CZ304355B6 - 2-Azabicyklo[3.1.0.]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, farmaceutický prostředek a použití - Google Patents

2-Azabicyklo[3.1.0.]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, farmaceutický prostředek a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ304355B6
CZ304355B6 CZ2002-2974A CZ20022974A CZ304355B6 CZ 304355 B6 CZ304355 B6 CZ 304355B6 CZ 20022974 A CZ20022974 A CZ 20022974A CZ 304355 B6 CZ304355 B6 CZ 304355B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
inhibitor
mmol
agent
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ2002-2974A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A. Robl
Richard B. Sulsky
David J. Augeri
David R. Magnin
Lawrence G. Hamann
David A. Betebenner
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304355(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Priority to CZ2015493A priority Critical patent/CZ307821B6/cs
Publication of CZ304355B6 publication Critical patent/CZ304355B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Jsou popsány 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilové sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty mají význam uvedený v popisu, jakožto inhibitor dipeptidylpeptidázy TV (DP-4), který je vhodný pro ošetřování diabetů, zvláště diabetu typu II, jakož také hyperglykemie, syndromu X, diabetických komplikací, hyperinzulinemie, obezity, aterosklerózy a příbuzných nemocí a různých imunomodulačních nemocí a chronických zánětlivých střevních nemocí za použití uvedené sloučeniny samotné nebo spolu s jinými antidiabeticky účinnými látkami a/nebo s jinými typy terapeutických činidel. Dále je popsán farmaceutický prostředek s obsahem uvedené sloučeniny obecného vzorce I a použití.

Description

2-Azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, farmaceutický prostředek a použití
Oblast techniky
Vynález se týká 2-azabicyklo[3.1,0]hexan-3-karbonitrilové sloučeniny jakožto inhibitoru dipeptidylpeptidázy TV (DP-4), který je vhodný pro ošetřování diabetů, zvláště diabetů typu II, jakož také hyperglykemie, syndromu X, diabetických komplikací, hyperinzulinemie, obezity, aterosklerózy a příbuzných nemocí a různých imunomodulačních nemocí a chronických zánětlivých střevních nemocí za použití uvedené sloučeniny samotné nebo spolu s jinými antidiabeticky účinnými látkami a/nebo s jinými typy terapeutických činidel. Vynález se týká také farmaceutického prostředku s obsahem uvedené sloučeniny, použití.
Dosavadní stav techniky
Dipeptidylpeptidáza IV (DP^t) je membránou vázaná neklasická serinová aminodipeptidáza, která je lokalizovaná v různých tkáních (střeva, játra, plíce, ledvina) jakož také na cirkulačních T-lymfocytech (kde je enzym znám jako CD-26). Je zodpovědná za metabolické štěpení určitých endogenních peptidQ (GLP-l(7-36), glukagon) in vivo a vykazuje proteolytickou aktivitu proti různým jiným peptidům (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-l(7-36) je 29 aminokyselinový peptid odvozený posttranslačním zpracováním proglukagonu v tenkém střevu. GLP-1 (7-36) má četná působení in vivo včetně stimulace sekrece inzulínu, inhibice sekrece glukagonu, promoce pocitu sytosti a zpomalování vyprazdňování žaludku. Na základě fyziologického profilu se očekává příznivé působení GLP-1 (7-36) při prevenci a ošetřování diabetů typu II a možné obezity. K podpoře tohoto požadavku se ukázalo jako účinné exogenní podávání GLP-l(7-36) (kontinuální infuze) u těchto pacientů. Avšak GLP-l(7-36) se in vivo rychle odbourává a vykazuje tak in vivo krátký poločas (tl/2 přibližně 1,5 min). Na základě geneticky množené DP^l· K.0 myši a na základě studií in vivo/in vitro se selektivními DP4 inhibitory se DP-4 doložil jako primární odbourávací enzym GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (736) se odbourává působením DP—4 účinněji než GLP-1 (9-36), o kterém se uvažuje jako a fyziologickém antagonistu ke GLP-1 (7-36). Proto by měla inhibice DP^f in vivo podporovat endogenní hladiny GLP-l(7-36) a zeslabovat vytváření jeho antagonistu GLP-l(9-36) a tak zlepšovat stav diabetiku.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina mající strukturu I
ve které
R1 je alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, bicykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, tricykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, alkyl-cykloalkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 20 atomy uhlí- 1 CZ 304355 B6 ku, hydroxycykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-cykloalkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxybicykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku nebo hydroxy-tricykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku jednou, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku a 2 až 9 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku a 2 až 9 atomy halogenu, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, heteroaryl-aminoskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, kde heteroaryl má 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru sestávajícího z dusíku, kyslíku a síry, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloheteroalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, kde cykloheteroalkyl má 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry, cykloheteroalkyl-alkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloheteroalkylovou částí s 5 až 7 atomy uhlíku, kde cykloheteroalkyl má 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupinu, hydroxyalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, thiolovou, alkylthioskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkyl-C(O)-cykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, bicykloalkyl-C(O)- s bicykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, tricykloalkyl-C(O)- s tricykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, alkylcykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxycykloalkyl-C(O)s cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylcykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxybicykloalkylC(O)- s bicykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxytricykloalkyl-C(O)- s tricykloalkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxy-karbonyl s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, aminokarbonyl, alkinylaminokarbonyl s alkinylovou částí se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, atkenylaminokarbonyl s alkenylovou částí se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, arylkarbonyl-aminoskupinu s arylovou částí se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 20 atomy uhlíku, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl s 1 až 20 atomy uhlíku, sulfonamidoskupinu nebo sulfonyl;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina mající strukturu
-2CZ 304355 B6
A h2nVÝ
O CN nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Jejím zvláště výhodným provedením je 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, kde farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochloridová sůl nebo sůl trifluoroctové kyseliny.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilovou sloučeninu vymezenou svrchu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje DP 4 inhibitorovou sloučeninu vymezenou svrchu a antidiabetické činidlo jiné než je inhibitor DP 4 pro ošetřování diabetů a příbuzných nemocí, činidlo proti obezitě a/nebo modulátor lipidů.
Obzvláště výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje uvedenou DP 4 inhibitorovou sloučeninu a antidiabetické činidlo, obzvláště pak antidiabetickým činidlem je jedna, dvě, tři nebo více sloučenin se souboru zahrnujícího biguanid, sulfonylmočovinu, inhibitor glukózidázy, PPAR γ agonistu, PPAR α/γ duálového agonistu, SGLT2 inhibitor, aP2 inhibitor, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor AGE, insulinový senzitizér, glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) nebo jeho mimetika, insulin a/nebo meglitinid, z nich obzvláště pak antidiabetickým činidlem je jedna, dvě, tri nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího metformin, glyburid, glymepyrid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid, acarbosu, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, insulin, (S)-2-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-(2-(5-methyl-2-fenyloxazol^l-yl)ethoxy)fenyl)propanovou kyselinu, isaglitazon, 4-[4-|2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)ethoxy]-benz\l]-3,5-isoxazoldiendion, balaglitazon, 2-(2-(2-(4-fenoxy-2-propylfenoxy)ethyl)-lH-indol-5-yl)octovou kyselinu, (Z)—l,4— bis{4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-yl)methyl]-fenoxy}but-2-en, (+/-)-5-[4-(5methoxy-1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolin-2,4-dion hydrochlorid, ((3-( (2R)((2R)-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l H-indol-7-yloxy)octovou kyselinu, repaglinid, nateglinid, mitiglinid, tesaglitazar, (2S)-3-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-[(4-oxo-4-fenylbutan-2-yl)amino]propanové kyseliny, 5-((2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)methyl)-2-methoxy-N-((4-trifluormethyl)fenyl)methyl)benzimid, Exendin^l, glukagonu podobného peptid-1 (7-3 7)OH, liraglutid a/nebo des-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAArg2 6-EFIA WL V-Ly s(oktanoy 1 )GRG.
-3 CZ 304355 B6
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že uvedená sloučenina je přítomna v hmotnostním poměru k anti-diabetickému činidlu v rozmezí od 0,01 : 1 do 100 : 1.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že činidlem proti obezitě je beta 3 adrenergický agonista, inhibitor lipasy, inhibitor reuptake serotonin (a dopamin), thyroid receptorová beta sloučenina, anorektické činidlo a/nebo upregulátor oxidace mastné kyseliny, obzvláště pak činidlem proti obezitě je orlistat, celistat, ((3-((2R)-(((2R)-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-lH-indol-7-yloxy)octová kyselina, N-[4-[2-[3-(6-aminopyridin-3-yloxy)-2(S)-hydroxypropylamino]ethylJfenyl]-4isopropylbenzensulfonamid, 4-(2-(4-(6-aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)fenyl)octová kyselina, sibutramin, topiramát, axokin, dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin, famoxin a/nebo mazindol.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že činidlem modulujícím lipid je MTP inhibitor, inhibitor HMG-CoA reduktázy, inhibitor skvalen syntetázy, derivát kyseliny fibrové, upregulátor LDL receptorové aktivity, inhibitor lipoxygenázy, ACAT inhibitor, inhibitor cholesterylesterové-ho transferového proteinu nebo inhibitor ATP citrátové lyázy, obzvláště pak činidlem modulujícím lipid je pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvstatín, visastatin, fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, implitapid, torcetrapib, avasimib, N-(2,6-dipropan-2-ylfenyl)-2-tetradecylsulfanylacetamid, 3-(13-hydroxy-10-oxotetradecyl)-5,7-dimethoxy-l(3I-I)-isobenzofuranon a/nebo 4-(2-propenyl)-(3a,4a,5a)-chlolestan-3-ol, přičemž podle výhodného provedení DP 4 inhibitor je přítomen ve hmotnostním poměru k činidlu modulujícímu lipid v rozmezí od 0,01 : 1 do 100: 1.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje DP 4 inhibitorovou sloučeninu vymezenou svrchu a činidlo pro ošetřování neplodnosti, činidlo pro ošetřování polycystického ovariálního syndromu, činidlo pro ošetřování poruchy růstu a/nebo chatrného zdraví, činidlo pro ošetřování artritidy, činidlo pro prevenci odmítání štěpů při transplantaci, činidlo pro ošetřování autoimunní nemoci, činidlo pro ošetřování AIDS, činidlo pro ošetřování zánětlivého střevního onemocnění nebo syndromu, činidlo pro ošetřování anorexia nervosa, činidlo pro ošetřování osteoporózy a/nebo činidlo pro ošetřování obezity.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilové sloučeniny vymezené svrchu pro výrobu léku pro ošetřování diabetů, insulinové rezistence, hyperglykemie, hyperinsulinemie, zvýšené hladiny volných mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezity, syndromu X, dysmetabolického syndromu, diabetických komplikací, hypertriglyceridemie, hyperinzulinemie, aterosklerózy, zhoršené glukózové homeostázy, zhoršené glukózové tolerance, neplodnosti, polycystického ovariálního syndromu, poruch růstu, chatrného zdraví, artritidy, odmítání štěpů při transplantaci, autoimunní nemoci, AIDS, střevních nemocí, zánětlivého střevního syndromu, nervózy, osteoporózy, imunomodulačních poruch nebo chronického zánětlivého střevního onemocnění, obzvláště použití pro výrobu léku pro ošetřování diabetů typu II a/nebo obezity.
Předmětem tohoto vynálezu je také 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina vymezená svrchu, mající strukturu
NC
-4 CZ 304355 B6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jakož i jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kterou je hydrochloridová sůl nebo sůl trifluoroctové kyseliny.
Dále se uvádějí podrobnější údaje k předmětu vynálezu, stejně jako údaje srovnávací. Za účelem poskytnutí plné informovanosti se dále nejprve popisuje nalezené řešení v plné šíři.
Z obecného hlediska se nalezené řešení v plné šíři týká derivátů obecného vzorce Γ
kde znamená x 0 nebo 1 a y 0 nebo 1 za podmínky, že znamená x 1, jestliže y znamená 0 a x 0, jestliže y znamená 1, n 0 nebo 1,
X atom vodíku nebo kyanoskupinu,
R1, R2, R3 a R4 na sobě nezávisle stejnou nebo různou skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, bicykloalkylovou, tricykloalkylovou, alkylcykloalkylovou, hydroxyalkylovou, hydroxyalkylcykloalkylovou, hydroxycykloalkylovou, hydroxybicykloalkylovou, hydroxytricykloalkylovou, bicykloalkylalkylovou, alkylthioalkylovou, arylalkylthioalkylovou, cykloalkenylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, cykloheteroalkylovou a cykloheteroalkylalkylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku jednou, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu alkylovou, polyhalogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, polyhalogenalkoxyskupinu, skupinu alkoxy karbony lovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, polycykloalkylovou, heteroarylaminoskupinu, arylaminoskupinu, skupinu cykloheteroalkylovou, cykloheteroalkylalkylovou, hydroxyskupinu, skupinu hydroxyalkylovou, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, alkylam inoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu thiolovou, alkylthioskupinu, skupinu alkylkarbonylovou, acylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkinylaminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, alkenylaminokarbonylovou, alkylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinu alkylsulfonylovou, aminosulfinylovou, aminosulfonylovou, alkylsulfmylovou, sulfonamidoskupinu nebo skupinu sulfonylovou a
R1 a R3 mohou popřípadě spolu dohromady vytvářet skupinu obecného vzorce (CR5R6)m-, kde znamená m 2 až 6, R5 a R6 na sobě nezávisle stejnou nebo různou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu, atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, atom halogenu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, skupinu cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, cykloheteroalkylovou, cykloheteroalkylalkylovou, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aryloxykar- 5 CZ 304355 B6 bonylaminoskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo alkylaminokarbonylaminoskupinu, nebo
R1 a R4 mohou popřípadě spolu dohromady vytvářet skupinu obecného vzorce (CR7R8)P- kde znamená p 2 až 6, R7 a R8 na sobě nezávisle stejnou nebo různou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu, kyanoskupinu, atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkenylovou, atom halogenu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, cykloheteroalkylovou, cykloheteroalkylalkylovou, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aryloxykarbonylaminoskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo alkylaminokarbonylaminoskupinu, nebo popřípadě
R1 a R3 spolu dohromady se skupinou obecného vzorce
vytvářejí pětičlenný až sedmičlenný kruh obsahující celkem dva až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry nebo skupinu SO a/nebo skupinu SO2, nebo popřípadě
R1 a R3 spolu dohromady se skupinou obecného vzorce (Η—N.
vytvářejí čtyřčlenný až osmičlenný cykloheteroalkylový kruh, přičemž cykloheteroalkylový kruh má popřípadě arylový kruh nakondenzovaný navzájem nebo popřípadě na tříčlenný až sedmičlenný cykloalkylový kruh a jeho farmaceuticky přijatelné soli, prodrogové estery a všechny stereoizomery.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce IA a IB
H
H
Vynález se také týká způsobu ošetřování diabetů, zvláště diabetů typu II, jakož také dalších chorobných stavů, jako jsou zhoršená hemostáze glukózy, zhoršená tolerance glukózy, neplodnost, polycystický ovariální syndrom, poruchy růstu, chatrné zdraví, artritida, odmítání štěpů při transplantaci, autoimunní nemoci (jako jsou scleroderma a rozptýlená skleróza), různé imunomodu-6CZ 304355 B6 lační nemoci (jako je lupus erythematosis nebo lupénka), AIDS, střevní onemocnění, (jako jsou nekrotizační enteritida, mikroklkové inkluzní onemocnění nebo onemocnění břišní dutiny), zánětlivý střevní syndrom, střevní mukozální atrofie nebo poškození způsobené chemoterapií, anorexie nervosa, osteoporóza, syndrom X, dysmetabolický syndrom, diabetické komplikace, hyperinzulinemie, obezita, ateroskleróza a podobné nemoci, jakož také zánětlivé střevní onemocnění (například Crohnova nemoc a vředová kolitida), přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I (které inhibuje DP-4) lidem, kteří takové ošetření potřebují.
Stavy, onemocnění a nemoce označované souhrnně jako „syndrom X“ (rovněž jako metabolický syndrom) podrobně popsal Johannsson (J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, str. 727 až 734, 1997).
Způsob podle vynálezu se týká ošetřování diabetů a příbuzných onemocnění shora definovaných jakož také jakýchkoliv jiných nemocí shora definovaných, přičemž se podává terapeuticky účinné množství kombinace sloučeniny obecného vzorce I a jedné, dvou, tří nebo několika jiných typů antidiabeticky účinných látek (které se mohou používat k ošetřování diabetů a příbuzných nemocí) a/nebo jedné, dvou, tří nebo několika jiných terapeuticky účinných látek lidem, kteří takové ošetření potřebují.
Výrazem „diabetes a příbuzné nemoci“ se míní zvláště diabetes typu II, typu I, zhoršená tolerance, glukózy, obezita, hyperglykemie, syndrom X, dysmetabolický syndrom, diabetické komplikace a hyperinzulinemie.
Stavy, nemoci a choroby souhrnně nazývané „diabetické komplikace“ zahrnují retinopatii, neuropatii a nefropatii a jiné známé komplikace diabetů.
Výrazem „jiné typy terapeutických činidel“ se zde míní jedno nebo několik typů jiných antidiabetických činidel (jiných než inhibitor DP-4 obecného vzorce I), jedno nebo několik činidel proti obezitě a/nebo jedno nebo několik modulátorů lipidu (včetně antiaterosklerotických činidel) a/nebo jedno nebo několik činidel k léčení neplodnosti, jedno nebo několik činidel pro ošetřování polycystického ovariálního syndromu, jedno nebo několik činidel pro ošetřování poruchy růstu, jedno nebo několik činidel pro ošetřování chatrného zdraví, jedno nebo několik činidel pro ošetřování artritidy, jedno nebo několik činidel pro prevenci odmítání štěpů při transplantaci, jedno nebo několik činidel pro ošetřování autoimunní nemoci, jedno nebo několik činidel pro ošetřování AIDS, jedno nebo několik činidel pro ošetřování AIDS, jedno nebo několik činidel pro ošetřování osteoporózy, jedno nebo několik činidel pro ošetřování imunomodulačních nemocí, jedno nebo několik činidel pro ošetřování chronického zánětlivého střevního nemocnění nebo syndromu a/nebo jedno nebo několik činidel pro ošetřování anorexie nervosa.
Výrazem „modulátor lipidu“ se zde míní činidlo, které snižuje LDL a/nebo zvyšuje HDL a/nebo snižuje triglyceridy a/nebo snižuje celkový cholesterol a/nebo jiné známé mechanizmy pro terapeutické ošetřování lipidových poruch.
Při způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I používají ve hmotnostním poměru k antidiabetickým činidlům nebo k jiným terapeutickým činidlům (v závislosti na způsobu působení) přibližně 0,01 : 1 až přibližně 500 : 1, s výhodou přibližně 0,1 : 1 až přibližně 100 : 1 a zvláště přibližně 0,2 : 1 až přibližně 10:1.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, bicykloalkylovou, tricykloalkylovou, alkylcykloalkylovou, hydroxyalkylovou, hydroxytricykloalkylovou, hydroxycykloalkylovou, hydroxybicykloalkylovou nebo hydroxyalkylcykloalkylovou skupinu, R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, n nulu, X kyanoskupinu, x 0 nebo 1 a y 0 nebo 1.
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu
-7CZ 304355 B6 i
CN nebo
CN t
a/nebo kondenzovaná cyklopropylová skupina je identifikovaná jako
Proto jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, které zahrnují podíl obecného vzorce nebo
CN
CN
Obzvláště je výhodná sloučenina obecného vzorce A
[1S,2(2S),3S,5S) kde znamená R1 skupinu alkylovou, cykloalkylovou, bicykloalkylovou, tricykloalkylovou, alkyl 10 cykloalkylovou, hydroxyalkylovou, hydroxycykloalkylovou, hydroxyalkylcykloalkylovou, hyd roxybicykloalkylovou, hydroxytricykloalkylovou, obecného vzorce B
(B),
-8CZ 304355 B6 kde znamená R1 skupinu alkylovou, cykloalkylovou, bicykloalkylovou, tricykloalkylovou, hydroxybicykloalkylovou, hydroxytricykloalkylovou, alkylcykloalkylovou, hydroxyalkylovou, hydroxycykloalkylovou, hydroxyalkylcykloalkylovou skupinu, jakož také sloučeniny následujících vzorců
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou připravovat podle následujících reakčních schémat a připojených popisů.
Podle reakčního schéma 1 se sloučenina vzorce 1, kde PG1 je obvyklá skupina chránící aminoskupinu, například Boc, Cbz nebo FMOC a X1 znamená atom vodíku nebo skupinu CO2R9, níže objasněnou, může připravovat zde popsaným způsobem nebo způsobem popsaným v literatuře (například Sagnard a kol., Tet-Lett. 36, str. 3148 až 3152, 1995; Tverezovsky a kol., Tetrahedron 53, str. 14773 až 14792, 1997; Hanessian a kol., Bioorg. Med. Chem. Let. 8, str. 2123 až 2128, 1998). Odstraněním skupiny PG1 o sobě známými způsoby (například (1) použitím kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové, pokud je skupinou PG1 skupina Boc, (2) vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí a TMSI, pokud je skupinou PG1 skupina Cbz, (3) použitím diethylaminu pokud je skupinou PG1 skupina FMOC) se získá amin vzorce 2. Amin vzorce 2 se může kopulovat na různé chráněné aminokyseliny, například vzorce 3 (kde PG2 může být kterákoliv chránící skupina PG1) za o sobě známých peptidových kopulačních podmínek (například za použití EDAC/HOAT, i-BuOCOCl/TEA, PyBop/NMM) za získání odpovídajícího dipeptidu vzorce 4. Odstraněním chránící skupiny PG2 se získá sloučenina podle vynálezu obecného vzorce IA, kde znamená X atom vodíku.
V případě, kdy X1 znamená skupinu CO2R9 (kde znamená R9 skupinu alkylovou nebo aralkylovou, například skupinu methylovou, ethylovou, terc-butylovou nebo benzylovou) se může ester hydrolyzovat za různých podmínek, například vodným roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, tetrahydrofuran nebo dioxan, za získání kyseliny vzorce 5. Konverze kyselé skupiny na primární karboxamidovou skupinu za získání sloučeniny vzorce 6 se může provádět aktivací kyselé skupiny (například za použití i-BuOCOCl/TEA nebo EDAC), následným zpracováním amoniakem nebo ekvivalentem amoniaku v rozpouštědle jako je dioxan, ether nebo methanol. Amidová funkční skupina se může převádět na nitrilovou skupinu za různých o sobě známých podmínek (například za použití systému oxylchlorid fosforečný/pyridin/-9CZ 304355 B6 imidazol nebo systému kyanuchlorid/dimethylformamid nebo anhydridu kyseliny trifluoroctové, tetrahydrofuranu, pyridinu) za získání sloučeniny vzorce 7. Nakonec se chránící skupina PG2 odstraňuje podobným způsobem jako shora uvedeno za získání sloučeniny obecného vzorce IB.
Za odlišného reakčního sledu (schéma 2) se může sloučenina vzorce 1, kde znamená X1 skupinu CO2R9, zmýdelňovat na kyselinu a následně amidovat shora popsaným způsobem za získání amidu vzorce 8. Odstraněním chránící skupiny PG1, následnou peptidovou kopulací na sloučeninu vzorce 3 se získá sloučenina vzorce 6, což je meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IB.
Nebo se karboxyamidová skupina ve sloučenině vzorce 8 může převádět na nitril, jak shora popsáno, za získání sloučeniny vzorce 9. Odstraněním chránící skupiny PG1 se získá sloučenina vzorce 10, které se může použít pro standardní peptidovou kopulaci za získání sloučeniny vzorce 7, což je meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IB. Sloučenina vzorce 10 se může získat oxidací aminu vzorce 2 (například NCS), následnou hydrolýzou a následným zpracováním kyanidem. Sloučenina vzorce 10 se může získat jako směs stereoizomerů nebo jednoho izomeru/diastereomeru, který se může epimerizovat (o sobě známými způsoby) za získání směsi stereoizomerů.
Vysvětlivky k následujícímu schéma 1:
a. PG1 = Boc, TFA nebo HCl; PG1 = Cbz, H2/Pd/C nebo TMS1; PG1 = FMOC, Et2NH; b. EDAC, HOBT, DMF nebo i-BuOCOCl/TEA nebo PyBop, NMM; c. PG2 = PG1 (viz podmínky pro a); d. LiOH nebo NaOH MeOH nebo THF/H2O nebo dioxan; e. i-BuOCOCl/NMM nebo i-BuOCOCl/TEA nebo EDAC, pak NH3 v dioxanu nebo Et2O; f. POC13, pyridin, imidazol nebo kyanurchlorid, DMF nebo TFAA, THF, pyridin.
Vysvětlivky k následujícímu schéma 2:
a. LiOH nebo NaOH v MeOH nebo v THF/H2O nebo v dioxanu; b. i-BuOCOCl/NMM nebo i-BuOCOCl/TEA nebo EDAC, pak NH3 v dioxanu nebo Et2O; c. PG1 = Boc, TFA nebo HCl; PG1 = Cbz, H2/Pd/C nebo TMSI; PG1 = FMOC, Et2NH; d. EDAC, HOBT, DMF nebo i-BuOCOCl/TEA nebo PyBop, NMM; e. POC13, pyridin, imidazol nebo kyanurchlorid, DMF.
- 10CZ 304355 B6
Schéma 1
()í ( K
PG< ν' σ x1 X1 = H, CO2R>
a < )x
HN < >x 2 X1
PG, O
Vire pg2 o X1 4
X’=H la x'« co2r‘
K2 <
yVý”
PG2 O COjH yVý1’ pg2 o conh2 ,1R2 ( )i
Vy4·
XJ
RV..A. )y
PG2 Ó CN
R2 Ox'
O CN lb
- II CZ 304355 B6
Schéma 2
d. peptide coupling conditicns c
d. peptide coupling condftions
Ib
Ib
HN^( )y 2
Podobným způsobem se mohou kopulovat β-aminokyseliny jako
se sloučeninou vzorce 2, volný amin vzorce 8 nebo 10 za získání odpovídajících amidů, které se mohou převádět na β-aminokyselinové deriváty sloučeniny vzorce IA nebo IB stejnými chemickými reakcemi.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „nižší alkyl“, „alkyl“ nebo „alk“, samotný nebo jako podíl větší skupiny, uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 10 atomů uhlíku a především 1 až 8 atomů uhlíku v normálním řetězci, jako jsou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, tercbutylová, isobutylová, pentylová, hexylová, isohexylová, heptylová, 4,4-dimethylpentylová, oktylová, 2,2,4-trimethylpentylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová a jejich různé rozvětvené řetězcové izomery a podobné skupiny, jakož také skupiny obsahující jeden až čtyři substítuenty ze souboru zahrnujícího například atom fluoru, bromu, chloru a jodu, skupinu trifluormethylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aryl(arylovou) nebo diarylovou, arylalkylovou, arylalkyloxyskupinu, skupinu alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkylalkyloxyskupinu, aminoskupinu, skupinu hydroxylovou, hydroxyalkylovou, acylovou, heteroarylovou, heteroaryloxyskupinu, skupinu heteroarylalkylovou, heteroarylalkoxyskupinu, skupinu aryloxyalkylovou, alkylthioskupinu, arylalkylthioskupinu, skupinu aryloxyarylovou, alkylamidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, halogenalkylovou, trihalogenalkylovou a alkylthioskupinu.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „cykloalkyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, nasycenou nebo částečně nenasycenou (obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby) cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující jeden až tři kruhy včetně skupiny monocykloalkylové, bicykloalkylové a tricykloalkylové, obsahující celkem 3 až 20 atomů uhlíku vytvářejících kruhy, s výhodou 3 až 10 atomů uhlíku vytvářejících kruh a která může být kondenzována s jedním nebo se
- 12CZ 304355 B6 dvěma aromatickými kruhy například s arylovou skupinou. Příkladně se jako cykloalkylová skupina uvádějí skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklodecylová a cyklododecylová, skupina cyklohexenylová, skupina vzorce
přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího například atom halogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu, skupinu arylalkylovou, cykloalkylovou, hydroxyalkylovou, alkylamidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, oxoskupinu, skupinu acylovou, arylkarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, alkylthioskupinu a jakoukoliv skupinu, která je substituentem alkylové skupiny.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „cykloalkenyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku a jednu nebo dvě dvojné vazby. Příkladně se jako cykiloalkenylová skupina uvádějí skupina cyklopentenylová, cyklohexenylová, cykloheptenylová, cyklooktenylová, cyklohexadienylová a cykloheptadienylová skupina, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována substituenty definovanými v případě cykloalkylové skupiny.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „cykloalkylen“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, cykloalkylovou skupinu, shora definovanou, mající volné vazby a tak představující spojovníkovou skupinu vzorce
která je popřípadě substituována stejnými skupinami jako shora definovaná cykloalkylová skupina.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „alkanoyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, alkylovou skupinu vázanou na karbonylovou skupinu.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „nižší alkenyl“ nebo alkenyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 12 atomů uhlíku a především 2 až 8 atomů uhlíku v normál ním řetězci, který zahrnuje jednu až šest dvojných vazeb v normálním řetězci, jako jsou skupina vinylová, 2-propenylová, 3-butenylová, 2-butenylová, 4-pentenylová, 3-pentenylová, 2hexenylová, 3-hexenylová, 2-heptenylová, 3-heptenylová, 4-heptenylová, 3-oktenylová, 3nonenylová, 4-decenylová, 3-undecenylová, 4-dodecenylová, 4,8,12-tetradekatrienylová a podobné skupiny, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího zvláště atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, cykloalkylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxylovou, heteroarylovou, cykloheteroalkylovou, alkanoylaminoskupinu, alkylamidoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, alkylthioskupinu a jakoukoliv skupinu, která je substituentem alkylové skupiny.
- 13 CZ 304355 B6
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „nižší alkinyl“ nebo „alkinyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 12 atomů uhlíku a především 2 až 8 atomů uhlíku v normálním řetězci, který zahrnuje jednu trojnou vazbu v normálním řetězci jako jsou skupina
2- propinylová, 3-butinylová, 2-butinylová, 4-pentinylová, 3-pentinylová, 2-hexinylová,
3- hexinylová, 2-heptinylová, 3-heptinylová, 4-heptinylová, 3-oktinylová, 3-noninylová,
4- decinylová, 3-undecinylová, 4-dodecinylová a podobné skupiny, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího zvláště atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, cykloalkylovou, aminoskupinu, heteroarylovou, cykloheteroalkylovou, skupinu hydroxylovou, alkanoylaminoskupinu, alkylamidoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, alkylthioskupinu a jakoukoliv skupinu, která je substituentem alkylové skupiny.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „arylalkenyl“ a „arylalkinyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, alkenylovou a alkinylovou skupinu, shora definovanou, substituovanou arylovou skupinou.
Pokud alkylové skupiny mají jednoduché vazby pro vázání s jinými skupinami na dvou různých atomech uhlíku, označují se jako „alkylenové“ skupiny a jsou popřípadě substituovány stejnými skupinami, jako jsou uvedeny pro alkylovou skupinu.
Pokud alkenylové skupiny, shora definované, a alkinylové skupiny, shora definované, mají jednoduché vazby pro vázání s jinými skupinami na dvou různých atomech uhlíku, označují se jako „alkenylenové“ a „alkinylenové“ skupiny a jsou popřípadě substituovány stejnými skupinami, jako jsou uvedeny pro alkenylovou a pro alkinylovou skupinu.
Výraz „halogen“, nebo „halo“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, znamená atom chloru, bromu, fluoru a jodu, jakož také trifluormethylovou skupinu, přičemž atom chloru a fluoru je výhodný.
Výrazem „kovový iont“ se míní ionty alkalického kovu, jako sodíku, draslíku nebo lithia a ionty kovu alkalické zeminy, jako hořčíku a vápníku avšak také ionty zinku a hliníku.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „aryl“ nebo „Aryl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, monocyklickou a bicyklickou aromatickou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu (například skupinu fenylovou nebo nafitylovou včetně 1-nafiylové a 2-naftylové skupiny), která popřípadě zahrnuje jeden až tři přídavné kruhy nakondenzované na karbocyklický nebo heterocyklický kruh, jako jsou arylové, cykloalkylové, heteroarylové nebo cykloheteroalkylové kruhy například vzorce )
- 14 CZ 304355 B6 a která je popřípadě substituována na dostupných atomech uhlíku jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkinylovou, cykloalkylalkylovou, cykloheteroalkylovou, cykloheteroalkylalkylovou, arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou, aryloxyskupinu, skupinu aryloxyalkylovou, arylalkoxyskupinu, arylthioskupinu, arylazoskupinu, skupinu heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylheteroarylovou, heteroaryloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, přičemž má aminoskupina jeden nebo dva substituenty (kterými jsou skupina alkylová, arylová nebo jakákoliv z jiných arylových sloučenin zmíněných v definici), skupinu thiolovou, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, skupinu arylthioalkylovou, alkoxyarylthioskupinu, skupinu alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, skupinu arylsulfinylovou, arylsulfmylalkylovou, arylsulfonylaminoskupinu, skupinu arylsulfonoaminokarbonylovou a jakékoliv substituenty alkylové skupiny shora definované.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „nižší alkoxy“, „alkoxy“, „aryloxy“ nebo „aralkoxy“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jakoukoliv shora definovanou skupinu alkylovou, aralkylovou nebo arylovou vázanou na atom kyslíku.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „substituovaná amino“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, aminoskupinu substituovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, heteroarylalkylovou, cykloheteroalkylovou, cykloheteroalkylalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou nebo thioalkylovou. Tyto substituenty mohou být dále substituovány jakoukoliv R1 skupinou nebo shora uvedenými substituenty R1 skupiny. Kromě toho substituenty aminoskupiny mohou spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářet skupinu 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 1-azepinylovou, 4morfolinylovou, 4-thiamorfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-l-piperazinylovou, 4-arylalkyl-l-piperazinylovou, 4-diarylaiky 1-1-piperazinylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 1-azepinylovou, které jsou popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo hydroxylovou skupinou.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „nižší alkylthio“, „alkylthio“, „arylthio“ nebo „aralkylthio“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny jakoukoliv shora definovanou skupinu alkylovou, aralkylovou nebo arylovou vázanou na atom síry.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „nižší alkylamino“, „alkylamino“, „arylamino“ nebo „arylalkylamino“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jakoukoliv shora definovanou skupinu alkylovou, arylalkylovou nebo arylovou vázanou na atom dusíku.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „acyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, shora definované, organickou skupinu vázanou na karbonylovou (C==O) skupinu. Příklady acylové skupiny zahrnují jakékoliv skupinu R1 vázanou na karbonylovou skupinu, jako jsou skupina alkanoylová, alkenoylová, aroylová, aralkanoylová, heteroaroylová, cykloalkanoylová, cykloheteroalkanoylová a podobné skupiny.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „cykloheteroalkyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, který zahrnuje jeden nebo dva heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu popřípadě prostřednictvím spojovníku (CH2)r (kde znamená r 1,2 nebo 3), například skupinu vzorce
- 15CZ 304355 B6
a podobné skupiny. Shora uvedené skupiny mohou mít jeden až čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, atom halogenu, oxoskupinu nebo jakýkoliv substituent alkylové skupiny. Kromě toho může být každý cykloheteroalkylový kruh kondenzován s cykloalkylovým, arylovým, heteroarylovým nebo cykloheteroalkylovým kruhem.
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz „heteroaryl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh, který zahrnuje jeden dva, tři nebo čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž jsou takové kruhy kondenzovány s arylovým, cykloalkylovým, heteroarylovým nebo cykloheteroalkylovým kruhem (například benzothiofenyl, indolyl) a zahrnuje možné N-oxidy. Heteroarylová skupina může mít jako jeden až čtyři substituenty jakýkoliv substituent alkylové skupiny. Jako příklady heteroarylové skupiny se uvádějí skupina vzorce
_n_
1)
- 16CZ 304355 B6 a podobné skupiny.
Výraz „cykloheteroalkylalkyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, znamená cykloheteroalkylalkylovou skupinu shora definovanou vázanou prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu na -(CH2)r- řetězec.
Výraz „heteroarylalkyl“ nebo „heteroarylalkenyl“, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, znamená heteroarylovou skupinu shora definovanou vázanou prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu na řetězec -(CH2)r-, alkylenový nebo alkenylenový řetězec, shora definovaný.
Výraz „polyhalogenalkyl“ znamená alkylovou skupinu, shora definovanou, která jako substituenty obsahuje 2 až 9, s výhodou 2 až 5 atomů halogenu, například atomů fluoru nebo chloru, především fluoru, jako jsou skupiny CF3CH2, CF3 nebo CF3CF2CH2.
Výraz „polyhalogenalkoxy“ znamená alkoxyskupinu, nebo alkyloxyskupinu, shora definovanou, která jako substituenty obsahuje 2 až 9, s výhodou 2 až 5 atornů halogenu, například atomů fluoru nebo chloru, především fluoru, jako jsou skupiny CF3CH2O, CF3O nebo CF3CF2CH2O.
Vynález zahrnuje všechny stereoizomery sloučenin obecného vzorce I buď ve směsích nebo v čisté nebo v podstatě čisté formě. Sloučeniny podle vynálezu mohou mít asymetrická centra na každém atomu uhlíku, včetně každého substituentu „R“. Sloučeniny obecného vzorce I mohou proto být ve formě enantiomemí nebo diastereomemí nebo ve formě směsi těchto forem. Způsob přípravy může využívat racemátů, enantiomerů nebo diastereomerů jakožto výchozích látek. Jestliže se připraví diastereomemí nebo enantiomemí produkty, mohou se rozdělovat o sobě známými způsoby, například chromatograficky nebo frakcionovanou krystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě mohou používat spolu s jedním nebo s několika antidiabetickými činidly a/nebo s jedním nebo s několika jinými typy terapeutických činidel, která se podávají orálně v téže dávkovači formě nebo v oddělených orálních formách nebo injekčně.
Jakožto jiné typy antidiabetických činidel, která se popřípadě mohou používat spolu s DP4 inhibitorem obecného vzorce I, se uvádějí jedno, dvě, tři nebo několik antidiabetických činidel nebo antihyperglykemických činidel ze souboru zahrnujícího inzulínové sekretagogy nebo senzitizery a jiná antidiabetická činidla, jejichž mechanizmus působení je s výhodou odlišný od inhibice DP4, například biguanidy, sulfonylmočoviny, inhibitory glukózidázy, PPAR gama agonisty, jako thiazolidindiony, SGLT2 inhibitory, PPAR alfa/gama duální agonisty, inhibitory aP2, inhibitory glykogenfosforylázy, inhibitory pokročilých glykosylačních koncových (AGE) produktů a/nebo meglitinidy, jakož také inzulín a/nebo glukagonu podobný peptid—1 (GLP-1) nebo jejich mimetika.
Zdá se, že použitím sloučenin obecného vzorce I spolu s jedním, se dvěma, se třemi nebo s několika jinými antidiabetickými činidly se dosahuje větších antihyperglykemických výsledků, než je možné s každým z těchto léčiv samotným a že se tak dosahuje většího než kombinovaného aditivního antihyperglykemického účinku dosahovaného těmito léčivy.
Jiným antidiabetickým činidlem může být orální antihyperglykemické činidlo s výhodou biguanid, například metformin nebo fenformin nebo jeho soli, s výhodou metforminhydrochlorid.
Pokud je dalším antidiabetickým činidlem biguanid, mohou se sloučeniny obecného vzorce I používat ve hmotnostním poměru kbiguanidu přibližně 0,01 : 1 až přibližně 100 : 1, s výhodou přibližně 0,1 : 1 až přibližně 5:1.
Jiným vhodným dalším antidiabetickým činidlem může být také s výhodou sulfonylmočovina, například glyburid (známý také jako glibenclamid), glimepirid (popsaný v americkém patentovém spise US 4 379785), glipizid, gliclazid nebo chlorpropamid, další známé sulfonylmočoviny
- 17CZ 304355 B6 nebo jiná antihyperglykemická činidla, která působí na ATP-závislé kanálky β-buněk, přičemž se dává přednost glyburidu a glipizidu, které se mohou podávat v téže nebo v oddělené orální dávkovači formě.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají ve hmotnostním poměru ke sulfonylmočovině přibližně 0,01 : 1 až přibližně 100 : 1, s výhodou přibližně 0,05 : 1 až přibližně 5:1.
Orálními antidiabetickými činidly mohou být také inhibitory glukózidázy, jako je acarboza (popsaná v americkém patentovém spise US 4 904769) nebo miglitol (popsaný v americkém patentovém spise US 4 639436), který se mohou podávat, v téže nebo v oddělené orální dávkovači formě.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají ve hmotnostním poměru ke glukózidázovému inhibitoru přibližně 0,01 : 1 až přibližně 100 : 1, s výhodou přibližně 0,2 1 až přibližně 50:1.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat spolu s PPAR gama agonistem, jako je thiazolidindionové orální antidiabetické činidlo, nebo s jinými inzulínovými sensitizery (které mají inzulínové senzitizační působení u NIDDM pacientů), jako je troglitazon (Wamer-Lambertův Rezulin®, americký patentový spis US 4 572912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), MCC-555 společnosti Mitsubishi (americký patentový spis US 5 594016, GL-262570 společnosti Glaxo-Welcome, englitazon (CP-68722, Pfizer) nebo darglitazon (CP-86325, Pfizer), isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-l 19702 (Sankyo/WL), NN2344 (Dr. Reddy/NN) nebo YM-440 (Yamanouchi), s výhodou rosiglitazon a pioglitazon.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají ve hmotnostním poměru ke thiazolidindionu přibližně 0,01 : 1 až přibližně 100 : 1, s výhodou přibližně 0,1 : 1 až přibližně 10:1.
Sulfonylmočovina a thiazolidindion ve množství menším než 150 mg jakožto orální antidiabetické činidlo se může začleňovat do jedné tablety se sloučeninou obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat spolu s antihyperglykemickým činidlem, jako jsou inzulín nebo glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) jako GLP-1 (1-36) amid, GLP-1 (736) amid, GLP-1 (7-37) amid, (americký patentový spis US 5 614492, Habener), jakož také GLP-1 imitace, jako je AC2993 nebo Exendin-4 (Amylin) a LY-315902 nebo Ly-307167 (Lilly), které se mohou podávat injekčně, intranasálně nebo transdermálním nebo bukálním zařízením.
Případný metformin, sulfonylmočovina jako glyburid, glymepyrid, glypyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid a glukózidázové inhibitory acarbosa nebo miglitol nebo inzulín (injektovatelný, podávaný pulmonámě, bukálně nebo orálně) se mohou používat v prostředcích shora popsaných ve množství a v dávkách podle publikace Physician's Desk Reference (PDR).
Případný metformin nebo jeho sůl se mohou používat ve množství přibližně 500 až přibližně 2000 mg na den, které se může podávat najednou nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát za den.
Případný thiazolidindion, antidiabetické činidlo, se může používat ve množství přibližně 0,01 až přibližně 2000 mg na den, které se může podávat najednou nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát za den.
Případný inzulín se může podávat ve farmaceutických prostředcích ve množství a v dávkách podle publikace Physician's Desk Reference.
- 18 CZ 304355 B6
Případné GLP-1 peptidy se mohou podávat v orálních bukálních prostředcích, nasálně jako inhalační sprej nebo parenterálně, jak se popisuje v amerických patentových spisech US 5 346701 (TheraTech), 5 614492 a 5 631224.
Jakožto jiná antidiabetická činidla se uvádějí PPAR alfa/gama duálový agonist, jako jsou například AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), jakož také antidiabetická činidla, která popsal Murakami a kol. („A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alfa) a PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats“, [Nový inzulínový sensitizer působí jako koligand pro perosisom proliferaci aktivovaný receptor alfa (PPAR alfa) a PPAR gama. Vliv na PPAR alfa aktivaci na abnormální lipidový metabolizmus v játrech krys Zucker Fatty Rats] Diabetes 47, str. 1841 až 1847, 1998) a v americké přihlášce vynálezu US 09/664598, podané 18. září 2000 (číslo zástupcovo LA29NP), v uvedených dávkách, přičemž sloučeniny, označované jako výhodné, jsou výhodnými i pro účely tohoto vynálezu.
Jakožto jiné diabetické činidlo se uvádí inhibitor SGLT2 (americká přihláška vynálezu US 09/679,027, podaná 4. října 2000) (číslo zástupcovo LA49NP), používaný v dávkách v přihlášce vynálezu uvedených, přičemž sloučeniny, označované jako výhodné, jsou výhodnými i pro účely tohoto vynálezu.
Jakožto jiné antidiabetické činidlo, které se může používat v kombinaci s DP-4 inhibitorem obecného vzorce I, se uvádí aP2 inhibitor popsaný například v americké přihlášce vynálezu US 09/391,053, podané 7. září 1999 a v americké přihlášce vynálezu US 09/519,079 podané 6. března 2000 (číslo zástupcovo LA27MP), v uvedených dávkách, přičemž sloučeniny, označované jako výhodné, jsou výhodnými i pro účely tohoto vynálezu.
Jakožto jiné antidiabetické činidlo, použitelné popřípadě spolu s DP^t inhibitorem podle vynálezu, se může používat inhibitor glykogenfosforylázy (světový patentový spis WO 96/39384, WO 96/39385, evropský patentový spis EP 978279, světový patentový spis WO 2000/47206, WO 99/43663, americký patentový spis US 5 952322 a 5 998463, světový patentový spis WO 99/26659 a evropský patentový spis EP 1041068.
Meglitinidem, kterého se popřípadě používá spolu se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, může být repaglinid, nateglinid (Novartis) nebo KADÍ229 (PF/Kissei), přičemž výhodným je repaglinid.
Inhibitor DP-4 obecného vzorce I se může používat ve hmotnostním poměru k meglitinidu, PPAR gama agonistu, PPAR alfa/gama duálnímu agonistu, inhibitoru SGLT2, aP2 inhibitoru nebo inhibitoru glykogenfosforylázy přibližně 0,01 : 1 až přibližně 100 : 1, s výhodou přibližně 0,1 : 1 až přibližně 10:1.
Hypolipidemické činidlo nebo hladinu lipidu snižující činidlo, které se může popřípadě používat spolu se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, může zahrnovat jeden, dva, tři nebo několik MTP inhibitorů, HMG CoA reduktázové inhibitory, skvalen syntetázové inhibitory, deriváty fibrové kyseliny, ACAT inhibitory, lipoxygenázové inhibitory, inhibitory cholesterolové absorpce, inhibitory ileálního kotransporteru Na+/kyselina žlučová, nadregulátory LDL receptorové aktivity, inhibitory ATP citrátové lyázy, inhibitory proteinu transferu cholesterolesteru, sekvestranty kyseliny žlučové a/nebo kyseliny nikotinové a jejich deriváty.
MTP inhibitory, používané podle vynálezu, zahrnují MTP inhibitory popsané v amerických patentových spisech US 5 595872, US 5 739135, US 5 712279, US 5 760246, US 5 827875, US 5 885983, v americkém přihlášce vynálezu 09/175180, podané 20. října, 1998, nyní americký patentový spis US 5 962440, přičemž sloučeniny, označované jako výhodné, jsou výhodnými i pro účely tohoto vynálezu.
- 19CZ 304355 B6
Jakožto nejvýhodnější MTP inhibitory, použitelné podle vynálezu, se uvádějí inhibitory podle amerických patentových spisů US 5 739135, US 5 712279 a US 5760246, jakož také implitapid (Bayer).
Jakožto nejvýhodnější MTP inhibitor se uvádí 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoyl]amino]-l-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid vzorce
Hypolipidemickým činidlem může být HMG CoA reduktázový inhibitor, který zahrnuje, ovšem bez záměru na jakémkoliv omezení, mevastatin a příbuzné sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise US 3 983140, lovastatin (mevinolin) a příbuzné sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise US 4 231938, pravastatin a příbuzné sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise US 4 346227, simvastatin a příbuzné sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise US 4 448784 a US 4 450171. Jakožto jiné HMG CoA reduktázové inhibitory, použitelné podle vynálezu, se uvádějí, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, fluvastatin popsaný v americkém patentovém spise US 5 354772, cerivastatin popsaný v americkém patentovém spise US 5 006530 a US 5 177080, atorvastatin popsaný v americkém patentovém spise US 4 681893, US 5 273995, US 5 385929 a US 5 686104, atavastatin (nisvastatin NK-104 společnosti Nissan/Sankyo) popsaný v americkém patentovém spise US 5 011930, visastatin společnosti Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) popsaný v americkém patentovém spise US 5 260440.
Jakožto skvalenové syntetázové inhibitory, vhodné pro účely vynálezu, se uvádějí avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, α-fosfonosulfonáty popsané v americkém patentovém spise US 5 712396, dále podle Billera a kol. (J. Med. Chem. 31, 10, str. 1869 až 1871, 1988) včetně isoprenoidu (fosfinylmethyl)fosfonáty, jakož také jiné skvalenové syntetázové inhibitory popsané například v americkém patentovém spise US 4 871721 a US 4 924024 a které popsal Biller S. A., Neuenschwander K., Ponpipom Μ. M. a Poulter C. D. (Current Pharmaceutical Design, 2, str. 1 až 40, 1996).
Jakožto ještě další skvalenové syntetázové inhibitory, vhodné pro účely vynálezu, se uvádějí terpenoidpyrofosfáty (P. Ortiz de Montellano a kol., J. Med. Chem. 20, str. 243 až 249, 1977), famesyldifosfátový analog A a proskvalenpyrofosfátové (PSQ—PP) analogy (Corey a Volante, J. Am. Chem. Soc. 98, str. 1291 až 1293, 1976), fosfinylfosfonáty (McClard R. W. a kol., J.A.C.S. 109, str. 5544, 1987) a cyklopropany (Capson T. L., PhD dissertation, červen 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, str. 16, 17, 40 až 43, 48 až 51, Summary).
Jakožto další hypolipidemická činidla, vhodná podle vynálezu, se uvádějí, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, deriváty fibrové kyseliny, jako jsou fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, clinofibrát, a podobné sloučeniny, probucol a podobné sloučeniny popsané v americkém patentovém spise US 3 674836, přičemž jsou výhodnými probucol a gemfibrozil, sekvestranty žlučové kyseliny jako jsou cholestyramin, colestipol a DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexid®), jakož také lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-substituovaný ethanolaminový derivát) imanixil (HOE—402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanylfosforylcholin
-20CZ 304355 B6 (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivát azulenu), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 a CL-283,546 (disubstituované močovinové deriváty), nikotinová kyselina, acipimox, acifran, neomycin, p-aminosalicylová kyselina, aspirin, poly(diallylmethylamin)ové deriváty popsané v americkém patentovém spise US 4 759923, kvartemí amin poly(diallyldimethylamoniumchlorid) a ioneny popsané v americkém patentovém spise US 4 027009 a další známá činidla snižující hladinu cholesterolu v krvi.
Jakožto další hypolipidemická činidla, vhodná podle vynálezu, se uvádějí ACAT inhibitor (Drugs of the Future 24, str. 9 až 15, 1999) (Avasimibe); „The ACAT inhibitor, Cl—1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamster“ [Inhibitor ACAT, Cl—1011 je účinný pro prevenci a regresi aortové tukové oblasti křečka], Nicolosi a kol., Atherosclerosis (Shannon, Irel) 137(1), str. 77 až 85, 1998; „The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppresion of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein“, [Farmakologický profil FCE 27677: nový ACAT inhibitor s mocnou hypolipidemickou aktivitou zprostředkovávanou selektivním potlačováním hepatické sekrece APoBlOO-obsahujícího lipoproteinu] Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. 16(1), str. 16 až 30, 1998; „RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor“, [RP 73163: biologicky dostupný alkylsulfinyldifenylimidazolový ACAT inhibitor] Smith C. a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(1), str. 47 až 50, 1996; „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals“, [ACAT inhibitory: fyziologické mechanizmy pro hypolipidemické a antiatherosklerotické aktivity u experimentálních zvířat] Krause a kol., Vydavatelé: Ruffolo Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways str. 173 až 198, Publisher: CRC, Boča Raton, Fla. 1995; „ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents“ [ACAT inhibitory: potenciální anti-atherosklerotická činidla] Sliskovic a kol., Curr. Med. Chem. 1(3), str. 204 až 225, 1994; „Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of series of substitued Nphenyl-N'-(l-phenylcyclopentyl)methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity“, [Inhibitory acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferáza (ACAT jako hypocholesterolemická činidla. 6. První ve vodě rozpustný ACAT inhibitor s lipid regulující aktivitou. Inhibitory acyl-CoA: cholesterolová acyltransferáza (ACAT). 7. Vývoj řady substituovaných N-N'-[(l-fenylcyklopentyl)methyl]močovin s podpořenou hypocholesterolemickou aktivitou] Stout a kol., Chemtracts: Org. Chem. 8(6), str. 359 až 362 nebo TS-962, 1995 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).
Hypolipidemická činidla mohou být nadregulátory LD2 receptorové aktivity jako MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.) a LY295427 (Eli Lilly).
Hypolipidemickými činidly mohou být inhibitor absorpce cholesterolu s výhodou SCH48461 společnosti Schering-Plough, jakož také sloučeniny popsané v literatuře (Atherosclerosis 115, str. 45 až 63, 1995; J. Med. Chem. 41, str. 973, 1998).
Hypolipidemickým činidlem může být ileální inhibitor kotransporteru Na+/žlučové kyseliny (Drugs of the Future 24, str. 425 až 430, 1999).
Modulátorem lipidu může být inhibitor proteinu transferu cholesterylesteru, (CETP) jako CP 529,414 (společnosti Pfizer, světový patentový spis WCE0038722 a evropský patentový spis číslo EP 818448), SC-744 a SC-795 (společnosti Pharmacia).
Spolu se sloučeninami podle vynálezu se může používat také inhibitor ATP citrátové lyázy (například americký patentový spis US 5 447954).
Výhodnými hypolipidemickými činidly jsou pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin a ZD-4522.
-21 CZ 304355 B6
Množství a dávky takových sloučenin se řídí předpisy Physician's Desk Reference a/nebo jsou uvedena ve shora uvedených patentových spisech.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou používat ve hmotnostním poměru k hypolipidemickému činidlu (případně obsaženému) přibližně 500 : 1 až přibližně 1 : 500, s výhodou přibližně 100 : 1 až přibližně 1 : 100.
Podávaná dávka se musí pečlivě nastavovat se zřetelem na věk, hmotnost a stav pacienta, jakož také se zřetelem na cestu podávání, na dávkovači formu a režim a na žádoucí dosahovaný výsledek.
Dávkování a prostředky pro hypolipidemická činidla jsou objasněny ve shora uvedených patentových spisech a přihláškách vynálezu.
Dávkování a prostředky pro jiné hypolipidemické činidlo, případně použité, se uvádí v posledním vydání Physician's Desk Reference.
V případě orálního podávání se dosahuje uspokojivých výsledků při použití MTP inhibitoru v množství přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 500 mg a s výhodou přibližně 0,1 mg až přibližně 100 mg, podávaném jednou až čtyřikrát denně.
Výhodná orální dávkovači forma, například tableta nebo kapsle, obsahuje MTP inhibitor v množství přibližně 1 mg až 500 mg a s výhodou přibližně 2 mg až přibližně 400 mg a především 5 mg až přibližně 250 mg podávaném jednou až čtyřikrát denně.
V případě orálního podávání se dosahuje uspokojivých výsledků při použití HMG CoA reduktázového inhibitoru, jako je například pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin nebo cerivastatin, v dávkách udávaných Physician's Desk Reference, například v množství přibližně 1 mg až přibližně 2000 mg a s výhodou přibližně 4 mg až přibližně 200 mg.
Skvalen syntetázový inhibitor se může používat v dávkách v množství přibližně 10 mg až přibližně 2000 mg a s výhodou přibližně 25 mg až přibližně 200 mg.
Výhodná orální dávkovači forma, například tableta nebo kapsle, obsahuje HMG CoA inhibitor reduktázy v množství přibližně 0,1 mg až přibližně 100 mg a s výhodou přibližně 5 mg až přibližně 80 mg a především 10 mg až přibližně 40 mg.
Výhodná orální dávkovači forma, například tableta nebo kapsle, obsahuje skvalen syntetázový inhibitor v množství přibližně 10 mg až přibližně 500 mg a s výhodou přibližně 25 mg až přibližně 200 mg.
Jiným hypolipidemickým činidlem může být také lipoxygenázový inhibitor včetně 15-lipoxygenázy (15-LO) inhibitoru, jako jsou deriváty benzimidazolu (světový patentový spis WO 97/12615), 15-LO inhibitoru (světový patentový spis WO 97/12613), isothiazolonů (světový patentový spis WO 96/38144) a 15-LO inhibitorů (Sendobry a kol., „Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties“ [Zeslabení dietou navozené atherosklerozy králíkům vysoce selektivním 15-lipogenázovým inhibitorem postrádajícím výrazné antioxidační vlastnosti], Brit. J. Pharmacology 120, str. 1199 až 1206, 1997; a Comicelli a kol,. „15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease“ [15-Lipoxygenáza a její inhibice: Nový terapeutický cíl pro vaskulámí nemoc], Current Pharmaceutical Design, 5, str. 11 až 20, 1999).
Sloučeniny obecného vzorce I a hypolipidemické činidlo se mohou používat společně v téže orální dávkovači formě nebo v oddělených dávkovačích formách podávaných současně.
-22 CZ 304355 B6
Shora popsané kompozice se mohou podávat ve shora popsaných dávkovačích formách v jedné nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát za den. Doporučuje se začínat s nízkou dávkou kompozice a postupněji zvyšovat.
Výhodnými hypolipidemickými činidly jsou pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin nebo cerivastatin.
Jiným typem terapeutického činidla, která se popřípadě může používat se DP-4 inhibitorem obecného vzorce I může být jeden, dva, tri nebo několik činidel proti obezitě, včetně beta 3 adrenergického agonistu, inhibitoru lipázy, inhibitoru reabsorpce serotoninu (a dopaminu), thyroidové receptorové beta drogy a/nebo anorektického činidla a/nebo nadregulátora oxidace mastné kyseliny.
Jakožto beta 3 adrenergický agonist, kterého se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) nebo CP-331648 (Pfizer) nebo další beta 3 agonisty (americké patentové spisy US 5 541204, US 5 770615, US 5 491134, US 5 776983 a US 5 488064, přičemž AJ9677, L750355 a CP331648 jsou výhodné.
Lipázovým inhibitorem, kterého se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být orlistat nebo ATL-962 (Alizyme), přičemž orlistat je výhodný.
Inhibitor reabsorpce serotoninu (a dopaminu), kterého se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být sibutramin, topiramát (Johnson & Johnson) nebo axokin (Regeneron), přičemž sibutramin a topiramát jsou výhodné.
Thyroidová receptorová beta sloučenina, které se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být thyroidový receptorový ligand (světový patentový spis WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) a britská přihláška vynálezu 98/284425 (KaroBio)), přičemž sloučenina podle přihlášky vynálezu KaroBio je výhodná.
Anorektickým činidlem, které se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být dexamfetalin, fentermin, fenylpropanolamin nebo mazindol, přičemž dexamfetamin je výhodný.
Jakožto nadregulátor oxidace mastné kyseliny se popřípadě může používat se sloučeninou obecného vzorce I famoxin (Genset).
Různé sloučeniny proti obezitě, shora popsané, se mohou používat v téže dávkovači formě se sloučeninou obecného vzorce I nebo v různých dávkovačích formách, přičemž je dávkovači režim obecně znám nebo se řídí PDR.
Jakožto činidla proti neplodnosti, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího clomifencitrát (Clomid®, Aventis), bromocriptinmesylát (Parlodel®, Novartis), analogy LHRH, Lupron (Tap Pharm.), danazol, Danocrin (Sanofi), progestogeny nebo glukokortikoidy, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování polycystického ovariálního syndromu, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího gonadotropin uvolňující hormon (GnRH), leuprolid (Lupron®), Clomid®, Parlodel®, orální antikoncepční prostředky nebo senzitizery inzulínu, jako jsou PPAR agonisty nebo jiné běžné prostředky pro takové účely, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
-23 CZ 304355 B6
Jakožto činidla pro ošetřování poruch růstu a chatrného zdraví, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího růstový hormon, nebo sekretagog růstového hormonu, jako je MK-677 (Merck), CP-424,391 (Pfizer) a sloučeniny popsané v americké přihlášce vynálezu US 09/506749, podané 18. února 2000 (zástupcovo číslo LA26), jakož také selektivní androgenové receptorové modulátory (ŠARM), kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování artritidy, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího aspirin, indomethacin, ibuprofen, diclofenacnatrium, naproxen, nabumeton (Relafen®, SmithKline Beecham), tolmetinnatrium (Tolectin®, Ortho-McNeil), piroxicam (Feldene® (Pfizer), ketorolactromethamin (Toradol®, Roche), celecoxib (Celebrex®, Searle), rofexocib (Vioxx®, Merck) a podobné prostředky pro takové účely, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro prevenci odmítání štěpů při transplantacích, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí cyklosporin, Sandimmune (Novartis), azathioprine, Immuran (Faro) nebo methotrexát, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování autoimunních nemocí, jako jsou rozptýlená skleróza a imunomodulační nemoci jako lupus erythematosis a lupénka, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí příkladně azathioprin, Immuran, cyklofosfamid, NSAIDS jako ibuprofen, inhibitory cox 2 jako vioxx a Celebrex, glukokortikoidy a hydroxychlorchin, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování AIDS, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí inhibitor nenukleosidové reverzní transkriptázy, inhibitor nukleosidové reverzní transkriptázy, inhibitor proteázy a/nebo AIDS adjunkt antiinfekční a jeden, dva nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosin (Videx®, Bristol-Myers Squibb), megestrolacetát (Megace®, Bristol-Myers Squibb), stavudin (Zerit®, Bristol-Myers Squibb), delavirdinmesylát (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudin/zidovudin (Combivir™, Glaxo), lamivudin (Epivir™, Glaxo), zalcitabin (Hivid®, Roche), zidovudin (Retrovir®, Glaxo), indinvirsulfát (Crixivan®, Merck), sakvinavir (Fortovase™, Roche), sakvinovirmesylát (Invirase®, Roche), ritonavit (Norvir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron). Prostředky proti AIDS se mohou používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování zánětlivé nemoci nebo zánětlivého syndromu střev, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP—4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího suflasalazin, salicyláty, mesalamin (Asacol®, P&G; nebo Zelmac®, BristolMyers Squibb), kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR nebo podle zvyklostí známých v oboru.
Jakožto činidla pro ošetřování osteoporózy, kterých se může popřípadě používat spolu s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího alendronátnatrium (Fosamax®, Merck), tiludronát (Skelid®, Sanofi), etidronátdinatrium (Didronel®, P&G), raloxifenhydrochlorid (Evista®, Lilly), kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Pro ošetřování diabetů nebo příbuzných nemocí se používá farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a popřípadě alespoň jedno další antidiabetické činidlo a/nebo alespoň jedno další terapeutické činidlo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutický prostředek se může formulovat za použití o sobě známých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel a farmaceutických přísad typu voleného podle způsobu žádaného podá-24 CZ 304355 B6 vání. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat savcům včetně například lidí, opic a psů, orální cestou například ve formě, tablet, kapslí, granulí nebo prášků, nebo se mohou podávat parenterální cestou ve formě injektovatelných prostředků. Dávka pro dospělé jedince je s výhodou 10 až 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I za den, přičemž se tato dávka může podávat, najednou nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát za den.
Typická kapsle pro orální podání obsahuje sloučeninu obecného vzorce I (250 mg), laktózu (75 mg) a stearát hořečnatý (15 mg). Směs se vede sítem o velikosti ok 250 μηι (60 mesh) a vnáší se do želatinových kapslí číslo 1.
Typický injektovatelný prostředek se vyrábí asepticky vnesením 250 mg sloučeniny obecného vzorce I do lékovky, aseptickým vymrazovacím sušením a uzavřením. Pro použití se obsah lékovky smísí se 2 ml fyziologické solanky pro vytvoření injektovatelného prostředku.
Inhibiční aktivita DP-4 podle vynálezu se může stanovit níže uvedeným testovacím systémem in vitro za měření potenciace inhibice inhibitoru DP-4. Inhibiční konstanta (hodnoty Ki) inhibitorů DP^4 podle vynálezu se může stanovit níže popsaným způsobem.
Čištění vepřové dipeptidylpeptidázy IV
Vepřový enzym se čistí, jak níže popsáno (1) za užití některých obměn. Získají se ledviny od 15 až 20 zvířat, kortex se odřízne a ledviny se zmrazí na -80 °C. Zmrazená tkáň (2000 až 2500 g) se homogenizuje ve 12 1 0,25 M sacharózy v mísiči Waring. Homogenizát se ponechá na teplotě 37 °C po dobu 18 hodin k usnadnění oddělení DP-4 z buněčných membrán. Po odštěpení se homogenizát čeří odstřeďováním při 7000 x g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C a supematant se shromáždí. Přidá se pevný síran amonný až do 60% nasycení, sraženina se oddělí odstřeďováním při 10000 x g a vyhodí se. Přidá se další síran amonný do sapematantu do 80% nasycení, 80% peleta se shromáždí a rozpustí se ve 20 mM dinatriumfosfátu při hodnotě pH 7,4.
Po dialýze proti 20 mM dinatriumfosfátu při hodnotě pH 7,4 se produkt čeří odstřeďováním při 10 000 x g. Čeřený produkt se nanese na 300 ml ConA Sepharosu, která je vyvážena vtémže pufru. Po promytí pufrem do konstantní hodnoty A280, se sloupec eluuje za použití 5% (hmotnost/objem) methyl-aD-mannopyranosidu. Shromáždí se aktivní frakce, zkoncentrují se a dialyzují se proti 5 mM octanu sodného při hodnotě pH 5,0. Dialyzovaný materiál se nechává protékat sloupcem 100 ml Pharmacia Resource S v témže pufru. Proteklý materiál se shromáždí a obsahuje většinu enzymové aktivity. Aktivní materiál se opět zkoncentruje a dialyzuje se do 20 mM dinatriumfosfátu při hodnotě pH 7,4. Zkoncentrovaný enzym se chromatografuje na gelovém filtračním sloupci Pharmacia S 200 k odstředění nízkomolekulámích nečistot. Čistota frakcí ze sloupce se analyzuje redukční SDS-PGE, nejčistší frakce se spojí a zkoncentrují se. Vyčištěný enzym se ukládá ve 20% glycerolu při teplotě -80 °C.
Test vepřové dipeptidylpeptidázy IV
Enzym se testuje za stejných podmínek, jak níže popsáno (2) za užití gly-pro-p-nitroanilidu jakožto substrátu za následujících obměn. Reakční směs obsahuje v konečném objemu 100 μΐ 100 mM Aces, 52 mM TRIS, 52 mM ethanolaminu, 500 μΜ gly-pro-p-nitroanilidu, 0,2 % dimethylsulfoxidu a 4,5 nM enzymu při teplotě 25 °C a při hodnotě pH 7,4. Pro jednotlivé testy se vnese 10 μΜ testované sloučeniny, pufr, sloučenina a enzym do důlků 96 důlkové mikrotitrační destičky a inkubuje se po dobu pěti minut při teplotě místnosti. Reakce se začnou přidáním substrátu. Měří se kontinuální produkce p-nitroanilinu při 405 nM po dobu 15 minut za použití destičkového čítače Molecular Device Tmax, přičemž se odečty provádějí každých 9 minut. Získá se lineární rychlost produkce p-nitroanilinu na lineární každé progresní křivce. Získá se standardní křivka pro absorbanci p-nitroanilinu na začátku každého testu a ze standardní křivky se kvantitativně hodnotí produkce o-nitroanilinu katalyzovaná enzymem. Sloučeniny, které vykazují vyšší než 50% inhibici se volí pro další testy.
-25CZ 304355 B6
Pro analýzu pozitivních sloučenin se stanovují stále se vytvářející kinetické inhibiční konstanty jako funkce jak koncentrace substrátu, tak koncentrace inhibitoru. Křivky nasycení substrátu se získají při koncentracích gly-pro-p-nitroanilidu 60 μΜ a 3500 μΜ. Další křivky nasycení se získají v přítomnosti inhibitoru. Kompletní testy inhibice zahrnují 11 koncentrací substrátů a 7 koncentrací inhibitorů při trojím stanovení na destičkách. Pro těsnou vazbu inhibitorů s hodnotami Ki nižšími než 20 nM se koncentrace enzymu sníží na 0,5 nM a reakění doba se prodlouží na 120 minut. Spojené soubory dat ze tří destiček se vnesou do vhodné rovnice pro konkurenční, nekonkurenční nebo pro nekonkurenční inhibici.
(1) Rahfeld J., Schutkowski M., Faust J., Neubert, Barth A. a Heins J., Biol. Chem. Hoppe-Seyler 372, str. 313 až 318, 1991.
(2) Nagatsu T., Hino M., Fuyamada H., Hayakawa T., Sakakibara S., Nakagawa Y. a Takemoto T., Anal. Biochem. 74, str. 466 až 476, 1976.
Jednotlivé používané zkratky mají následující význam:
Ph fenyl
Bn benzyl i-Bu iso-butyl
Me methyl
Et ethyl
Pr propyl
Bu butyl
TMS trimethylsilyl
FMOC fluorenylmethoxykarbonyl
Boc nebo BOC terc-butoxykarbonyl
Cbz karbobenzyloxy nebo karbobenzoxy nebo benzyloxykarbonyl
HOAC nebo AcOH kyselina octová
DMF N,N-dimethylformamid
EtOAc ethylacetát
THF tetrahydrofuran
TFA trifluoroctová kyselina
Et2NH diethylamin
NMM N-methylmorfolin n-BuLi n-butyllithium
Pd/C palladium na uhlí
PtO2 oxid platiničitý
TEA triethylamin
EDAC 3-ethy 1-3'-(dimethy lamino)propylkarbodiimidhydrochlorid (nebo l-[3(dimethyl)amino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid)
HOBT nebo HOBT.H2O je 1-hydroxybenzotriazolhydrát
HO AT l-hydroxy-7-azabenzotriazol
PyBOP reakění činidlo, benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfát min minuta nebo minuty h nebo hr hodina nebo hodiny litr ml mililitr μΐ mikrolitr g gram nebo gramy mg miligram nebo miligramy mol mol mmol milimol meq miliekvivalent
RT teplota místnosti
-26CZ 304355 B6 sat nebo saťd znamená nasycený aq. vodný
TLC chromatografie v tenké vrstvě
HPLC vysoce účinná kapalinová chromatografie
LC/MS vysoce účinná kapalinová chromatografie/hmotová spektrometrie
MS nebo Mass Spec je hmotová spektrometrie
NMR nukleární magnetická resonance mp = tt teplota tání
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení. Všechny teploty se uvádějí ve °C, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení
Příklad 1
Stupeň 1
Ve stupni 1 se žádaná sloučenina připravuje způsobem popsaným v literatuře (Stephen Henessian. Ulrich Reinhold, Michel Saulnier a Stephen Claridge, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, str. 2123 až 2128, 1998) nebo za následujících úprav. Ethylester kyseliny L-pyroglutamové se chrání na atomu dusíku jakožto terc-butylkarbamát (Boc2O, DMAP nebo NaH) a dehydruje se na 4,5-dihydroprolinethylester v jedné nádobě karbonylovou redukcí (triethylborhydrid, toluen, -78 °C) a následnou dehydrací (TFAA, lutidin). Žádaná sloučenina se získá cyklopropanací 4,5-dihydroprolinethylesteru (Et2Zn, C1CH2J, 1,2-dichlorethan, -15 °C). Následně je způsob přípravy popsán podrobně.
Příprava 4,5-dehydro-L-prolinethylesteru
Ethylester kyseliny L-pyroglutamové (200 g, 1,27 mol) se rozpustí v 1,2 1 dichlormethanu a postupně se zpracuje di-terc-butyldikarbonátem (297 g, 1,36 mol) a katalytickým DMAP (1,55 g, 0,013 mol) při teplotě místnosti. Po šesti hodinách se reakce ukončí přidáním nasycené solanky a organická fáze se vysuší (síranem sodným) a zfiltruje se krátkým silikagelovým sloupcem, čímž se získá 323 g (100 % teorie) ethylesteru N-Boc-L-pyroglutamové kyseliny. Ethylester N-Boc-L-pyroglutamové kyseliny (160 g, 0,62 mol) se rozpustí v 1 1 toluenu, ochladí se na teplotu -78 °C a zpracuje se lithiumtriethylborhydridem (666 ml l,0M roztok v tetrahydrofuranu)
-27CZ 304355 B6 přidávaným po kapkách v průběhu 90 minut. Po třech hodinách se přidá po kapkách 2,6—lutidin (423 ml, 3,73 mol), načež se přidá DMAP (0,2 g, 0,0016 mol). Do této směsi se přidá TFAA (157 g, 0,74 mol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu dvou hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou a organická fáze se promyje 3N kyselinou chlorovodí5 kovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanem, solankou, vysuší se (síranem, sodným) a zfiltruje se přes silikagelovou vrstvu, čímž se získá 165 g surového 4,5-dehydro-L-prolinethylesteru, který se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:5 ethylacetát:hexany, čímž se získá 120 g (75 % teorie) olefinu.
ío Cyklopropanace 4,5-dehydro-L-prolinethylesteru
4,5-Dehydro-L-prolinethylester (35,0 g, 0,145 mol) se přidá do roztoku čerstvého Et2Zn (35,8 g, 0,209 mol) v 1 1 1,2-dichlorethanu při teplotě -15 °C. Do této směsi se přidá po kapkách C1CH2J (102 g, 0,58 mol) v průběhu jedné hodiny a reakční směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu
18 hodin. Reakce se ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se solankou a čistí se chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla postupného gradientu 20 % ethylacetátu/hexany až 50 % ethylacetátu/hexany za získání 17,5 g (50 % teorie) diastereomemě čisté žádané sloučeniny.
Stupeň 2
TFA HN-^\7
COOEt
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 1 (411 mg, 1,61 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se při teplotě místnosti přidá trifluoroctová kyselina (1,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, načež se odpaří. Zbytek se zředí dichlormethanem a odpaří se a způsob se třikrát opakuje, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 443 mg (100 % teorie).
Stupeň 3
Do míchaného roztoku (S)-N-terc-butoxykarbonylisoleucinu (372,6 mg, 1,61 mmol) abenzotriazol-l-yloxytripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu (1,25 g, 2,42 mmol) v dichlormethanu (6 ml) v prostředí dusíku a při teplotě místnosti se přidá 4-methylmorfolin (NMM) (0,36 ml, 3,2 mmol). Po pěti minutách se přidá roztok sloučeniny ze stupně 2 (433 mg, 1,61 mmol) a NMM (0,27 ml, 2,4 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po tomto přidání se reakční směs míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a promyje se 4% hydrogensíranem draselným (10 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se. Čištěním bleskovou
-28 CZ 304355 B6 chromatografií (za použití jako elučního činidla systému 1:4 ethylacetát/hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 530 mg (89 % teorie).
Stupeň 4
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 3 (530 mg, 1,44 mmol) v methanolu (4 ml) a ve vodě (4 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydroxidu lithného (91 mg, 2,16 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se. Do zbytku se přidá voda (10 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (2x10 ml). Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH přibližně 4 přidáním 4% hydrogensíranu draselného po kapkách. Mléčně zabarvený roztok se extrahuje ethylacetátem (3x15 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pevné látky 440 mg (90 % teorie).
Stupeň 5
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 4 (300 mg, 0,88 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se při teplotě -15 °C v prostředí dusíku přidá 4-methylmorfolin (0,12 ml, 1,06 mmol) a následně isobutylchlorformát (0,13 ml, 0,97 mmol) v průběhu dvou minut. Vytvoří se bílá sraženina. Reakční směs se míchá při teplotě -15 °C v prostředí dusíku po dobu 25 minut a přidá se roztok amoniaku v dioxanu (8,8 ml, 4,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu 30 minut, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Hodnota pH reakční směsi se upraví přidáním 4% hydrogensíranu draselného na přibližně 4 a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (10 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se. Čištěním bleskovou sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému 1:1 ethylacetát/hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bílé pěny, 268 mg, (90 % teorie).
-29CZ 304355 B6
Stupeň 6
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 5 (248 mg, 1,38 mmol) a imidazolu (94 mg, 1,38 mmol) v suchém pyridinu (12 ml) se při teplotě -35 °C v prostředí dusíku přidá oxychlorid fosforečný (0,26 ml, 2,76 mmol) po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě -35 až -20 °C po dobu jedné hodiny a odpaří se. Přidá se dichlormethan (10 ml) a vytvoří se bílá sraženina. Po filtraci se filtrát zkoncentruje a čištěním bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému 2:5 ethylacetát/hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 196 mg, (88 % teorie).
Stupeň 7
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 6 (130 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá trifluoroctová kyselina (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě míst15 nosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se pomalu přidá do předchlazené suspenze hydrogenuhličitanu sodného (3,8 g) ve vodě (3 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (6 ml x 5) a spojené dichlormethanové vrstvy se odpaří a čištěním preparativní chromatografií HPLC se získá žádaná sloučenina v podobě bílého prášku, 77 mg, (57 % teorie), teplota tání 141 až 143 °C. LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M+H)+ = 222] pro žádanou sloučeninu.
Příklad 2
-30CZ 304355 B6
Stupeň 1
BocN cN-^\č
COOEt
Ve stupni 1 se žádaná sloučenina připravuje způsobem popsaným v literatuře (Stephen Hanessian. Ulrich Reinhold, Michel Saulnier a Stephen Claridge, Bioorganic & Medicinal Chemistiy
Letters 8, str. 2123 až 2128, 1998).
Stupeň 2
Žádaná sloučenina se připravuje ze sloučeniny ze stupně 1 způsobem popsaným v příkladu 1, ío stupeň 2 až 6. LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M+H)+ = 222] pro žádanou sloučeninu.
Příklad 3
Stupeň 1
HCl · HN-^\
Ve stupni 1 se žádaná sloučenina připravuje způsobem popsaným v literatuře (Willy D. Kollmeyer, americký patentový spis US 4183857).
-31 CZ 304355 B6
Stupeň 2
BocHN
Do míchaného roztoku (S)-N-terc-butoxykarbonylisoleucinu (231 mg, 1 mmol) a benzotriazoll-yloxytripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu (780 mg, 1,5 mmol) v dichlormethanu (6 ml) v prostředí dusíku a při teplotě místnosti se přidá 4-methylmorfolin (NMM) (0,33 ml, 3 mmol). Po pěti minutách se najednou přidá sloučenina (120 mg, 1,0 mmol) ze stupně 1. Po tomto přidání se reakční směs míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem (30 ml) a promyje se 4,1% hydrogensíranem draselným (10 ml), vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a solankou (10 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu (2,4 x 20 cm sloupec) (za použití jako elučního činidla systému 1:3 ethylacetát/hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 290 mg (90 % teorie). LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M+H)+ = 297] pro žádanou sloučeninu.
Stupeň 3
HCI · H2N
Reakční směs obsahující sloučeninu ze stupně 2 (220 mg, 0,74 mmol) a 4M kyselinu chlorovodíkovou v dioxanu (1,5 ml, 6 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a odpaří se za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá diethylether a vytvoří se sraženina. Diethylether se dekantuje a tato operace se provede třikrát. Sraženina se vysuší ve vakuu, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě bílého prášku, 130 mg (76 % teorie) o teplotě tání 205 až 206 °C. LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M+H)+ = 197] pro žádanou sloučeninu.
Příklad 4 - 4A
O
< Příklad 4A)
-32CZ 304355 B6
Stupeň 1
Ve stupni 1 se žádaná sloučenina jako 1:1 enantiomery připravuje způsobem popsaným v literatuře (Willy D. Kollmeyer, americký patentový spis US 4 183857).
Stupeň 2
Suspenze (S)-N-terc-butoxykarbonylisoleucinu (92,5 mg, 0,4 mmol), l-[(3-(dimethyl)amino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (77 mg, 0,4 mmol) a HOAT (54,4 g, 0,4 mmol) v C1CH2CH2C1 (0,3 ml) se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, přidá se sloučeniny připravená ve stupni 1 (22 mg, 0,2 mmol) a triethylamin (0,015 ml, 0,1 mmol). Reakční směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti přes noc, zředí se dichlormethanem (3 ml), promyje se vodou (1 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) a solankou (1 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu (2,4 x 12 cm sloupec) (za použití jako elučního činidla systému 2:7 ethylacetát/hexan) se získá žádaná sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 33 mg, (51 % teorie). LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M+H)+ = 322] pro žádanou sloučeninu.
Stupeň 3
O
(Příklad 4A)
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 2 (30 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) se při teplotě místnosti přidá trifluoroctová kyselina (0,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se přidá pomalu do předem ochlazené suspenze hydrogenuhličitanu sodného (0,8 g) ve vodě (1 ml). Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (5x2 ml) a spojené dichlormethanové vrstvy se odpaří a čištěním preparativní chromatografií HPLC se získá žádaná sloučenina v podobě 1:1 diastereomerů, 22 mg, (73 % teorie). LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M+H)+ = 222] pro žádanou sloučeninu.
-33 CZ 304355 B6
Příklad 5 - 5A
O
(příklad 5)
Stupeň 1
HN\
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4, stupeň 1 (150 mg, 1,39 mmol) ve 2-propanolu (0,8 ml) se přidá NaCN (40 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs odpaří a suspenduje se do diethyletheru (5 ml). Po filtraci se filtrát odpaří, čímž se získají stejné sloučeniny jako podle příkladu 5, stupeň 1 (140 mg, 93 % teorie) v podobě 2:1 směsi diastereomerů jako racemická směs.
Stupeň 2
Suspenze (S)-N-terc-butoxykarbonylisoleucinu (595 mg, 2,57 mmol), l-[(3-dimethyl)amino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (493 mg, 2,57 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (350 mg,
2,57 mmol) v C1CH2CH2C1 (2 ml) se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, přidá se směs sloučenin připravená ve stupni 1 (139 mg, 1,28 mmol). Reakční směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti přes noc, zředí se dichlormethanem (30 ml), promyje se vodou (10 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se. Čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu (2,4 x 20 cm sloupec) (za použití jako elučního činidla systému 1:3 ethylacetát/hexan) se získá sloučenina podle příkladu 4, stupeň 2, 260 mg a žádané sloučeniny (105 mg) v podobě 1:1 diastereomerů. LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M+H)+ = 322] pro žádanou sloučeninu.
-34CZ 304355 B6
Stupeň 3
O
(příklad 5)
Do míchaného roztoku sloučenin ze stupně 2 (104 mg, 0,32 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá trifluoroctová kyselina (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se přidá pomalu do předem ochlazené suspenze hydrogenuhličitanu sodného (2 g) ve vodě (2 ml). Reakční směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 4 ml) a spojené dichlormethanové vrstvy se odpaří a čištěním preparativní chromatografií HPLC se získá sloučenina podle příkladu 5 (36 mg) a podle příkladu 5A (36 mg). LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M+H)+ = 222] pro žádanou sloučeninu.
Příklad 6
Obecný způsob A
Paralelní řada syntézních způsobů pro přípravu inhibitorů z obchodně dostupných aminokyselin
Jak je zřejmé ze schéma 3, ester vzorce 11, popsaný v příkladu 1, stupeň 1, se zmýdelní na kyselinu použitím roztoku hydroxidu lithného v systému tetrahydrofuran/voda a převede se na amid vzorce 12 zpracováním systémem isobutylchlorformát/NMM a následně amoniakem vdioxanu. Chránící skupina Boc se odstraní za kyselých podmínek použitím kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu za získání sloučeniny vzorce 13. Sůl trifluoroctové kyseliny se kopuluje na boc-/erc-butylglycín za použití buď systému EDAC/HOBT/DMF nebo systému EDAC/DMAP/CH2CI2 za získání sloučeniny vzorce 14. Amid se dehydruje na nitril vzorce 15 za použití systému oxchlorid fosforečný/imidazol v pyridinu za teploty -20 °C a nakonec se kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu odstraní chránící skupina při teplotě místnosti za získání cílové sloučeniny vzorce 16.
Schéma 3
Obecný způsob A (příklad 6 až 27)
-35CZ 304355 B6
a. LiOH v THF/HjO nebo MeOH/H2O; b. i-BuOCOCl/NMM nebo z-BuOCOCl/TEA při -30 °C nebo EDAC, pak NH3 v dioxanu nebo Et2O při RT; c. TFA, CH2C12, RT; d. Boc-t-butylglycin a PyBop/NMM nebo EDAC, DMAP, CH2C12; e. POC13, pyridin, imidazol, -20 °C; f. TFA, CH2C12, RT.
OH
Do míchaného roztoku sloučeniny podle příkladu 1, stupeň 1 (1,40 g, 5,49 mmol) ve 40 ml systému 1:1 methanol/voda se při teplotě místnosti přidá hydroxid lithný (0,20 g, 8,30 mmol). Re10 akční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu dvou hodin. Směs se zředí stejným objemem etheru a vody (50 ml) a okyselí se hydrogensíranem draselným na hodnotu pH 3. Mléčný roztok se extrahuje etherem (3 x 20 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se odhání z toluenu (2 x 10 ml) a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě hustého sirupu,
1,20 g, (96 % teorie).
Stupeň 2
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 1 (1,2 g, 5,28 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -15 °C v prostředí dusíku přidá 4-methylmorfolin (0,71 ml, 6,50 mmol) a následně isobutylchlorformát (0,78 ml, 6,00 mmol) v průběhu pěti minut. Reakční směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu 30 minut, ochladí se na teplotu -30 °C a zpracuje se roztokem amoniaku v dioxanu (50 ml, 25 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -30 °C po dobu 30 minut a nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se ukončí přidáním kyseliny citrónové (hodnota pH 4) a reakční směs se extrahuje etherem (3 x 50 ml). Spojené organické frakce se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Čištěním bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu se získá žádaná sloučenina, 1,00 g (84 % teorie).
-36CZ 304355 B6
Stupeň 3
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 2 (0,9 g, 4,00 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se při 5 teplotě 0 °C přidá trifluoroctová kyselina (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě hustého oleje, 0,98 g (100 % teorie). Olej postupně ztuhne při delším stání.
Stupeň 4
ío ' ~ ~
Do zkumavky o obsahu 15 ml, vysušené v pícce, se vnese sloučenina získaná ve stupni 3 (56 mg, 0,22 mmol), N-Zerc-butoxykarbonyl-(L)-terc-leucin (53 mg, 0,23 mmol), dimethylaminopyridin (0,11 g, 0,88 mmol) a dichlormethan (4 ml). Zkumavka se utěsní v prostředí dusíku a zpracuje se l-[3-(dimethyl)amino)propyl]-3-ethylkarbodiimidem (84 mg, 0,44 mmol). Směs se umístí do třepačky a protřepává se přes noc. Produkt se čistí pevnou fázovou extrakcí za použití sloupce United Technology SCX (2 g sorbentu v 6 ml sloupci) vnesením produktu na SCX ionexový sloupec a následným promytím dichlormethanem (5 ml), 30 % methanolu v dichlormethanu (10 ml). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují za sníženého tlaku za získání žádaného amidu. Dalším čištěním reverzní fázovou preparativní sloupcovou chromatografií na YMC
S5 ODS 20 x 250 mm sloupci se získá žádaná sloučenina, 50 mg (68 % teorie). Podmínky čištění: eluční gradient od systému 30 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny do 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny v průběhu 15 minut, 5 minutová prodleva na 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny. Průtoková rychlost 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220. Retenční doba: 14 minut.
-37CZ 304355 B6
Stupeň 5
Do zkumavky vysušené v pícce o obsahu 15 ml se vnese sloučenina získaná ve stupni 4 (50 mg, 0,15 mmol), imidazol (31 mg, 0,46 mmol) a pyridin (1 ml). Zkumavka se utěsní v prostředí dusí5 ku a ochladí se na -30 °C. Pomalé přidávání oxychloridu fosforečného (141 mg, 88 μΐ, 0,92 mmol) poskytuje po promíchání hustou suspenzi. Zkumavka se promíchává při teplotě -30 °C po dobu tří hodin a těkavé podíly se odpaří. Produkt se čistí pevnou fázovou extrakcí za použití sloupce United Technology Silica Extraction Column SCX (2 g sorbentu v 6 ml sloupci) vnesením produktu na sloupec oxidu křemičitého a postupným promytím dichlormethanem ío (5 m), 5 % methanolu v dichlormethanu (5 ml), 7 % methanolu v dichlormethanu (5 ml) a 12 % methanolu v dichlormethanu (10 ml). Frakce, obsahující produkt, se shromáždí a zkoncentrují za sníženého tlaku za získání žádané sloučeniny, 46 mg (96 % teorie).
Stupeň 6
Do zkumavky o obsahu 15 ml, vysušené v pícce, se vnese sloučenina získaná ve stupni 5 (0,45 mg, 0,14 mmol), dichlormethan (1 ml) a trifluoroctová kyselina (1 ml). Reakční směs se promíchává po dobu 40 minut při teplotě místnosti, zředí se toluenem (4 ml) a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání hustého oleje. Produkt se čistí reverzní fázovou preparativní sloupco20 vou chromatografií na YMC S5 ODS sloupci 20 x 250 mm za získání sloučeniny podle příkladu 6, 14 mg (35 % teorie). Podmínky čištění: eluční gradient od systému 10 % methanolu/voda/0,1 TFA od 90 % methanolu/voda/0,1 TFA v průběhu 18 minut, 5 minutová prodleva na 90 % methanolu/voda/0,1 TFA. Průtoková rychlost 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220. Retenční doba: 10 minut.
Příklad 7 až 27
Vychází se z obchodně dostupných aminokyselin a postupuje se způsobem podle příkladu 6
-38CZ 304355 B6
Příklad R [Μ + H]
7 h2n 302
8 QrM„ HN— H2N 295
9 σ/ h2n 240
10 YvÁ h2n 222
11 h2n 222
12 1 'Αλ ^NH 222
13 I YVx Aa 208
14 °A: h2n 270
-39CZ 304355 B6
= '-'Vx. — 1
15 A ^v h2n Á 222
16 [ A N H X 0 206
íf^l
17 h2k 0 256
λ(
18 h2n'^x' 1^ 0 268
19 jkH Ίίγ h II 0 A 220
20 z 'n\ H II o A 220
21 H νγ~ '^O 210
nh2
22 ( X 2 62
23 X H2N y 0 A 242
-40CZ 304355 B6
Příklad 27
Stupeň 1
(2S,4S,5S)-4,5-Methano-L-prolinkarboxylamid, sůl trifluoroctové kyseliny (53 mg, 0,22 mmol) se kopuluje s N-Boc-L-tyrosinbenzyletherem (82 mg, 0,22 mmol) za použití PyBop (172 mg, 0,33 mmol) a N-methylmorfolinu (67 mg, 0,66 mmol) ve 4 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin, vyjme se do ethylacetátu, promyje se vodou, IN kyselinou chloroio vodíkovou, solankou, odpaří se a čištěním bleskovou chromatografií na silikagelu se získá kopulovaný produkt (FAB MH+ 480).
-41 CZ 304355 B6
Stupeň 2
Amid, získaný ve stupni 1, se dehydruje na nitril za použití obecného způsobu C (uvedeného za příkladem 29) (FAB MH+ 462).
Stupeň 3
Benzylether ze stupně 2 se štěpí katalytickou hydrogenolýzou za použití 10% palladia na uhlí a plynného vodíku o tlaku 0,1 MPa v methanolu při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakční ío směs se zfiltruje přes celit a koncentruje se za získání oleje a dále se nečistí (FAB MH+ 372).
Stupeň 4
N-[N-Boc-L-Tyrosin-]-(2S,4S,5S)-2-kyano-4,5-methano-L-prolylamid se rozpustí v dichlor15 methanu a přidá se trifluoroctová kyselina při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a odpaří se a čistí se preparativní chromatografií HPLC, jak je popsáno v případě obecného způsobu B (za příkladem 29), čímž se získá žádaná sloučenina (FAB MH+ 272).
-42 CZ 304355 B6
Příklad 28
Žádaná sloučenina se připravuje kopulací (2S,4S,5S)-4,5-methano-L-prolinkarboxylamidu, soli kyseliny trifluoroctové, což je sloučenina podle příkladu 6, stupeň 3, s N-fórc-butyloxykarbony I5 hydroxylvalinem. Hydroxylová skupina se chrání triethylsilylchloridem, amid se dehydrogenuje systémem oxid fosforečný/imidazol v pyridinu, chránící skupiny (N-koncového dusíku a hydroxylu valinu) se odstraní trifluoroctovou kyselinou za použití obecného vzorce C (FAB MH+ 224) za získání žádané sloučeniny.
Příklad 29
O
ŇH2
Stupeň 1
N-Boc-L-Homoserin (1,20 g, 5,47 mmol) po zpracování /črc-butyldimethylsilylchloridem (1,67 g, 11,04 mmol) a imidazol (938 mg, 13,8 mmol) v tetrahydrofuranu (17 ml) se míchá jakožto hustá suspenze po dobu 48 hodin v prostředí dusíku. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se rozpustí v methanolu (10 ml). Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se zředí dichlormethanem (50 ml) a zpracuje se
0,lN kyselinou chlorovodíkovou (2x10 ml). Dichlormethanová vrstva se promyje solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Odstraněním těkavých podílů se získá žádaná sloučenina v podobě oleje (1,8 g), které se použije bez dalšího čištění. LC/hmot. + ion: 334 (M+H).
Stupeň 2
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 1 (333 mg, 1,0 mmol) v 6 ml dichlormethanu se přidá l-[3-(dimethyIamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrcchlorid (256 mg, 1,32 mmol). Roz-43 CZ 304355 B6 tok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, přidá se trifluoroctová sůl aminu podle příkladu 6, stupeň 3 (160 mg, 0,66 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridin (244 mg, 2,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí dichlormethanem (5 ml) a promyje se postupně vodou, 10% kyselinou citrónovou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá žádaná sloučenina (350 mg), které se použije bez dalšího čištění. LC/MS + ion: 442 (M+H).
Stupeň 3
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 10 ml, vysušené v pícce, se nese sloučenina ze stupně 2 (350 mg, 0,79 mmol), imidazol (108 mg, 1,58 mmol) a pyridin (3 ml). Baňka se v prostředí argonu ochladí na teplotu -30 °C. Pomalu se přidá oxychlorid fosforečný (0,30 ml, 3,16 mmol), přičemž se mícháním získá hustá suspenze. Suspenze se míchá při teplotě -30 °C po dobu tří hodin a těkavé podíly se odpaří. Přidá se dichlormethan (5 ml) a nerozpustná pevná látka se odfiltruje. Organická vrstva se promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou a solankou, vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá surový žádaný nitril (330 mg). LC/hmot. + ion: 424 (M+H).
Stupeň 4
O nh2
Kyselina trifluoroctová (3,3 ml) se přidá do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 3 (330 mg, 0,58 mmol) v 3,3 ml dichlormethanu. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, přidá se několik kapek vody a směs se míchá po dobu půl hodiny. Směs se zředí dichlormethanem (5 ml) a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání hustého oleje. Produkt se čistí reverzní fázovou preparativní chromatografií na sloupci YMC S5 ODS 20 x 100 mm za získání žádané sloučeniny, 59 mg, (17 % teorie). Podmínky čištění: eluční gradient od systému 10 % methanolu/voda/0,1 TFA do 90 % methanolu/voda/0,1 TFA v průběhu 15 minut, 5 minutová prodleva na 90 % methanolu/voda/0,1 TFA. Průtoková rychlost 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220. Retenční doba: 10 minut. LC/hmot. + ion: 210 (M+H)
Obecný způsob B
Claisenovo sekvenční přeskupení na aminokyseliny chráněné Boc-skupinou
-44CZ 304355 B6
Pro obecný způsob B jsou nutné kvartemí aminokyseliny chráněné skupinou Boc. Příklad 30 až 47 obsahuje vinylový postranní řetězec kopulací aminokyselin, z nichž je podle schéma 4 sloučenina vzorce 20 reprezentativní. Cyklopentanon se olefinuje za podmínek podle Homer-Emmonse za získání sloučeniny vzorce 17, která se redukuje za získání allylického alkoholu vzorce 18 za použití DIBAL-H v toluenu při teplotě -78 °C a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Allylický alkohol vzorce 18 se esterifikuje N-Boc-glycinem za použití systému DCC/DMAP v dichlormethanu za získání sloučeniny vzorce 19. Glycinester vzorce 19 se zpracovává Lewisovou kyselinou zprostředkovávající Claisenovo přeskupení komplexací s bezvodým chloridem zinečnatým a deprotonizací při teplotě -78 °C lithiumdiisopropylamidem s následným ohřátím na teplotu místnosti za získání sloučeniny vzorce 20.
Schéma 4
Obecný způsob B, příklad 30 až 47
a. trifenylfosfonacetát, NaH, THF 0 °C do RT; b. DIBAL-H, toluen, -78 °C do RT; c. N-Boc glycin, DCC, DMAP, CH2C12, RT; d. ZnCl2, THF, LDA, -78 °C do RT.
Stupeň 1
Ethylester kyseliny cyklopentylidenoctové
Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml, obsahující hydrid sodný (5,1 g, 60% disperze v minerálním oleji, 128 mmol, 1,10 ekv.) ve 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v prostředí argonu přidá triethylfosfonacetát (25,6 ml, 128 mmol, 1,10 ekv.) po kapkách dávkovači nálevkou. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu další jedné hodiny. Roztok cyklopentanonu (20,3 ml, 116 mmol) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách v průběhu 20 minut dávkovači nálevkou a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Přidá se ether (200 ml) a voda (100 ml) a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje postupně vodou (100 ml), solankou (100 ml), vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 17,5 g (98 % teorie) žádaného esteru v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň 2
Cyklopentylidenethanol
Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml, obsahující ethylester kyseliny cyklopentylidenoctové (17,5 g, 113 mmol) ve 100 ml bezvodého toluenu se při teplotě —78 °C
-45CZ 304355 B6 v prostředí argonu přidá DIBAL-H (189 ml, 1,5 M roztoku v toluenu, 284 mmol, 2,50 ekv.) po kapkách v průběhu 30 minut dávkovači nálevkou. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se znova ochladí na teplotu -78 °C a pečlivě se přidá 30 ml bezvodého methanolu. Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá 1 N Rochellova sůl (100 ml) a směs se míchá po dobu 90 minut. Dvoufázová reakční směs se zředí diethyletherem (200 ml) v dělicí nálevce a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou (100 ml), vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Čištěním bleskovou sloupcovou chromatografií (silikagel za použití jako elučního činidla systému 10:1 dichlormethan/ethylacetát se získá žádaný allylický alkohol v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň 3 (2-Cyklopentylidenethyl)-N-(/erc-butyloxykarbonyl)glycinát
Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml, obsahující N-(terc-butyloxykarbonyl)glycin (13,45 g, 76,75 mmol) ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá sloučenina ze stupně 2 (8,61 g, 76,75 mmol, 1,0 ekv.) ve 20 ml dichlormethanu a následně dicyklohexylkarbodiimid (16,63 g, mmol, 1,05 ekv.) v 80 ml dichlormethanu. Do reakční směsi se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,94 mg, mmol, 0,10 ekv.) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se zfíltruje za použití slinuté skleněné nálevky, propláchne se 100 ml dichlormethanu a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií (silikagel za použití jako elučního činidla systému 20:1 hexany/ethylacetát) za získání žádaného glycinylesteru v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň 4
N-(terc-Butyloxykarbonyl)( 1 '-vinylcyklopentyl)glycin
Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml s prostředím argonu se vnese chlorid zinečnatý (11,8 mg, mmol, 1,20 ekv.) a 20 ml toluenu. Směs se zahřívá ve vakuu za intenzivního míchání na azeotrop prostý jakýchkoliv stop vlhkosti za destilování toluenu a tento způsob se 2 x opakuje. Baňka se ochladí na teplotu místnosti v prostředí argonu, (2-cyklopentylidenethyl)-N-/crc-butyloxykarbonyl)glycinát (19,36 g, 71,88 mmol) se přidá kanylou v podobě roztoku ve 180 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se ochladí na teplotu -78 °C. V oddělené, plamenem vysušené, baňce s kulatým dnem o obsahu 200 ml obsahující diisopropylamin (26,3 ml, mmol, 2,60 ekv.) v 90 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá «-butyllithium (71,89 ml, 2,5 M roztoku v hexanech, mmol, 2,5 ekv.) a směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C v průběhu 30 minut, načež se znova ochladí na teplotu -78 °C. Takto vytvořený lithiumdiisopropylamin se přidá kanylou do ZnCl2 esterové směsi po kapkách a stálou rychlostí v průběhu 40 minut a získaná reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Žlutá reakční směs se vlije do dělicí nálevky, zředí se 300 ml ethyletheru a získaný organický roztok se promyje postupně 300 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 300 ml solanky, vysuší se (síranem sodným) a
-46CZ 304355 B6 zkoncentruje se za sníženého tlaku. Čištěním bleskovou chromatografií (silikagel, za použití jako elučního činidla sytému 3 % methanolu v dichlormethanu s 0,5 % kyseliny octové) se získá 17,8 g (92 % teorie) žádané aminokyseliny v podobě bílé pevné látky (FAB MH+ 270).
Příklad 30
Obecný způsob C
Peptidová kopulace na 4,5-methanprolinamid, dehydrace amidu a konečné odstranění chráničích skupin
Sůl trifluoroctové kyseliny amidu vzorce 13 se kopuluje na různé racemické kvartemí chráněné aminokyseliny za použití HOBT/EDC v dimethylformamidu při teplotě místnosti za získání D/L směsi diastereomerů na N-koncové aminokyselině. Žádaný L diastereomer se chromatograficky izoluje buď jako amid vzorce 21 nebo jako nitril vzorce 22. Nitril vzorce 22 se získá zpracováním amidu systémem oxychlorid fosforečný/imidazol v pyridinu při teplotě -20 °C. Konečná cílová sloučenina vzorce 23 se získá odstraněním chránících skupin za kyselých podmínek za použití trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu.
Schéma 5
a. EDAC, HOBT, DMF; b. POC13, pyridin, imidazol, -20 °C; c. TFA, CH2C12, RT
-47CZ 304355 B6
Stupeň 1
CONH
Sloučenina podle příkladu 6, stupeň 3 (877 mg, 3,65 mmol) a N-Boc-cyklopentylvinylaminokyselina, popsaná ve stupni 4 obecného způsobu B (1,13 g, 4,20 mmol) se rozpustí ve 20 ml bez5 vodého dimethylformamidu, ochlazeného na teplotu 0 °C a do směsi se přidá EDAC (1,62 g, 8,4 mmol), HOBthydrát (2,54 g, 12,6 mmol) a TEA (1,27 g, 12,6 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 24 hodin. Reakční směs se vyjme do ethylacetátu (100 ml), promyje se vodou (3 x 20 ml), vysuší se (síranem sodným) a čistí se silikagelovou bleskovou sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla 100% ethylacetátu), čímž io se získá 1,38 g (86 % teorie) žádané sloučeniny (MH+, 378).
Stupeň 2
Sloučenina ze stupně 1 (1,38 g, 3,65 mmol) a imidazol (497 mg, 7,3 mmol) se vysuší toluenovým azeotropem (2x5 ml), rozpustí se v 10 ml bezvodého pyridinu, ochladí se na -30 °C v prostředí plynného dusíku a injekční stříkačkou se přidá oxychlorid fosforečný (2,23 g, 14,60 mmol). Reakce je ukončena po jedné hodině a reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se čistí sekvenční bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu. První sloupec (za použití jako elučního činidla 100% ethylacetátu) se používá k izolaci směsi diastereomerů (1,15 g, 88 % teorie) od vedlej20 ších reakčních produktů. Druhý sloupec (za použití jako elučního činidla gradientu 25 % ethylacetátu/hexany až 50 % ethylacetátu/hexany) se používá k rozdělení směsi diastereomerů a získá se 504 mg žádaného nitrilu (MH+ 360).
Stupeň 3
O CN
Rozpustí se sloučenina ze stupně 2 (32 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dichlormethanu a přidá se 1 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a odpaří se k suchu. Produkt se čistí reverzní fázovou preparativní sloupcovou chromatografií na sloupci YMC S5 ODS 20 x 250 mm za získání 12 mg soli trifluoroctové kyseliny žádané sloučeniny (po lyofilizaci z vody nebo po izolaci po odpaření elučního činidla a po triturování s etherem). Podmínky čištění: eluční gradient od 10 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny do 90% methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny v průběhu 18 minut; 5 minut prodleva na 90% methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny. Průtoková rychlost: 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220.
-48 CZ 304355 B6
Sloučeniny podle příkladu 30 až 39 se připravují způsobem podle obecného způsobu B a obecného způsobu C ze sloučenin ze souboru zahrnujícího cyklopentanon, cyklobutanon, cyklohexanon, cykloheptanon, cyklooktan, cis-3,4-dimethylcyklopentanon a 4-pyranon, cyklopropanethyl5 hemiacetal, aceton a 3-pentanon.
Tabulka II
Příklad R MS [Μ + H]
30 2.60
31 246
-49CZ 304355 B6
32 - 274
33 288
34 302
35 288
36 9 276
37* 232
38 234
39 262
* Sloučenina podle stupně 3 se připravuje způsobem popsaným v časopise Tetrahedron Letters, str. 1281 až 1284, 1986
-50CZ 304355 B6
Příklad 40
Stupeň 1
Boc
Sloučenina podle stupně 1 se připravuje obecným způsobem B z cyklopentanonu a z 2-fluortriethylfosfonacetátu místo z triethylfosfonacetátu Stupeň 2
ío Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací kyseliny ze stupně 1, dehydrací a konečným odstraněním chránící skupiny způsobem popsaným v obecném způsobu C [MS (M+H) 278].
Příklad 41
Stupeň 1
-51 CZ 304355 B6
Sloučenina podle stupně 1 se připravuje obecným způsobem B z cyklobutanonu a z 2-fluortriethylfosfonacetátu místo z triethylfosfonacetátu.
Stupeň 2
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací kyseliny ze stupně 1, dehydrací a konečným odstraněním chránící skupiny způsobem popsaným v obecném způsobu C [MS (M+H) 264], ío Příklad 42
Stupeň 1
Sloučenina podle stupně 1 se připravuje obecným způsobem B z cyklopentanonu a z triethy 115 fosfonpropionátu místo z triethylfosfonacetátu.
Stupeň 2
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací kyseliny ze stupně 1, dehydrací a konečným 20 odstraněním chránící skupiny způsobem popsaným v obecném způsobu C [MS (M+H) 274],
-52 CZ 304355 B6
Příklad 43
Stupeň 1
Sloučenina podle stupně 1 se připravuje obecným způsobem B z cyklobutanonu a z triethylfosfonpropionátu místo z triethylfosfonacetátu.
Stupeň 2
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací kyseliny ze stupně 1, dehydrací a konečným odstraněním chránící skupiny způsobem popsaným v obecném způsobu C [MS (M+H) 260].
Příklad 44
Obecný způsob D
Oxidační štěpení vinylového substituentu ozonolýzou
Chráněný cyklopentylvinylnitril vzorce 22 se zpracovává ozonem po dobu 6 až 8 minut a následně redukcí borohydridem sodným za přímého získání hydroxymethylového analogu vzorce 24. Tato sloučenina se zbaví chránící skupiny za použití trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu při teplotě 0 °C za získání cílové sloučeniny vzorce 25.
-53 CZ 304355 B6
Schéma 6
Obecný způsob D, příklady 44, 46, 48
a. O3, MeOH:CH2Cl2, 10:4, -78 °C; pak NaBH4, -78 °C až 0 °C, 79 %; b. TFA:CH2C12, 1:2, O°C.
Stupeň 1
Cyklopentylvinylová sloučenina, připravená způsobem podle stupně 2 obecného vzorce C (1,28 g, 3,60 mmol) se rozpustí v 56 ml 2:5 systému dichlormethan/methanol, ochladí se na teplotu -78 °C a zpracovává se proudem ozonu až do chvíle, kdy reakční směs má modrou barvu, přičemž se v této chvíli přidá borhydrid sodný (566 mg, 15,0 mmol, 4,2 ekv.) a reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C. Po 30 minutách se reakce ukončí přidáním 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu a vyjme se do ethylacetátu. Přidá se malé množství vody k rozpuštění anorganických podílů a vrstvy se oddělí. Ethylacetátová vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu, čímž se získá 922 mg (71 % teorie) žádané sloučeniny. MS (M+H) 364.
Stupeň 2
Sloučenina ze stupně 1 (900 mg, 2,48 mmol) se rozpustí v 60 ml dichlormethanu, směs se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje se 20 ml čerstvě destilované kyseliny trifluoroctové. Reakce je ukončena na 80 minut, směs se odpaří k suchu a čistí se preparativní chromatografií HPLC na sloupci YMC S5 ODS 30 x 100 mm za použití jako elučního činidla 18 minutového gradientu 80 % rozpouštědla A: rozpouštědlo B až 100 % rozpouštědlo B, rozpouštědlo A je 10 % methanolu/90 % vody/0,1 % trifluoroctové kyseliny, rozpouštědlo B je 90 % methanolu/10 % vody/0,1 % trifluoroctové kyseliny, produkt se shromažďuje 5,1 až 6,5 minut, čímž se získá po lyofilizaci z vody 660 mg (71 % teorie) žádané sloučeniny ve formě soli s trifluoroctovou kyselinou v podobě bílého lyofílizátu. (MH+ 264).
-54CZ 304355 B6
Příklad 45
Obecný způsob E
Oxidační štěpení vinylového substituentu systémem oxid osmičelý/jodistan sodný následované redukcí borhydridem sodným na alkohol
Cyklobutylolefin vzorce 26 se zpracovává oxidem osmičelým a jodistanem sodným v systému 1:1 tetrahydrofuran/voda a aldehyd, jakožto meziprodukt, se izoluje surový a ihned se redukuje ío borhydridem sodným za získání sloučeniny vzorce 27 v 56% výtěžku. O sobě známým způsobem se odstraní chránící skupina za použití kyseliny trifluoroctové za získání žádané cílové sloučeniny vzorce 28.
Schéma 7
Obecný způsob E, příklady 45, 47
a. OsO4, THF:H2O, 1:1; NaJO4; zpracování, pak NaBH4, MeOH, RT, 56%; b. TFA:CH2C12, 1:2, 20 0 °C až RT
Stupeň 1
N-Boc chráněná cyklobutylvinylová sloučenina (příklad 31, připravená obecným způsobem C) 25 (0,16 g, 0,46 mmol) se rozpustí v 10 ml systému 1:1 tetrahydrofuran/voda a zpracuje se oxidem osmičelým (12 mg, katalyzátor) a jodistanem sodným (0,59 mg, 2,76 mmol, 6 ekv.). Po dvou hodinách se reakční směs zředí 50 ml etheru a 10 ml vody. Vrstvy se nechají oddělit a organická frakce se promyje jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání tmavého oleje. Olej se zředí 10 ml methanolu a zpracuje se bor-55 CZ 304355 B6 hydridem sodným (0,08 g, 2,0 mmol). Barva směsi velmi ztmavne a směs se po 30 minutách zředí etherem a reakce se ukončí přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se nechá k oddělení vrstev. Organická frakce se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za získání 90 mg (56 % teorie) žádané sloučeniny v podobě tmavého oleje. Stupeň 2
Sloučenina ze stupně 1 (90 mg, 0,26 mmol) se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu, ochladí se na ío teplotu 0 °C a zpracuje se 3 ml čerstvě destilované kyseliny trifluoroctové. Reakce je ukončena za 80 minut, reakční směs se odpaří k suchu a čistí se preparativní chromatografií HPLC na sloupci YMC S5 ODS 30 x 100 mm za použití jako elučního činidla 10 minutového gradientu
100 % rozpouštědla A: 100% rozpouštědla B, rozpouštědlo A je 10 % methanolu/90 % vody/0,1 % trifluoroctové kyseliny, rozpouštědlo B je 90 % methanolu/10 % vody/0,1 % trifluoroctové kyseliny, čímž se získá po odstranění vody 50 mg (60 % teorie) žádané sloučeniny. (MH+ 250).
Tabulka III
-56CZ 304355 B6
Příklad R Způsob př í pravý [Μ + H]
44 ozono1ýsa/ borohydr i d 264
45 Osm i um/j od i stan/ borohydr i d 250
46 HO— Ozonolysis/ borohydride 278
47 Osm i um/j od i stan/ borohydr i d 292
48 HO ozonolýza/ borohydr i d 292
Příklad 49
Stupeň 1
-57CZ 304355 B6
Část A. Do baňky o obsahu 50 ml se vnese dihydro-4,4-dimethyl-2,3-furandion (5,0 g, 39,0 mmol) kyselina octová (10 ml), octan sodný (3,82 g, 39,0 mmol) a hydroxylaminhydrochlorid (2,71 g, 39,0 mmol). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje se za sníženého tlaku k odstranění většiny kyseliny octové. Zbytek se vlije do vody (100 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 40 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá bezbarvý olej, který stáním ztuhne.
Část B. Do baňky s kulatým dnem o obsahu 200 ml se vnese pevná látka z odstavce A (@ 39 mmol) a zředí se 80 ml ethanolu a 39 ml 2N kyseliny chlorovodíkové (78 mmol). Do směsi se přidá 1,0 g 5% palladia na uhlí a zbaví se plynu. Baňka se umístí do prostředí vodíku na dobu osmi hodin. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se koncentruje na bělavou pevnou látku.
Část C. Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml vnese pevná látka z odstavce B a zředí se tetrahydrofuranem (50 ml) a vodou (15 ml). Směs se zpracovává di-terc-butylkarbonátem (12,7 g, 117 mmol), hydrogenuhličitanem sodným (10,0 g, 117 mmol). Směs se míchá čtyři hodiny, zředí se 50 ml etheru a 50 ml vody. Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití systému 30 % ethylacetátu v hexanech za získání 2,0 g (22 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 2
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 1 (1,0 g, 3,8 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě místnosti v prostředí dusíku přidá hydrát hydroxidu lithného (0,16 g, 3,8 mmol) a následně voda (5 ml). Reakční směs se míchá po dobu půl hodiny při teplotě 40 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Směs se odpaří k suchu a zbytek se stripuje z tetrahydrofuranu (2 x), z toluenu (2 x) a z tetrahydrofuranu (1 x). Zbylé sklo se zředí 5 ml tetrahydrofuranu a zpracuje se imidazolem (0,63 g, 9,19 mmol) a následně terc-butyldimethylsilylchloridem (1,26 g, 8,36 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a reakce se ukončí přidáním 10 ml methanolu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se. Získaný olej se zředí etherem a 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH 2). Vrstvy se nechají oddělit a vodná vrstva se odvede. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 1,25 g (83 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bezbarvého skla.
Stupeň 3
- 58 CZ 304355 B6
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací karboxylové kyseliny ze stupně 2 s aminem podle příkladu 6, stupeň 3, následnou dehydrací a odstraněním chránící skupiny podle obecného způsobu C. MS (M+H) 238.
Obecný způsob F
Katalytická hydrogenace vinylového substituentu
Jak je patrné ze schéma 8, chráněná, vinylovou skupinou substituovaná, aminokyselina vzorce 20 se transformuje na odpovídající nasycený analog vzorce 29 katalytickou hydrogenací za použití 10% palladia na uhlí a vodíku za tlaku okolí.
Schéma 8
Obecný způsob F, příklady 50 až 56
BocHN
a. 10% Pd/C, 0,1 MPa H2, MeOH, 12 h, 100%
Stupeň 1
N-(terc-Butyloxykarbonyl)(l'-vinylcyklopentyl)glycin (2,23 g, 8,30 mmol) se rozpustí v 50 ml methanolu a vnese se do hydrogenační nádoby propláchnuté argonem. Do této směsi se přidá 10% palladium na uhlí (224 mg, 10%, hmotnost/hmotnost) a reakční směs se míchá vprostřed! vodíku 0,1 MPa při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se zfdtruje přes celit, zkoncentruje se a čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití systému 1:9 methanol/dichlormethan za získání žádané sloučeniny v podobě skla (FAB MH+ 272).
Sloučeniny podle příkladu 50 až 56 se připraví peptidovou kopulací aminokyselin (kde se vinylový substituent hydrogenuje obecným způsobem F), následnou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C.
Tabulka IV
59CZ 304355 B6
Př í k1ad Rl, R2 MS [Μ + H]
50 Cyklopentyl 262
51 cyklobutyl 248
52 cykloheptyl 290
53 4-pyranyl 278
54 methyl, methyl 236
55 ethyl, ethyl 264
56 methyl, ethyl 250
Příklad 57
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací isopropylcyklobutanaminokyseliny (kde se 5 olefinový substituent hydrogenuje obecným způsobem F) následnou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C.
Příklad 58
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací isopropylcyklopentanaminokyseliny (kde se olefinový substituent hydrogenuje obecným způsobem F) následnou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 276.
Obecný způsob G
L-Aminokyseliny syntetizované asymetrickou Streckerovou reakcí
Obchodně dostupná adamantylkarboxylová kyselina se esterifikuje buď v methanolu v příto20 mnosti kyseliny chlorovodíkové při teplotě zpětného toku nebo použitím trimethylsilyldiazomethanu v systému diethylether/methanol za získání sloučeniny vzorce 30. Ester se redukuje na alkohol vzorce 31 použitím lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a pak se podrobuje
Swemově oxidaci za získání aldehydu vzorce 32. Aldehyd vzorce 32 se transformuje na sloučeninu vzorce 33 za asymetrických Streckerových podmínek za použití kyanidu draselného, hydro-60CZ 304355 B6 gensiřičitanu sodného a R-(-)-2-fenylglycinolu. Nitril vzorce 33 se hydrolyzuje za silně kyselých podmínek za použití 12M kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové za získání sloučeniny vzorce 34. Chirální pomoc se odstraní katalytickou redukcí za použití Pearlmanova katalyzátoru v kyselém methanolu za tlaku vodíku 345 Pa za získání sloučeniny vzorce 35 a rezultující amino5 skupina se chrání jako Zerc-butylkarbamát za získání sloučeniny vzorce 36.
Schéma 9 ío Obecný způsob G, příklad 59 až 64
36
a. LAH, THF, 0 °C až RT, 96%; b. C1COCOC1, DMSO, CH2C12, -78 °C, 98%; c. R-(-)-2-fenylglycinol, NaHSO3, KCN; d. 12M HCl, HOAc, 80 °C, 16h, 78%; e. 20% Pd(OH)2, 345 Pa H2, MeOH:HOAC, 5:1; f. (Boc)2O, K2CO3, DMF, 92%, 2 stupně.
Stupeň 1
K3CO2C
Adamantan-l-karboxylová kyselina (10,0 g, 55 mmol, 1 ekv.) se rozpustí ve směsi diethyletheru (160 ml) a methanolu (40 ml) a zpracuje se trimethylsilyldiazomethanem (2,0 M v hexanu, 30 ml,
60 mmol, 1,1 ekv.) míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odstraní na rotační odparce a produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5 x 15 cm) za použití jako elučního činidla systému 40 % dichlormethanu/hexany za získání 10,7 g (100 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé krystalické látky.
-61 CZ 304355 B6
Stupeň 2
OH
Sloučenina ze stupně 1 (10,7 mg, 0,055 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) v prostředí argonu a zpracuje se roztokem lithiumaluminiumhydridu (lMvtetra5 hydrofuranu, 69 ml, 69 mmol, 1,25 ekv.). Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti, ochladí se na teplotu 0 °C a postupně se přidá voda (5,1 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (5,1 ml) a voda (10,2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, suspenze se filtruje za vakua a pevné produkty se promyjí ethylacetátem (2 x 100 ml). Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce a zbylá pevná látka se čistí bleskovou sloupcovou chroio matografií na silikagelu (sloupec 5x15 cm) za použití jako elučního činidla systému 10 % ethylacetátu/dichlormethan za získání 8,74 g (96 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 3
OHC —— -—
V pícce vysušená tříhrdlá baňka vybavená 125 ml dávkovači nálevkou se naplní bezvodým dichlormethanem (150 ml) a bezvodým DMSO (10,3 ml, 0,145 mol, 2,5 ekv.) v prostředí argonu a ochladí se na teplotu -78 °C. Pomalu po kapkách se přidává oxalylchlorid (6,7 ml, 0,0768 mol, 1,32 ekv.) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut, za získání aktivovaného DMSO aduktu.
Tento produkt se zpracovává roztokem sloučeniny ze stupně 2 (9,67 g, 58,2 mmol, 1 ekv.) v suchém dichlormethanu (75 ml) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Do bílé reakční směs se přidává po kapkách triethylamin (40,5 ml, 0,291 mol, 5 ekv.). Po 30 minutách se chladicí lázeň odstraní a do reakční směsi se postupně přidá studený 20% vodný roztok kaliumdihydrogenfosfátu (25 ml) a studená voda (150 ml). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, při teplotě místnosti, zředí se diethyletherem (400ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje studeným 10% vodným roztokem kaliumdihydrogenfosfátu (3 x 150 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5 x 10 cm) za použití jako elučního činidla dichlormethanu za získání 9,40 g (98 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 4
-62CZ 304355 B6
Sloučenina ze stupně 3 (9,40 mg, 57 mmol, 1 ekv.) se suspenduje ve vodě (145 ml) a ochladí se na 0 °C. Směs se zpracuje hydrogensiřičitanem sodným (5,95 g, 57 mmol, 1 ekv.) kyanidem draselným (4,0 g, 59 mmol, 1,04 ekv.) a roztokem (R)-(-)fenylglycinolu (8,01 g, 57 mmol, 1 ekv.) v methanolu (55 ml). Reakční směs se míchá po dobu hodin při teplotě místnosti a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 200 ml ethylacetátu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a vrstvy se oddělí. Vodná frakce se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (50 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se zkoncentruje. Produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 6,4 x 20 cm) za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexany za získání 11,6 g (37,4 mmol) (65 % teorie) (R,S) produktu v podobě bílé pevné látky. MS m/e 311 (M+H)+.
Stupeň 5
HCI
Nitril (5,6 g, 18 mmol) ze stupně 4 se zahříváním v koncentrované kyselině chlorovodíkové (120 ml) a octové (30 ml) udržuje na teplotě 80 °C po dobu 18 hodin, načež se reakční směs ochladí na ledové lázni. Vakuovou filtrací vzniklé sraženiny se získá žádaný produkt v podobě bílé pevné látky (5,21 g, 14 mmol, 78 % teorie). MS m/e 330 (M+H)+,
Stupeň 6
Sloučenina ze stupně 5 (5,21 g, 14 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a kyselině octové (10 ml) a hydrogenuje se vodíkem (345 Pa) v přítomnosti Pearlmanova katalyzátoru (20% hydroxid palladnatý, 1,04 g,20% hmotnost/hmotnost) po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes PTFE membránový filtr a katalyzátor se promyje methanolem (3 x 25 ml). Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce za získání bílé pevné látky. Produkt se používá ve stupni 7 bez dalšího čištění. Stupeň 7
Surová sloučenina (@ 14 mmol) ze stupně 6 se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) v prostředí argonu a zpracuje se uhličitanem draselným (5,9 g, 42 mmol, 3 ekv.) a di-Zerc-butyldikarbonátem (3,14 g, 14 mmol, 1 ekv.) v prostředí arbonu při teplotě místnosti. Po 19 hodinách se dimethylformamid odstraní na rotační odparce (čerpadlo) a zbytek se dále suší za sníženého
-63 CZ 304355 B6 tlaku. Zbytek se smísí s vodou (100 ml) a s diethyletherem (100 ml), vrstvy se oddělí a alkalická vodná fáze se promyje diethyletherem (2 x 100 ml) k odstranění vedlejších produktů hydrogenolýzy. Vodná fáze se ochladí na 0 °C, zředí se ethylacetátem (200 ml) a míchá se intenzivně za pečlivého okyselování vodné fáze na hodnotu pH 3 IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (50 ml), vysuší se (síranem sodným), zfiltrují se a filtrát se zkoncentruje na rotační odparce. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5x12 cm) za použití jako elučního činidla systému 5 % methanolu/dichlormethan ΊΟ,5 % kyseliny octové. Produkt se zpracovává hexany za získání 4,07 g (13 mmol, 92 % teorie) ío žádaného produktu v podobě bílé pěny. MS m/e 310 (M+H)+.
Příklad 59
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací sloučeniny ze stupně 7 obecného způsobu G, následnou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C. MS m/e 300 (M+H)+.
Příklad 60
Stupeň 1
Roztok manganistanu draselného (337 mg, 2,13 mmol, 1,1 ekv.) ve 2% vodném roztoku hydroxi25 du draselného (6 ml) se zahřeje na teplotu 60 °C a sloučenina ze stupně 7 obecného způsobu G (600 mg, 1,94 mmol, 1 ekv.) se přidá po částech a teplota reakční směsi se zahřátím zvýší na 90 °C. Po 1,5 hodinách se reakční směs ochladí na 0 °C, přidá se ethylacetát (50 ml) a směs se pečlivě okyselí na hodnotu pH 3 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zkoncentrují. Zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 3,8 x 15 cm) za použití jako elučního činidla gradientu 2% (200 ml), 3% (200 ml), 4% (200 ml) a 5% (500 ml) methanol/dichlormethan + 0,5% kyselina octová. Po izolaci
-64CZ 304355 B6 produktu se produkt zpracovává hexany za získání 324 mg (51 % teorie) produktu v podobě bílé pevné látky. MS m/e 326 (M+H)+.
Stupeň 2
Sloučenina ze stupně 1 (404 mg, 1,24 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) vprostředí argonu a ochladí se na teplotu 0 °C. Následně se postupně přidá: sůl podle příkladu 6, stupeň 3 (328 mg, 1,37 mmol, 1,1 ekv.), HOBT (520 mg, 3,85 mmol, 3,1 ekv.), EDAC (510 mg, 2,61 mmol, 2,1 ekv.) a TEA (0,54 ml, 3,85 mmol, 3,1 ekv.). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc a dimethylformamid se odstraní na rotační odparce (čerpadlo). Zbytek se dále usuší ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se na rotační odparce. Produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (slou15 pec 3,8 x 15 cm) za použití jako elučního činidla gradientu 6% (200 ml), 7% (200 ml) a 8% (500 ml) methanol/dichlormethan za získání 460 mg (1,06 mmol, 85 % teorie) produktu v podobě bílé pevné látky.m MS m/e 434 (M+H)+.
Stupeň 3
Sloučenina ze stupně 2 (95 mg, 0,22 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (2,5 ml) v prostředí argonu a ochladí se na -78 °C. Směs se zpracuje diisopropylethylaminem (65 μΐ, 0,37 mmol, 1,7 ekv.) a triethylsilyltriflátem (75 μΐ, 0,33 mmol, 1,5 ekv.) a míchá se při teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodin. Reakční směs se smísí s methanolem (0,5 ml), se silikagelem (200 mg) a s vodou (2 kapky) a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 2,5 x 10 cm) za použití jako elučního činidla systému 4 % methanolu/dichlormethan za získání 92 mg (0,17 mmol, 77 % teorie) produktu. MS m/e 548 (M+H)+.
-65CZ 304355 B6
Stupeň 4
Sloučenina ze stupně 3 (90 mg, 0,16 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v bezvodém pyridinu (2 ml) vprostřed! argonu a ochladí se na -30 °C. Směs se zpracuje imidazolem (24 mg, 0,35 mmol,
2,1 ekv.) a oxychloridem fosforečným (66 μΐ, 0,67 mmol, 4,1 ekv.) a v míchání se pokračuje při teplotě -30 °C po dobu 45 minut za získání husté suspenze. Těkavé podíly se odstraní na rotační odparce a koláč se dále suší za sníženého tlaku. Produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 2,5 x 10 cm) za použití jako elučního činidla systému 7 % ethylacetátu/dichlormethan za získání 76 mg (87 % teorie) produktu v podobě bílé pěny. MS m/z 530 ío (M+H)+.
Stupeň 5
Sloučenina ze stupně 4 (76 mg, 0,14 mmol) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (1 ml), 15 ochladí se na 0 °C a zpracuje se trifluoroctovou kyselinou (1 ml) a vodou (2 kapky). Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se zpracuje toluenem (5 ml) a vysuší se za sníženého tlaku. Triturací s diethyletherem se získá 54 mg (88 % teorie) produktu v podobě bílé pevné látky. MS m/e 316 (M+H)+.
Příklad 61
-66CZ 304355 B6
Stupeň 1
Do baňky vysušené v pícce, promyté argonem se vnese bezvodý dichlormethan (3 ml) a ochladí se na -78 °C. Přidá se triíluorid diethylaminosíry (DAST, 60 μΐ, 0,45 mmol, 1,5 ekv.), následně roztok sloučeniny podle příkladu 60, stupeň 2(131 mg, 0,30 mmol, 1 ekv.) v suchém dichlormethanu (3 ml). Po 15 minutách se reakční směs vlije do dělicí nálevky obsahující nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a vrstvy se oddělí. Vodná frakce se extrahuje dichlormethanem (25 ml), spojené organické extrakty se promyjí solankou (10 ml), vysuší se (síranem sodným), zfiltrují se a zkoncentrují. Produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatoío grafií na silikagelu (sloupec 2,5 x 10 cm) za použití jako elučního činidla systému 5% methanol/dichlormethan za získání 124 mg (0,29 mmol, 94 % teorie) žádané sloučeniny MS m/e 436 (M+H)+.
Stupeň 2
Fluorovaný amid ze stupně 1 (151 mg, 0,37 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v bezvodém pyridinu (4 ml) v prostředí argonu a ochladí se na -30 °C. Směs se zpracuje imidazolem (54 mg, 0,77 mmol, 2,1 ekv.) a oxychloridem fosforečným (143 μΐ, 1,52 mmol, 4,1 ekv.) a v míchání se pokračuje při teplotě -30 °C po dobu 40 minut. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se dále suší za sníženého tlaku. Produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 2,5 x 10 cm) za použití jako elučního činidla systému 5 % ethylacetátu/dichlormethan za získání 126 mg (82 % teorie) produktu v podobě bílé pěny. MS m/e 418 (M+H)+. Stupeň 3
Sloučenina ze stupně 2 (125 mg, 0,30 mmol) se rozpustí v systému trifluoroctová kyselina/dichlormethan (1:1, objem/objem, 2 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Po 30 minutách se rozpouštědlo odstraní na rotační odparce, zbytek se zpracuje toluenem (2x5 ml) a suší se za sníže-67CZ 304355 B6 ného tlaku. Triturováním s diethyletherem se získá 93 mg (0,21 mmol, 72 % teorie) žádané slou čeniny v podobě bílé pevné látky. MS m/e 318 (M+H)+.
Příklad 62
Stupeň 1
Tato sloučenina se připravuje tak, že se vychází ze 2-adamantanalu, který se zpracovává na ho ío mochirální Boc-aminokyselinu asymetrickou Streckerovou syntézou obecným způsobem G.
Stupeň 2
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací 2-adamantylaminokyseliny ze stupně 1, ná 15 slednou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 300.
Příklad 63
-68CZ 304355 B6
Stupeň 1
H3CO2C
Do baňky, vysušené v pícce, vybavené chladičem a vysoušeči trubkou, se vnese norboman-2karboxylová kyselina (4,92 g, 35 mmol, 1 ekv.) a zpracuje se bromem (2,1 ml, 41 mmol, 1,15 ekv.) a chloridem fosforitým (0,135 ml, 1,8 mmol, 0,05 ekv.). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 85 °C po dobu sedmi hodin chráněna před světlem. Přidá se další brom (0,4 ml, 7,8 mmol, 0,22 ekv.) a v zahřívání se pokračuje po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se diethylether (100 ml). Směs se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou (2 x 50 ml) a solankou (25 ml). Etherová frakce se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a zkoncentruje se na rotační odparce. Produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5 x 15 cm) za použití jako elučního činidla systému 2 % až 4 % methanolu/dichlormethan + 0,5 % kyseliny octové. Produkt se zpracuje hexany k odstranění zbytkové kyseliny octové. Izolovaný produkt sestává ze dvou neoddělitelných látek (4,7 g), kterých se používá bez čištění v dalším stupni
H3CO2C
Br
Surový produkt, shora připravený, exo-2-bromnorbenan-l-karboxylová kyselina (4,7 g, nečistá) v diethyletheru (80 ml) a methanolu (20 ml) se smísí s trimethylsilyldiazomethanem (2,0 M v hexanu, 11,8 ml, 23,6 mol) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a olej se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5x18 cm) za použití jako elučního činidla gradientu dichlormethan/hexany (600 ml, každý 20 % a 30 %) následně dichlormethanu za získání 3,97 g (0,017 mol, 79 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé pevné látky. MS m/e 233/235 (M+H)+
H3CO2C
Methylexo-2-bromnorboman-l-karboxylát (2,0 g, 8,58 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) v tříhrdlé baňce, vysušené v pícce, vybavené chladičem a propláchnuté argonem. Směs se zpracuje AIBN (288 mg, 1,71 mmol, 0,2 ekv.) a tributylcínhydridem (3,6 ml, 12,87 mmol, 1,5 ekv.) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin.
Baňka se ochladí na teplotu místnosti, tetrahydrofuran se odstraní na rotační odparce za získáni surového produktu. Produkt se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec x 10 cm) za použití jako elučního činidla systému 5% ethylacetát/hexany. Získaný produkt se používá v dalším stupni bez čištění.
Stupeň 2
BOC-HN CO2H
-69CZ 304355 B6
Tato sloučenina se připravuje z 1-norbomylmethylkarboxylátu, který se zpracovává homochirál ní Boc-aminokyselinou asymetrickou Streckerovou syntézou obecným způsobem G.
Stupeň 3
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací 1-norbomylaminokyseliny ze stupně 2, ná slednou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 260.
io Příklad 64
Stupeň 1
Tato sloučenina se připravuje ze 4-formylpyranu, který se zpracovává na homochirální Boc-ami 15 nokyselinu asymetrickou Streckerovou syntézou obecným způsobem G.
Stupeň 2
O CN
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací 4-pyranylaminokyseliny ze stupně 2, násled 20 nou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 250.
-70CZ 304355 B6
Obecný způsob H
Streckerova syntéza racemických aminokyselin
Schéma 10
Obecný způsob H, příklady 65 až 66
a. celit, PCC, CH2C12, RT, 91%; b. NH4C1, NaCN, MeOH; 12M HC1, HOAC; (Boc)2O, TEA, DMF.
Stupeň 1
HO
Do míchaného roztoku 1-fenylcyklo-l-pentankarboxylové kyseliny (5,00 g, 26,3 mmol) ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá lithiumaluminiumhydrid (52 ml, 52 mmol, 1M) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakce se ukončí Fieserovým způsobem: pečlivě se přidají 2 ml vody; 6 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného; a 2 ml vody. Dvoufázová směs se zředí 100 ml etheru a odfiltruje se granulovitá pevná látka. Etherová frakce se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 4,30 g (93 % teorie) žádané sloučeniny.
Stupeň 2
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 1 (0,80 g, 4,50 mmol) v 15 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá celit (5 g) a PCC (1,95 g, 5,00 mmol). Reakční směs se míchá po dobu tří hodin, zředí se 40 ml dichlormethanu a filtruje se přes celit. Filtrát se zfiltruje ještě jednou přes silikagel, čímž se získá bezbarvý filtrát. Dichlormethanová frakce se odpaří, čímž se získá 0,72 g (91 % teorie) aldehydu v podobě bezbarvého oleje.
-71 CZ 304355 B6
Stupeň 3
OHC
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 50 ml, obsahující sloučeninu ze stupně 2 (0,72 g, 4,20 mmol) v 8 ml vody se při teplotě místnosti přidá kyanid sodný (0,20 g, 4,20 mmol) a chlorid amonný (0,20 g, 4,20 mmol) a chlorid amonný (0,20 g, 5,00 mmol). Do této reakční směsi se přidá methanol (8 ml) a směs se nechá míchat přes noc. Reakční směs se extrahuje etherem (2x15 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá surový Streckerův produkt.
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml obsahující surový Streckerův produkt se přidá 10 ml kyseliny octové a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku za získání žluté pevné látky. Pevná látka se trituruje s 5 ml systému 1:1 ether/hexany. Bílá pevná látka se zpracuje triethylaminem (1,4 ml, 9,99 mmol) a di-tórc-butyldikarbonátem (1,0 g, 4,60 mmol) v 50 ml dimethylformamidu. Po čtyřech hodinách se hodnota pH směsi upraví na 9 nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Po dalších třech hodinách míchání se směs extrahuje systémem 1:1 ether/hexany a vodná frakce se okyselí na hodnotu pH 2 za použití 5% roztoku hydrogensiřičitanu draselného. Vodná fáze se promyje etherem (2 x 40 ml), organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se za získání oleje, který se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 8:92 methanol/dichlormethan, za získání 0,3 g (23 % teorie) Bocchráněné aminokyseliny v podobě lehkého oleje (M-H 318).
Příklad 65
CN
Stupeň 1
H
Boc—N
COOH
-72CZ 304355 B6
Tato sloučenina se připravuje obecným způsobem H pro Streckerovu syntézou racemických aminokyselin.
Stupeň 2
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací cyklopentylfenylaminokyseliny ze stupně 1 a obecným způsobem H s následnou dehydrací a odstraněním chránicí skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 310.
Příklad 66
Stupeň 1
Tato sloučenina se připravuje způsobem racemické Streckerovy syntézy obecným způsobem H ze 2,2-dimethylfenyloctové kyseliny.
Stupeň 2
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací dimethylfenylaminokyseliny ze stupně 1 a následnou dehydrací a odstraněním chránicí skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 284.
-73 CZ 304355 B6
Příklad 67
O CN
Stupeň 1
N-(Benzyloxykarbonyl)sukcinimid (5,6 g, 22,4 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a roztok se přidá do ochlazeného (0 °C) a míchaného roztoku diethylaminomalonáthydrochloridu (5,0 g, 23,6 mmol) a triethylaminu (13,4 ml, 95 mmol) v dichlormethanu (125 ml). Reakění směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a pak jednu hodinu při teplotě místnosti. Roztok se promyje 10% kyselinou citrónovou (2 x 50 ml), 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vodu (50 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se za získání diethyl-N-benzyloxykarbonylaminomalonátu v podobě bezbarvého oleje, který stáním při teplotě 0 °C vykrystaluje (6,3 g). LC/MS + ion): 310 (M+H).
Stupeň 2
Y OH .HCI
Sloučenina ze stupně 1 (6,lág, 20 mmol) se rozpustí v suchém ethanolu (30 ml) a přidá se do roztoku ethoxidu sodného (2,85 g, 8,8 mmol, 21% hmotnost/hmotnost roztok v ethanolu, 6 ml). Přidá se roztok 3-methyl-2-butenalu (1,68 g, 20 mmol) v ethanolu (12 ml) a roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C. Přidá se kyselina octová (0,56 ml a roztok se hydrogenuje za tlaku 345 Pa po dobu 24 hodin v přítomnosti 10% palladia na uhlí (2 g) jako katalyzátoru. Roztok se zfiltruje, odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 9:1 dichlormethan/ethylacetát za získání 1,6 g 2,2-dikarboethoxy-3,3-dimethylpyrrolidinu. LC/MS + ion): 244 (M+H).
Tento diester (850 mg) se vaří pod zpětným chladičem v 5M kyselině chlorovodíkové (10 ml) a trifluoroctové (1 ml) po dobu osm hodin za získání po odpaření práškovité bílé pevné látky. Krystalizací ze sytému methanol/ether se získá 3,3—dimethyl—di—prolinhydrochlorid (190 mg) v podobě bílých krystalů o teplotě tání 110 až 112 °C.
Stupeň 3
ΌΗ
BOC
Sloučenina ze stupně 2 (173 mg, 0,97 mmol) se rozpustí v systému dimethylformamid (3 ml)/voda (3 ml). Do tohoto čirého roztoku se přidá triethylamin (0,46 ml, 3,18 mmol) a di-fcrcbutyldikarbonát (0,23 g, 1,06 mmol). Reakění směs se míchá po dobu pět hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého za použití jako
-74CZ 304355 B6 elučního činidla systému 9:1 dichlormethan/methanol za získání Zerc-butyloxykarbony 1-3,3dimethyl-dl-prolinu (200 mg) v podobě oleje. LC/MS + ion): 244 (M+H).
Stupeň 4
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací fórc-butyloxykarbonyl-3,3-dimethyl-dl-prolinaminokyseliny ze stupně 3 a následnou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 220.
Příklad 68 \
Stupeň 1
HO
Ethoxid sodný (940 mg hmotnostně 21% roztoku v ethanolu, 2,9 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá do míchaného roztoku diethylacetamidomalonátu (4,31 g, 19,8 mmol) v ethanolu (23 ml) při teplotě místnosti v prostředí argonu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se trans-2-pentenal (1,51 g, 18,0 mmol) po kapkách za udržování nižší teploty než 5 °C. Po ukončeném přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu čtyř hodin a reakce se ukončí přidáním kyseliny octové (460 μΐ). Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (25 ml), promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 5 ml), solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zfiltruje a zkoncentruje na objem 10 ml, zahřeje se na teplotu zpětného toku a zředí se hexanem (20 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se žádaná sloučenina vysráží a shromáždí se, čímž se získá 3,0 g (50 % teorie) žádané sloučeniny o teplotě tání 106 až 109 °C. LC/MS: + ionty, 324 (M+Na).
-75CZ 304355 B6
Stupeň 2
Do roztoku sloučeniny ze stupně 1 (2,87 g, 9,5 mmol) a triethylsilanu (2,28 ml, 14,3 mmol) v dichlormethanu (30 ml) v prostředí argonu se přidá trifluoroctová kyselina (7,35 ml, 95,3 mmol) po kapkách za míchání za udržování teploty kolem 25 °C použitím ledové lázně. Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti a roztok se zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (100 ml), přidá se voda (50 ml) a pevný uhličitan sodný za intenzivního míchání až do dosažení zásadité reakce směsi. Organická vrstva se oddělí, vysuší se (síranem sodným), zfiltruje se a zkoncentruje se, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění. LC/MS + ionty, 308 (M+Na).
Stupeň 3
OH .HC1
Sloučenina ze stupně 2 (3,73 g, 9,5 mmol) se suspenduje v 6N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a octové (5 ml) a směs se vaří se pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí, promyje se ethylacetátem (20 ml), zkoncentruje se za získání oleje, který vykrystaluje po triturování s etherem za získání žádané sloučeniny (1,2 g, 70,6% teorie). LC/MS + ion, 144 (M+H).
Stupeň 4
OH
BOC
Sloučenina ze stupně 3 (692 mg, 3,76 mmol) se rozpustí ve směsi acetonu (12 ml) a vody (12 ml). Do tohoto čirého roztoku se přidá triethylamin (1,9 ml, 12,8 mmol) a di-/erc-butyldikarbonát (928 mg, 4,24 mmol). Reakční směs se míchá po dobu hodin 18 při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému 1:9 methanol/dichlormethan za získání žádané sloučeniny v podobě oleje. LC/MS: + ion, 266 (M+Na).
-76CZ 304355 B6
Stupeň 5
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací aminokyseliny ze stupně 4 a následnou dehydraci a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 234.
Příklad 69
Stupeň 1
Ethoxid sodný (940 mg, 2,9 mmol; 21% roztok hmotnost/hmotnost v ethanolu) v ethanolu (2 ml) se přidá do míchaného roztoku) diethylacetamidomalonátu (4,31 g, 19,8 mmol) v ethanolu (23 ml) při teplotě místnosti v prostředí argonu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se trans-2-pentenal (1,77 g, 18,0 mmol) po kapkách za udržování nižší teploty než 5 °C. Po ukončeném přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu čtyř hodin a reakce se ukončí přidáním kyseliny octové (460 μΐ). Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (25 ml), promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 5 ml), solankou a vysuší se (síranem hořečnatým). Roztok se zfiltruje a zkoncentruje na objem 10 ml, zahřeje se na teplotu zpětného toku a zředí se hexanem (20 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se žádaná sloučenina vysráží a shromáždí se, čímž se získá 3,3 g žádané sloučeniny. LC/MS: + ion, 338 (M+Na).
Stupeň 2
-77 CZ 304355 B6
Do roztoku sloučeniny ze stupně 1 (3,00 g, 9,5 mmol) a triethylsilanu (2,28 ml, 14,3 mmol) v dichlormethanu (30 ml) v prostředí argonu se přidá trifluoroctová kyselina (7,35 ml,
95,3 mmol) po kapkách za míchání za udržování teploty kolem 25 °C použitím ledové lázně. Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti a roztok se zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (100 ml), přidá se voda (50 Ml) a pevný uhličitan sodný za intenzivního míchání až do dosažení zásadité reakce směsi. Organická vrstva se oddělí, vysuší se (síranem sodným), zfíltruje se a zkoncentruje se, čímž se získá žádaná sloučenina v podobě oleje, kterého se použije bez dalšího čištění. LC/MS: + ionty, 300 (M+H).
Stupeň 3
OH
Sloučenina ze stupně 2 (3,80 g, 9,5 mmol) se suspenduje v 6N kyselině chlorovodíkové (20 ml) a octové (5 ml) a směs se vaří se pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí, promyje se ethylacetátem (20 ml), zkoncentruje se za získání oleje, který vykrystaluje po triturování s etherem za získání žádané sloučeniny (1,4 g, 76,0% teorie). LC/MS: + ionty, 158 (M+H).
Stupeň 4
OH
BOC
Sloučenina ze stupně 3 (728 mg, 3,76 mmol) se rozpustí ve směsi 1:1 acetonu a vody (24 ml). Do tohoto čirého roztoku se přidá triethylamin (1,9 ml, 12,8 mmol) a di-Zerc-butyldikarbonát (928 mg, 4,24 mmol). Reakční směs se míchá po dobu hodin 18 při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému 9:1 dichlormethan/methanol za získání žádané sloučeniny v podobě oleje. LC/MS: + ion, 258 (M+H).
Stupeň 5
CN
Tato sloučenina se připravuje peptidovou kopulací aminokyseliny ze stupně 4 a následnou dehydrací a odstraněním chránící skupiny obecným způsobem C. MS (M+H) 248.
-78CZ 304355 B6
Příklad 70
Stupeň 1
CN
Tato sloučenina se připravuje obecným způsobem C z N-Boc-S-řerc-butylcysteinu. Stupeň 2
CN
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 25 ml, vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem io pro dusík, se dávkuje sloučenina ze stupně 1 (78 mg, 0,21 mmol) a chloroform 3 ml). Směs se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje se m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (85 mg, 0,44 mmol) v trichlormethanu (2 ml). Po třech hodinách se roztok zředí trichlormethanem (7 ml), promyje se
5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml) a vodou a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá surový sulfoxid (100 mg, kterého se v dalším stupni používá bez čištění. LC/MS: + ionty, 384 (M+H).
Stupeň 3
NM.
Trifluoroctová kyselina (1,5 ml) se přidá do studeného (0 °C) roztoku sloučeniny ze stupně 2 (100 mg, 0,26 mmol) v 5 m dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu
1,5 hodin, zředí se dichlormethanem (5 ml) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá hustý olej. Produkt se čistí reverzní fázovou preparativní sloupcovou chromatografií na YMC S5 ODS 20 x 100 cm sloupci, čímž se získá žádaná sloučenina, 17 mg (16 % teorie). Podmínky čištění: gradient elučního činidla od 10 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny do 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny v průběhu 15 minut s 5 minutovou prodlevou na 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny. Průtoková rychlost: 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220. Retenční doba 10 minut. LC/MS: + ion, 284 (M+H).
-79CZ 304355 B6
Příklad 71
Stupeň 1
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 25 ml, vybavené magnetickou míchací tyčinkou a vstupem pro dusík, se dávkuje sloučenina podle příkladu 70, stupeň 1 (78 mg, 0,21 mmol) v chloroformu (3 ml). Směs se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje se m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (144 mg, 0,84 mmol) v trichlormethanu (2 ml). Po 30 minutách na teplotě místnosti se roztok zředí trichlormethanem (7 ml), promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x10 ml) ío a vodou a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá surový sulfon (100 mg), kterého se v dalším stupni používá bez čištění. LC/MS: + ion, 344 (M+H).
Stupeň 2
Trifluoroctová kyselina (1,5 ml) se přidá do studeného (0 °C) roztoku sloučeniny ze stupně 1 (100 mg, 0,26 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, zředí se dichlormethanem (5 ml) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá hustý olej. Produkt se čistí reverzní fázovou preparativní sloupcovou chromatografií na YMC S5 ODS 20 x 100 cm sloupci, čímž se získá žádaná sloučenina, 14 mg (17 % teorie). Podmínky čiš20 tění: gradient elučního činidla od 10 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny do 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny v průběhu 15 minut s 5 minutovou prodlevou na 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny. Průtoková rychlost: 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220. Retenční doba 10 minut. LC/MS: + ion, 300 (M+H).
Příklad 72
conh2
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v literatuře (Sasaki a kol., Tetrahedron Lett. 36, str. 3149, 1995; Sasaki a kol., Tetrahedron 50, str. 7093, 1994) pro přípravu (2S,3R,4S)-N30 Boc-3,4-methano-L-proIinkarboxylátu. Odpovídající amid se připravuje obecným způsobem A
-80CZ 304355 B6 a chránící skupina se odstraňuje použitím trifluoroctové kyseliny, čímž se získá sůl trifluoroctové
Tato sloučenina se připravuje kopulací (2S,3R,4S)-3,4-methano-L-prolinkarboxamid-N-trifluoracetátu, popsaného v příkladu 72, s L-cyklohexylglycinem a pak dehydrací na amid se systémem oxychlorid fosforečný/imidazol a s odstraněním chránící skupiny (N-koncového dusíku) použitím trifluoroctové kyseliny obecným způsobem C. (FAB MH+ 248).
Příklad 74
Tato sloučenina se připravuje kopulací (2S,3R,4S)-3,4-methano-L-prolinkarboxamid-N-trifluoracetátu, popsaného v příkladu 72, s L-Zerc-butylglycinem a pak dehydrací na amid se systémem oxychlorid fosforečný/imidazol a s odstraněním chránící skupiny (N-koncového dusíku) použitím trifluoroctové kyseliny obecným způsobem C. (FAB MH+ 222).
Příklad 75
H2N
CN
Tato sloučenina se připravuje kopulací (2S,3R,4S)-3,4-methano-L-prolinkarboxamid-N-trifluoracetátu, popsaného v příkladu 72, s L-valinem a pak dehydrací na amid se systémem oxychlorid fosforečný/imidazol a s odstraněním chránící skupiny (N-koncového dusíku) použitím trifluoroctové kyseliny obecným způsobem C. (FAB MH+ 207).
-81 CZ 304355 B6
Příklad 76
Tato sloučenina se připravuje kopulací (2S,3R,4S)-3,4-methano-L-prolinkarboxamid-N-trifluoracetátu, popsaného v příkladu 72, s N-(íerc-butyloxykarbonyl)(r-ethylcyklopentyl)glycinem obecným způsobem B a pak dehydrací na amid se systémem oxychlorid fosforečný/imidazol a s odstraněním chránící skupiny (N-koncového dusíku) použitím trifluoroctové kyseliny obecným způsobem C. (FAB MH+ 262).
Příklad 77
Tato sloučenina se připravuje kopulací (2S,3R,4S)-3,4-methano-L-prolinkarboxamid-N-trifluoracetátu, popsaného v příkladu 72, s N-íerc-butyloxykarbonyl)( 1'-vinylcyklopentyl)glycinem obecným způsobem B a pak dehydrací na amid se systémem oxychlorid fosforečný/imidazol a s odstraněním chránící skupiny (N-koncového dusíku) použitím trifluoroctové kyseliny obecným způsobem C. (FAB MH+ 260).
Příklad 78
N-[((S)—cyklopentylvmylj-N-Zerc-butoxykarbonylglycinylJ—(2S,4S,5S)—2-kyano—4,5methano-L-prolylamid (70 mg, 0,19 mmol), popsaný v obecném způsobu C, stupeň 2, se rozpustí ve směsi 2 ml Zerc-butanolu a 3 ml tetrahydrofuranu a přidá se N-methylmorfolin-N-oxid (33 mg, 0,28 mmol) a následně oxid osmičelý (0,1 mmol, 50 mol %). Reakce se ukončí přidáním 1 ml 10% vodného roztoku siřičitanu sodného a reakční směs se vyjme do ethylacetátu a promyje se 5 ml vody, vysuší se (síranem sodným), zfiltruje se, odpaří a čistí na silikagelu bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému 5 % methanolu/dichlormethan, čímž se získá 41 mg (55 % teorie) chráněného diolu v podobě oleje. Žádaná sloučenina se získá odstraněním chránící skupiny z aminoskupiny použitím trifluoroctové kyseliny obecným způsobem C. (FAB MH+ 294).
-82CZ 304355 B6
Příklad 79
Obecný způsob I
Způsob přípravy kvartemích aminokyselin Michaelovou adicí na malonáty následovanou selektivní hydrolýzou a Curtiusovým přeskupením. Příklady 79 až 84
Cyklohexanon a dimethylmalonát se podrobuje Knoevenagelově kondenzaci zprostředkovávané chloridem titaničitým v tetrahydrofuranu a tetrachlormethanu za získání sloučeniny vzorce 40. ío Jednomocná měď zprostředkovaná Grignardovou adici ethylrnagnesiumbromidu za získání sloučeniny vzorce 42, která se selektivně zmýdelňuje za získání sloučeniny vzorce 42. Curtiusovým přeskupením za odlučování benzylalkoholu se získá sloučenina vzorce 43, která se převádí na sloučeninu vzorce 44 o sobě známým způsobem odstraňován í chránící skupiny. Ester vzorce 44 se zmýdelňuje za získání kvartemí aminokyseliny vzorce 45.
Schéma 11
Obecný způsob I
a. THF, CCI4, TÍCI4, diethylmalonát, 0 °C; pyridin, THF, 0 °C až RT 72 h; b. MeMgBr, CuJ, Et2O, O °C; c. IN NaOH, EtOH, RT 6 dní, Ph2PON3, TEA, RT až teplota zpětného toku až RT, BnOH; e. 10% Pd(OH)2/C, EtOAc; (Boc)2O, K2CO3, THF; f. IN NaOH, dioxan.
-83CZ 304355 B6
Stupeň 1
Způsobem popsaným v literatuře (Tetrahedron 29, str. 435, 1973) se směs v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) a v suchém tetrachlormethanu (50 ml) ochladí na teplotu 0 °C (v lázni ledu a soli) a zpracuje se chloridem titaničitým (22,0 ml, 0,2 mol). Získaná žlutá suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 minut a zpracuje se postupně cyklohexanonem (10,3 ml, 0,1 mmol) a destilovaným diethylmalonátem (15,2 ml, 0,1 mol) a míchá se při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se zpracuje roztokem suchého pyridinu (32 ml, 0,40 mol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) a míchá se při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Do reakční směsi se přidá voda (100 ml), směs se míchá po dobu 5 minut a extrahuje se etherem (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují. Bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 5 % ethylacetátu/hexan se získá žádaná sloučenina v podobě světle žlutého oleje ve výtěžku 5,25 (22 % teorie). MS (M + Na) 263.
Stupeň 2
Způsobem popsaným v literatuře (Org. Syn. VI, str. 442, 1988; Liebigs Ann. Chem. str. 748, 1981) se směs 3,0 M methylmagnesiumjodidu (3,1 ml, 9,36 mmol) a chloridu měďného (9,0 mg) míchá při teplotě 0 °C (vodní lázeň ledu a soli), zpracovává se roztokem sloučeniny ze stupně 1 (1,5 g, 6,24 mmol) v suchém etheru (1,8 ml) po dobu 5 minut a míchá se při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a pak při teplotě místnosti po dobu 40 minut. Reakční směs se pomalu přidává do suspenze ledu a vody (15 ml), přikapává se 10% kyselina chlorovodíková (3,7 ml) a nakonec se směs extrahuje ethylacetátem (3 x25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 1% roztokem thiosulfátu (2,0 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují. Bleskovou chromatografií na silikagelovém sloupci za použití jako elučního činidla systému 5 % etheru/hexan (1,01) se získá žádaná sloučenina v podobě čirého sirupu ve výtěžku 1,09 g (68 % teorie). MS (Μ + H) 257.
-84CZ 304355 B6
Stupeň 3
Roztok sloučeniny ze stupně 2 (1,09 mg, 4,03 mmol) ve směsi methanolu (5,4 ml) a vody (2,7 ml) se zpracovává 1N roztokem hydroxidu sodného (4,84 ml, 4,84 mmol nebo 1,2 ekv.) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu šesti dnů. Reakční směs stále ještě vykazuje přítomnost výchozí látky, takže se přidá tetrahydrofuran (4 ml) a směs jako celek se míchá po dobu dalších dvou dnů. Roztok se odpaří k suchu a získaný sirup se rozdělí mezi vodu (8 ml) a ether (15 ml). Vodná vrstva se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou (4,8 ml) na hodnotu pH 2 až 3 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (10 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruji se a zkoncentrují za získání žádané sloučeniny v podobě hustého sirupu ve výtěžku 875 mg (95,1 % teorie). MS (Μ + H) 229.
Je také možno roztoky diesteru ve směsi ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu a vody nebo směsi těchto složek hydrolyzovat použitím hydroxidu sodného.
Stupeň 4
Způsobem popsaným v literatuře (J. Org. Chem. 59, str. 8215, 1994) se zpracovává sloučenina ze stupně 3 (0,875 g, 3,83 mmol) v suchém benzenu (4,0 ml) triethylaminem (0,52ml, 3,83 mmol) a difenylfosforylazidem (0,85 ml, 3,83 mmol), vaří se pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu jedné hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Reakční směs se zpracuje benzylalkoholem (0,60 ml, 5,75 mmol nebo 1,5 ekv.), vaří se pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin, ochladí se a zředí se etherem (40 ml). Roztok se promyje 10% vodnou kyselinou citrónovou (2x3 ml), zpět se extrahuje kyselinou citrónovou a promyje se etherem (40 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x3 ml), vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltruji se a zkoncentrují. Bleskovou chromatografií na silikagelu surového produktu za použití jako elučního činidla systému 10 % ethylacetátu/hexan (1,0 1) se získá žádaná sloučenina v podobě čirého hustého sirupu ve výtěžku 1,15 g (90 % teorie). MS (Μ + H) 334.
-85CZ 304355 B6
Stupeň 5
Do roztoku sloučeniny ze stupně 4 (1,15 g, 3,46 mmol) v ethylacetátu (60 ml) se přidá hydroxid palladnatý na uhlí (298 mg) a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a vrstva se dobře promyje ethylacetátem (3 x 25 ml) a filtrát se zkoncentruje za získání volného aminu. Roztok aminu v tetrahydrofuranu (12 ml) a vodě (12 ml) se zpracovává di-fórc-butyldikarbonátem (1,0 g, 4,58 mmol nebo 1,48 ekv.) a uhličitanem draselným (854 mg, 6,18 mmol nebo 2,0 ekv.) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu (8 ml) a diethylether (3 x 40 ml), spojené organické extrakty se promyjí solankou (8 ml), vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltrují se a zkoncentrují. Bleskovou chromatografií surového produktu za použití jako elučního činidla systému 10 % ethylacetátu/hexan (1,0 1) se získá žádaná sloučenina v podobě čirého hustého sirupu ve výtěžku 1,18 g (100 % teorie). MS (Μ + H) 300.
Ke stejnému cíli se mohou použít také jiné způsoby například způsob podle Tetrahedron Lett. 29, str. 2983, 1988, podle kterého se roztok benzylkarbamátu v ethanolu může zpracovávat triethylsilanem (2 ekv.) di-terc-butyldikarbonátem (1,1 ekv.), octanem palladia jako katalyzátorem a triethylaminem (0,3 ekv.) za získání Boc-chráněného aminu způsobem „v jedné nádobě“.
Nebo je také možné hydrogenolyzovat roztoky benzylkarbamátu v methanolu v přítomnosti di-ferc-butyldikarbonátu za získání Boc-chráněného aminu způsobem „v jedné nádobě“.
Stupeň 6
Roztok sloučeniny ze stupně 5 (1,18 g, 3,09 mmol) v dioxanu (0,8 ml) se zpracovává 1N roztokem hydroxidu sodného (9,1 ml, 9,1 mmol nebo 3,0 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C (olejová lázeň) po dobu 28 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za získání sirupu, který se rozpustí ve vodě (15 ml) a extrahuje se etherem (25 ml). Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 2 až 3 použitím 1N kyseliny chlorovodíkové (9,2 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltrují se a zkoncentrují se za získání žádané sloučeniny v podobě bělavé pevné látky ve výtěžku 808 mg (96 % teorie). MS (Μ + H) 272.
-86CZ 304355 B6
Stupeň 7
Tato sloučenina se připravuje ze sloučeniny ze stupně 6 obecným způsobem C, přičemž se aminokyselina kopuluje, amid se dehydruje a chránící skupina se odstraní za získání žádané slouče 5 niny. MS (Μ + H) 262.
Sloučeniny podle příkladu 90 až 100 se připravují obecným způsobem I a obecným způsobem C, přičemž se výchozí látky volí ze souboru zahrnujícího cyklohexanon, cyklopentanon, cyklobutanon a za použití methyl-, ethyl-, allyl— a propylmagnesiumhalogenidů jakožto Grignardo10 vých činidel.
Tabulka V
Příklad Cycloalkan R MS Data M+H
79 cyklohexan Methyl 262
80 cyklohexan Ethyl 276
81 cyklopentan Methyl 248
82 cyklopentan Allyl 274
83 cyklopentan Propyl 276
84 cyklobutan Methyl 234
Příklad 85
-87CZ 304355 B6
Stupeň 1
Postupuje se způsobem podle příkladu 79. Směs suchého tetrachlormethanu (50 ml) se ochladí na teplotu 0 °C (v lázni ledu a soli) a zpracuje se chloridem titaničitým (11,0 ml, 0,1 mol). Získaná žlutý suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 minut a zpracuje se postupně cyklopentanonem (4,42 ml, 0,05 mol) a destilovaným diethylmalonátem (7,6 ml, 0,05 mol) a míchá se při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se zpracuje roztokem suchého pyridinu (16 ml, 0,20 mol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) a míchá se při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Do reakční směsi se přidá voda (50 ml), směs se míchá ío po dobu 5 minut a extrahuje se etherem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltrují se a zkoncentrují. Bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 5 % ethylacetátu/hexan se získá žádaná sloučenina v podobě světle žlutého oleje ve výtěžku 7,67 g (68 % teorie). MS (M + Na)
226.
Stupeň 2
Do roztoku sloučeniny ze stupně 1 (1,00 g, 4,42 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 10% palla20 dium na uhlí (20 g, 10 mol%) a hydrogenuje se (za tlaku v nádobě) při teplotě místnosti po dobu hodin. Směs se zředí methanolem a filtruje se přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje a čistí se bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 7 % ethylacetátu/hexany za získání 0,84 g (91 % teorie) žádané sloučeniny. MS (Μ + H) 229.
Stupeň 3
Tato sloučenina se připravuje obecným způsobem H, přičemž se ester podrobuje hydrolýze, Curtiusovu přeskupení, výměně chránící skupiny a opět konečné hydrolýze esteru.
- 88 CZ 304355 B6
Stupeň 4
Tato sloučenina se připravuje ze sloučeniny ze stupně 3 obecným způsobem C, přičemž se aminokyselina kopuluje, amid se dehydruje a chránící skupina se odstraní za získání žádané slouče5 niny. MS (Μ + H) 234.
Sloučeniny podle příkladu 86 až 87 se připravují způsobem podle příkladu 85 za použití jako výchozí látky cyklohexanonu nebo cyklobutanonu.
Příklad Cykloalkan Mass Spec M+H
85 cyklopentyl 234
86 cyklohexyl 248
87 cyklobutyl 220
io Příklad 89
-89CZ 304355 B6
Stupeň 1
Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 6, stupeň 1. 5 Stupeň 2
Tato sloučenina se připravuje ze sloučeniny ze stupně 1 obecným způsobem C, přičemž se karboxylová kyselina podrobuje peptidové kopulaci, amid se dehydruje a chránící skupina se odstraní. MS (M + H)218.
Příklad 90 až 99
Shora popsanými způsoby se mohou připravovat sloučeniny podle příkladu 90 až 99 přičemž X 15 znamená atom vodíku.
-90CZ 304355 B6
Příklad n X y R1 R2 R3 R4
90 0 0 1 t-Bu H H -
91 0 0 1 adamantyl H H -
92 0 0 1 h°4? H H
93 0 0 1 9 H Me
94 0 1 0 t-Bu H H -
95 0 1 0 adamantyl H H -
96 0 1 0 Oý o X H H
97 0 1 0 9 t H Me
98 1 0 1 H H H t-Bu
99 1 1 0 Me H H t-Bu
Příklad 100 až 109
Shora popsanými způsoby se mohou připravovat sloučeniny podle příkladu 100 až 109 přičemž 5 n znamená 1.
-91 CZ 304355 B6
Příklad X X Υ R1 R2 R3 R4
100 CN 0 1 H H H t-Bu
101 CN 0 1 H H H adamantyl
102 CN 0 1 H Me H HO..P
103 CN 0 1 0 H Me H
104 CN 1 0 t-Bu H H H
105 CN 1 0 adamantyl H H Me
106 CN 1 0 vy Et H H
107 CN 1 0 H H Me Q
108 H 0 1 t-Bu H H H
109 H 1 0 Me H H t-Bu
Průmyslová využitelnost
Derivát cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem pro výrobu farmaceutických prostředků 5 pro ošetřování diabetických onemocnění, zvláště diabetů typu II.

Claims (5)

1. 2-Azabicyklo[3.1,0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina obecného vzorce 1 ve kterém
R1 je alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, bicykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, tricykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, alkyl-cykloalkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxycykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-cykloalkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxybicykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku nebo hydroxy-tricykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku jednou, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku a 2 až 9 atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku a 2 až 9 atomy halogenu, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, kde heteroaryl má 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru sestávajícího z dusíku, kyslíku a síry, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloheteroalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, kde cykloheteroalkyl má 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry, cykloheteroalkyl-alkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloheteroalkylovou částí s 5 až 7 atomy uhlíku, kde cykloheteroalkyl má 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry, hydroxyskupinu, hydroxyalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, thiolovou, alkylthioskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkyl-C(O)-cykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, bicykloalkyl-C(O)- s bicykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, tricykloalkyl-C(O)- s tricykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, alkylcykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxycykloalkyl-C(O)s cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylcykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxybicykloalkylC(O)- s bicykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxytricykloalkyl-C(O)s tricykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, alkoxy-karbonyl s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, aminokarbonyl, alkinylaminokarbonyl s alkinylovou částí se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylaminokarbonyl s alkenylovou částí se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu s arylovou částí se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylsulfonyl
-93 CZ 304355 B6 s 1 až 20 atomy uhlíku, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl s 1 až 20 atomy uhlíku, sulfonamidoskupinu nebo sulfonyl;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2-Azabicyklo[
3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina podle nároku 1, mající strukturu h°x9 a
O CN nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
ío 3. 2-Azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina podle nároku 2, kde farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochloridová sůl nebo sůl trifluoroctové kyseliny.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilovou sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
5. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje DP 4 inhibitorovou sloučeninu podle nároku 1 a antidiabetické činidlo jiné než je inhibitor DP 4 pro ošetřování diabetů a příbuzných nemocí, činidlo proti obezitě a/nebo modulátor lipidů.
20
6. Farmaceutická kombinace podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje uvedenou DP 4 inhibitorovou sloučeninu a antidiabetické činidlo.
7. Kombinace podle nároku 6, vyznačující se tím, že, antidiabetickým činidlem je jedna, dvě, tři nebo více sloučenin se souboru zahrnujícího biguanid, sulfonylmočovinu, inhibitor
25 glukózidázy, PPARy agonistu, PPAR α/γ duálového agonistu, SGLT2 inhibitor, aP2 inhibitor, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor AGE, insulinový senzitizér, glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) nebo jeho mimetika, insulin a/nebo meglitinid.
8. Kombinace podle nároku 7, vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem je
30 jedna, dvě, tři nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího metformin, glyburid, glymepyrid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid, acarbosu, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, insulin, (S)-2-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-(2-(5-methyl-2-fenyloxazoMl-yl)ethoxy)fenyl)propanovou kyselinu, isaglitazon, 4-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl^l-oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5-isoxazoldiendion, balaglitazon, 2-(2-<2-(4-fenoxy-2-propylfenoxy)ethyl)-l H-94CZ 304355 B6 indol-5-yl)octovou kyselinu, (Z)—1,4-bis{4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-yl)methyl]fenoxy}but-2-en, (+/-)-5-[4-(5-methoxy-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolin2,4-dion hydrochlorid, ((3-((2R)-((2R)-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl}-l Hindol-7-yloxy)octovou kyselinu, repaglinid, nateglinid, mitiglinid, tesaglitazar, (2S)—3—[4—[2— (5-methyl-2-fenyl-l ,3-oxazoM-yl)ethoxy]fenyl]-2-[(4-oxo-4-fenylbutan-2-yl)amino]propanové kyseliny, 5-((2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)methyl)-2-methoxy-N-((4-trifluormethyl)fenyI)methyl)benzamid, Exendin-4, glukagonu podobného peptid-1 (7-3 7)OH, liraglutid a/nebo desHAEGTFTSDVSSYLEGQAA-Arg26-EFIAWLV-Lys(oktanoyl)GRG.
9. Kombinace podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je přítomna v hmotnostním poměru k anti-diabetickému činidlu v rozmezí od 0,01 : 1 do 100 : 1.
10. Kombinace podle nároku 5, vyznačující se tím, že činidlem proti obezitě je beta 3 adrenergický agonista, inhibitor lipasy, inhibitor reuptake serotonin (a dopamin), thyroid receptorová beta sloučenina, anorektické činidlo a/nebo upregulátor oxidace mastné kyseliny.
11. Kombinace podle nároku 10, vyznačující se tím, že činidlem proti obezitě je orlistat, celistat, ((3-((2R)-(((2R)-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-lH-indol-7yloxy)octová kyselina, N-[4-[2-[3-(6-aminopyridin-3-yloxy)-2(S)-hydroxypropylamino]ethyl]fenyl]-4-isopropylbenzensulfonamid, 4-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)fenyl)octová kyselina, sibutramin, topiramát, axokin, dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin, famoxin a/nebo mazindol.
12. Kombinace podle nároku 5, vyznačující se tím, že činidlem modulujícím lipid je MTP inhibitor, inhibitor HMG CoA reduktázy, inhibitor skvalen syntetázy, derivát kyseliny fibrové, upregulátor LDL receptorové aktivity, inhibitor lipoxygenázy, ACAT inhibitor, inhibitor cholesterylesterového transferového proteinu nebo inhibitor ATP citrátové lyázy.
13. Kombinace podle nároku 12, vyznačující se tím, že činidlem modulujícím lipid je pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatiri, fluvastatin, nisvastatín, visastatin, fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, implitapid, torcetrapib, avasimib, N-(2,6-dipropan-2-ylfenyl)~ 2-tetradecylsulfanylacetamid, 3-(13-hydroxy-10-oxotetradecyl)-5,7-dimethoxy-l(3H)-isobenzofuranon a/nebo 4-(2-propenyI)-(3a,4a,5a)-chlolestan-3-ol.
14. Kombinace podle nároku 12, vyznačující se tím, že DP 4 inhibitor je přítomen ve hmotnostním poměru k činidlu modulujícímu lipid v rozmezí od 0,01 : 1 do 100 : 1.
15. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje DP 4 inhibitorovou sloučeninu podle nároku 1, a činidlo pro ošetřování neplodnosti, činidlo pro ošetřování pólycystického ovariálního syndromu, činidlo pro ošetřování poruchy růstu a/nebo chatrného zdraví, činidlo pro ošetřování artritidy, činidlo pro prevenci odmítání štěpů při transplantaci, činidlo pro ošetřování autoimunní nemoci, činidlo pro ošetřování AIDS, činidlo pro ošetřování zánětlivého střevního onemocnění nebo syndromu, činidlo pro ošetřování anorexia nervosa, činidlo pro ošetřování osteoporózy a/nebo činidlo pro ošetřování obezity.
16. Použití 2-azabicykIo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilové sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léku pro ošetřování diabetů, insulinové rezistence, hyperglykemie, hyperinsulinemie, zvýšené hladiny volných mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezity, syndromu X, dysmetabolického syndromu, diabetických komplikací, hypetriglyceridemie, hyperinzulinemie, aterosklerósy, zhoršené glukózové homeostázy, zhoršené glukósové tolerance, neplodnosti, polycystického ovariálního syndromu, poruch růstu, chatrného zdraví, artritidy, odmítání štěpů při transplantaci, autoimunní nemoci, AIDS, střevních nemocí, zánětlivého střevního syndromu, nervózy, osteoporózy, imunomodulačních poruch nebo chronického zánětlivého střevního onemocnění.
17. Použití podle nároku 16, pro výrobu léku pro ošetřování diabetů typu II a/nebo obezity.
-95CZ 304355 B6
18. 2-Azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina podle nároku 1 mající strukturu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5 19. 2-Azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karbonitrilová sloučenina podle nároku 18, kde farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochloridová sůl nebo sůl trifluoroctové kyseliny.
CZ2002-2974A 2000-03-10 2001-03-05 2-Azabicyklo[3.1.0.]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, farmaceutický prostředek a použití CZ304355B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015493A CZ307821B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304355B6 true CZ304355B6 (cs) 2014-03-26

Family

ID=22693638

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-33A CZ307784B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV na bázi cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem, způsoby jeho přípravy a jejich použití
CZ2002-2974A CZ304355B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05 2-Azabicyklo[3.1.0.]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, farmaceutický prostředek a použití
CZ2015493A CZ307821B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-33A CZ307784B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV na bázi cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem, způsoby jeho přípravy a jejich použití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015493A CZ307821B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (cs)
EP (4) EP1261586B1 (cs)
JP (5) JP4460205B2 (cs)
KR (2) KR100758407B1 (cs)
CN (2) CN1213028C (cs)
AR (1) AR027634A1 (cs)
AT (1) ATE396176T1 (cs)
AU (2) AU2001245466B2 (cs)
BE (2) BE2010C008I2 (cs)
BR (1) BRPI0109115B8 (cs)
CA (1) CA2402894C (cs)
CO (1) CO5280198A1 (cs)
CY (3) CY1108273T1 (cs)
CZ (3) CZ307784B6 (cs)
DE (3) DE60134122D1 (cs)
DK (1) DK1261586T3 (cs)
EG (1) EG25854A (cs)
ES (4) ES2456667T3 (cs)
FR (2) FR10C0010I2 (cs)
HK (1) HK1049330B (cs)
HU (5) HU230347B1 (cs)
IL (4) IL151372A0 (cs)
LU (2) LU91650I2 (cs)
MX (1) MXPA02008837A (cs)
MY (1) MY124512A (cs)
NL (1) NL300436I1 (cs)
NO (3) NO324227B1 (cs)
NZ (1) NZ520821A (cs)
PE (1) PE20020771A1 (cs)
PL (1) PL207041B1 (cs)
PT (1) PT1261586E (cs)
RU (1) RU2286986C2 (cs)
SG (1) SG152030A1 (cs)
TW (2) TW200624420A (cs)
UY (2) UY26613A1 (cs)
WO (1) WO2001068603A2 (cs)
ZA (1) ZA200206816B (cs)

Families Citing this family (313)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
DE60222667T2 (de) * 2001-06-27 2008-07-17 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US7196201B2 (en) * 2001-06-27 2007-03-27 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2003002553A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US20070066568A1 (en) 2005-08-31 2007-03-22 Dalton James T Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003239455A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-02 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
US20060052382A1 (en) * 2002-12-20 2006-03-09 Duffy Joseph L 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2518465A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
AU2004237408C9 (en) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
DK2206496T3 (da) 2003-05-05 2014-12-15 Probiodrug Ag Screening af inhibitorer af pyroglutaminsyredannelse i amyloid beta-peptid
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DE602004010206T2 (de) 2003-08-13 2008-10-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
NZ546322A (en) 2003-10-15 2008-11-28 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
EP1680120A2 (en) 2003-11-03 2006-07-19 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AU2004288831B2 (en) 2003-11-12 2010-08-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
KR20060109911A (ko) 2003-11-17 2006-10-23 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
HUE039902T2 (hu) 2004-01-20 2019-02-28 Novartis Ag Közvetlenül préselt formula és eljárás
US7470810B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
WO2005075421A1 (ja) * 2004-02-05 2005-08-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロエステル誘導体
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2005212073B2 (en) * 2004-02-18 2010-07-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic amide derivatives
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
EP1753730A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) * 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
ATE421518T1 (de) * 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
MX2008000811A (es) * 2005-07-28 2008-03-18 Squibb Bristol Myers Co Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina.
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EA015735B1 (ru) * 2005-09-14 2011-10-31 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Фармацевтические композиции на основе 2-[[6-[(3r)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2н)-пиримидинил]метил]бензонитрила
US20070060529A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2622642C (en) * 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
EP1971614A1 (en) 2005-11-14 2008-09-24 Probiodrug AG Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2645154C (en) * 2006-03-08 2011-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
EP1999108A1 (en) * 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
DE602007010420D1 (de) 2006-04-11 2010-12-23 Arena Pharm Inc Verfahren zur verwendung des gpr119-rezeptors zur identifizierung von verbindungen zur erhöhung der knochenmasse bei einer person
AU2007235876A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
CN101421238B (zh) * 2006-04-17 2013-01-09 住友化学株式会社 多环式脯氨酸衍生物或其酸加成盐的制造方法
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
JP5215300B2 (ja) 2006-07-12 2013-06-19 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 置換アシルアニリドおよびそれらの使用方法
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
EA200900392A1 (ru) 2006-09-07 2010-06-30 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
HRP20110800T1 (hr) * 2006-09-13 2011-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited UPORABA 2-6-(3-AMINO-PIPERIDIN-1-IL)-3-METIL-2,4-DIOKSO-3,4-DIHIDRO-2H-PIRIMIDIN-1-ILMETIL-4-FLUORO-BENZONITRILA ZA LIJEČENJE DIJABETESA, RAKA, AUTOIMUNIH POREMEĆAJA I ZARAZE HIV-om
PE20121528A1 (es) * 2006-09-13 2012-12-12 Smithkline Beecham Corp Metodos para administrar agentes hipoglucemiantes de larga duracion
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EA201692214A1 (ru) 2007-01-22 2017-11-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CA2677201C (en) 2007-02-01 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
WO2008098256A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying patients with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
JPWO2008114857A1 (ja) * 2007-03-22 2010-07-08 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
JP5616630B2 (ja) 2007-04-03 2014-10-29 田辺三菱製薬株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
WO2008144346A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
ES2465216T3 (es) 2007-06-04 2014-06-05 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compuestos de triarilo y composiciones que comprenden los mismos
US20100183716A1 (en) * 2007-06-22 2010-07-22 Bristo-Meyers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
AU2008268627A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
AU2008268630A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
DK2170292T3 (da) * 2007-06-22 2014-04-07 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavirholdige sammensætninger i tabletform
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
US20110152340A1 (en) * 2008-05-16 2011-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for Identifying Subjects With an Increased Likelihood of Responding to DPP-IV Inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
WO2010018866A1 (ja) * 2008-08-14 2010-02-18 杏林製薬株式会社 安定化された医薬組成物
MY164581A (en) * 2008-08-15 2018-01-15 Boehringer Ingelheim Int Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
WO2010029089A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
NZ592283A (en) 2008-10-17 2012-09-28 Sanofi Aventis Deutschland Combination of an insulin and the GLP-1 agonist AVE0010
US8889618B2 (en) 2008-11-07 2014-11-18 The General Hospital Corporation C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
EP2352722A4 (en) * 2008-11-19 2012-07-25 Auspex Pharmaceuticals Inc DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HYDROXYADAMANTYL INHIBITORS
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
ES2797503T3 (es) 2009-02-13 2020-12-02 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DPP-IV y opcionalmente un agente antidiabético adicional y sus usos
SG10201501882TA (en) 2009-03-27 2015-06-29 Astrazeneca Ab Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
RU2011142829A (ru) 2009-03-27 2013-05-10 Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. Препарат матричного типа с пролонгированным высвобождением, содержащий базисную добавку
SG175054A1 (en) * 2009-04-08 2011-11-28 Bristol Myers Squibb Co A genetically stable plasmid expressing pdh and fdh enzymes
CA2757934C (en) * 2009-04-09 2017-12-19 Sandoz Ag Crystal forms of saxagliptin
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011029920A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
US9707176B2 (en) 2009-11-13 2017-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
PT2498759T (pt) 2009-11-13 2018-11-15 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimidos de libertação imediata
ES2689107T3 (es) 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
PL3417871T3 (pl) 2009-11-13 2021-06-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę GLP-1, insulinę i metioninę
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
SG183229A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
EP2555617A4 (en) * 2010-04-05 2013-08-14 Cadila Pharmaceuticals Ltd NEW COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HYPOGLYCEMIA
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
EA201291169A1 (ru) * 2010-05-05 2013-04-30 Ассия Кемикал Индастриз Лтд. Промежуточные соединения саксаглиптина, полиморфы саксаглиптина и способы их получения
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
AU2011268940B2 (en) 2010-06-24 2015-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diabetes therapy
WO2012017029A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
EP2601175A1 (en) 2010-08-06 2013-06-12 Sandoz AG A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
KR20130137624A (ko) 2010-09-03 2013-12-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
WO2012047871A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Assia Chemical Industries Ltd Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
PL2670486T3 (pl) 2011-01-31 2016-08-31 Cadila Healthcare Ltd Leczenie lipodystrofii
RU2607480C2 (ru) 2011-02-01 2017-01-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
RU2650616C2 (ru) 2011-08-29 2018-04-16 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
EP2753328A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2013-06-06 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150087686A1 (en) 2012-04-25 2015-03-26 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ES2690321T3 (es) 2012-05-24 2018-11-20 Apotex Inc. Sales de saxagliptina con ácidos orgánicos
CA2879824A1 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
WO2014011220A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Gtx, Inc. A method of treating androgen receptor (ar)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (sarms)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
PL2925735T3 (pl) 2012-11-20 2019-08-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014096982A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) * 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
US20160166539A1 (en) 2013-04-22 2016-06-16 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (cs) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
US9416105B2 (en) 2013-08-28 2016-08-16 Amneal Pharmaceuticals Llc Process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
CA2932873A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
EP3091965A1 (en) 2014-01-09 2016-11-16 Sanofi Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
CN112957455A (zh) 2014-01-09 2021-06-15 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CZ2014177A3 (cs) 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
US11096924B2 (en) 2016-09-07 2021-08-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and PGE2 antagonists
MX382765B (es) 2016-12-09 2025-03-13 Zydus Lifesciences Ltd Tratamiento para la colangitis biliar primaria.
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
EP3807894A1 (en) * 2018-06-14 2021-04-21 AstraZeneca UK Limited Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
CR20210029A (es) 2018-07-19 2021-02-26 Astrazeneca Ab MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE HFpEF EMPLEANDO DAPAGLIFLOZINA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN LA MISMA
KR20210065974A (ko) 2018-09-26 2021-06-04 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 N-(1-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(4-(2-메틸-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-트리히드록시-6-(메틸티오)테트라히드로-2h-피란-2-일)벤질)페닐)부탄아미드의 결정질 형태 및 그의 합성 방법
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
JP2025503136A (ja) 2022-01-26 2025-01-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 前糖尿病の治療又は２型糖尿病の発症リスクを低減する際に使用するためのダパグリフロジン
WO2025090919A1 (en) * 2023-10-25 2025-05-01 Piton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4379785A (en) * 1979-12-19 1983-04-12 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use
EP0219782A2 (de) * 1985-10-15 1987-04-29 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren zur Behandlung von Atherosklerose, Thrombose und der peripheren Gefässkrankheit
WO1999047545A2 (en) * 1998-03-19 1999-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
WO1999067279A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (cs) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (cs) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0610317B1 (en) 1991-10-22 2001-01-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
SG45369A1 (en) 1993-01-19 1998-10-16 Warner Lambert Co Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1996039385A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
FI974436A7 (fi) 1995-06-06 1998-01-27 Pfizer Substituoituja N-(indoli-2-karbonyyli)-glysiiniamideja ja -johdannaisi a glykogeenifosforylaasi-inhibiittoreina
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2191117T3 (es) 1995-10-25 2003-09-01 Degussa Sulfonamidas herbicidas.
CA2240024A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
DE19742601A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-29 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Erzeugung von Rahmen um Videobilder
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
EP1520582A3 (en) 1998-02-02 2009-07-01 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
NZ504769A (en) 1998-02-27 2005-04-29 Pfizer Prod Inc N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
JP2002523365A (ja) 1998-08-21 2002-07-30 ポイント セラピューティクス， インコーポレイテッド 基質の活性の調節
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
JP2002536411A (ja) 1999-02-09 2002-10-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｘａ因子のラクタム系阻害剤および方法
JP2002536410A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬学的組成物の製造におけるピロリジン誘導体の使用
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
ATE264311T1 (de) 1999-04-01 2004-04-15 Pfizer Prod Inc Verbindungen zur behandlung und vorsorge bei diabetes
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1358178A2 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
US7250529B2 (en) 2004-09-17 2007-07-31 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
CA2612338C (en) 2005-06-17 2015-02-03 Apogee Biotechnology Corporation Sphingosine kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4379785A (en) * 1979-12-19 1983-04-12 Hoechst Aktiengesellschaft Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use
EP0219782A2 (de) * 1985-10-15 1987-04-29 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren zur Behandlung von Atherosklerose, Thrombose und der peripheren Gefässkrankheit
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO1999047545A2 (en) * 1998-03-19 1999-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
WO1999067279A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
CN1698601A (zh) 2005-11-23
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
PT1261586E (pt) 2008-08-04
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
LU91650I9 (cs) 2019-01-03
CN1213028C (zh) 2005-08-03
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
ES2553573T3 (es) 2015-12-10
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
HU228110B1 (en) 2012-11-28
CZ307784B6 (cs) 2019-05-02
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
SG152030A1 (en) 2009-05-29
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
NZ520821A (en) 2004-11-26
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
CN1427826A (zh) 2003-07-02
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
MY124512A (en) 2006-06-30
BE2010C008I2 (cs) 2020-01-30
UY34691A (es) 2014-10-31
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
IL177019A0 (en) 2006-12-10
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
HK1049330B (en) 2008-11-14
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
UY26613A1 (es) 2001-10-25
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
PL207041B1 (pl) 2010-10-29
HU230380B1 (hu) 2016-03-29
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
PL365520A1 (en) 2005-01-10
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
ZA200206816B (en) 2003-11-26
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
CZ307821B6 (cs) 2019-05-29
AR027634A1 (es) 2003-04-02
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
FR12C0028I1 (fr) 2012-06-15
US6395767B2 (en) 2002-05-28
HK1152516A1 (en) 2012-03-02
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
NO20024295L (no) 2002-11-06
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
NO324227B1 (no) 2007-09-10
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
EP2995615B1 (en) 2019-12-18
IL151372A (en) 2009-12-24
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
IL151372A0 (en) 2003-04-10
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
HU230347B1 (hu) 2016-02-29
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
RU2286986C2 (ru) 2006-11-10
FR12C0028I2 (fr) 2013-01-11
TW200624420A (en) 2006-07-16
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
AU4546601A (en) 2001-09-24
CA2402894C (en) 2012-04-17
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
ES2305062T3 (es) 2008-11-01
TWI258468B (en) 2006-07-21
IL177018A0 (en) 2009-02-11
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
BR0109115A (pt) 2003-12-30
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
BE2012C016I2 (cs) 2020-01-30
IL177019A (en) 2013-02-28
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
EG25854A (en) 2012-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304355B6 (cs) 2-Azabicyklo[3.1.0.]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, farmaceutický prostředek a použití
US6573287B2 (en) 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001245466A1 (en) Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl IV, processes for their preparation, and their use
AU2002254557A1 (en) 2,1-Oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HK1152516B (en) Protected amino hydroxy adamantane carboxylic acid and process for its preparation