ITMI20131677A1 - Procedimento per la preparazione di saxagliptina - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI SAXAGLIPTINA”
Campo dell’invenzione
L’invenzione riguarda un metodo efficiente per la sintesi di saxagliptina. Tale metodo è assai pratico ed adatto per la produzione su larga scala.
Sfondo dell’invenzione
Saxagliptina, il cui nome chimico è (1S,3S,5S)-2-[(S)-2-ammino-2-(3-idrossi-adamantan-1-il)-acetil]-2-aza-biciclo[3.1.0]esano-3-carbonitrile, è un inibitore di dipeptidilpeptidasi-4 scoperto da Bristol Myers Squibb (BMS). Costituisce il principio attivo di Onglyza, farmaco ipoglicemizzante orale indicato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (diabete non insulina dipendente).
Saxagliptina ha la seguente struttura:
Saxagliptina 1
Saxagliptina può essere sintetizzata attraverso diversi metodi correlati tra di loro (vedi ad esempio: Drugs of the Future 2008, 33, 577-586) e che sostanzialmente si basano sulla formazione di un legame ammidico tra una forma protetta della 3-idrossiadamantil glicina e un sintone metanoprolinico, con opportune conversioni di gruppi funzionali e sblocco finale dei gruppi protettivi. Un processo idoneo per la produzione su scala commerciale è stato sviluppato da BMS e pubblicato in Org. Process Res. Dev., 2009, 13, pp 1169-1176. La via di sintesi, illustrata nello Schema 1, prevede la condensazione tra la N-terz-butossicarbonil (N-BOC) 3-idrossiadamantil glicina 2 e la metanoprolinammide 3 a dare 4, da cui per disidratazione dell’ammide primaria si ottiene il cianoderivato 5 che dopo idrolisi del trifluoroacetato (a dare 6) e rimozione del gruppo terz-butossicarbonile produce saxagliptina 1.
Schema 1
L’esterificazione dell’alcol terziario dell’adamantano avviene come reazione indesiderata nella disidratazione dell’ammide primaria di 4 effettuata con anidride trifluoroacetica in presenza di piridina o analoga base azotata.
Per ovviare all’interferenza dell’alcol terziario nella conversione ammide-nitrile, il gruppo ossidrilico è stato protetto con il gruppo trietilsilile (US6395767) o tetraidropiranile (IPCOM000214065D), come illustrato negli Schemi 2 e 3 rispettivamente.
La protezione dell’alcol terziario permette in entrambi i casi di realizzare la reazione di disidratazione dell’ammide primaria con rese elevate, l’introduzione però dei gruppi protettivi avviene con rese moderate richiedendo purificazioni cromatografiche. L’uso del tetraidropiranil etere poi comporta l’inconveniente aggiuntivo legato alla formazione di un nuovo stereocentro ed alla gestione di miscele diastereomeriche.
L’impiego del trifluoroacetile come gruppo protettivo dell’alcol terziario è rivendicato in WO2005094323, lo schema di sintesi (Schema 4) prevede la preparazione di N,O-bis(trifluoroacetil) saxagliptina 13 a partire da N,O-bis(trifluoroacetil) 3-idrossiadamantil glicina 11 per condensazione del cloruro acido ottenuto da 11 con il metanoprolinonitrile 12.
Oltre al fatto che la reazione di condensazione a causa della presenza del gruppo trifluoroacetammido avviene con apprezzabile epimerizzazione, creando problemi nell’isolamento di 13, la rimozione dei gruppi protettivi di quest’ultimo necessita due stadi distinti: lo sblocco del trifluoroacetato (da 13 a 14) è effettuato per trattamento con bicarbonato in metanolo mentre condizioni particolari (riduzione con sodioboroidruro in etanolo) sono richieste per il gruppo N-trifluoroacetile (da 14 a 1), la procedura risulta piuttosto laboriosa e le rese sono moderate.
Schema 4
Da quanto sopra riportato si evince che la protezione dell’alcol terziario dell’adamantano può costituire un vantaggio nella sintesi di saxagliptina e che i gruppi protettivi finora impiegati non sono ottimali. Abbiamo scoperto che il gruppo metossimetile è un gruppo protettivo ottimale.
Descrizione dell’invenzione
Oggetto della presente domanda di brevetto è un procedimento per la sintesi di saxagliptina che prevede l’impiego del gruppo metossimetile come gruppo protettivo dell’alcol terziario dell’idrossiadamantil glicina.
In particolare il procedimento per la sintesi di saxagliptina prevede l’impiego di N-terz-butossicarbonil (N-BOC) 3-(metossimetossi)adamantil glicina.
Il procedimento dell’invenzione è descritto negli Schemi 5 e 6. La sintesi illustrata nello Schema 5 comprende i seguenti stadi: i) condensazione tra la N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15 e la metanoprolinammide 3 a dare 16;
ii) disidratazione dell’ammide primaria di 16 a dare il nitrile 17;
iii) simultanea rimozione del gruppo O-metossimetile e N-terzbutossicarbonile di 17 a dare saxagliptina.
Schema 5
La sintesi illustrata nello Schema 6 comprende i seguenti stadi:
iv) condensazione tra la N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15 e il metanoprolinonitrile 12 a dare 17;
iii) simultanea rimozione dei gruppi O-metossimetile e N-terz-butossicarbonile di 17 a dare saxagliptina.
Schema 6
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Stadio i) e iv)
La condensazione tra la N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15 e la metanoprolinammide 3 a dare 16 [stadio i)] o tra 15 e il metanoprolinonitrile 12 a dare 17 [stadio iv)] può essere realizzata in accordo ai metodi noti per la formazione del legame ammidico nella sintesi di peptidi. Tali metodi includono l’impiego di un agente condensante come ad esempio una carbodiimmide, preferibilmente 1-etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide (EDC, come base libera o come cloridrato), dicicloesilcarbodiimmide (DCC) o diisopropilcarbodiimmide (DIC). Può essere opportuna la presenza di un attivante come 1-idrossibenzotriazolo (HOBt) o etil 2-ciano-2-(idrossiimmino)acetato (Oxyma Pure). Altri reagenti che possono essere impiegati per la formazione del legame ammidico sono sali di guanidinio o uronio come quelli noti con gli acronimi di BOP, HATU, HBTU, TBTU (vedi ad esempio Aldrich ChemFiles 2007, 7.2, 9).
In alternativa l’acido 15 può essere attivato mediante formazione di un’anidride mista, ad esempio per trattamento con il cloruro di un acido solfonico, preferibilmente metansolfonico o p-toluensolfonico. Altri reagenti che possono essere vantaggiosamente utilizzati sono i sali di 2-alo-1-alchil piridinio, ad esempio 2-cloro-1-metilpiridinio ioduro (reagente di Mukayama), e l’anidride dell’acido 1-propanfosfonico, nota come T3P®).
Il solvente della reazione di condensazione tra 15 e 3 [stadio i)] o tra 15 e 12 [stadio iv)] è preferibilmente un solvente organico aprotico come diclorometano, toluene, xilene, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, diossano, terz-butil metil etere, ciclopentil metil etere, metile acetato, etile acetato, isopropile acetato, propile acetato, butile acetato, dimetilcarbonato, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metil pirrolidone, solfolano, acetonitrile, oppure una loro miscela.
La reazione è solitamente condotta in presenza di una base organica, preferibilmente un’ammina come trietilammina (TEA), tributilammina, N-metilmorfolina, N,N-diisopropiletilammina (DIPEA), N,N,N',N'-tetrametiletilendiammina, piridina, collidina, lutidina, etile nicotinato, diazabicicloottano (DABCO); un’ammidina come 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU); una guanidina come N,N,N’,N’-tetrametilguanidina (TMG).
Nella reazione di condensazione con la N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15, la metanoprolinammide 3 e il metanoprolinonitrile 12 possono essere impiegati come tali oppure in forma salificata, preferibilmente come cloridrati o metansolfonati.
La lavorazione della miscela di reazione prevede tipicamente la ripartizione della massa di reazione tra acqua ed un solvente organico, seguita da lavaggi della fase organica con soluzioni acquose, separazione e concentrazione della fase organica e opzionale isolamento di 16 e 17 mediante cristallizzazione.
Stadio ii)
La disidratazione dell’ammide primaria 16 a dare il nitrile 17 [stadio ii)] può essere realizzata in accordo ad uno dei vari metodi descritti in letteratura, che comprendono il trattamento con un cloruro o l’anidride di un acido organico o inorganico, come ad esempio tionile cloruro, fosforile cloruro, tosile cloruro, ossalile cloruro, tricloroacetilcloruro, metilcloroformiato, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina, 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, etil diclorofosfato, anidride trifluoroacetica, o altri reattivi come di-2-piridil solfito, (metossicarbonilsolfamoil)trietilammonio idrossido sale interno (reagente di Burgess) o l’anidride dell’acido 1-propanfosfonico (T3P®). L’impiego di T3P® è particolarmente vantaggioso se associato al suo utilizzo anche nello stadio i).
La reazione è tipicamente effettuata in presenza di una base, ad esempio una delle basi organiche utilizzate per gli stadi i) e iv).
La reazione può essere condotta in uno dei solventi, o una loro miscela, sopra indicati per gli stadi i) e iv).
La lavorazione della miscela di reazione prevede tipicamente la ripartizione della massa di reazione tra acqua ed un solvente organico, seguita da lavaggi della fase organica con soluzioni acquose, separazione e concentrazione della fase organica e opzionale isolamento di 16 mediante cristallizzazione.
Stadio iii)
La simultanea rimozione del gruppo O-metossimetile e N-terz-butossicarbonile di 17 a dare saxagliptina può essere effettuata per trattamento con un acido organico o inorganico come acido solforico, acido cloridrico, acido fosforico, acido trifluoroacetico, acido metansolfonico, acido para-toluensolfonico in un solvente come diclorometano, etile acetato, isopropile acetato, propile acetato, butile acetato, toluene, tetraidrofurano, diossano, acetonitrile, metanolo, etanolo, i-propanolo, n-propanolo, terz-butanolo, acido acetico, acqua o in una loro miscela. Particolarmente preferito è l’impiego di acido cloridrico acquoso in alcol etilico.
Può essere vantaggiosa l’aggiunta di uno “scavenger” del catione terzbutilico come tiofenolo, anisolo, tiocresolo, trietilsilano.
Saxagliptina può essere isolata in forma di sale, tipicamente come sale dell’acido utilizzato nello sblocco dei gruppi protettivi, oppure in forma non salificata.
Un sale di saxagliptina si può isolare per precipitazione direttamente dalla miscela di reazione, oppure dopo concentrazione della miscela stessa o dopo aggiunta di un solvente o miscela di solventi alla miscela di reazione tal quale o opportunamente concentrata.
Saxagliptina in forma non salificata, anidra o idrata, solvatata o non solvatata, si può ottenere per trattamento di una soluzione acquosa acida di saxagliptina con una base, opzionalmente in presenza di uno dei solventi organici precedentemente indicati.
La basificazione della fase acquosa è preferibilmente effettuata mediante aggiunta di un idrossido o carbonato alcalino, ad esempio idrossido o carbonato di sodio o di potassio. Il valore di pH preferito è compreso tra 8 e 11. Può essere conveniente aumentare la forza ionica della soluzione acquosa mediante aggiunta di un sale inorganico, ad esempio cloruro di sodio.
Il processo oggetto della presente domanda di brevetto permette di ottenere saxagliptina o un suo sale in elevate rese e purezza. Inoltre è un processo semplice e facilmente implementabile su scala industriale.
I composti 3 e 12 e i loro sali sono composti noti o preparati in accordo a metodi noti.
Il composto 15 è un composto nuovo che può essere preparato in analogia a varie metodiche descritte in letteratura e costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione; possibili vie di sintesi sono illustrate nei seguenti schemi.
L’introduzione del gruppo metossimetile può precedere quella del gruppo terz-butossicarbonile, come evidenziato nello Schema 7, che prevede la preparazione di 3-(metossimetossi)adamantil glicina 20 a partire dall’aldeide 18 o dall’acido chetocarbossilico 19, mediante metodiche note agli esperti nell’arte. Infine la terz-butossicarbonilazione di 20 permette di ottenere 15.
Schema 7
Opportune condizioni per la protezione del gruppo ossidrilico come metossimetil etere e del gruppo amminico come terz-butilcarbammato possono essere trovate ad esempio nel libro “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition” di Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene.
Nell’approccio sintetico illustrato nello Schema 8 la protezione del gruppo ossidrilico dell’adamantano è successiva all’introduzione del gruppo N-BOC. In accordo esteri di formula 21 (R’ = gruppo protettivo della funzione carbossilica) sono protetti sulla funzione amminica a N-BOC derivati di formula 22, e quindi sulla funzione idrossilica a dare i corrispondenti metossimetileteri 23. Infine per rimozione del gruppo protettivo della funzione carbossilica (R’) si ottiene 15.
R’ è un gruppo protettivo che può essere rimosso selettivamente rispetto al metossimetile e al terz-butossicarbonile. Preferibilmente si tratta di
un gruppo rimovibile per idrolisi in condizioni basiche o per riduzione, ad esempio il benzidril estere.
I composti di formula 23 sono composti nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Schema 8
L’invenzione viene ora ulteriormente illustrata dai seguenti esempi. Esempio 1
Sintesi dell’ammide 16
Una miscela di N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15 (45 g), metanoprolinammide 3 (30 g), HOBt (19 g), EDC (26 g) e DIPEA (48 ml) in acetonitrile/etile acetato 3:1 (160 ml) è agitata a 40°C per 1h e poi portata a temperatura ambiente. Si diluisce con etile acetato (300 ml) e si tratta con una miscela 1:1 di acido cloridrico acquoso 1N (60 ml) e sodio cloruro acquoso al 18% (250 ml). Si separano le fasi e la fase organica viene lavata con una soluzione acquosa satura di sodio bicarbonato. La fase organica viene evaporata sotto vuoto ottenendo un residuo utilizzato tal quale nella reazione successiva (è anche possibile usare la soluzione di 16 in etile acetato, previa anidrificazione).
Per accurata rimozione del solvente si ottiene un solido bianco.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,58 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 7,4 Hz, 28,4 Hz, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,65 (br s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,10 (br s, 2H), 1,88-1,25 (m, 23H), 0,98 (m, 1H), 0,75 (m, 1H).
Esempio 2
Sintesi del nitrile 17 (via ammide 16)
Una soluzione dell’ammide 16 ottenuta nell’esempio 1 in etile acetato anidro (350 ml) viene trattata a -5/-10°C con piridina (33 ml) e anidride trifluoroacetica (33 ml). A fine reazione si aggiunge acqua lasciando salire la temperatura al valore ambientale. Si separano le fasi e la fase organica viene lavata a freddo con una soluzione di acido cloridrico acquoso. Si separano le fasi e si concentra sotto vuoto la fase organica fino a residuo oleoso, utilizzabile tal quale nella reazione successiva.
Per scopi analitici un’aliquota del residuo è stata purificata mediante cromatografia su silice (eluente cicloesano/etile acetato) ottenendo un solido bianco.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 7,8 Hz, 14,1 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,85 (br s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 3H), 1,93-1,25 (m, 22H), 1,02 (m, 1H), 0,70 (m, 1H).
Esempio 3
Sintesi di saxagliptina cloridrato
Una miscela del nitrile 17 in isopropanolo (35 ml), acqua (50 ml) e acido cloridrico concentrato (10 ml) è scaldata a 65°C per ca. 3 ore, si aggiungono quindi acqua (70 ml) e isopropanolo (900 ml). Si concentra fino a ca. un quinto del volume iniziale e si riprende con metilene cloruro (250 ml).
Dopo rimozione di ca. un terzo del volume si aggiunge nuovamente metilene cloruro (200 ml). Si forma un abbondante precipitato che viene filtrato ed essiccato vuoto, ottenendo saxagliptina cloridrato come solido bianco (32 g).
Le caratteristiche chimico-fisiche del prodotto corrispondono a quelle descritte in letteratura.
Esempio 4
Sintesi del nitrile 17 (via metanoprolinonitrile 12)
Ad una soluzione di N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15 (3 g) e metanoprolinonitrile 12 (1,5 g) in N,N-dimetilacetammide (60 ml) a 5°C si aggiunge in sequenza HATU (4 g) e DIPEA (5 ml). A fine reazione si ripartisce in etile acetato/acqua e la fase organica viene lavata in sequenza con soluzioni acquose di acido cloridrico diluito, sodio cloruro e sodio bicarbonato saturo. La fase organica viene evaporata sotto vuoto ottenendo un residuo analogo a quello ottenuto nell’esempio 2.
Esempio 5
Sintesi di saxagliptina 1
Una miscela di nitrile 17 in isopropanolo (35 ml), acqua (50 ml) e acido cloridrico concentrato (10 ml) è scaldata a 65°C per ca. 3 ore, dopodiché si raffredda a 25°C e si aggiungono diclorometano (210 ml), una soluzione di sodio idrossido (3,4 g) in acqua (16 ml) e una soluzione di potassio carbonato (4,6 g) in acqua (26 ml). Si ottiene una miscela bifasica, si aggiunge sodio cloruro (43 g) e si agita per 30 minuti e poi si separano le fasi. La fase organica inferiore viene concentrata sottovuoto a un volume di ca.
100 ml. Si aggiungono etile acetato (600 ml) e acqua (15 ml) e si riconcentra a un volume di ca. 200 ml. Inizia lentamente a precipitare il prodotto, poi la precipitazione diventa abbondante. Si agita a temperatura ambiente per ca. 1h e si filtra. Si lava il prodotto con etile acetato saturato con acqua (70 ml). Il prodotto viene essiccato sottovuoto a 40°C per 16 ore. Si ottengono 24 g di prodotto come monoidrato.
Le caratteristiche chimico-fisiche del prodotto corrispondono a quelle descritte in letteratura.
Esempio 6
Preparazione di N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15
N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina benzidril estere 23 (R’ = CHPh2) (70 g) viene sciolto in alcol etilico (600 ml), si aggiunge palladio su carbone al 5% (5 g) e si metta la miscela di reazione ad idrogenare fino a reazione completa. Si filtra la miscela su un pannello di dicalite e si lava il pannello con alcol etilico (100 ml). La soluzione alcolica viene evaporata sotto vuoto fino ad ottenere un residuo oleoso, che viene cristallizzato per trattamento con terz-butil metil etere/n-eptano. Si ottiene un solido bianco (45 g).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 7,2 Hz, 9,9 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,15 (br s, 2H), 1,75-1,30 (m, 21H).
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di saxagliptina di formula 1 comprendente i seguenti stadi: i) condensazione tra la N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15 e la metanoprolinammide 3 o un suo sale, preferibilmente cloridrato o metansolfonato, a dare 16; ii) disidratazione dell’ammide primaria di 16 a dare il nitrile 17o, iv) condensazione tra la N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15e il metanoprolinonitrile 12 o un suo sale, preferibilmente cloridrato o metansolfonato,a dare 17iii) simultanea rimozione del gruppo O-metossimetile e N-terz-butossicarbonile di 17 ottenuto nello stadio ii) o nello stadio iv) a dare saxagliptina 1.
- 2. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui gli stadi i) e iv) comprendono l’impiego di un agente condensante scelto tra: una carbodiimmide, opzionalmente in presenza di un attivante, sali di guanidinio o di uronio.
- 3. Il procedimento della rivendicazione 2 in cui l’agente condensante è una carbodiimmide scelta tra 1-etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide come base libera o come cloridrato, dicicloesilcarbodiimmide o diisopropilcarbodiimmide, opzionalmente in presenza di 1-idrossibenzotriazolo o di etil 2-ciano-2-(idrossiimmino)acetato, o un sale di guanidinio o di uronio scelto tra (benzotriazol-1-ilossi)tris(dimetilammino) fosfonio esafluorofosfato (BOP), N-[(dimetilammino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilene]-N-metilmetanamminio esafluorofosfato N-ossido (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio esafluorofosfato (HBTU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU).
- 4. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui negli stadi i) e iv) il composto 15 è attivato mediante formazione di un’anidride mista per trattamento con il cloruro di un acido solfonico, scelto tra acido metansolfonico o acido p-toluensolfonico, o mediante reazione con sali di 2-alo-1-alchil piridinio o con l’anidride dell’acido 1-propanfosfonico.
- 5. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui lo stadio ii) avviene in presenza del cloruro o dell’anidride di un acido organico o inorganico scelto nel gruppo di tionile cloruro, fosforile cloruro, tosile cloruro, ossalile cloruro, tricloroacetilcloruro, metilcloroformiato, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina, 2-cloro-1,3,2-dioxafosfolano, etil diclorofosfato, anidride trifluoroacetica, o scelto nel gruppo di di-2-piridil solfito, (metossicarbonilsolfamoil)trietilammonio idrossido sale interno o l’anidride dell’acido 1-propanfosfonico.
- 6. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui lo stadio iii) avviene in presenza di un acido organico o inorganico scelto nel gruppo di acido solforico, acido cloridrico, acido fosforico, acido trifluoroacetico, acido metansolfonico, acido para-toluensolfonico in un solvente scelto nel gruppo di diclorometano, etile acetato, isopropile acetato, propile acetato, butile acetato, toluene, tetraidrofurano, diossano, acetonitrile, metanolo, etanolo, i-propanolo, n-propanolo, terz-butanolo, acido acetico, acqua o in una loro miscela, opzionalmente in presenza di uno “scavenger” del catione terzbutilico scelto tra tiofenolo, anisolo, tiocresolo, trietilsilano.
- 7. Il procedimento della rivendicazione 6 in cui nello stadio iii) è l’impiegato acido cloridrico acquoso in etanolo.
- 8. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui al termine dello stadio iii) la saxagliptina è isolata in forma di sale di addizione acida.
- 9. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui al termine dello stadio iii) la saxagliptina è isolata in forma non salificata.
- 10. Un composto di formula 23in cui R’ è un gruppo protettivo di un acido carbossilico rimovibile per idrolisi in condizioni basiche o per riduzione.
- 11. Il composto della rivendicazione 10 in cui R’ è il gruppo benzidrile.
- 12. N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15
- 13. Uso della N-terz-butossicarbonil 3-(metossimetossi)adamantil glicina 15 della rivendicazione 12 come intermedio nella sintesi di saxagliptina. Milano, 10 ottobre 2013
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