JP6235473B2 - 大環状hcvプロテアーゼ阻害剤を製造するための方法および中間体 - Google Patents
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Description
(a)H1をチアゾリル置換キノリノールEと反応させ、式Kのキノリニルオキシシクロペンチルビスエステルを得た後、ベンジルエステル基を切断してモノカルボン酸Jを得、次にこれをN−メチルヘキセンアミンとカップリングさせて中間体Dを得ること;または
(b)H1中のベンジルエステルを切断して、モノカルボン酸Gを得、後者をN−メチルヘキセンアミンとカップリングさせてヒドロキシシクロペンチルアミドFを得、次にこれをEと反応させ、このようにしてDを得ること;
のいずれかにより製造することができ、これらの概要を次の反応式に記載する:
上式中、各R1は前述の通りであり、Bnはベンジルを表す。
(a)4−オキソ−1,2−シクロペンタンジカルボン酸(V)を水性環境中で還元し、このようにしてラセミ体の4−ヒドロキシ−1,2−シクロペンタンジカルボン酸(VI)の水溶液を得る工程;
(b)(a)で得られた水溶液に有機溶媒(例えば、水混和性有機溶媒)を添加する工程;
(c)ラセミ体のヒドロキシ酸(VI)を環化して、対応するラセミ体のラクトン酸(II)の水−有機溶媒溶液を得る工程;
(d)(c)で得られた水−有機溶媒溶液にシンコニジンを添加して、ラクトン酸のシンコニジン塩(III)を得る工程;
(e)シンコニジン塩を結晶化して、鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩(IV)を得る工程;
を含む式(IV)のシンコニジン塩の製造方法を提供するが、
ここで番号を付けた式は次の通りである。
−立体結合(stereobonds)を用いずに表される化合物はラセミ体であるか、またはステレオジェン中心の配置が不明確である。
−立体結合と記述子「(±)」、「rel」または「rac」の1つを用いて表される化合物はラセミ体であり、立体化学が相対的である。
−立体結合を用いるが記述子「(±)」、「rel」または「rac」を用いずに表された化合物は、非ラセミ化合物(比率の異なる(scalemic)物質)即ち、一方の鏡像異性体の濃度が高い(enantio−enriched)と称される。
(V)344mg(2mmol)および水酸化カリウム224mg(4mmol)を水5mlに溶解する。溶液を室温で水素雰囲気下、触媒である湿潤5%ロジウム炭素82mgの存在下で撹拌する。触媒を濾別し、(VI)のビスカリウム塩を含有する濾液を得ることができ、それを(II)の製造に(例えば、直接)使用することができる。
水素化オートクレーブに、(V)2.5kg(14.5mol)、ラネーニッケル1kg、トリエチルアミン4.04L(29mol)および水4.16Lを仕込んだ。溶液を撹拌し、20barの水素圧力下で23時間120℃に加熱した。混合物を冷却し、触媒を濾別し、濾液をそのまま(即ち、水を分離/除去することなく直接)(II)の製造に使用した。
実施例1(c)
2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)87.7g(0.499mol)およびアセトン860.3mlを窒素下で反応容器に添加した。混合物を15℃に冷却し、(VI)をそのビストリエチルアミン塩として0.227mol含有する、実施例1(b)のように製造した溶液(即ち、水と混合された(VI)のビストリエチルアミン塩、即ち、水性混合物または水溶液)192.8g分を添加した。N−メチルモルホリン(NMM)52.8g(0.522mol)を反応器に3時間にわたり添加した(温度は15℃から25℃に上昇した)。次いで、反応混合物を15℃で2時間撹拌した。沈殿物(主にトリアジン副生成物からなる)を濾過し、反応器をアセトン57.8mlで洗浄し、濾過器に注いだ。
実施例1(d)
主な濾液と洗浄液を合わせて反応器に添加した。この溶液にシンコニジン66.8g(0.227mol)を室温で添加した。混合物を30℃で40分間加熱撹拌した後、20℃に冷却し、シンコニジン塩(IV)(即ち、鏡像異性的に純粋な塩)1.02gを種結晶として加えた。混合物を20〜25℃で20時間撹拌し、濾過し、沈殿物を水11.4mlとアセトン11.4mlとの混合物で洗浄した。粗湿潤生成物(33.6g)を反応器に仕込み、エタノール140.2mLおよび水5.5mLを添加し、混合物を77℃で3時間加熱撹拌した。混合物を撹拌しながら23℃まで2時間にわたり冷却した後、22℃で12.5時間撹拌した。固体を濾過し、エタノール11.4mLで洗浄し、50℃で4時間減圧乾燥して、次の分析特性を有する(IV)26.2gを得た:化学純度−酸滴定99.4w/w%および塩基滴定100w/w%;キラル純度−e.r.96.5/3.5
実施例2:VI、ビスカリウム塩の23.7w/w%水溶液735mg(1mmol)を水4mlで希釈し、NMM728μL(6.6mmol)と混合した。TCT406mg(2.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した後、最終体積10mlに希釈してIIの78mM水溶液を得た(収率:78%)。
実施例12:
ラクトン酸(II)の水溶液192.8gにシンコニジン66.8gを撹拌しながら添加し、混合物を20℃〜25℃の温度で10分間撹拌した。混合物を30℃まで5分間にわたり加温した後、この温度で30〜40分間撹拌した。反応混合物を20℃まで5分間にわたり冷却し、10分間撹拌した。反応混合物に種結晶を加え、20℃〜25℃で20時間ゆっくり撹拌しながら結晶化させた後、懸濁液が得られた。沈殿物を濾別し、水11.4mlとアセトン11.4mlとの混合物で洗浄した。その結果、シンコニジン塩(III)をe.r.91/9の鏡像異性体純度で得た。次いで、MEK(メチルエチルケトン)を2%含有するエタノール140.2mlを添加することにより、得られた湿潤粗生成物33.6gを不活性雰囲気下で再スラリー化した。その後、撹拌を開始し、水5.5.mlを添加した。反応混合物を77℃で加熱還流し、3時間還流撹拌した。反応混合物を23℃まで2時間にわたり冷却し、22℃で12.5時間撹拌した。得られた沈殿生成物を濾別し、エタノール2%MEK11.4mlで洗浄した。固体を50℃で4時間減圧乾燥し、e.r.97/3の鏡像異性体純度でシンコニジン塩(III)(即ち、前述の(IV))22.8gを得た。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 式(IV)のシンコニジン塩の製造方法であって、
(a)4−オキソ−1,2−シクロペンタンジカルボン酸(V)を水性環境中で還元し、このようにしてラセミ体の4−ヒドロキシ−1,2−シクロペンタンジカルボン酸(VI)の水溶液を得る工程;
(b)前記(a)で得られた水溶液に有機溶媒(例えば、水混和性有機溶媒)を添加する工程;
(c)前記ラセミ体のヒドロキシ酸(VI)を環化して、対応するラセミ体のラクトン酸(II)の水−有機溶媒溶液を得る工程;
(d)前記(c)で得られた水−有機溶媒溶液にシンコニジンを添加して、前記ラクトン酸のシンコニジン塩(III)を得る工程;
(e)前記シンコニジン塩を結晶化させて、鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩(IV)を得る工程;
を含み、
ここで前記番号を付けた式が次の通りである方法。
[3] 事前に(上記[1]に記載の)ラセミ化合物(V)が(上記[1]に記載の)ラセミ化合物(VI)に還元され、前記還元が水の存在下で行われ、前記還元反応が任意選択により有機溶媒(例えば、水混和性有機溶媒)の添加により進行される、上記[2]に記載の方法。
[4] 前記反応を水の存在下で行うことを特徴とする、シンコニジンを(上記[1]に記載の)ラセミ体のラクトン酸(II)と接触させる工程を含む、(上記[1]に記載の)式(III)または(IV)のシンコニジン塩の製造方法。
[5] 例えば、上記[4]に記載の(III)または(IV)の製造方法により進行される、上記[2]または[3]に記載の方法。
[6] 前記有機溶媒(例えば、水混和性有機溶媒)が、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、テトラヒドロフラン(THF)、MeTHF、CPME(シクロペンチルメチルエーテル)、酢酸C 1〜4 アルキル、プロピオン酸C 1〜4 アルキル、酪酸C 1〜4 アルキルまたはトルエンからなる群から選択される、上記[1]、上記[3]または(上記[3]の従属項としての)上記[5]のいずれか一項に記載の方法。
[7] 前記環化がトリアジン誘導体を使用して行われる、上記[1]、[2]、[3]または[5]のいずれか一項に記載の方法。
[8] 前記トリアジン誘導体が、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(TCT)、クロロジメトキシトリアジン(CDMT)、N−(3,5−ジメトキシ−トリアジニル)−N−メチルモルホリニウムクロライド(DMTMM)、およびジクロロメトキシトリアジン(DCMT)からなる群から選択される、上記[7]に記載の方法。
[9] 前記環化が、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはN−メチルモルホリン(NMM)の存在下で行われる、上記[1]〜[3]または上記[5]〜[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10] 式IのHCV阻害剤化合物を製造するための中間体(IX)の製造方法であって、次の式に従い、上記[1]または上記[4]〜[9]のいずれか一項に記載の方法で鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩(IV)を製造する工程、およびアミド生成反応で前記ラクトン酸シンコニジン塩(IV)をN−メチルヘキセンアミン(NMHA)(VII)と反応させて、二環式ラクトンアミド(VIII)を得、前記ラクトン基を開環して前記所望の生成物(IX)を得る工程を含み、
[11] R 1 がメチルである、上記[10]に記載の方法。
[12] 前述の(例えば、上記[1]または上記[4]〜[9]のいずれか一項に記載の)シンコニジン塩を製造した後、前述の(例えば、上記[10]または[11]に記載の)化合物(IX)を製造し、化合物(IX)を(I)の合成の中間体として使用する工程を含む、化合物(I)の製造方法。
[13] 上記[2]または[3]に記載のラクトン酸(II)を製造し、その後、(例えば、上記[4]に記載の)化合物(IV)を製造し、その後、前述の(例えば、上記[10]または[11]に記載の)(IX)を製造し、化合物(IX)を(I)の合成の中間体として使用する工程を含む、化合物(I)の製造方法。
Claims (17)
- 式(IV)のシンコニジン塩の製造方法であって、
(a)4−オキソ−1,2−シクロペンタンジカルボン酸(V)を水性環境中で還元し、このようにしてラセミ体の4−ヒドロキシ−1,2−シクロペンタンジカルボン酸(VI)の水溶液を得る工程;
(b)前記(a)で得られた水溶液に有機溶媒を添加する工程;
(c)前記ラセミ体のヒドロキシ酸(VI)を環化して、対応するラセミ体のラクトン酸(II)の水−有機溶媒溶液を得る工程;
(d)前記(c)で得られた水−有機溶媒溶液にシンコニジンを添加して、前記ラクトン酸のシンコニジン塩(III)を得る工程;
(e)前記シンコニジン塩を結晶化させて、鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩(IV)を得る工程;
を含み、
ここで前記番号を付けた式が次の通りである方法。
- 式(III)または(IV)のシンコニジン塩の製造方法であって、
シンコニジンをラセミ体のラクトン酸(II)と接触させる工程であって、当該反応を水の存在下で行うことを特徴とする工程を含み、ここで前記番号を付けた式が次の通りである方法。
- 式(II)のラセミ体のラクトン酸の製造方法であって、
式(VI)の化合物を分子内環化する工程であって、当該反応を水の存在下で行うことを特徴とする工程を含み、
(III)または(IV)の製造方法により進行され、ここで前記番号を付けた式が次の通りである方法。
- 事前にラセミ化合物(V)がラセミ化合物(VI)に還元され、前記還元が水の存在下で行われ、前記還元反応が任意選択により有機溶媒の添加により進行され、ここで前記ラセミ化合物(V)が次の通りである請求項3に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン(MEK)、テトラヒドロフラン(THF)、MeTHF、CPME(シクロペンチルメチルエーテル)、酢酸C1〜4アルキル、プロピオン酸C1〜4アルキル、酪酸C1〜4アルキルまたはトルエンからなる群から選択される、請求項1または4に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、水混和性有機溶媒である、請求項1、4および5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記環化がトリアジン誘導体を使用して行われる、請求項1および3〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トリアジン誘導体が、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(TCT)、クロロジメトキシトリアジン(CDMT)、N−(3,5−ジメトキシ−トリアジニル)−N−メチルモルホリニウムクロライド(DMTMM)、およびジクロロメトキシトリアジン(DCMT)からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記環化が、第三級アミンの存在下で行われる、請求項1および3〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第三級アミンが、トリエチルアミンまたはN−メチルモルホリン(NMM)である、請求項9に記載の方法。
- 式IのHCV阻害剤化合物を製造するための中間体(IX)の製造方法であって、次の式に従い、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法で鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩(IV)を製造する工程、およびアミド生成反応で前記ラクトン酸シンコニジン塩(IV)をN−メチルヘキセンアミン(NMHA)(VII)と反応させて、二環式ラクトンアミド(VIII)を得、前記ラクトン基を開環して前記所望の生成物(IX)を得る工程を含み、
- R1がメチルである、請求項11に記載の方法。
- 化合物(I)の製造方法であって、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法によってシンコニジン塩を製造した後、化合物(IX)を製造し、化合物(IX)を(I)の合成の中間体として使用する工程を含み、ここで前記番号を付けた式が次の通りである方法。
- 化合物(IX)が請求項11または12に記載の方法によって製造される、請求項13に記載の方法。
- 化合物(I)の製造方法であって、
式(VI)の化合物を分子内環化する工程であって、当該反応を水の存在下で行うことを特徴とする工程を含む方法によりラクトン酸(II)を製造し、その後、化合物(IV)を製造し、その後、(IX)を製造し、化合物(IX)を(I)の合成の中間体として使用する工程を含み、ここで前記番号を付けた式が次の通りである、化合物(I)の製造方法。
- ラクトン酸(II)を製造する方法に先行して、事前にラセミ化合物(V)がラセミ化合物(VI)に還元され、前記還元が水の存在下で行われ、前記還元反応が任意選択により有機溶媒の添加により進行され、ここで前記ラセミ化合物(V)が次の通りである請求項15に記載の方法。
- 化合物(IV)が請求項2に記載の方法により調製され、および/または化合物(IX)が請求項11または12に記載の方法により調製される、請求項15または16に記載の方法。
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