CN103906739A - 用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

公开了一种通过外消旋4-羟基-1,2-环戊烷二甲酸的水溶液制备式(IV)的辛可尼定盐的方法，使所述水溶液不除水地经受环化，通过将水混溶性有机溶剂加到水溶液，并且再次不除水地将辛可尼定加到含水-有机溶剂溶液，以得到内酯酸的辛可尼定盐。使辛可尼定盐结晶，以得到对映异构纯化的结晶内酯酸辛可尼定盐(IV)。对映异构纯盐为合成式(I)的HCV抑制剂化合物的中间体。

Description

用于制备 HCV 的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体
发明领域
本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂的合成方法和合成中间体。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝炎的导因，慢性肝炎可发展成肝纤维化，导致硬化、末期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的导因。目前的抗HCV治疗基于(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林的组合，其受困于有限的功效，显著的副作用，并且在很多患者中耐受差。这促使研究更有效、方便且更耐受的治疗。
HCV的基因组复制由一些酶介导，其中有HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A。已描述抑制这种酶的各种药剂。WO 05/073195公开具有中心取代脯氨酸部分的线性大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，WO 05/073216则描述具有中心环戊烷部分的抑制剂。在这些当中，大环衍生物由于其对抗HCV的显著活性和有吸引力的药代动力学特性而有吸引力。
WO 2007/014926描述具有以下所示结构的大环环戊烷和脯氨酸衍生物，包括式I的化合物。式I的化合物是HCV丝氨酸蛋白酶的很有效的抑制剂，并且在药代动力学方面特别有吸引力。由于它的有利性质，已选择它作为抗HCV药物研发的潜在候选。因此，需要基于以高收率和高度纯度提供产物的方法来生产较大量这种活性成分。WO 2008/092955描述制备式I的化合物的方法和中间体。
Figure 2012800462175100002DEST_PATH_IMAGE001
根据WO 2007/014926，式I的化合物可从双环内酯羧酸起始制备，所述双环内酯甲酸在实施例4中称为化合物39，或者在此参考文献的一般描述中称为化合物17b，或者在本说明书和权利要求中称为化合物II。双环内脂羧酸中的羧酸与N-甲基己-5-烯基胺38偶合，随后内脂打开形成4-羟基环戊烷衍生物41。后面的衍生物41然后与氨基环丙基羧酸酯偶合成环戊烷二羧酸二酰胺43，环戊烷二羧酸二酰胺43与喹啉36在Mitsunobu成醚反应中偶合，包括在携带羟基的碳上反转。得到的中间体44通过易位反应环化成大环衍生物，其中酯基水解，并与环丙基磺酰胺偶合产生式I的所需最终产物。这些反应在以下方案中说明，其中R表示C1-4烷基，在实施例4中，R为乙基。
Figure 735699DEST_PATH_IMAGE002
对映异构纯的双环内脂39从3,4-双(甲氧基羰基)环戊酮的对映异构体(在WO 2007/014926中称为(17a))开始制备。后者如Rosenquist等在Acta Chemica Scandinavica 46(1992)1127 – 1129中所述制备。通过3-环丁烯砜和富马酸二甲酯的第尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应合成外消旋环己烯二甲酸甲酯，随后双键氧化断裂，环化并脱羧，得到(+) 4-酮环戊烷二甲酸二甲酯。使用猪肝酯酶通过水解拆分后者，得到相应的(+)-单酸和(-)二酯，这是WO 2007/014926的中间体(17a)。
Figure 715156DEST_PATH_IMAGE004
在去除(+)-单酸后，首先通过酮到醇还原，随后水解酯，并生成内酯，使反式(3R,4R)-3,4-双(甲氧基羰基)环戊酮二酯(17a)转化成双环内脂17b(也称为化合物II，见上)。
WO 2008/092955所述制备I的合成步骤从中间体D开始，其中酯官能水解，并与环丙基氨基酸酯C偶合。得到的中间体B通过烯烃易位反应环化成大环酯A，大环酯A水解，并与环丙基磺酰胺偶合成最终产物I。这些反应在以下反应方案中概述。在这个和以下方案中，R为C1-4烷基，具体地讲，R为乙基。R1为C1-4烷基，具体地讲，R1为甲基或乙基。
Figure 494893DEST_PATH_IMAGE006
可进而从式H1的羟基环戊基双酯开始制备中间体D，通过：
(a)使H1与噻唑基取代的羟基喹啉E反应成式K的喹啉基氧基环戊基双酯，随后通过苄基酯基断裂形成单羧酸J，单羧酸J进而与N-甲基己烯胺偶合成中间体D；或者
(b)使H1中的苄基酯断裂形成单羧酸G，使后者与N-甲基己烯胺偶合成羟基环戊基酰胺F，F再与E反应，从而得到D；如以下反应方案中概述：
Figure 2012800462175100002DEST_PATH_IMAGE007
在本方案中，各R1如上规定，Bn表示苄基。
另外，WO 2008/092955描述从4-氧代-1,2,-环戊烷二甲酸O开始制备中间体H1的方法，通过酮到醇还原，从而得到4-羟基-1,2-环戊烷二甲酸N，环戊烷二甲酸N进而环化成双环内酯M。后者中的羧酸基团酯化得到内酯苄基酯L，其中内酯在C1-4烷醇存在下通过酯交换反应打开，从而得到中间体H，中间体H拆分为其对映异构体H1和H2，如以下反应方案中概述：
Figure 77053DEST_PATH_IMAGE008
以上方法的一个缺点是，其包括由手性柱层析拆分H的对映异构体，这是难以在大规模生产中进行的麻烦步骤。另一个缺点是拆分在合成的较后阶段进行，因此必须丢弃一半的结构单元H。在式I的化合物及其前驱体中存在不同手性中心带来特别的问题，因为对映异构纯度对于具有可接受用于治疗用途的产物是必需的。因此，制备D的方法应得到可接受对映异构纯度的产物，而不使用具有显著量不期望的立体异构形式损失的麻烦的纯化步骤。
Honda等, Tetrahedron Letters, vol. 22, no. 28, pp 2679-2682, 1981描述用以下原料合成(+)-布雷菲德菌素A：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Honda等的合成从dl-反式-4-氧代环戊烷-1,2-二甲酸2开始，2酯化成相应的甲酯3，并用阮内镍还原成醇4。4部分水解成单羧酸并用苄基溴苄化，主要得到非对映异构体5，即，其中羟基和苄基酯基团处于顺式位置的非对映异构体。Honda等的后面的酯5和化合物H两者均为外消旋体，但相互为非对映异构体，更明确为在携带羟基的4号碳上的差向异构体。化合物H1为通过从外消旋化合物H分离得到的两种对映异构体之一。另一种对映异构体为化合物H2。
双环内酯(17b)是式I化合物合成中受关注的结构单元。发现以良好收率和高对映异构纯度得到这种内酯的合成途径是要达到的期望目标。本发明提供这种方法。
WO 2010/072742描述用前述双环内酯的辛可尼定盐作为中间体制备中间体(IX)，并因此也制备HCV抑制剂(I)。
Figure 953742DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
在WO 2010/072742中，通过选择性结晶拆分非对映异构盐混合物(III)，制备辛可尼定盐(IV)。通过生成外消旋双环内酯羧酸(II)的辛可尼定盐，进而得到盐(III)，如以下反应方案概述：
Figure 776205DEST_PATH_IMAGE012
期望提供制备辛可尼定盐(IV)的更便利方法。
发明概述
一方面，本发明提供制备式(IV)的辛可尼定盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使4-氧代-1,2-环戊烷二甲酸(V)在含水环境经受还原，从而提供外消旋4-羟基-1,2-环戊烷二甲酸(VI)的水溶液；
(b)将有机溶剂(例如，水混溶性有机溶剂)加到在(a)中得到的水溶液；
(c)使所述外消旋羟基酸(VI)经受环化，以得到相应外消旋内酯酸(II)的含水-有机溶剂溶液；
(d)将辛可尼定加到在(c)中得到的含水-有机溶剂溶液，以得到所述内酯酸的辛可尼定盐(III)；
(e)使所述辛可尼定盐结晶，以得到对映异构纯化的结晶内酯酸辛可尼定盐(IV)，
在本文中编号的化学式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
，
Figure 105555DEST_PATH_IMAGE014
，
Figure DEST_PATH_IMAGE015
，
Figure 304455DEST_PATH_IMAGE016
和
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
例如，在本发明的一个方面，进行步骤(a)、(b)和(c)(不必随后进行步骤(d)和(e))，但优选连续进行所有步骤(a)至(e)。另一方面进行步骤(d)和(e)，不必先进行所有步骤(a)、(b)和(c)(但优选先进行)。
在本文所述方法中使用的化合物(例如，式(V)、(VI)和(II)的化合物和其它化合物，例如在式I或其盐的HCV抑制剂化合物的合成中在下游化学物质中所涉及的)可以为非盐形式，或者它们可以为盐形式。例如，在用于本文所述方法时，式(VI)的化合物可以盐形式存在，例如，可作为双盐存在，其中盐为例如无机金属盐，例如Na或K(或类似物)，或者盐为胺(例如，有机胺，例如三乙胺或N-甲基吗啉等)。式(VI)的实例包括双钾盐和双三乙胺盐。当然，在式(VI)的盐在水溶液中时，可能有离解(至一定程度)。
因此，提供一种制备式(II)的外消旋内酯的方法，所述方法包括使式(VI)的化合物(也为外消旋混合物)分子内环化，其特征在于反应在水存在下进行(见本文所述步骤(c))。如本文所述，式(VI)的化合物可以盐的形式使用(例如，双盐)。此反应之前可方便地有在水存在下进行的反应，例如，外消旋化合物(V)还原成外消旋化合物(VI)(见本文所述步骤(a))。如本文所述，步骤(a)可在碱存在下进行，因此，式(VI)的化合物可与所用碱(例如，Na、K、三乙胺、N-甲基吗啉或二异丙基乙基胺)形成盐。然而，假定此步骤在水存在下进行，在(VI)和反离子(即“盐”)之间的任何缔合在水中可最小。生成的(VI)的任何盐(或(VI)的任何非盐形式))方便地不必在以后步骤中分离或纯化，假定制备内酯(II)的前述方法特征是在水存在下进行。任选在还原反应生成(VI)后如本文所述加入(见上述步骤(b))有机溶剂(例如，水混溶性有机溶剂)，即在刚好在内酯生成步骤产生(II)之前的步骤中。有利的是可在水中进行内酯生成步骤，尤其因为水作为反应的副产物被去除，因此反应如本文所述进行令人意外。在反应步骤中利用的水有利地不必为了后续反应步骤而去除(例如，在步骤(V)至(VI)和步骤(VI)至(II)之间，或者在步骤(VI)至(II)和步骤(II)至(III)至(IV)之间)。
另一方面，提供一种制备式(III)或(IV)的辛可尼定盐(即，外消旋或优选对映异构纯的盐)的方法，所述方法包括使辛可尼定与外消旋内酯酸(III)接触，其特征在于反应在水存在下进行。反应也可在与有机溶剂混合的水存在下进行，因此，此反应可方便地使本文所述用于制备内酯酸(II)的过程直接进行。
另一方面，本发明提供一种制备用于制备式I的HCV抑制剂化合物的中间体(IX)的方法，所述方法包括以下步骤：在包含前述(例如，如上确定的步骤(a)至(e)或本文所述用于制备(IV)的其它方法)的方法中制备对映异构纯化的结晶内酯酸辛可尼定盐(IV)，并使内酯酸辛可尼定盐(IV)与N-甲基-己烯胺(NMHA)(VII)在酰胺生成反应中反应，以得到双环内酯酰胺(VIII)，其中内酯基打开，得到所需的产物(IX)，如以下方案中所示，其中R1为C1-4烷基：
Figure 35651DEST_PATH_IMAGE018
另一方面，本发明提供一种制备化合物(I)的方法，所述方法包括如上所述制备辛可尼定盐，随后如上所述制备化合物IX，并用化合物(IX)作为中间体合成(I)。
发明描述
本说明书和权利要求中所述结构的概览。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
Figure 91332DEST_PATH_IMAGE020
本发明的方法以提供4-氧代-1,2-环戊烷二甲酸(V)开始。可如以上本发明背景章节中所述制备外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二甲酸V原料。
使酮酸(V)在含水环境经受还原，从而提供外消旋4-羟基-1,2-环戊烷二甲酸(VI)的水溶液。使V转化成VI的酮基到羟基还原可用适合的还原剂进行，具体地讲，通过氢在金属催化剂存在下，例如，铑/碳或铑/氧化铝或阮内镍，在反应惰性溶剂中，例如，在含水介质，例如水，在碱存在下，例如NaOH、KOH或有机碱，例如三乙胺、N-甲基吗啉或许尼希碱(Hunig's base，二异丙基乙基胺)。因此，反应在水存在下进行，并且产物(VI)在水存在下得到(其中(VI)任选为盐的形式)。
本发明的方法带来的优势是，可进行方法步骤序列，而在其间不需要除水、成盐、沉淀或其它分离技术。因此，向从上述酮基到羟基还原得到的水溶液加入有机助溶剂(例如，水溶性有机助溶剂)。技术人员应了解，有机助溶剂应对进行的反应为惰性，并且应(例如，在为水混溶性有机助溶剂时)为足够水混溶性，以形成单相溶剂系统。然而，溶剂系统不必为单相溶剂系统(例如，均匀混合物)，但可以为双相(例如，非均相)溶剂系统。适合的水混溶性有机助溶剂包括酮，例如丙酮或甲基·乙基酮(MEK)；醚，例如四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(MeTHF)或乙腈。在此步骤中的优选溶剂为丙酮。可能提到的其它溶剂不必为水混溶性，例如，它们可以为非水混溶性，或至少仅适度水混溶性，例如，芳族溶剂，例如甲苯或苯。
在含水-有机溶剂混合物中在溶液中存在的如此生成的外消旋羟基酸(VI)经受环化，以得到相应外消旋内酯酸(II)的含水-有机溶剂溶液。环化可用已知的内酯生成剂(或者在本文提到的那些，例如，三嗪)进行，例如，氯甲酸酯，例如，用氯甲酸乙酯或甲酯。可加入碱，例如，叔胺，例如三乙胺或N-甲基吗啉(NMM)。在一个优选的实施方案中，内酯生成剂为三嗪，更优选2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)或其衍生物。
作为本发明的方法的优势，优选用三嗪衍生物在一步法中进行环化，而不分离中间产物。用于此反应的三嗪衍生物包括以下试剂，例如2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、氯-二甲氧基三嗪(CDMT)、N-(3,5-二甲氧基三嗪基)-N-甲基氯化吗啉
Figure DEST_PATH_IMAGE021
(DMTMM)或二氯-甲氧基三嗪(DCMT)。此反应序列提供以高收率制备外消旋内酯酸II的简单、简短且经济的方法。在还原步骤用作溶剂的水不必去除，并且不必分离中间体4-羟基-1,2-环戊烷二甲酸VI。
为了得到对映异构纯度，加入辛可尼定。在本发明的方法中，有利地这样进行而不需要分离中间体内酯酸(II)。因此，将辛可尼定加到内酯酸(II)的含水-有机溶剂溶液，以得到它的辛可尼定盐(III)。根据WO 2010/072742，对映异构纯的辛可尼定盐(IV)可通过结晶分离，这提供拆分双环内酯酸(II)的立体化学物质的巧妙方式，使得以高对映异构纯度得到所需的内酯酸。重结晶或重新浆化允许进一步纯化这种盐。
本发明进一步提供一种制备用于制备式I的HCV抑制剂化合物的中间体(IX)的方法。这种方法首先包括如上所述制备对映异构纯化的结晶内酯酸辛可尼定盐(IV)的步骤。随即，进一步如WO 2010/072742所述使内酯酸辛可尼定盐(IV)反应。
这优选需要内酯酸辛可尼定盐(IV)与N-甲基-己烯胺(NMHA)(VII)在酰胺生成反应中反应，以得到双环内酯酰胺(VIII)。在此使内酯基打开，以得到所需的产物(IX)，如以下方案所示，其中R1为C1-4烷基，优选甲基：
Figure 845661DEST_PATH_IMAGE022
辛可尼定盐(IV)与NMHA(VII)的反应是酰胺生成反应，所述反应包括使原料与酰胺偶合剂在反应惰性溶剂中反应，任选在碱存在下。可使用的溶剂包括卤代烃，例如，二氯甲烷(DCM)或氯仿；醚，例如四氢呋喃(THF)或2-甲基四氢呋喃(MeTHF)；醇，例如甲醇或乙醇；烃溶剂，例如甲苯或二甲苯；偶极非质子溶剂，例如DMF、DMA、乙腈或它们的混合物。二氯甲烷、MeTHF、甲醇、乙醇、甲苯或它们的混合物是优选的。酰胺偶合剂包括以下试剂，例如，N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、N-异丙氧基羰基-2-异丙氧基-1,2-二氢喹啉(特别是它的盐酸盐)(IIDQ)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
Figure 644990DEST_PATH_IMAGE021
六氟磷酸盐(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷基)磷
Figure 168375DEST_PATH_IMAGE021
六氟磷酸盐(按PyBOP®市售可得)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDI或EDCI)及其盐酸盐、二环己基-碳二亚胺(DCC)或1,3-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲
Figure 598219DEST_PATH_IMAGE021
六氟磷酸盐(HBTU)等。可加入催化剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。反应通常在碱存在下进行，特别是胺碱，例如叔胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙基胺(后者也被称为许尼希碱、DIPEA或DIEA)。优选不使用碱。在一个实施方案中，反应在DCM或MeTHF中利用EEDQ在反应混合物的回流温度进行，任选在反应结束时加入甲醇。
在一个供选的实施方案中，可使盐(IV)分解成辛可尼定和双环内酯，后者可如上所述与NMHA在酰胺生成反应中反应。根据WO 2010/072742，有利的是用辛可尼定盐(IV)本身在酰胺生成反应中反应，随后去除辛可尼定。此去除可容易地在反应混合物后处理中实现，例如，通过用酸处理(例如HCl)后者，并用含水相洗去副产物。
所得双环内酯酰胺(VIII)中的内酯官能团通过在酸存在下与醇的酯交换反应打开，醇也可用作溶剂，特别是C1-4烷醇，例如甲醇或乙醇。可使用的酸为强有机酸，例如磺酸，特别是甲磺酸。可加入溶剂，例如醚，特别是THF或MeTHF；或烃溶剂，例如甲苯或二甲苯。酯交换反应得到所用醇的酯，例如，在甲醇中进行反应时，生成甲酯。
所得化合物(VIII)，其中R1优选为甲基，用于制备式(I)的化合物的程序。
Figure DEST_PATH_IMAGE023
Figure 902162DEST_PATH_IMAGE024
式VIII的化合物进一步处理成式I的最终产物，如以上反应方案中概述，特别如WO2008/092955中所述。
本发明的合成程序提供的优点是，得到环戊烷部分的正确立体化学，而不使用手性层析，并且采用避免分离中间体的方法。
如以上和以下所用，以下定义适用，除非另有说明。术语“C1-4烷基”限定具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如诸如甲基乙基，以及1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。
表示立体化学化合物的通常接受的规定（也附于本文）如下：
-不用立体键表示的化合物为外消旋，或者不限定立体中心的构型。
-用立体键和描述符“(±)”、“rel”或“rac”之一表示的化合物为外消旋，并且立体化学是相对的。
-用立体键表示但没有描述符“(±)”、“rel”或“rac”的化合物为非外消旋化合物(非外消旋(scalemic)物质)，即对映体富集。
例如，在Honda等的参考文献中，在文章的标题使用标志“(±)”，意味着描述利用外消旋中间体的外消旋合成。然而，可能不一定在所有出版物中遵循以上规定。
对映异构纯度作为对映异构比(e.r.)给出。对于盐，e.r.值是指非对映异构盐的混合物中酸的两种对映异构体之比。
实施例
以下实施例旨在说明本发明，不应解释为本发明范围的限制。
实施例 1：在氮气氛下向237.5ml水中32.7g(0.19mol)外消旋4-氧代-1,2-环戊烷二甲酸(中间体V)的悬浮液加入1.0ml(0.019mol)50%重量含水NaOH。使混合物温热至60℃，并加入2.5g Rh/C(5%重量)。然后，将反应烧瓶用氢吹洗，并保持在氢气氛下，同时搅拌至达到完全转化。将温热的反应混合物通过Celite过滤，并用10ml水洗涤滤饼两次。加入三乙胺(55.61ml，0.40mol)，并在30毫巴压力下蒸馏出80%溶剂体积。用填充有2-甲基四氢呋喃的迪安-斯达克分水器（Dean-Stark trap）装配反应烧瓶。将2-甲基四氢呋喃(100ml)加入到反应混合物。使混合物回流4小时，以去除其余水。然后在环境压力下蒸馏出80%溶剂体积。使混合物冷却到50℃，并加入丙酮(380ml)。进一步使混合物冷却到22℃，并加入另外的丙酮(760ml)。使所得悬浮液在氮气氛下冷却到-5℃，并加入三乙胺(27.8ml，20.24g，0.2mol)。随后，滴加氯甲酸乙酯(22.68g，0.21mol)，并在0℃搅拌混合物3小时，然后在22℃搅拌另外12小时。将反应混合物通过Dicalite过滤，固体用丙酮(100ml)洗涤。结果为丙酮中II的溶液。
然而，优选在去除水(通过迪安-斯达克分水器)之前(在还原中间体V后)收集VI的水溶液(任选以盐的形式))，并如下所述进行随后环化/内酯生成。
实施例 1(a) – (VI) 的双钾盐
使344mg(2mmol)(V)和224mg(4mmol)氢氧化钾溶于5ml水。在作为催化剂的82mg湿5%铑/炭存在下，在氢气氛下在室温搅拌溶液过夜。滤去催化剂，可得到包含(VI)的双钾盐的滤液，可用滤液(例如直接地)制备(II)。
实施例 1(b) – (VI) 的双 ( 三乙胺 ) 盐
向氢化高压釜装入2.5kg(14.5mol)(V)、1kg阮内镍、4.04L(29mol)三乙胺和4.16L水。将溶液搅拌并在20巴氢压力下加热到120℃经历23小时。使混合物冷却，滤去催化剂，并原样(即直接地，不分离/去除水)用于滤液制备(II)。
得到双环内酯 (II) 的内酯化程序
实施例 1(c)
在氮气下向反应容器加入87.7g(0.499mol)2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)和860.3ml丙酮。使混合物冷却到15℃，并加入如实施例1(b)制备的溶液的192.8g部分(即，与水混合的(VI)的双(三乙胺)盐，即含水混合物或水溶液)，其含有0.227mol (VI)作为其双(三乙胺)盐。经3小时向反应器加入52.8g(0.522mol) N-甲基吗啉(NMM)(温度从15℃升高到25℃)。然后在15℃搅拌反应混合物2小时。将沉淀物(主要由三嗪副产物组成)过滤，用57.8ml丙酮清洗反应器，并倒在滤器上。
生成外消旋辛可尼定盐 (III) ，随后转化成辛可尼定盐的单一对映异构体 (IV)
实施例 1(d)
合并主要的滤液和洗液，并加入到反应器。在室温向此溶液加入66.8g(0.227mol)辛可尼定。将混合物加热，并在30℃搅拌40分钟，然后冷却到20℃，并用1.02g辛可尼定盐(IV)(即，对映异构纯的盐)作晶种。将混合物在20-25℃搅拌20小时，过滤，沉淀用11.4ml水和11.4ml丙酮的混合物洗涤。将粗品湿产物(33.6g)装入反应器，加入140.2mL乙醇和5.5mL水，加热混合物，并在77℃搅拌3小时。在搅拌下经2小时使混合物冷却到23℃，然后在22℃搅拌12.5小时。将固体过滤，用11.4mL乙醇洗涤，在真空下在50℃干燥4小时，得到具有以下分析特征的26.2g (IV)：化学纯度 - 酸滴定99.4%重量，碱滴定100%重量；手性纯度– e.r. 96.5/3.5
得到双环内酯 (II) 的内酯化程序
实施例 2：将735mg 23.7%重量VI双钾盐(1mmol)的水溶液在4ml水中稀释，并与728µL NMM(6.6mmol)混合。加入406mg(2.2mmol) TCT，并将反应混合物在室温搅拌过夜，之后稀释到10ml最终体积，得到II的78mM水溶液(收率：78%)。
实施例 3：使728μL NMM(6.6mmol)与4ml水混合，并加入406mg(2.2mmol) TCT。将混合物搅拌数分钟，之后加入735mg 23.7%重量VI双钾盐(1mmol)的水溶液。将所得反应混合物进一步在室温搅拌过夜，之后稀释到10ml最终体积，得到II的57mM水溶液(收率：57%)。
实施例 4：将735mg 23.7%重量VI双钾盐(1mmol)的水溶液在4ml水中稀释，并与221µL NMM(2mmol)混合。加入648mg(2.2mmol) DMTMM.H2O，并将反应混合物在室温搅拌过夜，之后稀释到10ml最终体积，得到II的54mM水溶液(收率：54%)。
实施例 5：使386mg (2.2mmol) CDMT溶于4ml丙酮，并加入463μL(4.2mmol) NMM。将混合物搅拌数分钟，然后加入735mg 23.7%重量VI双钾盐的水溶液。将所得混合物进一步在室温搅拌过夜，之后稀释到10ml最终体积，得到II的69mM溶液(收率：69%)。
实施例 6：使386mg (2.2mmol) CDMT溶于4ml MeTHF，并加入463μL(4.2mmol) NMM。将混合物搅拌数分钟，然后加入735mg 23.7%重量VI双钾盐的水溶液。将所得混合物进一步在室温搅拌过夜，之后稀释到10ml最终体积，得到II的54mM溶液(收率：54%)。
实施例 7：使5.66g(32.2mmol) CDMT溶于59ml MeTHF。加入3.7ml(33.7mmol) NMM，并将混合物在25℃搅拌1小时。加入10.0g 25.5%重量VI.2NMM(14.6mmol)的水溶液，并将所得混合物进一步在25℃搅拌数小时。加入15ml水和3ml浓HCl。将混合物搅拌数分钟，滤出不溶性物质，滗去滤液，并用15ml MeTHF萃取水层。将有机层合并，并用7ml盐水洗涤，得到53.1g 2.59%重量II在MeTHF中的溶液，其还包含0.23%重量VI(收率：60%)。
实施例 8：使5.66g(32.2mmol) CDMT溶于59ml乙酸异丙酯。加入3.7ml(33.7mmol) NMM，并将混合物在25℃搅拌1小时。加入10.0g 25.5%重量VI的双(N-甲基吗啉)盐(14.6mmol)的水溶液，并将所得混合物进一步在25℃搅拌数小时。加入15ml水和3ml浓HCl。将混合物搅拌数分钟，滤出不溶性物质，滗去滤液，并用15ml 乙酸异丙酯萃取水层。将有机层合并，并用7ml盐水洗涤，得到56.6g 1.3%重量II在乙酸异丙酯中的溶液，其还包含0.18%重量VI(收率：32%)。
实施例 9：使5.66g(32.2mmol) CDMT溶于59ml丙酮。加入3.7ml(33.7mmol) NMM，并将混合物在25℃搅拌1小时。加入10.0g 25.5%重量VI的双(N-甲基吗啉)盐(14.6mmol)的水溶液，并将所得混合物进一步在25℃搅拌数小时。滤出不溶性物质，向滤液加入1ml浓HCl，并滗去滤液。将有机层用7ml盐水洗涤，得到44.4g 1.44%重量II在MeTHF中的溶液，其还包含0.04%重量VI(收率：28%)。
实施例 10：使19.80g(113mmol) CDMT溶于205ml MeTHF。加入13ml(118mmol) NMM，并将混合物在25℃搅拌2小时。加入35g 25.5%重量VI的双(N-甲基吗啉)盐(51.3mmol)的水溶液，并将反应混合物在25℃搅拌过夜。加入51ml水和10.6ml浓HCl，并将混合物在25℃搅拌数分钟。滤出所得固体，并滗去滤液。将有机层用51ml水和26ml 盐水洗涤，得到181.7g 2.13%重量II在MeTHF中的溶液(收率：48%)。
实施例 11：使19.80g(113mmol) CDMT溶于205ml MeTHF。加入13ml(118mmol) NMM，并将混合物在25℃搅拌2小时。将35g 25.5%重量VI的双(N-甲基吗啉)盐(51.3mmol)的水溶液与14.3ml(102.5mmol)三乙胺混合，然后加入到CDMT和VI的双(N-甲基吗啉)盐(NMM)的混合物，并将反应混合物在25℃搅拌过夜。加入51ml水和19.9 ml浓HCl，并将混合物在25℃搅拌数分钟。滤出所得固体，并滗去滤液。将有机层用51ml水和26ml盐水洗涤，得到163.6g 2.56%重量II在MeTHF中的溶液(收率：52%)。
生成外消旋辛可尼定盐 (III) ，随后转化成辛可尼定盐的单一对映异构体 (IV)
实施例 12：
在搅拌下向192.8g内酯酸(II)的水溶液加入66.8g辛可尼定，并在20℃至25℃的温度搅拌混合物10分钟。使混合物经5分钟温热至30℃，然后在此温度在30-40分钟期间搅拌。使反应混合物经5分钟冷却到20℃，并搅拌10分钟。向反应混合物加晶种，并使之在缓慢搅拌下在20℃至25℃结晶20小时，随后得到悬浮液。将沉淀物滤出，并用11.4ml水和11.4ml丙酮的混合物洗涤。结果为e.r. 91/9对映异构纯度的辛可尼定盐(III)。然后，在惰性气氛下，通过加入具有2%MEK(甲基·乙基酮)的140.2ml乙醇，使33.6g所得湿的粗产物重新浆化。随后启动搅拌，并加入5.5.ml水。将反应混合物加热到77℃回流，并在回流下搅拌3小时。使反应混合物经2小时冷却到23℃，并在22℃搅拌12.5小时。将所得沉淀产物滤出，并用具有2% MEK的11.4ml乙醇洗涤。将固体在真空下在50℃在4小时期间干燥，得到e.r. 97/3对映异构纯度(即，如前定义的(IV))的22.8g辛可尼定盐(III)。

Claims (13)

1.一种制备式(IV)的辛可尼定盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使4-氧代-1,2-环戊烷二甲酸(V)在含水环境经受还原，从而提供外消旋4-羟基-1,2-环戊烷二甲酸(VI)的水溶液；
(b)将有机溶剂(例如，水混溶性有机溶剂)加到在(a)中得到的水溶液；
(c)使所述外消旋羟基酸(VI)经受环化，以得到相应外消旋内酯酸(II)的含水-有机溶剂溶液；
(d)将辛可尼定加到在(c)中得到的含水-有机溶剂溶液，以得到所述内酯酸的辛可尼定盐(III)；
(e)使所述辛可尼定盐结晶，以得到对映异构纯化的结晶内酯酸辛可尼定盐(IV)，
在本文中编号的化学式如下：
Figure 2012800462175100001DEST_PATH_IMAGE001
，
Figure 895077DEST_PATH_IMAGE002
，
Figure 2012800462175100001DEST_PATH_IMAGE003
，
Figure 812217DEST_PATH_IMAGE004
和
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
2.一种制备式(II)的外消旋内酯(如权利要求1限定)的方法，所述方法包括使式(VI)的化合物(如权利要求1限定)分子内环化，其特征在于所述反应在水存在下进行。
3.权利要求2的方法，所述方法首先使外消旋化合物(V)(如权利要求1限定)还原成外消旋化合物(VI)(如权利要求1限定)，所述还原在水存在下进行，并且该还原反应任选通过加入有机溶剂(例如，水混溶性有机溶剂)进行。
4.一种制备式(III)或(IV)的辛可尼定盐(如权利要求1限定)的方法，所述方法包括使辛可尼定与外消旋内酯酸(II)(如权利要求1限定)接触，其特征在于所述反应在水存在下进行。
5.权利要求2或3的方法，所述方法通过例如权利要求4的制备(III)或(IV)的方法进行。
6.权利要求1、3或5(从属于权利要求3)的方法，其中所述有机溶剂(例如，水混溶性有机溶剂)选自丙酮、甲基·乙基酮(MEK)、四氢呋喃(THF)、MeTHF、CPME(环戊基·甲基醚)、乙酸C1-4烷基酯、丙酸C1-4烷基酯、丁酸C1-4烷基酯或甲苯。
7.权利要求1、2、3或5的方法，其中所述环化用三嗪衍生物进行。
8.权利要求7的方法，其中所述三嗪衍生物选自2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(TCT)、氯-二甲氧基三嗪(CDMT)、N-(3,5-二甲氧基三嗪基)-N-甲基氯化吗啉
Figure 77108DEST_PATH_IMAGE006
(DMTMM)和二氯-甲氧基三嗪(DCMT)。
9.权利要求1-3或5-8中任一项的方法，其中所述环化在叔胺存在下进行，优选三乙胺或N-甲基吗啉(NMM)。
10.一种制备用于制备式I的HCV抑制剂化合物的中间体(IX)的方法，所述方法包括以下步骤：在权利要求1或4-9中任一项的方法中制备对映异构纯化的结晶内酯酸辛可尼定盐(IV)，并根据以下方案使所述内酯酸辛可尼定盐(IV)与N-甲基-己烯胺(NMHA)(VII)在酰胺生成反应中反应，以得到双环内酯酰胺(VIII)，其中内酯基打开，以得到所需的产物(IX)：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
，
其中R1为C1-4烷基。
11.权利要求10的方法，其中R1为甲基。
12.一种制备化合物(I)的方法，所述方法包括如上所述(例如，权利要求1或4-9中任一项)制备辛可尼定盐，随后如上所述(例如，权利要求10或11)制备化合物(IX)，并用化合物(IX)作为中间体合成(I)。
13.一种制备化合物(I)的方法，所述方法包括如权利要求2或3所述制备内酯酸(II)，随后制备化合物(IV)(例如按权利要求4)，随后如上所述(例如，权利要求10或11)制备化合物(IX)，并用化合物(IX)作为中间体合成(I)。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41812A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090149491A1 (en) * 2007-11-13 2009-06-11 Dong Liu Carbocyclic oxime hepatitis c virus serine protease inhibitors
WO2010072742A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
WO2011038293A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011113859A1 (en) * 2010-03-16 2011-09-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE461209T1 (de) 2004-01-30 2010-04-15 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitoren
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US8212043B2 (en) 2007-02-01 2012-07-03 Janssen R&D Ireland Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090149491A1 (en) * 2007-11-13 2009-06-11 Dong Liu Carbocyclic oxime hepatitis c virus serine protease inhibitors
WO2010072742A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
WO2011038293A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011113859A1 (en) * 2010-03-16 2011-09-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAUL A.BARTLETT ET AL: "Total Synthesis of Brefeldin A", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
温飞 等: "三聚氯氰在催化有机合成中的应用", 《精细石油化工》 *

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