CN102796105B

CN102796105B - 2,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-c]哒嗪-3-酮及其衍生物以及它们的合成方法

Info

Publication number: CN102796105B
Application number: CN201210290487.2A
Authority: CN
Inventors: 赵立人; 金利君; 张建齐; 金叶明; 章冲; 赵德超
Original assignee: SUZHOU SHIYA BIOPHARMACEUTICALS Inc
Current assignee: SUZHOU SHIYA BIOPHARMACEUTICALS Inc
Priority date: 2012-08-15
Filing date: 2012-08-15
Publication date: 2014-08-06
Anticipated expiration: 2032-08-15
Also published as: CN102796105A

Abstract

一种具有下式结构的药物中间体2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮及其衍生物，其中R＝H、-CO₂Me、-CO₂Et、-CO₂Bu-t、-CO₂CH₂Ph或-CH₂Ph。其制备方法是：以N-R-吡咯烷-3-酮为起始原料，和仲胺反应生成烯胺；随后乙醛酸乙酯与烯胺发生亲核加成反应，其产物与肼反应直接形成芳香环，得到6-R-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮；去除取代基R，制得2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮。该类化合物经过进一步合成修饰后，可以转化为具有潜在治疗包括心血管系统和神经中枢系统的疾病的生物活性分子。

Description

2,5,6,7-四氢吡咯并[3,4-c]哒嗪-3-酮及其衍生物以及它们的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一种新的药物中间体2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮及其衍生物，以及它们的合成方法。

背景技术

5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)和5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(B)是重要的药物中间体(结构式分别见式1和式2)。该类化合物经过进一步合成修饰后，可以转化为具有生物活性的药物分子。例如美国专利US 4,478,834报道了化合物(A)可转化为一系列具有抗高血压活性的化合物。式3为上市药物恩屈嗪(Endralazine，6-苯甲酰基-3-肼基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-c]哒嗪)的分子结构，由瑞士的诺华制药开发，适用于中度、重度高血压及老年充血性心力衰竭的治疗。而化合物(B)是一类具有药理活性的化合物前驱体，其活性分子通过与组胺H3受体的结合可潜在地用于治疗神经中枢系统的疾病，例如：阿尔茨海默氏症，帕金森综合症和精神分裂症等。式4为世界知识产权组织公布的WO2007/106349中公开的该类化合物之一。

式1 式2

式3 式4

美国专利US 4,478,834，US 3,954,754和US 3,838,125报道了化合物5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-c]哒嗪-3-酮(A)的合成，其路线见式5所示。

该路线以N-乙氧羰基-4-哌啶酮为起始原料，经过五个反应步骤，最终得到5，6，7，8-四氢-2H-吡啶[4，3-c]哒嗪-3-酮。由于其中的第四步氧化/芳香化和第五步水解反应的产率低，这样导致总产率约为3％。

式5

化合物5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-c]哒嗪-3-酮(B)的合成报道见诸于世界知识产权组织公布的WO2007/106349，其路线如式6所示。

式6

该路线以N-苄基-3-氧代-哌啶-4-甲酸苄酯为起始原料，同样经过五个反应步骤，取得目标产物(B)，总产率约为15％。但重复该路线合成化合物(B)，由于第四步氧化/芳香化反应产率低，其实际总产率远远地低于专利报道的产率(小于5％)。

本发明旨在合成一类新的药物类化合物中间体，该类化合物在结构上和化合物(A)和(B)相似，有关它们的合成目前尚未有任何报道；而作为母体结构，对该化合物进行进一步合成修饰后，可衍生出一系列具有生物活性的分子。

发明内容

本发明提出一种新的路线来合成新的药物中间体化合物，该类化合物在结构上和化合物(A)和(B)相似，结构中的四氢吡啶环被四氢吡咯环所取代；和文献报道的化合物(A)和化合物(B)的合成方法相比，新的合成路线不仅可以得到目标化合物，而且以乙醛酸乙酯替代溴乙酸乙酯，避免了使用溴进行氧化/芳香化反应这一低产率步骤，有意义地提高目标化合物的收率。

本发明采用如下技术方案：一种药物化合物中间体2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)及其6-取代衍生物(TM-2)，其结构式见式7所示；式中TM-2化合物，取代基R＝-CO₂Me，-CO₂Et，-CO₂Bu-t(Boc)，-OCO₂CH₂Ph(CBZ)或-CH₂Ph(Bn)。

式7

该类化合物在结构上和化合物(A)和(B)相似，结构中的四氢吡啶环被四氢吡咯环所取代。作为母体结构，对该化合物进行进一步合成修饰后，可衍生出一系列具有生物活性的分子。

本发明还涉及一种新的路线来合成所述的新的药物中间体化合物，即2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)或其6-取代衍生物(TM-2)，如式8所示。和文献报道化合物(A)和化合物(B)的合成线路比较，新的合成路线以乙醛酸乙酯替代溴乙酸乙酯，避免了使用溴进行氧化/芳香化反应这一低产率步骤，使取得化合物合成的总的反应步骤由五步压缩为四步。这样，将在实质意义上提高目标化合物的总收率。

一种2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮及其衍生物的制备方法，其特征在于，以N-R-吡咯烷-3-酮(SM)为起始原料，和仲胺反应生成烯胺(I)；乙醛酸乙酯与烯胺(I)发生亲核加成反应，其产物(II)与水合肼反应直接形成芳香环，得到6-R-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-2)；进一步去除取代基R，制得2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)。

化学反应方程式如下：

式8

其中，R＝-CO₂Me、-CO₂Et、-CO₂Bu-t、-CO₂CH₂Ph或-CH₂Ph。

下面对该合成路线作进一步说明，所述的方法具体包括以下步骤：

1)以N-R-吡咯烷-3-酮(SM)为起始原料，使用苯、甲苯或环己烷作为溶剂，在回流温度下，直接或加入催化量4-甲基苯磺酸(PSA)后，和仲胺反应形成烯胺(I)。可供选择的仲胺包括但不限于乙二胺，四氢吡咯，哌啶或吗啉等。

2)烯胺(I)在苯、甲苯或环己烷介质中，优选直接将步骤1)得到的反应产物中加入乙醛酸乙酯(优选50％的甲苯溶液)作用，加热回流1到5小时，完成在醛基上的亲核加成反应，得到反应产物(II)。

3)步骤2)得到的反应产物(II)中加入水合肼，同时加入适量的有机酸，产物(II)与水合肼反应形成芳香环，得到6-R-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-2)。在这一步骤中，为使成环反应顺利进行，加入适量的有机酸，例如甲酸，醋酸或乙二酸是必需的。

4)进一步去除取代基R，得到化合物2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)。鉴于取代基R的不同，实施去除该基团的反应将有所不同。具体为，当R为-CO₂Me或-CO₂Et基团时，选择加入浓盐酸溶液反应将其去除；当R为-CO₂Bu-t(即Boc)基团时，选择加入三氟乙酸或氯化氢的有机溶液反应将其去除；当R为-CH₂Ph(即Bn)时，可选择通过氯甲酸1-氯乙酯反应的方法或催化加氢的方法将其去除；当R为-CO₂CH₂Ph(即CBZ)基团时，使用催化加氢反应将其去除。

根据本发明所公开的新合成路线，经过四个合成步骤，2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮的总收率在20％以上。

根据式7和式8中化合物(TM-1)和(TM-2)的结构，本发明的药物化合物中间体及其合成方法涵盖以下在医药领域中具有潜在应用价值的化合物：

(1)6-甲氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮

(2)6-乙氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮

(3)6-叔丁氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮

(4)2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮

(5)6-苄基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮

(6)6-苄氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮

本发明的药物化合物中间体2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮及其衍生物，具有与已知的药物中间体化合物(A)和(B)相似的结构，该类化合物经过进一步合成修饰后，可以转化为具有潜在治疗包括心血管系统和神经中枢系统的疾病的生物活性分子。本发明合成方法以乙醛酸乙酯替代溴乙酸乙酯，可直接反应形成芳香环，避免了使用溴进行氧化/芳香化反应这一低产率步骤，实质地提高合成反应的收率，2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮的总收率在20％以上。

下面对本发明进行详细描述，需要指出的是本发明的保护内容并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。

具体实施方式

实施例1

2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)及其6-叔丁氧羰基取代衍生物(3)，以及它们的合成

步骤1)1’-叔丁氧羰基-2，3，4，5，2’，5’-六氢-1’H-[1，3’]双吡咯烷(1)

1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(SM1)(48.0g，260mmol)，四氢吡咯(25.9g，364mmol)和一水合对甲苯磺酸(1.5g，7.8mmol)溶于450ml无水甲苯中，加热至回流，反应生成的水通过油水分离器除去。反应4小时后体系冷却至室温，直接用于制备化合物(2)。

步骤2)(E)-(1’-叔丁氧羰基-2，3，4，5，1’，5’-六氢-[1，3’]双吡咯烷基-4’-亚基)-乙酸乙酯(2)

向上一步所得到的反应产物(1)中加入一水合对甲苯磺酸(1.5g，7.8mmol)和乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(60ml，312mmol)，混合物加热至回流，2小时后停止反应，体系冷却至室温后浓缩，分离过柱，得到产物(2)，呈棕色油状液体，50g，两步收率60％。

MS(EI)m/z(M+H)⁺322.8；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.10(s，1H)，6.55(s，1H)，4.19(q，2H)，3.51(s，2H)，3.04(m，4H)，1.91(m，4H)，1.56(s，9H)，1.28(t，3H)。

步骤3)6-叔丁氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(3)

将(1’-叔丁氧羰基-2，3，4，5，1’，5’-六氢-[1，3’]双吡咯烷基-4’-亚基)-乙酸乙酯(2)(48g，150mmol)溶于180ml无水乙醇中，然后向体系中加入80％的水合肼(14g，224mmol)，乙酸(10ml)，加热回流3.5小时。随后，反应混合物浓缩后在0℃下冷却，有固体析出，过滤得产物(3)，呈白色固体，14g，产率39％。

MS(EI)m/z(M+H)⁺237.8；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)11.41(br，1H)，6.83(s，1H)，4.59(s，2H)，4.51(s，2H)1.53(s，9H)。

步骤4)2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)

将6-叔丁氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(3)(13g，22.3mmol)溶于15ml二氯甲烷中，0℃下滴加10ml三氟乙酸，滴完后在室温下反应2小时，然后向反应体系中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(5.6ml，22.3mmol)，有固体析出，过滤，用二氯甲烷洗涤，得白色固体(TM-1，盐酸盐)8.6g，产率90％。

MS(EI)m/z(M+H)⁺137.9；1H NMR(D₂O，400MHz)δ(ppm)7.04(s，1H)，4.66(s，2H)，4.53(s，2H)。

实施例2

2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)及其6-苄氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(6)的合成

步骤1)1’-苄氧羰基-2，3，4，5，2’，5’-六氢-1’H-[1，3’]双吡咯烷(4)

1-苄氧羰基-3-吡咯烷酮(SM2)(87.6g，400mmol)，四氢吡咯(57g，803mmol)溶于900ml无水甲苯中，加热至回流，反应生成的水通过油水分离器除去。反应4小时后体系冷却至室温，直接用于制备化合物(5)。

步骤2)(E)-(1’-苄氧羰基-2，3，4，5，1’，5’-六氢-[1，3’]双吡咯烷基-4’-亚基)-乙酸乙酯(5)

向上一步所得到的反应产物(4)中加入乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(110ml，572mmol)，混合物加热至回流，2小时后停止反应，体系冷却至室温后浓缩，分离过柱，得到产物(5)，呈棕色油状液体，86g，两步收率60％

MS(EI)m/z(M+H)⁺357.2；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)：7.41(m，5H)，7.18(s，1H)，6.61(s，1H)，5.35(s，2H)，4.20(q，2H)，3.52(s，2H)，3.06(m，4H)，1.92(m，4H)，1.28(t，3H)。

步骤3)6-苄氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(6)

将(1’-苄氧羰基-2，3，4，5，1’，5’-六氢-[1，3’]双吡咯烷基-4’-亚基)-乙酸乙酯(5)(80g，224mmol)溶于500ml无水乙醇中，然后向体系中加入80％的水合肼(21g，336mmol)，乙酸(20ml)，加热回流5小时。随后，反应混合物浓缩后在0℃下冷却，有固体析出，过滤得产物(6)，呈浅灰色固体，29g，产率47％。

MS(EI)m/z(M+H)⁺272.1；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ(ppm)11.47(br，1H)，7.41-7.36(m，5H)，6.83(d，1H)，5.23(s，2H)，4.67(s，2H)，4.59(d，2H)。

步骤4)2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)

6-苄氧羰基-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(6)(5g，18.5mmol)溶于40ml甲醇中，所得溶液通氮气5分钟后，加入10％Pd/C催化剂(0.42g)，随后，混合物在1大气压的氢气氛下反应2.5小时。反应液经硅藻上过滤，浓缩后，加入4M氯化氢的二氧六环溶液(4.6ml，18.5mmol)和20ml乙醚，有固体析出，过滤，用乙醚洗涤，得白色固体(TM-1，盐酸盐)2.5g，产率78％。LC-MS和¹H-NMR分析图谱和实施例1步骤4)所得到的产物一致。

Claims

1.一种具有下式所示结构的药物化合物中间体2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮，

其中，R＝H、-CO₂Bu-t或-CO₂CH₂Ph。

2.一种5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮的制备方法，其特征在于，以N-R-吡咯烷-3-酮(SM)为起始原料，和仲胺反应生成烯胺(I)；随后乙醛酸乙酯与烯胺(I)发生亲核加成反应，其产物(II)与水合肼反应直接形成芳香环，得到6-R-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-2)；6-R-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-2)去除取代基R，制得2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)；

其中，R＝-CO₂Bu-t或-CO₂CH₂Ph。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

1)以苯、甲苯或环已烷作为溶剂，直接或加入催化量的4-甲基苯磺酸，以N-R-吡咯烷-3-酮(SM)为起始原料，在回流温度下和仲胺反应形成烯胺(I)；

2)烯胺(I)在苯、甲苯或环已烷介质中，或直接将步骤1)得到的反应产物中加入乙醛酸乙酯，加热回流1～5小时，进行醛基上的亲核加成反应得到反应产物(II)；

3)步骤2)得到的反应产物(II)在适量的有机酸存在下，与水合肼反应形成芳香环，得到6-R-2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-2)；

4)进一步去除取代基R，得到化合物2，5，6，7-四氢吡咯并[3，4-c]哒嗪-3-酮(TM-1)。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的仲胺选自乙二胺、四氢吡咯、哌啶或吗啉。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的有机酸选自甲酸、醋酸或乙二酸。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，去除取代基R的方法是：

(1)当R为-CO₂Bu-t基团时，加入三氟乙酸或氯化氢的有机溶液反应将其去除；

(2)当R为-CO₂CH₂Ph基团时，催化加氢反应将其去除。