ITMI20130132A1 - Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti - Google Patents
Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi compostiInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
“Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi compostiâ€
Riassunto dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto la preparazione di saxagliptina e dei nuovi composti intermedi.
Contesto tecnico
Saxagliptina à ̈ la denominazione comune internazionale (DCI) del composto (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-ammino-2-(3-idrossitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]esan-3-carbonitrile, avente la formula di struttura qui sotto riportata
O
N
H O NH2CN
e commercializzato con il marchio “onglyza<®>†per il trattamento del diabete non insulino-dipendente.
Sono note diverse sintesi per la preparazione della saxagliptina. In generale, vengono preparati due sintoni chiave, uno contenente l’anello ciclopropil-pirrolidinico e l’altro contenente l’anello adamantanico, che vengono poi condensati a dare la struttura della saxagliptina. Il sintone contenente l’anello adamantanico presenta sempre già il gruppo idrossilico nella posizione desiderata. Non sono note infatti sintesi della saxagliptina in cui l’ultimo passaggio di reazione sia l’introduzione del gruppo idrossilico per ossidazione della saxagliptina.
Scopi dell’invenzione
È uno scopo dell’invenzione fornire un nuovo procedimento, alternativo rispetto ai procedimenti noti, per la preparazione di un intermedio chiave nella sintesi della saxagliptina e per la preparazione della saxagliptina stessa.
È altresì uno scopo dell’invenzione fornire dei nuovi composti per la preparazione di un intermedio chiave nella sintesi della saxagliptina.
Descrizione dell’invenzione
Secondo uno dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione del composto di formula (I)
O
N
H O NHPr
CN (I)
in cui Pr à ̈ un gruppo protettore, che comprende far reagire un composto di formula (II)
O
N
NHPr
CN (II)
in cui Pr à ̈ come sopra definito, con un agente ossidante del carbonio terziario, preferibilmente in presenza di un solvente ed eventualmente di uno o più catalizzatori. Secondo la presente invenzione, Pr à ̈ un qualsiasi gruppo protettore della funzione amminica. Tali gruppi sono ampiamente descritti in letteratura, ad esempio nel noto manuale Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. ProtectiveGroups in OrganicSynthesis, edito da John Wiley.
Secondo una forma di realizzazione preferita, Pr à ̈ un gruppo protettore scelto tra il gruppo tert-butossicarbonile (BOC), il gruppo carbobenzilossi (CBZ), il gruppo allilossicarbonile (Alloc) e il gruppo fluorenilmetossicarbonile (F-moc).
Secondo una forma di realizzazione preferita, il gruppo protettore à ̈ il BOC.
Per “agente ossidante del carbonio terziario†, si intende qui indicare un reattivo in grado di introdurre un gruppo idrossile sul carbonio terziario dell’anello adamantanico. Tali reattivi sono ad esempio RuO4, (la specie RuO4generata in situ in presenza di catalizzatori a base di Rutenio e bromati, ad esempio i bromati di metalli alcalini, periodati, ipocloriti, iodio ipervalente, acqua ossigenata, oxone ed altre specie ossidanti), i permanganati di metalli alcalini, ad esempio il permanganato di potassio e le miscele solfonitriche.
Secondo una forma di realizzazione vantaggiosa, si utilizzano composti a base di rutenio, in particolare il RuCl3, in presenza di bromati, così da formare, in situ, il reattivo RuO4. Inoltre, possono essere usati altri composti che facilitano la reazione, quali ad esempio la piridina.
La reazione à ̈ preferibilmente svolta in presenza di un solvente, vantaggiosamente di un solvente scelto tra acqua; acetonitrile; esteri, come l’acetato di etile; solventi clorurati, come CCl4. Quando possibile, miscele dei solventi sopracitati sono altresì utilizzabili, secondo la presente invenzione, ad esempio miscele di acqua e acetonitrile.
La reazione dell’invenzione à ̈ condotta a una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione. Secondo una forma di realizzazione preferita, la reazione à ̈ condotta a una temperatura compresa tra 25°C e 80°C, vantaggiosamente tra 35°C e 70°C, ad esempio intorno a 50-60°C. Temperature differenti possono essere usate, tenendo presente che temperature vicine alla temperatura ambiente allungano i tempi di reazione.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita, l’invenzione ha per oggetto la preparazione di un composto di formula (I), in cui Pr à ̈ un gruppo BOC, che comprende far reagire un composto di formula (II), in cui Pr à ̈ un gruppo BOC, con un bromato di un metallo alcalino, vantaggiosamente potassio bromato, in presenza di cloruro di rutenio (III) e piridina, in un solvente scelto tra una miscela di acqua e acetonitrile o una miscela di acqua, acetonitrile e acetato d’etile.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il solvente utilizzato à ̈ una miscela di acqua e acetonitrile circa 1/1 (v/v).
La reazione dell’invenzione à ̈ completa in poche ore. L’esperto del ramo può naturalmente seguirne l’andamento mediante le tecniche note, ad esempio mediante cromatografia, come TLC o LC-MS.
Se desiderato, i composti di formula (I) possono essere trasformati in saxagliptina per rimozione del gruppo Pr secondo le tecniche note. A titolo di esempio, quando Pr à ̈ BOC, à ̈ possibile ottenere la saxagliptina mediante idrolisi con un acido inorganico, ad esempio acido cloridrico, in un solvente opportuno, ad esempio in un alcol.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di saxagliptina che comprende far reagire un composto di formula (II) come sopra definito con un agente ossidante del carbonio terziario, preferibilmente in presenza di un solvente ed eventualmente di uno o più catalizzatori e successivamente rimuovere il gruppo Pr a dare saxagliptina.
Con l’esclusione del composto in cui Pr à ̈ BOC, i composti di formula (II) sono composti nuovi e rappresentano un ulteriore oggetto della presente invenzione. Così secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto i composti di formula (II’)
O
N
NHPr
CN (II’)
in cui Pr à ̈ un gruppo protettore, a condizione che Pr sia diverso da BOC.
Secondo una forma di realizzazione preferita di questo aspetto dell’invenzione, nella formula (II’) Pr à ̈ scelto tra il gruppo carbobenzilossi (CBZ), il gruppo allilossi carbonile (Alloc) e il gruppo Fluorenilmetossicarbonile (F-moc).
I composti di formula (II) e (II’) possono essere preparati mediante una condensazione tra i composti di formula (III) e (IV) secondo la reazione seguente
O O
OH H N
<N>NHPr CN NHPr
CN (III) (IV) (II) e (II’) La reazione di cui sopra può essere condotta secondo i metodi ben noti all’esperto del ramo per la preparazione di ammidi a partire da acidi carbossilici e ammine.
Il composto di formula (IV) Ã ̈ noto alla tecnica, si veda ad esempio WO01/68603.
Diversi composti di formula (III) sono noti alla tecnica, si veda ad esempio WO01/68603. La preparazione dei detti composti a partire dal composto di formula (III) non protetto à ̈ comunque alla portata dell’esperto del ramo.
Degli esempi dettagliati delle reazioni del procedimento dell’invenzione sono riportati nella sezione sperimentale della presente invenzione.
Il procedimento dell’invenzione rappresenta un via di sintesi originale innovativa per la preparazione della saxagliptina, alternativa alle vie di sintesi note e non derivabile da queste.
Difatti, benché siano note ossidazioni dei carboni terziari dell’anello adamantanico a dare il corrispondente alcol (si veda ad esempio WO01/686803, esempio 60, Step 1, pagina 88) nei procedimenti per la preparazione della saxagliptina, tali ossidazioni non sono mai state effettuate sull’anello adamantanico già condensato con l’anello ciclopropil-pirrolidinico. Questo perché la presenza di svariati carboni terziari conduce l’esperto del ramo a ritenere che l’introduzione dell’idrossile possa indistintamente avvenire su uno qualsiasi dei carboni terziari (indicati con * nella formula qui di seguito riportata)
*
O *
* **
N
*
NHPr *
CN
Al contrario, e in modo sorprendente, l’introduzione dell’idrossile mediante la reazione oggetto dell’invenzione avviene quasi esclusivamente su uno solo dei carboni terziari dell’adamantano, portando a ottime rese e fornendo così una via di sintesi alternativa e tutt’altro che scontata, per la preparazione della saxagliptina.
Gli esempi che seguono illustrano gli aspetti preferiti dell’invenzione ma non sono da considerarsi in nessun modo limitativi della portata dell’ambito di protezione dell’invenzione.
Sezione sperimentale
Esempio 1
OH
RuCl3.xH2O, KBrO3
BocHN piridina BocHN
N
O H2O/CH3CN 1:1, 60°C N
O CN CN (II’) (I’)
P.M. peso densità volume mmoli Eq Composto (II’) 399.53 100 mg 0.25 1 g/mol
RuCl3.xH2O 207.42 2.6 mg 0,0250 0,1 g/mL
KBrO3167.00 125.4 0.75 3 g/mol mg
piridina 79.10 g/mol 2 mg 0.98 g/mL2 Î1⁄4L0,025 0,1 H2O/CH3CN 1:1 4 mL
A temperatura ambiente si prepara una soluzione contenente il rutenio tricloruro in acqua. Si aggiungono nell’ordine il potassio bromato, la piridina e la soluzione del substrato in acetonitrile (rapporto H2O/CH3CN 1:1). Si scalda la miscela a 60°C e si lascia sotto agitazione seguendo l’andamento della reazione mediante LC-MS. Dopo 1-2 ore si interrompe la reazione spegnendola con una soluzione 1M di Na2SO3, si diluisce con acqua e si estrae il prodotto con etilacetato (2x). Si anidrifica la fase organica su Na2SO4, si filtra e si evapora il solvente. Si ottiene così il composto (I’) con una conversione del 74%.
Esempio 2
Si ripete la reazione dell’esempio 1 utilizzando come solvente una miscela H2O/CH3CN/AcOEt 2:1:1 e facendo reagire la miscela per 1 ora. Si ottiene così il composto di formula (I’) con una conversione del 62%.
Esempio 3
HATU
CN
N DIPEA dry, DMF dry
H<MSA>
BocHN 0°C BocHN
COOH N
O CN (III) (IV) (II’)
P.M. peso densità volume mmoli Eq Composto (III) 309,40 880 mg 2,85 1 g/mol
Composto (IV) 204,25 697 mg 3,42 1,2 g/mL
HATU 380,23 1,32 g 3,47 1,22 g/mol
DIPEA anidro 129,24 1,84 g 0,742 2,47 mL 14,23 5 g/mol g/mL
DMF anidro 2,5 mL
A temperatura ambiente e sotto argon, si prepara una soluzione dell’ammina in DMF anidro. Si aggiungono 3 equivalenti (1.48 mL) di DIPEA anidro e si lascia sotto agitazione per 30 minuti. Si aggiunge quindi tale soluzione a quella appena preparata e raffreddata con bagno di ghiaccio contenente l’acido, l’agente condensante e il resto della DIPEA anidro (2 eq, 992 Î1⁄4L). Si lascia quindi sotto agitazione a 0°C seguendo l’andamento della reazione mediante LC-MS. Dopo 20 ore (conversione completa, scomparsa dell’acido) si interrompe la reazione e si evapora il solvente. Il residuo viene ripreso con diclorometano e lavato con una soluzione di acido citrico al 5 %., con una soluzione satura di bicarbonato di sodio ed infine con salamoia. Si anidrifica la fase organica su Na2SO4, si filtra e si evapora il solvente. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia flash utilizzando Etere di Petrolio/AcOEt 7:3 come eluente. Si ottiene così il composto di formula (II’) con una resa del 70%.
Esempio 4
Preparazione della saxagliptina
OH OH
iPrOH, H2O
BocHNHCl, 65°C H2N
N N
O O
CN CN (I’) saxagliptina
P.M. peso densità volume mmoli Eq Composto (I’) 415,53 - 0,25 1 g/mol
HCl al 37% 2,6 mg43,1 ï L0,5 2 (11,6M)
iPrOH975 ï L
H2O 1,5 mL
A temperatura ambiente si prepara una soluzione del composto di formula (I’) ottenuto dalla reazione dell’esempio 1, in iPrOH/H2O. Sia aggiungono a temperatura ambiente 0,2 eq di acido cloridrico quindi si scalda a 65°C. Raggiunta questa temperatura si aggiunge il resto dell’acido e si lascia sotto agitazione seguendo l’andamento della reazione mediante LC-MS. Dopo 3 ore la deprotezione à ̈ completa. Si interrompe la reazione e si evapora l’isopropanolo. Si basifica con una soluzione al 24% in peso di K2CO3(pH 9), si diluisce con acqua e si estrae con toluene. Si isola la saxagliptina dalla fase acquosa mediante due contro-estrazioni della stessa con diclorometano.
Esempio 5
Purificazione della saxagliptina
Si concentra la soluzione di diclorometano a pressione ridotta , sostituendo di volta in volta il volume evaporato con altrettanto etilacetato. Quando non distilla più diclorometano, si aggiunge 1 equivalente di acqua per indurre la precipitazione di Saxagliptina monoidrato, che viene recuperata per successiva filtrazione.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del composto di formula (I) O N H O NHPr CN (I) in cui Pr à ̈ un gruppo protettore, che comprende far reagire un composto di formula (II) O N NHPr CN (II) in cui Pr à ̈ come sopra definito, con un agente ossidante del carbonio terziario, preferibilmente in presenza di un solvente ed eventualmente di uno o più catalizzatori.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, che à ̈ condotto in presenza di uno o più solventi.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui Pr à ̈ un gruppo protettore scelto tra il gruppo tert-butossicarbonile (BOC), il gruppo carbobenzilossi (CBZ), il gruppo allilossi carbonile (Alloc) e il gruppo Fluorenilmetossicarbonile (F-moc).
- 4. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui Pr à ̈ il BOC.
- 5. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui l’agente ossidante del carbonio terziario à ̈ scelto tra RuO4, i permanganati di metalli alcalini e le miscele solfonitriche.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5 in cui l’agente ossidante à ̈ la specie RuO4generata in situ in presenza di catalizzatori a base di Rutenio e in presenza di almeno un composto scelto tra i bromati, i periodati, gli ipocloriti, lo iodio ipervalente, l’acqua ossigenata e l’oxone.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui la specie ossidante à ̈ la specie RuO4generata in situ in presenza di catalizzatori a base di Rutenio e bromati.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui Pr à ̈ un gruppo BOC, che comprende far reagire un composto di formula (II), in cui Pr à ̈ un gruppo BOC, con il bromato di un metallo alcalino, in presenza di cloruro di rutenio (III) e piridina, in un solvente scelto tra una miscela di acqua e acetonitrile o una miscela di acqua, acetonitrile e acetato d’etile.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dal fatto che à ̈ condotto a una temperatura tra 50 e 70 °C.
- 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, che comprende inoltre la rimozione del gruppo Pr a dare saxagliptina o un suo sale o un suo solvato.
- 11. Composto di formula (II’) O N NHPr CN (II’) o un suo sale, in cui Pr à ̈ un gruppo protettore, a condizione che Pr sia diverso da BOC.
- 12. Composto secondo la rivendicazione 11 in cui Pr à ̈ scelto tra il gruppo carbobenzilossi (CBZ), il gruppo allilossi carbonile (Alloc) e il gruppo Fluorenilmetossicarbonile (F-moc).
- 13. Uso di un composto di formula (II) in cui Pr à ̈ definito secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 3 e 4, o di un composto di formula (II’) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 11 e 12, come intermedio nella sintesi della saxagliptina.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| IT000132A ITMI20130132A1 (it) | 2013-01-30 | 2013-01-30 | Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti |
| PCT/IB2014/000072 WO2014118612A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-01-27 | Process for the preparation of intermediates of synthesis of saxagliptin and novel compounds |
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| IT000132A ITMI20130132A1 (it) | 2013-01-30 | 2013-01-30 | Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti |
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| ITMI20130132A1 true ITMI20130132A1 (it) | 2014-07-31 |
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Citations (1)
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| WO2001068603A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl iv, processes for their preparation, and their use |
-
2013
- 2013-01-30 IT IT000132A patent/ITMI20130132A1/it unknown
-
2014
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Patent Citations (1)
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| WO2001068603A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl iv, processes for their preparation, and their use |
Also Published As
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| WO2014118612A1 (en) | 2014-08-07 |
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