CN117186100A - 一种乙烯基环丙烷核苷类似物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙烯基环丙烷核苷类似物的制备方法，该方法包括：将原料乙烯基核碱基衍生物和原料丙炔基硫缩醛化合物依次加入金‑氮杂环卡宾催化剂和银盐的混合体系中，惰性气体保护下，反应后制得高度立体专一选择性的二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物，经加氢脱硫得到乙烯基环丙烷核苷类似物。本发明为乙烯基环丙烷核苷类似物的合成提供了一种简洁的新路线，并且反应条件温和，克服了传统方法所具有潜在爆炸性的缺点，原料容易得到，产物可转化为多种其他有用的潜在生物活性分子，具有很强的实用性。
Description
技术领域
本发明涉及化学与医药技术领域，具体涉及一种乙烯基环丙烷核苷类似物的制备方法。
背景技术
核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，尤其是近十几年来这方面的药物发展速度很快。对天然核苷的结构改造是寻找新的，更加有效地抗病毒药物的重要手段，在目前已上市及处于临床试验阶段的抗病毒药物中，绝大多数都是核苷类似物，具有环丙烷结构的核苷类似物,也因此成为颇有抗病毒潜能的先导化合物(参见CN1780643A及US20110288053A1)。但是，此类药物还是普遍存在着不良反应多、生物利用度低、易产生耐药性、代谢快等问题。因此，对核苷类似物的各个部位进行改性以优化核苷类药物的生物活性具有重要意义。
乙烯基金属卡宾是一种重要的功能化金属卡宾活性种，由于其具有多样化的转化位点，提供了快捷且广泛的官能团化途径，因而在有机合成中有着广泛的应用(参见ACSCatal.2023,13,132-140；Chem Catal.,2022,2,563-577)。然而，目前常用的乙烯基金属卡宾前体带有难以离去取代基团(烷基、苯基、酯基)，导致后期不能应用于天然产物以及活性药物分子合成应用，或者合成步骤冗长。因此，开发一种具有容易离去取代基团的乙烯基金属卡宾前体具有重要意义。
在各种环丙烷核苷合成方案中，利用过渡金属诱导分解重氮化合物是传统的、也是应用较为广泛的合成方法(参见CN108314655A及Org.Lett.,2016,18,4344-4347)。但是，重氮化合物的不稳定性、爆炸性和毒性阻碍了其安全、可扩展的工业化的大规模应用。其次，传统方法利用Simmons-Smith环丙烷反应来合成环丙烷核苷，合成路线步骤冗长(11-18步反应)(参见J.Org.Chem.,1997,62,1991-1995；Tetrahedron Lett.,1995,36,3499-3502)，导致生产成本高。随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，对具有潜在抗病毒活性的环丙烷核苷的需求越来越大，因此，一种稳定性、操作安全和高效简洁的合成路线，来对环丙烷核苷进行合成的研究迫在眉睫，刻不容缓。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供一种乙烯基环丙烷核苷类似物的制备方法，采用丙炔基硫缩醛化合物作为乙烯基金属卡宾前体，乙烯基核碱基衍生物为原料，在金-氮杂环卡宾催化剂存在下，室温条件下反应得到高度立体专一选择性的二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物。该方法为合成二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物提供了一种反应条件温和、底物安全、操作便捷和合成高效的途径。此外，将二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物进一步经加氢脱硫可以得到乙烯基环丙烷核苷类似物。
本发明所涉及的一种金-氮杂环卡宾催化合成乙烯基环丙烷核苷类似物的制备方法，包括以下步骤：
称取适量金-氮杂环卡宾催化剂和银盐，通入惰性保护气体，并在有机溶剂中搅拌反应一定时间。称取适量原料乙烯基化合物2和原料丙炔基硫缩醛化合物1溶于有机溶剂中，依次先后加入装有催化剂的反应体系中，在室温下反应一定时间。反应完成后，淬灭反应，进行反应后处理，使用柱层析分离再减压蒸馏去除溶剂，得到二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3，计算产率。其反应方程式通式如下：
式中X为二硫醚基,Y为核碱基衍生物；
进一步地，在上述方案中，所述的金-氮杂环卡宾催化剂的结构为：
进一步地，在上述方案中，所述的银盐为AgSbF6、AgBF4、AgPF6、AgPF6、AgOTf和AgNTf2中的任意一种。
进一步地，在上述方案中，所述的惰性保护气体为氮气、氩气和氦气中的任意一种或混合气体。
进一步地，在上述方案中，所述的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二恶烷、二氯甲烷、硝基甲烷、乙醚或氯仿一种或混合有机溶剂。
进一步地，在上述方案中，所述的丙炔基硫缩醛化合物1的结构X选自以下任一种取代基团：C1-10环烷基-(CH2)1-10-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、1,2-取代苯基1,3-取代苯基/>1,2-二亚甲基取代苯基/>1,3-二亚甲基取代苯基/>-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-、或-CH2CH2SCH2CH2SCH2CH2-。
进一步地，在上述方案中，所述的一种丙炔基硫缩醛化合物1是一种乙烯基金属卡宾前体化合物。
进一步地，在上述方案中，所述的乙烯基化合物2的结构Y为核碱基衍生物，包括但不限于以下结构：
(1)其中，R1选自：-N(PG)2、-NHPG、氢、卤素、甲基、甲氧基、乙氧基、苯基；
R2选自：卤素、氢、甲氧基、-NHPG、-N(PG)2，PG包括但不限于下列基团中的一种：Boc(叔丁氧羰基)、Bz(苯甲酰基)、Pac(苯氧乙酰基)、Ac(乙酰基)或Fmoc(9-芴基甲氧羰基)。
(2)其中，R3选自：-N(Pg)2、-NHPG、氢、卤素、甲氧基、乙氧基、苯基。
(3)其中，R4选自：氢、卤素、甲基。
(4)其中，R5选自：氢、卤素、甲基、乙基；
R6选自：氢、甲基、乙基、卤素、三氟甲基、乙酰氧基；
R7选自：氢、甲基、Boc、Bz或Ac。
(5)其中，R8选自：氢、卤素、甲基、三氟甲基、-NHPG、-N(PG)2；
R9选自：氢、卤素、甲基、甲氧基、甲氧羰基、-NHPG、-N(PG)2；
R10选自：氢、卤素、甲基、甲氧基、甲氧羰基、-NHPG、-N(PG)2；
R11选自：氢、卤素、甲基、甲氧基、甲氧羰基、-NHPG、-N(PG)2；
R12选自：氢、卤素、甲基、甲氧基、甲氧羰基、-NHPG、-N(PG)2。
(6)其中，R13选自：氢、卤素、甲基、-NHPG、-N(PG)2；
R14选自：氢、卤素、甲基、-NHPG、-N(PG)2；
R15选自：氢、卤素、甲基、-NHPG、-N(PG)2；
R16选自：氢、卤素、甲基、-NHPG、-N(PG)2。
(7)其中，R17选自：氢、卤素、甲基、-NHPG、-N(PG)2；
R18选自：氢、卤素、甲基、甲氧羰基、-NHPG、-N(PG)2；
R19选自：氢、卤素、甲基、-NHPG、-N(PG)2。
(8)其中，R20选自：氢、卤素。
进一步地，在上述方案中，所述的丙炔基硫缩醛化合物1在有机溶剂中的浓度为0.05-0.3mol/L。
进一步地，在上述方案中，所述的丙炔基硫缩醛化合物1的用量为1当量计算，乙烯基化合物2的用量为1.5-5.0当量，金-氮杂环卡宾催化剂的用量为1-10mol％，银盐相对应的用量为1-10mol％。
进一步地，在上述方案中，所述的反应温度选自0℃到90℃，反应时间6-36h。
进一步地，在上述方案中，所述的反应操作为：金-氮杂环卡宾催化剂和银盐先在溶剂中搅拌5-10分钟，随后加入乙烯基核碱基衍生物2搅拌2-5分钟，最后缓慢滴加溶剂溶解的丙炔基硫缩醛化合物1。
进一步地，在上述方案中，所述若监测到丙炔基硫缩醛化合物1未完全转化，可将温度升至60-90℃，直至监测到丙炔基硫缩醛化合物1充分完全转化。
进一步地，在上述方案中，所述反应完成后，将反应体系恢复至室温，加入三乙胺淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯进行洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，选用石油醚和乙酸乙酯为流动相，经硅胶柱柱层析分离得到所述二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3。
进一步地，在上述方案中，所述合成得到了二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3，其结构包括但不限于以下结构化合物：
或其对应异构体和非对应异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化合物、或其晶型。
进一步地，在上述方案中，所述的：
(1)二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3采用雷尼镍加氢脱硫得到乙烯基环丙烷核苷类似物
(2)随后用臭氧氧化，再用NaBH4还原，最后经脱保护最后得到单羟甲基环丙烷核苷类似物
(3)其反应式为：
以上所述的Y的结构均与乙烯基核碱基衍生物2中Y的结构保持一致。
进一步地，在上述方案中，所述合成得到了乙烯基环丙烷核苷类似物rac-4，其包括但不限于以下结构化合物：
或其对应异构体和非对应异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化合物、或其晶型。
进一步地，在上述方案中，所述合成得到了单羟甲基环丙烷核苷类似物rac-5，其包括但不限于以下结构化合物：
或其对应异构体和非对应异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化合物、或其晶型。
进一步地，在上述方案中，所述的单羟甲基环丙烷核苷类似物rac-5，它进一步包含治疗有效量的AIDS治疗剂，该治疗剂选自HIV抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂作为抗病毒类药物的应用。
进一步地，在上述方案中，所述HIV抑制剂是非核苷类逆转率酶抑制剂。
如本发明使用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，C1-7环烷基基团含有1至7个碳原子，C1-10烷基基团含有1至10个碳原子等。
除非另外指示或从上下文中是明确的，否则作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
本发明的一些化合物，在立体化学通过显示为实楔形键或虚楔形键的键，加以前缀“rac”表示为对映异构体为50％:50％的外消旋混合物。对映异构体是指彼此不可重叠的镜像的立体异构体。作为实例：
指示/>为1：1的混合物。
本发明所述的化合物的盐及其溶剂化物可以是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。
所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规手段形成，例如通过使游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱，任选地在溶剂中或在其中该盐不可溶的介质中进行反应，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可以通过将以盐形式的本发明的化合物的反离子与另一种反离子进行交换来制备，例如使用适合的离子交换树脂。
发明有益效果：
本发明为乙烯基环丙烷核苷类似物和单羟甲基环丙烷核苷类似物提供了一种简洁高效的新合成路线，并且反应条件温和，克服了传统方法所具有潜在爆炸性和合成路线步骤冗长的缺点，原料容易得到，反应具有高度的立体专一选择性(cis,dr:one diast.)，收率中等至优秀，产物可转化为多种其他有用的潜在生物活性分子，具有很强的实用性。
附图说明
图1是二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3-1的1H氢谱图谱。
图2是二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3-1的13C碳谱图谱。
图3是二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3-21的1H氢谱图谱。
图4是乙烯基环丙烷核苷类似物rac-4-1的1H氢谱图谱。
图5是本发明的制备方法的反应式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1
本实施例中提供了一种丙炔基硫缩醛化合物的制备方法，制备如式所示的化合物的方法。
其制备步骤如下：将丙炔醛二乙基乙缩醛(1equiv,6mmol)，1,3-丙二硫醇(1.07equiv.)和250mL干燥二氯甲烷加入500mL圆底烧瓶中，通入惰性保护气体，并在室温下搅拌10分钟。冷却到0℃，将三氟化硼乙酯醚合物(0.4equiv.)缓慢滴加入混合反应体系。室温下反应72h后，加入50mL饱和碳酸钠溶液淬灭反应，在减压旋蒸下去除有机溶剂。用饱和碳酸钠水溶液(3×30ml)洗涤有机相，再用正戊烷(3×30mL)萃取水相。收集有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压旋蒸浓缩。用洗脱液(0.2％乙醚的石油醚)进行硅胶层析纯化，得到目标产物1a(0.52g,60％)。其结构表征如下：淡黄色油状液体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.53(d,J＝1.7Hz,1H),3.26(ddd,J＝13.6,9.8,3.0Hz,2H),2.78(ddd,J＝6.4,3.0,0.8Hz,1H),2.74(ddd,J＝6.2,3.2,0.9Hz,1H),2.71(d,J＝2.4Hz,1H),2.13-1.97(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝80.0,73.8,32.0,27.3(2×C),25.7；GCMS(EI):majorpeak(at 6.07):m/z 144(M+■,100),102(M+■-C2H4,40),97(M+■-CH3S,47),74(M+■-C3H2S,41),69(M+■-C3H7S,58),45(M+■-C5H7S,54).
实施例2
在干燥的圆底烧瓶中加入IPr*OMeAuCl(5％equiv.)、AgSbF6(5％equiv.)和0.5mL干燥的1,2-二氯乙烷。让混合物搅拌10分钟后，将乙烯基腺嘌呤2-1a(3equiv.)加入反应体系中，随后缓慢滴加溶于1.5mL的丙炔基硫缩醛化合物1b(1equiv.,0.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。TLC监测下直至起始原料丙炔基硫缩醛化合物完全消耗。加入0.5mL三乙胺淬灭反应。过滤，然后经过减压旋蒸后浓缩。柱层析(洗脱液:60％乙酸乙酯在石油醚中，+1％三乙胺)，纯化得到目标产物rac-3-1(127mg，86％)。其结构表征如下：棕色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.87(s,1H),8.14(s,1H),5.94(d,J＝1.0Hz,1H；S-CH＝C),3.72(td,J＝7.4×(2),4.5Hz,1H；N-CH-CH2-CH),2.93-2.85(band,4H；S-CH2-CH2-S),2.18(dtd,J＝9.2,7.1×(2),1.1Hz,1H；N-CH-CH2-CH),1.94(td,J＝7.1×(2),4.5Hz,1H；N-CH-CHH-CH),1.61(dt,J＝9.2,7.5×(2) Hz, 1H； N-CH-CHH-CH), 1.41 (s, 18H； 2 × C(CH3)3)；13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ＝ 154.8,152.0,150.3,150.2,145.4,128.8,121.2,114.3,83.5(2×C),30.7,27.8(6×C),27.4,26.2,25.4,9.1；NOESY:3.72×2.18；MS(EI):m/z 492(M■++H+,100).
实施例3
在干燥的圆底烧瓶中加入IPr*OMeAuCl(5％equiv.)、AgSbF6(5％equiv.)和0.5mL干燥的1,2-二氯乙烷。让混合物搅拌10分钟后，将乙烯基尿嘧啶2-4a(3equiv.)加入反应体系中，随后缓慢滴加溶于1.5mL的丙炔基硫缩醛化合物1b(1equiv.,0.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。TLC监测下直至起始原料丙炔基硫缩醛化合物完全消耗。加入0.5mL三乙胺淬灭反应。过滤，然后经过减压旋蒸后浓缩。柱层析(洗脱液:55％乙酸乙酯在石油醚中，+1％三乙胺)，纯化得到目标产物rac-3-21(67mg，83％)。其结构表征如下：棕色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.75(br,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H；N-CH＝CH),6.03(d,J＝0.6Hz,1H；S-CH＝C),5.63(d,J＝7.9Hz,1H；N-CH＝CH),3.32(td,J＝7.8×(2),4.8Hz,1H；N-CH-CH2-CH),3.10-3.03(band,4H；S-CH2-CH2-S),2.07(tdd,J＝9.2×(2),7.0,1.0Hz,1H；N-CH-CH2-CH),1.51(td,J＝7.2×(2),4.8Hz,1H；N-CH-CHH-CH),1.37(dt,J＝9.2,7.7×(2)Hz,1H；N-CH-CHH-CH)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝163.3,151.5,144.3,121.2,114.3,101.1,35.6,27.7,26.6,25.6,9.2；NOESY:3.22×2.07；MS(EI):m/z 269(M■++H+,100).
实施例4
在25mL双颈圆底烧瓶中制备1.2g-Nickel(ACROSTM活化的W-3级50％悬浮液，用水洗涤三次)，加入3mL THF。在氩气气氛下回流10分钟，然后冷却至室温。随后加入0.3mL 20％氢氧化钠水溶液和rac-3-1(147mg)溶于3mL THF溶液，并在室温下搅拌10分钟，再加入2.4g/>-Nickel(ACROSTM活化的W-3级50％悬浮液，用水清洗三次)。移至-10℃搅拌2min后，用TLC不再检测到起始物料。反应混合物用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤，收集有机相在减压旋蒸下除去溶剂，柱层析(洗脱液:30％乙酸乙酯在石油醚中，+1％三乙胺)，纯化得到目标产物rac-4-1(72mg，60％)。其结构表征如下：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.88(s,1H),8.03(s,1H),5.17-5.14(m,2H),4.94-4.91(m,1H),3.66(td,J＝7.3×(2),4.5Hz,1H),2.21-2.14(m,1H),1.66(ddd,J＝8.9,7.5,6.7Hz,1H),1.53(td,J＝6.7×(2),4.5Hz,1H；N-CH-CHH-CH),1.41(s,18H；2×C(CH3)3)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝154.6,152.3,150.4(2×C),150.4,145.8,133.0,129.0,117.7,83.7(2×C),30.9,27.8(6×C),21.1,11.5；NOESY:3.66×2.21-2.14；MS(EI):m/z 402(M■++H+,43),250(M■+-H2O,59).
实施例5
在干燥的圆底烧瓶中加入乙烯基环丙烷腺嘌呤rac-4-1(152mg,1equiv.)和5mL干燥的二氯甲烷，冷却至-78℃。将臭氧通通入反应体系中，直到反应体系变为蓝色。反应3h后，加入硼氢化钠(1.1equiv.)，随后移至室温继续反应2h。随后缓慢滴加入加入适量氯化氢的二氧六环溶液，继续反应1h。减压旋蒸除去溶剂，加入乙酸乙酯萃取分液，再加入饱和碳酸氢钠溶液，收集有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压旋蒸浓缩。用洗脱液(2％甲醇的二氯甲烷，+1％三乙胺)进行硅胶层析纯化，得到目标产物rac-5-1(52mg,67％)。其结构表征如下：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.14(s,lH),8.11(s,1H),7.25(br,2H,NH2),4.72(dd,J＝6.5,4.6Hz,1H),3.46(ddd,J＝7.2,7.2,4.3Hz,lH),3.27(ddd,J＝11.7,6.5,5.6Hz,lH),2.99(ddd,J＝11.7,8.2,4.6Hz,lH),1.51(m,lH),1.27(m,lH),1.18(m,1H)；HRMS：calcd for C9H11N5O+[M+H+]:206.1042,found:206.1046。
综上所述，本发明为乙烯基环丙烷核苷类似物的合成提供了一种简洁的制备方法，丙炔基硫缩醛化合物和乙烯基核碱基衍生物作为原料，在金-氮杂环卡宾催化剂存在下，室温条件下反应得到高度立体专一选择性的二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物。进一步，经加氢脱硫可以得到乙烯基环丙烷核苷类似物，再进一步经氧化、还原或脱保护，三步即可得到具有潜在生物活性的单羟甲基环丙烷核苷类似物。相较于之前公开报道的合成方法，需要经过11-18步反应，这里公开的合成路线方法更为简洁和高效。
在各种环丙烷核苷合成方案中，传统方法是利用过渡金属诱导分解重氮化合物。然而，重氮化合物的不稳定性、爆炸性和毒性。并且，传统常用的乙烯基重氮金属卡宾前体带有难以离去取代基团(烷基、苯基、酯基)，导致后期不能应用于天然产物以及活性药物分子合成应用。并且，二硫醚取代基可通过加氢脱硫脱去。该方法克服了传统方法所具有潜在爆炸性和合成路线步骤冗长的缺点，条件温和，原料容易得到，反应具有高度立体专一选择性，产物可转化为多种其他有用的潜在生物活性分子，具有很强的实用性。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种乙烯基环丙烷核苷类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取适量金-氮杂环卡宾催化剂和银盐，通入惰性保护气体，并在有机溶剂中搅拌反应一定时间；
(2)称取适量原料乙烯基核碱基衍生物2和原料丙炔基硫缩醛化合物1溶于有机溶剂中，依次先后加入装有金-氮杂环卡宾催化剂的反应体系中，在一定温度下反应一定时间；
(3)反应完成后，淬灭反应，分离再减压蒸馏去除溶剂，得到二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3，其反应方程式通式如下：
式中X为二硫醚基，Y为核碱基衍生物；
(4)脱硫得到乙烯基环丙烷核苷类似物rac-4：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述金-氮杂环卡宾催化剂的结构为：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述银盐为AgSbF6、AgBF4、AgPF6、AgPF6、AgOTf和AgNTf2中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二恶烷、二氯甲烷、硝基甲烷、乙醚或氯仿中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述二硫醚基选自以下任一种取代基团：
C1-10环烷基-(CH2)1-10-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、1,2-取代苯基1,3-取代苯基/>1,2-二亚甲基取代苯基/>1,3-二亚甲基取代苯基/>-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2SCH2CH2SCH2CH2-。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述丙炔基硫缩醛化合物1为一种乙烯基金属卡宾前体化合物，其制备方法包括：
称取适量原料丙炔醛二乙基乙缩醛和原料二硫醇化合物溶于一定浓度的有机溶剂中，通入惰性保护气体，再加入催化当量的路易斯酸作为催化剂，在适宜温度下反应一定时间；反应完成后，淬灭反应，进行反应后处理，使用柱层析分离再减压蒸馏去除溶剂，得到丙炔基硫缩醛化合物1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述核碱基衍生物包括以下结构：
(1)其中：R1选自-N(PG)2、NHPG、氢、卤素、甲基、甲氧基、乙氧基或苯基，R2选自卤素、氢、甲氧基、-NHPG或-N(PG)2，PG包括下列基团中的一种：叔丁氧羰基、苯甲酰基、苯氧乙酰基、乙酰基或9-芴基甲氧羰基；
(2)其中：R3选自-N(Pg)2、-NHPG、氢、卤素、甲氧基、乙氧基或苯基；
(3)其中，R4选自氢、卤素或甲基；
(4)其中：R5选自氢、卤素、甲基或乙基，R6选自氢、甲基、乙基、卤素、三氟甲基或乙酰氧基，R7选自氢、甲基、叔丁氧羰基、苯甲酰基或乙酰基；
(5)其中：R8选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、-NHPG或-N(PG)2，R9选自氢、卤素、甲基、甲氧基、甲氧羰基、-NHPG或-N(PG)2，R10选自氢、卤素、甲基、甲氧基、甲氧羰基、-NHPG或-N(PG)2，R11选自氢、卤素、甲基、甲氧基、甲氧羰基、-NHPG或-N(PG)2，R12选自氢、卤素、甲基、甲氧基、甲氧羰基、-NHPG或-N(PG)2；
(6)其中：R13选自氢、卤素、甲基、-NHPG或-N(PG)2，R14选自氢、卤素、甲基、-NHPG或-N(PG)2，R15选自氢、卤素、甲基、-NHPG或-N(PG)2，R16选自氢、卤素、甲基、-NHPG或-N(PG)2；
(7)其中：R17选自氢、卤素、甲基、-NHPG或-N(PG)2，R18选自氢、卤素、甲基、甲氧羰基、-NHPG或-N(PG)2，R19选自氢、卤素、甲基、-NHPG或-N(PG)2；
(8)其中，R20选自氢或卤素。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述丙炔基硫缩醛化合物1在有机溶剂中的浓度为0.05-0.3mol/L；按照所述丙炔基硫缩醛化合物1的用量为1当量计算，乙烯基核碱基衍生物2的用量为1.5-5.0当量，金-氮杂环卡宾催化剂的用量为1-10mol％，银盐相对应的用量为1-10mol％；
步骤(2)中的反应温度为0℃-90℃，反应时间6-36h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中反应完成后，将反应体系恢复至室温，加入三乙胺淬灭反应，过滤，用乙酸乙酯进行洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，选用石油醚和乙酸乙酯为流动相，经硅胶柱层析分离得到所述二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述二硫醚乙烯基环丙烷核苷类似物rac-3包括以下结构化合物：
或其对应异构体和非对应异构体，或其药学上可接受的盐/溶剂化合物，或其晶型。
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