JP2015134830A

JP2015134830A - シクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有するジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤及び方法

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Publication number: JP2015134830A
Application number: JP2015092196A
Authority: JP
Inventors: ジェフリー・エイ・ローブル; Jeffrey A Robl; リチャード・ビー・サルスキー; Richard B Sulsky; デイビッド・ジェイ・オージェリ; David J Augeri; デイビッド・アール・マグニン; David R Magnin; ローレンス・ジー・ハマン; Lawrence G Hamann; デイビッド・エイ・ビテベナー; David A Betebenner
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2015-04-28
Publication date: 2015-07-27
Anticipated expiration: 2021-03-05
Also published as: PL207041B1; EP1559710A3; HUP0302792A3; DK1261586T3; ES2456667T3; BE2012C016I2; PT1261586E; CZ304355B6; JP5951843B2; CY2012009I2; IL177019A; AU2001245466B2; CY2012009I1; SG152030A1; HU230347B1; BRPI0109115B8; IL177018A0; CA2402894A1; EP1559710B1; TW200624420A

Abstract

【課題】新規なジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害化合物。【解決手段】式：【化１】［式中、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり（ｙが０のときｘは１であり、ｙが１のときｘは０である）；ｎは０又は１であり；Ｘは水素又はシアノ基であり；式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、本明細書で記載のとおりである］の構造式を有する化合物。【選択図】なし

Description

本発明はシクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−４）の阻害剤に関するものであり、糖尿病、特にタイプＩＩの糖尿病の治療方法に関するもので、高血糖、Ｘ症候群、糖尿病合併症、高インスリン血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、及び様々な免疫調節性の疾病及び慢性炎症性腸疾患と同様関連する疾病も同様に含まれる。そのようなシクロプロピル縮合ピロリジンは単独又は別の種類の抗糖尿病薬及び／又は他の種類の治療剤との組合わせで使用される。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−４）は、Ｔリンパ球（そこで、酵素はＣＤ−２６として知られている）が循環しているのと同様に、様々な組織（腸、肝臓、肺、腎臓）に存在する非古典的なセリンアミノジペプチダーゼに結合した膜である。それは、ある内在性のタンパク質（ＧＬＰ−１(７−３６)、グルカゴン)をインビボで代謝性開裂する原因であり、様々な他のタンパク質（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ)に対してインビトロでタンパク質分解活性を示す。

ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸においてプログルカゴンの翻訳後の工程によって得られる２９アミノ酸のタンパク質である。ＧＬＰ−１（７−３６）は、インビボで、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、、満腹促進及び胃排出の遅延を含む多数の活性を有する。生理学的なプロフィールに基づき、ＧＬＰ−１（７−３６）の活性は、タイプＩＩの糖尿病及び潜在的な肥満症の治療及び予防に有効であると期待されている。この主張を支持して、ＧＬＰ−１（７−３６）の糖尿病患者への外的な投与（連続的な注入）がこの患者群に効果を示す。不幸にして、ＧＬＰ−１（７−３６）はインビボで素早く分解し、インビボで短い半減期(ｔ_l/2＝１．５分)であることが示されている。遺伝的交系な（genetically bred）ＤＰ−４ノックアウトマウスの研究及び選択的なＤＰ−４阻害剤によるインビボ／インビトロの研究に基づき、ＤＰ−４はインビボにおいてＧＬＰ−１（７−３６）の初期分解酵素であることが示唆されている。ＧＬＰ−１（７−３６）はＤＰ−４によって効果的にＧＬＰ−１（９−３６）分解され、生理学的なアンタゴニストとしてＧＬＰ−１（７−３６）へ作用すると推測されている。従って、ＤＰ−４のインビボでの阻害は、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因性のレベルを増強し、そのアンタゴニストＧＬＰ−１（９−３６）の形成を減弱し、そして糖尿病の状態を回復させるのに役立つと考える。

（発明の開示）
本発明によれば、シクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有する化合物は、ＤＰ−４を阻害し、式：

［式中、
ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であるが、
ｙが０のときｘは１であり、
ｙが１のときｘは０であり；
ｎは０又は１であり；
Ｘは水素又はＣＮ（すなわち、シアノ基）であり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール, ヘテロアリールアルキル, シクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルの中から独立して選択されるものであり、これらすべての基は、適宜、有効な炭素原子に、水素原子、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルの中から選択される１、２、３、４又は５基で置換されていてもよく；
Ｒ¹及びＲ³は一緒になって−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）_m−を形成していてもよく、ここでｍは２〜６、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロ、アミノ、置換されたアミノ、シクロヘテロアルキルアルキル, アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノの中から独立して選択されるものである。また、Ｒ¹及びＲ⁴は一緒になって−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_p−を形成していてもよく、ここでｐは２〜６、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一又は異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、水素元素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール, アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロ、アミノ、置換されたアミノ、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ, アリールカルボニルアミノ, アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノの中から独立して選択されるものである。また、Ｒ¹及びＲ³は

と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル（ＳＯ）又はスルホニル（ＳＯ₂）の中から選択される全部で２〜４のヘテロ原子を含んだ５〜７員環を形成してもよく；
また、Ｒ¹及びＲ³は

と共に、４〜８員シクロヘテロアルキル環を形成してもよい。その中で、シクロヘテロアルキル環はアリール環と縮合していてもよく、また３〜７員シクロアルキル環と縮合していてもよい］
の構造を持つ化合物で、医薬的に許容できるそれらの塩、又はそのプロドラッグエステル、及びその全立体異性体を含む。

ここで、本発明の式Ｉの化合物は以下の構造式を有するものが含まれる。

さらに、本発明によれば、糖尿病、特にタイプＩＩの糖尿病、並びに、障害性グルコースホメオスタシス、障害性グルコース耐性、不妊治療剤、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、薄弱、関節炎、移植における同種移植拒絶、自己免疫疾患（例えば、強皮症及び多発性硬化症）、様々な免疫調節性疾患（例えば、紅斑性狼蒼又は乾癬）、ＡＩＤＳ、腸疾患（例えば、壊死性の腸炎,微絨毛封入症又は腹腔症）、炎症性腸症候群、化学療法誘導型腸粘膜萎縮症又は傷害、拒食症、骨粗鬆症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症、高インスリン血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、及び炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）等の治療方法が提供される。その治療においては、構造式Ｉの化合物の治療上効果的な（ＤＰ４を阻害するための）量を、治療が必要なヒトの患者に投与する。

「Ｘ症候群」又は代謝性症候群における状態、病気及び疾患については、Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997)に詳述されている。

また、本発明は、上述及び後述する糖尿病及びその関連疾患、並びに上述の他のいずれの疾病に対する治療法も提供するものであり、その治療においては、構造式Ｉの化合物と、他のタイプの抗糖尿病薬（糖尿病及びその関連疾患の治療に用いられる）の１、２、３種又はそれ以上の、及び／又は他のタイプの療法剤の１、２、３種又はそれ以上との組合わせを治療上効果的な量で、治療が必要なヒトの患者に投与する。

用語「糖尿病及びその関連疾患」とは、タイプＩＩの糖尿病、タイプＩの糖尿病、障害性グルコース耐性、肥満症、高血糖症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症、代謝障害症候群、及び高インスリン血症をいう。

「糖尿病合併症」の状態、病気及び疾患には、網膜症、神経障害、腎障害及び他に知られている糖尿病の合併症を含む。

ここで用いられる用語「他のタイプの療法剤」とは、１又はそれ以上の抗糖尿病薬（式ＩのＤＰ４阻害剤と異なる）、１又はそれ以上の抗肥満薬、及び／又は１又はそれ以上の脂質調節剤（抗アテローム性動脈硬化症薬を含む）、及び／又は１又はそれ以上の不妊治療剤、１又はそれ以上の多嚢胞性卵巣症候群の治療剤、１又はそれ以上の成長障害の治療剤、１又はそれ以上の薄弱の治療剤、１又はそれ以上の関節炎の治療剤、１又はそれ以上の移植における同種移植拒絶の予防、１又はそれ以上の自己免疫疾患の治療剤、１又はそれ以上の抗ＡＩＤＳ剤、１又はそれ以上の抗骨粗鬆症薬、１又はそれ以上の免疫調節性疾患の治療剤、１又はそれ以上の慢性炎症性腸疾患又は症候群、及び／又は１又はそれ以上の拒食症治療剤をいう。

ここで用いられる用語「脂質調節」剤とは、ＬＤＬを下げ、及び／又はＨＤＬを上げ、及び／又はトリグリセリドを下げ、及び／又は総コレステロールを下げる薬剤、及び／又は脂質障害を療法的に治療する他に知られているメカニズムをいう。

本発明の上述の方法において、構造式Ｉの化合物は、抗糖尿病薬又は他のタイプの療法剤（処置方法によっても変わるが）に対して重量比で約０．０１：１から約５００：１、好ましくは約０．１：１から約１００：１、より好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲内で用いられる。

式Ｉの好ましい化合物は、式中、
Ｒ³は水素又はアルキルであり；
Ｒ¹は水素、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、又はヒドロキシアルキルシクロアルキルであり；
Ｒ²は水素又はアルキルであり；
ｎは０であり；
Ｘはシアノであり；
ｘは０又は１であり；
ｙは０又は１である、
化合物である。

式Ｉの最も好ましい化合物は、式中、Ｘが

であり；及び／又は、縮合シクロプロピル基が

の化合物である。

従って、本発明の式Ｉの好ましい化合物は、下部部分：

を含む。

特に好ましい化合物は、以下の式：

［１Ｓ，２（２Ｓ），３Ｓ，５Ｓ］
［式中、
Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、又はヒドロキシトリシクロアルキル］；

［１Ｒ，２Ｓ，３（２Ｓ），５Ｓ］
［式中、
Ｒ¹はアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、又はヒドロキシアルキルシクロアルキル］；
並びに、下記式：

のものである。

構造Ｉの化合物は、以下の反応式及び説明で示される方法で合成することができる。

反応式１に示されるように、化合物１（式中、ＰＧ₁はＢｏｃ、Ｃｂｚ、又はＦＭＯＣのような一般的なアミンの保護基であり、Ｘ¹は水素又は以下で述べるところのＣＯ₂Ｒ⁹である）は、本明細書に記載の方法、又は文献（例えば、Sagnardら，Tet-Lett.，1995，36，pp. 3148‐3152、Tverezovskyら，Tetrahedron，1997，53，pp. 14773‐14792、Hanessianら，Bioorg. Med. Chem. Lett.，1998，8，p. 2123‐2128）の方法により合成することができる。常法によるＰＧ₁基の除去［例えば、（１）ＰＧ₁がＢｏｃの場合は、ＴＦＡ又はＨＣｌ、（２）ＰＧ₁がＣｂｚの場合は、Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ，ＴＭＳＩ、（３）ＰＧ₁がＦＭＯＣの場合は、Ｅｔ₂ＮＨ］により、フリーのアミン体２が得られる。アミン体２は、標準的なペプチド結合条件（例えば、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ，ｉ−ＢｕＣＯＣＯＣｌ／ＴＥＡ，ＰｙＢｏｐ／ＮＭＭ）を用い、３（式中、ＰＧ₂は保護基ＰＧ₁のいずれでも可）のような様々な保護されたアミノ酸と結合して、対応するジペプチド４が得られる。アミン保護基ＰＧ₂を除去して本発明（式中、Ｘが水素）の化合物Ｉａが得られる。

式中、Ｘ¹＝ＣＯ₂Ｒ⁹（式中、Ｒ⁹は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジルのようなアルキル基又はアラルキル基である）の場合、エステル体は様々な条件下、例えばメタノール、ＴＨＦ、又はジオキサンといった安定な溶媒中水酸化ナトリウム水溶液で、加水分解され、酸５が得られる。酸性基から第１カルボキサミドへの変換して６を得るのは、酸性基の活性化（例えばｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ／ＴＥＡ又はＥＤＡＣを用いて）、それに続くジオキサン、エーテル、又はメタノールといった溶媒中のアンモニア又はアンモニアと等価なもので処理することで遂行される。アミド官能基性は、様々な標準的な条件で（例えば、オキシ塩化リン／ピリジン／イミダゾール又はシアヌル酸クロリド／ＤＭＦ又は無水トリフルオロ酢酸，ＴＨＦ，ピリジン）、ニトリル基に変換され、７が得られる。最終的に、上記と同様のＰＧ₂保護基の除去で、本発明Ｉｂの化合物が得られる。

別の手順（反応式２）において、化合物１（式中Ｘ¹がＣＯ₂Ｒ⁹である）は酸にけん化され、続いて上述のとおりアミド化されてアミド体８が得られる。ＰＧ₁基の除去、それに続く３とのペプチド結合により、Ｉｂの合成中間体である化合物６を得る。

別法として、８のカルボキサミド基を上述のようにニトリル体に変換して化合物９を得ることができる。ＰＧ₁の脱保護で、１０が得られ、これを標準的なペプチド結合条件におくことで、Ｉｂの合成中間体である７が得られる。化合物１０はまた、アミン体２の酸化（例えばＮＣＳ）、これに続く加水分解とその後のシアン化物処理により、合成される。化合物１０は、立体異性体の混合物として得られるか、（常法により）エピマー化して立体異性体の混合物となり得る単一の異性体／ジアステレオマーとして得られる。
反応式１

a. PG₁ = Boc, TFA 又は HCl ; PG₁ = Cbz, H₂/Pd/C 又は TMSI ; PG₁ = FMOC, Et₂NH b. EDAC, HOBT, DMF 又は i-BuOCOCl/TEA 又は PyBop, NMM c. PG₂ = PG₁, (aの条件参照) d. LiOH 又は NaOH MeOH 又は THF/H₂0 又はジオキサン e. i-BuOCOCl/NMM 又は i-BuOCOCl/TEA 又は EDAC, その後ジオキサン又はEt₂O中 NH₃ f. POCl₃, ピリジン, イミダゾール又は塩化シアヌル, DMF 又は TFAA, THF, ピリジン.
反応式２

a. MeOH 又は THF/H₂0 又はジオキサン中 LiOH 又は NaOH b. i-BuOCOCl/NMM 又は i-BuOCOCl/TEA 又は EDAC, その後ジオキサン又はEt₂O中 NH₃ c. PG₁ = Boc, TFA 又は HCl ; PG₁ = Cbz, H₂/Pd/C 又は TMSI ; PG₁ = FMOC, Et₂NH d. EDAC, HOBT, DMF 又は i-BuOCOCl/TEA 又は PyBop, NMM e. POCl₃, ピリジン, イミダゾール又は塩化シアヌル, DMF.

類似の方法により、

のようなβ−アミノ酸は、８のフリーアミン体である２又は１０と結合し、同じ化学手法によって、化合物Ｉａ又はＩｂのβ−アミノ酸誘導体に変換し得る対応するアミド体を得ることができる。

特に定義しなければ、用語「低級アルキル」、「アルキル」又は「アルカ（alk）」とは、単独又は他の置換基の一部として用いられ、直鎖及び分枝の炭化水素で、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素で通常の鎖状として含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖の異性体、及びそれらと同様のもの、例えば、ハロ（例えば、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、又はトリフルオロメチル）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール (アリール)又はジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、及び／又はアルキルチオの置換基を１〜４個含んだ同様の官能基が挙げられる。

特に定義しなければ、用語「シクロアルキル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、飽和又は（１又は２個の二重結合を含む）部分的に不飽和な１〜３個の環からなる環状炭化水素基を含み、単環式アルキル、二環式アルキル（又はビシクロアルキル）及び三環式アルキル（トリシクロアルキル）を含み、合計３〜２０個の炭素で環を形成し、好ましくは３〜１０個の炭素で形成した環を含み、それらはアリールとして記述した１又は２個の芳香族環と縮合していてもよく、それらには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル及びシクロドデシル, シクロヘキセニル、アダマンチル、

が含まれ、それらの置換基のいずれについても、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。その置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、及び／又はアルキルチオ、及び／又はアルキルとして述べたいずれの置換基が挙げられる。

用語「シクロアルケニル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、３〜１２個の炭素、好ましくは５〜１０個の炭素、及び１又は２個の二重結合を含む環状炭化水素をいう。典型的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル及びシクロヘプタジエニルが含まれ、それらはシクロアルキルで定義されたように置換されていてもよい。

ここで使われる用語「シクロアルキレン」とは、遊離結合を含んだ「シクロアルキル」基をいい、例えば、

及びその類似する結合基であり、「シクロアルキル」として上記で定義したように置換されていてもよい。

用語「アルカノイル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、カルボニル基に結合したアルキルをいう。

特に定義しなければ、用語「低級アルケニル」又は「アルケニル」とは、単独又は他の置換基の一部として用いられ、直鎖及び分枝の鎖状基で、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素で通常の鎖状として含み、通常の鎖状において１〜６の二重結合を含む。これらの例として、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル、及びこれらの類似体が挙げられ、これらには、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ここで置換基としては、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、及び／又はここで述べたいずれのアルキル置換基が挙げられる。

特に定義しなければ、用語「低級アルキニル」又は「アルキニル」とは、単独又は他の置換基の一部として用いられ、直鎖及び分枝の鎖状基で、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素で通常の鎖状として含み、通常の鎖状において１個の三重結合を含む。これらの例として、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル、及びその類似体が挙げられ、これらには、１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ここで置換基としては、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、及び／又はアルキルチオ、及び／又は本明細書で述べたいずれのアルキル置換基が挙げられる。

用語「アリールアルケニル」及び「アリールアルキニル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、アリール基を有する上述のアルケニル及びアルキニル基をいう。

上記で定義されたアルキル基が２つの異なる炭素原子で、他の基と結合する一重結合を持つ場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、「アルキル」として上記で定義されるように置換されてもよい。

上記で定義されたアルケニル基及び上記で定義されたアルキニル基が、それぞれ２つの異なる炭素原子で結合する一重結合を持つ場合、それらは「アルケニレン基」及び「アルキニレン基」とそれぞれ呼ばれ、「アルケニル」及び「アルキニル」として上記で定義されるように置換されてもよい。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素、同様にトリフルオロメチルをいい、好ましくは塩素又はフッ素をいう。

用語「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウム、リチウムといったアルカリ金属及びマグネシウム、カルシウムといったアルカリ土類金属をいい、亜鉛やアルミニウムも同様である。

特に定義しなければ、用語「アリール」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、環の部位に６〜１０個の炭素を含む単環式及びニ環式の芳香族基（例えば、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル）をいい、炭素環又はヘテロ環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキル環）と縮合した１〜３個付加した環が含まれていてもよい。その例として、

があり、有効炭素を通じて、１、２又は３個の基と置換していてもよい。その置換基としては、水素原子、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル, アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、１又は２個の置換基（置換基としてはアルキル、アリール又は定義で述べたいずれの他のアリール化合物のである）を含む置換されたアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、又はアリールスルホン−アミノカルボニル、及び／又はここで述べたいずれのアルキル置換基が挙げられる。

特に定義しなければ、用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」又は「アラルコキシ」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、酸素原子に結合する上述のアルキル、アラルキル又はアリール基のいずれも含まれる。

特に定義しなければ、用語「置換されたアミノ」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、１又は２個の同一又は異なった置換基をいう。置換基の例としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はチオアルキルが挙げられる。これらの置換基は、上述のＲ¹基又はＲ¹についての置換基のいずれでも、更に置換してもよい。また、アミノ置換基は、窒素原子上で２つの置換基がいっしょにつながって、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、又は１−アゼピニルを形成していてもよい。また、これらの置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されていてもよい。

特に定義しなければ、用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」又は「アラルキルチオ」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、硫黄原子に結合した上述のアルキル、アラルキル又はアリール基のいずれをも含む。

特に定義しなければ、用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」又は「アリールアルキルアミノ」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、窒素原子に結合した上述のアルキル、アリール又はアリールアルキル基のいずれをも含む。

特に定義しなければ、用語「アシル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、本明細書で定義されているように、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合している有機置換基をいう。アシル基の例には、カルボニルに結合したＲ¹基のいずれも含まれ、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル、及びそれらの類似体が挙げられる。

特に定義しなければ、用語「シクロヘテロアルキル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、５、６又は７員環の飽和環又は部分的に不飽和な環で、炭素原子又はヘテロ原子と結合するところの、窒素、酸素及び／又は硫黄のような１〜２個のヘテロ原子が含まれる。ここで可能なら、リンカー（ＣＨ₂）_r（ここでｒは１、２又は３）を介していてもよく、これらの例は、

に挙げるもの及びその類似体がある。上記の置換基には、アルキル、ハロ、オキソ及び／又はここで述べたいずれのアルキル置換基のような１〜４個の置換基が含まれていてもよい。また、シクロヘテロアルキル環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。

特に定義しなければ、用語「ヘテロアリール」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、窒素、酸素又は硫黄のような１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５又は６員環の芳香環をいい、そしてアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキル環と縮合したような環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）をいい、可能ならＮ−オキシド体を含む。ヘテロアリール基は、アルキルとして上述された置換基のいずれもの置換基が、１〜４個含まれていてもよい。ヘテロアリール基の例は、下式：

とその類似体が含まれる。

用語「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、上記で定義されているようなシクロヘテロアルキル基に、炭素原子又はヘテロ原子を介して（ＣＨ₂）_r鎖と結合しているものをいう。

用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルケニル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ、上記で定義されているようなヘテロアリール基に、炭素原子又はヘテロ原子を介して（ＣＨ₂）_r鎖、上述のアルキレン又はアルケニレンと結合しているものをいう。

ここで用いられる用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基（フッ素、塩素、好ましくはフッ素）を含む上記で定義されている「アルキル」基をいい、例としてＣＦ₂ＣＨ₂、ＣＦ₃又はＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂が挙げられる。

ここで用いられる用語「ポリハロアルコキシ」とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基（フッ素、塩素、好ましくはフッ素）を含む上記で定義されている「アルコキシ」基又は「アルキルオキシ」をいい、例としてＣＦ₂ＣＨ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ又はＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂Ｏが挙げられる。

本発明の化合物の全立体異性体は、混合物、又は純粋若しくはほぼ純粋な形態のいずれかと考えられる。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれを含め、いずれの炭素原子においても不斉中心があり得る。従って、式Ｉの化合物はエナンチオマー体又はジアステレオマー体、若しくはそれらの混合物として存在し得る。製造工程は出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー体又はジアステレオマー体を用いることができる。ジアステレオマー生成物又はエナンチオマー生成物を調製した場合、常法、例えばクロマトグラフィー分離又は分別結晶により、分割することができる。

ここで望むなら、構造式Ｉの化合物は、１又はそれ以上の他のタイプの（糖尿病又は関連する疾患に用いる）抗糖尿病薬、及び／又は１又はそれ以上の治療剤との合剤で用いてよく、一つの製剤で経口投与されるか、分けて経口投与されるか又は注射によって投与される。

式ＩのＤＰ４阻害剤と組合わせて用いてもよい他のタイプの抗糖尿病薬は、１、２、３種又はそれ以上の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬で、インスリン分泌促進物質又はインスリン増感剤、若しくは他の抗糖尿病薬が含まれ、好ましくはＤＰ４阻害剤と異なる活性メカニズムを持ち、ビグアニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニストを含んでもよく、例としてチアゾリジンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＰＰＡＲα／β両アゴニスト、ａＰ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、高度グルコシル化末端（ＡＧＥ）生成物阻害剤、及び／又はメグリチニドが挙げられ、同様にインスリン及び／又はグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はそれらの擬似体も含まれる。

１、２、３種又はそれ以上の他の抗糖尿病薬と組合わされる構造式Ｉの化合物の使用は、これらの薬物それぞれ単独より強く抗高血糖性の結果を示し、これらの薬物によって示される抗高血糖性を相加した効果より強く抗高血糖性の結果を示すと考えられる。

その他の抗糖尿病薬は、経口抗高血糖症薬であり、好ましくはメトホルミン又はフェンホルミンのようなビアグアニド、又はその塩、好ましくは塩酸メトホルミンであり得る。

その他の抗糖尿病薬がビアグアニドである場合、構造式Ｉの化合物は、ビアグアニドに対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．１：１から約５：１の範囲内で用いられる。

その他の抗糖尿病薬は、また好ましくは（グリベンクラミドとしても知られる）グリブリド、（米国特許第４，３７９，７８５号に開示の）グリメピリド、グリピジド、グリクラジド又はクロルプロパミドのようなスルホニルウレア、β細胞のＡＴＰ感受性チャネルに作用する他に知られたスルホニルウレア、又は他の抗高血糖症薬がある。ここで好適には、グリブリド及びグリピジドが用いられ、これらは１つ又は何回かに分けた経口製剤で投与され得る。

構造式Ｉの化合物は、スルホニルウレアに対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．０５：１から約５：１の範囲で用いられる。

経口抗糖尿病薬は、また（米国特許第４，９０４，７６９号に開示の）アカルボース又は（米国特許第４，６３９，４３６号に開示の）ミグリトールのようなグルコシダーゼ阻害剤でもよい。これらは１つ又は何回かに分けた経口製剤で投与され得る。

構造式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．２：１から約５０：１の範囲内で用いられる。

構造式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬又は（ＮＩＤＤＭ患者にインスリン感受性効果がある）他のインスリン増感剤であるような、ＰＰＡＲγアゴニストとの組合わせで用いることができる。ここで、これらの薬剤の例としては、トログリタゾン（ワーナーランバードのＲｅｚｕｌｉｎｏ（登録商標）、米国特許第４，５７２，９１２号で開示）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号で開示）、グラクソ・ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）、ダーグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、又はＹＭ−４４０（山之内）、好適には、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンが挙げられる。

構造式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．１：１から約１０：１の範囲内の量で用いられる。

約１５０ｍｇの経口抗糖尿病薬より少ない量でのスルホニルウレアとチアゾリジンジオンを、構造式Ｉの化合物と混合して単一錠剤としてもよい。

構造式Ｉの化合物はまた、インスリンのような抗高血糖症薬との組合わせで用いられ、又はグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）との組合わせで用いられ得る。これの例としては、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒの米国特許第５，６１４，４９２号に開示。引用文献として本明細書に入れる）、又はＧＬＰ−１擬似体、例えば、ＡＣ２９９３又はエクセンディン−４（Ａｍｙｌｉｎ）、及びＬＹ−３１５９０２又はＬＹ−３０７１６７（リリー）、及びＮＮ２２１１（Ｎｏｖｏ−Ｎｏｒｄｉｓｋ）が挙げられる。これらは、注射、鼻腔内、経皮又はバッカル用器具により投与され得る。

本発明において、メトホルミン、スルホニルウレア（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド及びグリクラジド）グルコシダーゼ阻害剤のアカルボース又はミグリトール、又はインスリン（注射での、肺での、バッカルでの、又は経口での投与）は、上述の処方及びフィジシャンズデスクリファレンス（Physician's Desk Reference）（ＰＤＲ）に示された量及び用量で用いることができる。

本発明において、メトホルミン又はそれの塩は、単回又は１日１〜４回に分けて、１日約５００から約２０００ｍｇの範囲の量で用いられ得る。

本発明において、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は、単回又は１日１〜４回に分けて、１日約０．０１から約２０００ｍｇの範囲の量で用いられ得る。

本発明において、インスリンは、フィジシャンズデスクリファレンス（Physician's Desk Reference）に示された投与、量及び用量で用いられ得る。

本発明において、ＧＬＰ−１ペプチドは経口バッカル投与されるか、経鼻投与（例えば、吸入スプレー）、又は米国特許第５，３４６，７０１号（ＴｈｅｒａＴｅｃｈ）、第５，６１４，４９２号及び第５，６３１，２２４号に記載（これらは引用文献として本明細書に入れる）の非経口によって投与され得る。

その他の抗糖尿病薬はまた、ＰＰＡＲα／γ両アゴニストでもよい。これらの例として、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラ／ゼネカ）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（キョーリンメルク）があり、同様にムラカミらの文献（Diabetes 47，1841-1847（1998）、「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」）で開示しているものが挙げられ、２０００年９月１８日に出願の米国特許出願０９／６６４，５９８（代理人ファイル番号ＬＡ２９ＮＰ、本明細書に引用文献として入れる）に記載の用量にて用いられ、好適にデザインされた化合物は、好適に用いられる。

その他の抗糖尿病薬は、ＳＧＬＴ２阻害剤であってもよい。ＳＧＬＴ２阻害剤としては、２０００年１０月４日に出願の米国特許出願０９／６７９，０２７（代理人ファイル番号ＬＡ４９ＮＰ、本明細書に引用文献として入れる）に記載の用量にて用いられる。好ましくは、上述の出願書類で好適にデザインされた化合物である。

式ＩのＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよいその他の抗糖尿病薬は、ａＰ２阻害剤であってもよい。ａＰ２阻害剤としては、１９９９年９月７日に出願の米国特許出願０９／３９１，０５３と２０００年３月６日に出願の米国特許出願０９／５１９，０７９（代理人ファイル番号ＬＡ２７ＮＰ、本明細書に引用文献として入れる）に記載の用量にて用いられる。好ましくは、上述の出願書類で好適にデザインされた化合物である。

式ＩのＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよいその他の抗糖尿病薬は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を挙げることができる。これらは、ＷＯ９６／３９３８４、ＷＯ９６／３９３８５、ＥＰ９７８２７９、ＷＯ２０００／４７２０６、ＷＯ９９／４３６６３、米国特許第５，９５２，３２２号及び第５，９９８，４６３号、ＷＯ９９／２６６５９及びＥＰ１０４１０６８で開示されている。

本発明の式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよいメグリチニドは、レパグリニド、ナテグリニド（ノバルティス）又はＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）であり得る。好ましくは、レパグリニドである。

式ＩのＤＰ４阻害剤は、メグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ａＰ２阻害剤又はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤に対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約０．１：１から約１０：１の範囲内の量で用いられる。

本発明の式Ｉの化合物と組合わせて用いてもよい脂質低下薬又は脂質調節剤は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ⁺／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬレセプター活性亢進制御剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク阻害剤、胆汁酸封鎖剤、及び／又はニコチン酸、及びそれらの誘導体の１、２、３種又はそれ以上である。

ここで用いられるＭＴＰ阻害剤は、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号及び１９９８年１０月２０日出願の米国特許出願０９／１７５，１８０で現在米国特許第５，９６２，４４０号に開示されている。好ましくは、上述の特許及び出願のそれぞれで開示した好適のＭＴＰ阻害剤である。

上述の米国特許及び出願のすべては、本明細書に引用文献として入れられる。

本発明で用いられる最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、米国特許第５，７３９，１３５号、第５，７１２，２７９号、及び米国特許第５，７６０，２４６号に記載の好ましいＭＴＰ阻害剤、並びにインプリタピド（バイエル）である。

最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド

である。

脂質低下薬は、ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤であってもよい。これには米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されているロバスタチン（メビノリン）及び関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されているプラバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号及び第４，４５０，１７１号に開示されているシンバスタチン及び関連化合物を含む。ただし、これらに限られない。ここで用いられ得る他のＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されているフルバスタチン及び関連化合物、米国特許第５，００６，５３０号及び第５，１７７，０８０号に開示されているセリバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号、第５，３８５，９２９号及び第５，６８６，１０４号に開示されているアトルバスタチン及び関連化合物、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されているアタバスタチン（ニッサン／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されている塩野義−アストラ／ゼネカのビサスタチン（ＺＤ−４５２２）を含む。ただし、これらに限られない。

使用に適したスクアレン合成酵素阻害剤としては、それらに限られないが、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されているαホスホノスルホネート、ビラーらの文献［Biller et al，J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871］に開示のもの、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホン酸塩、並びに他の知られたスクアレン合成酵素阻害剤、例えば米国特許第４，８７１，７２１号及び第４，９２４，０２４号に開示のもの、及びビラーらの文献［Biller, S. A.,Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., 及び Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)］に開示されているものを含む。

さらに、使用に適した他のスクアレン合成酵素阻害剤は、Ｐ．オルティズ・ドゥ・モンテラノらの文献［P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249］に開示のテルペノイドピロリン酸、コレイらの文献［Corey 及び Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293］に開示のファルネシル二リン酸類似体Ａ及びプレスクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、マッククラードらの文献［McClard, R. W. et al, J. A. C. S., 1987, 109, 5544］で報告されているホスフィニルホスホネート、及びカプソンの文献［Capson, T. L., 博士論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary］で報告されているシクロプロパンを含む。

ここで適当に用いられる他の脂質低下薬は、フィブリン酸誘導体（例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート及び類似体、プロブコール、及び米国特許第３，６７４，８３６号に開示された関連化合物で、好ましくはプロブコール及びゲムフィブロジル）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール及びＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））、並びにリポスタビル（lipostabil）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、エーザイのＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（tetrahydrolipstatin）（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルクロリド（istigmastanylphosphorylcholine）（ＳＰＣ，Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素のＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、サンド社の５８−０３５、アメリカンシアナミドのＣＬ−２７７，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（例えば、米国特許第４，７５９，９２３号に開示）、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）、及びイオネン（米国特許第４，０２７，００９号に開示）、並びに他の公知の血清コレステロール低下剤が含まれる。ただし、これらに限られない。

他の脂質低下薬は、以下の文献の開示のようなＡＣＡＴ阻害剤でもよい。例えば、文献［Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ;「The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」］、ニコロシらの文献［Nicolosi et al，Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85 ; 「The pharmacological profile of FCE 27677 : a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」］、ギセリらの文献［Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30 ;「RP 73163 : a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」］、スミスらの文献［ Smith, C. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50 ;「ACAT inhibitors : physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」］、クラウスらの文献［Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr. ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla. ;「ACAT inhibitors : potential anti-atherosclerotic agents」］、スリスコヴィックらの文献［Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25 ;「Inhibitors ofacyl-CoA : cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA : cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted Nphenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」］、ストウトらの文献［Stout et al, Chemtracts : Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, 又は TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)］が挙げられる。

脂質低下薬は、ＭＤ−７００（大正製薬）及びＬＹ２９５４２７（イーライリリー）のようなＬＤ２レセプター活性亢進調節剤でもよい。

脂質低下薬はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはシェーリング−プラウのＳＣＨ４８４６１、並びに文献［Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)及びJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)］に開示されているものでもよい。

脂質低下薬は、文献［Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)］に開示されているような回腸Ｎａ⁺／胆汁酸共輸送体阻害剤でもよい。

脂質調節剤は、ファイザーのＣＰ５２９，４１４（ＷＯ／００３８７２２及びＥＰ８１８４４８）及びファルマシアのＳＣ−７４４及びＳＣ−７９５のようなコレステリルエステル転移タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤でもよい。

本発明の合剤に用いられ得るＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第５，４４７，９５４号に開示されているものを含んでもよい。

好ましい脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン及びＺＤ−４５２２である。

上述の米国特許類は、引用文献として本明細書に入れられている。用いられる量及び用量は、フィジシャンズデスクリファレンス（Physician's Desk Reference）及び／又は上述の特許に示されている。

本発明の式Ｉの化合物は、脂質低下薬（存在する場合）に対して重量比で約５００：１から約１：５００の範囲、好ましくは約１００：１から約１：１００の範囲内の量で用いられる。

投与される投薬量は、患者の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、製剤形、摂生、及び所望の効果に応じて注意深く調整しなければならない。

脂質低下薬の用量及び処方は、様々な上述の特許及び出願に開示されている。

用いられる他の脂質低下薬の用量及び処方は、フィジシャンズデスクリファレンス（Physician's Desk Reference）の最新版に記載されている。

経口投与では、ＭＴＰ阻害剤を、１回量約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇの範囲内、好ましくは約０．１ｍｇから約１００ｍｇの範囲内の量で、１日１〜４回で用いて、十分な結果を得ることができる。

錠剤又はカプセルといった好適な経口製剤としては、ＭＴＰ阻害剤が１日１〜４回として、１回量で約１から約５００ｍｇ、好ましくは約２から約４００ｍｇ、より好ましくは約５から約２５０ｍｇ含まれる。

経口投与では、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン又はセリバスタチンを用いて、フィジシャンズデスクリファレンス（Physician's Desk Reference）に示されたような用量、例えば１回量約１から２０００ｍｇ、好ましくは約４から約２００ｍｇの範囲で用いることで、十分な結果を得ることができる。

スクアレン合成酵素阻害剤は、１回量約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇから約２００ｍｇの範囲の用量で用いることができる。

錠剤又はカプセルといった好適な経口製剤としては、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が、１回量で約０．１から約１００ｍｇ、好ましくは約５から約８０ｍｇ、より好ましくは約１０から約４０ｍｇ含まれる。

錠剤又はカプセルといった好適な経口製剤としては、スクアレン合成酵素阻害剤が、１回量で約１０から約５００ｍｇ、好ましくは約２５から約２００ｍｇ含まれる。

他の脂質低下薬はまた、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤を含むリポキシゲナーゼ阻害剤でもよい。その例として、ＷＯ９７／１２６１５に開示されているベンゾイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示されている１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示されているイソチアゾロン、センドブリィらの文献［Sendobry et al「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206］、及びコーニセリらの文献［ Cornicelli et al「15-Lipoxygenase and its Inhibition : A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.］で開示されている１５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。

式Ｉの化合物及び脂質低下薬は、同一の経口製剤で用いてもよく、また別個の経口製剤で同時に服用してもよい。

上述の組成は、上述の製剤で、単回又は１日１〜４回に分けて、投与してよい。低用量の組成の患者から着手し、徐々に高用量の組成に引き上げるのが望ましいと考え得る。

好適な脂質低下薬は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン又はセリバスタチンである。

式ＩのＤＰ４阻害剤と用いられることもあり得る他の種類の治療剤は、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺レセプターベータ薬、食欲低下薬、及び／又は脂肪酸酸化亢進制御剤を含む１、２、３種又はそれ以上の抗肥満症薬でもよい。

式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよいベータ３アドレナリン作動性アゴニストには、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）又はＣＰ３３１６４８（ファイザー）、若しくは米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号及び第５，４８８，０６４号に開示された他に知られたベータ３アゴニストがあり、好ましくはＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５及びＣＰ３３１６４８である。

式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよいリパーゼ阻害剤は、オーリスタット又はＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）で、好ましくはオーリスタットである。

式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよいセロトニン（及びドパミン）再取り込み阻害剤は、シブトラミン、トピラマート（ジョンソン＆ジョンソン）又はアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。好ましくは、シブトラミン及びトピラマートである。

式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよい甲状腺レセプターベータ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．ＣａｌＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）及びＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）で開示されている甲状腺レセプターリガンドであり、好ましくは、ＫａｒｏＢｉｏの出願の化合物である。

式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよい食欲低下薬は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン又はマジンドールであり、好ましくはデキサンフェタミンである。

式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよい脂肪酸酸化亢進制御剤は、ファモキシン（Ｇｅｎｓｅｔ）でよい。

上述の様々な抗肥満症薬は、式Ｉの化合物と同一の製剤で用いても又は異なる製剤で用いてもよく、技術書又はＰＤＲで一般的に知られた用量及びレジメで用いてよい。

本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい不妊治療剤は、１種又は２種以上のクエン酸クロミフェン（Ｃｌｏｍｉｄ（登録商標）、アバンティス)、メシル酸ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標）、ノバルティス）、ＬＨＲＨ類似体，Ｌｕｐｒｏｎ（ＴＡＰＰｈａｒｍ）、ダナゾール，ダノクリン（Ｓａｎｏｆｉ）、プロゲストーゲン又は糖質コルチコイドであり、ＰＤＲで特定されている量で用いられる。

本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい多嚢胞性卵巣症候群は、１種又は２種以上のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））、Ｃｌｏｍｉｄ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標）、経口避妊薬又はＰＰＡＲアゴニストのようなインスリン増感剤、若しくは他の通常の薬剤でよく、それらはＰＤＲで特定された量で用いられる。

本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい成長障害及び／又は薄弱の治療薬は、１種又は２種以上の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質である。これらの例は、ＭＫ−６７７（メルク）、ＣＰ−４２４,３９１（ファイザー）及び２０００年２月１８日出願の米国出願番号０９／５０６，７４９（代理人ファイル番号ＬＡ２６）に開示された化合物、同様に選択的アンドロゲンレセプター修飾物質（ＳＡＲＭ）が挙げられ、これらはここで引用文献に組み入れられ、ＰＤＲで特定されている適切な量で用いられる。

本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい関節炎の治療薬は、１種又は２種以上のアスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセン、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）、スミスクラインビーチャム）、トルメチンナトリウム（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）、ファイザー）、ケトロラックトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）、ロッシュ）、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標）、Ｓｅａｒｌｅ）、ロフェコキシブ（ビオックス（登録商標）、メルク）及びその類似体であり、これらはＰＤＲに特定された量で用いることができる。

移植における同種移植拒絶に通常用いられる薬剤、例えばシクロスポリン，サンドイムン（ノバルティス）、アザチオプリン，イムラン（Ｆａｒｏ）又はメトトレキセートは、本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよく、ＰＤＲに特定された量で用いることができる。

多発性硬化症といった自己免疫疾患、及び紅斑性狼蒼、乾癬といった免疫調節性疾患に通常用いられる薬剤、例えばアザチオプリン，イムラン、シクロホスファミド，イブプロフェンといったＮＳＡＩＤＳ、ビオックス及びセレブレックスといったｃｏｘ２阻害剤、糖質コルチコイド及びヒドロキシクロロキンは、本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよく、ＰＤＲに特定された量で用いることができる。

本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよいＡＩＤＳ薬は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び／又は非感染性ＡＩＤＳ補助剤であり、１、２又はそれ以上のドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）、ＲｏｘａｎｅＬａｂｓ）、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標）、ブリストル−マイヤーズスクイブ）、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、ブリストル−マイヤーズスクイブ）、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標）、ブリストル−マイヤーズスクイブ）、メシル酸デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）、ファルマシア）、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ^TM、グラクソ）、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ^TM、グラクソ）、ザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）、ロッシュ）、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）、グラクソ）、硫酸インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、メルク）、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ^TM、ロッシュ）、メシル酸サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、ロッシュ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、アボット）、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）、Ａｇｏｕｒｏｎ）でよい。

上記の抗ＡＩＤＳ薬はＰＤＲに特定された量で用いることができる。

本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい炎症性腸疾患又は症候群の治療薬は、１種又は２種以上のスルファサラジン、アセチルサリチル酸塩、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）又はチェルマック（登録商標）（ブリストル−マイヤーズスクイブ）であり、ＰＤＲ又は技術書で知られている他の方法で特定された量で用いることができる。

本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい骨粗鬆症の治療薬は、１種又は２種以上のアレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、メルク）、チルドロン酸塩（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、エチドロン酸二ナトリウム（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）、塩酸ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、リリー）であり、ＰＤＲで特定された量で用いることができる。

本発明の方法を実施するにあたり、薬学的な配合、すなわち、構造式Ｉの化合物を含み、他の抗糖尿病薬及び／又は他の種類の治療剤と共に又は含まずに、また薬学的な賦形剤や希釈剤と関連しつつ、用いられる。薬学的な配合は、通常の固形物又は液体の賦形剤又は希釈剤、及び目的の投与方法に適したタイプの薬学的な添加剤を用いて処方されることができる。これらの化合物は、ヒト、サル、イヌなどの哺乳類に経口で、例えば錠剤、カプセル、顆粒又は粉末で投与することができ、また注射製剤の形態で非経口で投与することができる。成人の用量は、好適には１日１０〜１０００ｍｇであり、単回で投与するか又は、１日１〜４回の個々の用量の形態で投与することができる。

典型的な経口投与のカプセルは、構造式Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。その混合物は、６０メッシュのふるいを通過し、１号ゼラチンカプセルに詰められる。

典型的な注射製剤は構造式Ｉの化合物２５０ｍｇを無菌状態でバイアルに詰め、無菌状態で凍結乾燥し、封をして調製する。使用にあたっては、バイアルの内容物を生理食塩水２ｍＬに混ぜ、注射製剤を調製する。

本発明の化合物のＤＰ４阻害活性は、ＤＰ４の阻害増強を測定するインビトロ測定システムの使用で測定することができる。本発明のＤＰ４阻害の阻害定数（Ｋｉ値）は、後述の方法で測定することができる。

ブタジペプチジルペプチダーゼＩＶの精製
ブタの酵素は、いくらかの改良を加えつつ、あらかじめ引用文献（１）に記載してあるように精製した。腎臓を１５〜２０頭から取り、皮部を取り除き、−８０℃で凍結した。凍結組織（２０００〜２５００ｇ）を０．２５Ｍのショ糖１２Ｌでワーリングブレンダーを用いてホモジナイズした。それから、そのホモジネートを３７℃で１８時間放置することで、細胞膜からＤＰ−４の切断を容易にした。切断工程後、ホモジネートを遠心分離（７０００×ｇ、２０分、４℃）して浄化し、上清を集めた。固形の硫酸アンモニウムを６０％飽和液に加え、遠心分離（１０，０００×ｇ）で沈殿物を集め、除去した。追加の硫酸アンモニウムを上清に加えて８０％飽和液にし、８０％ペレットを集めて、２０ｍＭのＮａ₂ＨＰＯ₄（ｐＨ７．４）に溶かした。

２０ｍＭのＮａ₂ＨＰＯ₄（ｐＨ７．４）への透析後、調製物を遠心分離（１０，０００×ｇ）により浄化した。その後、浄化した調製物は、同一緩衝液で平衡化したＣｏｎＡセファロース３００ｍＬに入れた。緩衝液で洗浄して一定のＡ₂₈₀にした後、５％（ｗ／ｖ）メチル α−Ｄ−マンノピラノシドで、カラム抽出した。活性な分画をプールし、濃縮し、５ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）で透析した。透析した物質を、同一緩衝液で平衡化したファルマシアレソースＳカラム（Pharmacia Resource S column）１００ｍＬに流した。流れ出た物質は集められ、これらには酵素活性の大部分が含まれていた。活性物質は再び濃縮し、２０ｍＭのＮａ₂ＨＰＯ₄（ｐＨ７．４）で透析した。最後に、濃縮した酵素は、ファルマシアＳ−２００ゲルろ過カラム（Pharmacia S-200 gel filtration column）でクロマトグラフィーし、低分子量の汚染物質を除いた。カラム分画の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥの換算によって測定し、最も純度の高い分画を集めて濃縮した。精製された酵素は−８０℃で２０％グリセロール中で保存した。

ブタジペプチジルペプチダーゼＩＶの定量
酵素は、以下の改良を加えつつ、基質としてｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドを用いて、あらかじめ引用文献（２）に記載してある安定状態の条件下定量した。反応液は最終的な量が１００ μｌで、１００ｍＭのＡｃｅｓ、５２ｍＭのＴＲＩＳ、５２ｍＭのエタノールアミン、５００ μＭのｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド、０．２％のＤＭＳＯ及び４．５ｎＭの酵素が２５℃、ｐＨ７．４で含まれていた。１０ μＭのテスト化合物での単回の定量にあたっては、緩衝液、化合物及び酵素を９６穴のミクロタイタープレートに加え、室温で５分間インキュベートした。反応は基質の添加によって開始した。ｐ−ニトロアニリンの連続的な生成を、モレキュラデバイスＴｍａｘプレートリーダー（Molecular Devices Tmax plate reader）を用いて、１５分間４０５ｎＭで、９秒毎に読み取って測定した。ｐ−ニトロアニリン生成の直線的速度は、各プログラム曲線の直線的部分を通して得た。ｐ−ニトロアニリン吸収の標準的曲線は、各実験の初期段階に得られ、ｐ−ニトロアニリンの生成を触媒化する酵素を、標準曲線から定量した。５０％よりおおきな阻害があった化合物は更なる分析するのに選別した。

ポジティブな化合物の分析のため、安定状態の速度論的阻害定数を、基質と阻害剤の濃度の両方合わせた作用として測定した。基質の飽和曲線は、ｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドの６０ μＭから３６００ μＭの濃度で得られた。付加的な飽和曲線もまた、阻害剤の存在下得られた。すべての阻害実験は、１１基質と７阻害剤の濃度が含まれ、プレートにクロスして３倍の定量で行った。２０ｎＭより低いＫ_iｓで強い結合阻害剤では、酵素濃度は０．５ｎＭに減少し、反応時間は１２０分に延びた。３枚のプレートからプールされたデータセットは、競合的、非競合的又は反競合的な阻害剤のいずれかと、よく一致していた。

引用文献（１）ラーフェルドら［ Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., 及び Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318.］

引用文献（２）ナガツら［Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., and Takemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.］

以下の略号は、実施例及びこの明細書の他の箇所で用いる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Ｂｕ＝ブチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ又はＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ又はカルボベンゾキシ又はベンジルオキシカルボニル
ＨＯＡｃ又はＡｃＯＨ＝酢酸
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｅｔ₂ＮＨ＝ジエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰｔＯ₂＝酸化白金（ＩＶ）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（又は１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴ又はＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリピロリジノホスホニウム６フッ化リン酸塩
ｍｉｎ＝分
ｈ又はｈｒ＝時
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｒｔ＝室温
ｓａｔ又はｓａｔ’ｄ＝飽和の
ａｑ．＝水性の
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳ又はＭａｓｓＳｐｅｃ＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１

工程１

工程１の標題化合物は、ステフェンらの文献［Stephen Hanessian，Ulrich Reinhold，Michel Saulnier，Stephen Claridge；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8（1998）2123‐2128］に従うか、又は以下の改良法に従い合成された。Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステルは、カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｂｏｃ₂Ｏ、ＤＭＡＰ又はＮａＨ）として、窒素原子が保護され、そしてワンポットでカルボニルの還元（水素化トリエチルボラン、トルエン、−７８℃）とそれに続く脱水（ＴＦＡＡ、ルチジン）することで、４，５−デヒドロプロリンエチルエステルへと脱水させた。標題化合物は４，５−デヒドロプロリンエチルエステルのシクロプロパン化（Ｅｔ₂Ｚｎ、ＣｌＣＨ₂Ｉ、１，２−ジクロロエタン、−１５℃）によって得られた。更に詳細な記録は以下のとおりである。

４，５−デヒドロ−Ｌ−プロリンエチルエステルの合成：Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステル（２００ｇ、１．２７ｍｏｌ）を１．２リットルの塩化メチレンに溶かし、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル (２９７ｇ、１．３６ｍｏｌ)と触媒量のＤＭＡＰ(１．５５ｇ, ０．０１３ｍｏｌ)により周囲温度で引き続き処理した。６時間後反応混合物を飽和食塩水でクエンチし、有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、短いシリカゲルカラムでろ過して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステル３２３ｇ（１００％）を得た。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステル（１６０ｇ、０．６２ｍｏｌ)をトルエン１リットルに溶かし、−７８℃に冷却し、リチウムトリエチルボランヒドリド（１．０ＭのＴＨＦ溶液６６６ｍＬ）を９０分間かけて滴下して加えることで処理した。３時間後、２，６−ルチジン（４２３ｍＬ、３．７３ｍｏｌ）を滴下して加え、続いてＤＭＡＰを加えた。この反応混合物にＴＦＡＡ（１５７ｇ、０．７４ mol）を加え、反応を２時間かけて周囲温度まで昇温した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機相を３Ｎ塩酸、水、炭酸水素水及び食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、シリカゲルプラグでろ過して粗生成物の４，５−デヒドロプロリンエチルエステル１６５ｇを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製したところ、１２０ｇ（オレフィンの７５％）を得た。

４，５−デヒドロ−Ｌ−プロリンエチルエステルのシクロプロパン化：４，５−デヒドロ−Ｌ−プロリンエチルエステル（３５．０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を、−１５℃で１，２−ジクロロエタン１リットルのニートのＥｔ₂Ｚｎ（３５．８ｇ、０．２０９ｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物にＣｌＣＨ₂Ｉ（１０２ｇ、０．５８ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１８時間−１５℃で攪拌した。反応液は飽和炭酸水素水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、反応液を酢酸エチルに取り食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより段階的に酢酸エチル／ヘキサンを２０％から５０％に勾配する手法を用いて精製して、ジアステレオマー純粋な工程１の標題化合物を得た（１７．５ｇ、５０％）。

工程２

工程１の化合物（４１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで希釈して蒸発させ、３回再蒸発させることで、無色油状物として標題化合物を得た（４３３ｍｇ、収率１００％）。

工程３

（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソロイシン（３７２．６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）とベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム６フッ化リン酸塩（１．２５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）との塩化メチレン（６ｍＬ）攪拌溶液に窒素雰囲気下室温で、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．３６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程２の化合物（４３３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を加えた。加えた後、反応混合物を室温で窒素雰囲気下、終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、４％硫酸水素カリウム（１０ｍＬ）、重曹水（１０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）で精製し、無色油状物として標題化合物を得た（５３０ｍｇ、収率８９％）。

工程４

工程３の化合物（５３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）の攪拌溶液に、室温下ＬｉＯＨ−Ｈ₂Ｏ（９１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で終夜攪拌し、蒸発させた。水（１０ｍＬ）を残渣に加えて、エーテル（１０ｍＬ、２回）で抽出した。水層を４％硫酸水素カリウムを滴下して加えて、ｐＨを〜４まで酸性にした。乳白状の溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固形物として得た（４４０ｍｇ、収率９０％）。

工程５

工程４の化合物（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）攪拌溶液に、−１５℃窒素雰囲気下、４−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．１３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。白色の沈殿物を形成した。反応混合物は−１５℃窒素雰囲気下２５分間攪拌し、アンモニアのジオキサン溶液（８．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は−１５℃で３０分間攪拌し、室温に昇温し、室温で終夜攪拌した。反応混合物は４％硫酸水素カリウムでｐＨを〜４までしてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ、３回）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製することで、白色泡状物として標題化合物を得た（２６８ｍｇ、収率９０％）。

工程６

工程５の化合物（２４８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１２ｍＬ）攪拌溶液に、−３５℃窒素雰囲気下、オキシ塩化リン（０．２６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−３５℃から−２０℃で１時間攪拌し、蒸発させた。塩化メチレン（１０ｍＬ）を加えて白色の沈殿物を形成させた。ろ過後、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：５）で精製し、無色油状物として標題化合物を得た（１９６ｍｇ、収率８８％）。

工程７

工程６の化合物（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）攪拌溶液に、室温下ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、あらかじめ冷却しておいた水中（３ｍＬ）の重曹（３．８ｇ）スラリーにゆっくり加えた。反応混合物を塩化メチレン（６ｍＬ、５回）で抽出し、合わせた塩化メチレン層を蒸発させ、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色粉末として標題化合物を得た（７７ｍｇ、収率５７％）。融点：１４１−１４３℃。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２２２］と合致した。

実施例２

工程１

工程１の標題化合物は、ステファンらの文献［Stephen Hanessian，Ulrich Reinhold，Michel Saulnier，Stephen Claridge；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8（1998）2123‐2128］に従い合成した。

工程２

標題化合物は、実施例１の工程２から工程６に記載と同様の方法に従い、工程１の化合物から調製した。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２２２］と合致した。

実施例３

工程１

工程１の標題化合物は、ウィリィらの文献［Willy D. Kollmeyer，米国特許第4，183，857号］に従い合成した。

工程２

（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソロイシン（２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム６フッ化リン酸塩（７８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）の攪拌溶液に室温窒素雰囲気下、４−メチルモルホリン（０．３３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程１の化合物（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温窒素雰囲気下終夜攪拌して、その後塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、４．１％硫酸水素カリウム（１０ｍＬ）、重曹水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。シリカゲル（２．４×２０ｃｍカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物を得た（２９０ｍｇ、収率９０％）。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２９７］と合致した。

工程３

工程２の化合物（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩酸とのジオキサン（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下蒸発させた。エーテルを残渣に加えて、沈殿物を形成させた。エーテルをデカントして、これを３回繰り返した。沈殿物を減圧乾燥し、白色の粉末として標題化合物を得た（１３０ｍｇ、収率７６％）。融点：２０５−２０６℃。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１９７］と合致した。

実施例４−４Ａ

工程１

工程１の標題化合物は、ウィリィらの文献［Willy D. Kollmeyer，米国特許第4,183，857号］に従い、１：１のエナンチオマー比として合成された。

工程２

（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソロイシン（９２．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とＨＯＡＴ（５４．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中のスラリーを室温窒素雰囲気下１時間攪拌し、その後工程１の化合物（２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温窒素雰囲気下、終夜攪拌した後、塩化メチレン（３ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）、重曹水（１ｍＬ）及び食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。シリカゲル（２．４×１２ｃｍカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝２：７）のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物を得た（３３ｍｇ、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２２］と合致した。

工程３

工程２の化合物（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温下ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、あらかじめ冷却しておいた水中（１ｍＬ）の重曹（０．８ｇ）スラリーにゆっくり加えた。反応混合物を塩化メチレン（２ｍＬ、５回）で抽出し、合わせた塩化メチレン層を蒸発させ、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、１：１のジアステレオマー比で標題化合物を得た（２２ｍｇ、収率７３％）。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２２２］と合致した。

実施例５−５Ａ

工程１

実施例４の工程１の化合物（１５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（０．８ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を蒸発させ、続いてエーテル（５ｍＬ）でスラリー化した。ろ過後、ろ液を蒸発させることで、実施例４工程１の化合物と実施例５工程１の化合物を２：１のジアステレオマー比でそれぞれラセミ混合物として得た（１４０ｍｇ、９３％）。

工程２

（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソロイシン（５９５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（４９３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のスラリーを室温窒素雰囲気下１時間攪拌し、その後工程１の化合物の混合物（１３９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温窒素雰囲気下終夜で攪拌し、塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。シリカゲル（２．４×２０ｃｍカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、実施例４工程２の化合物（２６０ｍｇ）と標題化合物（１０５ｍｇ）を１：１のジアステレオマー比で得た。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２２］と合致した。

工程３

工程２の化合物（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）攪拌溶液に、室温下ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、あらかじめ冷却しておいた水中（２ｍＬ）の重曹（２ｇ）スラリーにゆっくり加えた。反応混合物を塩化メチレン（４ｍＬ、４回）で抽出し、合わせた塩化メチレン層を蒸発させ、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、実施例５の標題化合物（３６ｍｇ）と実施例５Ａの標題化合物（３６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２２２］と合致した。

実施例６
一般法Ａ：
商業的に有用なアミノ酸から阻害剤を調製のためのパラレルアレイ（Parallel array）合成方法。反応式３に示すように、実施例１工程１に記載したエステル１１は、ＴＨＦ／水中の水酸化リチウムにより酸性物質にけん化され、クロロギ酸イソブチル／ＮＭＭによる処理、それに続くジオキサン中のアンモニアの処理により、アミド１２へと変換した。Ｂｏｃ保護基は塩化メチレン中ＴＦＡによる酸性条件下除去されて、１３を得た。そのＴＦＡ塩はＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ／ＤＭＦ又はＥＤＡＣ／ＤＭＡＰ／ＣＨ₂Ｃｌ₂のいずれかを用いてＢｏｃ−ｔ−ブチルグリシンと結合し、１４を得た。そのアミド体はオキシ塩化リン／イミダゾールを用いて−２０℃ピリジン中ニトリル体１５へと脱水反応し、最後に周囲温度で塩化メチレン中ＴＦＡで脱保護して標的化合物１６を得た。
反応式３一般法Ａ（実施例６−２７）

a．THF/H₂O中LiOH又はMeOH/H₂O中LiOH b．i-BuOCOCl/TEA又は-30℃でi-BuOCOCl/TEA又はEDAC、その後室温下ジオキサン又はEt₂O中NH₃ c．TFA，CH₂Cl₂，室温 d．Boc-t-ブチルグリシン及びPyBop/NMM又はEDAC，DMAP，CH₂Cl₂ e．POCl₃，ピリジン，イミダゾール，-20℃ f．TFA，CH₂Cl₂、室温

工程１

メタノール／水（１：１）の溶液４０ｍＬ中、実施例１工程１の化合物（１．４０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を室温下攪拌した溶液に、水酸化リチウム（０．２０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で１８時間攪拌して、その後５０℃で２時間加熱した。反応混合物を等量のエーテルと水（５０ｍＬ）で希釈し、硫酸水素カリウムでｐＨ３に酸性にした。乳白色の溶液をエーテルで抽出した（２０ｍＬ、３回）。エーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエンでストリップして（１０ｍＬ、２回）、減圧乾燥することで、濃厚なシロップとして標題化合物を得た（１．２０ｇ、９６％）。

工程２

工程１の化合物（１．２０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、−１５℃窒素雰囲気下、４−メチルモルホリン（０．７１ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．７８ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応液は−１５℃で３０分間攪拌し、−３０℃に冷却してアンモニアのジオキサン溶液（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は−３０℃で３０分間攪拌し、室温に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物はクエン酸溶液（ｐＨ４）でクエンチし、エーテル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機相の分画を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、工程２の化合物を得た（１．００ｇ、８４％）。

工程３

工程２の化合物（０．９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）攪拌溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮することで、濃厚な油状物の形成として標題化合物を生成した（０．９８ｇ、１００％）。その油状物は時間をおくことで徐々に凝固した。

工程４

乾燥器で乾燥した１５ｍＬ容の試験管に工程３の化合物（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシン（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)、ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ)及び塩化メチレン（４ｍＬ）を充填した。試験管を窒素雰囲気下封じて、１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を攪拌器に置き、終夜で渦巻いた。生成物はユナイテッドテクノロジーＳＣＸカラム（United Technology SCX column）（６ｍＬのカラムに２ｇの吸着剤）を用いて、物質をＳＣＸイオン交換カラムに充填し、続いて塩化メチレン（５ｍＬ）、３０％メタノールの塩化メチレン溶液（５ｍＬ）、５０％メタノールの塩化メチレン溶液（５ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で連続して洗浄することで、固相抽出によって精製した。分画の中の生成物は減圧濃縮し、目的のアミド体を得た。逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ２０×２５０ｍｍカラム）により更に精製し、標題化合物を得た（５０ｍｇ、収率６８％）。精製条件：３０％メタノール／水／０．１ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡへ１５分間かけた勾配溶離。５分間９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ｍＬ。検出波長：２２０。溶出時間：１４分。

工程５

乾燥器で乾燥した１５ｍＬ容の試験管に工程４の化合物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)、イミダゾール（３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ)及びピリジン（１ｍＬ)を充填した。試験管を窒素雰囲気下封じて、−３０℃に冷却した。オキシ塩化リン（１４１ｍｇ、８８ μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えることで、混合後濃厚なスラリーが得られた。試験管を−３０℃で３時間混ぜ合わせ、揮発性物質を蒸発させた。生成物はユナイテッドテクノロジー（United Technology）シリカ抽出カラム（６ｍＬのカラムに２ｇの吸着剤）を用いて、物質をシリカカラムに充填し、続いて塩化メチレン（５ｍＬ）、５％メタノールの塩化メチレン溶液（５ｍＬ）、７％メタノールの塩化メチレン溶液（５ｍＬ）及び１２％メタノールの塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）で連続して洗浄することで、固相抽出によって精製した。分画の中の生成物をプールし、減圧濃縮して、標題化合物を得た（４６ｍｇ、９６％）。

工程６

乾燥器で乾燥した１５ｍＬ容の試験管に工程５の化合物（０．４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ)、塩化メチレン（１ｍＬ)及びＴＦＡ（１ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で４０分間渦巻き、トルエン（４ｍＬ）で希釈し、濃厚な油状物が得られるまで減圧濃縮した。生成物は逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ２０×２５０ｍｍカラム）により精製して、実施例６の化合物を得た（１４ｍｇ、３５％）。精製条件：１０％メタノール／水／０．１ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡへ１８分間かけた勾配溶離。５分間９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ｍＬ。検出波長：２２０。溶出時間：１０分。

実施例７〜２７は、実施例６の手順により購入可能なアミノ酸から調製した。

実施例２７

工程１

（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキシルアミドのＴＦＡ塩（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）は、４ｍＬの塩化メチレンに溶かしたＰｙＢｏｐ（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−ベンジルエーテル（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と結合した。反応は１６時間攪拌し、酢酸エチルに取り、水、１Ｎ塩酸水、食塩水で洗浄し、その後蒸発させてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、結合した生成物を得た（ＦＡＢＭＨ＋４８０）。

工程２

工程１のアミド体を、（実施例２９に従う）一般法Ｃを用いてニトリル体へ脱水反応した。（ＦＡＢＭＨ＋４６２）

工程３

工程２のベンジルエーテルは、メタノール中室温で１．５時間、１０％パラジウム炭素と１気圧の水素ガスを用いて接触水素添加を行うことで除いた。反応液はセライトでろ過して、油状物になるまで濃縮し、更に精製することなく取り出した。（ＦＡＢＭＨ＋３７２）

工程４

工程３のＮ−［Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシン］−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−シアノ−４，５−メタノ−Ｌ−プロリルアミドを塩化メチレンに溶かし、室温下ＴＦＡを加えた。反応液を１時間攪拌し、蒸発し、一般法Ｂ（続く実施例２９に述べる。）に記載のプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。（ＦＡＢＭＨ＋２７２）

実施例２８

標題化合物は、実施例６工程３の化合物で記載した（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキシルアミドのＴＦＡ塩と、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルヒドロキシバリンとの結合により調製した。トリエチエルシリルクロリドによる水酸基の保護と、ピリジン中のオキシ塩化リン／イミダゾールによるアミド体の脱水反応と、一般法Ｃで用いるＴＦＡによる脱保護（Ｎ末端とバリン水酸基）の後、標題化合物を得た。（ＦＡＢＭＨ＋２２４）

実施例２９

工程１

Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリン（１．２０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．６７ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９３８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理して、窒素雰囲気下４８時間濃厚なスラリーで攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を２時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ塩酸（１０ｍＬ、２回）で処理した。塩化メチレン層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去することで油状物として標題化合物を得た（１．８ｇ）。これらは更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：３３４（Ｍ＋Ｈ）

工程２

塩化メチレン６ｍＬに溶かした工程１（３３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。そしてその溶液を室温で３０分間攪拌し、続いて実施例６工程３のアミンＴＦＡ塩（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その後その溶液を室温下終夜で攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、引き続いて水、１０％クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た（３５０ｍｇ）。更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：４４２（Ｍ＋Ｈ）

工程３

乾燥器で乾燥した１０ｍＬ容の丸底フラスコに、工程２の化合物（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ）を充填した。フラスコをアルゴン雰囲気下−３０℃に冷却した。オキシ塩化リン（０．３０ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて攪拌後濃厚なスラリーを得た。そのスラリーを３時間−３０℃で混ぜ合わせ、揮発性物質を蒸発させた。塩化メチレン（５ｍＬ）を加えて、不要な固形物をろ過して除去した。有機層を水、１０％クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、目的の粗ニトリル体を得た（３３０ｍｇ）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：４２４（Ｍ＋Ｈ）

工程４

トリフルオロ酢酸（３．３ｍＬ）を、３．３ｍＬの塩化メチレンに溶かした工程３の化合物（３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。その後室温で３０分間攪拌し、水を数滴加え、反応混合物を０．５時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮して、濃厚な油状物を得た。生成物を逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ２０×１００ｍｍカラム）により精製し、標題化合物を得た（５９ｍｇ、１７％）。精製条件：１０％メタノール／水／０．１ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡへ１５分間かけた勾配溶離。５分間９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ｍＬ。検出波長：２２０。溶出時間：１０分。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：２１０（Ｍ＋Ｈ）

一般法Ｂ：
Ｂｏｃで保護されたアミノ酸へのクライゼン（Claisen）転位の経路。

一般法ＢはＢｏｃで保護された四級アミノ酸を供給する。実施例３０〜４７は、化合物２０に代表されるように、反応式４でのアミノ酸の結合によるビニル側鎖を含んでいる。シクロペンタノンはホーナー・エモンズ（Horner‐Emmons）の条件下でオレフィン化して１７を得て、トルエン中−７８℃から室温でＤＩＢＡＬ−Ｈを用いてアリルアルコール１８へと還元した。アリルアルコール１８に塩化メチレン中ＤＣＣ／ＤＭＡＰを用いて、Ｎ−Ｂｏｃグリシンとエステル化して１９を得た。無水塩化亜鉛と錯体形成し、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドで脱水素化し、それに続いて周囲温度に加温することで、グリシンエステル１９をルイス酸を介したクライゼン（Claisen）転位をすることにより２０を得た。
反応式４一般法Ｂ（実施例３０−４７）

a．ホスホノ酢酸トリエチル，NaH，THF，0℃〜室温 b．DIBAL-H，トルエン，-78℃〜室温 c．N-Bocグリシン，DCC，DMAP，CH₂Cl₂，室温 d．ZnCl₂，THF，LDA，-78℃〜室温

工程１
シクロペンチリデン酢酸エチルエステル
火炎乾燥した５００ｍＬ容の丸底フラスコに、１２０ｍＬの無水ＴＨＦに水素化ナトリウム（鉱油に６０％分散した５．１０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を投入し、０℃アルゴン雰囲気下ホスホノ酢酸トリエチル（２５．６ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下ロートを用いて滴下して加えた。反応混合物を更に１時間攪拌しながら、室温まで加温した。１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かしたシクロペンタノン（１０．３ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）溶液を、滴下ロートを用いて２０分間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。その後エーテル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、液層を分離した。有機相を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、無色の油状物として目的のエステル体を得た（１７．５ｇ、９８％）。

工程２
２−シクロペンチリデンエタノール
火炎乾燥した５００ｍＬ容の丸底フラスコに、１００ｍＬの無水トルエンにシクロペンチリデン酢酸エチルエステル（１７．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を投入し、−７８℃アルゴン雰囲気下ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍのトルエン溶液の１８９ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を滴下ロートを用いて３０分間掛けて滴下して加え、その後反応混合物を１８時間攪拌しつつ、室温まで加温した。その後反応混合物を−７８℃まで再冷却し、無水メタノール３０ｍＬを注意深く加えてクエンチした。室温まで昇温して、１Ｎのロッシェル塩（Rochelle’s salt）（１００ｍＬ）を加えて、反応混合物を９０分間攪拌した。その後二相の反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で分液ロートに希釈し、分液した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル、１０：１）で精製し、無色油状物として目的のアリル型アルコールを得た（１１．６ｇ、９２％）。

工程３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシン−（２−シクロペンチリデンエチル）

火炎乾燥した５００ｍＬ容の丸底フラスコに、１００ｍＬの塩化メチレンにＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシン（１３．４５ｇ、７６．７５ｍｍｏｌ）を投入し、室温下塩化メチレン２０ｍＬに溶かした工程２の化合物（８．６１ｇ、７６．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、引き続き塩化メチレン８０ｍＬに溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド（１６．６３ｇ、ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。その後この反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．９４ｍｇ、ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を終夜で攪拌した。反応混合物を中半融ガラスロートでろ過して、１００ｍＬの塩化メチレンですすぎ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、２０：１から１：１への勾配）で精製し、無色油状物として目的のグリシンエステル体を得た（１９．４３ｇ、９４％）。

工程４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）（１’ビニルシクロペンチル）−グリシン

火炎乾燥した５００ｍＬ容の丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、塩化亜鉛（１１．８ｇ、ｍｍｏｌ、１．２０当量）と２０ｍＬのトルエンを投入した。反応混合物を減圧下激しく攪拌しながら加熱し、蒸留したトルエンで残存する水分を共沸させた。この操作を繰り返した（２回）。それからフラスコをアルゴン雰囲気下室温まで冷却し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシン−（２−シクロペンチリデンエチル）（１９．３６ｇ、７１．８８ｍｍｏｌ）を１８０ｍＬのＴＨＦ溶液としてカニューレで加え、その後反応混合物を−７８℃まで冷却した。９０ｍＬのＴＨＦに溶かしたジイソプロピルアミン（２６．３ｍＬ、ｍｍｏｌ、２．６０当量）を含んだ別の火炎乾燥した２００ｍＬ容の丸底フラスコに、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液の７１．８９ｍＬ、ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物を３０分間０℃に加温し、−７８℃に再冷却した。このようにして生成したリチウムジイソプロピルアミンを塩化亜鉛エステル混合物に、カニューレで４０分間かけて一定の速度で滴下して加え、生じた反応混合物を室温までゆっくり加温して、終夜で攪拌した。それから黄色い反応混合物を別のフラスコに注ぎ、エーテル３００ｍＬで希釈し、生じた有機溶液を１Ｎ塩酸３００ｍＬと食塩水３００ｍＬで連続して洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸０．５％を含んだ３％メタノールの塩化メチレン溶液）で精製し、白色固形物として目的のアミノ酸生成物を得た（１７．８ｇ、９２％）。（ＦＡＢＭＨ＋２７０）

実施例３０
一般法Ｃ：
４，５−メタノ−プロリンアミドへのペプチド結合、アミド体の脱水反応及び最終的な脱保護。

アミド体１３のＴＦＡ塩は、室温下ＤＭＦ中ＨＯＢＴ／ＥＤＣを用いて、様々なラセミ体である保護された四級アミノ酸へ結合され、Ｎ末端アミノ酸でジアステレオマーのＤ／Ｌ混合物を与えた。目的のＬ体のジアステレオマーは、アミド体２１として又はニトリル体２２としていずれかによりクロマトグラフィー的に単離された。ニトリル体２２は、−２０℃でピリジン中オキシ塩化リン／イミダゾールとそのアミド体との処理により得られた。最終目的の２３は、塩化メチレン中のＴＦＡの使用による酸性条件下、脱保護されて得られた。
反応式５一般法Ｃ

a．EDAC，HOBT，DMF b．POCl₃，ピリジン，イミダゾール，-20℃ c．TFA，CH₂Cl₂，室温

工程１

実施例６工程３の化合物（８７７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−シクロペンチルビニルアミノ酸（１．１３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）は、一般法Ｂの工程４に記述したように、無水ＤＭＦ２０ｍＬに溶かして、０℃に冷却し、この反応混合物にＥＤＡＣ（１．６２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和物（２．５４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで加温し、２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、水で洗浄し（２０ｍＬ、３回）、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）で精製し、工程１の化合物を得た（１．３８ｇ、８６％）。（ＭＨ＋、３７８）

工程２

工程１の化合物（１．３８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４９７ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をトルエン共沸（５ｍＬ、２回）で乾燥し、無水ピリジン１０ｍＬに溶かして、窒素気流下−３０℃に冷却し、シリンジでオキシ塩化リン（２．２３ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応は１時間後に完了し、乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲルによる２つの別々のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。第一のカラム（酢酸エチル１００％）は、反応の副生成物からジアステレオマーの混合物（１．１５ｇ、８８％）を単離するのに使われた。第二のカラム（２５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンへの勾配）は、ジアステレオマーの混合物を分割するのに効力を発揮し、目的の工程２のニトリル体５０４ｍｇを得た。（ＭＨ＋３６０）

工程３

工程２の化合物（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍＬに溶かし、ＴＦＡを１ｍＬ加えて、反応液を室温で３０分間攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。生成物を逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ２０×２５０ｍｍカラム）で精製し、標題化合物であるＴＦＡ塩１２ｍｇを得た（水から凍結乾燥するか、又は溶離液を蒸発してエーテルでトリチュレートした後単離した）。精製条件：１０％メタノール／水／０．１ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡへ１８分間かけた勾配溶離。５分間９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ｍＬ。検出波長：２２０。

実施例３０〜３９は、それぞれシクロペンタノン、シクロブタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、シス−３，４−ジメチルシクロペンタノン、４−ピラノン、シクロプロパンエチルヘミアセタール、アセトン及び３−ペンタノンから出発して一般法Ｂと一般法Ｃに概説した方法によって調製された。

*工程３の化合物はTetrahedron Letters 1986，1281‐1284に記載の方法によって調製した。

実施例４０

工程１

工程１の化合物はホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、シクロペンタノンと２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチルから出発して一般法Ｂによって調製した。

工程２

標題化合物は一般法Ｃに記載のように、工程１の酸のペプチド結合、それに続く脱水反応、最終的な脱保護によって調製された。［ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７８］

実施例４１

工程１

工程１の化合物はホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、シクロブタノンと２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチルから出発して一般法Ｂによって調製した。

工程２

標題化合物は一般法Ｃに記載のように、工程１の酸のペプチド結合、それに続く脱水反応、最終的な脱保護によって調製された。［ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６４］

実施例４２

工程１

工程１の化合物はホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、シクロペンタノンとホスホノプロピオン酸トリエチルから出発して一般法Ｂによって調製した。

工程２

標題化合物は一般法Ｃに記載のように、工程１の酸のペプチド結合、それに続く脱水反応、最終的な脱保護によって調製された。［ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７４］

実施例４３

工程１

工程１の化合物はホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、シクロブタノンとホスホノプロピオン酸トリエチルから出発して一般法Ｂによって調製した。

工程２

標題化合物は一般法Ｃに記載のように、工程１の酸のペプチド結合、それに続く脱水反応、最終的な脱保護によって調製された。［ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０］

実施例４４
一般法Ｄ：
オゾン分解によるビニル置換基の酸化的開裂。保護されたシクロペンチルビニルニトリル体２２をオゾンによる６〜８分の処理して、水素化ホウ素ナトリウムによる還元的なクエンチをして、直接的にヒドロキシメチル類似体２４を得た。この化合物を、０℃でＴＦＡの塩化メチレン溶液による酸性条件下脱保護して、目的化合物２５を得た。
反応式６一般法Ｄ（実施例４４，４６，４８）

a．O₃，MeOH:CH₂Cl₂（10:4），-78℃；その後NaBH₄，-78℃から0℃、79％ b．TFA：CH₂Cl₂（1:2），0℃

工程１

一般法Ｃの工程２で調製されたシクロペンチルビニル化合物（１．２８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノールの混液（２：５）の５６ｍＬに溶かし、−７８℃に冷却し、反応混合物が青色を帯びるまでオゾンの蒸気で処理し、それから水素化ホウ素ナトリウム（５６６ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、４．２当量）を加え、反応液を０℃に加温した。３０分後、反応液を飽和重曹水２ｍＬでクエンチし、そして室温に加温した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解した。無機物を溶かすために少量の水を加え、分液した。酢酸エチル層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過して油状物になるまで蒸発させた。そして酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、工程１の化合物を得た（９２２ｍｇ、７１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６４

工程２

工程１の化合物（９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）塩化メチレン６０ｍＬに溶かし、０℃に冷却し、蒸留してすぐのＴＦＡ２０ｍＬで処理した。反応は８０分で完了し、反応混合物を蒸発乾固して、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ３０×１００ｍｍ、８０％溶液Ａ：溶液Ｂから１００％溶液Ｂへの１８分の濃度勾配、溶液Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶液Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡ、５．１〜６．５分の分画を集めた生成物）で精製し、水による凍結乾燥後に標題化合物のＴＦＡ塩を白色の凍結乾燥品として得た（６６０ｍｇ、７１％）。（ＭＨ＋２６４）

実施例４５
一般法Ｅ：
四酸化オスミウム−過ヨウ素酸ナトリウムによるビニル置換基の酸化開裂、これに続く水素化ホウ素ナトリウムによるアルコールへの還元。シクロブチルオレフィン体２６はＴＨＦ：水（１：１）の混液中四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、中間体のアルデヒドを粗生成物として単離し、すぐに水素化ホウ素ナトリウムで還元し、収率５６％で２７を得た。ＴＦＡを用いた標準的な脱保護条件で目的化合物２８を得た。
反応式７一般法Ｅ（実施例４５，４７）

a．OsO₄，THF：H₂O，1:1；NaIO₄；後処理してNaBH₄，MeOH，室温，56％ b．TFA:CH₂Cl₂，1:2，0℃から室温

工程１

Ｎ−Ｂｏｃで保護されたシクロブチルビニル化合物（一般法Ｃで調製された実施例３１）（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水の混液（１：１）１０ｍＬに溶かし、四酸化オスミウム（１２ｍｇ、触媒量）と過ヨウ素酸ナトリウム（０．５９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、６当量）で処理した。２時間後、反応混合物をエーテル５０ｍＬと水１０ｍＬで希釈した。層を平衡化して、有機分画を重曹溶液で１度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、色の濃い油状物を得た。油状物はメタノール１０ｍＬで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は非常に色が濃くなり、３０分後にエーテルで希釈し、反応液を重曹水溶液でクエンチした。反応混合物を平衡化し、分液した。有機分画を重曹溶液及び０．１Ｍ塩酸で洗浄した。有機相は乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して色の濃い油状物として工程１の化合物を得た（９０ｍｇ、５６％）。

工程２

工程１の化合物（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍＬに溶かし、０℃に冷却し、蒸留してすぐのＴＦＡ３ｍＬで処理した。反応は８０分で完了し、蒸発乾固して、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ３０×１００ｍｍ、１００％溶液Ａから１００％溶液Ｂへの１０分の濃度勾配、溶液Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶液Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡ）で精製し、水を除去して、標題化合物を得た（５０ｍｇ、６０％）。（ＭＨ＋２５０）

実施例４９

工程１

パートＡ．
５０ｍＬ容のフラスコに、ジヒドロ−４，４−ジメチル−２，３−フランジオン（５．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３．８２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮して、ほとんどの酢酸を留去した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ、３回）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで、置いておくと凝固する無色の油状物を得た。

パートＢ．
２００ｍＬ容の丸底フラスコにパートＡの固形物（３９ｍｍｏｌ）を投入し、エタノール８０ｍＬと２Ｎ塩酸３９ｍＬ（７８ｍｍｏｌ）で希釈した。反応混合物を５％パラジウム炭素１．０ｇで処理し、反応混合物を脱気した。フラスコを水素雰囲気下８時間置いた。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して灰白色の固形物を得た。

パートＣ．
２５０ｍＬ容の丸底フラスコにパートＢの固形物を投入し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）で希釈した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）で反応混合物を処理した。４時間攪拌後、反応混合物をエーテル５０ｍＬと水５０ｍＬで希釈した。分液し、有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を３０％酢酸エチル−ヘキサン溶液によるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固形物として工程１の化合物を得た（２．００ｇ、全体で２２％）。

工程２

室温窒素雰囲気下ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、工程１の化合物（１．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物（０．１６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、その後水（５ｍＬ）を加えた。反応液を４０℃で０．５時間攪拌し、その後室温に冷却した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＴＨＦ（２回）、トルエン（２回）、ＴＨＦ（１回）でストリップした。残存しているガラスをＴＨＦ５ｍＬで希釈し、イミダゾール（０．６３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）で処理し、引き続きｔ−ブチル−ジメチルクロロシラン（１．２６ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を終夜攪拌し、メタノール１０ｍＬでクエンチした。攪拌１時間後反応混合物を濃縮した。追加でメタノールを少し加え、反応混合物を濃縮した。油状物をエーテルと０．１Ｎ塩酸（ｐＨ２）で希釈した。層を平衡化し、水層を除いた。有機分画は硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、無色のガラス状物として工程２の化合物を得た（１．２５ｇ、８３％）。

工程３

標題化合物は工程２のカルボン酸と実施例６工程３のアミンとのペプチド結合、それに続く一般法Ｃで概略を示した脱水反応と脱保護によって調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３８

一般法Ｆ：
ビニル置換基の接触還元。反応式８に示すように、保護されているビニル基が置換されたアミノ酸２０を、常圧下１０％パラジウム炭素と水素を用いた接触還元により、相当する飽和類似体２９へ変換した。
反応式８一般法Ｆ（実施例５０〜５６）

a．10％ Pd/C，１気圧の水素，MeOH，12時間，100％

工程１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）（１’ビニルシクロペンチル）グリシン（２．２３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かし、アルゴンでパージした水素添加用の容器に投入した。この混合物に１０％パラジウム炭素（２２４ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、反応液を１気圧の水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。反応液をセライトでろ過して、濃縮し、メタノール：塩化メチレン（１：９）の混液によるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ガラス状物として工程１の化合物を得た。（ＦＡＢＭＨ＋２７２）

実施例５０〜５６は、（そこでのビニル置換基が一般法Ｆによる水素添加されているところの）アミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載された脱水反応及び脱保護によって得られた。

実施例５７

実施例５７の標題化合物は、（そこでのオレフィン置換基が一般法Ｆによる水素添加されているところの）イソプロピルシクロブタンアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載された脱水反応及び脱保護によって得られた。

実施例５８

実施例５８の標題化合物は、（そこでのオレフィン置換基が一般法Ｆによる水素添加されているところの）イソプロピルシクロペンタンアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載された脱水反応及び脱保護によって得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７６

一般法Ｇ：
非対称なストレッカー（Strecker）反応により合成されたＬ−アミノ酸。商業上利用価値の高いアダマンチルカルボン酸を、メタノール中塩酸で還流するか、エーテル／メタノール中トリメチルシリルジアゾメタンを用いるかでエステル化して、３０を得た。そのエステル体を、ＴＨＦ中ＬＡＨを用いてアルコール３１へと還元し、その後スワン（Swern）酸化して、アルデヒド体３２を得た。アルデヒド体３２は、シアン化カリウム、亜硫酸水素ナトリウム及びＲ−（−）−２−フェニルグリシノールを用いて、非対称なストレッカー（Strecker）条件下３３へ変換された。３３のニトリル体を、酢酸中１２Ｍの塩酸を用いた強い酸性条件下加水分解し、３４を得た。キラル補助剤を、５０ｐｓｉの水素下酸性メタノール中パールマン触媒（Pearlman's catalyst）を用いて接触還元して除いて、３５を得た。そして生じたアミノ基をカルバミン酸ｔ−ブチルとして保護し、３６を得た。
反応式９一般法Ｇ（実施例５９〜６４）

a．LAH，THF，0℃から室温，96％ b．ClCOCOCl，DMSO，CH₂Cl₂，-78℃，98％ c．R-(-)-2-フェニルグリシノール，NaHSO₃，KCN d．12M HCl，HOAc，80℃，16時間，78％ e．20％ Pd(OH)₂，50 psi H₂，MeOH:HOAc，5:1 f．(Boc)₂O，K₂CO₃，DMF，92％，2工程

工程１

アダマンタン−１−カルボン酸（１０．０ｇ、５５ｍｍｏｌ，１当量）をエーテル（１６０ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）の混液に溶かし、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍのヘキサン溶液、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理して、室温で３時間攪拌した。その後揮発性物質はロータリーエバポレーターで除去し、生成物を４０％塩化メチレン／ヘキサンによるシリカゲル（５×１５ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の結晶性の固形物として生成物を得た（１０．７ｇ、１００％）。

工程２

工程１の化合物（１０．７ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、水素化リチウムアルミニウム溶液（１ＭのＴＨＦ溶液、６９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、１．２５当量）で処理した。室温で１．５時間攪拌後、反応液を０℃に冷却し、水（５．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（５．１ｍＬ）及び水（１０．２ｍＬ）で連続してクエンチした。室温で１５分間攪拌後、スラリーを減圧ろ過し、固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ、２回）で洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、生じた固形物を、１０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いたシリカゲル（５×１５ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、白色の固形物として工程２の生成物を得た（８．７４ｇ、９６％）。

工程３

乾燥器で乾燥した三頚フラスコで、１２５ｍＬ容の滴下ロートを備えたものに、アルゴン雰囲気下、無水塩化メチレン（１５０ｍＬ）、無水ＤＭＳＯ（１０．３ｍＬ、０．１４５ｍｏｌ、２．５当量）を投入し、−７８℃に冷却した。オキザリルクロリド（６．７ｍＬ、０．０７６８ｍｍｏｌ、１．３２当量）のゆっくりした滴下による添加と、これに続く１５分間の攪拌によって、活性化されたＤＭＳＯ付加体を得た。これを、工程２の化合物（９．６７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥塩化メチレン（７５ｍＬ）溶液で処理して、反応液を１時間攪拌した。その後、生じた白色の混合物をトリエチルアミン（４０．５ｍＬ、０．２９１ｍｏｌ、５当量）で滴下して処理した。３０分後、冷浴を除き、反応を冷２０％リン酸二水素カリウム水溶液（２５ｍＬ）、冷水（１５０ｍＬ）で連続してクエンチした。室温で１５分間攪拌後、反応混合物をエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、分液した。有機相を冷１０％リン酸二水素カリウム水溶液（１５０ｍＬ、３回）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相は乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残渣を塩化メチレンを用いたシリカゲル（５×１０ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として工程３の生成物を得た（９．４０ｇ、９８％）。

工程４

工程３の化合物（９．４０ｇ、５７ｍｍｏｌ、１当量)を水（１４５ｍＬ）で懸濁させ、０℃に冷却した。反応液を亜硫酸水素ナトリウム（５．９５ｇ、５７ｍｍｏｌ、１当量）、シアン化カリウム（４．０ｇ、５９ｍｍｏｌ、１．０４当量）及びＲ−（−）−フェニルグリシノール（８．０１ｇ、５７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５５ｍＬ）溶液で処理した。生じた反応混合物は室温で２時間攪拌を行い、その後１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍＬを加えた。１５分間混ぜた後分液した。水相分画を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの抽出物を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を濃縮した。生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル（６．４×２０ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として目的の（Ｒ，Ｓ）生成物を得た（１１．６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、６５％）。ＭＳｍ／ｅ３１１（Ｍ＋Ｈ）⁺

工程５

工程４のニトリル体（５．６５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１２０ｍＬ）と酢酸（３０ｍＬ）中１８時間８０℃に加熱し、それから、反応液を氷浴で冷却した。生じた沈殿物を真空ろ過して、目的の生成物を白色の固形物として得た（５．２１ｇ、１４ｍｍｏｌ、７８％）。ＭＳｍ／ｅ３３０（ｍ＋Ｈ）⁺

工程６

工程６の化合物（５．２１ｇ、１４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）に溶かし、水素（５０ｐｓｉ）とパールマン触媒（Pearlman's catalyst）（２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂、１．０４ｇ、２０％ｗ／ｗ）を用いて、１８時間水素添加を行った。反応液をＰＴＦＥメンブランフィルターでろ過して、触媒をメタノール（２５ｍＬ、３回）で洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、白色の固形物を得た。生成物は更に精製することなく、工程７に用いた。

工程７

工程６の粗化合物（１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下溶かし、室温アルゴン雰囲気下炭酸カリウム（５．９０ｇ、４２ｍｍｏｌ、３当量）とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１４ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。１９時間後、ＤＭＦはロータリーエバポレーター（ポンプ）で留去し、残渣を減圧下更に乾燥した。残渣を水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）で混合し、分液して、アルカリ溶液からエーテル（１００ｍＬ、２回）により水素添加工程の副生成物を除いた。水相を０℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水でｐＨ３になるよう水相を注意深く酸性にしながら、激しく攪拌した。分液して水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液の合わせたものを、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣は５％メタノール／塩化メチレンに０．５％の酢酸を加えたものを用いて、シリカゲルフラッシュカラム（５×１２ｃｍ）で精製した。生成物はヘキサンでチェイスし、白色の泡状物として生成物を得た（４．０７ｇ、１３ｍｍｏｌ、９２％）。ＭＳｍ／ｅ３１０（ｍ＋Ｈ）⁺

実施例５９

実施例５９の標題化合物は、一般法Ｇにおける工程７の化合物とのペプチド結合と、それに続く一般法Ｃにて記載した脱水反応と脱保護反応によって調製した。ＭＳｍ／ｅ３００（ｍ＋Ｈ）⁺

実施例６０

工程１

２％の水酸化カリウム水溶液（６ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（３３７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を、６０℃に加温し、一般法Ｇ工程７の化合物（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）を数回に分けて加え、９０℃に加温した。１．５時間後、反応液を０℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍL)を加えて、１Ｎ塩酸水でｐＨ３になるよう混合液を注意深く酸性にした。分液して水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相の抽出液の合わせたものを、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を２％のメタノール／塩化メチレンに０．５％の酢酸を加えた溶液（２００ｍＬ）、３％の同溶液（２００ｍＬ）、４％の同溶液（２００ｍＬ）及び５％の同溶液（５００ｍＬ）を用いて、シリカゲル（３．８×１５ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を単離後、その物質をヘキサンでチェイスし、白色固形物を得た（３２４ｍｇ、５１％）。ＭＳｍ／ｅ３２６（ｍ＋Ｈ）⁺

工程２

工程１の化合物（４０４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン雰囲気下無水ＤＭＦ（１０ｍL）に溶かして、０℃に冷却した。そして以下のものを順に加えた。実施例６工程３の塩（３２８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（５２０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３．１当量）、ＥＤＡＣ（５１０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２．１当量）及びＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ、３．１当量）。反応混合物を室温に加温して終夜置き、ＤＭＦをロータリーエバポレーター（ポンプ）で留去した。残留物を更に真空乾燥した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、飽和重曹水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を６％のメタノール／塩化メチレン溶液（２００ｍL）、７％の同溶液（２００ｍL）及び８％の同溶液（５００ｍL）の濃度勾配法を用いて、シリカゲル（３．８×１５ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固形物として生成物を得た（４６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳｍ／ｅ４３４（ｍ＋Ｈ）⁺

工程３

工程２の化合物（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下無水塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。反応混合物をジイソプロピルエチルアミン（６５ μＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．７当量）とトリエチルシリルトリフレート（７５ μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理して、０℃で１．５時間攪拌した。反応液をメタノール（０．５ｍＬ）、シリカゲル（２００ｍｇ）及び水（２滴）と共に混合し、室温で１８時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、４％メタノール／塩化メチレン溶液を用いて、残渣をシリカゲル（２．５×１０ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７７％）。ＭＳｍ／ｅ５４８（ｍ＋Ｈ）⁺

工程４

工程３の化合物（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下無水ピリジン（２ｍＬ）に溶かし、−３０℃に冷却した。イミダゾール（２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．１当量）とオキシ塩化リン（６６ μＬ、０．６７ｍｍｏｌ、４．１当量）による処理、続く−３０℃で４５分間の攪拌により、濃厚なスラリーが得られた。揮発性物質はロータリーエバポレーターで留去し、ケーキ状物は更に減圧乾燥した。生成物は７％酢酸エチル／塩化メチレン溶液を用いて、シリカゲル（２．５×１０ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物として生成物を得た（７６ｍｇ、８７％）。ＭＳｍ／ｅ５３０（ｍ＋Ｈ）⁺

工程５

工程４の化合物（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却してＴＦＡ（１ｍＬ）と水（２滴）で処理して、０℃で１．５時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）でチェイスし、減圧乾燥した。エーテルによるトリチュレートで白色固形物として標題化合物を得た（５４ｍｇ、８８％）。ＭＳｍ／ｅ３１６（ｍ＋Ｈ）⁺

実施例６１

工程１

乾燥器で乾燥しアルゴンでパージしたフラスコに無水塩化メチレン（３ｍＬ）を投入し、−７８℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、６０ μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、続いて実施例６０工程２の化合物（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥塩化メチレン（３ｍＬ）溶液で処理した。１５分後、反応液を飽和重曹水（２５ｍＬ）を含んだ別のフラスコに注いで、分液した。水相分画は塩化メチレン（２５ｍＬ）で抽出し、その後、有機相の抽出液の合わせたものを食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過して、濃縮した。５％メタノール／塩化メチレン溶液を用いて、生成物をシリカゲル（２．５×１０ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、工程１の化合物を得た（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９４％）。ＭＳｍ／ｅ４３６（ｍ＋Ｈ）⁺

工程２

工程１からのフッ素化したアミド体（１６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気下無水ピリジン（４ｍＬ）に溶かし、−３０℃に冷却した。反応混合物をイミダゾール（５４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２．１当量）とオキシ塩化リン（１４３ μＬ、１．５２ｍｍｏｌ、４．１当量）で処理して、−３０℃で４０分間の攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、更に減圧乾燥した。生成物は５％酢酸エチル／塩化メチレン溶液を用いて、シリカゲル（２．５×１０ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物として工程２の化合物を得た（１２６ｍｇ、８２％）。ＭＳｍ／ｅ４１８（ｍ＋Ｈ）⁺

工程３

工程２の化合物（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／塩化メチレン（１：１ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶かし、室温で攪拌した。３０分後溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残留物をトルエン（５ｍＬ、２回）でチェイスして、固形物を減圧乾燥した。エーテルでトリチュレートして、白色固形物として標題化合物を得た（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７２％）。ＭＳｍ／ｅ３１８（ｍ＋Ｈ）⁺

実施例６２

工程１

工程１の化合物は２−アダマンタナールから出発して調製し、一般法Ｇに従い、非対称なストレッカー（Strecker）合成によってホモキラルなＢｏｃ−アミノ酸へと合成した。

工程２

実施例６２の標題化合物は、工程１に記載の２−アダマンチルアミノ酸のペプチド結合、これに続く一般法Ｃの記載のように脱水反応及び脱保護反応によって、調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３００

実施例６３

工程１

冷却管と乾燥管を備えた乾燥器で乾燥したフラスコに、ノルボルナン−２−カルボン酸（４．９２ｇ、３５ｍｍｏｌ、１当量）を投入し、臭素（２．１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、１．１５当量）及び三塩化リン（０．１５３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）で処理した。反応混合物を遮光して７時間８５℃で加熱した。臭素（０．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、０．２２当量）を追加して加え、１時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１０％重曹水（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ、２回）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。エーテル分画を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。０．５％酢酸を含んだ２％から４％のメタノール／塩化メチレン溶液を用いて、シリカゲル（５×１５ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、生成物を精製した。生成物をヘキサンでチェイスし、残留する酢酸を除いた。単離した物質は２つの分離できない物質（４．７ｇ）からなり、更に精製することなく次の工程に用いた。

上記より得られた粗生成物であるエキソ−２−臭化ノルボルナン−１−カルボン酸（４．７ｇ、混ざり物）をエーテル（８０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、１１．８ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）と共に混ぜ合わせ、室温で１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、塩化メチレン／ヘキサン混液による濃度勾配（２０％及び３０％についてそれぞれ６００ｍＬ）とそれに続く塩化メチレンを用いたシリカゲル（５×１８ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、油状物を精製して、白色固形物として生成物を得た（３．９７ｇ、０．０１７ｍｏｌ、２工程で７９％）。ＭＳｍ／ｅ２３３／２３５（ｍ＋Ｈ）⁺

エキソ−２−臭化ノルボルナン−１−カルボン酸メチル（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１当量）を、冷却管を備え乾燥器で乾燥した三頚のフラスコにおいて、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、アルゴンでパージした。反応混合物をＡＩＢＮ（２８８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．２当量）及び水素化トリブチルすず（３．６ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理して、その後２時間加熱還流した。フラスコを室温に冷却し、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去して、粗生成物を得た。生成物を、５％酢酸エチル／ヘキサン混液を用いて、シリカゲル（５×１０ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。残留物質は更に精製することなく次工程に用いた。

工程２

工程１の化合物は１−ノルボニルカルボン酸メチルから出発して調製され、一般法Ｇに従い、非対称のストレッカー（Strecker）合成によって、ホモキラルなＢｏｃ−アミノ酸へと合成した。

工程３

実施例６３の標題化合物は、工程２に記載の１−ノルボニルアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０

実施例６４

工程１

工程１の化合物は４−ホルミルピランから出発して調製し、一般法Ｇに従い、非対称のストレッカー（Strecker）合成によって、ホモキラルなＢｏｃ−アミノ酸へと合成した。

工程２

実施例６４の標題化合物は工程２に記載の４−ピラニルアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載のように脱水反応及び脱保護反応によって、調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５０

一般法Ｈ：
ラセミ体アミノ酸のストレッカー（Strecker）合成
反応式１０一般法Ｈ（実施例６５〜６６）

a．セライト、PCC，CH₂Cl₂、室温、91％ b．NH₄Cl，NaCN，MeOH；12M HCl，HOAc；(Boc)₂O，TEA，DMF

工程１

１−フェニルシクロ−１−ペンタン−カルボン酸（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃でＬＡＨのＴＨＦ溶液（５２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくり昇温し、その後１８時間還流した。反応液をフィーザー法（Fieser procedure）（水２ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム６ｍＬ及び水２ｍＬの注意深い添加）に従い、クエンチした。二相性の混合液をエーテル１００ｍＬで希釈し、顆粒状の白色固形物をろ別した。エーテル分画は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、工程１の化合物を得た（４．３０ｇ、９３％）。

工程２

工程１の化合物（０．８０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）の攪拌溶液に、室温でセライト（５ｇ）を加え、続いてＰＣＣ（１．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍＬで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を更にシリカゲルでろ過し、無色のろ液を得た。塩化メチレン分画は蒸発させて、無色の油状物としてアルデヒド体を得た（０．７２ｇ、９１％）。

工程３

水（８ｍＬ）中の工程２の化合物（０．７２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含んだ５０ｍＬ容の丸底フラスコに、室温でシアン化ナトリウム（０．２０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（０．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。その後この反応混合物にメタノール（８ｍＬ）を加え、反応混合物を終夜で攪拌した。その後反応混合物をエーテル（１５ｍＬ、２回）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して、粗のストレッカー（Strecker）生成物を得た。

粗のストレッカー（Strecker）生成物を含んだ１００ｍＬ丸底フラスコに、１０ｍＬの酢酸と１０ｍＬの濃塩酸を加えた。反応混合物は終夜で還流した。反応混合物を減圧濃縮して、黄色い固形物を得た。その固形物をエーテルとヘキサンの混液（１：１）の５ｍＬでトリチュレートした。白色の固形物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、反応混合液のｐＨを、飽和炭酸ナトリウム溶液で９に調整した。更に３時間攪拌を続け、反応混合物をエーテルとヘキサンの混液（１：１）で抽出し、水相分画を５％硫酸水素カリウム溶液でｐＨ２まで酸性にした。水相をエーテルで洗浄し（４０ｍＬ、２回）、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、油状物になるまで蒸発させ、メタノール：塩化メチレン（８：９２）の混液を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、薄色の油状物としてＢｏｃで保護されたアミノ酸を得た（０．３ｇ、２３％）。（Ｍ−Ｈ，３１８）

実施例６５

工程１

工程１の化合物の合成は、ラセミ体のアミノ酸のストレッカー（Strecker）合成として一般法Ｈに記載されている。

工程２

実施例６５の標題化合物は、工程１及び一般法Ｈに記載のシクロペンチルフェニルアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１０

実施例６６

工程１

工程１の化合物は、２，２−ジメチル−フェニル酢酸から出発して、一般法Ｈに従い、ラセミ体のストレッカー（Strecker）合成を用いて調製した。

工程２

実施例６６の標題化合物は、工程１に記載のジメチルフェニルアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８４

実施例６７

工程１
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）コハク酸イミド（５．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶かし、その溶液をアミノマロン酸ジエチル塩酸塩（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．４ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）の冷却し（０℃）、攪拌した塩化メチレン（１２５ｍＬ）溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１０分間攪拌し、続いて室温で１時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸（５０ｍL、２回）、１０％炭酸水素ナトリウム（５０ｍL、２回）及び水（５０ｍL）で洗浄して、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させて無色の油状物として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸ジエチルを得て、０℃で放置して結晶化させた（６．３ｇ）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ＋イオン）：３１０（Ｍ＋Ｈ）

工程２

工程１の化合物（６．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド溶液（２．８５ｇ、８．８ｍｍｏｌ；２１％ｗ／ｗエタノール溶液（６ｍＬ））に加えた。３−メチル−２−ブテナール（１．６８ｇ、２０ｍＬ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液を加え、その溶液を２５℃で２４時間攪拌した。それから酢酸（０．５６ｍＬ）を加え、溶液を１０％パラジウム炭素（２．０ｇ）を触媒として用い、５０ｐｓｉで２４時間水素添加した。その溶液をろ過し、蒸発させて、残渣を塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、２，２−ジカルボエトキシ−３，３−ジメチル−ピロリジンを得た（１．６ｇ）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：２４４（Ｍ＋Ｈ）

このジエステル体（８５０ｍｇ）を５Ｍ塩酸（１０ｍＬ）／ＴＦＡ（１ｍＬ）中８時間還流させ、蒸発させて、粉末状の白色固形物を得た。メタノール／エタノールから結晶化して、白色結晶として３，３−ジメチル−ｄｌ−プロリン塩酸塩を得た（１９０ｍｇ）。融点：１１０−１１２℃

工程３

工程２の化合物（１７３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした。この透明な溶液に、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）とジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン／メタノール（９：１）を溶離液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、油状物としてｔ−ブチルオキシ−カルボニル−３，３−ジメチル−ｄｌ−プロリンを得た（２００ｍｇ）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：２４４（Ｍ＋Ｈ）

工程４

実施例６７の標題化合物は、工程３に記載のｔ−ブチルオキシカルボニル−３，３−ジメチル−ｄｌ−プロリンアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２０

実施例６８

工程１

ナトリウムエトキシド（２１％ｗｔ％エタノール溶液の９４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）を用いて、アルゴン雰囲気下室温で、アセトアミドマロン酸ジエチル（４．３１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール溶液（２３ｍＬ）に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トランス−２−ペンテナール（１．５１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、反応温度を５℃以下に保ちながら滴下して加えた。滴下後、反応液を室温に加温して、４時間攪拌し、その後酢酸（４６０ μｌ）でクエンチした。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、１０％重曹水（５ｍＬ、２回）、食塩水で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶液をろ過し、１０ｍＬの容量まで濃縮し、加熱還流し、ヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。室温に冷却後、標題化合物を沈殿させ、収集して工程１の化合物を得た（３．０ｇ、５０％）。融点１０６−１０９℃、（ＬＣ／Ｍａｓｓ：＋イオン）：３２４（Ｍ＋Ｎａ）

工程２

工程１の化合物（２．８７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２．２８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷浴を用いて２５℃に内温を保ちつつ攪拌しながら、ＴＦＡ（７．３５ｍＬ、９５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４時間室温で攪拌した後、溶液を濃縮した。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と固形の重曹で、激しく攪拌しながら混合液が塩基性になるまで処理した。有機層を分液分取し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して黄色の油状物として工程２の化合物を得た。これらは更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ：＋イオン）：３０８（Ｍ＋Ｎａ）

工程３

工程２の化合物（３．７３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）で懸濁させ、２０時間加熱還流した。その後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して油状物を得た。これをエーテルによるトリチュレートで結晶化し、標題化合物を得た（１．２ｇ、７０．６％）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：１４４（Ｍ＋Ｈ）

工程４

工程３の化合物（６９２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をアセトン（１２ｍＬ）／水（１２ｍＬ）に溶かした。この透明溶液にトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）とジ炭酸−ジ−ｔ−ブチル（９２８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、メタノール／塩化メチレン（１：９）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、油状物として工程４の化合物を得た。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：２６６（Ｍ＋Ｎａ）

工程５

実施例６８の化合物は工程４のアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３４

実施例６９

工程１

ナトリウムエトキシド（２１％ｗｔ％エタノール溶液の９４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）を用いて、アルゴン雰囲気下室温で、アセトアミドマロン酸ジエチル（４．３１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の攪拌エタノール（２３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、４−メチル−２−ペンテナール（１．７７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を反応温度を５℃以下に保ちながら滴下して加えた。滴下後、反応液を室温に加温して、４時間攪拌し、その後酢酸（４６０ μｌ）でクエンチした。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした。有機相を１０％重曹水（５ｍＬ、２回）、食塩水で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶液をろ過し、１０ｍＬの容量まで濃縮し、加熱還流し、ヘキサン（２０ｍＬ）で処理した。冷却後、工程１の化合物を沈殿させ、収集した（３．３ｇ）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ：＋イオン）：３３８（Ｍ＋Ｎａ）

工程２

工程１の化合物（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２．２８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷浴を用いて２５℃に内温を保ちつつ攪拌しながら、ＴＦＡ（７．３５ｍＬ、９５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４時間室温で攪拌した後、溶液を濃縮し、残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と固形の重曹で、激しく攪拌しながら混合液が塩基性になるまで処理した。有機層を分液分取し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して、油状物として標題化合物を得た。これらは更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ：＋イオン）：３００（Ｍ＋Ｈ）

工程３

工程２の化合物（３．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）で懸濁させ、２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して油状物を得た。これをエーテルによるトリチュレートで結晶化し、工程３の化合物を得た（１．４ｇ、７６．０％）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：１５８（Ｍ＋Ｈ）

工程４

工程３の化合物（７２８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をアセトン／水の混液（１：１，２４ｍＬ）に溶かした。この透明溶液にトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）とジ炭酸−ジ−ｔ−ブチル（９２８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液を蒸発させ、残渣を溶離液として塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、油状物として標題化合物を得た。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：２５８（Ｍ＋Ｈ）

工程５

実施例６９の化合物は工程４のアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４８

実施例７０

工程１

工程１の化合物はＮ−Ｂｏｃ−Ｓ−ｔ−ブチルシステインから出発した一般法Ｃに記載の方法で調製した。

工程２

磁気攪拌子と窒素吸入口を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに工程１の化合物（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とクロロホルム（３ｍＬ）を投入した。反応混合物を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液で処理した。３時間後その溶液をクロロホルム（７ｍＬ）で希釈し、５％重曹水（５ｍＬ、２回）、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、粗のスルホキシド体（１００ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：３８４（Ｍ＋Ｈ）

工程３

トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、工程２の化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした冷溶液（０℃）に加えた。その後、溶液を０℃で１．５時間攪拌し、塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮して濃厚な油状物を得た。生成物を逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ２０×１００ｍｍカラム）で精製し、実施例７０の標題化合物を得た（１７ｍｇ、１６％）。精製条件：１０％メタノール／水／０．１ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡへ１５分間かけた勾配溶離。５分間９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ｍＬ。検出波長：２２０。溶出時間：１０分。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：２８４（Ｍ＋Ｈ）

実施例７１

工程１

磁気攪拌子と窒素吸入口を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム（３ｍＬ）中の実施例７０工程１の化合物（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（１４４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液で処理した。３０分後室温にて、その溶液をクロロホルム（７ｍＬ）で希釈し、５％重曹水（１０ｍＬ、２回）、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、粗のスルホン体（１００ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：３４４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｕ）

工程２

トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、工程１の化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした攪拌冷溶液（０℃）に加えた。その後、溶液を０℃で３０分間攪拌し、塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮して濃厚な油状物を得た。生成物を逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ２０×１００ｍｍカラム）で精製し、標題化合物を得た（１４ｍｇ、１７％）。精製条件：１０％メタノール／水／０．１ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡへ１５分間かけた勾配溶離。５分間９０％メタノール／水／０．１ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ｍＬ。検出波長：２２０。溶出時間：１０分。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：３００（Ｍ＋Ｈ）

実施例７２

標題化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキシレートを合成するのに用いるササキらの公知の方法［Sasaki et al，Tetrahedron Lett. 1995，36，3149、Sasaki et al，Tetrahedron 1994，50, 7093）に従い調製した。対応するアミド体を一般法Ａで調製し、ＴＦＡで脱保護し、一般法Ａに記載のようにＴＦＡ塩を得た。

実施例７３

標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）３，４−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートとＬ−シクロヘキシルグリシンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡＢＭＨ＋２４８

実施例７４

標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートとＬ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡＢＭＨ＋２２２

実施例７５

標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートとＬ−バリンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡＢＭＨ＋２０７

実施例７６

標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートと一般法Ｂに記載のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（１’エチルシクロペンチル）グリシンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡＢＭＨ＋２６２

実施例７７

標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートと一般法Ｂに記載のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（１’ビニルシクロペンチル）グリシンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡＢＭＨ＋２６０

実施例７８

一般法Ｃ工程２に記載のＮ−［（（Ｓ）−シクロペンチルビニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシニル］−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−シアノ−４，５−メタノ−Ｌ−プロリルアミド（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（２ｍＬ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）の混液に溶かし、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて四酸化オスミウム（０．１ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）を加えた。反応液を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１ｍＬでクエンチし、酢酸エチルに取り、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、油状物として保護されたジオール体を得た（４１ｍｇ、５５％）。標題化合物は一般法Ｃに従い、ＴＦＡを用いたアミン官能基の脱保護により得られた。（ＦＡＢＭＨ＋２９４）

実施例７９

一般法Ｉ：
マロン酸エステルへのマイケル（Michael）付加、続く選択的な加水分解及びクルチウス（Curtius）転位を経由する四級アミノ酸の合成。実施例７９〜８４。

シクロヘキサノンとマロン酸ジエチルをＴＨＦと四塩化炭素中の四塩化チタンを介したクネーフェナーゲル（Knoevenagel）縮合を行い、４０を得た。メチルマグネシウムブロミドの銅を媒介したグリニャール（Grignard）付加で４１を得て、選択的にけん化して４２を得た。ベンジルアルコールによるトラップを伴ったクルチウス（Curtius）転位で４３を得て、標準的な脱保護−保護プロトコルによって、４４へ変換した。エステル体４４はけん化して、四級アミノ酸４５を得た。
反応式１１一般法Ｉ

a．THF，CCl₄，TiCl₄，マロン酸ジエチル，0℃；ピリジン，THF，0℃から室温 72時間 b．MeMgBr，CuI，Et₂O，0℃ c． 1N NaOH，EtOH，室温 6日 d．Ph₂PON₃，TEA，室温−還流−室温，BnOH e．10％ Pd(OH)₂／C，EtOAc；(Boc)₂O，K₂CO₃，THF f．1N NaOH，ジオキサン

工程１

文献公知の方法［Terrahedron 1973，29, 435］に従い、乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と乾燥四塩化炭素（５０ｍＬ）の混液を０℃（氷−塩浴）に冷却し、四塩化チタン（２２．０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）で処理した。生じた黄色い懸濁液を０℃で５分間攪拌し、シクロヘキサノン（１０．３ｍＬ、０．１ｍｏｌ）と蒸留したマロン酸ジエチル（１５．２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を続けて処理し、その後０℃で３０分間攪拌した。そして反応混合物を乾燥ピリジン（３２ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液で処理し、０℃で１．０時間攪拌し、そのあと室温で７２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌して、エーテル（２００ｍＬ、２回）で抽出した。有機抽出相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで、淡黄色の油状物として工程１の化合物を得た（５．２５ｇ、２２％）ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）２６３

工程２

文献［Org. Syn. VI，442，1988；Liebigs Ann. Chem. 1981，748］に従い、３．０Ｍヨウ化メチルマグネシウム（３．１ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）（９．０ｍｇ）の混合物を０℃（氷−塩水浴）中で攪拌し、工程１の化合物（１．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１．８ｍＬ）溶液で５分間かけて処理して、０℃で１時間攪拌し、その後室温で４０分間攪拌した。反応混合物を氷と水のスラリー（１５ｍＬ）にゆっくり加えて、１０％塩酸（３．７ｍＬ）で滴下して処理し、酢酸エチル（２５ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出相を合わせて１％チオ硫酸ナトリウム（２．０ｍＬ）と飽和食塩水（２．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。５％エーテル／ヘキサン溶液（１．０Ｌ）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、透明のシロップとして工程２の化合物を得た（１．０９ｇ、６８％）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５７

工程３

工程２の化合物（１．０９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（５．４ｍＬ）と水（２．７ｍＬ）の混液の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．８４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、室温で６日間攪拌した。反応混合物になお出発物質が存在したので、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を加えて、更に２日間そっくり反応混合物を攪拌した。反応液を乾固するまで蒸発させ、生じたシロップを水（８．０ｍＬ）とエーテル（１５ｍＬ）で分配した。水相を１Ｎ塩酸（４．８ｍＬ）で酸性にし、ｐＨを２〜３にし、酢酸エチル（２５ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出相を食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、濃厚なシロップとして工程３の化合物を得た（８７５ｍｇ、９５．１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２９

別法：エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン及び水の混合液中のジエステル溶液、又はこれらの混合物を水酸化ナトリウムで加水分解してもよい。

工程４

文献［J. Org. Chem 1994，59, 8215］に従い、工程３の化合物（０．８７５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（４．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（０．８５ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１時間還流し、室温に冷却した。反応液をベンジルアルコール（０．６０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、１７時間還流し、冷却して、エーテル（４０ｍＬ）で希釈した。その溶液を１０％クエン酸水溶液（３ｍＬ、２回）で洗浄し、クエン酸洗液をエーテル（４０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出相を合わせて、５％炭酸ナトリウム（３ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液（１．０Ｌ）を用いて、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明濃厚シロップとして工程４の化合物を得た（１．１５ｇ、９０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３４

工程５

工程４の化合物（１．１５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液を水酸化パラジウム／炭素（２９８ｍｇ）で処理して、室温で２０時間水素添加した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドを酢酸エチル（２５ｍＬ、３回）でよく洗浄し、ろ液を濃縮してフリーのアミンを得た。そのアミンをテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）と水（１２ｍＬ）に溶かした溶液を、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．４８当量）と炭酸カリウム（８５４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理して、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）とジエチルエーテル（４０ｍＬ、３回）で分液し、有機抽出相を合わせて食塩水（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液（１Ｌ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、透明濃厚シロップとして工程５の化合物を得た（１．１８ｇ、１００％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３００

他の方法も用いることができる。例：
文献［Tetrahedron Lett. 1988，29, 2983］に従い、カルバミン酸ベンジルのエタノール溶液をトリエチルシラン（２当量）、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１当量）、触媒量の酢酸パラジウム及びトリエチルアミン（０．３当量）で処理して、「ワンポット」法でＢＯＣ保護されたアミン体を得ることができる。

別法：カルバミン酸ベンジルのメタノール溶液を、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチルの存在下水素添加をすることで、「ワンポット」法でＢＯＣ保護されたアミン体を得ることができる。

工程６

工程５の化合物（１．１８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．０ｍＬ）溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理して、６０℃（油浴）で２８時間攪拌した。反応混合物をシロップ状になるまで濃縮し、水（１５ｍＬ）で溶解し、エーテル（２５ｍＬ）で抽出した。水相を１Ｎ塩酸（９．２ｍＬ）でｐＨが２〜３になるように酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出相を合わせて、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮して、灰白色の固形物として、工程６の化合物を得た（８０８ｍｇ、９６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７２

工程７

標題化合物は、アミノ酸を結合させ、アミド体を脱水反応して、保護基を除いく一般法Ｃの方法に従い、工程６の化合物から調製し、標題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６２

化合物９０〜１００は一般法Ｉと一般法Ｃに従い、シクロヘキサノン、シクロペンタノン及びシクロブタノンから出発し、メチル、エチル、アリル及びプロピルマグネシウムハライドをグリニャール（Grignard）試薬として用いて、調製した。

実施例８５

工程１

実施例７９に従い、乾燥四塩化炭素（５０ｍＬ）の混合物を０℃（氷−塩浴）で冷却し、四塩化チタン（１１．０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた黄色い懸濁液を０℃で５分間攪拌し、シクロペンタノン（４．４２ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）と蒸留マロン酸ジエチル（７．６ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）で続けて処理し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を乾燥ピリジン（１６ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液で処理して、０℃で１．０時間攪拌し、その後室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌して、エーテル（１００ｍＬ、２回）で抽出した。有機抽出相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行うことで、淡黄色の油状物として、工程１の化合物を得た（７．６７ｇ、６８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２６

工程２

工程１の化合物（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム炭素（０．２０ｇ、１０ｍｏｌ％）で処理し、室温で２０時間水素添加（バルーン圧）した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、７％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、工程２の化合物を得た（０．８４ｇ、９１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２９

工程３

工程３の化合物を一般法Ｈに概説した方法、すなわちエステル体を加水分解し、クルチウス（Curtius）転位し、保護基を変更し、再び最後にエステル加水分解する方法で調製した。

工程４

標題化合物は、工程３の化合物から一般法Ｃの方法、すなわちアミノ酸を結合させ、アミド体を加水分解し、保護基を除去する方法に従い、標題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３４

実施例８６と８７は、実施例８５の方法により、シクロヘキサノンとシクロブタノンからそれぞれ調製した。

実施例８９

工程１

工程１の化合物は実施例６工程１で調製した。

工程２

標題化合物は工程１の化合物から一般法Ｃ、すなわちカルボン酸をペプチド結合させ、アミド体を脱水反応させ、保護基を除去する方法に従い、工程１の化合物から調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１８

実施例９０〜９９
Ｘ＝Ｈである化合物の実施例は、以下の化合物を含んでおり、上述の方法のより調製することができる。

実施例１００〜１０９
ｎ＝１である化合物の実施例は、以下の化合物を含んでおり、上述の方法のより調製することができる。

Claims

式：

［式中、
ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であるが、
ｙが０のときｘは１であり、
ｙが１のときｘは０であり；
式中、ｎは０又は１であり；
Ｘは水素又はシアノ基であり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルの中から独立して選択されるものであり；
これらすべての基は、適宜、有効な炭素原子に、水素原子、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド又はスルホニルの中から選択される１、２、３、４又は５基で置換されていてもよく；
Ｒ¹及びＲ³は一緒になって−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）_m−を形成していてもよく、ここでｍは２〜６、Ｒ⁵及びＲ⁶は、同一又は異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アミノ、置換されたアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノの中から独立して選択されるものである。また、Ｒ¹及びＲ⁴は一緒になって−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_p−を形成していてもよく、ここでｐは２〜６、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一又は異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換されたアミノ、アリール, アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ, アリールカルボニルアミノ, アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニルアミノの中から独立して選択されるものである。また、Ｒ¹及びＲ³は

と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル（ＳＯ）又はスルホニル（ＳＯ₂）の中から選択される全部で２〜４のヘテロ原子を含んだ５〜７員環を形成してもよく；
また、Ｒ¹及びＲ³は

と共に、４〜８員シクロヘテロアルキル環を形成してもよい。その中で、シクロヘテロアルキル環はアリール環と縮合していてもよく、また３〜７員シクロアルキル環と縮合していてもよいが、ただし、同時に
ｘが０であり、ｙが１であり、ｎが０であり、Ｘがシアノ基であり、Ｒ¹及びＲ³が水素原子であり、およびＲ²が、

である化合物を除く］
の構造を持つ化合物（その全立体異性体を含む）、
医薬的に許容できるそれらの塩、又はそのプロドラッグエステル、及びその全立体異性体。
構造：

を有する請求項１に記載の化合物。
構造：

を有する請求項１に記載の化合物。
構造：

を有する請求項１に記載の化合物。
構造：

を有する請求項１に記載の化合物。
Ｒ³が水素原子、
Ｒ¹が水素原子、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル又はヒドロキシトリシクロアルキルであり、
Ｒ²が水素原子又はアルキル、
ｎが０であり、
Ｘがシアノ基である、
請求項１に記載の化合物。
ピロリジンと縮合するシクロプロピル環が、立体配置：

を有する請求項１に記載の化合物。
構造：

を有する請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるそれらの塩。
医薬的に許容できる塩が塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩である請求項８に記載の化合物。
式：

（１Ｓ，２（２Ｓ），３Ｓ，５Ｓ）
［式中、
Ｒ¹がアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル又はヒドロキシトリシクロアルキルである］
又は、式：

（１Ｒ，２Ｓ，３（２Ｓ），５Ｓ）
［式中、
Ｒ¹がアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル又はヒドロキシトリシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容できる担体からなる医薬組成物。
請求項１で記載されているＤＰ４阻害化合物と、糖尿病及びその関連疾患治療のためのＤＰ４阻害剤とは別の抗糖尿病薬、抗肥満薬、及び／又は脂質調節剤とからなる医薬合剤。
該ＤＰ４阻害化合物及び抗糖尿病薬からなる請求項１２に記載の医薬合剤。
抗糖尿病薬が、ビグアニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ二重アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ａＰ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はその擬似体、インスリン、及び／又はメグリチニドから選ばれる１、２、３種又はそれ以上である請求項１３に記載された合剤。
抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、エクセンディン−４、ＬＹ３０７１６１、ＮＮ２２１１、及び／又はＬＹ３１５９０２から選ばれる１、２、３種又はそれ以上である請求項１４に記載された合剤。
上記化合物が、抗糖尿病薬に対して、約０．０１から約１００：１までの範囲内の重量比で存在する請求項１３に記載された合剤。
抗肥満薬が、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ体、食欲低下薬、及び／又は脂肪酸酸化亢進調節剤である請求項１２に記載された合剤。
抗肥満薬が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラマート、アキソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ファモキシン、及び／又はマジンドールである請求項１７に記載された合剤。
脂質調節剤が、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬレセプター活性亢進調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク阻害剤、又はＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤である請求項１２に記載された合剤。
脂質調節剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、インピリタピド、ＣＰ−５２９，４１４、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、及び／又はＬＹ２９５４２７である請求項１９に記載された合剤。
ＤＰ４阻害剤が、脂質調節剤に対して、約０．０１から約１００：１までの範囲内の重量比で存在する請求項１９に記載された合剤。
請求項１に記載されたＤＰ４阻害化合物と、不妊治療剤、多嚢胞性卵巣症候群の治療剤、成長障害及び／又は薄弱の治療剤、抗関節炎薬、移植における同種移植拒絶を予防、阻害する薬剤、自己免疫疾患の治療剤、抗ＡＩＤＳ剤、炎症性腸疾患／症候群の治療薬、拒食症の治療薬、抗骨粗鬆症薬、及び／又は抗肥満薬とからなる医薬合剤。
請求項１に記載された化合物を含む、糖尿病、インスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症、遊離脂肪酸又はグリセロールの高血中濃度、肥満症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病の合併症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、障害性グルコースホメオスタシス、障害性グルコース耐性、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、薄弱、関節炎、移植における同種移植拒絶、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、腸疾患、炎症性腸症候群、拒食症、骨粗鬆症、又は免疫調節性疾患、若しくは慢性炎症性腸疾患の治療剤。
タイプＩＩの糖尿病及び／又は肥満症を治療するための請求項２３に記載の治療剤。