CZ307784B6 - Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV na bázi cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem, způsoby jeho přípravy a jejich použití - Google Patents

Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV na bázi cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem, způsoby jeho přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ307784B6
CZ307784B6 CZ2014-33A CZ201433A CZ307784B6 CZ 307784 B6 CZ307784 B6 CZ 307784B6 CZ 201433 A CZ201433 A CZ 201433A CZ 307784 B6 CZ307784 B6 CZ 307784B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
inhibitor
agent
compound
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ2014-33A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey A. Robl
Richard B. Sulsky
David J. Augeri
David R. Magnin
Lawrence G. Hamann
David A. Betebenner
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22693638&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ307784(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Priority to CZ2015493A priority Critical patent/CZ307821B6/cs
Publication of CZ307784B6 publication Critical patent/CZ307784B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

Derivát azabicyklo[3.1.0]hexanu obecného vzorce, ve kterém je x = 1, pokud y = 1 a x = 0, pokud y = 0, n = 0 a substituenty R jsou nezávisle vodík nebo C-Calkyl, jeho farmaceutická kombinace s antidiabetickým činidlem, činidlem proti obezitě, činidlem modulujícím lipid nebo dalšími činidly, a jeho použití při léčení onemocnění, výhodně diabetu typu II a/nebo obezity.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem jakožto inhibitoru dipeptidylpeptidázy IV (DP-4), který je vhodný pro ošetřování diabetů, zvláště diabetů typu II, jakož také hyperglykemie, syndromu X, diabetických komplikaci, hyperinzulininemie, obezity, aterosklerózy a příbuzných nemoci a různých imunomodulačních nemocí a chronických zánětlivých střevních nemocí za použití cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem, samotného nebo spolu s jinými antidiabeticky účinnými látkami a/nebo s jinými typy terapeutických činidel. Vynález se také týká způsobu přípravy svrchu uvedené sloučeniny a také farmaceutického prostředku s obsahem svrchu zmíněných sloučenin, jakož i farmaceutické kombinace.
Dosavadní stav techniky
Dipeptidyl peptidáza IV (DP-4) je membránou vázaná neklasická šeřinová aminodipeptidáza, která je lokalizovaná v různých tkáních (střeva, játra, plíce, ledvina), jakož také na cirkulačních T-lymfocytech (kde je enzym znám jako CD-26). Je zodpovědná za metabolické štěpení určitých endogenních peptidů (GLP-1 (7-36), glukagon) in vivo a vykazuje proteolytickou aktivitu proti různým jiným peptidům (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) je 29 aminokyselinový peptid odvozený post-translačním zpracováním proglukagonu v tenkém střevu. GLP-1 (7-36) má četná působení in vivo včetně stimulace sekrece inzulínu, inhibice sekrece glukagonu, promoce pocitu sytosti a zpomalování vyprazdňování žaludku. Na základě fyziologického profilu se očekává příznivé působení GLP-1 (7-36) při prevenci a ošetřování diabetů typu II a možné obezity.
K podpoře tohoto požadavku se ukázalo jako účinným exogenní podávání GLP-1 (7-36) (kontinuální infůze) těmto pacientům. Na neštěstí se GLP-1 (7-36) in vivo rychle odbourává a vykazuje tak in vivo krátký poločas (tl/2 přibližně 1,5 minut). Na základě geneticky množené DP-4 KO myši a na základě studií in vivo a in vitro se selektivními DP-4 inhibitory se DP-4 doložil jako primární odbourávací enzym GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se odbourává působením DP-4 účinněji než GLP-l(9-36), o kterém se uvažuje jako o fyziologickém antagonistovi, ke GLP-1 (7-36). Proto by měla inhibice DP-4 in vivo podporovat endogenní hladiny GLP-1 (7-36) a zeslabovat vytváření jeho antagonisty GLP-1 (9-36), tak zlepšovat stav diabetiků.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce
ve kterém
- 1 CZ 307784 B6 x je 0 nebo 1 a y je 0 nebo 1, za předpokladu, že x je 1, když y je 0 a x je 0, když y je 1; a ve kterém n je 0 nebo 1;
R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle zvoleny z vodíku, alkylu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkynylu se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylu se 3 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylalkylu se 3 až 20 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylu se 3 až 20 atomy uhlíku, tricykloalkylu se 3 až 20 atomy uhlíku, alkylcykloalkylu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylu s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-cykloalkylu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxycykloalkylu se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyl-bicykloalkylu se 3 až 20 atomy uhlíku, nebo hydroxy-tricykloalkylu se 3 až 20 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylu se 3 až 20 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylu s 1 až 20 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkylthioalkylu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylthio části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylu se 3 až 20 atomy uhlíku, arylu se 6 až 10 atomy uhlíku, aralkylu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové částí, heteroarylu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, heteroarylalkylu s 5 nebo 6 atomy uhlíku v heteroarylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, cykloheteroalkylu s 5 až 7 atomy nebo cykloheteroalkylalkylu s 5 až 7 atomy v cykloheteroalkylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku 1, 2, 3, 4 nebo 5 skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, polyhalogenalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, polyhalogenalkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, cyklo-alkyl-alkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, polycykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, heteroaryl-aminoskupinu, arylaminoskupinu, cykloheteroalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, cyklohetero-alkyl-alkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloheteroalkylovou částí s 5 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, thiolovou, alkylthioskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkyl-C(O)-s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl-C(O)- s cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, bicykloalkyl-C(O)- s bicykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, tricykloalkyl-C(O)- s tricykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, alkylcykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxycykloalkyl-C(O)- s cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylcykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxybicykloalkyl-C(O)- s bicykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydoxytricykloalkyl-C(O)-s tricykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, aminokarbonyl, alkinylaminokarbonyl s alkinylovou částí se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylaminokarbonyl s alkenylovou částí se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu s arylovou částí se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl
-2CZ 307784 B6 aminoskupinu s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 20 atomy uhlíku, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl s 1 až 20 atomy uhlíku, sulfonamidoskupinu nebo sulfonyl; a
R1 a R3 mohou popřípadě spolu dohromady vytvářet skupinu (CR5R6)m~, kde m znamená 2 až 6, a R5 a R6 na sobě nezávisle znamenají stejnou nebo různou skupinu a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku v heteroarylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, cykloheteroalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloheteroalkylalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloheteroalkylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
R1 a R4 mohou popřípadě spolu dohromady vytvářet -(CR7R8)P , kde p znamená 2 až 6 a R7 a R8 znamenají na sobě nezávisle stejnou nebo různou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, kyanoskupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloakylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, atom halogenu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, heteroarylalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku v heteroarylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, cykloheteroalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloheteroalkylalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloheteroalkylové části a s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxykarbonylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkylaminokarbonylaminoskupinu skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, nebo popřípadě R1 a R3 dohromady se skupinou
vytvářejí 5- až 7-členný kruh obsahující celkem 2 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, skupinu SO nebo skupinu SO2, nebo popřípadě R1 a R3 dohromady se skupinou
-3CZ 307784 B6
vytvářejí 4- až 8-členný cykloheteroalkylový kruh, přičemž cykloheteroalkylový kruh má popřípadě arylový kruh nakondenzovaný k tomu nebo popřípadě na 3- až 7-členný cykloalkylový kruh;
přičemž každý cykloheteroalkyl má 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a každý heteroaryl má 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, včetně všech jejich stereoizomerů;
a její farmaceuticky přijatelná sůl, prodrogový ester a všechny její stereoizomery.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedená sloučenina obecného vzorce
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce
Svrchu uvedené sloučeniny jsou podle tohoto vynálezu výhodné, pokud cyklopropyl kondenzovaný s pyrrolidinem má konfiguraci
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je sloučenina některého ze svrchu uvedených obecných vzorců, kde n je 0.
Ještě dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce
((1S, 5S) -2-((S)-2-ainino-2-Rl-substituovaný acetyl)-2-azabicyklo[3.1.0]hexan)
-4CZ 307784 B6 ve kterém
R1 je alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, bicykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, tricykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, alkylcykloalkylu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxycykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylcykloalkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyl-bicykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku nebo hydroxy-tricykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány na dostupných atomech uhlíku 1, 2, 3, 4 nebo 5 skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 20 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 5 nebo 6 atomy uhlíku, přičemž heteroaryl má 1 až 4 heteroatomy, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloheteroalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž cykloheteroalkyl má 1 nebo 2 atomy heteroatomy, které jsou vybrány z dusíku, kyslíku a síry, cykloheteroalkyl-alkyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloheteroalkylovou částí s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž cykloheteroalkyl má 1 nebo 2 atomy heteroatomy, které jsou vybrány z dusíku, kyslíku a síry, hydroxyskupinu, hydroxyalkyl s 1 až 20 atomy uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, thiolová, alkylthioskupina s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkyl-C(O)- s cykloalkylovou částí se 3 až 20 uhlíku, bicykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, tricyklocykloalkyl-C(O)- s tricykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, alkylcykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkyl-C(O)- s alkylovou hydroxycykloalkyl-C(O)- s cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxyalkylcykloalkyl-C(O)- s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku a cykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxybicykloalkyl-C(O)- s bicykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, hydroxytricykloalkyl-C(O)- s tricykloalkylovou částí se 3 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, aminokarbonyl, alkynylaminokarbonyl s alkynylovou části se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylaminokarbonyl s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkenylaminokarbonyl s alkenylovou částí se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylkarbonylaminoskupina alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, arylkarbonylaminoskupina s arylovou částí se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina s alkylovou částí s 1 až 2 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylaminoskupina s alkylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina s alkoxylovou částí s 1 až 20 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 20 atomy uhlíku, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfinyl s 1 až 20 atomy uhlíku, sulfonamidoskupina nebo sulfonyl;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Ještě dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce \ / nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
-5CZ 307784 B6
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje některou ze svrchu vymezených sloučenin a její farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutická kombinace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje DP-4 inhibitorovou sloučeninu, kterou je některá ze svrchu vymezených sloučenin a antidiabetické činidlo jiné než je inhibitor DP 4, pro ošetřování diabetů a příbuzných nemocí, činidlo proti obezitě a/nebo činidlo modulující lipid.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutická kombinace vymezená svrchu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje uvedenou DP-4 inhibitorovou sloučeninu a antidiabetické činidlo.
Při výhodném provedení tohoto vynálezu v kombinaci s antidiabetickým činidlem je 1, 2, 3 nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího biguanid, sulfonylmočovinu, inhibitor glukosidázy, PPAR γ agonistu, PPAR α/γ duálového agonistu, SGLT2 inhibitor, aP2 inhibitor, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor AGE, inzulínový senzitizér, glukagonu podobný peptid-1 (GLP1) nebo jeho mimetika, inzulín a/nebo meglitinid.
Konkretizovaným provedením tohoto vynálezu je kombinace která jako antidiabetické činidlo obsahuje 1, 2, 3 nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího metformin, glyburid, glymepyrid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid, acarbosu, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, inzulín, (S)-2-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-(2-(5-methyl-2—1'cnyloxazol—4yl)ethoxy)fenyl)propanovou kyselinu, isaglitazon, 4- [4- [2-(5-methyl-2-fenyl-4oxazolyl)ethoxy]-benzyl]-3,5-isoxazoldiendion, balaglitazon, 2-(2-(2-(4-fenoxy-2propylfenoxy)ethyl)-lH-indol-5-yl)octovou kyselinu, (Z)-l,4-bis{4-[(3,5-dioxo-l,2,4oxadiazolidin-2-yl)methyl]fenoxy)but-2-en, (+/-)-5-[4-(5-methoxy-lH—benzimidazol-2ylmethoxy)benzyl]thiazolin-2,4-dion hydrochlorid, ((3-((2R)-{(2R)-3-chlorfenyl)-2hydroxyethyl)-amino)propyl)-lH-indol-7-yloxy)octovou kyselinu, repaglinid, nateglinid, mitiglinid, tesaglitazar, (2S)-3-[4- [2-(5-methyl-2-fenyl-l ,3-oxazol—4-yl)ethoxy]fenyl]-2[(4-oxo-4-fenylbutan-2-yl)amino]propanovou kyselinu, 5-((2,4-dioxo-5thiazolidinyl)methyl)-2-methoxy-N-((4-trifluormethyl)fenyl)methyl)benzamid, Exendin-4, glukagonu podobný peptid-1 (7-37)OH, liraglutid a/nebo des-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAArg26-EFIAWLV-Lys(oktanoyl)GRG.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu v kombinacích vymezených svrchu uvedená sloučenina je přítomna v hmotnostním poměru k antidiabetickému činidlu v rozmezí od 0,01 do 100 : 1.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve farmaceutické kombinaci, která obsahuje uvedenou DP-4 inhibitorovou sloučeninu a antidiabetické činidlo.
Konkretizovaným provedením tohoto vynálezu je svrchu definovaná kombinace, ve které činidlem proti obezitě je beta 3 adrenergický agonista, inhibitor lipázy, inhibitor reuptake serotoninu (a dopaminu), thyroid receptorová beta sloučenina, anorektické činidlo a/nebo upregulátor oxidace mastné kyseliny.
Konkretizovaným provedením tohoto vynálezu je kombinace, která jako činidlo proti obezitě obsahuje orlistat, celistat, ((3-((2R)-(((2R)-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl) 1Hindol-7-yloxy)octovou kyselinu, N-[4- [2-[3-(6- aminopyridin-3-yloxy)-2(S)hydroxypropylamino] ethyl] fenyl]-4-isopropylbenzen-sulfonamid, 4-(2-(2-(6-aminopyridin-3yl)-2-(R)-hydroxy-ethylamino)ethoxy)fenyl)octovou kyselinu, sibutramin, topiramát, axokin, dexamfetamín, fentermin, fenylpropanolamin, famoxin a/nebo mazindol.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutická kombinace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje uvedenou DP-4 inhibitorovou sloučeninu a činidlo modulující lipid.
-6CZ 307784 B6
Přitom je obzvláště výhodné, pokud v kombinaci činidlem modulujícím lipid je MTP inhibitor, inhibitor HMG CoA reduktázy, inhibitor skvalen syntetázy, derivát kyseliny fibrové, upregulátor LDL receptorové aktivity, inhibitor lipoxygenázy, ACAT inhibitor, inhibitor cholesterylesterového transferového proteinu nebo inhibitor ATP citrátové lyázy.
Konkretizovaným provedením tohoto vynálezu je kombinace, ve které činidlem modulujícím lipid je pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvastatin, visastatin, fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, implitapid, torcetrapib, avasimib, N-(2,6-dipropan2-ylfenyl)-2-tetradecylsulfanylacetamid, 3 -(13-hydroxy-10-oxotetr adecyl)-5,7-dimethoxyl(3H)-isobenzofuranon a/nebo 4-(2-propenyl)-(3a,4a,5a)-chlolestan-3-ol.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu v kombinaci DP-4 inhibitor je přítomen ve hmotnostním poměru k činidlu modulujícímu lipid v rozmezí od 0,01 do 100 : 1.
V jiném výhodném provedení tohoto vynálezu farmaceutická kombinace se vyznačuje obsahem DP-4 inhibitorové sloučeniny vymezené svrchu a látky vybrané ze souboru, který zahrnuje činidlo pro ošetřování neplodnosti, činidlo pro ošetřování polycystického ovariálního syndromu, činidlo pro ošetřování poruchy růstu a/nebo chatrného zdrávi, činidlo pro ošetřování artritidy, činidlo pro prevenci odmítání štěpů při transplantaci, činidlo pro ošetřování autoimunní nemoci, činidlo pro ošetřování AIDS, činidlo pro ošetřování zánětlivého střevního onemocnění nebo syndromu, činidlo pro ošetřování anorexia nervosa, činidlo pro ošetřování osteoporózy a/nebo činidlo pro ošetřování obezity.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití sloučeniny vymezené kdekoli svrchu pro výrobu léku pro ošetřování diabetů, inzulínové rezistence, hyperglykemie, hyperinzulinemie nebo zvýšené hladiny volných mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezity, syndromu X, dysmetabolického syndromu, diabetických komplikací, hypertriglyceridemie, hyperinzulinemie, aterosklerósy, zhoršené glukózové homeostázy, zhoršené glukózové tolerance, neplodnosti, polycystického ovariálního syndromu, poruch růstu, chatrného zdrávi, artritidy, odmítání štěpů při transplantaci, autoimunní nemoci, AIDS, střevních nemocí, zánětlivého střevního syndromu, nervózy, osteoporózy nebo imunomodulační poruchy nebo chronického zánětlivého střevního onemocnění.
Dále předmětem tohoto vynálezu je také způsob svrchu uvedeného použití pro výrobu léku pro ošetřování diabetů typu II a/nebo obezity.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž sloučenina obecného vzorce
Βσ·: · N ' CGjH
Součástí tohoto vynálezu je také způsob přípravy chráněné aminohydroxyadamantankarboxylové kyseliny vymezené v předchozím odstavci, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje opatření chráněné aminoadamantankarboxylové kyseliny obecného vzorce
-7 CZ 307784 B6
a zpracování chráněné aminoadamantankarboxylové kyseliny s manganistanem draselným a hydroxidem draselným za vzniku chráněné aminohydroxyadamantankarboxylové kyseliny.
Konečně předmětem tohoto vynálezu je taktéž způsob přípravy chráněné aminoadamantankarboxylové kyseliny obecného vzorce
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje zpracování adamantan-l-karboxylové kyseliny s trimethylsilyldiazomethanem za vzniku methylesteru adamantan-l-karboxylové kyseliny vzorce l i /-LU
ZW zpracování methylesteru adamantan-l-karboxylové kyseliny s lithiumaluminiumhydridem na 1hydroxymethyladamantan vzorce
zpracování 1-hydroxymethyladamantanu s aktivovaným aduktem DMSO vytvořeným zpracováním DMSO s oxalylchloridem, za vzniku adamantanaldehydu vzorce
zpracování adamantanaldehydu s kyanidem draselným a (R)-(-)-fenylglycinolem za vzniku adamantannitrilové sloučeniny vzorce
zpracování adamantannitrilové sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou a octovou kyselinou za vzniku soli fenylglycinadamantankarboxylové kyseliny vzorce
zpracování soli fenylglycinadamantankarboxylové kyseliny s vodíkem za vzniku odpovídající soli aminoadamantankarboxylové kyselin vzorce
a zpracování soli aminoadamantankarboxylové kyselin s di-terc-butyldikarbonátem pod argonem za vzniku chráněné aminoadamantankarboxylové kyseliny obecného vzorce
Dále se uvádí podrobnější údaje k osvětlení předmětného vynálezu, jakož i údaje srovnávací a ukazující šíři nalezeného řešení.
Vynález umožňuje ošetřování diabetů, zvláště diabetů typu II, jakož také dalších chorobných stavů, jako jsou zhoršená hemostáze glukózy, zhoršená tolerance glukózy, neplodnost, polycystický ovariální syndrom, poruchy růstu, chatrné zdraví, artritida, odmítání štěpů při transplantaci, autoimunní nemoci (jako jsou skleroderma a rozptýlená skleróza), různé imunomodulační nemoci (jako je lupus erythematosis nebo lupénka), AIDS, střevní onemocnění, (jako jsou nekrotizační enteritida, mikroklkové inkluzní onemocnění nebo onemocnění břišní dutiny), zánětlivý střevní syndrom, střevní mukozální atrofie nebo poškození způsobené chemoterapií, anorexie nervosa, osteoporóza, syndrom X, dysmetabolický syndrom, diabetické komplikace, hyperinzulinemie, obezita, ateroskleróza a podobné nemoci, jakož také zánětlivé střevní onemocnění (například Crohnova nemoc a vředová kolitida).
Stavy, onemocnění a nemoci, označované souhrnně jako syndrom X nebo jako metabolický syndrom, podrobně popsal Johannsson v J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, str. 727 až 734 (1997).
-9CZ 307784 B6
V souladu s tímto vynálezem farmaceutická kombinace umožňuje ošetřování diabetů a příbuzných onemocnění shora definovaných, jakož také jakýchkoliv jiných nemocí shora definovaných, přičemž se podává terapeuticky účinné množství kombinace sloučeniny obecného vzorce I a jedné, dvou, tří nebo několika jiných typů antidiabeticky účinných látek (které se mohou používat k ošetřování diabetů a příbuzných nemocí) a/nebo jedné, dvou, tří nebo více jiných terapeuticky účinných látek lidem, kteří takové ošetřování potřebují.
Výrazem diabet a příbuzné nemoci se míní zvláště diabet typu II i diabet typu I, zhoršená tolerance glukózy, obezita, hyperglykemie, syndrom X, dysmetabolický syndrom, diabetické komplikace, dysmetabolický syndrom a hyperizulinémie.
Stavy, nemoci a choroby , souhrnně nazývané diabetické komplikace, zahrnují retinopatii, neuropatii a nefiropatii a jiné známé komplikace diabetů.
Výrazem jiné typy terapeutických činidel se zde míní jedno nebo několik typů jiných antidiabetických činidel (jiných než inhibitor DP-4 obecného vzorce I), jedno nebo několik činidel proti obezitě a/nebo jedno nebo několik modulátorů lipidu (včetně antiateroskletických činidel) a/nebo jedno nebo několik činidel k léčení neplodnosti, jedno nebo několik činidel pro ošetřování polycystického ovariálního syndromu, jedno nebo několik činidel pro ošetřování poruchy růstu, jedno nebo několik činidel pro ošetřování chatrného zdraví, jedno nebo několik činidel pro ošetřování artritidy, jedno nebo několik činidel pro prevenci odmítání štěpů při transplantaci, jedno nebo několik činidel pro ošetřování autoimunní nemoci, jedno nebo několik činidel pro ošetřování AIDS, jedno nebo několik činidel pro ošetřování osteoporózy, jedno nebo několik činidel pro ošetřování imunomodulačních nemocí, jedno nebo několik činidel pro ošetřování chronického zánětlivého střevního onemocnění nebo syndromu a/nebo jedno nebo několik činidel pro ošetřování anorexie nervosa.
Výrazem modulátor lipidu se zde míní činidlo, které snižuje LDL a/nebo zvyšuje HDL a/nebo snižuje triglyceridy a/nebo snižuje celkový cholesterol a/nebo jiné známé mechanizmy pro terapeutické ošetřování lipidových poruch.
Při výše uvedených použitích a v kombinacích podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I používají ve hmotnostním poměru k antidiabetickým činidlům nebo k jiným terapeutickým činidlům (v závislosti na způsobu působení) v rozmezí od 0,01 : 1 do 500 : 1, s výhodou od 0,1 : 1 do 100 : las výhodou od 0,2 : 1 do 10 : 1.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R1 znamená atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou. bicykloalkylovou, tricykloalkylovou, alkylcykloalkylovou, hydroxyalkylovou, hydroxytricykloalkylovou, hydroxycykloalkylovou, hydroxybicykloalkylovou nebo hydroxyalkylcykloalkylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nje nula, x je 0 nebo 1 ayje 0 nebo 1.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravovat podle následujících reakčních schémat a připojených popisů. V případě potřeby lze postupovat analogicky k uvedenému.
Podle reakčního schéma 1 se sloučenina vzorce I, ve kterém PGi je obvyklá skupina chránící aminoskupinu, například Boc, Cbz nebo FMOC, a X1 znamená atom vodíku nebo skupinu CO2R9, níže objasněnou, může připravovat zde popsaným způsobem nebo způsobem popsaným v literatuře (například Sagnard a kol., Tet. Lett. 36, str. 3148 až 3152, 1995; Tverezovsky a kol., Tetrahedron 53, str. 14773 až 14792, 1997; Hanessian a kol., Bioorg. Med. Chem. Let. 8, str. 2123 až 2128, 1998).
Odstraněním skupiny PGi o sobě známými způsoby (například (1) použitím kyseliny trifluoroctové (TFA) nebo chlorovodíkově, pokud je skupinou PGi skupina Boc, (2) vodíkem, v
- 10CZ 307784 B6 přítomnosti palladia na uhlí a TMSI, pokud je skupinou PGi skupina Cbz, (3) použitím diethylaminu pokud je skupinou PGi skupina FMOC) se získá amin vzorce 2. Amin vzorce 2 se muže kondenzovat (kopulovat) na různé chráněné aminokyseliny, například vzorce 3 (kde PG2 může být kterákoliv chránící skupina PGi) za o sobě známých peptidových kopulačních podmínek (například za použití EDAC/HQAT, i-BuOCOCl/TEA, PyBop/NMM) za získání odpovídajícího dipeptidu vzorce 4. Odstraněním chránící skupiny PG2 se získá sloučenina obecného vzorce Ia.
V případě, kdy X1 znamená skupinu CR2R9 (kde R9 znamená skupinu alkylovou nebo aralkylovou, například skupinu methylovou, ethylovou, terc-butylovou nebo benzylovou) se může ester hydrolyzovat za různých podmínek, například vodným roztokem hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, tetrahydrofuran nebo dioxan, za získání kyseliny vzorce 5. Konverze kyselé skupiny na primární karboxamidovou skupinu za získání sloučeniny vzorce 6 se může provádět aktivací kyselé skupiny (například za použití i-BuOCOCl/TEA nebo EDAc), následným zpracováním s amoniakem nebo ekvivalentem amoniaku v rozpouštědle, jako je dioxan, ether nebo methanol. Amidová funkční skupina se může převádět na nitrilovou skupinu za různých standardních podmínek (například za použití systému oxychlorid fosforečný/pyridin/imidazol nebo systému kyanuchlorid/dimethylformamid nebo anhydridu kyseliny trifluoroctové, tetrahydrofuranu, pyridinu) za získání sloučeniny vzorce 7. Nakonec se chránící skupina PG2 odstraňuje podobným způsobem, jako shora uvedeno za získání sloučeniny obecného vzorce Ib.
Za odlišného reakčního sledu (schéma 2) se může sloučenina vzorce 1, kde znamená X1 skupinu CO2R9 zmýdelňovat na kyselinu a následně amidovat shora popsaným způsobem za získání amidu vzorce 8. Odstraněním chránící skupiny PGi, s následnou peptidovou kopulací na sloučeninu vzorce 3, se získá sloučenina vzorce 6, což je meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ib.
Alternativně se karboxamidová skupina ve sloučenině vzorce 8 muže převádět na nitril, jak je shora popsáno, za získání sloučeniny vzorce 9. Odstraněním chrániči skupiny PGi se získá sloučenina vzorce 10, které se muže použit pro standardní peptidovou kopulaci za získání sloučeniny vzorce 7, což je meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Ib. Sloučenina vzorce 10 se muže získat oxidaci aminu vzorce 2 (například NCS), následnou hydrolýzou a následným zpracováním s kyanidem. Sloučenina vzorce 10 se může získat jako směs stereoizomeru nebo jediného izomeru/diastereomeru, který se může epimerizovat (o sobě známými způsoby) za získání směsi stereoizomerů.
Vysvětlivky k následujícímu schématu 1:
a. PGi = Boc, TFA nebo HC1; PGi = Cbz, H2/Pd/C nebo TMSI; PGi = FMOC, Et2NH; b. EDAC, HOBT, DMF nebo i-BuOCOCl/TEA nebo PyBop, NMM; c. PG2 = PGi (viz podmínky pro a); d. LiOH nebo NaOH MeOH nebo THF/H2O nebo dioxan; e. i-BuOCOCl/NMM nebo iBuOCOCl/TEA nebo EDAC, potom NH3 v dioxanu nebo Et20; f. POCI3, pyridin, imidazol nebo kyanurchlorid, DMF nebo TFAA, THF, pyridin.
Vysvětlivky k následujícímu schématu 2:
a. LiOH nebo NaOH v MeOH nebo v THF/H2O nebo v dioxanu;
b. i-BuOCOCl/NMM nebo i-BuOCOCl/TEA nebo EDAC, potom NH3 v dioxanu nebo Et20; c. PGi = Boc, TFA nebo HC1; PGi = Cbz, H2 /Pd/C nebo TMSI; PGi = FMOC, Et2NH; d. EDAC, HOBT, DMF nebo i-BuOCOCl/TEA nebo PyBop, NMM; e. POCI3, pyridin, imidazol nebo kyanurchlorid, DMF.
- 11 CZ 307784 B6
Schéma 1
pg<v
0)
X^HřCOX
e
X1«H
O (!a)
X1 « CQgfť
CO2H
COHH2 f
———— (5) iRJ
(7)
- 12CZ 307784 B6
Schéma 2
ΡθΥ Ý 5y
0) co^’ a, b
........*** & { )y (8) CGHHí
cí. ptximlnky pro kondenzaci d, podmínky pro kondenzaci
- ' > (8)·' **'{lb)
OH peptidů
peptidů ·>- (y)-----(5b)
(2)
Podobným způsobem se mohou kopulovat p-aminokyseliny, jako obecného vzorce
se sloučeninou vzorce 2, volný amin vzorce 8 nebo 10 za získání odpovídajících amidů, které se mohou převádět na β-aminokyselinové deriváty sloučeniny vzorce Ia nebo Ib stejnými chemickými reakcemi.
Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší alkyl, alkyl nebo alk, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, zahrnuje uhlovodíkové řetězce, které jsou přímé nebo rozvětvené, a obsahující 1 až 20 atomu uhlíku, s výhodou 1 až 10 atomů uhlíku a především 1 až 8 atomu uhlíku v normálním řetězci, jako jsou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc-butylová, isobutylová, pentylová, hexylová, isohexylová, heptylová, 4,4dimethylpentylová, oktylová, 2,2,4-trimethylpentylová, nonylová, decylová, undecylová, dodecylová a jejích různé rozvětvené řetězcové izomery a podobné skupiny, jakož také skupiny obsahující jeden až čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího například atom fluoru, bromu, chloru a jodu, skupinu trifluormethylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu, skupinu aryl(arylovou) nebo diarylovou, arylalkylovou, arylalkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, cykloalkylalkoxyskupinu, aminoskupinu, skupinu hydroxylovou, hydroxyalkylovou, acylovou, heteroarylovou, heteroaryloxyskupinu, skupinu heteroarylalkylovou, heteroarylalkoxyskupinu, skupinu aryloxyalkylovou, alkylthioskupinu, arylalkylthioskupinu, skupinu aryloxyarylovou, alkylamidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, halogenalkylovou, trihalogenalkylovou a alkylthioskupinu.
- 13 CZ 307784 B6
Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz cykloalkyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, nasycenou nebo částečně nenasycenou (obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby) cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující jeden až tři kruhy včetně skupiny monocykloalkylové, bicyklické alkylové (bicykloalkylové) a tricyklické alkylové (tricykloalkylové), obsahující celkem 3 až 20 atomů uhlíku vytvářejících kruhy, s výhodou 3 až 10 atomů uhlíku vytvářejících kruh a která může být kondenzována s jedním nebo se dvěma aromatickými kruhy například s arylovou skupinou popsanou výše. Příkladně se jako cykloalkylové skupina uvádějí skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklodecylová a cyklododecylová, skupina cyklohexenylová, skupina adamantylová, skupina vzorce
přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího například atom halogenu, skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, hydroxyl skupinu, skupinu arylovou, aryloxyskupinu, skupinu arylalkylovou, cykloalkylovou, hydroxyalkylovou, alkylamidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, oxoskupinu, skupinu acylovou, arylkarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, alkylthioskupinu a jakoukoliv skupinu, která je substituentem alkylové skupiny.
Pokud není uvedeno jinak, výraz cykloalkenyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, znamená cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3 až 12 atomu uhlíku, s výhodou 5 až 10 atomu uhlíku a jednu nebo dvě dvojné vazby. Příkladně se jako cykloalkenylové skupiny uvádějí skupina cyklopentenylová, cyklohexenylová, cykloheptenylová, cyklooktenylová, cyklohexadienylová a cykloheptadienylová skupina, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována substituenty definovanými v případě cykloalkylové skupiny.
Jak se zde používá, výraz cykloalkylen, znamená cykloalkylovou skupinu, mající volné vazby a tak představující spojovníkovou skupinu vzorce
která je popřípadě substituována stejnými skupinami, jako shora definovaná cykloalkylové skupina.
Pokud není uvedeno jinak, výraz alkanoyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu vázanou na karbonylovou skupinu.
Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší alkenyl nebo alkenyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 20 atomu uhlíku, s výhodou 2 až 12 atomu uhlíku a ještě výhodněji 2 až 8 atomu uhlíku v
- 14CZ 307784 B6 normálním řetězci, který zahrnuje jednu až šest dvojných vazeb v normálním řetězci, jako jsou skupina vinylová, 2-propenylová, 3-butenylová, 2-butenylová, 4-pentenylová, 3-pentenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 2-heptenylová, 3-heptenylová, 4-heptenylová, 3-oktenylová, 3nonenylová, 4-decenylová, 3-undecenylová, 4-dodecenylová, 4,8,12-tetradekatrienylová a podobné skupiny, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího zvláště atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, cykloalkylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxylovou, heteroarylovou, cykloheteroalkylovou, alkanoylaminoskupinu, alkylamidoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu thiolovou, alkylthioskupinu a jakoukoliv skupinu, která je alkylovou skupinou uvedeno jako substituent výše.
Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší alkinyl nebo alkinyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 20 atomu uhlíku, s výhodou 2 až 12 atomu uhlíku a především 2 až 8 atomu uhlíku v normálním řetězci, který zahrnuje jednu trojnou vazbu v normálním řetězci jako jsou skupina 2-propinylová, 3-butinylová, 2-butinylová, 4-pentinylová, 3-pentinylová, 2hexinylová, 3-hexinylová, 2-heptinylová, 3-heptinylová, 4-heptinylová, 3-oktinylová, 3noninylová, 4-decinylová, 3-undecinylová, 4-dodecinylová a podobné skupiny, které jsou popřípadě substituovány jedním až čtyřmi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, alkinylovou, arylovou, arylalkylovou, cykloalkylovou, aminoskupinu, heteroarylovou, cykloheteroalkylovou, skupinu hydroxylovou, alkanoylaminoskupinu, alkylamidoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu triolovou a/nebo alkylthioskupinu a/nebo jakoukoliv skupinu, která je substituentem alkylové skupiny ze souboru uvedeného výše.
Jak se zde používá, výraz arylalkenyl a arylalkinyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, znamená alkenylovou a alkinylovou skupinu, jak je popsána shora, substituovanou arylovou skupinou.
Pokud alkylové skupiny, jak jsou definovány výše, mají jednoduché vazby pro vázání s jinými skupinami na dvou různých atomech uhlíku, označují se jako alkylenové skupiny a jsou popřípadě substituovány stejnými skupinami, jako jsou shora uvedeny pro alkylovou skupinu.
Pokud alkenylové skupiny, jak jsou shora definované, a alkinylové skupiny, jak jsou shora definované, mají jednoduché vazby pro vázání s jinými skupinami na dvou různých atomech uhlíku, označují se jako alkenylenové a alkinylenové skupiny a jsou popřípadě substituovány stejnými skupinami, jako jsou uvedeny pro alkenylovou a pro alkinylovou skupinu.
Výraz halogen, nebo halo, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, znamená atom chloru, bromu, fluoru a jodu, jakož také trifluormethylovou skupinu, přičemž atom chloru a fluoru je výhodný.
Výrazem kovový iont se míní ionty alkalického kovu, jako sodíku, draslíku nebo lithia a ionty kovu alkalické zeminy, jako hořčíku a vápníku, stejně jako ionty zinku a hliníku.
Pokud není uvedeno jinak, výraz aryl, samotný nebo jako pódii jiné skupiny, jak se zde používá, znamená monocyklickou a bicyklickou aromatickou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu (například skupinu fenylovou nebo naftolovou včetně 1-naftylové a 2-naftylové skupiny), která popřípadě zahrnuje jeden až tři přídavné kruhy nakondenzované na karbocyklický nebo heterocyklický kruh, jako jsou arylové, cykloalkylové, heteroarylové nebo cykloheteroalkylové kruhy například vzorce
- 15 CZ 307784 B6
a která je popřípadě substituována na dostupných atomech uhlíku jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupinu halogenalkylovou, alkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, skupinu alkenylovou, trifluormethylovou, trifluormethoxyskupinu, skupinu alkinylovou, cykloalkylalkylovou, cykloheteroalkylovou, cykloheteroalkylalkylovou, arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou, aryloxyskupinu, skupinu aryloxyalkylovou, arylalkoxyskupinu, arylthioskupinu, arylazoskupinu, skupinu heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylheteroarylovou, heteroaryloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, přičemž aminoskupina má jeden nebo dva substituenty (kterými jsou skupina alkylová, arylová nebo jakákoliv z jiných arylových sloučenin zmíněných v definicích), skupinu thiolovou, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, skupinu arylthioalkylovou, alkoxyarylthioskupinu, skupinu alkylkarbonylovou, arylkarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, arylaminokarbonylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, skupinu arylsulfinylovou, arylsulfinylalkylovou, arylsulfonylaminoskupinu, skupinu arylsulfonaminokarbonylovou a/nebo jakékoliv substituenty ze souboru alkylových skupin shora definovaných.
Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší alkoxy, alkoxy, aryloxy nebo aralkoxy, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, znamená jakoukoliv shora definovanou skupinu alkylovou, aralkylovou nebo arylovou vázanou na atom kyslíku.
Pokud není uvedeno jinak, výraz substituovaná amino, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, znamená aminoskupinu substituovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou, heteroarylal kýlovou, cykloheteroalkylovou, cykloheteroalkylalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou nebo thioalkylovou. Tyto substituenty mohou být dále substituovány jakoukoliv R1 skupinou nebo shora uvedenými substituenty R1 skupiny. Kromě toho substituenty aminoskupiny mohou spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářet skupinu 1-pyrrolidinylovou, 1piperidinylovou, 1-azepinylovou, 4-morfolinylovou, 4-thiamorfolinylovou, 1-piperazinylovou, 4-alkyl-1- piperazinylovou, 4-arylalkyl-l-piperazinylovou, 4-diarylalkyl-l-piperazinylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou nebo 1-azepinylovou, které jsou popřípadě substituovány skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, atomem halogenu, skupinou trifluormethylovou nebo hydroxylovou skupinou.
Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší alkylthio, alkylthio, arylthio nebo aralkylthio, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, znamená jakoukoliv shora definovanou skupinu alkylovou, aralkylovou nebo arylovou vázanou na atom síry.
- 16CZ 307784 B6
Pokud není uvedeno jinak, výraz nižší alkylamino, alkylamino, arylamino nebo arylalkylamino, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, znamená jakoukoliv shora definovanou skupinu alkylovou, arylalkylovou nebo arylovou vázanou na atom dusíku.
Pokud není uvedeno jinak, výraz acyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak jsou zde definované, znamená organickou skupinu vázanou na karbonylovou skupinu í?
c
Příklady acylové skupiny zahrnují jakékoliv skupinu R1 vázanou na karbonylovou skupinu, jako jsou skupina alkanoylová, alkenoylová, aroylová, aralkanoylová, heteroaroylová, cykloalkanoylová, cykloheteroalkanoylová a podobné skupiny.
Pokud není uvedeno jinak, výraz cykloheteroalkyl, samotný nebo jako pódii jiné skupiny, jak se zde používá, znamená pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, který zahrnuje jeden nebo dva heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázaný prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu, popřípadě prostřednictvím spojovníku CHr (kde r znamená 1, 2 nebo 3), jako je skupina vzorce
Shora uvedené skupiny mohou mít jeden až čtyři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, atom halogenu, oxoskupinu nebo jakýkoliv substituent alkylové skupiny ze souboru zde uvedeného. Kromě toho muže být každý cykloheteroalkylový kruh kondenzován s cykloalkylovým, arylovým, heteroarylovým nebo cykloheteroalkylovým kruhem.
Pokud není uvedeno jinak, výraz heteroaryl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, jak se zde používá, znamená pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh, který zahrnuje jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž jsou takové kruhy kondenzovány s arylovým, cykloalkylovým, heteroarylovým nebo cykloheteroalkylovým kruhem (například benzothiofenyl, indolyl) a zahrnuje možné N-oxidy. Heteroarylová skupina může mít jako jeden až čtyři substituenty jakýkoliv substituent alkylové skupiny uvedené výše. Jakožto příklady heteroarylové skupiny se uvádějí skupina vzorce
- 17 CZ 307784 B6
Výraz cykloheteroalkylalkyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, znamená cykloheteroalkylovou skupinu shora definovanou vázanou prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu na -(CFEjr- řetězec.
Výraz heteroarylalkyl nebo heteroarylalkenyl, samotný nebo jako podíl jiné skupiny, znamená heteroarylovou skupinu shora definovanou vázanou prostřednictvím atomu uhlíku nebo heteroatomu na -(CFEjr řetězec, alkylen nebo alkenylen, shora definovaný.
Výraz polyhalogenalkyl, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu, jak je shora definována, která jako substituenty obsahuje 2 až 9, s výhodou 2 až 5 atomu halogenu, například atomu fluoru nebo chloru, s výhodou fluoru, jako jsou skupiny CF3CH2, CF3 nebo CF3CF2CH2.
Výraz polyhalogenalkoxy, jak se zde používá, znamená alkoxyskupinu nebo alkyloxyskupinu, jak je shora definována, která jako substituenty obsahuje 2 až 9, s výhodou 2 až 5 atomu halogenu, například atom fluoru nebo chloru, s výhodou fluoru, jako jsou skupiny CF3CH2O, CF3O nebo CF3CF2CH2O.
Vynález zahrnuje všechny stereoizomery sloučenin podle tohoto vynálezu buď ve směsi nebo v čisté nebo v podstatě čisté formě. Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou mít asymetrická centra na libovolném atomu uhlíku, včetně jakéhokoli ze substituentů R. Sloučeniny obecného vzorce I mohou proto být ve formě enantiomemí nebo diastereomemí nebo ve formě směsi těchto forem. Způsob přípravy může využívat racemáty, enantiomery nebo diastereomery jakožto výchozí látky. Jestliže se připravují diastereomemí nebo enantiomemí produkty, mohou se rozdělovat o sobě známými způsoby, například chromatograficky nebo frakcionovanou krystalizací.
Pokud je to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě mohou používat spolu s jedním nebo s několika typy antidiabetických činidel (používaných pro ošetřování diabetů a příbuzných onemocnění) a/nebo s jedním nebo s několika jinými typy terapeutických činidel, která se mohou podávat orálně v téže dávkovači formě nebo v oddělených orálních formách nebo injekčně.
Jakožto jiné typy antidiabetických činidel, která se popřípadě mohou používat spolu s DP-4 inhibitorem obecného vzorce I, se uvádějí jedno, dvě, tři nebo několik antidiabetických činidel nebo antihyperglykemických činidel ze souboru zahrnujícího inzulínové sekretagogy nebo senzitizéry a jiná antidiabetické činidla, jejichž mechanismus působení je s výhodou odlišný od
- 18 CZ 307784 B6 inhibice DP-4, například biguanidy, sulfonylmočoviny, inhibitory glukozidázy, PPAR gama agonisty, jako thiazolidindiony, SGLT2 inhibitory, PPAR alfa/gama duální agonisty, inhibitory aP2, inhibitory glykogenfosforylázy, inhibitory pokročilých glykosylačních koncových (AGE) produktů a/nebo meglitinidy, jakož také inzulín a/nebo glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) nebo jejich mimetika.
Zdá se, že použitím sloučenin obecného vzorce I spolu s jedním, se dvěma, se třemi nebo s několika jinými antidiabetickými činidly se dosahuje větších antihyperglykemických výsledků, než je možné s každým z těchto léčiv samotných a že se tak dosahuje většího než kombinovaného aditivního antihyperglykemického účinku dosahovaného těmito léčivy.
Jiným antidiabetickým činidlem může být orální antihyperglykemické činidlo, s výhodou biguanid, například metfarmin nebo fenformin nebo jeho soli, s výhodou metforminhydrachlorid.
Pokud je dalším antidiabetickým činidlem biguanid, mohou se sloučeniny obecného vzorce I používat ve hmotnostním poměru k biguanidu v rozmezí od 0,01 : 1 do 100 : 1, s výhodou od 0,1 : 1 do 5 : 1.
Jiným vhodným antidiabetickým činidlem může být také s výhodou sulfonylmočovina, například glyburid (známý také jako glibeneclamid), glimepirid (popsaný v americkém patentovém spise číslo US 4379785), glipizid, gliclazid nebo chlorprapamid, další známé sulfonylmočoviny nebo jiná antihyperglykemické činidla, která působí na ATP-závislé kanálky β-buněk, přičemž se dává přednost glyburidu a glipizidu, které se mohou podávat, v téže nebo v oddělené orální dávkovači formě.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají ve hmotnostním poměru ke sulfonylmočovině v rozmezí od 0,01 : 1 do 100 : 1, s výhodou od 0,05 : 1 do 5 : 1.
Orálními antidiabetickými činidly mohou být také inhibitory glukosidázy, jako je akarbóza (popsaná v americkém patentovém spise číslo US 4904769) nebo miglitol (popsaný v americkém patentovém spise číslo US 4639436), které se mohou podávat v téže nebo v oddělené orální dávkovači formě.
Sloučeniny obecného vzorce I se budou používat ve hmotnostním poměru ke glukosidázovému inhibitoru v rozmezí od 0,01 : 1 do 100 : 1, s výhodou od 0,2 : 1 do 50 : 1.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat v kombinací s PPAR gama agonistem, jako je thiazolidindionové orální antidiabetické činidlo, nebo s jinými inzulínovými senzitizéry (které mají inzulínové senzitizační působení u NIDDM pacientů), jako je troglitazon (WamerLambertův Rezulin®, americký patentový spis číslo US 4572912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), MCC-555 společnosti Mitsubishi (americký patentový spis číslo
US 5594016, GL-262570 společnosti Glaxo-Welcome, englitazon (CP-68722, Pfizer) nebo darglitazon (CP-86325, Pfizer), isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Měrek), R-l 19702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) nebo YM-440 (Yamanouchi), s výhodou rosiglitazon a pioglitazon.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají ve hmotnostním poměru ke thiazolidindionu v množství v rozmezí od 0,01 : 1 do 100 : 1, s výhodou od 0,1 : 1 do 1,0 : 1.
Sulfonylmočovina a thiazolidindion ve množství menším než 150 mg orálního antidiabetického činidla se může začleňovat do jedné tablety se sloučeninou obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat v kombinaci s antihyperglykemickým činidlem, jako jsou inzulín nebo glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1), jako je GLP 1 (1-36) amid, GLP-1 (7-36) amid, GLP-1 (7-37) amid, (americký patentový spis číslo US 5614492,
- 19CZ 307784 B6
Habener), jakož také GLP-1 mimetikum, jako je AC 2993 nebo Exendin-4 (Amylin a LY315902 nebo Ly-307167 (Lilly) a NN 2251 (novo-Nordisk), které se mohou podávat injekčně, intranasálně nebo transdermálním nebo bukálním zařízením.
Pokud je přítomen metformin, sulfonylmočoviny jako glyburid, glymepyrid, glypyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid a glukosidázové inhibitory acarbosa nebo miglitol nebo inzulín (injektovatelný, dávko vatě lný pulmonámě, bukálně nebo orálně) se mohou používat v prostředcích shora popsaných ve množství a v dávkách podle publikace Physician' Desk Reference (PDR).
Pokud je přítomen metformin nebo jeho sůl, mohou se používat ve množstvích v rozmezí od 500 do 2000 mg za den, které se může podávat najednou nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát za den.
Pokud je přítomen thiazolidindion, antidiabetické činidlo, může se používat ve množstvích v rozmezí od 0,01 do 2000 mg za den, které se může podávat najednou nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát za den.
Pokud je přítomen inzulín, může se používat ve farmaceutických formulacích ve množstvích a v dávkách podle publikace Physician's Desk Reference.
Pokud jsou přítomny GLF-1 peptidy, mohou se podávat v orálních bukálních prostředcích, nasálním podáváním (například inhalačním sprejem) nebo parenterálně, jak se popisuje v amerických patentových spisech čísla US 5346701 (TheraTech), US 5614492 a US 5631224.
Jinými antidiabetickými činidly mohou také být PPAR alfa/gama duálové agonisty, jako jsou například AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW—409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Měrek), jakož také antidiabetické činidla, která popsal Murakami a kol. (A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alfa) a PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats, [Nový inzulínový senzitizér působí jako koligand pro perosisom proliferaci - aktivovaný receptor alfa (PPAR alfa) a PPAR gama. Vliv na PPAR alfa aktivaci na abnormální lipidový metabolizmus v játrech krys Zucker Fatty Rats] Diabetes 47, str. 1841 až 1847, 1998) a v americké patentové přihlášce US číslo 09/664598, podané 18. září 2000 (číslo zástupcovo LA2 9NP), které se používají v uvedených dávkách, přičemž sloučeniny, označované jako výhodné, jsou výhodnými i pro účely tohoto vynálezu.
Jiným diabetickém činidlem může být inhibitor SGLT2, který je popsán v americké patentové přihlášce číslo US 09/679027, podané 4. října 2000) (číslo zástupcovo LA49NP), používaný v dávkách v patentové přihlášce uvedených, přičemž sloučeniny, označované jako výhodné, jsou výhodnými i pro účely tohoto vynálezu.
Jiným antidiabetickým činidlem, které se může používat v kombinaci s DP-4 inhibitorem obecného vzorce I, může být aP2 inhibitor popsaný například v americké patentové přihlášce číslo US 09/391053, podané 7. září 1999 a v americké patentové přihlášce číslo US 09/519079, podané 6. března 2000 (číslo zástupcovo LA27MF), které se používá ve zde uvedených dávkách, přičemž sloučeniny, označované jako výhodné, jsou výhodnými i pro účely tohoto vynálezu.
Jakožto jiné antidiabetické činidlo, které může být popřípadě používáno v kombinaci s DP-4 inhibitorem obecného vzorce I, může se používat inhibitor glykogenfosforylázy, jako je popsán v dokumentech číslo WO 96/39384, WO 96/39385, evropském patentovém spisu číslo EP 978279, dokumentech číslo WO 2000/47206, WO 99/43663, americkém patentovém spisu číslo US 5952322 a US 5998463, dokumentu WO 99/26659 a evropském patentovém spisu číslo EP 1041068.
-20CZ 307784 B6
Meglitinidem, kterého se popřípadě používá v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu, může být repaglinid, nateglinid (Novartis) nebo K7AD1229 (PF/Kissei), přičemž výhodným je repaglinid.
Inhibitor DP-4 obecného vzorce I může být používán ve hmotnostním poměru k meglitinidu, PPAR gama agonistu, PPAR alfa/gama duálnímu agonistu, inhibitoru SGLT2, aP2 inhibitoru nebo inhibitoru glykogenfosforylázy v rozmezí od 0,01 : 1 do 100 : 1, s výhodou od 0,1 : 1 do 10 : 1.
Hypolipidemické činidlo nebo hladinu lipidu upravující činidlo, které se může popřípadě používat v kombinaci spolu se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, může zahrnovat jeden, dva, tři nebo několik MTP inhibitorů, HMG CoA reduktázových inhibitorů, skvalen syntetázových inhibitorů, derivátů librové kyseliny, ACAT inhibitorů, lipoxytenázových inhibitorů, inhibitorů cholesterolové absorpce, inhibitorů ileálního kotransporteru Na+/kyselina žlučová, nadregulátorů LDL receptorové aktivity, inhibitorů ATP citrátové lyázy, inhibitorů proteinu transferu cholesterylesteru, sekvestrantů kyseliny žlučové a/nebo kyseliny nikotinové a jejich derivátů.
MTP inhibitory, používané zde podle vynálezu, zahrnují MTP inhibitory popsané v amerických patentových spisech číslo US 5595872, US 5739135, US 5712279, US 5760246, US 5827875, US 5885983, v americké patentové přihlášce číslo 09/175180, podané 20. října 1998, nyní americký patentový spis číslo US 5962440, přičemž sloučeniny, označované jako výhodné, jsou výhodnými MTP inhibitory i pro účely tohoto vynálezu.
Jakožto nejvýhodnější MTP inhibitory, které se mají používat podle vynálezu, se uvádějí výhodné inhibitory podle amerických patentových spisů číslo US 5739135, US 5712279 a US 5760246, jakož také implitapid (Bayer).
Nejvýhodnějším MTP inhibitorem je 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoyl]amino]-lpiperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid vzorce
Hypolipidemickým činidlem může být HMG CoA reduktázový inhibitor, který zahrnuje, ovšem bez záměru na jakémkoliv omezeni, mevastatin a příbuzné sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise číslo US 3983140, lovastatin (mevinolin) a příbuzné sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise číslo US 4231938, pravastatin a příbuzné sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise číslo US 4346227, simvastatin a příbuzné sloučeniny, popsané v americkém patentovém spise číslo US 4448784 a US 4450171. Jakožto jiné HMG CoA reduktázové inhibitory, použitelné podle vynálezu, se uvádějí, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, fluvastatin popsaný v americkém, patentovém spise číslo US 5354772, cerivastatin popsaný v amerických patentových spisech číslo US 5006530 a US 5177080, atorvastatin popsaný v amerických patentových spisech číslo US 4681893, US 5273995, US 5385929 a
US 5686104, atavastatin (nisvastatin NK-104 společnosti Nissan/Sankyo) popsaný v americkém
-21 CZ 307784 B6 patentovém spise číslo US 5011930, visastatin společnosti Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) popsaný v americkém patentovém spise číslo US 5260440.
Jakožto skvalenové syntetázové inhibitory, vhodné pro zde popsané použití, se uvádějí avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, α-fosfonosulfonáty popsané v americkém patentovém spise číslo US 5712396, dále popsané Billerem a kol. v J. Med. Chem. 31, číslo 10, str. 1869 až 1871, 1988) včetně isoprenoidu (fosfinylmethyl)fosfonátů, jakož také jiné skvalenové syntetázové inhibitory, popsané například v amerických patentových spisech číslo US 4871721 a US 4924024 a které popsal Biller S. A., Neuenschwander K., Ponpipom Μ. M. a Poulter C. D. (Current Pharmaceutical Design, 2, str. 1 až 40, 1996).
Jakožto ještě další skvalenové syntetázové inhibitory, vhodné pro zde popsané použití, se uvádějí terpenoid pyrofosfáty, které popsal P. Ortiz de Mantellano a kol. v J. Med. Chem. 20, str. 243 až 249, 1977), famesyldifosfátový analog A a preskvalenpyrofosfátové (PSQ-PP) analogy, které popsal Corey a Volante v J. Am. Chem. Soc. 98, str. 1291 až 1293, 1976), fosfinylfosfonáty, které uvádí McClard R. W. a kol. v J. A. C. S. 109, str. 5544, 1987) a cyklopropany, které uvádí Capson T. L. v PhD dissertation, červen 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah, Abstrakt, Tabulka obsahu, str. 16, 17, 40 až 43, 48 až 51, shrnutí.
Mezi další hypolipidemická činidla, vhodná pro použití zde popsaná, se zahrnují deriváty fibrové kyseliny, jako jsou fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, clinofibrát a podobné sloučeniny, probucol a podobné sloučeniny, jaké jsou popsané v americkém patentovém spise číslo US 3674836, přičemž jsou výhodnými probucol a gemfibrozil, sekvestranty žlučové kyseliny, jako jsou cholestyramin, colestipol a DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexid®) , jakož také lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-substituovaný ethanolaminový derivát), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanylfosforylcholin (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivát azulenu), melinamid (Sumitorno), Sandoz 58 - 035, Američan Cyanamid CL-277,082 a CL-283,546 (disubstituované močovinové deriváty), nikotinová kyselina, acipimox, acifran, neomycin, p-aminosalicylová kyselina, aspirin, poly(diallylmethylaminové deriváty popsané v americkém patentovém spise číslo US 4759923, kvartémí amin poly(diallyldimethylamoniumchlorid) a ioneny, jaké jsou popsané v americkém patentovém spise číslo US 4027009 a další známá činidla snižující hladinu cholesterolu v séru.
Dalšími hypolipidemickými činidly jsou ACAT inhibitor, jako je popsán v Drugs of the Future 24, str. 9 až 15, 1999 (Avasimibe); The ACAT inhibitor, Cl—1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamster [Inhibitor ACAT, Cl—1011 je účinný pro prevenci a regresi aortové tukové oblasti křečka], Nicolosi a kol., Atherosclerosis (Shannon, Irel) 137 (1), str. 77 až 85, 1998; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppresion of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein, [Farmakologický profil FCE 27677: nový ACAT inhibitor s mocnou hypolipidemickou aktivitou zprostředkovávanou selektivním potlačováním hepatické sekrece ApoBlOO-obsahujícího lipoprotein Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. 16 (1), str. 16 až 30, 1998; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, [RP 73163: biologicky dostupný alkylsulfinyldifenylimidazolový ACAT inhibitor] Smith C. a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (1), str. 47 až 50, 1996; ACAT inhibitors= physiologic mechanisms for hypolipidemic and antiatherosclerotic activities in experimental animals, [ACAT inhibitory: fyziologické mechanizmy pro hypolipidemické a anti-aterosklérotické aktivity u experimentálních zvířat] Krause a kol., vydavatel(é): Ruffolo Robert R., Jr. ; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, str. 173 až 198, Publisher: CRC, Boča Raton, Fla 1995; ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents [ACAT inhibitory: potenciální anti-atherosklerotická činidla] Sliskovic a kol., Curr. Med. Chem. 1 (3), str. 204 až 225, 1994; Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol o~acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of series of substitued N-phenyl-N'-[(l
-22CZ 307784 B6 phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, [Inhibitory acylCoA: cholesterol o-acyl transferáza (ACAT) jako hypocholesterolemická činidla. 6. První ve vodě rozpustný ACAT inhibitor s lipid regulující aktivitou. Inhibitory acyl-CoA: cholesterolová acyltransferáza (ACAT). 7. Vývoj řady substituovaných N-fenyl-N’-[(lfenylcyklopentyl)methyl]-močovin s podpořenou hypocholesterolemickou aktivitou] Stout a kol., Chemtracts: Org. Chem. 8 (6), str. 359 až 362 nebo TS-962, 1995 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Hypolipidemická činidla mohou být nadregulátory LD2 receptorové aktivity jako MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) a LY295427 (Eli Lilly).
Hypolipidemickým činidel může být inhibitor absorpce cholesterolu, s výhodou SCH48461 společnosti Schering-Plough, jakož také sloučeniny popsané v Atherosclerosis 115, str. 45 až 63, 1995 a v J. Med. Chem. 41, str. 973, 1998.
Hypolipidemickým činidlem může být ileální inhibitor kotransporteru Na+/žlučové kyseliny, jak je popsán v Drugs of the Future 24, str. 425 až 430, 1999.
Modulátorem lipidu může být inhibitor proteinu transferu cholesterylesteru (CETP), jako CP 529,414 (společnosti Pfizer, dokument číslo WO/0038722 a evropský patentový spis číslo EP 818 448), SC-744 a SC-795 (společnosti Pharmacia).
Mezi inhibitory ATP citrátové lyázy, které se mohou používat v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, se dá zahrnout také například americký patentový spis číslo US 5447954.
Výhodnými hypolipidemickými činidly jsou pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin a ZD-4522.
Používaná množství a dávky takových sloučenin se řídí předpisy v Physician's Desk Reference a/nebo jsou uvedena ve shora uvedených patentových spisech.
Sloučeniny obecného vzorce I se budou používat ve hmotnostním poměru k hypolipidemickému činidlu (případně obsaženému) v rozmezí od 500 : 1 do 1 : 500, s výhodou od 100 : 1 do 1 : 100.
Podávaná dávka se musí pečlivě nastavovat se zřetelem na věk, hmotnost a stav pacienta, jakož také se zřetelem na cestu podáváni, na dávkovači formu a režim a na žádoucí dosahovaný výsledek.
Dávkování a formulace pro hypolipidemická činidla jsou objasněny ve shora uvedených různých patentových spisech a patentových přihláškách.
Dávkování a formulace pro jiné hypolipidemické činidlo, které se má použít, se uvádí v posledním vydání Physician's Desk Reference.
V případě orálního podávání se dosahuje uspokojivých výsledků při použití MTP inhibitoru v množství v rozmezí od 0,01 mg do 500 mg a s výhodou od 0,1 mg do 100 mg, vztaženo vždy na kilogram hmotnosti, podávaném jednou až čtyřikrát denně.
Výhodná orální dávkovači forma, například tableta nebo kapsle, bude obsahovat MTP inhibitor v množství od 1 mg do 500 mg a s výhodou od 2 mg do 400 mg a především od 5 mg do 250 mg, podávaném jednou až čtyřikrát denně.
V případě orálního podávání se dosahuje uspokojivých výsledku při použití HMG CoA reduktázového inhibitoru, jako je například pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin,
-23 CZ 307784 B6 fluvastatin nebo cerivastatin, v dávkách udávaných Physician's Desk Reference, například v množství v rozmezí od 1 mg do 2 000 mg a s výhodou od 4 mg do 200 mg.
Skvalen syntetázový inhibitor se může používat, v dávkách v množství, které je v rozmezí od 10 mg do 2000 mg a s výhodou od 25 mg do 200 mg.
Výhodná orální dávkovači forma, například tableta nebo kapsle, obsahuje HMG CoA inhibitor reduktázy v množství od 0,1 do 100 mg a s výhodou od 5 do 80 mg a především od 10 do 40 mg.
Výhodná orální dávkovači forma, například tableta nebo kapsle, obsahuje skvalen syntetázový inhibitor v množství od 10 do 500 mg a s výhodou od 25 od 200 mg.
Jiným hypolipidemickým činidlem může být také lipoxygenázový inhibitor včetně 15lipoxygenázy (15-LO) inhibitoru, jako jsou deriváty benzimidazolu, jaké jsou popsány v dokumentu WO 97/12615, 15-LO inhibitoru, jako jsou popsány v dokumentu WO 97/12613, isothiazolonů, jako jsou popsány v dokumentu WO 96/38144 a 15-LO inhibitorů jako jsou popsány v publikaci od Sendobry a kol., Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties [Zeslabení dietou navozené aterosklerózy králíku vysoce selektivním 15-lipogenázovým inhibitorem postrádajícím výrazné antioxidační vlastnosti], Brit. J. Pharmacology 120, str. 1199 až 1206, 1997; a Cornicelli a kol., 15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease [15-Lipoxygenáza a její inhibice: Nový terapeutický cíl pro vaskulámí nemoc] , Current Pharmaceutical Design, 5, str. 11 až 20, 1999.
Sloučeniny obecného vzorce I a hypolipidemické činidlo se mohou používat společně v téže orální dávkovači formě nebo v oddělených dávkovačích formách podávaných současně.
Shora popsané kompozice se mohou podávat ve shora popsaných dávkovačích formách v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát za den. Doporučuje se začínat s nízkou dávkou kompozice a postupněji zvyšovat.
Výhodnými hypolipidemickými činidly jsou pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin nebo cerivastatin.
Jiným typem terapeutického činidla, které se popřípadě může používat se DP-4 inhibitorem obecného vzorce I, může být jeden, dva, tří nebo několik činidel proti obezitě, včetně beta 3 adrenergického agonistu, inhibitoru lipázy, inhibitoru reabsorpce serotoninu (a dopaminu), thyroidové receptorové beta drogy, anorektického činidla a/nebo nadregulátor a oxidace mastné kyseliny.
Jakožto beta 3 adrenergický agonista, kterého se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Měrek) nebo CP-331648 (Pfizer) nebo další beta 3 agonisty (americké patentové spisy číslo US 5541204,
US 5770615. US 5491134, US 5776983 a US 5488064, přičemž AJ 9677, L 750355 a CP 331648 jsou výhodné.
Lipázovým inhibitorem, kterého se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být orlistat nebo ATL-962 (Alizyme), přičemž orlistat je výhodný.
Inhibitorem reabsorpce serotoninu (a dopaminu), kterého se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být sibutramin, topiramát (Johnson & Johnson) nebo axokin (Regeneron), přičemž sibutramin a topiramát jsou výhodné.
Thyroidová receptorová beta sloučenina, které se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být thyroidový receptorový ligand, jaký je popsán v
-24CZ 307784 B6 dokumentech 97/21993 (U.Cal.SF), WO 99/00353 (KaroBio) a britská patentová přihláška číslo 98/284425 (KaroBio), přičemž sloučeniny z patentových firmy KaroBio jsou výhodné.
Anorektickým činidlem, které se může popřípadě používat v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I, může být dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin nebo mazindol, přičemž dexamfetamin je výhodný.
Jakožto nadregulátor oxidace mastné kyseliny se popřípadě může používat se sloučeninou obecného vzorce I famoxin (Genset).
Různá činidla proti obezitě, shora popsané, se mohou používat v téže dávkovači formě se sloučeninou obecného vzorce I nebo v různých dávkovačích formách, přičemž je dávkovači režim obecně znám v oboru nebo se řidl podle PDR.
Jakožto činidla proti neplodnosti, kterých se může popřípadě používat v kombinaci s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího clomifencitrát (Clomid®, Aventis), bromocriptinmesylát (Parlodel®, Novartis), analogy LHRH, Lupron (Tap Pharm.), danazol, Danocrin (Sanofi), progestogeny nebo glukokortikoidy, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování polycystického ovariálního syndromu, kterých se může popřípadě používat v kombinaci s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího gonadotropin uvolňující hormon (GnRH), leuprolid (Lupron®), Clomid®, Parlodel®, orální antikoncepční prostředky nebo senzitizéry inzulínu, jako jsou PPAR agonisty nebo jiné běžné prostředky pro takové účely, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování poruch růstu a chatrného zdraví, kterých se může popřípadě používat v kombinaci s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího růstový hormon nebo sekretagog růstového hormonu, jako je MK-677 (Měrek), CP-424,391 (Pfizer) a sloučeniny popsané v americké patentové přihlášce číslo US 09/506749, podané 18. února 2000 (zástupcovo číslo LA26), jakož také selektivní androgenové receptorové modulátory (SARMs), kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování artritidy, kterých se může popřípadě používat v kombinaci s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího aspirin, indomethacin, ibuprofen, diclofenac natrium, naproxen, nabumeton (Relafen®, SmithKline Beeoham), tolmetin natrium (Tolectin®, Ortho-McNeil), piroxicam (Feldene®, Pfizer), ketorolac tromethamin (Toradol®, Roche), celecoxib (Celebrex®, Searle), rofecoxib (Vioxx®, Měrek) a podobné prostředky pro takové účely, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto obvyklá činidla pro prevenci odmítání štěpů při transplantacích, kterých se může popřípadě používat v kombinacích s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí cyklosporin, sandimmun (Novartis), azathioprin, immuran (Faro) nebo methotrexát, a kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto obvyklá činidla pro ošetřování autoimunních nemoci, jako jsou rozptýlená skleróza a imunomodulační nemoci, jako lupus erythematosis a lupénka, kterých se může popřípadě používat v kombinaci s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí příkladně azathioprin, immuran, cyklofosfamid, NSAIDS, jako je ibuprofen, inhibitory cox 2 jako Vioxx a Celebrex, glukokortikoidy a hydroxychlorchin, kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
-25 CZ 307784 B6
Jakožto činidla pro ošetřování AIDS, kterých se může popřípadě používat v kombinaci s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí inhibitor nenukleosidové reverzní transkriptázy, inhibitor nukleosidové reverzní transkriptázy, inhibitor proteázy a/nebo AIDS adjunkt antiinfekční a jeden, dva nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího dronabinol (Marinol®, Roxane Labs), didanosin (Videx®, Bristol-Myers Squibb), megestrol acetát (Megace®, BristolMyers Squibb), stavudin (Zerit®, Bristol-Myers Squibb), delavirdin mesylát (Rescriptor®, Pharmacia), lamivudin/zidovudin (Combivir™, Glaxo), lamivudin (Epivir™. Glaxo), zalcitabin (Hivid®, Roche), zidovudin (Retrovir®, Glaxo), indinavir sulfát (Crixivan®, Měrek), sakvinavir (Fortovase™, Roche), sakvinovir mesylát (Invirase®, Roche), ritonavir (Norvir®, Abbott), nelfinavir (Viracept®, Agouron).
Prostředky proti AIDS se mohou používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Jakožto činidla pro ošetřování zánětlivé nemoci nebo zánětlivé střevní nemoci, kterých se může popřípadě používat v kombinaci s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků se souboru zahrnujícího sulfasalazin, salicyláty, mesalamin (Asacol®, P&G; nebo Zelmac®, Bristol-Myers Squibb), kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR nebo jinak známých v oboru.
Jakožto činidla pro ošetřování osteoporózy, kterých se může popřípadě používat v kombinaci s inhibitorem DP-4 podle vynálezu, se uvádějí jedno, dvě nebo několik prostředků ze souboru zahrnujícího alendronát natrium (Fosamax®, Měrek), tiludronát (SkelidR, Sanofi), etidronát dinatrium (Didronel®, P&G), raloxifen HC1 (Evista®, Lilly), kterých se může používat ve množstvích specifikovaných v PDR.
Pro ošetřování diabetů nebo příbuzných nemocí se používá farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I s nebo bez dalšího antidiabetického činidla a/nebo alespoň jiného typu terapeutického činidla spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutický prostředek se může formulovat za použití o sobě známých pevných nebo kapalných nosičů nebo ředidel a farmaceutických přísad typu voleného podle způsobu žádaného podáváni. Sloučeniny se mohou podávat savcům včetně například lidí, opic a psů, orální cestou, například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků, nebo se mohou podávat parenterální cestou ve formě injektovatelných prostředků. Dávka pro dospělé jedince je s výhodou od 10 do 1 000 mg sloučeniny obecného vzorce I za den, přičemž se tato dávka může podávat najednou nebo v rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát za den.
Typická kapsle pro orální podávání obsahuje sloučeninu obecného vzorce I (250 mg), laktózu (75 mg) a stearát hořečnatý (15 mg). Směs se protluče sítem o velikosti ok 250 mm (60 mesh) a vnáší se do želatinových kapslí číslo 1.
Typický injektovatelný prostředek se vyrábí za aseptických podmínek vnesením 250 mg sloučeniny obecného vzorce I do lékovky, vysuší vymrazováním a uzavře za aseptických podmínek. Pro použití se obsah lékovky smlsl se 2 ml fyziologického roztoku pro vytvoření injektovatelného prostředku.
Inhibiční aktivita DP-4 podle vynálezu se může stanovit níže uvedeným testovacím systémem in vitro za měření potenciace inhibice inhibitoru DP-4. Inhibiční konstanta (hodnoty Ki) inhibitorů DP-4 podle vynálezu se může stanovit níže popsaným způsobem.
Čištění vepřové dipeptidylpeptidázy IV
Vepřový enzym se čistí, jak popsali Rahfeld J., Schutkowski M. , Faust J., Neubert, Barth A. a Heins J. v Biol. Chem. Hoppe-Seyler 372, str. 313 až 318, 1991, za užití některých obměn. Získají se ledviny od 15 až 20 zvířat, kortex se odřízne a ledviny se zmrazí na -80 °C. Zmrazená tkáň (2000 až 2500 g) se homogenizuje ve 12 litrech 0,25M sacharózy v mísiči Waring.
-26CZ 307784 B6
Homogenizát se ponechá na teplotě 37 °C po dobu 18 hodin k usnadnění oddělení DP-4 z buněčných membrán. Po kroku odštěpení se homogenizát čistí odstřeďováním při 7000 x g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C a supematant se shromáždi. Přidá se pevný síran amonný až do 60% nasycení, sraženina se oddělí odstřeďováním při 10 000 x g a odloží se. Přidává se další síran amonný do supematantu do 80 % nasycení a 80 % pelet se shromáždí a rozpustí se ve 20 mM fosforečnanu dvojsodného při hodnotě pH 7,4.
Po dialýze proti 20 mM fosforečnanu dvoj sodného při hodnotě pH 7,4 se produkt čistí odstřeďováním při 10 000 x g. Čistý produkt se nanese na 300 ml ConA Sepharosu, která je vyvážena v témže pufru. Po promytí pufirem do konstantní hodnoty A280, se sloupec eluuje za použití 5% (hmotnost/objem) methyl-aD-mannopyranosidu. Shromáždí se aktivní frakce, zkoncentrují se a dialyzují se proti 5 mM octanu sodného při hodnotě pH 5,0. Dialyzovaný materiál se nechává protékat sloupcem 100 ml Pharmacia Resource S v témže pufru. Proteklý materiál se shromáždí a obsahuje většinu enzymové aktivity. Aktivní materiál se opět zkoncentruje a dialyzuje se do 20 mM fosforečnanu dvojsodného při hodnotě pH 7,4. Zkoncentrovaný enzym se chromatografuje na gelovém filtračním sloupci Pharmacia S 200 k odstranění z ní nečistot o nízké molekulové hmotnosti. Čistota frakcí ze sloupce se analyzuje redukční SDS-PAGE, nejčistší frakce se spojí a zkoncentrují se. Vyčištěný enzym se ukládá ve 20% glycerolu při teplotě -80 °C.
Test vepřové dipeptidylpeptidázy IV
Enzym se testuje za stejných podmínek, jako popsali Nagatsu T., Hino M., Fuyamada H., Hayakawa T., Sakakibara S., Nakagawa Y. a Takemoto T. v Anal. Biochem. 74, str. 466 až 476, 1976, za použití gly-pro-p-nitroanilidu jakožto substrátu za následujících obměn. Reakční směs obsahuje v konečném objemu 100 μΐ 100 mM Aces, 52 mM TRIS, 52 mM ethanolaminu, 500 μΜ gly-pro-p-nitroanilidu, 0,2 % dimethylsulfoxidu a 4,5 nM enzymu při teplotě 25 °C a při hodnotě pH 7,4. Pro jednotlivé testy se vnese 10 μΜ testované sloučeniny, pufr, sloučenina a enzym do jamek 96 jamkové mikrotitrační desky a inkubuje se po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Reakce se začnou přidáním substrátu. Měří se kontinuální produkce p-nitroanilinu při 405 nM po dobu 15 minut za použití čítače desek Molecular Device Tmax, přičemž se odečty provádějí každých 9 sekund. Získá se lineární rychlost produkce p-nitroanilinu na lineární části každé progresní křivky. Získá se standardní křivka pro absorbanci p-nitroanilinu na začátku každého testu a ze standardní křivky se kvantitativně hodnotí produkce o-nitroanilinu katalyzovaná enzymem. Sloučeniny, které vykazují vyšší než 50% inhibici, se vyberou pro další analýzy.
Pro analýzu pozitivních sloučenin se stanovují stále se vytvářející kinetické inhibiční konstanty jako funkce jak koncentrace substrátu, tak koncentrace inhibitoru. Křivky nasycení substrátu se získají při koncentracích gly-pro-p-nitroanilidu od 60 μΜ do 3500 μΜ. Další křivky nasycení se získají v přítomnosti inhibitoru. Kompletní experimenty inhibice zahrnují 11 koncentrací substrátu a 7 koncentrací inhibitorů při trojím stanovení na deskách. Pro těsnou vazbu inhibitoru s hodnotami Ki nižšími než 20 nM se koncentrace enzymu sníží na 0,5 nM a reakční doba se prodlouží na 120 minut. Spojené soubory dat ze tří desek se vnesou do vhodné rovnice pro konkurenční, nekonkurenční nebo pro nekonkurenční inhibici.
Dále uvedené zkratky se v některých případech používají v příkladech a kdekoli jinde v celém textu této přihlášky:
Ph Fenyl
Bn Benzyl i-Bu Isobutyl
Me Methyl
Et Ethyl
Pr Propyl
-27 CZ 307784 B6
Bu
TMS FMOC
Boc neboli BOC Cbz HOAC neboli AcOH
DMF EtOAc THF TFA
Et2NH
NMM n-BuLi Pd/C PtO2 TEA
EDAC
HOBT neboli HOBT.HzO
HOAT PyBOP reakční činidlo min h
ml μΐ g mg mol mmol mekv.
t. m.
nas. vod. TLC HPLC LC/MS
MS
NMR
t.t.
Butyl
Trimethylsilyl fluorenylmethoxykarbonyl terc-butoxykarbonyl karbobenzyloxy neboli karbobenzoxy neboli benzyloxykarbonyl octová kyselina
N,N-dimethylformamid ethylacetát tetrahydrofuran trifluoroctová kyselina diethylamin
N-methylmorfolin n-butyllithium palladium na uhlí oxid platiničitý triethylamin 3-ethyl-3’-(dimethylamino)propylkarbodiimid hydrochlorid (neboli l-[3(dimethyl) amino)propyl] -3-ethylkarbodiimid hydrochlorid) 1-hydroxybenzotriazol hydrát
-hydroxy-7-azabenzotriazol benzotriazol-l-yloxytripyrrolidino-fosfonium hexafluorfosfát minuta nebo minuty hodina nebo hodiny litr mililitr mikrolitr gram nebo gramy miligram nebo miligramy mol milimol miliekvivalent teplota místnosti nasycený vodný chromatografie na tenké vrstvě vysoce účinná kapalinová chromatografie vysoce účinná kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie hmotnostní spektrometrie nukleární magnetická resonance teplota tání
Vynález je ilustrován příklady provedení. Nárokované sloučeniny jsou popsány v předložených 50 příkladech nebo se dají připravit analogicky k předloženým příkladům.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
-28 CZ 307784 B6
O NC
Stupeň 1
COOEt
Ve stupni 1 se žádaná sloučenina připravuje způsobem popsaným v literatuře (Stephen Hanessian, Ulrich Reinhold, Michel Saulnier a Stephen Claridge, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, str. 2123 až 2128, 1998) nebo za následujících úprav. Ethylester kyseliny Lpyroglutamové se chrání na atomu dusíku jakožto terc-butylkarbamát (BOC2O, DMAP nebo NaH) a potom se dehydruje na 4, 5-dehydroprolinethylesteru v jedné nádobě karbonylovou redukci (triethylborhydrid, toluen, -78 °C) a následnou dehydraci (TFAA, lutidin). Žádaná sloučenina se získá cyklopropanací 4,5-dehydroprolinethylesteru (EuZn, CICH2I, 1,2— dichlorethan, -15 °C). Následně je způsob přípravy popsán podrobně.
Syntéza ethylesteru 4,5-Dehydro-L-prolinu
Ethylester kyseliny L-pyroglutamové (200 g, 1,27 mol) se rozpustí v 1,2 1 dichlormethanu a postupně se zpracuje s di-terc-butyldikarbonátem (297 g, 1,36 mol) a katalytickým DMAP (1,55 g, 0,013 mol) při teplotě místnosti. Po šesti hodinách se reakce ukončí přidáním nasycené solanky a organická fáze se vysuší (síranem sodným) a zfiltruje se krátkým silikagelovým sloupcem, čímž se získá 323 g (100 % teorie) ethylesteru N-Boc-L-pyroglutamové kyseliny. Ethylester N-Boc-L-pyroglutamové kyseliny (160 g, 0,62 mol) se rozpustí vil toluenu, ochladí se na teplotu -78 °C a zpracuje se lithiumtriethylborhydridem (666 ml l,0M roztok v tetrahydrofuranu) přidávaným po kapkách v průběhu 90 minut. Po třech hodinách se přidá po kapkách 2,6-lutidin (423 ml, 3,73 mol), načež se přidá po kapkách DMAP (0,2 g, 0,0016 mol). Do této směsi se přidá TTAA (157 g, 0,74 mol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu dvou hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a vodou a organická fáze se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanem, solankou, vysuší se (síranem sodným) a zfiltruje se přes silikagelovou vrstvu, čímž se získá 165 g surového
4.5- dehydro-L-prolinethylesteru, který se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla tvořeného systémem 1 : 5 ethylacetát: hexany, čímž se získá 120 g (75 % teorie) olefinu.
Cyklopropanování 4, 5-dehydro-L-prolinethylesteru
4.5- Dehydro-L-prolinethylester (35,0 g, 0,145 mol) se přidá do roztoku čerstvého Et2Zn (35,8 g, 0,209 mol) vil 1,2-dichlorethanu při teplotě -15 °C. Do této směsi se přidá po kapkách CICH3I (102 g, 0,58 mol) v průběhu jedné hodiny a reakční směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu 18 hodin. Reakce se ztlumí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu, rozpouštědlo se odpaří, reakční směs se vyjme do ethylacetátu, promyje se solankou a čistí se chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla postupného gradientu 20 % ethylacetátu/hexany až 50 ethylacetátu/hexany, za získání 17,5 g (50 % teorie) diastereomemě čisté titulní sloučeniny ze stupně 1.
Stupeň 2
-29CZ 307784 B6
TFA
COOEt
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 1 (411 mg, 1,61 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) se při teplotě místnosti přidá trifluoroctová kyselina (1,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, načež se odpaří. Zbytek se zředí dichlormethanem a odpaří se a způsob se třikrát opakuje, čímž se získá titulní sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 443 mg (100 % teorie).
Stupeň 3
COOEt
Do míchaného roztoku (S)-N-íerc-butoxykarbonylisoleucinu (372,6 mg, 1,61 mmol) a benzotriazol-l-yloxytripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu (1,25 g, 2,42 mmol) v dichlormethanu (6 ml) v prostředí dusíku a při teplotě místnosti se přidá 4- methylmorfolin (NMM) (0,36 ml, 3,2 mmol). Po pěti minutách se přidá roztok sloučeniny ze stupně 2 (433 mg, 1,61 mmol) a NMM (0,27 ml, 2,4 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Po tomto přidání se reakční směs míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí dichlormethanem (40 ml) a promyje se 4% hydrogensíranem draselným (10 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se. Čištěním bleskovou chromatografií (za použití jako elučního činidla systému 1 : 4 ethylacetát/hexan) se získá titulní sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 530 mg (89 % teorie).
Stupeň 4
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 3 (530 mg, 1,44 mmol) v methanolu (4 ml) a ve vodě (4 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok hydrátu hydroxidu lithného (91 mg, 2,16 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se. Do zbytku se přidá voda (10 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (2x 10 ml). Vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH přibližně 4 přidá 4% hydrogensíran draselného po kapkách. Mléčně zabarvený roztok se extrahuje ethylacetátem (3x 15 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá titulní sloučenina v podobě bílé pevné látky, 440 mg (90 % teorie).
Stupeň 5
-30CZ 307784 B6
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 4 (300 mg, 0,88 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se při teplotě -15 °C v prostředí dusíku se přidá 4-methylmorfolin (0,12 ml, 1,06 mmol) a následně isobutylchlorformiát (0,13 ml, 0,97 mmol) v průběhu dvou minut. Vytvoří se bílá sraženina. Reakční směs se míchá při teplotě -15 °C v prostředí dusíku po dobu 25 minut a přidá se roztok amoniaku v dioxanu (8,8 ml, 4,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu 30 minut, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se ztlumí přidáním 4% hydrogensíranu draselného do pH asi 4 a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (3x20 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (10 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se. Čištěním velmi rychlou sloupcovou chromatografii (za použití jako elučního činidla systému 1 : 1 ethylacetát/hexan) se získá titulní sloučenina v podobě bílé pěny, 268 mg, (90 % teorie).
Stupeň 6
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 5 (248 mg, 1,38 mmol) a imidazolu (94 mg, 1,38 mmol) v suchém pyridinu (12 ml) se při teplotě -35 °C v prostředí dusíku přidá oxychlorid fosforečný (0,26 ml, 2,76 mmol) po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě -35 až -20 °C po dobu jedné hodiny a odpaří se. Přidá se dichlormethan (10 ml) a vytvoří se bílá sraženina, Po filtraci se filtrát zkoncentruje a čistí se velmi rychlou chromatografii (za použití jako elučního činidla systému 2 : 5 ethylacetát/hexan), aby se získala titulní sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 196 mg (88 % teorie).
Stupeň 7
TFA
V t
NC
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 6 (130 mg, 0,4 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při teplotě místnosti přidá trifluoroctová kyselina (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se pomalu přidá do předchlazené suspenze hydrogenuhličitanu sodného (3,8 g) ve vodě (3 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (5x 6 ml) a spojené dichlormethanové vrstvy se odpaří a čištěním preparativní chromatografii HPLC
-31 CZ 307784 B6 se získá titulní sloučenina v podobě bílého prášku, 77 mg (57 % teorie), teplota tání 141 až 143 °C. LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M + H)+ = 222] pro žádanou sloučeninu.
Přiklad 2
Stupeň 1
HCí *
Ve stupni 1 se titulní sloučenina připravuje způsobem popsaným v literatuře (Willy D. Kollmeyer, americký patentový spis číslo US 4183857).
Stupeň 2
Do míchaného roztoku (S)-N-terc-butoxykarbonylisoleucinu (231 mg, 1 mmol) a benzotriazol1-yloxytripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfátu (780 mg, 1,5 mmol) v dichlormethanu (6 ml) v prostředí dusíku a při teplotě místnosti se přidá 4-methylmorfolin (NMM) (0,33 ml, 3 mmol). Po pěti minutách se najednou přidá sloučenina (120 mg, 1,0 mmol) ze stupně 1. Po tomto přidání se reakční směs míchá v prostředí dusíku při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se potom zředí dichlormethanem (30 ml) a promyje se 4,1% hydrogensíranem draselným (10 ml), vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a solankou (10 ml), vysuší se (síranem sodným) a odpaří se. Čištěním velmi rychlou chromatografii na silikagelu (2,4 x 20 cm sloupec; za použití, jako elučního činidla, systému 1 : 3 ethylacetát/hexan) se získá titulní sloučenina v podobě bezbarvého oleje, 290 mg (90 % teorie). LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M + H)+ = 297] pro žádanou sloučeninu.
-32CZ 307784 B6
Stupeň 3
O I
HCÍ \ /
Reakční směs obsahující sloučeninu ze stupně 2 (220 mg, 0,74 mmol) a 4M kyselinu chlorovodíkovou v dioxanu (1,5 ml, 6 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a odpaří se za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá diethylether a vytvoří se sraženina. Diethylether se dekantuje a tato operace se provede třikrát. Sraženina se vysuší ve vakuu, čímž se získá titulní sloučenina v podobě bílého prášku, 130 mg (76 % teorie) o teplotě tání 205 až 206 °C. LC/MS poskytuje správný molekulový iont [(M + H)+ = 197] pro žádanou sloučeninu.
Příklad 3
Obecný způsob A
Paralelní řada syntézních způsobů pro přípravu inhibitorů z obchodně dostupných aminokyselin
Jak je zřejmé ze schématu 3, ester vzorce 11, popsaný v příkladu 1, stupeň 1, se zmýdelní na kyselinu za použití roztoku hydroxidu lithného v systému tetrahydrofůran/voda a převede se na amid vzorce 12 zpracováním se systémem isobutylchlorformiát/NMM a následně s amoniakem v dioxanu. Chrániči skupina Boc se odstraní za kyselých podmínek s použitím kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu za získání sloučeniny vzorce 13. Sůl trifluoroctové kyseliny se kondenzuje na Boc-terc-butylglycin za použití buď systému EDAC/HOBT/DMF, nebo systému EDAC/DMAP/CH2CI2 za získání sloučeniny vzorce 14. Získaný amid se dehydruje na nitril vzorce 15 za použití systému oxychlorid fosforečný/imidazol v pyridinu za teploty -20 °C a nakonec se kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu odstraní chránící skupina při teplotě místnosti za získání cílové sloučeniny vzorce 16.
Schéma 3
Obecný způsob A
a, b
conh2
02)
(14) e
(15)
(16)
a. LiOH v THF/H2O nebo MeOH/H2O; b. i-BuOCOCl/NMM nebo i-BuOCOCl /TEA při -30 °C nebo EDAC, potom NH3 v dioxanu nebo Et20 při t. m.; c. TFA, CH2CI2, t. m.; d. Boc-tbutylglycin a PyBop/NMM nebo EDAC, DMAP, CH2CI2; e. POCI3, pyridin, imidazol, -20 °C; f. TFA, CH2CI2, t. m.
-33 CZ 307784 B6
Stupeň 1
Do míchaného roztoku sloučeniny podle příkladu 1, stupeň 1 (1,40 g, 5,49 mmol) ve 40 ml systému 1 : 1 methanol/voda se při teplotě místnosti přidá hydroxid lithný (0,20 g, 8,30 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a pak se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu dvou hodin. Směs se zředí stejnými objemy etheru a vody (50 ml) a okyselí se hydrogensíranem draselným na hodnotu pH 3. Mléčný roztok se extrahuje etherem (3x 20 ml). Spojené etherové vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se odhání z toluenu (2x 10 ml) a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá titulní sloučenina v podobě hustého sirupu, 1,20 g (96 % teorie).
Stupeň 2
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 1 (1,2 g, 5,28 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -15 °C v prostředí dusíku přidá 4-methylmorfolin (0,71 ml, 6,50 mmol) a následně isobutylchlorformiát (0,78 ml, 6,00 mmol) v průběhu pěti minut. Reakční směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu 30 minut, ochladí se na teplotu -30 °C a zpracuje se s roztokem amoniaku v dioxanu (50 ml, 25 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -30 °C po dobu 30 minut a nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se ztlumí přidáním kyseliny citrónové (hodnota pH 4) a reakční směs se extrahuje etherem (3x 50 ml). Spojené organické frakce se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Čištěním velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu se získá titulní sloučenina, 1,00 g (84 % teorie).
-34CZ 307784 B6
Stupeň 3
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 2 (0,9 g, 4,00 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se při teplotě 0 °C přidá trifluoroctové kyselina (3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá titulní sloučenina v podobě hustého oleje, 0,98 g (100 % teorie). Olej postupně ztuhne při delším stání.
Stupeň 4
Do zkumavky o objemu 15 ml, vysušené v pícce, se vnese sloučenina získaná ve stupni 3 (56 mg, 0,22 mmol), N-terc-butoxykarbonyl-(L)-terc-leucin (53 mg, 0,23 mmol), dimethylaminopyridin (0,11 g, 0,88 mmol) a dichlormethan (4 ml). Zkumavka se utěsní v prostředí dusíku a zpracuje se l-[(3-(dimethyl)amino)propyl]-3-ethylkarbodiimidem (84 mg, 0,44 mmol). Směs se umístí do třepačky a za víření se protřepává přes noc. Produkt se čistí pevnou fázovou extrakcí za použití sloupce United Technology SCX (2 g sorbentu v 6 ml sloupci), vnesením produktu na SCX ionexovou kolonu a následným promytím dichlormethanem (5 ml), 30 % methanolu v dichlormethanu (5 ml), 50 % methanolu v dichlormethanu (5 ml) a methanolem (10 ml). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují za sníženého tlaku za získání žádaného amidu. Dalším čištěním reverzní fázovou preparativní sloupcovou chromatografií na YMC S5 ODS 20 x 250 mm sloupci se získá titulní sloučenina, 50 mg (68 % teorie). Podmínky čištěni: eluční gradient od systému 30 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny do 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny v průběhu 15 minut, 5 minutová prodleva na 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny. Průtoková rychlost: 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220. Retenční doba: 14 minut.
Stupeň 5
-35 CZ 307784 B6
Do zkumavky vysušené v pícce o objemu 15 ml se vnese sloučenina získaná ve stupni 4 (50 mg, 0,15 mmol), imidazol (31 mg, 0,46 mmol) a pyridin (1 ml). Zkumavka se utěsní v prostředí dusíku a ochladí se na -30 °C. Pomalé přidávání oxychloridu fosforečného (141 mg, 88 μΐ, 0,92 mmol) poskytuje po promíchání hustou suspenzi. Zkumavka se promíchává při teplotě 30 °C po dobu tři hodin a těkavé podíly se odpaří. Produkt se čistí pevnou fázovou extrakcí za použití sloupce United Technology Silica Extraction Column SCX (2 g sorbentu v 6ml sloupci) vnesením produktu na sloupec oxidu křemičitého a postupným promytím dichlormethanem (5 ml), 5 % methanolu v dichlormethanu (5 ml), 7 % methanolu v dichlormethanu (5 ml) a 12 % methanolu v dichlormethanu (10 ml). Frakce, obsahující produkt, se shromáždí a zkoncentrují za sníženého tlaku za získání titulní sloučeniny, 46 mg (96 % teorie).
Stupeň 6
Do zkumavky o objemu 15 ml, vysušené v pícce, se vnese sloučenina získaná ve stupni 5 (0,45 mg, 0,14 mmol), dichlormethan (1 ml) a trifluoroctové kyselina (1 ml). Reakční směs se promíchává za víření po dobu 40 minut při teplotě místností, zředí se toluenem (4 ml) a zkoncentruje se za sníženého tlaku za získání hustého oleje. Produkt se čistí reverzní fázovou preparativní sloupcovou chromatografií na YMC S5 ODS sloupci 20 x 250 mm za získání sloučeniny podle příkladu 3, 14 mg (35 % teorie). Podmínky čištění: eluční gradient od systému 10 % methanolu/voda/0,1 TFA do 90 % methanolu/voda/0,1 TFA v průběhu 18 minut, 5 minutová prodleva na 90 % methanolu/voda/0,1 TFA. Průtoková rychlost: 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220. Retenční doba: 10 minut.
Obecný způsob B
Claisenův sekvenční přesmyk na aminokyseliny chráněné Boc-skupinou
BocHH o
Pro obecný způsob B jsou nutné kvartémí aminokyseliny chráněné skupinou Boc. Cyklopentanon se olefinuje za Homer-Emmonsových podmínek pro získáni sloučeniny vzorce 17, která se redukuje za získání allylalkoholu vzorce 18 za použití DIBAL-H v toluenu při teplotě -78 °C a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Allylalkohol vzorce 18 se esterifikuje N Boc-glycinem za použiti systému oeC/DMAP v dichlormethanu za získáni sloučeniny vzorce 19. Glycinester vzorce 19 se zpracovává s Lewisovou kyselinou zprostředkovávající Claisenův přesmyk komplexací s bezvodým chloridem zinečnatým a deprotonizací při teplotě -78 °C lithiumdiisopropylamidem s následným ohřátím na teplotu místnosti za získání sloučeniny vzorce 20.
-36CZ 307784 B6
Schéma 4
Obecný způsob B
a. trifenylfosfonacetát, NaH, THF, od 0 °C do t. m; b. DIBAL-H, toluen, od -78 °C do t. m; c. N-Boc glycin, DCC, DMAP, CH3C12, t. m.; d. ZnCl2, THF, LDA, od -78 °C do t. m.
Stupeň 1
Ethylester kyseliny cyklopentylidenoctové
Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, obsahující hydrid sodný (5,1 g, 60% disperse v minerálním oleji, 128 mmol, 1,10 ekv.) ve 120 ml bezvodého tetrahydrofůranu se při teplotě 0 °C v prostředí argonu přidá triethylfosfonoacetát (25,6 ml, 128 mmol, 1,10 ekv.) po kapkách dávkovači nálevkou. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu další jedné hodiny. Roztok cyklopentanonu (10,3 ml, 116 mmol) v 10 ml bezvodého tetrahydrofůranu se přidá po kapkách v průběhu 20 minut dávkovači nálevkou a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Přidá se ether (20 ml) a voda (100 ml) a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje postupně vodou (100 ml), solankou (100 ml), vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 17,5 g (98 % teorie) žádaného esteru v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň 2
Cyklopentylidenethanol
Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, obsahující ethylester kyseliny cyklopentylidenoctové (17,5 g, 113 mmol) ve 100 ml bezvodého toluenu se při teplotě -78 °C v prostředí argonu přidá DIBAL-H (189 ml 1,5M roztoku v toluenu, 284 mmol, 2,50 ekv.) po kapkách v průběhu 30 minut dávkovači nálevkou. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se znova ochladí na teplotu -78 °C a ztlumí se opatrně přidávanými 30 ml bezvodého methanolu. Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá 1N Rochellova sůl (100 ml) a směs se míchá po dobu 90 minut. Dvoufázová reakční směs se zředí diethyletherem (200 ml) v dělicí nálevce a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje solankou (100 ml), vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Čištěním velmi rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel za použití jako elučního činidla systému 10 : 1 dichlormethan/ethylacetát se získá žádaný allylalkohol v podobě bezbarvého oleje.
-37CZ 307784 B6
Stupeň 3 (2-Cyklopentylidenethyl)-N-(íerc-butyloxykarbonyl)glycinát
Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml, obsahující N-(tercbutyloxykarbonyljglycin (13,45 g, 76,75 mmol) ve 10 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá sloučenina ze stupně 2 (8,61 g, 76,75 mmol, 1,0 ekv.) ve 20 ml dichlormethanu a následně dicyklohexylkarbodiimid (16,63 g, mmol, 1,05 ekv.) v 80 ml dichlormethanu. Do reakční směsi se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,94 mg, mmol, 0,10 ekv.) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se potom zfiltruje za použití slinuté skleněné nálevky, propláchne se 100 ml dichlormethanu a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí velmi rychlou chromatografií (silikagel za použití jako elučního činidla gradientového systému 20 : 1 až 1:1 hexany/ethylacetát) za získání žádaného glycinylesteru v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň 4
N-(/m'-ButyloxykarbonyI) (1 ’-vinylcyklopentyl)glycin
Do plamenem vysušené baňky s kulatým dnem o objemu 500 ml v prostředí argonu se vnese chlorid zinečnatý (11,8 mg, 1,20 ekv.) a 20 ml toluenu. Směs se zahřívá ve vakuu za intenzivního míchání k odstranění jakýchkoliv stop vlhkosti azeotropickou destilací s toluenem a tento způsob se 2x opakuje. Baňka se ochladí na teplotu místnosti v prostředí argonu, (2cyklopentylidenethyl)-N-(terc-butyloxykarbonyl) glycinát (19,36 g, 71,88 mmol) se přidá kanylou v podobě roztoku ve 180 ml tetrahydrofůranu a reakční směs se potom ochladí na teplotu -78 °C. V oddělené, plamenem vysušené, baňce s kulatým dnem o objemu 200 ml, obsahující diisopropylamin (26,3 ml, 2,60 ekv.) v 90 ml tetrahydrofůranu se při teplotě -78 °C přidá nbutyllithium (71,89 ml 2,5M roztoku v hexanech, 2,5 ekv.) a směs se ponechá ohřát na teplotu 0 °C v průběhu 30 minut, načež se znova ochladí na teplotu -78 °C. Takto vytvořený lithiumdiisopropylamin se přidá kanylou do ZnCT esterové směsi po kapkách a stálou rychlostí v průběhu 40 minut a získaná reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Žlutá reakční směs se vlije do dělicí nálevky, zředí se 300 ml diethyletheru a získaný organický roztok se promyje postupně 300 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a 300 ml solanky, vysuší se (síranem sodným) a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Čištěním velmi rychlou chromatografií (silikagel, za použití jako elučního činidla systému 3 % methanolu v dichlormethanu s 0,5 % kyseliny octové) se získá 17,8 g (92 % teorie) žádané aminokyseliny v podobě bílé pevné látky (FAB MH+ 270).
Příklad 4
Obecný způsob C
-38 CZ 307784 B6
Peptidová kondenzace na 4,5-methanoprolinamid, dehydrace amidu a konečné odstranění chránících skupin
Trifluoracetátová sůl amidu vzorce 13 se kondenzuje na různé racemické kvartémě chráněné aminokyseliny za použití HOBT/EDC v dimethylformamidu při teplotě místnosti za získání D/L směsi diastereomerů na N-koncové aminokyselině. Žádaný L diastereomer se chromatograficky izoluje buď jako amid vzorce 21 nebo jako nitril vzorce 22. Nitril vzorce 22 se získá zpracováním amidu se systémem oxychlorid fosforečný/imidazol v pyridinu při teplotě -20 °C. Konečná cílová sloučenina vzorce 23 se získá odstraněním chránících skupin za kyselých podmínek za použití trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu.
Schéma 5
Obecný způsob C
a. EDAC, HOBT, DMF; b. POC13, pyridin, imidazol, -20 °C; c. TFA, CH2C12, t. m.
Stupeň 1
A
N bochn'' γ X o CONHa
Sloučenina podle příkladu 6, stupeň 3 (877 mg, 3,65 mmol) a N-Boccyklopentylvinylaminokyselina, popsaná ve stupni 4, obecného způsobu B (1,13 g, 4,20 mmol) se rozpustí ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu, ochlazeného na teplotu 0 °C a do směsi se přidá EDAC (1,62 g, 8,4 mmol), HOBT hydrát (2,54 g, 12,6 mmol) a TEA (1,27 g, 12,6 mmol), Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 24 hodin. Reakční směs se vyjme do ethylacetátu (100 ml), promyje se vodou (3x 20 ml), vysuší se (síranem sodným) a čistí se silikagelovou velmi rychlou sloupcovou chromatografií (za použití jako elučního činidla 100% ethylacetátu), čímž se získá 1,38 g (86 % teorie) žádané sloučeniny (MH+, 378).
-39CZ 307784 B6
Stupeň 2
Sloučenina ze stupně 1 (1,38 g, 3,65 mmol) a imidazol (497 mg, 7,3 mmol) se vysuší toluenovým azeotropem (2x 5 ml), rozpustí se v 10 ml bezvodého pyridinu, ochladí se na -30 °C v prostředí plynného dusíku a injekční stříkačkou se přidá oxychlorid fosforečný (2,23 g, 14,60 mmol). Reakce je ukončena po jedné hodině a reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se čistí sekvenční velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu. První sloupec (za použití jako elučního činidla 100% ethylacetátu) se používá k izolaci směsi diastereomerů (1,15 g, 88 % teorie) od vedlejších reakčních produktů. Druhý sloupec (za použití jako elučního činidla gradientu 25 % ethylacetátu/hexany až 50 % ethylacetátu/hexany) se používá k rozštěpení směsi diastereomerů a získá se 504 mg žádaného nitrilu (MH + 360).
Stupeň 3
Rozpustí se sloučenina ze stupně 2 (32 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dichlormethanu a přidá se 1 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a odpaří se do sucha. Produkt se čistí reverzní fázovou preparativní sloupcovou chromatografií na sloupci YMC S5 ODS 20 x 250 mm za získání 12 mg trifluoracetátové soli žádané sloučeniny (po lyofilizaci z vody nebo po izolaci po odpaření elučního činidla a po triturování s etherem). Podmínky čištění: gradientová eluce: od 10 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny do 90 % methanolu/voda/0,1 % trifluoroctové kyseliny v průběhu 18 minut; 5 minut prodleva na 90 % methanolu/voda/ 0,1 % trifluoroctové kyseliny. Průtoková rychlost: 20 ml/min. Detekce při vlnové délce: 220.
Příklad 5
Postupuje se podle obecného postupu B a obecného postupu C, přičemž se vychází z cyklobutanonu. Dostane se sloučenina dále uvedeného vzorce:
ve kterém R znamená skupinu vzorce
-40CZ 307784 B6
Získaná sloučenina má hodnotu MS (Μ 1 H) 246.
Příklad 6
Obecný způsob D
Oxidační štěpení vinylového substituentu ozonolýzou
Chráněný cyklopentylvinylnitril vzorce 22 se zpracovává s ozonem po dobu 6 až 8 minut a následně redukcí natriumborohydridem za přímého získání hydroxymethylového analogu vzorce
24. Tato sloučenina se podrobí odstranění chránící skupiny za kyselých podmínek zpracováním s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu při teplotě 0 °C za získání cílové sloučeniny vzorce
25.
Schéma 6
Obecný způsob D
a. O3, MeOH : CH2C12 10 : 4, -78 °C; potomNaBH4, -78 °C až 0 °C, 79 %; b. TFA : CH2C12 1 : 2,0 °C.
Stupeň 1
Cyklopentylvinylová sloučenina, připravená způsobem podle stupně 2 obecného způsobu C (1,28 g, 3,60 mmol), se rozpustí v 56 ml 2 : 5 systému dichlormethan/methanol, ochladí se na teplotu -78 °C a zpracovává se s proudem ozonu až do chvíle, kdy reakční směs má modrou barvu, přičemž se v této chvíli přidá natriumborhydrid (566 mg, 15,0 mmol, 4,2 ekv.) a reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C. Po 30 minutách se reakce ztlumí přidáním 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu a vyjme se do ethylacetátu. Přidá se malé množství vody k rozpuštění anorganických podílů a vrstvy se oddělí. Ethylacetátová vrstva se vysuší (síranem
-41 CZ 307784 B6 sodným), zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá olej, který se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu, čímž se získá 922 mg (71 % teorie) žádané sloučeniny. MS (Μ + H) 364.
Stupeň 2
Sloučenina ze stupně 1 (900 mg, 2,48 mmol) se rozpustí v 60 ml dichlormethanu, směs se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje se s 20 ml čerstvě destilované kyseliny trifluoroctové. Reakce je ukončena za 80 minut, směs se odpaří k suchu a čistí se preparativní chromatografií HPLC na sloupci YMC S5 ODS 30 x 100 mm, za použití jako elučního činidla, 18 minut; gradient 80 % rozpouštědla A : rozpouštědlo B až 100 % rozpouštědlo B; rozpouštědlo A je 10 % methanolu/90 % vody/0,1 % trifluoroctové kyseliny, rozpouštědlo B je 90 % methanolu/10 % vody/0,1 % trifluoroctové kyseliny, produkt se shromažďuje 5,1 až 6,5 minut), čímž se získá po lyofilizaci z vody 660 mg (71 % teorie) titulní sloučeniny ve formě trifluoracetátové soli v podobě bílého lyofilizátu. (MH+ 264).
Příklad 7
Obecný způsob E
Oxidační štěpení vinylového substituentu systémem oxid osmičelý/jodistan sodný následované redukcí natriumborhydridem na alkohol. Cyklobutylolefin vzorce 26 se zpracovává oxidem osmičelým a jodistanem sodným v systému 1 : 1 tetrahydrofuran/voda a aldehyd, jakožto meziprodukt, se izoluje surový a ihned se redukuje natriumborhydridem za získání sloučeniny vzorce 27 ve výtěžku 56 %. Standardním způsobem se odstraní chránící skupina za použití kyseliny trifluoroctové, za získání žádané cílové sloučeniny vzorce 28.
Schéma 7
Obecný způsob E
a. OsO4, THF : H2O 1 : 1; NaIO4: zpracování, potom NaBH4, MeOH, t. m., 56 %; b. TFA : CH2CI2, 1 : 2, 0 °C až t. m.
-42CZ 307784 B6
Stupeň 1
N-Boc chráněná cyklobutylvinylová sloučenina (příklad 5, připravená obecným způsobem C) (0,16 g, 0,46 mmol) se rozpustí v 10 ml systému 1 : 1 tetrahydrofuran/voda a zpracuje se s oxidem osmičelým (12 mg, katalyzátor) a jodistanem sodným (0,59 mg, 2,76 mmol, 6 ekv.). Po dvou hodinách se reakční směs zředí 50 ml etheru a 10 ml vody. Vrstvy se ekvilibrují a organická frakce se promyje jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání tmavého oleje. Olej se zředí 10 ml methanolu a zpracuje se natriumborhydridem (0,08 g, 2,0 mmol). Barva směsi velmi ztmavne a směs se po 30 minutách zředí etherem a reakce se ztlumí přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se nechá ekvilibrovat a oddělí se vrstvy. Organická frakce se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 0,lM kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za získání 90 mg (56 % teorie) žádané sloučeniny v podobě tmavého oleje.
Stupeň 2
Sloučenina ze stupně 1 (90 mg, 0,26 mmol) se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0 °C a zpracuje se 3 ml čerstvě destilované kyseliny trifluoroctové. Reakce je ukončena za 80 minut, reakční směs se odpaří k suchu a čistí se preparativní chromatografií HPLC na sloupci YMC S5 ODS 30 x 100 mm, 10 minut, za použití jako elučního činidla gradientu: 100 % rozpouštědla A až 100 % rozpouštědla B; rozpouštědlo A je 10 % methanolu/90 % vody/0,1 % trifluoroctové kyseliny, rozpouštědlo B je 90 % methanolu/10 % vody/0,1 % trifluoroctové kyseliny, čímž se získá po odstranění vody 50 mg (60 % teorie) titulní sloučeniny. (MH + 250).
-43 CZ 307784 B6
Obecný způsob F
Katalytická hydrogenace vinylového substituentu
Jak je patrné ze schématu 8, chráněná vinylovou skupinou substituovaná, aminokyselina vzorce 20 se transformuje na odpovídající nasycený analog vzorce 29 katalytickou hydrogenací za použití 10% palladia na uhlí a vodíku za atmosférického tlaku.
Schéma 8
Obecný způsob F
a. 10% Pd/C, 0,1 MPa H2, MeOH, 12 h, 100 %
Stupeň 1
N-(íerc-Butyloxykarbonyl)(l’-vinylcyklopentyl)glycin (2,23 g, 8,30 mmol) se rozpustí v 50 ml methanolu a vnese se do hydrogenační nádoby propláchnuté argonem. Do této směsi se přidá 10% palladium na uhlí (224 mg, 10%, hmotnost/hmotnost) a reakční směs se míchá v prostředí vodíku, 0,1 MPa, při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes celit, zkoncentruje se a čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití systému 1 : 9 methanol/dichlormethan za získání žádané sloučeniny v podobě skla (FAB MH+ 272).
Obecný způsob G
L-Aminokyseliny syntetizované asymetrickou Streckerovou reakcí
Obchodně dostupná adamantylkarboxylová kyselina se esterifikuje buď v methanolu v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové při teplotě zpětného toku nebo za použití trimethylsilyldiazomethanu v systému diethylether/methanol za získání sloučeniny vzorce 30. Ester se redukuje na alkohol vzorce 31 za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a poté se podrobuje Swemově oxidaci za získání aldehydu vzorce 32. Aldehyd vzorce 32 se transformuje na sloučeninu vzorce 33 za asymetrických Streckerových podmínek za použití kyanidu draselného, hydrogensiřičitanu sodného a R-(-)-2-fenylglycinolu. Nitril vzorce 33 se hydro lyžuje za silně kyselých podmínek za použití 12M kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové za získání sloučeniny vzorce 34. Chirální pomocná látka se odstraní katalytickou redukci za použití Pearlmanova katalyzátoru v okyseleném methanolu za tlaku vodíku 345 Pa za získání sloučeniny vzorce 35 a rezultující aminoskupina se chrání jako íerc-butylkarbamát za získání sloučeniny vzorce 36.
-44CZ 307784 B6
Schéma 9
Obecný způsob G i /
Ab-y h3cq2ó
(30)
(33)
l / Ί
A
HC!H2N CO2H
W) t
a. LAH, THF, 0 °C až t. m, 96 %; b. C1COCOC1, DMSO, CH2C12, -78 °C, 98 %; c. R-(-)-2fenylglycinol, NaHSO3, KCN; d. 12M HC1, HOAc, 80 °C, 16 h, 78 %; e. 20 % Pd(OH)2, 345 Pa H2, MeOH : HOAC 5 : 1; f. (Boc)2O, K2CO3, DMF, 92 %, 2 stupně.
Stupeň 1
H3CO2C
Adamantan-l-karboxylová kyselina (10,0 g, 55 mmol, 1 ekv.) se rozpustí ve směsi diethyletheru (160 ml) a methanolu (40 ml) a zpracuje se s trimethylsilyldiazomethanem (2,0M v hexanu, 30 ml, 60 mmol, 1,1 ekv.) a míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odstraní na rotační odparce a produkt se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5x 15 cm) za použití jako elučního činidla systému 40 % dichlormethanu/hexany za získání 10,7 g (100 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé krystalické látky.
-45 CZ 307784 B6
Stupeň 2
Sloučenina ze stupně 1 (10,7 mg, 0,055 mmol, 1 ekv.) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) v prostředí argonu a zpracuje se s roztokem lithiumaluminiumhydridu (1M tetrahydrofuranu, 69 ml, 69 mmol, 1,25 ekv.). Reakční směs s míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, ochladí se na teplotu 0 °C a postupně se přidá voda (5,1 ml), 15% vodný roztok hydroxidu sodného (5,1 ml) a voda (10,2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, suspenze se filtruje za vakua a pevné produkty se promyjí ethylacetátem (2x 100 ml). Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce a zbylá pevná látka se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5x 15 cm) za použití jako elučního činidla systému 10 % ethylacetátu/dichlormethan za získání 8,74 g (96 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 3
0HC
V pícce vysušená tří hrdla baňka vybavená 125 ml dávkovači nálevkou se naplní bezvodým dichlormethanem (150 ml) a bezvodým DMSO (10,3 ml, 0,145 mol, 2,5 ekv.) v prostředí argonu a ochladí se na teplotu -78 °C. Pomalu po kapkách se přidává oxalylchlorid (6,7 ml, 0,0768 mol, 1,32 ekv.) a reakční směs se míchá po dobu 15 minut za získání aktivovaného DMSO aduktu. Tento produkt se zpracovává s roztokem sloučeniny ze stupně 2 (9,67 g, 58,2 mmol, 1 ekv.) v suchém dichlormethanu (75 ml) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Do bílé reakční směsi se přidává po kapkách triethylamin (40,5 ml, 0,291 mol, 5 ekv.). Po 30 minutách se chladicí lázeň odstraní a do reakční směsi se postupně přidá studený 20% vodný roztok kaliumdihydrogenfosfátu (25 ml) a studená voda (150 ml). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti, zředí se diethyletherem (400 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje studeným 10% vodným roztokem kaliumdihydrogenfosfátu (3x 150 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a zkoncentruje se. Zbytek se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5x 10 cm) za použití jako elučního činidla dichlormethanu za získání 9,40 g (98 % teorie) žádané sloučeniny v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 4
-46CZ 307784 B6
Sloučenina se stupně 3 (9,40 mg, 57 mmol, 1 ekv.) se suspenduje ve vodě (145 ml) a ochladí se na 0 °C. Směs se zpracuje s hydrogensiřičitanem sodným (5,95 g, 57 mmol, 1 ekv.) kyanidem draselným (4,0 g, 59 mmol, 1,04 ekv.) a roztokem (R)-(-)fenylglycinolu (8,01 g, 57 mmol, 1 ekv.) v methanolu (55 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 200 ml ethylacetátu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a vrstvy se oddělí. Vodná frakce se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (50 ml), vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a filtrát se zkoncentruje. Produkt se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 6,4 x 20 cm) za použití jako elučního činidla systému 20 % ethylacetátu/hexany za získání 11,6 g (37,4 mmol) (65 % teorie) (R,S) produktu v podobě bílé pevné látky. MS m/e 311 (M + H)+
Stupeň 5
Nitril (5,65 g, 18 mmol) ze stupně 4 se zahříváním v koncentrované kyselině chlorovodíkové (120 ml) a octové kyselině (30 ml) udržuje na teplotě 80 °C po dobu 18 hodin, načež se reakční směs ochladí na ledové lázni. Vakuovou filtrací vzniklé sraženiny se získá žádaný produkt v podobě bílé pevné látky (5,21 g, 14 mmol, 78 % teorie). MS m/e 330 (M + H)+.
Stupeň 6
Sloučenina ze stupně 5 (5,21 g, 14 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a kyselině octové (10 ml) a hydrogenuje se vodíkem (345 Pa) v přítomnosti Pearlmanova katalyzátoru (20% hydroxid palladnatý, 1,04 g, 20 %, hmotnost/hmotnost) po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes PTFE membránový filtr a katalyzátor se promyje methanolem (3x 25 ml). Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce za získání bílé pevné látky. Produkt se používá ve stupni 7 bez dalšího čištění.
Stupeň 7
Surová sloučenina (0 14 mmol) ze stupně 6 se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) v prostředí argonu a zpracuje se uhličitanem draselným (5,9 g, 42 mmol, 3 ekv.) a di-tercbutyldikabonátem (3,14 g, 14 mmol, 1 ekv.) v prostředí argonu při teplotě místnosti. Po 19
-47 CZ 307784 B6 hodinách se dimethylformamid odstraní na rotační odparce (čerpadlo) a zbytek se dále suší za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s vodou (100 ml) a s diethyletherem (100 ml), vrstvy se oddělí a alkalická vodná fáze se promyje diethyletherem (2x 100 ml) k odstranění vedlejších produktů hydrogenolýzy. Vodná fáze se ochladí na 0 °C, zředí se ethylacetátem (200 ml) a míchá se intenzivně za pečlivého okyselování vodné fáze na hodnotu pH 3 pomocí 1N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (50 ml), vysuší se (síranem sodným), zfiltrují se a filtrát se zkoncentruje na rotační odparce. Zbytek se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu (sloupec 5x12 cm) za použití jako elučního činidla systému 5 % methanolu/dichlormethan + 0,5 % kyseliny octové. Produkt se zpracovává s hexanem za získání 4,07 g (13 mmol, 92 % teorie) žádaného produktu v podobě bílé pěny. MS m/e 310 (M + H)+.
Obecný způsob H
Streckerova syntéza racemických aminokyselin
Schéma 10
Obecný způsob H
a. celit, PCC, CH2C12, t. m„ 91 %; b. NH4C1, NaCN, MeOH; 12M HC1, HOAc; (Boc)2O, TEA, DMF.
Stupeň 1
Do míchaného roztoku 1-fenylcyklo-l-pentankarboxylové kyseliny (5,00 g, 26,3 mmol) ve 25 ml tetrahydrofůranu se při teplotě 0 °C přidá lithiumaluminiumhydrid (52 ml, 52 mmol, 1M) v tetrahydrofůranu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a pak se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakce se ztlumí Fieserovým způsobem: pečlivě se přidají 2 ml vody; 6 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného; a 2 ml vody. Dvoufázová směs se zředí 100 ml etheru a odfiltruje se granulovitá pevná látka. Etherová frakce se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 4,30 g (93 % teorie) žádané sloučeniny.
-48 CZ 307784 B6
Stupeň 2
OHC
Do míchaného roztoku sloučeniny ze stupně 1 (0,80 g, 4,50 mmol) v 15 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá celit (5 g) a poté PCC (1,95 g, 5,00 mmol). Reakční směs se míchá po dobu tří hodin, zředí se 40 ml dichlormethanu a filtruje se přes celit. Filtrát se zfiltruje ještě jednou přes silikagel, čímž se získá bezbarvý filtrát. Dichlormethanová frakce se odpaří, čímž se získá 0,72 g (91 % teorie) aldehydu v podobě bezbarvého oleje.
Stupeň 3
ČOQH
Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml, obsahující sloučeninu ze stupně 2 (0,72 g, 4,20 mmol) v 8 ml vody se při teplotě místnosti přidá kyanid sodný (0,20 g, 4,20 mmol) a chlorid amonný (0,20 g, 5,00 mmol). Do této reakční směsi se potom přidá methanol (8 ml) a směs se ponechá míchat přes noc. Reakční směs se potom extrahuje etherem (2x 15 ml), vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá surový Streckerův produkt.
Do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml obsahující surový Streckerův produkt se přidá 10 ml kyseliny octové a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku za získání žluté pevné látky. Pevná látka se trituruje s 5 ml systému 1 : 1 ether/hexan. Bílá pevná látka se zpracuje s triethylaminem (1,4 ml, 9,99 mmol) a di-íerc-butyldikarbonátem (1,0 g, 4,60 mmol) v 50 ml dimethylformamidu. Po čtyřech hodinách se hodnota pH směsi upraví na 9 nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Po dalších třech hodinách míchání se směs extrahuje systémem 1 : 1 ether/hexan a vodná frakce se okyselí na hodnotu pH 2 za použití 5% roztoku hydrogensiřičitanu draselného. Vodná fáze se promyje etherem (2x 40 ml), organická fáze se vysuší (síranem hořečnatým) a odpaří se za získání oleje, který se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 8 : 92 methanol/dichlormethan, za získání 0,3 g (23 % teorie) Boc-chráněné aminokyseliny v podobě lehkého oleje (M-H 318).
-49CZ 307784 B6
Příklad 8
Obecný způsob I
Způsob přípravy kvartérních aminokyselin Michaelovou adici na malonáty následovanou selektivní hydrolýzou a Curtiusovým přesmykem
Cyklohexanon a diethylmalonát se podrobuje Knoevenagelově kondenzaci zprostředkovávané chloridem titaničitým v tetrahydrofůranu a tetrachlormethanu za získání sloučeniny vzorce 40. Jednomocná měď zprostředkovává Grignardovu adici methylmagnesiumbromidu za získání sloučeniny vzorce 41, která se selektivně zmýdelňuje za získání sloučeniny vzorce 42. Curtiusovým přesmykem za odlučování benzylalkoholu se získá sloučenina vzorce 43, která se převádí na sloučeninu vzorce 44 standardním odstraňováním chránící skupiny. Ester vzorce 44 se zmýdelňuje za získání kvartémí aminokyseliny vzorce 45.
Schéma 11
Obecný způsob I
(40) (41) (<2)
Q Q '. 9 Γ — Ί — I
V*: 1í i li
O CBZ O Bac O
(43) (44) ó
a. THF, CCI4, T1CI4, diethylmalonát, 0 °C; pyridin, THF, 0 °C až t. m., 72 h; b. MeMgBr, Cul, EtzO, 0 °C; c. IN NaOH, EtOH, t. m., 6 dní; d. PI12PON3, TEA, t. m. až teplota zpětného toku až t. m„ BnOH; e. 10% Pd(OH)2/C, EtOAc; (Boc)2O, K2CO3, THF; f. IN NaOH, dioxan.
-50CZ 307784 B6
Stupeň 1
EtO^.
OEt
O
O
Způsobem popsaným v literatuře (Tetrahedron 29, str. 435, 1973) se směs v suchém tetrahydrofuranu (400 ml) a v suchém tetrachlormethanu (50 ml) ochladí na teplotu 0 °C (v lázni z ledu a soli) a zpracuje se s chloridem titaničitým (22,0 ml, 0,2 mol). Získaná žlutá suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 5 minut a zpracuje se postupně s cyklohexanonem (10,3 ml, 0,1 mmol) a destilovaným diethylmalonátem (15,2 ml, 0,1 mol) a potom se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se potom zpracuje s roztokem suchého pyridinu (32 ml, 0,40 mol) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) a míchá se při teplotě 0 C po dobu jedné hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Reakční směs se ztlumí vodou (100 ml), směs se míchá po dobu 5 minut a extrahuje se etherem (2x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují. Velmi rychlou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 5 % ethylacetátu v hexanu se získá titulní sloučenina v podobě světle žlutého oleje ve výtěžku 5,25 g (22 % teorie). MS (M + Na) 263.
Stupeň 2
.OEt
O
Způsobem popsaným v literatuře (Org. Syn. VI, str. 442, 1988; Liebigs Ann. Chem., str. 748, 1981) se směs 3,0 M methylmagnesiumjodidu (3,1 ml, 9,36 mmol) a chloridu měďného (9,0 mg) míchá při teplotě 0 °C (vodní lázeň z ledu a soli), zpracovává se s roztokem sloučeniny ze stupně 1 (1,5 g, 6,24 mmol) v suchém etheru (1,8 ml) po dobu 5 minut a míchá se při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a potom při teplotě místnosti po dobu 40 minut. Reakční směs se pomalu přidává do suspenze ledu a vody (15 ml), přikapává se 10% kyselina chlorovodíková (3,7 ml) a nakonec se směs extrahuje ethylacetátem (3x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí s 1% roztokem thiosulfátu sodného (2,0 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují. Velmi rychlou chromatografií na silikagelovém sloupci za použití jako elučního činidla systému 5 % etheru v hexanu (1,0 1) se získá titulní sloučenina v podobě čirého sirupu ve výtěžku 1,09 g (68 % teorie). MS (M + H) 257.
-51 CZ 307784 B6
Stupeň 3
Roztok sloučeniny ze stupně 2 (1,09 mg, 4,03 mmol) ve směsi methanolu (5,4 ml) a vody (2,7 ml) se zpracovává s IN roztokem hydroxidu sodného (4,84 ml, 4,84 mmol neboli 1,2 ekv.) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 dnů. Reakční směs stále ještě vykazuje přítomnost výchozí látky, takže se přidá tetrahydrofuran (4,0 ml) a směs jako celek se míchá po dobu dalších 2 dnů. Roztok se odpaří do sucha a získaný sirup se rozdělí mezi vodu (8,0 ml) a ether (15 ml). Vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou (4,8 ml) na hodnotu pH 2 až 3 a extrahuje se ethylacetátem (3x 25 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (10,0 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zkoncentrují za získání žádané sloučeniny v podobě hustého sirupu ve výtěžku 875 mg (95,1 % teorie). MS (Μ + H) 229.
Je také možno roztoky diesteru ve směsi ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu a vody nebo směsi těchto složek hydrolyzovat za použití hydroxidu sodného.
Stupeň 4
Způsobem popsaným v literatuře (J. Org. Chem. 59, str. 8215, 1994) se zpracovává sloučenina ze stupně 3 (0,875 g, 3,83 mmol) v suchém benzenu (4,0 ml) s triethylaminem (0,52 ml, 3,83 mmol) a difenylfosforylazidem (0,85 ml, 3,83 mmol), vaří se pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu jedné hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Reakční směs se zpracuje s benzylalkoholem (0,60 ml, 5,75 mmol neboli 1,5 ekv.), vaří se pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin, ochladí se a zředí se etherem (40 ml). Roztok se promyje 10% vodnou kyselinou citrónovou (2x 3 ml), zpět se extrahuje kyselinou citrónovou a promyje se etherem (40 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x 3 ml), vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltrují se a zkoncentrují. Velmi rychlou chromatografií na silikagelu surového produktu za použití jako elučního činidla systému 10 % ethylacetátu v hexanu (1,0 1) se získá titulní sloučenina v podobě čirého hustého sirupu ve výtěžku 1,15 g (90 % teorie). MS (Μ + H) 334.
-52CZ 307784 B6
Stupeň 5
Do roztoku sloučeniny ze stupně 4 (1,15 g, 3,46 mmol) v ethylacetátu (60 ml) se přidá hydroxid palladnatý na uhlí (298 mg) a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a vrstva se potom dobře promyje ethylacetátem (3x 25 ml) a filtrát se poté zkoncentruje za získání volného aminu. Roztok aminu v tetrahydrofuranu (12 ml) a vodě (12 ml) se zpracovává s di-terc-butyldikarbonátem (1,0 g, 4,58 mmol neboli 1,48 ekv.) a uhličitanem draselným (854 mg, 6,18 mmol neboli 2,0 ekv.) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodu (8 ml) a diethylether (3x 40 ml), spojené organické extrakty se promyjí solankou (8 ml), vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltrují se a zkoncentrují. Velmi rychlou chromatograíií surového produktu za použití jako elučniho činidla systému 10 % ethylacetátu v hexanu (1,0 1) se získá titulní sloučenina v podobě čirého hustého sirupu ve výtěžku 1,18 g (100% teorie). MS (M 4- H) 300.
Ke stejnému cíli se mohou použit také jiné způsoby například způsob podle Tetrahedron Lett. 29, str. 2983, 1988, podle kterého se roztok benzylkarbamátu v ethanolu může zpracovávat s triethylsilanem (2 ekv.), di-terc-butyldikarbonátem (1,1 ekv.), octanem palladia jako katalyzátorem a triethylaminem (0,3 ekv.) za získání Boc-chráněného aminu způsobem v jedné nádobě.
Uvedeno jinak, je také možné hydrogenolyžovat roztoky benzylkarbamátu v methanolu v přítomnosti di-íerc-butyl-dikarbonátu za získání Boc-chráněného aminu způsobem v jedné nádobě.
Stupeň 6
Roztok sloučeniny ze stupně 5 (1,18 g, 3,09 mmol) v dioxanu (0,8 ml) se zpracovává s 1N roztokem hydroxidu sodného (9,1 ml, 9,1 mmol neboli 3,0 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C (olejová lázeň) po dobu 28 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za získání sirupu, který se rozpustí ve vodě (15 ml) a extrahuje se etherem (25 ml). Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 2 až 3 za použití 1N kyseliny chlorovodíkové (9,2 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (3x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se (síranem hořečnatým), zfiltrují se a zkoncentrují se za získání žádané sloučeniny v podobě bělavé pevné látky ve výtěžku 808 mg (96 % teorie). MS (Μ + H) 272.
-53 CZ 307784 B6
Stupeň 7
Tato sloučenina se připravuje ze sloučeniny ze stupně 6 obecným způsobem C, přičemž se aminokyselina kondenzuje, amid se dehydruje a chránící skupina se odstraní za získání žádané sloučeniny. MS (M + H) 262.
Sloučeniny podle přikladu 9 až 18 se připravují obecným způsobem I a obecným způsobem C, přičemž se výchozí látky volí ze souboru zahrnujícího cyklohexanon, cyklopentanon, cyklobutanon a za použití methyl-, ethyl-, allyl— a propylmagnesiumhalogenidů jakožto Grignardových činidel.
Příklady 9 až 18
Shora popsanými způsoby se mohou připravovat sloučeniny podle příkladů 9 až 18.
Tabulka 1
-54CZ 307784 B6
14 T——--—— 0 1 0 adamantyl H H -
15 0 1 0 -.9 s-s i H H
16 0 1 0 H Me
17 1 0 1 H H H t-Bu
18 1 1 0 Me H H t-Bu
Příklady 19 a 20
Shora popsanými způsoby se mohou také připravovat sloučeniny uvedené v tabulce 2.
ve kterém X znamená atom vodíku a n je 1, jak uvedeno ve shora znázorněném vzorci.
Tabulka 2
Přiklad; .... X . x..... ... R1 R2 R3 R4
19 H 0 1 t-Bu H H H
20 H 110 Me H. H t-Bu
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (21)

1. Derivát azabicyklo [3.1.0] hexanu obecného vzorce
-55 CZ 307784 B6 kde x je 0 nebo 1 a y je 0 nebo 1, pod podmínkou, že x = 1, pokud y = 0 a x = 0, pokud y = 1;
n je 0;
R1, R2, R3 a R4 jsou stejná nebo odlišná a jsou nezávisle vybraná z vodíku a (Ci až C2o)alkylu včetně všech jeho stereoizomerů;
a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Derivát azabicyklo [3.1.0] hexanu podle nároku 1, obecného vzorce:
kde R1, R2, R3, R4 a n mají význam uvedený v nároku 1.
3. Derivát azabicyklo [3.1.0] hexanu podle nároku 1, obecného vzorce:
kde R1, R2, R3, R4 a n mají význam uvedený v nároku 1.
4. Derivát azabicyklo[3.1.0]hexanu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde cyklopropyl přikondenzovaný k pyrrolidinu má konfiguraci:
-56CZ 307784 B6 kde x a y mají význam uvedený v nároku 1.
5. Derivát azabicyklo [3.1.0] hexanu podle nároku 1, vzorce
Λ nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát azabicyklo[3.1.0]hexanu podle jakéhokoli z nároků 1 až 5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje derivát azabicyklo[3.1.0]hexanu podle jakéhokoli z nároků 1 až 5 a antidiabetické činidlo jiné než je inhibitor DP-4, pro ošetřování diabetů a příbuzných nemocí, činidlo proti obezitě a/nebo činidlo modulující lipid.
8. Farmaceutická kombinace podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje DP-4 inhibitorovou sloučeninu, kterou je derivát azabicyklo[3.1.0]hexanu podle jakéhokoli z nároků 1 až 5, a antidiabetické činidlo.
9. Kombinace podle nároku 8, vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem je 1, 2, 3 nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího biguanid, sulfonylmočovinu, inhibitor glukosidázy, PPAR γ agonistu, duálního PPAR α/γ agonistu, SGLT2 inhibitor, aP2 inhibitor, inhibitor glykogenfosforylázy, inhibitor AGE, inzulínový senzitizér, glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) nebo jeho mimetika, inzulín a/nebo meglitinid.
10. Kombinace podle nároku 8, vyznačující se tím, že antidiabetickým činidlem je 1, 2, 3 nebo více sloučenin ze souboru zahrnujícího metformin, glyburid, glymepyrid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliclazid, acarbosu, miglitol, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon, inzulín, (S)2-(2-benzoylfenylamino)-3-(4-(2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4—yl)ethoxy)fenyl)propanovou kyselinu, isaglitazon, 4-[4-[2-(5-methyl-2-fenyl-4—oxazolyl)ethoxy]benzyl]-3,5isoxazoldiendion, balaglitazon, 2-(2-(2-(4-fenoxy-2-propylfenoxy)ethyl)-lH-indol-5yljoctovou kyselinu, (Z)-l,4-bis{4-[(3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidin-2-yl)methyl]fenoxy}but2-en, (+/-)-5-[4-(5—methoxy-lH-benzimidazol-2-ylmethoxy)benzyl]thiazolin-2,4-dion hydrochlorid, ((3-((2R)-((2R)-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-lH-indol-7yloxyjoctovou kyselinu, repaglinid, nateglinid, mitiglinid, tesaglitazar, (2S)-3-[4—[2-(5-methyl2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl]-2-[(4—oxo-4-fenylbutan-2—yljamino] propanovou kyselinu, 5-((2,4-dioxo-5-thiazolidinyl)-methyl)-2-methoxy-N-((4trifluormethyl)fenyl)methyl)benzamid, Exendin^l, glukagonu podobný peptid-l(7-37)OH, liraglutid a/nebo des-HAEGTFTSDVSSYLEGQAA-Arg2 6-EFIAWLV-Lys(oktanoyl)GRG.
11. Kombinace podle jakéhokoli z nároků 7 až 10, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je přítomna v hmotnostním poměru k antidiabetickému činidlu v rozmezí od 0,01 do 100:1.
12. Farmaceutická kombinace podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje DP-4 inhibitorovou sloučeninu, kterou je derivát azabicyklo[3.1.0]hexanu podle jakéhokoli z nároků 1 až 5, a činidlo proti obezitě.
-57CZ 307784 B6
13. Kombinace podle nároku 12, vyznačující se tím, že činidlem proti obezitě je beta 3 adrenergní agonista, inhibitor lipázy, inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (a dopaminu), thyroid receptorová beta sloučenina, anorektické činidlo a/nebo upregulátor oxidace mastné kyseliny.
14. Kombinace podle nároku 12, vyznačující se tím, že činidlem proti obezitě je orlistat, celistat, ((3-((2R)-(((2R)-3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-lH-indol-7yloxyjoctová kyselina, N-[4-[2-[3-(6-aminopyridin-3-yloxy)-2(S)hydroxypropylamino] ethyl] fenyl] -4-isopropylbenzensulfonamid, 4-(2-(2-(6-aminopyridin-3yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)fenyl)octová kyselina, sibutramin, topiramát, axokin, dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin, famoxin a/nebo mazindol.
15. Farmaceutická kombinace podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje DP-4 inhibitorovou sloučeninu, kterou je derivát azabicyklo[3.1.0]hexanu podle jakéhokoli z nároků 1 až 5, a činidlo modulující lipid.
16. Kombinace podle nároku 15, vyznačující se tím, že činidlem modulujícím lipid je MTP inhibitor, inhibitor HMG CoA reduktázy, inhibitor skvalen syntetázy, derivát kyseliny fibrové, upregulátor LDL receptorové aktivity, inhibitor lipoxygenázy, ACAT inhibitor, inhibitor cholesterylesterového transferového proteinu nebo inhibitor ATP citrátové lyázy.
17. Kombinace podle nároku 15, vyznačující se tím, že činidlem modulujícím lipid je pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, nisvastatin, visastatin, fenofibrát, gemfibrozil, clofibrát, implitapid, torcetrapib, avasimib, N-(2,6-dipropan-2-ylfenyl)2-tetradecylsulfanylacetamid, 3-(13-hydroxy-10-oxotetradecyl)-5,7-dimethoxy-l(3H)isobenzofuranon a/nebo 4-(2-propenyl)-(3a,4a,5a)-chlolestan-3-ol.
18. Kombinace podle jakéhokoli z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že DP-4 inhibitor je přítomen ve hmotnostním poměru k činidlu modulujícímu lipid v rozmezí od 0,01 do 100:1.
19. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje derivát azabicyklo[3.1.0]hexanu podle jakéhokoli z nároků 1 až 5, a činidlo pro léčbu neplodnosti, činidlo pro léčbu syndromu polycystických ovarii, činidlo pro léčbu poruchy růstu a/nebo křehkosti kostí, činidlo pro léčbu artritidy, činidlo pro prevenci odmítání štěpů při transplantaci, činidlo pro léčbu autoimunnitního onemocnění, činidlo pro léčbu AIDS, činidlo pro léčbu zánětlivého střevního onemocnění nebo syndromu, činidlo pro léčbu anorexia nervosa, činidlo pro léčbu osteoporózy a/nebo činidlo pro léčbu obezity.
20. Použití sloučeniny podle jakéhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení diabetů, inzulínové rezistence, hyperglykemie, hyperinzulinemie nebo zvýšené hladiny volných mastných kyselin nebo glycerolu v krvi, obezity, syndromu X, dysmetabolického syndromu, diabetických komplikací, hypertriglyceridemie, hyperinzulinemie, aterosklerózy, narušené glukózové homeostázy, narušené glukózové tolerance, neplodnosti, syndromu polycystických ovárií, poruch růstu, křehkosti kostí, artritidy, odmítání štěpů při transplantaci, autoimunitního onemocnění, AIDS, střevních nemocí, zánětlivého střevního syndromu, nervózy, osteoporózy nebo imunomodulační poruchy nebo chronického zánětlivého střevního onemocnění.
21. Použití podle nároku 20 pro léčbu diabetů typu II a/nebo obezity.
CZ2014-33A 2000-03-10 2001-03-05 Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV na bázi cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem, způsoby jeho přípravy a jejich použití CZ307784B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015493A CZ307821B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18855500P 2000-03-10 2000-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ307784B6 true CZ307784B6 (cs) 2019-05-02

Family

ID=22693638

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015493A CZ307821B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05
CZ2014-33A CZ307784B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05 Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV na bázi cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem, způsoby jeho přípravy a jejich použití
CZ2002-2974A CZ304355B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05 2-Azabicyklo[3.1.0.]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, farmaceutický prostředek a použití

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015493A CZ307821B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-2974A CZ304355B6 (cs) 2000-03-10 2001-03-05 2-Azabicyklo[3.1.0.]hexan-3-karbonitrilová sloučenina, farmaceutický prostředek a použití

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6395767B2 (cs)
EP (4) EP2272825B1 (cs)
JP (5) JP4460205B2 (cs)
KR (2) KR100754089B1 (cs)
CN (2) CN1698601A (cs)
AR (1) AR027634A1 (cs)
AT (1) ATE396176T1 (cs)
AU (2) AU4546601A (cs)
BE (2) BE2010C008I2 (cs)
BR (1) BRPI0109115B8 (cs)
CA (1) CA2402894C (cs)
CO (1) CO5280198A1 (cs)
CY (3) CY1108273T1 (cs)
CZ (3) CZ307821B6 (cs)
DE (3) DE60134122D1 (cs)
DK (1) DK1261586T3 (cs)
EG (1) EG25854A (cs)
ES (4) ES2305062T3 (cs)
FR (1) FR10C0010I2 (cs)
HK (2) HK1049330B (cs)
HU (5) HU230347B1 (cs)
IL (4) IL151372A0 (cs)
LU (2) LU91650I2 (cs)
MX (1) MXPA02008837A (cs)
MY (1) MY124512A (cs)
NL (1) NL300436I1 (cs)
NO (3) NO324227B1 (cs)
NZ (1) NZ520821A (cs)
PE (1) PE20020771A1 (cs)
PL (1) PL207041B1 (cs)
PT (1) PT1261586E (cs)
RU (1) RU2286986C2 (cs)
SG (1) SG152030A1 (cs)
TW (2) TWI258468B (cs)
UY (2) UY26613A1 (cs)
WO (1) WO2001068603A2 (cs)
ZA (1) ZA200206816B (cs)

Families Citing this family (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6573287B2 (en) * 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2003002553A2 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1990469A (zh) * 2001-06-27 2007-07-04 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
DE60223920T2 (de) * 2001-06-27 2008-11-13 Smithkline Beecham Corp. Pyrrolidine als dipeptidyl-peptidase-inhibitoren
WO2003043624A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US20070066568A1 (en) 2005-08-31 2007-03-22 Dalton James T Treating renal disease, burns, wounds and spinal cord injury with selective androgen receptor modulators
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003097038A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Ralph Ryback Method for treating dermatoses and tissue damage
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7378385B2 (en) * 2002-08-08 2008-05-27 University Of Cincinnati Role for GLP-1 to mediate responses to disparate stressors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7238724B2 (en) * 2002-09-19 2007-07-03 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7420079B2 (en) * 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2524009C (en) 2003-05-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
US7381537B2 (en) 2003-05-05 2008-06-03 Probiodrug Ag Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP5707014B2 (ja) 2003-10-15 2015-04-22 プロビオドルグ エージー グルタミニル、及びグルタミン酸シクラーゼのエフェクターの使用
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1689757B1 (en) * 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US20070149451A1 (en) * 2003-11-17 2007-06-28 Holmes David G Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
DK3366283T3 (da) 2004-01-20 2021-11-22 Novartis Ag Direkte sammenpresningsformulering og fremgangsmåde
US7470810B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
CN1918131B (zh) 2004-02-05 2011-05-04 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
SI1712547T1 (sl) * 2004-02-05 2012-04-30 Kyorin Seiyaku Kk Bicikloestrski derivat
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN1922139B (zh) * 2004-02-18 2010-12-29 杏林制药株式会社 双环酰胺衍生物
US7514571B2 (en) * 2004-02-27 2009-04-07 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
US20070238753A1 (en) * 2004-02-27 2007-10-11 Madar David J Pharmaceutical Compositions as Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) * 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
TW200538122A (en) * 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
TW200536827A (en) * 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7214702B2 (en) * 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI415635B (zh) * 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7842707B2 (en) * 2004-07-23 2010-11-30 Nuada, Llc Peptidase inhibitors
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
DE602006004964D1 (de) * 2005-02-10 2009-03-12 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US20060264433A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US20070027178A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles as serotonin receptors agonists and antagonists
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
TW200738245A (en) * 2005-08-22 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition containing FBPase inhibitor
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
RS52110B2 (sr) 2005-09-14 2018-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
WO2007033265A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007054577A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Probiodrug Ag Cyclopropyl-fused pyrrolidine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
CA2645154C (en) * 2006-03-08 2011-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
RU2465264C2 (ru) * 2006-03-16 2012-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Дейтерированные ингибиторы протеазы гепатита с
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP4521838B2 (ja) * 2006-04-11 2010-08-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 個体において骨質量を増加させるために有用である化合物を同定するためにｇｐｒ１１９受容体を用いる方法
US7728146B2 (en) 2006-04-12 2010-06-01 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
EP2014648A4 (en) * 2006-04-17 2010-10-13 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR PRODUCING A POLYCYCLIC PROLIN DERIVATIVE OR ACID ADDITIONAL SALT THEREOF
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
AU2007272950B2 (en) 2006-07-12 2012-11-01 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CL2007002634A1 (es) * 2006-09-13 2008-05-16 Smithkline Beecham Corp Uso de una composicion que comprende al menos un polipeptido que tiene actividad de peptido-1 semejante a glucagon (glp-1) como agente hipoglucemiante de larga duracion.
EA017799B1 (ru) * 2006-09-13 2013-03-29 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EA019833B1 (ru) 2007-01-22 2014-06-30 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
DE602008003522D1 (de) 2007-02-01 2010-12-30 Takeda Pharmaceutical Feste zubereitung mit alogliptin und pioglitazon
WO2008098256A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying patients with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
ATE550319T1 (de) * 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
KR101361427B1 (ko) 2007-04-03 2014-02-10 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
CN101318925A (zh) * 2007-06-04 2008-12-10 上海恒瑞医药有限公司 吡咯烷并四元环类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
PT2178513E (pt) * 2007-06-22 2011-05-31 Bristol Myers Squibb Co Composi??es em comprimido que cont?m atazanavir
ATE499927T1 (de) * 2007-06-22 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
CN101778624A (zh) * 2007-06-22 2010-07-14 百时美施贵宝公司 含有阿扎那韦的压片组合物
KR20100033379A (ko) * 2007-06-22 2010-03-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아타자나비르를 함유하는 정제 조성물
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20110112069A1 (en) * 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
US20110152340A1 (en) * 2008-05-16 2011-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for Identifying Subjects With an Increased Likelihood of Responding to DPP-IV Inhibitors
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
US8003689B2 (en) 2008-06-20 2011-08-23 Gtx, Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2322499A4 (en) * 2008-08-07 2011-12-21 Kyorin Seiyaku Kk PROCESS FOR PRODUCING A BICYCLOÝ2.2.2¨OCTYLAMINE DERIVATIVE
KR20110044780A (ko) * 2008-08-14 2011-04-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정화된 의약 조성물
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
WO2010059639A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyadamantyl inhibitors of dipeptidylpeptidase iv
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
US8706650B2 (en) * 2009-01-14 2014-04-22 Integral Analytics, Inc. Optimization of microgrid energy use and distribution
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
US20120094894A1 (en) 2009-02-13 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
CN102307577A (zh) 2009-02-13 2012-01-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
JPWO2010110436A1 (ja) 2009-03-27 2012-10-04 杏林製薬株式会社 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤
KR20110135411A (ko) 2009-03-27 2011-12-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법
EP2417260A1 (en) * 2009-04-08 2012-02-15 Bristol-Myers Squibb Company A genetically stable plasmid expressing pdh and fdh enzymes
RU2539590C2 (ru) * 2009-04-09 2015-01-20 Сандоз Аг Кристаллические формы саксаглиптина
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
RU2583920C2 (ru) 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
TWI468171B (zh) * 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2368874A1 (en) 2010-03-26 2011-09-28 Sandoz AG Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011140328A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
WO2012017028A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
WO2012017029A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Sandoz Ag Novel salts of saxagrliptin with organic di-acids
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
EP2611770A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Sandoz AG Process for the reductive amination of -keto carboxylic acids
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US8410288B2 (en) 2010-10-04 2013-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US10017470B2 (en) 2011-01-31 2018-07-10 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
JP2014504639A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アミン化合物を含む医薬製剤
DK2686313T3 (en) 2011-03-16 2016-05-02 Probiodrug Ag Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US20140302150A1 (en) 2011-09-07 2014-10-09 Umit Cifter Dpp-iv inhibitor formulations
ES2487271T3 (es) 2011-10-06 2014-08-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Formulaciones de dosificación sólidas inhibidoras de DPP-IV
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JPWO2013081100A1 (ja) * 2011-11-30 2015-04-27 積水メディカル株式会社 アダマンチルヒダントイン化合物
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150087686A1 (en) 2012-04-25 2015-03-26 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US8664443B2 (en) 2012-05-23 2014-03-04 Divi's Laboratories Ltd. Process for the preparation of (1S, 3S, 5S)-2-[2(S)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantan-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carbonitrile
US9994523B2 (en) 2012-05-24 2018-06-12 Apotex Inc. Salts of Saxagliptin with organic acids
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014006569A2 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Ranbaxy Laboratories Limited Saxagliptin salts
CN103539724B (zh) * 2012-07-12 2017-09-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 沙格列汀单一立体异构体的新晶型和纯化方法
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN104754939A (zh) 2012-07-13 2015-07-01 Gtx公司 用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
WO2014030051A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Aurobindo Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
WO2014057495A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Lee Pharma Limited A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
PL3489226T3 (pl) 2012-11-20 2021-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 1
WO2014096983A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014096982A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof
WO2014108830A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Wockhardt Limited A process for preparing pharmaceutically acceptable salt of saxagliptin
ITMI20130132A1 (it) 2013-01-30 2014-07-31 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di intermedi di sintesi di saxagliptina e nuovi composti
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
CN104059068B (zh) * 2013-03-20 2017-02-08 中国科学院上海药物研究所 β‑氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104098481B (zh) * 2013-04-10 2016-05-11 浙江九洲药物科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
IN2013MU01468A (cs) 2013-04-22 2015-04-17 Cadila Healthcare Ltd
WO2014193528A1 (en) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Amorphous dosage forms and methods
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (cs) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
EP2832723B1 (en) 2013-07-29 2017-02-15 Zentiva, a.s. Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
WO2015031595A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Amneal Pharmaceuticals Llc A process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
ITMI20131677A1 (it) * 2013-10-10 2015-04-11 Olon Spa Procedimento per la preparazione di saxagliptina
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof
WO2015071887A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of saxagliptin
WO2015071889A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of saxagliptin
WO2015087262A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of saxagliptin and its intermediates
RU2016132340A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы на основе инсулина аспарта
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
RU2016146826A (ru) 2014-05-30 2018-07-04 Пфайзер Инк. Производные карбонитрилов как селективные модуляторы андрогенового рецептора
WO2016016770A1 (en) 2014-07-26 2016-02-04 Wockhardt Limited A novel modified release pharmaceutical composition of sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt thereof
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
CN105037245B (zh) * 2015-08-03 2017-04-12 沧州那瑞化学科技有限公司 一种沙格列汀中间体的制备方法
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
KR101715682B1 (ko) 2015-10-29 2017-03-13 경동제약 주식회사 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109970620B (zh) * 2017-12-27 2022-07-12 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种制备沙格列汀中间体的方法
CA3103425A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Robert Peter PRYBOLSKY Methods for lowering blood sugar with a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor pharmaceutical composition
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma
US10968192B2 (en) 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
RU2712097C1 (ru) * 2018-09-28 2020-01-24 Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
CN113666846B (zh) * 2021-08-31 2023-06-27 济南立德医药技术有限公司 沙格列汀中间体的合成方法
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0219782A2 (de) * 1985-10-15 1987-04-29 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren zur Behandlung von Atherosklerose, Thrombose und der peripheren Gefässkrankheit
WO1999017545A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-08 Infineon Technologies Ag Verfahren und vorrichtung zur erzeugung von rahmen um videobilder
WO1999067279A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325478A (en) * 1964-11-17 1967-06-13 Du Pont alpha-amino-1-adamantylmethyl penicillins
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
JPS5246949B2 (cs) * 1973-10-19 1977-11-29
YU36151B (en) * 1974-05-16 1982-02-25 Pliva Zagreb Process for preparing alpha-amino-2-adamantyl acetic acid
JPS5612114B2 (cs) 1974-06-07 1981-03-18
US4183857A (en) 1978-07-06 1980-01-15 Shell Oil Company 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1117127A (en) 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JPH07504158A (ja) 1991-10-22 1995-05-11 ニュー　イングランド　メディカル　センター　ホスピタルズ　インク ジペプチジル−アミノペプチダーゼｉｖ型のインヒビタ
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5447954A (en) 1992-05-05 1995-09-05 Smithkline Beecham P.L.C. Phenylderivate as inhibitors of ATP citrate lyase
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
CA2150372C (en) 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1996039384A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
DK0832066T3 (da) 1995-06-06 2001-11-19 Pfizer Substituerede N-(indol-2-carbonyl)amider og derivater som glycogenphosphorylaseinhibitorer
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
CZ121298A3 (cs) 1995-10-25 1998-07-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidní sulfonamidy
CA2240024A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 The Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US5952322A (en) 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
UA57811C2 (uk) 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
EP2574336A1 (en) 1998-02-02 2013-04-03 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism
US5998463A (en) 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
IL136588A0 (en) 1998-02-27 2001-06-14 Pfizer Prod Inc N-[(substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring) carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia
PT1064298E (pt) 1998-03-19 2009-01-02 Vertex Pharma Inibidores de caspasas
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
BR9913153A (pt) 1998-08-21 2001-05-15 Point Therapeutics Inc Normalização da atividade do substrato
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
AU760174B2 (en) 1999-02-09 2003-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
JP2002536410A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満の治療又は予防もしくは食欲の調節を目的とした薬学的組成物の製造におけるピロリジン誘導体の使用
WO2000053171A1 (en) 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
ES2215570T3 (es) 1999-04-01 2004-10-16 Pfizer Products Inc. Compuestos para tratar y prevenir complicaciones diabeticas.
JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1358178A2 (en) 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10132375A1 (de) 2001-07-07 2003-01-16 Trench Germany Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines elektrischen Kunststoffisolators
EP1789376A1 (en) 2004-09-17 2007-05-30 Albemarle Corporation Synthesis process for 2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-oxoacetic acid
US7205432B2 (en) 2005-05-31 2007-04-17 Kemfine Oy Process for the preparation of adamantane derivatives
KR101386282B1 (ko) 2005-06-17 2014-04-17 아포지 바이오테크놀로지 코포레이션 스핑고신 키나제 저해제

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0219782A2 (de) * 1985-10-15 1987-04-29 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren zur Behandlung von Atherosklerose, Thrombose und der peripheren Gefässkrankheit
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO1999017545A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-08 Infineon Technologies Ag Verfahren und vorrichtung zur erzeugung von rahmen um videobilder
WO1999067279A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEAK P, ET AL.: "Intramolecular Cyclizations of alpha-Lithioamine Synthetic Equivalents: Convenient Syntheses of 3-, 5-, and 6-Membered Ring Heterocyclic Nitrogen Compounds and Elaborations of 3-Membered Ring Systems", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 59, no. 2, 1 January 1994 (1994-01-01), US, pages 276 - 277, XP002520363, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo00081a002 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL207041B1 (pl) 2010-10-29
EP1559710A3 (en) 2009-07-22
HUP0302792A3 (en) 2007-03-28
DK1261586T3 (da) 2008-09-29
ES2456667T3 (es) 2014-04-23
BE2012C016I2 (cs) 2020-01-30
PT1261586E (pt) 2008-08-04
CZ304355B6 (cs) 2014-03-26
JP5951843B2 (ja) 2016-07-13
CY2012009I2 (el) 2015-08-05
IL177019A (en) 2013-02-28
AU2001245466B2 (en) 2005-05-12
CY2012009I1 (el) 2015-08-05
SG152030A1 (en) 2009-05-29
HU230347B1 (hu) 2016-02-29
BRPI0109115B8 (pt) 2021-05-25
IL177018A0 (en) 2009-02-11
CA2402894A1 (en) 2001-09-20
EP1559710B1 (en) 2014-02-26
TW200624420A (en) 2006-07-16
JP2014040486A (ja) 2014-03-06
EP1559710A2 (en) 2005-08-03
JP5427047B2 (ja) 2014-02-26
RU2286986C2 (ru) 2006-11-10
EP2995615A1 (en) 2016-03-16
EP2272825B1 (en) 2015-11-04
IL151372A0 (en) 2003-04-10
NL300436I1 (nl) 2010-04-01
PL365520A1 (en) 2005-01-10
ES2553573T3 (es) 2015-12-10
JP2013040219A (ja) 2013-02-28
BR0109115B1 (pt) 2015-01-06
CN1427826A (zh) 2003-07-02
KR20030036140A (ko) 2003-05-09
NO2012009I2 (no) 2014-06-02
EG25854A (en) 2012-09-11
US6395767B2 (en) 2002-05-28
JP2003531118A (ja) 2003-10-21
EP2272825A3 (en) 2011-05-04
LU91650I9 (cs) 2019-01-03
FR10C0010I1 (fr) 2010-03-26
EP1261586A2 (en) 2002-12-04
KR100754089B1 (ko) 2007-08-31
HU230380B1 (hu) 2016-03-29
NO2010006I2 (no) 2011-02-14
AR027634A1 (es) 2003-04-02
CY2010005I2 (el) 2012-01-25
US20020019411A1 (en) 2002-02-14
HK1049330B (zh) 2008-11-14
HU228110B1 (en) 2012-11-28
UY34691A (es) 2014-10-31
HK1152516A1 (zh) 2012-03-02
ES2305062T3 (es) 2008-11-01
JP2015134830A (ja) 2015-07-27
BR0109115A (pt) 2003-12-30
CN1213028C (zh) 2005-08-03
NO324227B1 (no) 2007-09-10
MXPA02008837A (es) 2003-04-25
RU2002125491A (ru) 2004-01-10
EP1261586B1 (en) 2008-05-21
UY26613A1 (es) 2001-10-25
NZ520821A (en) 2004-11-26
CY2010005I1 (el) 2012-01-25
DE60134122D1 (de) 2008-07-03
JP5953292B2 (ja) 2016-07-20
LU91650I2 (fr) 2010-04-19
NO2010006I1 (no) 2010-05-03
KR20060026125A (ko) 2006-03-22
WO2001068603A3 (en) 2002-02-14
CN1698601A (zh) 2005-11-23
CY1108273T1 (el) 2012-01-25
NO20024295D0 (no) 2002-09-09
DE122010000008I1 (de) 2010-07-01
IL177019A0 (en) 2006-12-10
PE20020771A1 (es) 2002-09-06
EP2272825A2 (en) 2011-01-12
USRE44186E1 (en) 2013-04-30
WO2001068603A2 (en) 2001-09-20
HK1049330A1 (en) 2003-05-09
ATE396176T1 (de) 2008-06-15
IL151372A (en) 2009-12-24
KR100758407B1 (ko) 2007-09-14
CA2402894C (en) 2012-04-17
DE122012000023I1 (de) 2012-08-09
NO20024295L (no) 2002-11-06
FR10C0010I2 (fr) 2011-04-01
AU4546601A (en) 2001-09-24
HUS1200031I1 (hu) 2017-08-28
CZ307821B6 (cs) 2019-05-29
TWI258468B (en) 2006-07-21
BE2010C008I2 (cs) 2020-01-30
JP2010077163A (ja) 2010-04-08
JP4460205B2 (ja) 2010-05-12
CO5280198A1 (es) 2003-05-30
MY124512A (en) 2006-06-30
ZA200206816B (en) 2003-11-26
HUP0302792A2 (hu) 2003-12-29
LU91985I2 (fr) 2012-06-25
ES2768961T3 (es) 2020-06-24
HUS1200030I1 (hu) 2016-10-28
NO2012009I1 (no) 2012-06-04
EP2995615B1 (en) 2019-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ307784B6 (cs) Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV na bázi cyklopropylu kondenzovaného s pyrrolidinem, způsoby jeho přípravy a jejich použití
US6573287B2 (en) 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001245466A1 (en) Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl IV, processes for their preparation, and their use
EP1553937B1 (en) Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
AU2002254557A1 (en) 2,1-Oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210305