JP4361275B2 - ジペプチジル・ペプチダーゼｉｖの２，１−オキサゾリンおよび１，２−ピラゾリンに基づくインヒビターおよび方法 - Google Patents

Description

本発明は、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−４）のオキサゾリンおよびピラゾリンに基づくインヒビター、およびかかるオキサゾリンおよびピラゾリンに基づくインヒビター単独またはこれと他種の抗糖尿病剤および／または他種の治療剤との組合せを用いる、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、並びにグルコースホメオスタシス障害、グルコース耐性障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、薄志弱行、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、腸疾患、炎症性腸症候群、神経性食欲不振、骨粗しょう症、高血糖症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、高インスリン血症、肥満症、アテローム硬化症および関連疾患、並びに各種の免疫調節疾患および慢性炎症性腸疾患（たとえばクローン病や潰瘍性大腸炎）を処置する方法に関する。

ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−４）は、膜組織に結合する非古典的なセリン・アミノジペプチダーゼであって、種々の組織（腸、肝臓、肺、腎臓）並びに循環するＴ−リンパ球（この場合、酵素はＣＤ−２６として公知）に位置する。それは、インビボで一定の内因性ペプチド（ＧＬＰ−１（７〜３６）、グルカゴン）の代謝開裂の原因であり、かつインビトロで種々の他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するたん白質分解活性を立証する。

ＧＬＰ−１（７〜３６）は、小腸におけるプログルカゴンの翻訳後の処理によって誘導される２９アミノ酸ペプチドである。ＧＬＰ−１（７〜３６）は、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、飽満の促進、および胃部空腹の遅延を含むインビボの多様な作用を有する。ＧＬＰ−１（７〜３６）の作用は、その生理学的プロフィールに基づき、ＩＩ型糖尿病やもしかして肥満症の予防や処置に有益であることが予想される。

この主張の裏付けとして、糖尿病患者におけるＧＬＰ−１（７〜３６）の外因性投与（継続注入）は、この患者母集団において効力を立証する。残念なことに、ＧＬＰ−１（７〜３６）は、インビボで急速に分解し、そしてインビボの半減期が短かいことが知られている（ｔ１／２〜１．５分）。遺伝学的に交配したＤＰ−４ ＫＯマウスの実験および選択的ＤＰ−４インヒビターを用いるインビボ／インビトロ実験に基づき、ＤＰ−４はインビボでＧＬＰ−１（７〜３６）の最初に分解する酵素であることが認められる。

ＧＬＰ−１（７〜３６）は、ＤＰ−４によって有効に分解されてＧＬＰ−１（９〜３６）となり、これはＧＬＰ−１（７〜３６）に対し生理学的アンタゴニストとして作用することが推測されている。すなわち、インビボのＤＰ−４の抑制は、ＧＬＰ−１（７〜３６）の内因性レベルを増強し、かつそのアンタゴニストＧＬＰ−１（９〜３６）の形成を減じ、従って、糖尿病症状を改善するのに役立つべきである。

（発明の説明）
本発明によれば、下記式Ｉで示され、かつＤＰ−４を抑制するオキサゾリンおよびピラゾリンに基づく化合物が提供される。

式中、ｎは０または１；
ＸはＨまたはＣＮ（すなわち、シアノ）；
ＹはＮ、ＮＨまたはＯ；
ＺはＣＨまたはＣＨ_２、但し、ＹがＯまたはＮＨのとき、ＺはＣＨ_２でＹ−Ｚ結合が単結合、およびＹがＮのとき、ＺはＣＨでＹ−Ｚ結合が二重結合、ＸがＨのときＹ−Ｚ≠ＮＨ−ＣＨ_２；

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３およびＲ^４は同一もしくは異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルから選ばれ、これらの基は必要に応じて有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選ばれる１、２、３、４もしくは５個の基で置換されてよく；

またＲ^１とＲ^３は必要に応じて、共に合して−（ＣＲ^５Ｒ^６）ｍ−（ここで、ｍは２〜６、およびＲ^５およびＲ^６は同一もしくは異なって、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアミノから選ばれ）を形成してもよく、あるいは
Ｒ^１とＲ^４は必要に応じて、共に合して−（ＣＲ^７Ｒ^８）ｐ−（ここで、ｐは３〜６、およびＲ^７およびＲ^８は同一もしくは異なって、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアミノから選ばれ）を形成してもよく、あるいは

Ｒ^１とＲ^３は必要に応じて、

と共に合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２から選ばれるトータル２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成してもよく、あるいは
Ｒ^１とＲ^３は必要に応じて、

と共に合して４〜８員シクロヘテロアルキル環（ここで、シクロヘテロアルキル環は必要に応じて、これに縮合するアリール環もしくは３〜７員シクロアルキル環を有し）を形成してもよい。またこれらの化合物には、その全ての立体異性体およびその医薬的に許容しうる塩、そのプロドラッグエステルも包含される。

すなわち、本発明の式Ｉの化合物には、下記式で示されるものが包含される。

さらに、本発明によれば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、並びにグルコースホメオスタシス障害、グルコース耐性障害、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、薄志弱行、関節炎、移植における同種移植片拒絶、自己免疫疾患（たとえば強皮症および多発硬化症）、各種免疫調節疾患（たとえば紅斑性狼瘡または乾癬）、ＡＩＤＳ、腸疾患（たとえば壊死性腸炎、微小絨毛封入疾患または腹腔疾患）、炎症性腸症候群、化学療法−誘発腸粘膜萎縮または損傷、神経性食欲不振、骨粗しょう症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症、高インスリン血症、肥満症、アテローム硬化症および関連疾患、並びに炎症性腸疾患（たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎）を処置する方法が提供され、該方法において、上記の処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の化合物Ｉ（ＤＰ−４を抑制する）を投与する。

“Ｘ症候群”または代謝障害症候群と集合的に称せられる症状、疾患および疾病の詳細は、Ｊohannsson の「Ｊ．Ｃlin．Ｅndocrinol．Ｍetab．」（８２、７２７−７３４、１９９７年）にある。
加えて、本発明によれば、糖尿病および上記および下記の関連疾患並びに上述の他の疾患状態のいずれかの処置法であって、該処置を必要とするヒト患者に対し、化合物Ｉと、他種の抗糖尿病剤（糖尿病および関連疾患の処置に使用しうる）の１、２、３種またはそれ以上および／または他種の治療剤の１、２、３種またはそれ以上との組合せの治療上有効量を投与する処置法も提供される。

語句“糖尿病および関連疾患”とは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、グルコース耐性障害、肥満症、高血糖症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症、および高インスリン血症を指称する。
“糖尿病合併症”と集合的に称せられる症状、疾患および疾病としては、網膜症、神経障害および腎症、および他の公知の糖尿病の合併症が挙げられる。

本発明で用いる語句“他種の治療剤”とは、抗糖尿病剤（式ＩのＤＰ４インヒビター以外）の１種以上、抗肥満剤の１種以上、および／または脂質調節剤（抗アテローム硬化症剤を含む）の１種以上、および／または不妊症剤の１種以上、多嚢胞性卵巣症候群を処置する作用物質の１種以上、成長障害を処置する作用物質の１種以上、薄志弱行を処置する作用物質の１種以上、関節炎を処置する作用物質の１種以上、移植における同種移植片拒絶を防止する作用物質の１種以上、自己免疫疾患を処置する作用物質の１種以上、抗ＡＩＤＳ剤の１種以上、抗骨粗しょう症剤の１種以上、免疫調節疾患を処置する作用物質の１種以上、慢性炎症性腸疾患もしくは症候群を処置する作用物質の１種以上および／または神経性食欲不振を処置する作用物質の１種以上を指称する。

本発明で用いる語句“脂質調節”剤とは、ＬＤＬを低下および／またはＨＤＬを上昇および／またはトリグリセリドを低下および／または総コレステロールを低下する作用物質および／または脂質障害を治療処置する他の公知のメカニズムを指称する。
本発明の上記方法において、使用する化合物Ｉと抗糖尿病剤または他種の治療剤との重量比は、その施用モードに応じて、約０．０１：１〜５００：１、好ましくは約０．１：１〜１００：１、より好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内にある。

式Ｉの化合物にあって、Ｒ^３がＨまたはアルキル、Ｒ^１がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキル、Ｒ^２がＨまたはアルキル、ｎが０、ＸがＣＮである化合物が好ましい。
最も好ましい式Ｉの化合物は、上記好ましい化合物にあってＸが

の場合である。
このように、本発明の好ましい化合物Ｉは、成分：

を有する。

特に好ましいのは、下記式の化合物である。

（式中、Ｒ^１はアルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキルである）

（式中、Ｒ^１はアルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキルである）

（発明の詳細）
式Ｉの化合物は、下記の反応式１〜３およびその説明で示される方法によって生成しうる。
反応式１において、Ｘ^１がＨまたはＣＯ_２Ｒ^９およびＹがＮでＺがＣＨ（Ｙ−Ｚ結合が二重結合）またはＹがＯでＺがＣＨ_２（Ｙ−Ｚ結合が単結合）である化合物１は、本明細書の記載あるいは技術文献［たとえばＣarreiraらの「Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．」（１１９、８３７９−８３８０頁、１９９７年）；ＨenkeらのＧer．Ｏffen．ＤＥ３６４３０１２；Ｖasellaらの「Ｈelv．Ｃhim．Ａcta．」（６６、１２４１−１２５２頁、１９８３年）参照］に記載の方法によって生成しうる。

アミン１を種々の保護されたα−またはβ−アミノ酸、たとえば２（ここで、ＰＧ_１は一般のアミン保護基、たとえばＢｏｃ、ＣｂｚまたはＦＭＯＣ）と、標準ペプチドカップリング条件（たとえばＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ、ｉ−ＢｕＣＯＣＯＣｌ／ＴＥＡ、ＰｙＢｏｐ／ＮＭＭ）を用いてカップリング反応させ、対応するジペプチド３を得ることができる。ＰＧ_１基を通常の方法［たとえば（１）ＰＧ_１がＢｏｃのとき、ＴＦＡまたはＨＣｌ；（２）ＰＧ_１がＣｂｚのとき、Ｈ_２／Ｐｄ／Ｃ，ＴＭＳＩ；または（３）ＰＧ_１がＦＭＯＣのとき、Ｅｔ_２ＮＨ］で脱離して、Ｘ＝Ｈの本発明化合物Ｉａを得る。

Ｘ^１＝ＣＯ_２Ｒ^９（ここで、Ｒ^９はアルキル、シクロアルキルまたはアラルキル基、たとえばメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジルである）の場合、該エステルを種々の条件下で、たとえばメタノール、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適当な溶媒中水性ＮａＯＨを用いる加水分解に付し、酸４を得る。酸基を第一カルボキサミドに変換して５を得るには、酸基の活性化（たとえばｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ／ＴＥＡまたはＥＤＡＣを使用）を行った後、ジオキサン、エーテルまたはメタノールなどの溶媒中、ＮＨ_３またはアンモニア等価物で処理することによって行うことができる。

アミド官能基を、種々の標準条件（たとえばＰＯＣｌ_３／ピリジン／イミダゾールまたはシアヌル酸クロリド／ＤＭＦ）によって、ニトリル基に変換することにより、６を得ることができる。最後に、ＰＧ_１保護基を上記と同様に脱離して、本発明化合物Ｉｂを得る。
同様に、反応式２において、Ｘ^１がＨまたはＣＯ_２Ｒ^９およびＹがＮ−ＰＧ_１（ＰＧ_１は前記と同じ）でＺがＣＨ_２（Ｙ−Ｚ結合が単結合）である化合物１は、技術文献［たとえばＣarreiraらの「Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．」（１１９、８３７９−８３８０頁、１９９７年）参照］に記載の方法によって生成しうる。残りのＩａおよびＩｂをもたらす化学作用については、上述の通りである。

Ｘ^１＝ＣＯＮ（ＳＯ_２Ｒ^９）Ｒ^１０（ここで、Ｒ^９は前記と同じおよびＲ^１０はアルキル、アリール、アラルキルであるか、またはシクロアルキルまたはビシクロアルキル基の一部としてＲ^９に含まれてよい）である類似のシーケンス（反応式３）において、化合物１をアンモノリシスに付してアミド７を得、これを標準ペプチドカップリング条件に付し、Ｉｂの合成中間体である５を得る。

反応式１：

反応式２：

反応式３：

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“ａｌｋ”としては、ノルマル鎖の炭素数１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が含まれ、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにかかる基にあって１〜４個の置換基、たとえばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩなどのハロまたはＣＦ_３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを有するものが挙げられる。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、モノ環式アルキル、ビ環式アルキル（またはビシクロアルキル）およびトリ環式アルキルを含む１〜３つの環を有し、該１つの環を形成する炭素総数３〜２０、好ましくは３〜１０の、後記アリールの場合に記載の如く１または２つの芳香族環に縮合してもよい、飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合を含有）の環式炭化水素基が含まれ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、

が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてよい。

本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２個、好ましくは５〜１０個の炭素および１または２つの二重結合を含有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じてシクロアルキルの場合と同様に置換されてもよい。

本発明で用いる語句“シクロアルキレン”とは、自由結合を有する“シクロアルキル”基を指称し、従って、

などの連結基であって、必要に応じて“シクロアルキル”の場合と同様に置換されてもよい。
本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の、かつノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の、かつ１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらの基は必要に応じて１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。

それ単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記のアルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上述のアルキル基が、２つの異なる炭素原子で他の基に結合する単結合を有する場合、それらは“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルキル”の場合の記載に準じ置換されてよい。

上述のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子で結合する単結合を有する場合、それらはそれぞれ“アルケニレン”基および“アルキニレン”基と称せられ、かつ必要に応じて上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合の記載に準じ置換されてよい。

それ単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素および沃素、並びにＣＦ_３を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンおよびマグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”とは、環部に６〜１０個の炭素を含有するモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニルまたは１−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、かつ必要に応じて、炭素環式環または複素環式環に縮合する１〜３つの追加の環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、たとえば

）を有してもよく、また必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノは１または２個の置換基、すなわちアルキル、アリールまたは定義の説明での他のアリール化合物のいずれかを有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかから選ばれる１、２または３個の基で置換されてもよい。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが包含される。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる“置換アミノ”とは、１または２個の置換基で置換されたアミノを指称し、該置換基は同一もしくは異なってよく、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルが挙げられる。これらの置換基はさらに、カルボン酸および／または上記Ｒ^１基もしくはＲ^１の置換基のいずれかで置換されてもよい。さらに、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換された、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−アゼピニルを形成してもよい。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アシル”とは、有機基がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合したものを指称し、アシル基の具体例としてはＲ^１基のいずれかがカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１または２個のヘテロ原子を有し、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し、また可能な場合、必要に応じて結合基(ＣＨ_２)r（ここで、ｒは１、２または３）によって結合する５、６または７員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば

等が挙げられる。

これらの環基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかを有してもよい。加えて、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。

他に特別な指示がない限り、本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員芳香族環、およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）に縮合したものを指称し、また可能なＮ−オキシド体も含まれる。

ヘテロアリール基は必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかを有してもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、

等が挙げられる。

本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロへテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して(ＣＨ_２)r鎖に結合したものを指称する。
本発明でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記ヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上述の−(ＣＨ_２)r−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに結合したものを指称する。

本発明で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl（好ましくはＦ）を有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２ＣＨ_２が挙げられる。
本発明で用いる語句“ポリハロアルコキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣl（好ましくはＦ）を有する上記“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ、ＣＦ_３ＯまたはＣＦ_３ＣＦ_２ＣＨ_２Ｏが挙げられる。

本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋形状のいずれかが意図される。本発明化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。製造方法で、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、それらは通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。

式Ｉの化合物は要すれば、他種の抗糖尿病剤（糖尿病および関連疾患の処置に使用しうる）の１種以上および／または同じ投与剤形で経口投与しうる他種の治療剤の１種以上と組合せて、別々の経口投与剤形でまたは注射によって使用しうる。

必要に応じて式ＩのＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる他種の抗糖尿病剤は、インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む抗糖尿病剤または抗高血糖症剤、または好ましくはＤＰ４抑制と異なる作用メカニズムを有する他の抗糖尿病剤の１、２、３種またはそれ以上であってよく、かつ具体例としてビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ・インヒビター、ＰＰＡＲ γアゴニスト（たとえばチアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲ α／γ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、ａＰ２インヒビター、グリコゲン・ホスホリラーゼ・インヒビター、アドバンスト・グリコシレーション・エンド（ＡＧＥ）プロダクツ・インヒビター、および／またはメグリニチド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）もしくはその擬似体が挙げられる。

式Ｉの化合物と他の抗糖尿病剤の１、２、３種またはそれ以上との組合せ使用は、これら薬物のそれぞれ単独によって起こりうるものより大きく、かつこれら薬物によって生じる抗高血糖症効果の総和を超える抗高血糖症結果をもたらすと確信される。
他の抗糖尿病剤は、経口用の抗高血糖症剤、好ましくはメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはこれらの塩、好ましくは塩酸メトホルミンなどのビグアニドであってよい。

他の抗糖尿病剤がビグアニドである場合、使用される式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.１：１〜５：１の範囲内で選定される。
また他の抗糖尿病剤は好ましくは、スルホニル尿素、たとえばグリブリド（グリベンクラミドとしても公知）、グリメピリド（glimepiride）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド（gliclazide）もしくはクロルプロパミド、他の公知のスルホニル尿素化合物またはβ−細胞のＡＴＰ−依存チャネルに作用する他の抗高血糖症剤であってもよく、グリブリドおよびグリピジドが好ましく、これらの薬物は同一または別々の経口投与剤形で投与されうる。

使用される式Ｉの化合物とスルホニル尿素の重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.０５：１〜５：１の範囲内で選定される。
また経口用の抗糖尿病剤は、グルコシダーゼ・インヒビター、たとえばアカーボース（acarbose）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（miglitol）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４６３９４３６に開示）であってもよく、これらの薬物は同一または別々の経口投与剤形で投与されうる。

使用される式Ｉの化合物とグルコシダーゼ・インヒビターの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.２：１〜５０：１の範囲内で選定される。

式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲ γアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン経口用抗糖尿病剤または他のインスリン感作物質（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン（troglitazone）（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４５７２９１２に開示の、Ｗarner−ＬambertのＲezulin（登録商標））、ロシグリタゾン（rosiglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（pioglitazone）（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５５９４０１６に開示）、Ｇlaxo−ＷellcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Ｐfizer）またはダーグリタゾン（darglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Ｐfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄr．Ｒeddy／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用されてよい。

使用される式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.１：１〜１０：１の範囲内で選定される。
スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、約１５０mgの経口用抗糖尿病剤より少ない量で、式Ｉの化合物と共に単一錠剤に加えることができる。

また式Ｉの化合物は、抗高血糖症剤、たとえばインスリンと、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨabenerのＵ.Ｓ.特許Ｎo．５６１４４９２に開示）もしくはＧＬＰ−１擬似体、たとえばＡＣ２９９３もしくはエクセンジン（Ｅxendin）−４（Ａmylin）およびＬＹ−３１５９０２もしくはＬＹ−３０７１６７（リリー）およびＮＮ２２１１（Ｎovo−Ｎordisk）と組合せて使用されてもよく、これらの薬物は注射、鼻腔内もしくは経皮により、または口内具を介して投与されてよい。

存在させる場合の、メトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピシド、クロルプロパミドおよびグリクラジド、およびグルコシダーゼ・インヒビター、たとえばアカーボースまたはミグリトールまたはインスリン（注射、肺、口内または経口）は、上述の製剤にて、かつフィジシヤンズ・デスク・リファレンス（the Ｐhysician's Ｄesk Ｒeference）（ＰＤＲ）に記載の量および投与法で使用されてよい。

存在させる場合の、メトホルミンまたはその塩は、１日当り約５００〜２０００mgの範囲内の量で使用でき、そして１日１回の単一または２〜４回の分割用量で投与されてよい。
存在させる場合の、チアゾリジンジオン抗糖尿病剤は、１日当り約０.０１〜２０００mgの範囲内の量で使用でき、そして１日１回の単一または２〜４回の分割用量で投与されてよい。

存在させる場合の、インスリンは、ＰＤＲに記載の製剤、量および投与法で使用されてよい。
存在させる場合の、ＧＬＰ−１ペプチドは、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５３４６７０１（ＴheraＴech）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の如く、経口口内用製剤にて鼻腔内投与（たとえば吸入噴霧）により、または非経口で投与されてよい。

また他の抗糖尿病剤は、ＰＰＡＲ α／γ二元アゴニスト、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａstra／Ｚeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇlaxo−Ｗellcome）、ＫＲＰ２９７（Ｋyorin Ｍerck）並びにムラカミらの「Ｄiabetes」（４７、１８４１−１８４７、１９９８年），“新規インスリン感作物質はペルオキシソーム増殖のコリガンドとして作用−活性化レセプタ・アルファ（ＰＰＡＲアルファ）およびＰＰＡＲガンマ．Ｚucker脂肪ラットの肝臓における異常脂質代謝に対するＰＰＡＲアルファ活性化の効果”、およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／６６４５９８（２０００年９月１８日出願）（代理人ファイル：ＬＡ２９ＮＰ）に記載の薬物（これらの文献記載の用量を用い、好ましいとされる化合物が本発明での使用に好ましい）であつてもよい。

他の抗糖尿病剤は、たとえばＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／６７９０２７（２０００年１０月４日出願）（代理人ファイル：ＬＡ４９ＮＰ）に開示のＳＧＬＴ２インヒビター（該文献記載の用量を使用）であってもよい。好ましい化合物は、該文献で好ましいとされるものである。

必要に応じて式ＩのＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる他の抗糖尿病剤は、たとえばＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／３９１０５３（１９９９年９月７日出願）およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願）（代理人ファイル：ＬＡ２７ＮＰ）に開示のａＰ２インヒビター（これらの文献記載の用量を使用）であってよい。好ましい化合物は、該文献で好ましいとされるものである。

必要に応じて式ＩのＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる他の抗糖尿病剤は、たとえばＷＯ９６／３９３８４、ＷＯ９６／３９３８５、ＥＰ９７８２７９、ＷＯ２０００／４７２０６、ＷＯ９９／４３６６３、およびＵ.Ｓ.特許Ｎo．５９５２３２２および５９９８４６３、ＷＯ９９／２６６５９およびＥＰ１０４１０６８に開示のグリコゲン・ホスホリラーゼ・インヒビターであってよい。

必要に応じて式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）（Ｎovartis）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋissei）であってよく、レパグリニドが好ましい。

使用される式ＩのＤＰ４インヒビターと、メグリチニド、ＰＰＡＲ γアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、ａＰ２インヒビターまたはグリコゲン・ホスホリラーゼ・インヒビターの重量比は、約０.０１：１〜１００：１、好ましくは約０.１：１〜１０：１の範囲内で選定される。

必要に応じて式Ｉの本発明化合物と組合せて使用しうる低脂血剤もしくは脂質調節剤としては、ＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ・インヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、フィブリック酸（fibric acid）誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、リポキシゲナーゼ・インヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎa^＋／胆汁酸コトランスポーター・インヒビター、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、コレステリルエステル転移たん白インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体の１、２、３種またはそれ以上であってよい。

本発明で使用されるＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５５９５８７２、５７３９１３５、５７１２２７９、５７６０２４６、５８２７８７５および５８８５９８３、およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎo．０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願）（現Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．５９６２４４０）に開示のＭＴＰインヒビターが挙げられる。上記特許および特許出願のそれぞれに開示の好ましい各ＭＴＰインヒビターが好ましい。

本発明に従って使用すべき最も好ましいＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好ましいＭＴＰインヒビター並びにインプリタピド（implitapide）（バイエル）が挙げられる。

最も好ましいＭＴＰインヒビターは、式：

の９−［４−［４−［［２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。

低脂血剤は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターであってよく、たとえばこれらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。

本発明で使用しうる他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５４７７２に開示のフルバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン（atorvastatin）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０１１９３０に開示のアタバスタチン（ニッサン／三共のニスバスタチン（nisvastatin）（ＮＫ−１０４））、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２６０４４０に開示の塩野義−Ａstra／Ｚenecaビサスタチン（visastatin）（ＺＤ−４５２２）が挙げられる。

本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７１２３９６に開示のα−ホスホノスルホネート化合物、Ｂillerらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（Ｖol．３１、Ｎｏ．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に記載の、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネート化合物を含むもの、並びにたとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８７１７２１および４９２４０２４およびＢiller Ｓ．Ａ．、Ｎeuenschwander Ｋ．、Ｐonpipom Ｍ．Ｍ．およびＰoulter Ｃ．Ｄ．の「Ｃurrent Ｐharmaceutical Ｄesign」（２、１−４０、１９９６年）に開示の他の公知スクアレンシンセターゼ・インヒビターが挙げられる。

さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、Ｐ．Ｏrtiz de Ｍontellanoらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート化合物、ＣoreyおよびＶolanteの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ-ＰＰ）類縁体、ＭｃＣlard Ｒ．Ｗ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４、１９８７年）に報告のホスフィニルホスホネート化合物、およびＣapson Ｔ．Ｌ．のＰhＤ論文，Ｄept．Ｍed．Ｃhem．Ｕ of Ｕtah，アブストラクト、目次、１６、１７、４０−４３、４８−５１頁、要約（１９８７年６月）に報告のシクロプロパン化合物が挙げられる。

本発明での使用に好適な他の低脂血剤としては、これらに限定されないが、フェノフィブレート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどのフィブリン酸誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３６７４８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓecholex（登録商標）、Ｐolicexide（登録商標））、並びにリポスタビル（lipostabil）（Ｒhone−Ｐoulenc）、エイザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン（azulene）誘導体）、メリナミド（住友）、サンド５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス（acipimox）、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９２３に開示の如きポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０２７００９に開示の如き第４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン化合物、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。

他の低脂血剤は、たとえば「Ｄrugs of the Ｆuture ２４」（９−１５、１９９９年、Ａvasimibe），“ＡＣＡＴインヒビターのＣｌ−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および後退に有効である”；Ｎicolosiらの「Ａtherosclerosis」（Ｓhannon Ｉrel、１３７（１）、７７−８５、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡpoＢ １００−含有リポたん白の肝分泌の選択的抑制によって仲介される効力ある低脂血活性を持つ新規なＡＣＡＴインヒビター”；Ｇhiselli Ｇiancarloの「Ｃardiovasc．Ｄrug Ｒev．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年），“ＲＰ７３１６３：生物学的利用能のアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴインヒビター”；Ｓmith Ｃ．らの「Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＡＣＡＴインヒビター：実験動物における低脂血および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”；Ｋrauseらの「Ｉnflammation：Ｍediators Ｐathways」（Ｒuffolo Ｒobert Ｒ．，Ｊr．、Ｈollinger Ｍannfred Ａ．編、１７３−１９８、１９９５年、フロリダ州ボカ・レートンのＣＲＣ出版），“ＡＣＡＴインヒビター：潜在的抗アテローム硬化剤”；Ｓliskovicらの「Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年），“アシル−ＣｏＡのインヒビター：低コレステロール血症剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）．６．脂質調節活性を持つ第一水溶性ＡＣＡＴインヒビター．アシル−ＣｏＡのインヒビター：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）．７．高い抗コレステロール血症活性を持つ一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発”；Ｓtoutらの「Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年）に開示のＡＣＡＴインヒビター、またはＴＳ−９６２（大正製薬）であってよい。

低脂血剤は、ＬＤ２レセプタ活性のアップレギュレーター、たとえばＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライ・リリー）であってもよい。
低脂血剤は、コレステロール吸収インヒビター、好ましくはＳchering−ＰloughのＳＣＨ４８４６１並びに「Ａtherosclerosis」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってもよい。

低脂血剤は、たとえば「Ｄrugs of the Ｆuture」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示の回腸Ｎａ^＋／胆汁酸コトランスポーター・インヒビターであってもよい。
脂質調節剤は、コレステリルエステル転移たん白（ＣＥＴＰ）インヒビター、たとえばＰfizerのＣＰ５２９４１４（ＷＯ／００３８７２２およびＥＰ８１８４４８）およびＰharmaciaのＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５であってよい。

好ましい低脂血剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
上述のＵ．Ｓ．特許を参考までに、本明細書に導入する。使用される量や投与量については、ＰＤＲおよび／または上記の特許文献に示される通りである。

使用される式Ｉの本発明化合物と低脂血剤（但し、存在させる場合）の重量比は、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内で選定される。
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与ルート、投与剤形および生活規制や所望結果に応じて注意して調整しなければならない。

低脂血剤の投与量や配合については、上述の各種特許および特許出願に開示されている。
また適用可能な場合に、使用される他の低脂血剤の投与量や配合についても、ＰＤＲの最新版に記載がある。

経口投与の場合、ＭＴＰインヒビターを約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量にて、１日１〜４回に分けて使用すれば、満足な結果を得ることができよう。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＭＴＰインヒビターを約１〜５００ｍｇ、好ましくは約２〜４００ｍｇ、より好ましくは約５〜２５０ｍｇの量にて、１日１〜４回分として含有する。

経口投与の場合、ＨＭＧ、ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンを、ＰＤＲに示されるような使用量で、たとえば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００ｍｇの範囲内の量で使用すれば、満足な結果を得ることができよう。

スクアレンシンセターゼ・インヒビターは、約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの範囲内の用量で使用されてよい。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターは、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約５〜８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜４０ｍｇの量で含有する。

好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレンシンセターゼ・インヒビターを約１０〜５００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの量で含有する。

また他の低脂血剤は、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）インヒビターを含むリポキシゲナーゼ・インヒビター、たとえばＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳendobryらの「Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacology」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“ラビットにおける食事規制−誘発アテローム硬化の、重要な抗酸化薬特性を欠く高選択的１５−リポキシゲナーゼ・インヒビターによ減衰作用”およびＣornicelliらの「Ｃurrent Ｐharmaceutical Ｄesign」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼおよびその抑制：血管病に対する新しい治療標的”に開示の１５−ＬＯインヒビターであってもよい。

式Ｉの化合物と低脂血剤は共に、同一の経口投与剤形で、あるいは別々の経口投与剤形で同時に投与して使用されてよい。
上述の組成物は、上記投与剤形にて、１日１回の単一用量もしくは２〜４回の分割用量で投与されてよい。患者への投与は低用量で開始し、次いで徐々に高用量にするのが望まれる。

好ましい低脂血剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ビサスタチンまたはイタバスタチンである。
必要に応じて式ＩのＤＰ４インヒビターと共に使用しうる他種の治療剤は、ベータ３アドレナリン作用性アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、甲状腺レセプタ・ベータ化合物、食欲抑制剤、および／または脂肪酸酸化アップレギュレーターを含む抗肥満剤の１、２、３種またはそれ以上であってよい。

必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるベータ３アドレナリン作用性アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）、またはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニストであってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。

必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるリパーゼ・インヒビターは、オルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビターは、シブトラミン（sibutramine）またはトピラメート（topiramate）（ジョンソン・アンド・ジョンソン）であってよい。

必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる甲状腺レセプタ・ベータ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃal ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）に開示の甲状腺レセプタ・リガンドであつてよく、上記ＫaroＢio出願の化合物が好ましい。

必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる食欲抑制剤は、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる脂肪酸酸化アツプレギュレーターは、ファモキシン（famoxin）（Ｇenset）であってよい。
上記の各種抗肥満剤は、一般に当該分野もしくはＰＤＲで公知の用量および生活規制で、式Ｉの化合物と同じ投与剤形または異なる投与剤形にて使用されてよい。

必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる不妊症作用物質は、クエン酸クロミフェン（Ｃlomid（登録商標）、Ａventis）、ブロモクリプチン・メシレート（Ｐarlodel（登録商標）、Ｎovartis）、ＬＨＲＨ類縁体、ルプロン（Ｌupron）（ＴＡＰ Ｐharm．）、ダナゾール、ダノクリン（Ｄanocrine）（サノフィ）、プロゲストロゲンまたはグルココルチコイドの１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用されてよい。

必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる多嚢胞性卵巣症候群の作用物質は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ロイプロリド（Ｌupron（登録商標））、Ｃlomid（登録商標）、Ｐarlodel（登録商標）、経口避妊薬もしくはインスリン感作物質、たとえばＰＰＡＲアゴニスト、またはかかる使用のための他の通常の作用物質の１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用されてよい。

必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる、成長障害および／または薄志弱行を処置する作用物質は、成長ホルモンもしくは成長ホルモン分泌促進薬、たとえばＭＫ−６７７（メルク）、ＣＰ−４２４３９１（Ｐfizer）、およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／５０６７４９（２０００年２月１８日出願）（代理人ファイル：ＬＡ２６）に開示の化合物、並びに選択的アンドロゲンレセプタ・モジュレーター（ＳＡＲＭｓ）の１、２種、またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用されてよい。

必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる関節炎を処置する作用物質は、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナック・ナトリウム、ナプロキセン、ナブメトン（nabumetone）（Ｒelafen（登録商標）、スミスクライン・ビーチャム）、トルメチン・ナトリウム（Ｔolectin（登録商標）、Ｏrtho−ＭcＮeil）、ピロキシカム（Ｆeldene（登録商標）、Ｐfizer）、ケトロラック（ketorolac）・トロメタミン（Ｔoradol（登録商標）、ロッシュ）、セレコキシブ（celecoxib（登録商標）、Ｓearle）、ロフェコキシブ（rofecoxib）（Ｖioxx（登録商標）、メルク）等の１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用されてよい。

必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて、移植における同種移植片拒絶を防止する通常の作用物質、たとえばシクロスポリン、サンドイミューン（Ｓandimmune）（Ｎovartis）、アザチオプリン、イムラン（immuran）（Ｆaro）またはメトトレキサートが使用されてよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用しうる。

必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて、自己免疫疾患、たとえば多発硬化症や紅斑性狼瘡、乾癬などの免疫調節疾患を処置する通常の作用物質、たとえばアザチオプリン、イムラン、シクロホスファミド、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤＳ、ＶioxxやＣelebrexなどのcox２インヒビター、グルココルチコイドおよびヒドロキシクロロキンが使用されてよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用しうる。

必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうるＡＩＤＳ作用物質は、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター、プロテアーゼ・インヒビターおよび／または抗感染のＡＩＤＳ補助薬であって、かつドロナビノール（Ｍarinol（登録商標）、Ｒoxane Ｌabs）、ジダノシン（didanosine）（Ｖidex（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）、酢酸メゲストロール（Ｍegace（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）、スタブジン（stavudine）（Ｚerit（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）、デラビルジン（delavirdine）・メシレート（Ｒescriptor（登録商標）、Ｐharmacia）、ラミブジン（lamivudine）／ジドブジン（zidovudine）（Ｃombivir（登録商標）、Ｇlaxo）、ラミブジン（Ｅpivir（登録商標）、Ｇlaxo）、ザルシタビン（zalcitabine）（Ｈivid（登録商標）、デラビルジン（delavirdine）・メシレート（Ｒescriptor（登録商標）、Ｐharmacia）、ラミブジン／ジドブジン（Ｃombivir（登録商標）、Ｇlaxo）、ラミブジン（Ｅpivir（登録商標）、Ｇlaxo）、ザルシタビン（Ｈivid（登録商標）、ロッシュ）、ジドブジン（Ｒetrovir（登録商標）、Ｇlaxo）、硫酸インジナビア（indinavir）（Ｃrixivan（登録商標）、メルク）、サキナビア（saquinavir）（Ｆortovase（登録商標）、ロッシュ）、サキナビア・メシレート（Ｉnvirase（登録商標）、ロッシュ）、リトナビア（ritonavir）（Ｎorvir（登録商標）、アボット）、ネルフィナビア（nelfinavir）（Ｖiracept（登録商標）、Ａgouron）の１、２種またはそれ以上であってよい。

上記抗ＡＩＤＳ剤は、ＰＤＲに記載の量で使用しうる。
必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる、炎症性腸疾患もしくは症候群を処置する作用物質は、スルファサラジン、サリチレート、メサラミン（Ａsacol（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）またはＺelmac（登録商標、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ）の１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲまたはその他公知の量で使用しうる。

必要に応じて本発明のＤＰ４インヒビターと組合せて使用しうる、骨粗しょう症を処置する作用物質は、アレンドロネート（alendronate）・ナトリウム（Ｆosamax（登録商標）、メルク）、チルドロネート（tiludronate）（Ｓkelid（登録商標）、サノフィ）、エチドロン酸二ナトリウム（Ｄidronel（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）、ラロキシフェン（raloxifene）ＨＣｌ（Ｅvista（登録商標）、リリー）の１、２種またはそれ以上であってよく、これらはＰＤＲに記載の量で使用しうる。

本発明方法の実施において、式Ｉの化合物に、別の抗糖尿病剤および／または他種治療剤を加えてまたは加えずに、これらを医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に含有する医薬組成物が使用される。医薬組成物は、所望の投与方法に適する種類の通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤および医薬用添加成分を用いて、配合することができる。

かかる配合物をヒト、サル、イヌ等を含む哺乳動物種に対し、経口ルートにより、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の形状で投与、あるいは非経口ルートにより注射可能製剤の形状で投与することができる。成人の場合の用量は、１０〜１０００ｍｇ／日が好ましく、１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与することができる。

経口投与用の典型的カプセル剤は、式Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メッシュ篩に通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。

典型的な注射製剤は、式Ｉの化合物２５０ｍｇをバイアルへ無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥およびシールすることによって製造される。使用に際し、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混ぜて、注射製剤を生成する。

本発明化合物のＤＰ４インヒビター活性は、ＤＰ４の抑制の相乗作用を測定するインビトロのアッセイシステムの使用によって判定しうる。本発明のＤＰ４インヒビターの抑制定数（Ｋｉ値）は、下記の方法によって決定することができる。

ブタのジペプチジル・ペプチダーゼＩＶの精製：
ブタ酵素を後記文献（１）の記載に準じ、幾つかの改変を行って精製した。１５〜２０匹のブタから腎臓を得、次いで皮質を切り離し、−８０℃で凍結させる。凍結した組織（２０００〜２５００ｇ）を、ウォーリング（Ｗaring）ブレンダーにて、１２Ｌの０．２５Ｍスクロース中で均質化する。次いでホモジネートを３７℃で１８時間放置して、細胞膜からのＤＰ−４の開裂を促進する。

開裂工程後、ホモジネートを４℃にて、７０００ｘｇの遠心分離を２０分間行って清澄化し、上澄み液を集める。硫酸アンモニウム固体を加えて６０％飽和とし、次いで沈殿物を１００００ｘｇの遠心分離で集め、捨てる。上澄み液にさらに硫酸アンモニウム固体を加えて８０％飽和とし、次いで８０％ペレットを集め、２０ｍＭ−Ｎａ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ７．４）に溶解する。

２０ｍＭ−Ｎａ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ７．４）への透析後、調製物を１００００ｘｇの遠心分離で清澄化する。次いで清澄化した調製物を、同じ緩衝液中で平衡させた３００ｍＬのＣonＡセファロース（Ｓepharose）に加える。緩衝液で洗浄して定数Ａ_２８０した後、カラムを５％（Ｗ／Ｖ）メチルα−Ｄ−マンノピラノシドで溶離する。

活性画分をプールし、濃縮し、次いで５ｍＭ−酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）に透析する。次いで透析物質を、同じ緩衝液中で平衡させた１００ｍＬのファーマシア・リゾース（Ｐharmacia Ｒesource）Ｓカラムに流通する。流通物質を集め、これは酵素活性のほとんどを含有する。活性物質を再度濃縮し、２０ｍＭ−Ｎａ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ７．４）に透析する。

最後に、濃縮した酵素をＰharmacia Ｓ−２００ゲル濾過カラムにて、クロマトグラフィーに付し、低分子量不純物を除去する。カラム画分の純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥの還元（reducing）によって分析し、次いで最も純粋な画分をプールし、濃縮する。精製した酵素を−８０℃にて、２０％グリセロールに貯蔵する。

ブタのジペプチジル・ペプチダーゼＩＶのアッセイ：
酵素を後記文献（２）に記載の定常状態条件下、基質としてｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドを用い、以下の如く改変を行って検定する。反応液は、２５℃、ｐＨ７．４にて、最終容量１００μＬで、１００ｍＭのＡces、５２ｍＭのＴＲＩＳ、５２ｍＭのエタノールアミン、５００μＭのｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド、０．２％ＤＭＳＯ、および４．５ｎＭの酵素を含有する。１０μＭ試験化合物の単一アッセイの場合、９６ウェル（ｗell）ミクロタイター・プレートのウェルに、緩衝液、化合物および酵素を加え、室温で５分間培養する。

基質の添加によって、反応を開始させる。モレキュラー・デバイシーズ（Ｍolecular Ｄevices）Ｔmaxプレート読取り装置を用い、９秒毎に読取って、ｐ−ニトロアニリンの連続産生を４０５ｎＭで１５分間測定する。各プログレス（progress）曲線の直線部分上の、ｐ−ニトロアニリン産生の直線割合（linear rate）を得る。各実験の最初に、ｐ−ニトロアニリン吸光度の標準曲線を得、次いで標準曲線から、酵素触媒のｐ−ニトロアニリン産生を定量する。さらに分析のため、５０％以上の抑制を示す化合物を選定する。

ポジティブ化合物の分析のため、基質およびインヒビター濃度両方の関数として、定常状態動的抑制定数を決定する。ｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド濃度６０μＭ〜３６００μＭにて、基質飽和曲線を得る。またインヒビター存在下での、別の飽和曲線も得る。

完全な抑制実験には、１１の基質濃度と７のインヒビター濃度が含まれ、各プレートにつき３回の測定を行なう。Ｋｉｓが２０ｎＭ以下の密結合（tight binding）インヒビターの場合、酵素濃度を０．５ｎＭに下げ、反応時間を１２０分に長くする。３つのプレートからのプールしたデータセットを、競合的阻害、非競合的阻害または不競合的阻害のいずれかの場合の適切な方程式を適合させる。

文献（１）：Ｒahfeld Ｊ．Ｓchutkowski、Ｍ．Ｆaust、Ｊ．Ｎeubert、Ｂarth Ａ．およびＨeins Ｊ．の「Ｂiol．Ｃhem．Ｈoppe−Ｓeyler」（３７２、３１３−３１８、１９９１年）
文献（２）：ナガツ・Ｔ．、ヒノ・Ｍ．、フヤマダ・Ｈ．、ハヤカワ・Ｔ．サカキバラ・Ｓ．、ナカガワ・Ｙ．およびタケモト・Ｔ．の「Ａnal．Ｂiochem．」（７４、４６６−４７６、１９７６年）

なお、実施例およびその他の箇所で、以下に示す略語を用いる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸

ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｅｔ_２ＮＨ＝ジエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
ＰｔＯ_２＝酸化プラチナ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−［（３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）

ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝ミクロリットル

ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性

ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＭＳまたはＭass Ｓpec＝マススペクトロメトリー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
実施例１

Ａ.

Ｍish Ｍichael Ｒ．、Ｇuerra Ｆrancisco Ｍ．、Ｃarreira Ｅrick Ｍ．の「 Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」（１１９、８３７９−８３８０、１９９７年）に記載の手順 に従って、上記Ａ化合物を製造する。

Ｂ．

上記Ａ化合物（５４.４mg、０.１７５mmol）／(ＣＨ_２Ｃl)_２（１mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シクロヘキシルグリシン（９０mg、０.３５mmol）、ＨＯＡt（４７mg、０.３５mmol）、Ｅt_３Ｎ（２４μL、０.１７mmol）およびＥＤＡＣ（６６.６mg、０.３５mmol）を加える。

得られる黄色溶液を、室温で５日間撹拌する。溶液をＥtＯＡcで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ_３溶液で２回洗う。有機抽出物をコンバインし、乾燥し（ＭgＳＯ_４）、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（２.５×５cmカラム、ＥtＯＡc／ＣＨ_２Ｃl_２＝１：１９）で精製して、標記Ｂ化合物を無色油状物で得る（３０.３mg、収率３１％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２３］を得る。

Ｃ.

上記Ｂ化合物（４０３mg、０.７３mmol）／メタノール性アンモニア（２Ｍ、５mL、１０mmol）の溶液を、密封ガラスチューブ中室温で２４ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２.５×５cmカラム、ＥtＯＡc）で精製して、標記Ｃ化合物を白色固体で得る（１５０mg、収率５８％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５３］を得る。

Ｄ.

ピリジン（２.５mL）中の上記Ｃ化合物（４４.０mg、０.１２５mmol）およびイミダゾール（１７.１mg、０.２５mmol）の撹拌溶液に窒素下−３５℃にて、ＰＯＣl_３（５２μL、０.５６mmol）を、温度を−２０℃以下に保持する速度で加える。

−２０℃で１ｈ後、反応混合物を室温まで加温し、蒸発する。残渣をＥtＯＡcと５％ＫＨＳＯ_４溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、蒸発して標記Ｄ化合物を白色固体で得る（４０mg、収率９６％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３５］を得る。

Ｅ.

上記Ｄ化合物（４０mg、０.１２mmol）／ＣＨ_２Ｃl_２（１mL）の撹拌溶液に室温にて、トリフルオロ酢酸（１mL）を加える。

反応混合物を室温で３０分間撹拌する。該反応混合物を、ＮaＨＣＯ_３（０.８g）／Ｈ_２Ｏ（３mL）の予め冷却したスラリーにゆっくりと加える。混合物をＣＨ_２Ｃl_２（５mL×３）で抽出し、コンバインしたＣＨ_２Ｃl_２抽出物を蒸発し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭeＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ）で精製して、標記Ｅ化合物を白色非晶質固体で得る（３２mg、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３５］を得る。

実施例２

Ａ.

トルエン（４０mL）およびアセトニトリル（４０mL）中のＮ−メチル−ｐ−トリルスルホンアミド（３.７７g、２０.４mmol）の撹拌溶液に窒素下室温にて、クロロトリメチルシラン（１２.３mL、９６.９mmol）を加える。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３.３０mL、２３.７mmol）／トルエン（１０mL）の溶液を、温度６℃以下に保持する速度で加える。

添加終了後、反応液を室温まで加温せしめ、１４ｈ撹拌する。得られるスラリーを濾過し、その間トルエンで洗う。濾液を蒸発し、残渣をエーテルにスラリー化し、濾過し、再蒸発して標記Ａ化合物をオレンジ色油状物で得る（５.１５g、９８％）。

Ｂ.

上記Ａ化合物（５.１５g、２０.０mmol）／トルエン（２５mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、塩化アクリロイル（６.６mL、８１mmol）および塩化第二銅（２７０mg、２mmol）を加える。

反応液を８０℃に１６ｈ加熱し、次いで温濾過し、トルエンより２回蒸発する。残渣をアセトニトリル（３０mL）に溶解し、炭酸カリウム（１.３８g、１０.０mmol）で処理する。１ｈ還流後、反応混合物を冷却し、ＣＨ_２Ｃl_２（１００mL）で希釈し、濾過し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝２７：７３）で精製して、標記Ｂ化合物を無色油状物で得る（４.４７g、収率９０％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４０］を得る。

Ｃ.

上記Ｂ化合物（２.０８g、８.７０mmol）／トルエン（１００mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、トリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ、１０mL、２０mmol）を加える。

２０ｈ後、反応混合物を蒸発し、ＣＨ_２Ｃl_２に溶解し、窒素下室温にて、ＴＦＡ（０.８５mL、１１mmol）で処理し、１ｈ撹拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗い、乾燥し（Ｎa_２ＳＯ_４）、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ヘキサン／ＥtＯＡc＝１：４）で精製して、標記Ｃ化合物を無色油状物で得る（１.７７g、収率７２％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２８２］を得る。

Ｄ.

ＣＨ_２Ｃl_２（９mL）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−イソロイシン（５１８mg、２.２４mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０.５０mL、４.５mmol）およびＰyＢＯＰ（１.７５g、３.３５mmol）の撹拌溶液に窒素下室温にて、上記Ｃ化合物（６３０mg、２.２４mmol）／ＣＨ_２Ｃl_２（３mL）の溶液を加える。

８７ｈ後、出発物質のほぼ半分が消失した。反応液をＣＨ_２Ｃl_２で希釈し、５％硫酸水素カリウム溶液で１回洗う。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、蒸発する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝３：７）で精製して、標記Ｄ化合物を白色非晶質固体で得る（２８７mg、収率２６％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９５］を得る。

Ｅ.

上記Ｄ化合物（２８０mg、０.５７mmol）／ＴＨＦ（２mL）の撹拌溶液に室温にて、メタノール性アンモニア（２Ｍ、２mL）を加える。

反応混合物を密封チューブ中、８０℃に１５ｈ加熱する。反応混合物を蒸発し、ヘキサンより再蒸発して、ゴム油状物を得る。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１０cmカラム、ＥtＯＡc）で精製して、標記Ｅ化合物をジアステレオマー２１：７９混合物で得る（１１６mg、６３％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２７］を得る。

Ｆ.

ピリジン（２.５mL）中の上記Ｅ化合物（９２.３mg、０.２８３mmol）およびイミダゾール（３９mg、０.５７mmol）の撹拌溶液に窒素下−３５℃にて、ＰＯＣl_３（１０６μL、１.１４mmol）を、温度を−２０℃以下に保持する速度で加える。

−２０℃で１ｈ後、反応混合物を室温まで加温し、蒸発する。残渣をＥtＯＡcと５％ＫＨＳＯ_４溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、蒸発する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（２.５×５cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１）で精製して、標記Ｆ化合物を白色固体で得る（２８.５mg、収率３２％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３０９］を得る。

Ｇ.

上記Ｆ化合物（２８.５mg、０.０９１mmol）／ＣＨ_２Ｃl_２（０.２mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、ＴＦＡ（０.２mL）を加える。

４０分後、反応液を蒸発し、水（５mL）に溶解し、凍結乾燥する。勾配逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥を行って、標記Ｇ化合物を白色吸湿性固体で得る（１４.５mg、収率４９％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物のその遊離塩基としての正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０９］を得る。

実施例３

Ａ.

ＴＨＦ（１５mL）中の実施例２／Ｃ化合物（１.０４７g、３.７２mmol）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−シクロヘキシルアナリン（１.０８５ｇ、４.００mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０.２mL、０.２mmol）、ＨＯＡt（６００mg、４.４mmol）およびＤＭＡＰ（５０mg、０.４mmol）の撹拌溶液に窒素下室温にて、ＥＤＡＣ（８４３mg、４.４mmol）を加える。

９６ｈ後、反応液をＥtＯＡcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗う。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、蒸発する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１２cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：２）で精製して、標記Ａ化合物を白色非晶質固体で得る（１.０２g、収率５１％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３５］を得る。

Ｂ.

上記Ａ化合物（９０４mg、１.６９mmol）／ＴＨＦ（８mL）の撹拌溶液に室温にて、メタノール性アンモニア（２Ｍ、８mL）を加える。

反応混合物を密封チューブ中、８０℃に１４ｈ加熱する。反応混合物を蒸発し、ＣＨ_２Ｃl_２より再蒸発してゴム油状物を得る。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、ＭeＯＨ／ＥtＯＡｃ＝１：４９）で精製して、標記Ｂ化合物をジアステレオマー２：１混合物で得る（５２６mg、８５％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６７］を得る。

Ｃ.

ピリジン（２５mL）中の上記Ｂ化合物（５２５mg、１.４３mmol）およびイミダゾール（１９４mg、２.８６mmol）の撹拌溶液に窒素下−３５℃にて、ＰＯＣl_３（０.５８mL、５.７mmol）を、温度を−２０℃以下に保持する速度で加える。

−２０℃で１ｈ後、反応混合物を室温まで加温し、蒸発する。残渣をＥtＯＡcと５％ＫＨＳＯ_４溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥し（ＭgＳＯ_４）、蒸発する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１７：３）で精製して、標記Ｃ化合物を白色固体で得る（４１０mg、収率８２％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４９］を得る。

Ｄ.

上記Ｃ化合物（１４１mg、０.４mmol）／ＣＨ_２Ｃl_２（０.４mL）の撹拌溶液に窒素下室温にて、ＴＦＡ（０.４mL）を加える。

４ｈ後、反応液を蒸発し、水（５mL）に溶解し、凍結乾燥する。勾配逆相ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥を行って、標記Ｄ化合物を白色吸湿性固体で得る（９４mg、収率６５％）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物のその遊離塩基としての正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２４９］を得る。

実施例４

Ａ.

２,３：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−マンノフラノース（１.０g、３.８４mmol）／乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５mL）の溶液を窒素下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６７mg、３.８４mmol）、次いでトリエチルアミン（０.５１５mL、３.８４mmol）で処理する。

室温で３日間撹拌後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩（１３４mg、１.９２mmol）およびＥt_３Ｎ（０.２０mL、１.５mmol）を加え、反応混合物を室温で２４ｈ撹拌する。反応混合物を濾過し、水（１０mL）および５％水性重炭酸ナトリウム（１０mL）で洗い、次いで乾燥し（ＭgＳＯ_４）、蒸発して標記Ａ化合物を白色ゴム状物で得る（５００mg、収率４７％）。両異性体のＲf＝０.５６および０.４８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１、アニスアルデヒド）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２７６］を得る。

Ｂ.

文献手順（ＪＣＳ Ｃhem．Ｃommun．、９７、１９８１年）に従って、クロロホルム（１０mL）中の上記Ａ化合物（Ｄ−マンノース・オキシム；２.６１g、９.５５mmol）およびエチルグリオキサール（トルエン中５０％溶液、６.０mLまたは３.０６g、３.０eq）の混合物を、ボンベのエチレンガスに１７ｈさらし、その間、温度を７５℃におよび圧力を５８バールに保持する。（３.０ｈ後、漏れによって圧力の低下が起こる）

ボンベを冷却し、がス抜きをし、反応混合物を濃縮する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：９、次いでＥtＯＡc／ヘキサン＝１：４）を行って、標記Ｂ化合物を透明シロップで得る（２.９１g、７８％）。Ｒf＝０.５８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１、アニスアルデヒド）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８９］を得る。

Ｃ.

上記Ｂ化合物（１.３３g、３.４２mmol）／６％水性メタノール（３０mL）の溶液を、１.０Ｎ塩酸（３.８６mL、３.８６mmol）で処理し、４０℃に４ｈ加熱する。

混合物を冷却し、濃縮し、残留油状物を水（９mL）で希釈する。水溶液を水性炭酸ナトリウム（２.０Ｍ、１.２５mL、２.５mmol）で中和し、ＥtＯＡc（２５mL×３）で抽出し、コンバインした抽出物を塩水（５mL）で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ_４）、濃縮する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ＭeＯＨ／ＣＨ_２Ｃl_２＝１：１９）を行って、標記Ｃ化合物を透明シロップで得る（５１８mg、１００％）。Ｒf＝０.６２（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃl_２／ＣＨ_３ＯＨ＝９：１）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１４６］を得る。

Ｄ.

ＢＯＣ−Ｌ−イソロイシン（７９１.４mg、３.４２mmol）／乾燥ＣＨ_２Ｃl_２（１０mL）の溶液を０℃に冷却し、窒素下にて４−メチルモルホリン（０.３８mL、３.４２mmol）、ＨＯＢt・Ｈ_２Ｏ（４６３.４mg、３.４２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５８.８mg、３.４２mmol）で処理する。

反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いで上記Ｃ化合物（５１８.２mg、３.４２mmol）／乾燥ＣＨ_２Ｃl_２（１０mL）の溶液で処理する。反応混合物を０℃で１ｈ、次いで室温で１９ｈ撹拌する。４−ジメチルアミノピリジン（４１７.８mg、３.４２mmol）を加え、撹拌を室温でさらに２４ｈ続ける。反応混合物を濃縮し、残留シロップをＥtＯＡc（５０mL×３）と水（１５mL）間に分配する。

コンバインした有機抽出物を塩水（１０mL）で洗い、乾燥し（ＭgＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：４、次いでＥtＯＡc／ヘキサン＝１：２）を行い、異性体混合物（１：１）を得る。各異性体をさらに分取ＨＰＬＣで精製して、標記Ｄ化合物を２つのジアステレオマー混合物で得る（２４９mg、２０％、透明シロップ）。ＬＣ／ＭＳにより、異性体Ａの正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎa）＝３８１］および異性体Ｂの正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５９］を得る。

Ｅ.

ＭeＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、６.２mL）中の上記Ｄ化合物（２４９.４mg、０.７０mmol）の溶液を、水酸化リチウム・モノ水和物（４５.２mg、１.０５mmol）で処理し、窒素下室温にて２４ｈ撹拌し、蒸発する。

得られるシロップを水（１７mL）に再溶解し、エーテル（２０mL）で抽出し、１０％水性クエン酸（４.４mL）でpＨ３.０に酸性化し、ＥtＯＡc（４０mL×３）で抽出する。ＥtＯＡc抽出物をコンバインし、塩水（１２mL）で洗い、乾燥し（Ｎa_２ＳＯ_４）、濃縮してジアステレオマーの標記Ｅ化合物を透明シロップで得る（２４９.８mg、１００％）。Ｒf＝０.０８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１、ニンヒドリン）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の両異性体の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎa）＝３５３］を得る。

Ｆ.

上記Ｅ化合物（２２８mg、０.６９mmol）／乾燥ＴＨＦ（６mL）の溶液を、窒素下−１５℃に冷却し、４−メチルモルホリン（０.０９１mL、０.８３mmol）およびイソブチルクロロホルメート（０.０９９ｍＬ、０.７６mmol）で処理し、次いで−１５℃で３０分間撹拌する。

アンモニア／ジオキサンの溶液（０.５Ｍ、６.９mL、５.０eq）を加え、撹拌を−１５℃で３０分間、次いで室温で２０ｈ続ける。反応混合物をＥtＯＡc(２５mL×３)と５％重硫酸カリウム溶液(５mL)間に分配し、有機相を塩水(５mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣにより、標記Ｆ化合物を固体泡状物で得る(１２４.７mg、５５％)。両異性体のＲf＝０.２５および０.１８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝４：１、ニンヒドリン）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の両異性体の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎa）＝３５２］を得る。

Ｇ.

乾燥ピリジン（５.５mL）中の上記Ｆ化合物（１２４.７mg、０.３８７mmol）およびイミダゾール（５３.１mg、０.７８mmol）の混合物を、窒素下−３０℃に冷却し、オキシ塩化リン（０.１４mL、１.５mmol）で処理し、窒素下−２０〜−３０℃で１ｈ撹拌する。

混合物をストリッピング乾固し、残留固体を塩化メチレン（１３mL）およびエーテル（１９mL）より連続して蒸発する。２５％酢酸エチル／ヘキサン（１.２Ｌ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標記Ｇ化合物をシロップ形状のジアステレオマー混合物で得る（７２.２mg、シロップ、６０％）。両異性体のＲf＝０.６２および０.５５（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１、ニンヒドリン）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の両異性体の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｎa）＝３３４］を得る。

Ｈ.

乾燥ジクロロメタン（０.８１mL）およびトリフルオロ酢酸（０.８１mL）中の上記Ｇ化合物（７２.２mg、０.２３mmol）の溶液を、窒素下室温で２ｈ撹拌する。

反応混合物を濃縮し、得られるシロップをトルエン（１０mL）およびエーテル（１０.０mL×２）より連続して蒸発する。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、標記Ｈ化合物をシロップ形状の異性体混合物で得る（１４.２mg、１９％）。Ｒf＝０.３８（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃl_２／ＣＨ_３ＯＨ＝９：１、ニンヒドリン）。ＬＣ／ＭＳにより、該所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１２］を得る。

実施例５〜１３
実施例１〜４および前記反応式の手順に従って、以下に示す各実施例（Ｅx.）の化合物を製造することができる。

Claims (12)

1. 式：
   

   

   ［式中、ｎは０または１；
   ＸはＣＮ；
   ＹはＮ、ＮＨまたはＯ；
   ＺはＣＨまたはＣＨ₂、但し、ＹがＯまたはＮＨのとき、ＺはＣＨ₂でＹ−Ｚ結合が単結合、およびＹがＮのとき、ＺはＣＨでＹ−Ｚ結合が二重結合；
   Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なって、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルから選ばれ、これらの基は必要に応じて有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選ばれる１、２、３、４もしくは５個の基で置換されてよく；
   またＲ¹とＲ³は必要に応じて、共に合して−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）ｍ−（ここで、ｍは２〜６、およびＲ⁵およびＲ⁶は同一もしくは異なって、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアミノから選ばれ）を形成してもよく、あるいは
   Ｒ¹とＲ⁴は必要に応じて、共に合して−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）ｐ−（ここで、ｐは３〜６、およびＲ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なって、それぞれ独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニルアミノから選ばれ）を形成してもよく、あるいは
   Ｒ¹とＲ³は必要に応じて、
   

   

   と共に合してＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂から選ばれるトータル２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成してもよく、あるいは
   Ｒ¹とＲ³は必要に応じて、
   

   

   と共に合して４〜８員シクロヘテロアルキル環（ここで、シクロヘテロアルキル環は必要に応じて、これに縮合するアリール環もしくは３〜７員シクロアルキル環を有し）を形成してもよい］
   で示される化合物、またはその全ての立体異性体あるいはその医薬的に許容しうる塩。
2. 式：
   

   

   で示される請求項１に記載の化合物。
3. 式：
   

   

   で示される請求項１に記載の化合物。
4. 式：
   

   

   で示される請求項１に記載の化合物。
5. 式：
   

   

   で示される請求項１に記載の化合物。
6. 式：
   

   

   ［式中、Ｒ¹はＨ、アルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキルである］
   で示される請求項１に記載の化合物。
7. 式：
   

   

   ［式中、Ｒ¹はＨ、アルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキルである］
   で示される請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ³がＨまたはアルキル、Ｒ¹がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはビシクロアルキル、Ｒ²がＨまたはアルキル、ｎが０、およびＸがＣＮである請求項１に記載の化合物。
9. ＸがＣＮで、
   

   

   の配置を有する請求項１に記載の化合物。
10. 式：
    

    

    （式中、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す）
    で示される請求項１に記載の化合物。
11. 式：
    

    

    （式中、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す）
    で示される化合物、またはその全ての立体異性体あるいはその医薬的に許容しうる塩。
12. 式：
    

    

    （式中、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す）
    で示される化合物、またはその全ての立体異性体あるいはその医薬的に許容しうる塩。