ME01239B - Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon - Google Patents

Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon

Info

Publication number
ME01239B
ME01239B MEP-2011-167A MEP16711A ME01239B ME 01239 B ME01239 B ME 01239B ME P16711 A MEP16711 A ME P16711A ME 01239 B ME01239 B ME 01239B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
tablet
granules
compound
pioglitazone
weight
Prior art date
Application number
MEP-2011-167A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Nakamura
Kenichiro Kiyoshima
Junya Nomura
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39240362&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01239(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of ME01239B publication Critical patent/ME01239B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Čvrsti preparat koji sadrži kao sljedeće delove: prvi i drugi dio : prvi dio sadrži 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-diokso-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrilili njegovu so i, kao prvi eksipijens, šećer ii šećerni alkohol; I drugi dio sadrži pioglitazon ilinjegovu so i, kao drugi eksipijens, šećer ili šećerni alkohol.Patent sadrži još 6 patentnih zahtjeva.

Description

Opis
Oblst pronalaska
Predmetni pronalatak se odnosi na preparat koji sadrži 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-diokso-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitril (opšti naziv: Alogliptin; u daljem tekstu ponegde označen i kao jedinjenje (I)) ili njegovu so, i pioglitazon ili njegovu so, Koji su korisni kao lekov za lečenje dijabetesa i sl.
Stanje tehnike
Jedinjenje (I) koje je korišćeno u predmetnom pronalasku je pozanto kao inhibitor dipeptidil peptidaze (DPP-IV), koji je enzim koji razlaže glukagonu-sličan peptid-1 (GLP-1), koji je hormon koji pospešuje sekreciju insulina (patent referenca 1). Patentna prijava WO 2005/095381 A prredlaže tablete alogliptina. Međutim, preparat koji sadrži jedinjenje (I) ili njegovu so i pioglitazon ili njegovu so nije objavljen.
[patent referenca 1] US-B-2005/0261271
Opis pronalaska
Jedinjenje (I), koje je inhibitor DPP-IV, i pioglitazon su efikasni u lečenju dijabetesa i sl, i obezbeđivanje preparata (kombinovani agens) u čiji sastav ulaze kao aktivni sastojci omogućava izuzetno visoku kroisnost sa kliničkog aspekta. Međutim, dobijanje preparata koji sadrže više aktivnih sastojaka nije jednostavno kao što je slučaj sa preparatima koji sadrže jedan aktivni sastojak. Na primer, budući da brzina rastvaranja aktivnog sastojka preparata m ože da utiče na profil efikasnosti aktivnosti leka posle administracije, praktičnost primene preparata zahteva kontrolu formulacije preparata kako bi se optimizirala brzina rastvaranja aktivne komponente. U slučaju kombinovanih agenasa, međutim, povezano je s velikim teškoćamasa apsketa farmaceutske tehnologije budući da brzina rastvaranja aktivnosz sastojka treba da bude optimizovana. Dalje, takođe je neophodno suprimovati kao stetan uticaj (degradacija stajanjem ili hemijska nestabilnost kao što je razlaganje aktivnih sastojaka posle adminsitracije, samnjenje aktivnosti i sl., smanjena stabilnost rastvaranja kao što su promene u režimu razlaganja tokom vremena i sl., i slično) izazvano interakcijama više aktivnih sastojaka koji ulaze u sastav kombinovanog agensa. Pronalazači su izveli temeljna ispitivanja u pokušaju da reše prethodno navedene probleme i otkriči su da, individualnim pripremanjem prvgo dela koji sadrži jedinjenje (I) ili njegovu so, kao prvi eksipijens, šećer ili šećerni alkohol, i drugog dela koji sadrži pioglitazon ili njegovu so, kao drugi eksipijens, šećer ili šećerni alkohol, i obrazobanje čvrstopreparata u čiji sastav ulaze odva dva dela, može se kontrolisati brzina razlaganja svake individualne komponente, i štetan uticaj izazvan interakcijama odgovarajućeg aktivnih agenasa može da bude suprimovan, i dodatna ispitivanja su dovela do predmetnog pronalaska. Shodno tome,, predmetni pronalazak se odnosi na:
[1] čvrsti preparat u čiji sastav ulaze prvi i drugi deo:
(1) prvi deo obuhvata jedinjenje (I) ili njegovu do i, kao prvi eksipijens, šećer ili šećerni alkohol; i
(2) drugi deo obuhvata pioglitazon ili njegovu so i, kao drugi eksipijens, šećer ili šećerni alkohol,
[2] čvrsti preparat prethodno navedenog [1], pri čemu su šećer ili šećerni alkohol je laktoza, sukroza, eriytritol ili manitol,
[3] čvrsti preparat prethodno navedenog [2], pri čemu su prvi i drugi eksipijens, manitol,
[4] čvrsti preparat prethodno navedenog [3], koji je obložena tableta koja se sastoji od unutrašnje jedinice (celine) koja je se sastoji od prvog dela, i spoljašnjeg sloja koji je sastavljen od drugog dela,
[5] čvrsti preparat prethodno navedenog [2], pri čemu je prvi eksipijens, manitol i the drugi eksipijens je laktoza,
[6] čvrsti preparat prethodno navedenog [5], koji je obložena tableta koja se sastoji od unutrašnje jedinice u čiji sastav ulazi drugi deo, i spoljašnjeg sloja koji se sastoji od prvog dela,
[7] čvrsti preparat prethodno navedenog [5], koji je višeslojna tableta čiji se prvi sloj sastoji od prvog dela, i drugi sloj se sastoji od drugog dela, i sl.
Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je koristan kao terapeutski lek za dijabetes i sl., može da optimizuje brzinu rastvaranja aktivnog sastojka koji ulazi u sastav preparata i može da suprimuje neželjeni uticaj (razlaganje stajanjem ili hemijska stabilnost kao što je razlaganje aktivnog sastojka tokom vremena, smanjena aktivnost i sl, umanjena stabilnost prilikom razlaganja kao što su promene u režimu razlaganja aktivnog sastojka posle adminsitracije i sl., i slično) izazvano interakcijama aktivnih sastojaka koji ulaze u sastav preparata.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je detaljno objašnjen u daljem tekstu. Prvi i drugi deo čvrstog rpeaprata predmetnog pronalaska označavaju sastavne komponente (sastav kompozicije) ili sastavne delove koje mogu da individualno da postoje kao nezavisne kompozicije .
(1) Prvi deo
Prvi deo predmetnog pronalaska je deo (kompozicija) koja sadži jedinjenje (I) ilinjegovu do i , kao prvi ekspijiens, šećer ili šećerni alkoho. U patentnoj specifikaciji, izraz "šećer ili šećerni alkohol " kada se koristi kao prvi eksipijens ponekad može da se koristi skraćenica "prvi eksipijens". Primeri soli jedinjenja (I) uključuju farmakološki prihvatljive soli, kao što je so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa baznom ili kiselom amino kiselinom i sl. Poželjni primeri doli sa neorganskom kiselinom obuvhataju soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom i sl. Poželjni primeri soli sa organskom kiselinom obuvhata soli sa benzojevom kiselinom, mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselino, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiseinom, limunskom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzenesulfonskom kiselinom, p-toluenesulfonskom kiselinom i sl. Poželjni primeri soli sa baznim amino kiselinama uključuju soli sa argininom, lizinom, ornitinom i sl., i poželjni primeri soli sa kiselim amino kiselinoma obuhvataju soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom i sl. Poželjni primeri soli jedinjenja (I) obuhvataju soli sa benzojevom kiselinom, trifluorsirćetnom kiselinom, p-toluenesulfonskom kiselinomi sl., sa bolje sa benzojevom kiselinom. Jedinjenje (I) je poželjno benzoat jedinjenja (I), trifluoroacetat jedinjenja (I), ili p-toluenesulfonat jedinjenja (I), a bolje benzoat jedinjenja (I) (ponekad se koristi skraćenica jedinjenje (IA) u opisu predmentog pronalaska). Sadržaj jedinjenja (I) ili njegove soli iznosi 0.1 - 90 težinskih delova, a bolje 0.5 - 80 težinskih delova, još bolje 1 - 70 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prvog dela u predmetnom pronalasku. Primeri šećera u prvom eksipijnesu su laktoza, sukroza, fruktoza, glukoza i sl., poželjno, laktoza ili sukroza. Primeri šećernih alkohola u prvom eksipijensu su eritritol, manitol, sorbitol, ksilitol, maltitol i sl., poželjno, eritritol ili manitol, a bolje manitol. Ovi šećeri i šećerni alkoholi mogud a se upotrebe kao sâmi, ili se može upotrebiti kombinacija dve ili više vrsta. Prvi eksipijens je poželljno laktoza, sukroza, ertritol ili manitol, a bolje manitol. Količina prvo eksipijensa za upotrebu u predmentom pronalasku čini poželjno 5 - 99 težinskih delova, bolje 10 - 95 težinskih delova, a još bolje 20 - 90 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno navedenog prvog dela. Odnos težina jedinjenja (I) ili njegove soli u odnopsu na prvi eksipijens (jedinjenje (I) ili njegova so: prvi eksipijens) poželjno iznosi 0.001 - 15 : 1, a bolje 0.005 - 10 : 1, još bolje 0.01 - 5 : 1. Prethodno naveden prvi deo može da bude bilo kojeg oblika ili veličine dokle god formira čvrsti preparat zajedno sa drugim delom, koji je opisan u daljem tekstu, i može se administrirati (poželjna oralna administracija) živim organizmima. Dodatno, prvi deo može da ima bilo kakvu strukturu, i the inside may be uniform or nonuniform. Prethodno naveden prvi deo može dalje da sadrži aditiv koji se uobičajeno koristi u oblasti faramceutskih dobijanja. Primeri aditiva su ostali ekspijensi pored šećera ili šećernog alkohola, dezintegranti, vezivna sredstva, lubrikanti, boje, agensi za podešavanje pH, surfaktanti, stabilizatori, sredstvo za zakišeljavanje, arome, sredstva za klizenje, baza za oblaganje, aditiv za oblaganje i sl. Osim ako je posebno naznačeno, ovi aditivi su korisni u količni koje se obično upotrebljava u obalsti farmaceutskih dobijanja. Prethodno pomenut prvi deo koji se može dobiti mešanjem jedinjenja (I) ili njegove soli i prvog eksipijensa i , po potrebi, prethodno navedenog aditiva prema metodi koja je poznata per se i zatim, prema doznom obliku, presovanjem u kalupima ili oblaganjem drugog dela. Poželjni primeri eksipijenasa pored šećera ili šećernog alkohola obuhvata skrobove, kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, delimično preželatinizirani skrob, preželatiniziran skrob, porozni skrob i sl.; anhidrovani kalcijum fosfat, kristalna celuloza (npr., mikrokristalna celuloza), staložen kalcijum karbonat,kalcijum silikat i sl. Odo voih, poželjna je kristalna celuloza. Količina eksipijensa različit od šećera i šećernog alkohola poželjno iznosi 1 - 40 težinskih delova, bolje 5 - 30 težinskih delova, još bolje 10 - 20 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno navedenog prvog dela. Poželjni primeri dezintegranta su karboksimetilceluloza, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetil skrob, kroskarmeloza natrijum, kroskarmeloza kalcijum, krospovidon, niža-susptituisana hidroksipropilceluloza, hidroksipropil skorb i sl. Od ovih, preferentna je natrijum kroskarmeloza. Količina dezintegranta za upotrebu iznosi poželjno 0.1 - 30 težinskih delova, bolje 1 - 20 težinskih delova, još bolje 2 - 10 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih prethodno navedenog prvog dela. Poželjni primeri vezvnog sredstva su kristalna celuloza (npr., mikrokristalna celuloza), hidroksipropilceluloza [npr. klase: L, SL, SL-T, SSL (žig); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroksipropilmetilceluloza [npr., TC-5 (klase: MW, E, EW, R, RW) (žig); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], polivinilpirolidon, gumi arabika i sl. Od ovih, poželna je hidroksipropilceluloza. Količina vezivnog sredstva za upotrebu poželjno iznosi 0.1 - 40 težinskih delova, bolje 0.5 - 30 težinskih delova, još bolje 1 - 20 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno navedenog prvog dela. Poželjni primeri lubrikanta su magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, sukroza estri masnih kiselina, natrijum stearil fumarat i sl. Od navedenih, poželjan je magnezijum stearat. Količina lubrikanta za upotrebu poželjno iznosi 0.01 - 5 težinskih delova, bolje 0.05 - 3 težinskih delova, još bolje 0.1 - 2 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih prethodno navedenog prvog dela. Poželjni primeri boja su boje za hranu kao što je boja za hranu žuta br. 5 (engl. Food color Yellow No. 5), boja za hranu crvena br.2 (engl. Food Color Red No. 2), boja za hranu plava br. 2 (engl. Food Color Blue No. 2) i sl., boje dispergovane u ulju, crveno gvožđe oksid (digvožđe trioksid), žuto gvožđe oksid i sl. Poželjni primeri agenasa za podešavanje pH su limunska kiselina ili njene soli, fosforna kiselina ili njene soli, ugljena kiselina ili njene soli, visnka kiselina ili njena so, fumarna kiselina ili njena so, sirćetna kiselina ili njena so, amino kiselina ili njena so i sl. Poželjni primeri surfaktanta su natrijum lauril sulfat, polisorbat 80, polioksietilen (160)polioksipropilen (30)glikol i sl. Poželjni primeri stabilizatori su tokoferol, tetranatrijum edetat, amid nicotinske kiseline, ciklodextrini i sl. Poželjni primeri sredstvo za zakišeljavanje su askorbinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, jabučna kiselina i sl. Poželjni primeri arome su mentol, pepermint ulje, ulje limuna, vanila i sl. Poželjni primeri sredstva za klizenje (glidanta) su laka anhidrovana silicijumova kiselina, hidratisan silicijum diosid, talk i sl. Poželjni primeri baze za oblaganje su šećerna bza za oblaganje, vodena film baza za oblaganje, baza za oblaganje gastrorezistentnim filmom, baza za oblaganje filmom sa knoninuiranim oslobađanjem, i sl. Ka baze za oblaganje šećerom, kotisti se sukroza. Dalje, jedna ili više vrsta odabranih od talka, staloženog kalcijum karbonata, želatina, gumi arabike, pululan, karnauba vodak i sl. se mogu upotrebiti u kombinaciji. Primeri vodenih flim obloga su polimeri celuloze kao što je hidroksipropilceluloza [npr., klase: L, SL, SL-T, SSL (žig); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroksipropilmetilceluloza [npr., TC-5 (klase: MW, E, EW, R, RW) (trade name); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]], hidroksietilceluloza, metilidroksietilceluloza i sl.; sintetički polimeri kao što je polivinil acetal dietilaminoacetat, aminoalkilmetakrilate kopolimer E [Eudragit E (žig)], polivinilpirolidon i sl.; polisaharidi kao što je pululan i sl., i slični. Primeri gastrorezistentnih filmova za oblaganje su polimeri celuloze kao što je hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksipropilmetilceluloza acetatesukcinat, karboksi metiletilceluloza, celuloza acetate ftalat i sl.; polimeri akrilne kiseline kao što je komplimer metakrilne kiseline L [Eudragit L (žig)], methacrilic acid copolimer LD [Eudragit L-30D55 (žig)], kompolimer metakrilne kiseline S [Eudragit S (žig)] i sl.; supstance koje se mogu naći u prirodi kao što je šelak i sl.; i sl. Primeri filma sa kontinuiranim solobađanje su polimeri celuloze kao što je etilceluloza i sl.; polimeri akrilne kiseline kao što je aminoalkil metakrilat kopolimer RS [Eudragit RS (žig)], suspenzija kopolimera etil akrilat• metil metakrilina kiselina [Eudragit NE (žig)] i sl.; i sl. Poželjni primeri aditiva za oblaganje su agensi koji štite od svetlosti kao što je titan dioksid i sl., fluidizatori kao što je talk i sl., i/ili boje kao što je crveni feri oksid (di-gvožđe triokside), žuti feri oksid i sl.; plastifikatori kao što je polietilen glikol [npr., macrogol 6000 (žig)], trietil citrat, ricinusovo ulje, polisorbati i sl.; organske kiseline kao što je limunska kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina i sl.; i sl. Prethodno navedeni aditiv može da bude smeša dve ili više vrsta u odgovarajućem odnosu. Prethodno pomenut prvi deo poželjno sadrži jedinjenje (I) ili njegovu so (poželjno benzoat jedinjenja (I)); prvi eksipijens (poželjno manitol); eksipijens osim šećera i šećernog alkohola (poželjno kristalna celuloza); dezintegrant (poželjno kroskarmeloza natrijum); vezivno sredstvo (poželjno hidroksipropilceluloza); i sredstvo za klizenje (poželjno magnezijum stearat).
(2) Drugi deo
Drugi deo predmetnog pronalaska odnosi se na kompozicije koje sadrže pioglitazon ili njegove soli, kao drugi eksipijens, šećer ili šećerni alkohol. U predmetnoj prijavi, kada se "šećer ili šećerni alkohol" koristi kao drugi ekspiijens, onda se ponekad jednostavno zoe skraćenicom "drugi eksipijens". Primeri soli pioglitazona uključuju farmakološki prihvatljive soli, sa neorgasnkim kiselinama, soli sa organskim kiselina, soli sa baznim ili kiselim amino kiselinama i sl. Kao ove soli, mogu se upotrebiti one navedene u primerima soli prethodno navedenog jedinjenja (I). Poželjni primeri soli pioglitazona uključuju soli sa hlorovodoničnom kiselinom. Kao soli pioglitazona ili njegove soli, poželjan je pioglitazon hidrohlorid. Sadržaj pioglitazona ili njegove soli poželjno iznosi 0.1 - 60 težinskih delova, bolje 1 - 50 težinskih delova, još bolje 2 - 40 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno anvedenog drugog dela. Kao šećer i šećerni alkohol u drugom eksipijensu, mogu se upotrebiti oni navedeni kao primeri šećera ili šećernog alkohola prethodno navedenog prvog eksipijensa Drugi eksipijens je poželjno laktoza, sukroza, eritritol ili manitol, bolje laktoza ili manitol. Količina drugog eksipijensa koji se koristi u predmetnom pronalasku poželjno iznosi 5 - 99 težinskih delova, bolje 10 - 95 težinskih delova, još bolje 20 - 90 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno navedenog drugog dela. Odnos težina pioglitazona ili njegove soli u odnosu na drugi eksipijens (pioglitazon il njegova so: drugi eksipijens) poželjno iznosi 0.001 - 30 : 1, bolje 0.005 - 10 : 1, još bolje 0.01 - 1 : 1. Prethodno naveden drugi deo može da bude bilo koje veličine ili oblika dokle god može da formira čvrsti preparat zajedno sa prethodno navedenim prvim delom, i može se administrirati (poželjna oralna admisnitracija) živim organizmima. Dodatno, drugi deo može da ima unutrašnju strukturu, i unutrašnjost može da bude uniformna ili nenuniformna. Prethodno navedeni drugi deo može dalje da sadrži aditive koji obično koriste u oblasti farmaceutskih dobijanja, i mogu se dobiti prema poznatim metodama. Primeri aditiva uključuju one navedene u prethodno navedenom prvom delu (npr., eksipijensi pored šećera i šećernih alkohola, dezintegranti, vezivna sredstva, sredstvo za klizenje, boje, agensi za podešaavanje pH, surfaktant, stabilizator, srestvo za zakišeljavanje, arome, fluidizatori, baze za oblaganje, aditivi za oblaganje i sl.). Osim ako je posebno naglašeno, ovi additivi su upotrebljeni u količini koja je uobičajena u oblasti farmaceutskih dobijanja. Prethodno naveden drugi deo može se dobiti mešanjem pioglitazona ili njegove soli sa drugim eksipijensom i, po potrebi, prethodno navedenim aditivom prema poznatoj metodi i zatim, prema doznom obliku, komprimovanjem ili oblaganjem prvog dela. Količina eksipijensa osim šećera ili šećernog alkohola u drugom delu poželjno iznosi 0.1 - 40 težinskih delova, bolje 0.1 - 30 težinskih delova, još bolje 0.1 - 20 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno navedenog drugog dela. Količina dezintegranta u drugom delu poželjno iznosi 0.1 - 30 težinskih delova, bolje 1 - 20 težinskih delova, još bolje 2 - 10 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno navedenog drugog dela. Količina vezivnog u drugom delu poželjno iznosi 0.1 - 30 težinskih delova, bolje 0.5 - 20 težinskih delova, još bolje 1 - 10 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno navedenog drugog dela. Količina lubrikanta u drugom delu poželjno iznosi 0.01 - 5 težinskih delova, bolje 0.05 - 1 težinskih delova, još bolje 0.1 - 0.5 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prethodno navedenog drugog dela. Količina drugih aditiva u drugom delu je količina koja se tipično koristi u oblasti farmaceutskih dobijanja. Prethodn onaveden drugi deo poželjno sadrži pioglitazon ili njegovu so (poželjno pioglitazon hidrohlorid); drugi eksipijens (poželjno laktoza ili manitol); i vezivno sredstvo (poželjno hidroksipropilceluloza). Težinski odnos drugog dela u odnosu na prvi deo čvrstog preparata predmetnog pronalaska (drugi deo : prvi deo) poželljno iznosi 0.01 - 100 : 1, bolje 0.05 - 10 : 1, još bolje 0.1 - 5 : 1. Jedinjenje (I) i pioglitazon mogu da budu solvatisani (npr., hidrati) ili nesolvatisani. Dodatno, jedinjenje (I) može da bude obeleženo izotopom (npr., 3H, 14C, 35S, 125I). Dalje, može da bude deuterijum konverter gde je 1H konvertovan u 2H (D). Čvrsti preprati predmetnog pronalaska nisu posebno ograničeni dokle god je preparat u kojem su prvi i drugi deo integralno formirani, i mogu se dobiti mešanjem vih delova zajedno sa, po potrebi, prethodno navedenim aditivima prema poznatim metodama, pa zatim komprimovanjem ili oblaganjem jednog dela drugim. Dodatno, čvrsti preparat predmetnog pronalaska može da ima neaktivni intermedijerni sloj između prvog i drugog dela. Kada čvrsti preparat predmetnog pronalaska ima intermedijerni sloj, ovaj sloj je dobijen poželjno u odnosu od oko 0.1 - 1000 težinskih delova, bolje 0.5 - 500 težinskih delova, još bolje 1 - 200 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prvog dela. Kada čvrsti preparat predmetnog pronalaska ima ovakav intermedijerni sloj, štetni uticaj (degradacija stajanjem ii hemijska stabiolnost kao što je razlaganje aktivnih sastojaka tokom vremena, smanjena aktivnost i sl., smanjena stabilnost rastvaranja kao što je promena režima rastvaranja aktivne komponente tokom vremena i sl., i sl.) izazavan interakcijama aktivnih sastojaka može se efikasnije suzbiti. Specifični primeri čvrstih preparata predmetnog pronalaska su [1] obolžena tableta koja sadrži unutrašnje jezgro koje se sastoji od prvog dela i spoljašnji sloj napravljen od drugog dela (ponekad sa skraćenom oznakom "obložena tableta (A)" u predmetnoj specifikaciji); [2] obložena tableta koja sadrži unutrašnje jezgro napravljeno od drugog dela i spoljašnji sloj napravljen od prvog dela (ponekad sa skraćenom oznakom "obložena tableta (B)" u predmetnoj specifikaciji"; i [3] višeslojna tableta koja sadrži prvi sloj napravljen od prvog dela i drugi sloj napravaljen od drugog dela (poneka sa skraćenom oznakom "višeslojna tableta (A)" u predmetnoj specifikaciji). U prethodno navedenoj obloženoj tableti (A), prvi i drugi eksipijensi su poželjno manitol , oba. Obložena tableta (A) predmetnog pronalaska može da se dobije, na primer, sledećim koracima proizvodnje. Unutrašnje jezgro prvog dela može se dobiti, na primer, granulacijom jedinjenja (I) ili njegove soli i prvog eksipijensa zajedno sa aditivom, po potrebi. Posle granulacije, po potrebi se mogu izvesti funkcije sušenja, određivanja veličine, i sl.. Aditiv poželjno obuhvata aksipijense osim šećera i šećernih alkohola (poželjno kristalna celuloza); disintegranti (poželjno natrijum kroskarmeloza ); vezivna sredstva (poželjno hidroksipropilceluloza); i sredstva za klizenje (poželjno magnezijum stearat) i sl. Unutrašnje jezgro napravljeno od prethodno navedenog prvog dela može poželjno da bude dobijeno prema sledećim koracima. 1) jedinjenje (I) ili njegova so (poželjno benzoat jedinjenja (I)); prvi eksipijens (poželjno manitol); i ekspijensi osim šećera i šećernih alkohola (poželjno kristalna celuloza) su granulirane pomoću disperzione tečnosti vezivnog sredstva (poželjno hidroksipropilceluloza) u rastvaraču (npr., voda, aceton, etil alkohol, propil alkohol, i smeša ovih rastvarača u odgovarajućem odnosu; poželjno voda). Dalje, disperziona tečnost može da bude bilo koji rastvor ili supsenzija, i "disperziona tečnost" i predmetnoj specifikaciji obuvhata i rastvore i suspenzije. 2) Dobijene granule su osušene, dimenzionisane, i pomešane su samlevene granula, dezintegrant (poželjno kroskarmeloza natrijum), sredstvo za klizenje (poželjno magnezijum stearat) i, po potrebi, ekspijines osim šećera i šećernog alkohola (poželjno kristalna celuloza). 3) Dobijena smeša je komprimovana u kalupu (poželjno tabletirana). Sa druge strane, spoljašnji sloj napravljen od drugog dela može se dobiti, na primer, nanošenjem (primenom) pioglitazona ili njegove soli i drugog eksipijensa zajedno, po potrebi sa aditivim u prethodno opisanom prvom delu. Nanošenje se može izvesti, na primer, kompriovanjem, oblaganjem i sl. Aditiv je poželjno vezivno sredstvo (poželjno hidroksipropilceluloza) i sl. Prethodno opisan spoljašnji sloj može poželjno sa se dobije prema sledećim koracima proizvodnje.
1) Unutrašnje jezbgro je napravljeno od prvog dela koji je obložen disperzionom tečnošću pioglitazona ili njegove soli (poželjno pioglitazone hidrohlorid), drugim eksipijensom (poželjno manitol) i vezvnim sredstvom (poželjno hidroksipropilceluloza) u rastvaraču (npr. voda , aceton, etil alkohol, propil alkohol, i njihova smeša u odgovarajućem odnosi; poželjno voda).
Tokom proizvodnje obložene tablete (A), poželjno je napraviti neaktivni intermedijerni sloj između unutrašašnjeg jezgra i spoljašnjeg sloja kako bi se izbeglao drkirketna mneđusobni kontakt. Iintermediijerni slojevi, na primer, prethodno navedene. Intermedijerni sloj poželjno sadrži vodeni film za oblaganje (poželjno hidroksipropilmetilceluloza) i glidant (poželjno talk). u prethodno navedenoj obloženoj tableti (A), spoljašnji sloj je formiran poželjno od 0.1 - 1000 težinskih delova, bolje 1 - 300 težinskih delova, još bolje 10 - 100 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova unutrašnjeg jezgra. U prethodno navedenoj obloženoj tableti (A), intermedijerni sloj je formiran u odnosu od poželjno 0.1 - 30 težinskih delova, bolje 0.5 - 20 težinskih delova, još bolje 1 - 10 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova unutrašnjeg jezgra. U prethodno navedenoj obloženoj tableti (B), prvi eksipijens je poželjno manitol a drugi eksipijens je poželjno lakroza. U prethodno navedenoj obloženoj tableti (B) se može dobiti na isti način kao obložena tableta (A) izuzev što je drugi deo upotrebljen kao unutrašnje jezgro , a prvi deo je upotrebljen kao spoljašnji sloj. U prethodno navedenoj obloženoj tableti (B), spoljašnji sloj je formiran poželjno u odnosu od 1 - 300 težinskih delova, bolje 5 - 200 težinskih delova, još bolje 10 - 80 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova unutrašnjeg jezgra. U orethodno navedenoj višeslojnoj tableti (A), prvi eksipijens je poželjno manitol a drugi eksipijens je poželjno laktoza. Višeslojna tableta (A) se može proizvoesti , na primer, prema sledećim proizvodnim koracima. Prvi sloj je dobijen mešanjem jedinjenja (I) ili njegove soli i prvog eksipijensa i, po potrebi, aditiva, i granukacijom dobijene smeše. Posle granulacije, mogu se po potrebi izvesti postupci kao što je sušenje, sortitanje, i sl.. Zatim, pioglitazon ili njegova so i drugi eksipijens su pomešani sa aditivima po potrebi, i dobijena smeša je naneta tako da se formira sloj na prethodno pomenutom prvom sloju, nakon čega sledi komprimovanje (poželjno tabletiranje). U ovom slučaju, neaktivni intermedijerni sloj se može formirati između odgovarajučih slojeva kako bi se izbegao njihov direktan kontakt. Intermedijerni sloj sadrži, na primer, vezivno sredstvo. Višeslojna tableta (A) se može proizvoesti, na primer, prema sledećim proizvodnim koracima.
1) Jedinjenje (I) ili njegova so (poželjno benzoat jedinjenja (I)); prvi eksipijens (poželjno manitol); i eksipijens osim šećera i šećernog alkohola (poželjno kristalna celuloza) su granulisani pomoću disperzione tečnosti vezivnog sredstva (poželjno hidroksipropilceluloza) u rastvaraču (npr., voda, aceton, etil alkohol, propil alkohol, i njihova smeša mixture ui odgovarajućem odnosiu; poželjno voda).
2) Dobijene granule su osušene, sortirane, i dobijene samljevene granule i dezintegrant (poželjno kroskarmeloza natrijum), sredstvo za klizenje (poželjno magnezijum stearat) i, po potrebi, eksipijens osim šećera i šećernog alkohola (poželjno crystalline celuloza) su pomešani pri čemu se dobijaju granule.
3-1) Pioglitazon ili njegova so (poželjno pioglitazone hidrohlorid); drugi eksipijens (poželjno laktoza); i dezintegrant (poželjno kroskarmeloza natrijum) su granulisani sa disperzionom tečnošću vezivnog sredstva (poželjno hidroksipropilceluloza) u rastvaraču (npr., voda, aceton, etil alkohol, propil alkohol, i njihova smeša u odgovarajućem odnosu; poželjno voda).
3-2) Dobijene granule su dalje granulisane sa disperzionom tečnošću vezivnog sredstva (poželjno hidroksipropilceluloza) i drugi eksipijens (poželjno laktoza) u rastvaraču (npr., voda, aceton, etil alkohol, propil alkohol, i njihova smeša u odgovarajućem odnosu; poželjno voda).
4) Dobijene granule su osušene, soritrane i dobijene samlevene granule i dezintegrant (poželjno kroskarmeloza natrijum) i sredstvo za klizenje (poželjno magnezijum stearat) su pomešane tako da se dobiju granule.
5) Dobijene granule u prethodnom koraku 4) granule dobijene u prethodno opisanom koraku 2) su nanete jedna na drugu u slojevima, pa su zatim komprimovane (poželjno tabletirane).
Disperzija navedena u prethodnim koracima može da bude bilo kakav rastvor ili suspenzija. Prethodno navedeni korak 3-2) je posebno važan za kontrolu brzine rastvaranja svakog aktivnog agensa i suppresiju štetnog uticaja izazvanog interakcijama aktivnij sastojaka. U pomenutoj višeslojnoj tableti (A), drugi sloj je formiran u odnosu poželjno od 1 - 1000 težinskih delova, bolje 5 - 500 težinskih delova, još bolje 10 - 300 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prvog sloja. u pomenutoj višelslojnoj tablet i(A), dalje, intermedijerni sloj je formiran u odnosu poželjno 0.1 - 1000 težinskih delova, bolje 0.5 - 500 težinskih delova, još bolje 1 - 200 težinskih delova, u odnosu na 100 težinskih delova prvog sloja. Kapsule dobijene punjenjem prethodno navedene obložene tabele (A) ili (B) ili višeslojne tablete (A) u kapsule (npr., želatinske kapsule) takođe su obuhvaćene čvrstim preparatima predmetnog pronalaska. Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je poželjno obložena tableta (A) ili višeslojna tableta (A), bolje višeslojna tablet (A). Dodatno, preparat obložen filmom dobijen je oblaganjem (prevlačenjem) filmom prethodno navedene obložene tablete (A), (B) ili višeslojne tablete (A) sa prethodno navedenim agensima i aditivima za oblaganje , takođe je obuhvaćen u čvrstom preparatu predmetnog pronalaska. Dodatno, čvrsti preparat predmetnog pronalaska je obeležen pečatom ili otiskom slovima u cilju razlikovanja, ili imaju liniju koja razdvaja tabletu. Sa aspekta lake adminsitracije, jačine preparata i sl., čvrsti preparat predmetnog pronalaska je poželjno prevučen filmom. Procesi kao što je mešanje, komprimovanje (tabletiranje), prevlačenje i sl. u prethodno navedenom koraku proizvodnje su izvedeni prema metodama koje se obično primenjuju u tehničkoj oblasti dobijanja farmaceutskih reparata. mešanje je izvedeno, na primer, pomoću mešalice kao što je mešalica V-tpa, valjkasta mešalica i sl.; i mašinama za granulaciju, kao što je granulator -mešalica sa velikom bojem obrtaja, granulator u fluidnom sloju, ekstruzioni granulator, valjkasti kompactor i sl. Komprimovanje (tabletiranje) je izvedeno, na primer, pomoću escentrične mašine za tabletiranje, rotacione mašine za tabletiranje i sl. Kda se koriste ekscentrične mašine za tabletiranje, rotacione mašine za tabletiranje i sl., pritisak za tabletiranje generalno iznosi 1 - 35 kN/cm2 (poželjno 5 - 35 kN/cm2). Dalje, za prevenciju stvaranja kapica, poželjno se koristi konkavni kalup (žig). Oblaganje se izvodi, na primer, pomoću aparata za prevlačenje filmom i sl. Čvrsti preparat predmetnog pronalaska može se bezbedno administrirati oralno ili parenteralno sisaru (npr., mišu, pacovu, zecu, mački, psu, govedu, konju, majmunu, čoveku). Čvrsti preparat predmetnog pronalaska i svaki aktivni sastojak koji čini deo čvrstog preaprata ke koristan za profilaksu ili lečenje, na primer, dijbetesa [npr., tip 1 dijabetes, tip 2 dijabetes, tip 1.5 dijabetes (LADA (engl. Latent Autoimmune Diabetes in Adults)), gestacioni dijabetes, dijabetes sa umanjenom sekrecijum insulina, dijabetes kod klinički gojaznih pacijenata, oštećena tolerancija glukoze (IGT), poremećaj glukoze natašte IFG (Impaired Fasting Glucose), poremećaj glikemije natašte IFG (Impaired Fasting Glikaemia)], dijatebtske komplikacije [npr., neuropatija, nefropatija, retinopatija, katarakta, makroangiopatija, arterioskleroza, osteopenija, hiperosmolar dijabetična koma, infekcije (npr., respiratorna infekcija, infekcija urinarnog trakta, gastrointestinalna infekcija, infekcija dermalnog mekog tkiva, infekcija inferiornog uda), dijabetična gangrena, kserostomija hypacusis, cerebrovaskularni poremećaj, poremećaj periferne cirkulacije krvi], klinička gojaznost, hiperlipidemija (npr., hipertriglikeridemija, hiperholesterolemija, hipoHDL-emija, postprandijalna hiperlipemija), arterioskleroza (npr., ateroskleroza), hipertenzija, infarkt miokarda, angina pektoris, cerebrovascularni poremećaj (npr., cerebralni infarkt, cerebralna apopleksija), sindrom inskulinske rezistencije, sindrom X, dismetabolički sindrom i sl. Dodatno, čvrsti preparat predmetnog pronalaska je takođe koristan za sekundarnu prevenciju prethodno navedenih bolesti (npr., sekundarna prevencija kardiovaskulanog događaja kao što je infarkt miokarda i sl.) ili supresija napredovanja [npr., supresija napredovanja iz oštećene tolerancije glukoze u dijabetes; suprecija napredovanja iz dijabetesa u dijabetične komlikacije (poželjno dijabetična neuropatija, dijabetična nefropatija, diabetična retinopatija, arterioskleroza)]. Doza čvrstog preparata predmetnog pronalaska treba da predstavlja efikasnu količinu jedinjenja (I) ili pioglitazona u čvrstom preparatu. Tako, efikasna količina jedinjenja (I) ili njene soli, na primer, generalno 1 - 1000 mg/dan, poželjno 1 - 100 mg/dan, bolje 10 - 30 mg/dan, još bolje 12.5 - 25 mg/dan, kao jedinjenje (I) (slobodan oblik) za oraslu osobu (telesne težine 60 kg). u slučaju pioglitazona ili njegove soli, efikasna količina generalno iznosi 5 - 100 mg/dan, poželjno 7.5 - 60 mg/dan, bolje 15 - 60 mg/dan, kao pioglitazon (slobodan oblik) za odraslu osobu (telesna težina 60 kg). Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je poželjno administriran navedenom sisaru 1 do 3 puta, bolje jednom, na dan. Posebno, čvrsti prepara predmetnog pronalaska je poželjno administiran sisar, jednom pre doručka. Posebno poželjni specifični primeri čvrstog preparata predmetnog pronalaska su:
"obložena tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid (spoljašnji sloj) 16.53 mg (15 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) (unutrašnje jezgro) 17 mg (12.5 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti";"obložena tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid (spoljašnji sloj) 33.06 mg (30 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) (unutrašnje jezgro) 17 mg (12.5 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"obložena tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid (spoljašnji sloj) 49.59 mg (45 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenj (I) (unutrašnje jezgro) 17 mg (12.5 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"obložena tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid (spoljašnji sloj) 16.53 mg (15 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) (unutrašnje jezgro) 34 mg (25 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"obložena tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid (spoljašnji sloj) 33.06 mg (30 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) (unutrašnje jezgro) 34 mg (25 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"obložena tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid (spoljašnji sloj) 49.59 mg (45 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) (unutrašnje jezgro) 34 mg (25 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"obložena tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid (unutrašnje jezgro) 49.59 mg (45 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) (spoljašnji sloj) 68 mg (50 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"višeslojna tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid 16.53 mg (15 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) 17 mg (12.5 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"višeslojna tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid 33.6 mg (30 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) 17 mg (12.5 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"višeslojna tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid 49.59 mg (45 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) 17 mg (12.5 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"višeslojna tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid 16.53 mg (15 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) 34 mg (25 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ";"višeslojna tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid 33.06 mg (30 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) 34 mg (25 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti "; i
"višeslojna tableta koja sadrži pioglitazon hidrohlorid 49.59 mg (45 mg kao pioglitazon) i benzoat jedinjenja (I) 34 mg (25 mg kao jedinjenje (I)) po jednoj tableti ". Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je pogodno u obliku preparata budući da brzina rastvaranja pioglitazona ili njegove soli iz črvstog preparata može da bude kontrolisana promenom bilo vrste, količine i sl. drugog eksipijensa (šećer ili šećerni alkohol), i/ili promena sadržaja pioglitazona ili njegove soli. Svaki od čvrstih praprata predmetnog pronalaska i aktivne komponente koje su sadržane u čvrstom preparatu mogu se upotrebiti u kombinaciji jednog ili više farmaceutskih agenasa odabranih od agenasa za dijabetes, terapeutskih agenasa za dijabetične komplikacije, terapeutih agenasa za hiperlipidemiju, antihypertenzivnih agenasa, agenasa protiv gojaznosti, diuretika, n antitrombotičnih agenasa i sl. (u daljem tekstu ponekad označeni skraćeno kao prateći lek). Primeri terapeutskih agenasa za dijabetes su insulinski preparati (npr., insulinski preparat životinje ekstrahovan iz pankreasa goveda ili svinje; humani insulinski preparat sintetisan genetskim inženjeringom pomoću Escherichia coli ili kvasca; cink insulin; protaminski cink insulin; fragment ili derivat insulina (npr., INS-1), oralni preparat insulina), insulinski sensitajezr izuzev pioglitazona (npr., rosiglitazon ili njegova so (poželjno maleat), tesaglitazar, ragaglitazar, muraglitazar, edaglitazon, metaglidasen, naveglitazar, AMG-131, THR-0921), inhibitori α-glukozidaze (npr., vogliboza, akarboza, miglitol, emiglitat), bigvaanidi (npr., metformin, buformin ili njihove soli (npr., hidrohlorid, fumarat, sukcinat)), insulinski secretagog [sulfonilurea (npr., tolbutamid, glibenclamid, gliclazid, hlorpropamid, tolazamid, acetoheksamid, gliklopiramid, glimepirid, glipizid, glibuzol), repaglinid, nateglinid, mitiglinid ili njegova kalcijum hidratna so], inhibitori dipeptidil peptidaze IV izuzev jedinjenja (I) (npr., vildagliptin, sitagliptin, saksagliptin, T-6666, TS-021), β3 agonisti (npr., AJ-9677), GPR40 agonisti, GLP-1 receptor agonisti [npr., GLP-1, GLP-1MR agent, NN-2211, AC-2993 (eksendin-4), BIM-51077, Aib(8, 35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], amilin agonisti (npr., pramlintid), inhibitori fosfotirosin fosfataze (npr., natrijum vanadat), inhibitori glukoneogeneze (npr., inhibitor glikogen fosforilaze, inhibitor glukoza-6-fosfataze, antagonist glukagona), inhibitori SGLUT (natrijum-glukoza kotransporter) (npr., T-1095), inhibitori 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze (npr., BVT-3498), adiponektin ili njgeov agonist, IKK inhibitori (npr., AS-2868), lekovi za poboljšanje rezistencije, somatostatin receptor agonisti, aktivatori glukokinaze (npr., Ro-28-1675), GIP (Glukoza-zavistan insulinotropni peptid) i sl. Primeri terapeutskih agenasa za dijabetićne komplikacije uključujući inhibitore aldoza reductaze (npr., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), neurotrofini faktori i lekovi koji povećavaju njhov nivo (npr., NGF, NT-3, BDNF, agens za poboljšanje proizvonje /sekrecije neurotrofina opisan u WO01/14372 (npr., 4-(4-hlorfenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3-(2-metilfenoksi)propil]oksazol)), promotori nervne regeneracije (npr., Y-128), PKC inhibitori (npr., ruboksistaurin mezilat), AGE inhibitori (npr., ALT946, pimagedin, N-fenaciltiazolium bromid (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorin, piridoksamin), aktivni sakupljači (skevendžeri, engl scavenger) kiseonika (npr., tioktova kiselina), cerebralni vazodilatatori (npr., tiapurid, meksiletin), somatostatin receptor agonisti (npr., BIM23190), i inhibiori apoptoza signal regulišuće kinaze-1 (ASK-1). Primeri terapeutskih agenasa za hiperlipidemiju su HMG-CoA reduktaza inhibitori (npr., pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin ili njihove soli (npr., natrijum so, kalcijum so)), inhibitori skvalen sintaze (npr., lapakvistat acetat), jedinjenja fibrata (npr., bezafibrat, klofibrat, simfibrat, clinofibrat), ACAT inhibitori (npr., avasimib, eflucimib), jonoizmenjivačke smole (npr., kolestiramin), probukol, lekovi nikotinske k iseline (npr., nikomol, niceritrol), etil ikozapentat, fitosterol (npr., sojasterol, γ-orizanol) i sl. Primeri antihipertenzivnih agenasa su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (npr., kaptopril, enalapril, delapril), angiotensin II receptor antagonisti (npr., kandesartan cileksetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1-[[2'-(2,5-dihidro-5-okso-4H-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]-2-etoksi-1H-benzimidazol-7-karboksilna kiselina), kalcijum antagonisti (npr., manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nicardipin), otvarači kalimovog kanala (npr., levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121), klonidin i sl. Primeri lekovi protiv gojaznosti uključuju one koji deluju na centralni nervni sistem (npr., deksfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, deksamfetamin, mazindol, fenilpropanolamin, klobenzoreks; MCH receptor antagonisti (npr., SB-568849; SNAP-7941; jedinjenja opisana u WO01/82925 i WO01/87834); antagonisti neuropeptida Y (npr., CP-422935); kanabinoid receptor antagonisti (npr., SR-141716, SR-147778); grelin antagonist), inhibitori pancreatične lipaze (npr., orlistat, cetilistat), β3 agonisti (npr., AJ-9677), anorektični peptidi (npr., leptin, CNTF (ciliarni neurotrofni faktor)), holecistokinin agonisti (npr., lintitript, FPL-15849), agensi za odvraćanje od hrane (npr., P-57) i sl. Primeri diuretika su derivati ksantina (npr., teobromin natrijum salicilat, teobromine kalcijum salicilat), preparati tiazida (npr., etiazid, ciklopentiazid, trihlorometiazid, hidrohlortiazid, hidroflumetiazid, benzilhidrohlortiazid, penflutizid, politiazid, metiklotiazid), antialdosteron preparati (npr., spironolakton, triamteren), inhibitori karbonske anhidraze (npr., acetazolamid), hlorobenzenesulfonamidni agensi (npr., hlortalidon, mefrusid, indapamid), azosemid, izosorbid, etakrinska kiselina, piretanid, bumetanid, furosemid i sl. Primeri antithrombotskih agenasa su heparini (npr., heparin natrijum, heparin kalcijum, dalteparin natrijum), varfarini (npr., kalijum varfarin), anti-trombinski lekovi (npr., aragatroban), trombolitički agensi (npr., urokinaze, tisokinaze, alteplaze, nateplaze, monteplaze, pamiteplaze), inhibitori agregacije trombocita (npr., tiklopidin hidrohlorid, cilostazol, etil ajkozapentat, beraprost natrijum, sarpogrelat hidrohlorid) i sl. Od prethodno navedenih kombinovanih lekova, poželjni su insulinski preparat, inhibitori α-glukozidaza (poželjno vogliboza, akarboza), bigvanidi (poželjno metformin hidrohlorid), sulfoniluree (poželjno glimepirid). Kada su u kombinaciji upotrebljeni čvrsti preparat predmetnog pronalaska i prateći lek, vreme administracije istih nije ograničeno, i čvrsti preparat predmetnog pronalaska i kombinovani lek mogu se adminsitrirati istovremeno subjekut, ili se može administrirati sa vremenskim pomakom. Dodatno, čvrsti preparat predmetnog pronalaska i prateći lek mogu se administrirati kao odvojeni preparati subjektu, ili čvrsti preparat predmetnog pronalaska i prateći lek se mogu administrirati subjektu kao jedan preparat koji sadrži čvrsti preparat predmetnog pronalaska i prateći lek. Doza prateći leka se može adekvatno odrediti na osnovu klinički primenjene doze svakog leka. Dodatno, odnos u kom se mešaju čvrsti preparat predmetnog pronalaska i prateći lek mogu se adekvatno odrediti u odnosu na subjekat, načinu administracije, ciljane bolesti, stanja, kombinacije i sl. Na primer, kada je subjekt kojem se vrši administracija, čovek, prateći lek se može upotrebiti u količini od 0.01 do 100 težinskih delova na 1 tež. deo čvrstog preparata predmetnog pronalaska. Upotreba prateći leka na ovaj način obezbeđuje superiorne efekte kao što je 1) pojača dejstvo čvrstog preparata predmetnog pronalaska ili prateći leka (sinergistički efekat dejstva farmceutskih agenasa), 2) smanjena doza čvrsto preparata predmetnog pronalaska ili kombinovanog leka (efekat smanjene doze farmaceutskog agensa u poređenju sa adminsitracijom pojedinačnog leka), 3) umaneo sekundarno desjtvo čvrstog preparata predmetnog pronalaska ili prateći leka, i sl. Predmetni pronalazak se detaljnije opisan u daljem tekstu u datim Primerima, Komparativnim Primerima i Eksperimentalnim Primerima, koji ne ogranučavaju obim pronalaska. Kao aditivi u farmaceutskim preparatim u Primerim i Komparativnim Primerima, korišćeni su proizvodi kompatibilni sa Japanese Pharmacopoeia 15th edition, the Japanese Pharmacopoeia Japanese Pharmaceutical Codex or Japanese Pharmaceutical Excipients 2003.
PRIMERI
Primer 1
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 1, prouzvedena je višeslojna tableta predmetnog pronalaska (A).
1. (1) Hidroksipropilceluloza (stepen čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2190 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (34310 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (benzoat jedinjenja (I); 26520 g), manitol (32370 g) i mikrokristalna celuloza (3900 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulisana uz prskanje rastvorom za vezivanje (I) (32500 g) i sušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je sprašen u u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvoromima od 1.5 mmφ da bi se dobile mlevene granule. Delu (60180 g) dobijenih mlevenih granula dodata je mikrokristalna celuloza (7250 g), kroskarmeloza natrijum (4350 g) i magnezijum stearat (725 g), i smeša je mešana u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (I).
2. (2) Hidroksipropilceluloza (stepen čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (34290 g) da bi se dobio vezivni rastvor (II). Hidroksipropilceluloza (stepen čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (73320 g), i u ovome je dipergovana laktoza (18720 g) da bi se dobila suspenzija (I). Pioglitazon hidrohlorid (20330 g), laktoza (30520 g) i kroskarmeloza natrijum (2706 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem u granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulisana uz prskanje vezivnim rastvorom (II) (27920 g), i suspenzijom (I) (74130 g), i zatim sušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je sprašen u u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1.5 mmφ da bi se dobile mlevene granule. Delu (66050 g) dobijenih mlevenih granula dodata je kroskarmeloza natrijum (7250 g) i magnezijum stearat (273.6 g), i smeša je mešana u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (II).
3. (3) Granule (I) (100 mg) i granule (II) (180 mg) su oblikovane u višeslojnu tabletu rotacionom mašinom za tabletiranje (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) koristeći matrice od 8.5 mmφ da bi se dobila obična tableta.
4. (4) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 390 g) i talk (60 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (3500 g) da bi se dobila disperzija (I). Titan dioksid (35 g) u crveni feri oksid (15 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (750 g) da bi se dobila disperziija (II). Disperzija (II) i prečišćena voda (250 g) su dodati disperziji (I), i izmešani su u mešalici (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-650, POWREX CORPORATION) po običnoj tableti dobijenoj u (3) dok se težina tablete nije povećala za 10 mg po jednoj tableti, da bi se dobila višeslojna tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (45 mg) po jednoj tableti.
Tabela 1
Primer 2
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 2, prouzvedena je višeslojna tableta predmetnog pronalaska (A).
1. (1) Hidroksipropilceluloza (stepen čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (38540 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (7480 g), manitol (50600 g) i mikrokristalna celuloza (11550 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulisana uz prskanje vezivnim rastvorom (I) (33000 g) i sušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je sprašen u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorom od1.5 mmφ da bi se dobile mlevene granule. Delu (67380 g) dobijenih mlevenih granula dodata je kroskarmeloza natrijum (4347 g) i magnezijum stearat (724.5 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule. Dobijene granule su tabletirane u rotacionoj mašini za tabletiranje (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) koristeći matrice od 9.5 mmφ za težinu 350 mg da bi se dobila ravna tableta koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) po jednoj tableti.
2. (2) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) i talk (641.3 g) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (36340 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) na obične tablete dobijene u (1) dok se težina tableta nije povećala za 15 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložana tableta (I).
3. (3) Pioglitazon hidrohlorid (6360 g), hidroksipropilceluloza (stepen čistoće SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 384.8 g) i manitol (12490 g) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (128200 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200, POWREX CORPORATION) na obložene tablete (I) dobijene u (2) dok se težina tableta nije povećala za 150 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložana tableta (II).
4. (4) Hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) i macrogol 6000 (1026 g) su rastvoreni u prečišćenoj vodi (30550 g) da bi se dobio HPMC rastvorn (I). Titan dioksid (478.8 g) i crveni feri oksid (205.2 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (8208 g) da bi se dobila disperzija (I). Disperzija (I) je dodata HPMC rastvoru (I), i oni su pomešani u mešalici (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (III). Rastvor za oblaganje (III) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200, POWREX CORPORATION) po obloženoj tableti (II) dobijenoj i (3) dok se težina obložene tablete nije povećala za 15 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (45 mg) po jednoj tableti.
Table 2
Primer 3
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 3, proizvedena je obložena tableta predmetnog pronalaska (B). (1) Hidroksipropilceluloza (stepen čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 450 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (7050 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Pioglitazon hidrohlorid (4959 g), laktoza (11451 g) i kalcijum karmeloza (540 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (FD-S2, POWREX CORPORATION), i smeša je granulisana uz raspršivanje vezivnog rastvora (I), i sušena da bi se dobile granule koje sadrže pioglitazon. Deo dobijenih granula (3 serije) je sprašen u u mlinu sa sitima (P-3, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1.5 mmφ da bi se dobile mlevene granule. Delu (46980 g) dobijenih mlevenih granula je dodata kalcijum karmeloza (1458 g) i magnezijum stearat (162 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM20-0-0, Suehiro Kakouki), da bi se dobile granule. Dobijene granule su tabletirane u rotacionoj mašini za tabletiranje (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) korišćenjem matrice od 7.5 mmφ i težonu od 180 mg da bi se dobila obična tableta koja sadrži pioglitazon (45 mg) po jednoj tableti.(2) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 45 g) i macrogol 6000 (5 g) su rastvoreni u prečišćenoj vodi (450 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršen u mašini za oblaganje (HC-LABO, Freund Corporation) po običnoj tableti dobijenoj u (1) dok se težina obične tablete nije povećala za 10 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (I).(3) Jedinjenje (IA) (272 g), hidroksipropilceluloza (stepen čistoće SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 24 g) i manitol (104 g) rastvoreni su ili suspendovani u prečišćenoj vodi (2000 g) da bi se dobilo rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršen u mašini za oblaganje (HC-LABO, Freund Corporation) po obloženoj tabletu (I) dobijeni u (2) dok se težina obložene tablete nije povećala za 100 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (B) koja sadrži jedinjenje (I) (50 mg) i pioglitazon (45 mg) po jednoj tableti.
Tabela 3
Primer 4
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 4, proizvedena je obložena tableta predmetnog pronalaska (A).
(1) Hidroksipropilceluloza (stepen čisroće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (38540 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (3740 g), manitol (54340 g) i mikrokristalna celuloza (3850 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulisana uz rasprskavanje vezivnog rastvora (I) (33000 g) i sušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je sprašen u u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i sa otvorima od 1.5 mmφ da bi se dobile mlevene granule. Delu (60130 g) dobijenih mlevenih granula dodata je mikrokristalna celuloza (7245 g), natrijum kroskarmeloza (4347 g) i magnezijum stearat (724.5 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule. Dobijene granule su tabletirane u rotacionoj mašini za tabletiranje (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) koristeći matricu od 9.5 mmφ za težinu 350 mg da bi se dobile obična tablete koja sadrže jedinjenje (I) (12.5 mg) po jednoj tableti.
(2) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) i talk (641.3 g) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (36340 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po običnoj tableti dobijenoj u (1) dok se težina obične tablete nija povećala za 15 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (I).
(3) Pioglitazon hidrohlorid (2069 g), hidroksipropilceluloza (stepen čistoće SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375.5 g) i manitol (15580 g) su rastvoreni ili susprndovani u prečišćenoj vodi (106400 g) da bi se dobilo rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tabletu (I) dobijenoj u (2) dok se težina obložene tablete nije povećala za 150 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (II).
(4) Hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) i macrogol 6000 (1026 g) su rastvoreni u prečišćenoj vodi (29640 g) da bi se dobilaHPMC solution (I). Titan dioksid (663.5 g) i žuti feri oksid (20.52 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (9120 g) da bi se dobila disperzija (I). Disperzija (I) je dodata rastvoru HPMC (I), i oni su izmešani u mešalici (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (III). Rastvor za oblaganje (II) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tableti (II) dobijenoj u (3) dok se težina obložene tablete nije povećala za 15 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (III).
(5) Macrogol 6000 (1848 g) je rastvoren u prečišćenoj vodi (16630 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (IV). Rastvor za oblaganje (IV) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tabletu (III) dobijenoj u (4) dok se težina obložene tablete nije povećala za 0.25 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje jedinjenje (I) (12.5 mg) i pioglitazon (15 mg) po jednoj tableti.
Tabela 4
Primer 5
[0143] Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 5, proizvedena je obložena tableta predmetnog pronalaska (A). (1) Hidroksipropilceluloza (stepen čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (38540 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (3740 g), manitol (54340 g) i mikrokristalna celuloza (3850 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulisana uz raprskavanje vezivnog rastvora (I) (33000 g) i sušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je sprašen u u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1.5 mmφ da bi se dobil mlevene granule. Delu (60130 g) dobijenih mlevenih granula je dodata mikrokristalna celuloza (7245 g), kroskarmeloza natrijum (4347 g) i magnezijum stearat (724.5 g), i oni su pomešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule. Dobijene granule su tabletirane u raotacionoj mašini za tabletiranje (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) korišćenjem matrice od 9.5 mmφ za težinu 350 mg da bi se dobila obična tableta koja sadrži jedinjenje (I) (12.5 mg) po jednoj tableti.(2) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) i talk (641.3 g) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (36340 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po običnoj tableti dpbijenoj u (I) dok se težina oblične tablete nije povećala za 15 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (I).
(3) Pioglitazon hidrohlorid (4139 g), hidroksipropilceluloza (stepen čistoće SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375.5 g) i manitol (13510 g ) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (106400 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tableti (I) dobijenoj u (2) dok se težina obložene tablete nije povećala za 150 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (II).
(4) Hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) i macrogol 6000 (1026 g) su rastvoreni u prečišćenoj vodi (29640 g) da bi se dobio HPMC rastvor (I). Titan dioksid (663.5 g), žuti feri oksid (14.36 g) i crveni feri oksid (6.156 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (9120 g) da bi se dobila disperzija (I). Disperzija (I) je dodata HPMC rastvoru (I), i oni su izmešani u mešalici (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (III). Rastvor za oblaganje (III) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tableti (II) dobijenoj u (3) dok se težina obložene tablete nije povećala za 15 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (III).
(5) Macrogol 6000 (1848 g) je rastvoren u prečišćenoj vodi (16630 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (IV). Rastvor za oblaganje (IV) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tableti (III) dobijenoj u (4) dok se težina obložene tablete nije povećala za 0.25 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (12.5 mg) i pioglitazon (30 mg) po jednoj tableti.
Tabela 5
Primer 6
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 6, i metodom sličnom onoj u Primeru 4, dobijena je obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (12.5 mg) i pioglitazon (45 mg) po jednoj tableti.
Tabela 6
komponenta
količina formulacije
obična tableta koja sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
17
mg
manitol
247
mg
mikrokristalna celuloza
52.5
mg
hidroksipropilceluloza
9
mg
kroskarmeloza natrijum
21
mg
magnezijum stearat
3.5
mg
intermedijerni sloj
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
talk
1.5
mg
lsloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazone hidrohlorid
49.59
mg
manitol
97.41
mg
hidroksipropilceluloza
3
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
11.25
mg
macrogol 6000
2.25
mg
titan dioksid
1.35
mg
crveni feri oksid
0.15
mg
macrogol 6000
0.25
mg
Primer 7
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 7, i metodom sličnom onoj u Primeru 4, dobijena je obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (15 mg) po jednoj tableti.
Tabela 7
komponenta
količina formulacije
obična tableta koja sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
34
mg
manitol
230
mg
mikrokristalna celuloza
52.5
mg
hidroksipropilceluloza
9
mg
kroskarmeloza natrijum
21
mg
magnezijum stearat
3.5
mg
intermedijerni sloj
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
talk
1.5
mg
sloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
16.53
mg
manitol
130.47
mg
hidroksipropilceluloza
3
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
11.25
mg
macrogol 6000
2.25
mg
titan dioksid
1.35
mg
žuti feri oksid
0.15
mg
macrogol 6000
0.25
mg
Primer 8
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 8, proizvedena je obložena tableta predmetnog pronalaska (A). (1) Hidroksipropilceluloza (stepen čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (38540 g) da bi se dobilo vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (7480 g), manitol (50600 g) i mikrokristalna celuloza (3850 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulisana uz rasprskavanje vezivnog rastvora (I) (33000 g) i sušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je sprašen u u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1.5 mmφ da bi se dobile mlevene granule. Delu (60130 g) dobijenih mlevenih granula dodati su mikrokristalna celuloza (7245 g), kroskarmeloza natrijum (4347 g) i magnezijum stearat (724.5 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery), da bi se dobile granule. Dobijene granule su tabletirane sa rotacionom mašinom za tabletiranje (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) koristeći matricu od 9.5 mmφ za težinu od 350 mg da bi se dobila obična tableta koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) po jednoj tableti.(2) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 g) i talk (641.3 g) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (36340 g) da bi se dobilo rastvor za oblaganje (I). ). Rastvor za oblaganje (I) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po običnoj tableti dpbijenoj u (I) dok se težina obične tablete nije povećala za 15 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (I).
(3) Pioglitazon hidrohlorid (4139 g), hidroksipropilceluloza (stepen čistoće SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375.5 g) i manitol (13510 g) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (106400 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje(II) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tableti (I) dobijenoj u (2) dok se težina obložene tablete nije povećala za 150 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (II).(4) Hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 g) i macrogol 6000 (1026 g) su rastvoreni u prečišćenoj vodi (29640 g) da bi se dobioHPMC rastvor (I). Titan dioksid (615.6 g), žuti feri oksid (47.88 g) i crveni feri oksid (20.52 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (9120 g) da bi se dobila disperzija (I). Disperzija (I) je dodata HPMC rastvoru (I), i oni su pomešani u mešalici (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (III). Rastvor za oblaganje (III) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tableti (II) dobijenoj u (3) dok se težina obložene tablete nije povećala za 15 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (III).(5) Macrogol 6000 (1848 g) je rastvoren u prečišćenoj vodi (16630 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (IV). Rastvor za oblaganje (IV) je raspršen u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po obloženoj tableti (III) dobijenoj u (4) dok se težina obložene tablete nije povećala za 0.25 mg po jednoj tableti da bi se dobila obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (30 mg) po jednoj tableti.
Tabela 8
komponenta
količina formulacij e
obična tableta koja sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
34
mg
manitol
230
mg
mikrokristalna celuloza
52.5
mg
hidroksipropilceluloza
9
mg
kroskarmeloza natrijum
21
mg
magnezijum stearat
3.5
mg
intermedijerni sloj
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
talk
1.5
mg
sloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
33.06
mg
manitol
113.94
mg
hidroksipropilceluloza
3
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
11.25
mg
macrogol 6000
2.25
mg
titan dioksid
1.35
mg
žuti feri oksid
0.105
mg
crveni feri oksid
0.045
mg
macrogol 6000
0.25
mg
Primer 9
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 9, i metodom sličnom onoj u Primeru 4, dobijena je obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (45 mg) po jednoj tableti.
Tabela 9
komponenta
količina formulacije
obična tableta koja sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
34
mg
manitol
230
mg
mikrokristalna celuloza
52.5
mg
hidroksipropilceluloza
9
mg
kroskarmeloza natrijum
21
mg
magnezijum stearat
3.5
mg
intermedijerni slojr
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
talk
1.5
mg
lsloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
49.59
mg
manitol
97.41
mg
hidroksipropilceluloza
3
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
11.25
mg
macrogol 6000
2.25
mg
titan dioksid
1.05
mg
crveni feri oksid
0.45
mg
macrogol 6000
0.25
mg
Primer 10
U skladu sa formulacijom datom u Tabeli 10, proizvedena je višeslojna tableta (A) predmetnog pronalaska. (1) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (35250 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (benzoat jedinjenja (I); 13260 g), manitol (45630 g) i mikrokristalna celuloza (3900 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (I) (32500 g) i osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (60180 g) dobijenih samlevenih granula su dodati mikrokristalna celuloza (7250 g), natrijum kroskarmeloza (4350 g) i magnezijum stearat (725 g), i smeša je mešana u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (I).(2) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (34290 g) da bi se dobio vezivni rastvor (II). Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (73320 g), i laktoza (18720 g) je dispergovana u dobijenom rastvoru da bi se dobila suspenzija (I). Pioglitazon hidrohlorid (6777 g), laktoza (44070 g) i natrijum kroskarmeloza (2706 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnog rastvora (II) (27920 g), isprskana suspenzijom (I) (74130 g), i potom osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (66050 g) dobijenih samlevenih granula su dodati natrijum kroskarmeloza (2075 g) i magnezijum stearat (273.6 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (II).(3) Granule (I) (100 mg) i granule (II) (180 mg) su formirane u više slojeva u rotacionoj mašini za tabletiranje (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) upotrebom matrica od 8,5 mmφ da bi se dobila obična tableta.(4) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) i talk (210 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (12250 g) da bi se dobila disperzija (I). Titanijum dioksid (169.8 g) i žuti feri oksid (5.25 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (2625 g) da bi se dobila disperzija (II). Disperzija (II) i prečišćena voda (875 g) su dodati u disperziju (I), i izmešani su u mešalici (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na običnu tabletu dobijenu u (3) sve dok težina obične tablete nije povećana za 10 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (I).(5) Makrogol 6000 (90 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (1710 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na višeslojnu tabletu (I) dobijenu u (4) sve dok težina višeslojne tablete nije povećana za 0.15 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (12.5 mg) i pioglitazon (15 mg) po jednoj tableti.
Tabela 10
komponenta
količina formulacije
sloj koji sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
17
mg
manitol
58.5
mg
mikrokristalna celuloza
15
mg
hidroksipropilceluloza
2.5
mg
natrijum kroskarmeloza
6
mg
magnezijum stearat
1
mg
sloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
16.53
mg
laktoza
143.49
mg
hidroksipropilceluloza
7.2
mg
natrijum kroskarmeloza
12.06
mg
magnezijum stearat
0.72
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
7.8
mg
talk
1.2
mg
titanijum dioksid
0.97
mg
žuti feri oksid
0.03
mg
makrogol 6000
0.15
mg
Primer 11
U skladu sa formulacijom datom u Tabeli 11, proizvedena je višeslojna tableta (A) predmetnog pronalaska. (1) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (35250 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (benzoat jedinjenja (I); 13260 g), manitol (45630 g) i mikrokristalna celuloza (3900 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (I) (32500 g) i osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (60180 g) dobijenih samlevenih granula su dodati mikrokristalna celuloza (7250 g), natrijum kroskarmeloza (4350 g) i magnezijum stearat (725 g), i smeša je mešana u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (I).(2) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (34290 g) da bi se dobio vezivni rastvor (II). Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (73320 g), i laktoza (18720 g) je dispergovana u dobijenom rastvoru da bi se dobila suspenzija (I). Pioglitazon hidrohlorid (13550 g), laktoza (37290 g) i natrijum kroskarmeloza (2706 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (II) (27920 g), isprskana suspenzijom (I) (74130 g) i potom osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (66050 g) dobijenih samlevenih granula su dodati natrijum kroskarmeloza (2075 g) i magnezijum stearat (273.6 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (II)(3) Granule (I) (100 mg) i granule (II) (180 mg) su formirane u više slojeva u rotacionoj mašini za pravljenje tableta (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) upotrebom matrica od 8,5 mmφ da bi se dobila obična tableta.(4) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) i talk (210 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (12250 g) da bi se dobila disperzija (I). Titanijum dioksid (169.8 g), žuti feri oksid (3.675 g) i crveni feri oksid (1.575 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (2625 g) da bi se dobila disperzija (II). Disperzija (II) i prečišćena voda (875 g) su dodati u disperziju (I), i izmešani su u mešalici (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na običnu tabletu dobijenu u (3) sve dok težina obične tablete nije povećana za 10 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (I).(5) Makrogol 6000 (90 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (1710 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na višeslojnu tabletu (I) dobijenu u (4) sve dok težina višeslojne tablete nije povećana za 0.15 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (12.5 mg) i pioglitazon (30 mg) po jednoj tableti.
Tabela 11
komponenta
količina formulacije
sloj koji sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
17
mg
manitol
58.5
mg
mikrokristalna celuloza
15
mg
hidroksipropilceluloza
2.5
mg
natrijum kroskarmeloza
6
mg
magnezijum stearat
1
mg
sloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
33.06
mg
laktoza
126.96
mg
hidroksipropilceluloza
7.2
mg
natrijum kroskarmeloza
12.06
mg
magnezijum stearat
0.72
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
7.8
mg
talk
1.2
mg
titanijum dioksid
0.97
mg
žuti feri oksid
0.021
mg
crveni feri oksid
0.009
mg
makrogol 6000
0.15
mg
Primer 12
U skladu sa formulacijom datom u Tabeli 12, proizvedena je višeslojna tableta (A) predmetnog pronalaska. (1) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (35250 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (benzoat jedinjenja (I); 13260 g), manitol (45630 g) i mikrokristalna celuloza (3900 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (I) (32500 g) i osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (60180 g) dobijenih samlevenih granula su dodati mikrokristalna celuloza (7250 g), natrijum kroskarmeloza (4350 g) i magnezijum stearat (725 g), i smeša je mešana u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (I).(2) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (34290 g) da bi se dobio vezivni rastvor (II). Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (73320 g), i laktoza (18720 g) je dispergovana u dobijenom rastvoru da bi se dobila suspenzija (I). Pioglitazon hidrohlorid (20330 g), laktoza (30520 g) i natrijum kroskarmeloza (2706 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (II) (27920 g), isprskana suspenzijom (I) (74130 g), i potom osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (66050 g) dobijenih samlevenih granula su dodati natrijum kroskarmeloza (2075 g) i magnezijum stearat (273.6 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (II).(3) Granule (I) (100 mg) i granule (II) (180 mg) su formirane u više slojeva u rotacionoj mašini za pravljenje tableta (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) upotrebom matrica od 8,5 mmφ da bi se dobila obična tableta. Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) i talk (210 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (12250 g) da bi se dobila disperzija (I). Titanijum dioksid (157.5 g) i crveni feri oksid (17.50 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (2625 g) da bi se dobila disperzija (II). Disperzija (II) i prečišćena voda (875 g) su dodati u disperziju (I), i izmešani su u mešalici (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na običnu tabletu dobijenu u (3) sve dok težina obične tablete nije povećana za 10 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (I). (5) Makrogol 6000 (90 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (1710 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na višeslojnu tabletu (I) dobijenu u (4) sve dok težina višeslojne tablete nije povećana za 0.15 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (12.5 mg) i pioglitazon (45 mg) po jednoj tableti.
Tabela 12
komponenta
količina formulacije
sloj koji sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
17
mg
manitol
58.5
mg
mikrokristalna celuloza
15
mg
hidroksipropilceluloza
2.5
mg
natrijum kroskarmeloza
6
mg
magnezijum stearat
1
mg
sloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
49.59
mg
laktoza
110.43
mg
hidroksipropilceluloza
7.2
mg
natrijum kroskarmeloza
12.06
mg
magnezijum stearat
0.72
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
7.8
mg
talk
1.2
mg
titanijum dioksid
0.9
mg
crveni feri oksid
0.1
mg
makrogol 6000
0.15
mg
Primer 13
U skladu sa formulacijom datom u Tabeli 13, proizvedena je višeslojna tableta (A) predmetnog pronalaska. (1) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (35250 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (benzoat jedinjenja (I); 26520 g), manitol (32370 g) i mikrokristalna celuloza (3900 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (I) (32500 g) i osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (60180 g) dobijenih samlevenih granula su dodati mikrokristalna celuloza (7250 g), natrijum kroskarmeloza (4350 g) i magnezijum stearat (725 g), i smeša je mešana u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (I).(2) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (34290 g) da bi se dobio vezivni rastvor (II). Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (73320 g), i laktoza (18720 g) je dispergovana u dobijenom rastvoru da bi se dobila suspenzija (I). Pioglitazon hidrohlorid (6777 g), laktoza (44070 g) i natrijum kroskarmeloza (2706 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (II) (27920 g), isprskana suspenzijom (I) (74130 g) i potom osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (66050 g) dobijenih samlevenih granula su dodati natrijum kroskarmeloza (2075 g) i magnezijum stearat (273.6 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (II)(3) Granule (I) (100 mg) i granule (II) (180 mg) su formirane u više slojeva u rotacionoj mašini za pravljenje tableta (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) upotrebom matrica od 8,5 mmφ da bi se dobila obična tableta.(4) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) i talk (210 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (12250 g) da bi se dobila disperzija (I). Titanijum dioksid (157.5 g) i žuti feri oksid (17.5 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (2625 g) da bi se dobila disperzija (II). Disperzija (II) i prečišćena voda (875 g) su dodati u disperziju (I), i oni si pomešani u mešalici (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na običnu tabletu dobijenu u (3) sve dok težina obične tablete nije povećana za 10 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (I).(5) Makrogol 6000 (90 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (1710 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na višeslojnu tabletu (I) dobijenu u (4) sve dok težina višeslojne tablete nije povećana za 0.15 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (15 mg) po jednoj tableti.
Tabela 13
komponenta
količina formulacije
sloj koji sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
34
mg
manitol
41.5
mg
mikrokristalna celuloza
15
mg
hidroksipropilceluloza
2.5
mg
natrijum kroskarmeloza
6
mg
magnezijum stearat
1
mg
sloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
16.53
mg
laktoza
143.49
mg
hidroksipropilceluloza
7.2
mg
natrijum kroskarmeloza
12.06
mg
magnezijum stearat
0.72
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
7.8
mg
talk
1.2
mg
titanijum dioksid
0.9
mg
žuti feri oksid
0.1
mg
makrogol 6000
0.15
mg
Primer 14
U skladu sa formulacijom datom u Tabeli 14, proizvedena je višeslojna tableta (A) predmetnog pronalaska. (1) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (35250 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (benzoat jedinjenja (I); 26520 g), manitol (32370 g) i mikrokristalna celuloza (3900 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (I) (32500 g) i osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (60180 g) dobijenih samlevenih granula su dodati mikrokristalna celuloza (7250 g), natrijum kroskarmeloza (4350 g) i magnezijum stearat (725 g), i smeša je mešana u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (I).(2) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (34290 g) da bi se dobio vezivni rastvor (II). Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (73320 g), i laktoza (18720 g) je dispergovana u dobijenom rastvoru da bi se dobila suspenzija (I). Pioglitazon hidrohlorid (13550 g), laktoza (37290 g) i natrijum kroskarmeloza (2706 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (II) (27920 g), isprskana suspenzijom (I) (74130 g), i potom osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (66050 g) dobijenih samlevenih granula su dodati natrijum kroskarmeloza (2075 g) i magnezijum stearat (273.6 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (II).(3) Granule (I) (100 mg) i granule (II) (180 mg) su formirane u više slojeva u rotacionoj mašini za pravljenje tableta (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) upotrebom matrica od 8,5 mmφ da bi se dobila obična tableta.(4) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) i talk (210 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (12250 g) da bi se dobila disperzija (I). Titanijum dioksid (157.5 g), žuti feri oksid (12.25 g) i crveni feri oksid (5.25 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (2625 g) da bi se dobila disperzija (II). Disperzija (II) i prečišćena voda (875 g) su dodati u disperziju (I), i izmešani su u mešalici (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na običnu tabletu dobijenu u (3) sve dok težina obične tablete nije povećana za 10 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (I).(5) Makrogol 6000 (90 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (1710 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na višeslojnu tabletu (I) dobijenu u (4) sve dok težina višeslojne tablete nije povećana za 0.15 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (30 mg) po jednoj tableti.
Tabela 14
komponenta
količina formulacije
sloj koji sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
34
mg
manitol
41.5
mg
mikrokristalna celuloza
15
mg
hidroksipropilceluloza
2.5
mg
natrijum kroskarmeloza
6
mg
magnezijum stearat
1
mg
sloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
33.06
mg
laktoza
126.96
mg
hidroksipropilceluloza
7.2
mg
natrijum kroskarmeloza
12.06
mg
magnezijum stearat
0.72
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
7.8
mg
talk
1.2
mg
titanijum dioksid
0.9
mg
žuti feri oksid
0.07
mg
crveni feri oksid
0.03
mg
makrogol 6000
0.15
mg
Primer 15
U skladu sa formulacijom datom u Tabeli 15, proizvedena je višeslojna tableta (A) predmetnog pronalaska. (1) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (35250 g) da bi se dobio vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (benzoat jedinjenja (I); 26520 g), manitol (32370 g) i crystalline celuloza (3900 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (I) (32500 g) i osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (60180 g) dobijenih samlevenih granula su dodati kristalna celuloza (7250 g), natrijum kroskarmeloza (4350 g) i magnezijum stearat (725 g), i smeša je mešana u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (I).(2) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (34290 g) da bi se dobio vezivni rastvor (II). Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (73320 g), i laktoza (18720 g) je dispergovana u dobijenom rastvoru da bi se dobila suspenzija (I). Pioglitazon hidrohlorid (20330 g), laktoza (30520 g) i natrijum kroskarmeloza (2706 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnim rastvorom (II) (27920 g), isprskana suspenzijom (I) (74130 g), i potom osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1,5 mmφ da bi se dobile samlevene granule. U deo (66050 g) dobijenih samlevenih granula su dodati natrijum kroskarmeloza (2075 g) i magnezijum stearat (273.6 g), i oni su mešani u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) da bi se dobile granule (II).(3) Granule (I) (100 mg) i granule (II) (180 mg) su formirane u više slojeva u rotacionoj mašini za pravljenje tableta (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) upotrebom matrica od 8,5 mmφ da bi se dobila obična tableta.(4) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 g) i talk (210 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (12250 g) da bi se dobila disperzija (I). Titanijum dioksid (122.5 g) i crveni feri oksid (52.5 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (2625 g) da bi se dobila disperzija (II). Disperzija (II) i prečišćena voda (875 g) su dodati u disperziju (I), i izmešani su u mešalici (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) da bi se dobio rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na običnu tabletu dobijenu u (3) sve dok težina obične tablete nije povećana za 10 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (I).(5) Makrogol 6000 (90 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (1710 g) da bi se dobio rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršavan u mašini za oblaganje (HCF(S)-100N, Freund Corporation) na višeslojnu tabletu (I) dobijenu u (4) sve dok težina višeslojne tablete nije povećana za 0.15 mg po jednoj tableti da bi se dobila višeslojna tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (45 mg) po jednoj tableti.
Tabela 15
komponenta
količina formulacije
sloj koji sadrži (I) compound
jedinjenje (IA)
34
mg
manitol
41.5
mg
mikrokristalna celuloza
15
mg
hidroksipropilceluloza
2.5
mg
natrijum kroskarmeloza
6
mg
magnezijum stearat
1
mg
sloj koji sadrži pioglitazon
pioglitazon hidrohlorid
49.59
mg
laktoza
110.43
mg
hidroksipropilceluloza
7.2
mg
natrijum kroskarmeloza
12.06
mg
magnezijum stearat
0.72
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
7.8
mg
talk
1.2
mg
titanijum dioksid
0.7
mg
crveno feri oksid
0.3
mg
makrogol 6000
0.15
mg
Primer 16
Prema formulaciji datoj u Tabeli 16, proizvedena je obložena tableta (A) predmetnog pronalaska. (1) Hidroksipropilceluloza (stepena čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (38540 g) pri čemu se dobija vezivni rastvor (I). Jedinjenje (IA) (3740 g), manitol (54340 g) i mikrokristalna celuloza (3850 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnog rastvora (I) (33000 g) i osušena tako da se dobiju granule. Deo dobijenih granula je samleven u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i i propušten kroz sito sa otvorima od 1.5 mmφ , pri čemu se dobijaju samevene granule. U deo (60130 g) dobijenih mlevenih granula dodata je mikrokristalna celuloza (7245 g), natrijum kroskarmeloza (4347 g) i magnezijum stearat (724.5 g), i pomešane u obrtnoj mešalici (TM-4005, Showa Chemical Machinery) pri čemu se dobijaju granule. Dobijene granule su tabletirane pomoću rotacione mašine za tabletiranje (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) sa matricama od 9.5 mmφ, i težine od 350 mg pri čemu se dobijaju tablete koje sadrže jedinjenje (I) (12.5 mg) po tableti.(2) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 g) i talk (645.0 g) su rastvoreno ili suspendovani u prečišćenoj vodi (36550 g) pri čemu se dobija rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršivan u mašinu za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) po tabletama dobijenim u koraku (1) dok težina tablet nije povećana sa 15 mg po tableti pri čemu se dobijaju obložene (prevučene) tablete (I).(3) Pioglitazon hidrohlorid (5290 g), hidroksipropilceluloza (grade SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 480.0 g) i manitol (17270 g) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (136000 g) pri čemu se dobija rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršivan u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) na obložene tablete (I) dobijene u koraku (2) dok težina obložene tablete nije povećana za 75 mg po tableti pri čemu se dobija obložena tableta (II).(4) Hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5760 g) i macrogol 6000 (1152 g) su rastvoreni u prečišćenoj vodi (35200 g) pri čemus e dobija HPMC rastvor (I). Titan dioksid (745.0 g) i žuti feri oksid (23.04 g) su dispergovani u prečišćenoj vodi (8320 g) pri čemu se dobija disperzija (I). Disperzija (I) je dodata u HPMC rastvor (I), i pomešani su pomoću mešačice (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) pri čemu se dobija rastvor za oblaganje (III). Rastvor za oblaganje (III) was je raspršivan u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) na obložene tablete (II) dobijene u kroaku (3) dok težina obložene tablete nije porasla za 12 mg po tableti pri čemu se dobija obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (12.5 mg) i pioglitazon (15 mg) po tableti.
Tabela 16
komponenta
Količina formulacije
obična tableta koja sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
17
mg
manitol
247
mg
mikrokristalna celuloza
52.5
mg
hidroksipropilceluloza
9
mg
natrijum kroskarmeloza
21
mg
magnezijum stearat
3.5
mg
Intermedijerni sloj
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
talk
1.5
mg
Sloj sa pioglitazonom
pioglitazon hidrohlorid
16.53
mg
manitol
56.97
mg
hidroksipropilceluloza
1.5
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
9
mg
macrogol 6000
1.8
mg
titan dioksid
1.164
mg
žuti feri oksid
0.036
mg
Primer 17
Prema metodi sličnoj onoj opisanoj u Primeru 16, i prema formulaciji datoj u Tabeli 17, može se dobiti obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (15 mg) po tableti.
Tabela 17
komponenta
količina formulacije
obična tableta koja sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
34
mg
manitol
230
mg
mikrokristalna celuloza
52.5
mg
hidroksipropilceluloza
9
mg
kroskarmeloza natrijum
21
mg
magnezijum stearate
3.5
mg
Intermedijerni sloj
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
talk
1.5
mg
Sloj sa pioglitazonom
pioglitazon hidrohlorid
16.53
mg
manitol
56.97
mg
hidroksipropilceluloza
1.5
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
9
mg
macrogol 6000
1.8
mg
titan dioksid
1.08
mg
žuti feri oksid
0.12
mg
Primeri 18
Prema formulaciji ptikazanoj u Tabeli 18,d proizvedena je obložena tableta (A) predmetnog pronalaska. (1) Hidroksipropilceluloza (grade L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (38540 g) pri čemu se dobija rastvor za vezivanje (I). Jedinjenje (IA) (7480 g), manitol (50600 g) i mikrokristalna celuloza (3850 g) su su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (WSG-60, POWREX CORPORATION), i smeša je granulirana uz raspršivanje rastvora za vezivanje (I) (33000 g) i osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je pulverizovan u mlinu sa sitima (P-7S, Showa Chemical Machinery) i i propušten kroz sito sa otvorima od 1.5 mmφ pri čemu su dobijene granule. U deo (60130 g) dobijenih samlevenih granula dodate su: mikrokristalna celuloza (7245 g), natrijum kroskarmeloza (4347 g) i magnezijum stearat (724.5 g), i komponente su pomešane u obrtnoj mešalici (TM-400S, Showa Chemical Machinery) pri čemu se dobijaju granule. Dobijene granule su tabletirane pomoću rotacione mašine za tabletiranje (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) upotrebom matrica od 9.5 mmφ , za težinu od 350 mg pri čemu se dobija obična tableta koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) po tableti.(2) Hidroksipropilmetilceluloza (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 g) i talk (645.0 g) su rastvoreni ili suspendedovani u prečišćenoj vodi (36550 g) pri čemu se dobija rastvor za oblaganje (I). Rastvor za oblaganje (I) je raspršivan u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) na obične tablete dobijene u koraku (1) dok težina tablete nije porasla do 15 mg po tableti dajući tako obloženu tabletu (I).(3) Pioglitazon hidrohlorid (12950 g), hidroksipropilceluloza (grade SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 1175 g) i manitol (42790 g) su rastvoreni ili suspendovani u prečišćenoj vodi (235000 g) pri čemu se dobija rastvor za oblaganje (II). Rastvor za oblaganje (II) je raspršivan u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) na obložene tablete (I) dobijene u koraku (2) sve dok težina obične tablete nije povećana za 225 mg po tableti pri čemu se dobiju obložene tablete (II).(4) Hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) (TC-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5940 g) i macrogol 6000 (1188 g) su rastvoreni u prečišćenoj vodi (36080 g) pri čemu se dobija HPMC rastvor (I). Titan dioksid (554.4 g) i crveni feri oksid (237.6 g) su dispergovan u prečišćenoj vodi (8800 g) pri čemu se dobija disperzija (I). Disperzija (I) je dodata u HPMC rastvor (I), i ove dve komponente sz mešane mešanjem na mešalici (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) pri čemu se dobija rastvor za oblaganje (III). Rastvor za oblaganje (III) je raspršivan u mašini za oblaganje (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) na obložene tablete (II) dobijene u koraku (3) sve dok težina obične tablete nije povećana za 18 mg po tableti pri čemu je dobijena obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (25 mg) i pioglitazon (45 mg) po tableti.
Tabela 18
komponenta
količina formulacije
obična tableta koja sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
34
mg
manitol
230
mg
mikrokristalna celuloza
52.5
mg
hidroksipropilceluloza
9
mg
kroskarmeloza natrijum
21
mg
magnezijum stearate
3.5
mg
Intermedijerni sloj
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
talk
1.5
mg
Sloj sa pioglitazonom
pioglitazone hidrohlorid
49.59
mg
manitol
170.91
mg
hidroksipropilceluloza
4.5
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
macrogol 6000
2.7
mg
titanium dioksid
1.26
mg
crveni feri oksid
0.54
mg
Primer 19
Prema metodi sličnoj onoj opisanoj u Primeru 18 i prema formulaciji u Tabeli 19, može se dobiti obložena tableta (A) koja sadrži jedinjenje (I) (12.5 mg) i pioglitazon (45 mg) po tableti.
Tabeli 19
komponenta
količina formulacije
obična tableta koja sadrži jedinjenje (I)
jedinjenje (IA)
17
mg
manitol
247
mg
mikrokristalna celuloza
52.5
mg
hidroksipropilceluloza
9
mg
kroskarmeloza natrijum
21
mg
magnezijum stearate
3.5
mg
Intermedijerni sloj
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
talk
1.5
mg
Sloj sa pioglitazonom
pioglitazone hidrohlorid
49.59
mg
manitol
170.91
mg
hidroksipropilceluloza
4.5
mg
film obloga
hidroksipropilmetilceluloza
13.5
mg
macrogol 6000
2.7
mg
titanium dioksid
1.62
mg
red feri oksid
0.18
mg
Komparativni primer 1
Jedinjenje (IA) (50 mg) je izmereno.
Komparativni primer 2
Jedinjenje (IA) (800 mg) i pioglitazon hidrohlorid (793.44 mg) su ravnomerno pomešani u avanu sa tučkom dajući tako smešu jedinjenje (IA)/pioglitazon hidrohlorid (1:1).
Komparativni primer 3
Jedinjenje (IA) (1200 mg) i laktoza (6000 mg) su ravnomerno pomešani u avanu sa tučkom dajući tako smešu jedinjenje (IA)/laktoza (1:5).
Komparativni primer 4
Prema formulaciji datoj u Tabeli 20, dobijena je tablet (A) obložena jednim slojem koja sadrži jedinjenje (I) i pioglitazon. Hidroksipropilceluloza (stepena čistoće L, Nippon Soda Co., Ltd.; 13.2 g) je rastvorena u prečišćenoj vodi (206.8 g) pri čemu je dobijen vezivni ratvor (I). Jedinjenje (IA) (109.1 g), pioglitazone hidrohlorid (149.6 g), lakroza (169.4 g) i mikrokristalna celuloza (52.8 g) su ravnomerno pomešani granulacijom u fluidnom sloju u odgovarajućem granulatoru (LAB-1, POWREX CORPORATION), smeša je granulirana uz raspršivanje vezivnog rastvora (I) i osušena da bi se dobile granule. Deo dobijenih granula je pulverizovan u mlinu sa sitima (P-3, Showa Chemical Machinery) i propušten kroz sito sa otvorima od 1.5 mmφ dajući tako samlevene granule. U deo (449.2 g) dobijenih granula dodati su: natrijum kroskarmeloza (28.8 g) i magnezijum stearat (2 g), i mešani su u rotacionoj mešalici (TM-15, Showa Chemical Machinery) pri čemu se dobijaju granule. Dobijene granule su tabletirane pomoću rotacione mašine za tabletiranje (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) upotrebom matrica od 8.5 mmφ za težinu od 240 mg pri čemu se dobija jednoslojna tableta (A) , koja sadrži jedinjenje (I) (50 mg) i pioglitazon (45 mg) po tableti.
Tabela 20
komponenta
Količina formualcije
compound (IA)
68
mg
pioglitazone hidrohlorid
49.59
mg
laktoza
77.01
mg
mikrokristalna celuloza
24
mg
hidroksipropilceluloza
6
mg
kroskarmeloza natrijum
14.4
mg
magnezijum stearat
1
mg
Komparativni primer 5
Prema formulaciji prikazanoj u Tabeli 21 i prema metodi sličnoj onoj opisanoj u Komparativnnom primeru 4 sa tom razlikom što je kao eksipijens upotrebljen manitol, dobijnea je jednoslojna tableta (B) koja sadrži jedinjenje (I) (50 mg) i pioglitazon (45 mg) po tableti.
Table 21
component
formulation amount
compound (IA)
68
mg
pioglitazone hidrohlorid
49.59
mg
manitol
75.61
mg
mikrokristalna celuloza
24
mg
hidroksipropilceluloza
6
mg
kroskarmeloza natrijum
14.4
mg
magnezijum stearate
2.4
mg
Eksperimentalni Primer 1
Jedinjenje (IA) (50 mg) iz Komparativnog primera 1, smeša (99.59 mg) Komparativnog primera 2, i tabelte iz Primera 1 i Primera 2 su ostavljene da stoje (skladišteni) u staklenim bocama na 40°C, 75% RH koje nisu zatvorene poklopcem ili na 60°C zatvorene poklopcem i za provenu hemijske stabilnosti merena je količina preostale (rezidualne) benzojeve kiseline acid kao jedinjenje (IA). Rezultati su dati u Tabeli 22.
Tabela 22
uslovi
Rezidualna benzojeva kiselina
početni
99.8%
40°C, 75%RH, otvorena boca,
Komparativni primer 1
2 nedelje skladištenja proizvoda na 60°C, zatvorena boca,
99.2%
2 nedelje skladištenja proizvoda
99.0%
početni
101.0%
Komparativni primer 2
40°C, 75%RH, otvorena boca, 2 nedelje skladištenja proizvoda t
89.4%
60°C; zatvorena boca,
2 week storage product
80.0%
Initial
99.3%
Primer 1
40°C, 75%RH, 1 nedelju skladištenja proizvoda
99.0%
60°C, zatvorena boca, 1 nedelju skladištenja proizvoda
99.3%
početni
99.2%
Primer 2
40°C, 75%RH, 1 mesec skladištenja proizvoda
100.9%
60°C, zatvorena boca, 1 mesec skladištenja proizvoda
100.9%
Kao što je dato u tabeli 22, pokazano je da tableta predmetnog pronalaska pokazuje veću hemijsku stabilnost.
Eksperimentalni Primer 2
Smeša (408 mg) Komparativnog primera 3, i svaka od tableta iz Komparativnog primera 4, Primera 1 i Primera 2 su su ostavljene da stoje u staklenim bocama na 60°C koje su zatvorene zatvaračem, i merena je količina svih poevzanih supstanci izvedenih iz jedinjenja (I) (desmetil oblik, dibenzil oblik , dimer i sl. jedinjenja (I)). Rezultati su prikazani u Tabeli 23.
Tabela 23
uslovi
Sve povezane suptance izvedene iz jedinejnja (I)
početni
0.15%
Komparativni primer 3
60°C, zatvorena boca, 2 nedelje skladištenja proizvoda
0.58%
početni
0.16%
Komparativni primer 4
60°C, zatvorena boca, nedelje skladištenja proizvoda
1.15%
početni
<0.04%
Primer 1
60°C, zatvorena boca, 1 mesec skladištenja proizvoda
<0.04%
početni
<0.04%
Primer 2
60°C, zatvorena boca, 1 mesec skladištenja proizvoda
0.20%
Kao što je dato u Tabeli 23, pokazano je da tableta predmetnog pronalaska pokazuje veću hemijsku stabilnost.
Eksperimentalni primer 3
Osobina rastvaranja pioglitazon hidrohlorida u tabletama iz Komparativnog primera 5, Primera 1, Primera 2 i Primera 3 su određene pomoću metode Paddle Method (50 rpm) u 0.3 M hlorovodonična kiselina-kalijum hloridnom puferu (37°C, pH 2.0, 900 mL). Rezultati su dati u Tabeli 24. U Tabeli, svaka vrednost je data kao prsečna vrednost brzine rastvaranja 3 - 6 tableta.
Tabela 24
10 min
15 min
20 min
30 min
Komparativni primer 5
početni
87.6
95.4
96.7
99.0
40°C zatvorena boca 1 mesec
60.2
70.3
77.8
87.2
Primer 1
početni
98.4
101.5
102.7
103.8
40°C zatvorena boca 1 mesec
95.8
100.5
102.3
103.8
Primer 2
početni
83.6
101.0
103.8
104.0
40°C zatvorena boca 1 mesec
84.0
98.4
103.3
104.5
Primer 3
početni
51.9
92.1
96.4
99.1
40°C zatvorena boca 1 mesec
58.3
94.3
96.8
98.8
Kao što je dato u Tabeli 24, pokazano je da tableta predmetnog pronalaska ima superiorne osobine rastvaranje pioglitazona, pre i posle skladištenja.
Eksperimentalni Primer 4
Osobina rastvaranja jedinjenja (I) u tabletama iz Primera 1, Primera 2 i Primera 3 je određena metodom Paddle Method (50 rpm) u 0.3 M hlorovodonična kiselina-kalijum hloridnom puferu (37°C, pH 2.0, 900 mL). Rezltati su dati u Tabeli 25. U Tabeli, svaka vrednost je data kao prosečna vredsnot brzine rastvaranja 3 tablete.
Tabela 25
10 min
15 min
20 min
30 min
Primer 1
početni
98.4
98.7
98.8
98.9
40°C zatvorena boca 1 mesec
102.3
102.4
102.5
102.6
Primer 2
Initial
85.5
100.8
101.3
101.4
40°C zatvorena boca 1 mesec
79.3
99.1
99.8
100.6
Primer 3
početni
81.8
92.2
97.3
99.5
40°C zatvorena boca 1 mesec
87.3
94.4
97.7
99.6
Kao što je dato u Tabeli 25, pokazano je da tableta predmetnog pronalaska ima superiorne osobine rastvaranja jedinjenja (I) pre i posle skladištenja.
INDUSTRIJSKA PRIMENLJIVOST
Čvrsti preparat predmetnog pronalaska je koristan kao terapeutski lek za dijabetes i sl. I istovremeno pokazuje superiorne osobine rastvaranja, henijsku stabilnost i stabilnost rastvaranja Ova prijava je bazirana na prijavi Br.. 2007-023594 podnetoj u Japanu.

Claims (7)

1. Čvrsti preparat koji sadrži kao sledeće delove: prvi i drugi deo : (1) prvi deo sadrži 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-diokso-1(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitril ili njegovu so i, kao prvi eksipijens, šećer ii šećerni alkohol; i (2) drugi deo sadrži pioglitazon ili njegovu so i, kao drugi eksipijens, šećer ili šećerni alkohol.
2. Čvrsti preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što šećer ili šećerni je laktoza, sukroza, eritritol ili manitol.
3. Čvrsti preparat prema zahtevu 2, naznačen time, što prvi i drugi eksipijensi su manitol.
4. Čvrsti preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što se obložena tableta sastoji od unutrašnjeg jezgra napravljeno od prvog dela, i spoljašnjeg sloja koji je napravljen od drugog dela.
5. Čvrsti preparat prema zahtevu 2, naznačen time, što prvi eksipijens je manitol i drugi eksipijens je laktoza.
6. Čvrsti preparat prema zahtevu 5, naznačen time, što se obložena tableta sastoji od ujutrašnjeg jezgra koje je napravljeno od drugog dela, i spoljašnjeg sloja koji je napravljen od prvog dela.
7. Čvrsti preparat prema zahtevu 5, naznačen time, što se višeslojna tableta sastoji od prvog sloja napravljenog od prvog dela, i drugog sloja koji je napravljen od drugog dela.
MEP-2011-167A 2007-02-01 2008-01-30 Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon ME01239B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007023594 2007-02-01
PCT/JP2008/051900 WO2008093882A1 (en) 2007-02-01 2008-01-30 Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
EP08704473A EP2107905B1 (en) 2007-02-01 2008-01-30 Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01239B true ME01239B (me) 2013-06-20

Family

ID=39240362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-167A ME01239B (me) 2007-02-01 2008-01-30 Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon

Country Status (38)

Country Link
US (1) US8637079B2 (me)
EP (1) EP2107905B1 (me)
JP (1) JP5284968B2 (me)
KR (1) KR101486091B1 (me)
CN (1) CN101646420B (me)
AR (1) AR065097A1 (me)
AT (1) ATE488227T1 (me)
AU (1) AU2008211981B2 (me)
BR (1) BRPI0807453B8 (me)
CA (1) CA2677201C (me)
CL (1) CL2008000279A1 (me)
CR (1) CR10992A (me)
CY (1) CY1111264T1 (me)
DE (1) DE602008003522D1 (me)
DK (1) DK2107905T3 (me)
DO (1) DOP2009000195A (me)
EA (1) EA015180B1 (me)
EC (1) ECSP099608A (me)
ES (1) ES2354397T3 (me)
GE (1) GEP20125410B (me)
HR (1) HRP20110094T8 (me)
IL (1) IL200108A (me)
JO (1) JO2650B1 (me)
MA (1) MA31169B1 (me)
ME (1) ME01239B (me)
MX (1) MX2009008100A (me)
MY (1) MY147596A (me)
NZ (1) NZ579008A (me)
PE (1) PE20081663A1 (me)
PL (1) PL2107905T3 (me)
PT (1) PT2107905E (me)
RS (1) RS51592B (me)
SI (1) SI2107905T1 (me)
TN (1) TN2009000317A1 (me)
TW (2) TWI453041B (me)
UA (1) UA95828C2 (me)
WO (1) WO2008093882A1 (me)
ZA (1) ZA200905621B (me)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
SG174054A1 (en) 2006-05-04 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs
GEP20125672B (en) 2007-07-19 2012-10-25 Takeda Pharmaceuticals Co ) solid composition containing alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
UY32126A (es) * 2008-09-25 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Composición farmacéutica sólida
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2382216A1 (en) 2008-12-23 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EP3646859A1 (en) * 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
NZ602921A (en) 2010-05-05 2016-01-29 Boehringer Ingelheim Int Combination therapy comprising the administration of a glp-1 receptor agonist and a ddp-4 inhibitor
CA2795105A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Peter Schneider Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
CN101912363A (zh) * 2010-07-29 2010-12-15 蔡海德 溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP4151218A1 (en) 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103877054B (zh) * 2012-12-21 2016-05-25 北大方正集团有限公司 一种苯甲酸阿格列汀片剂及其制备方法
CN103156819A (zh) * 2013-03-29 2013-06-19 山东罗欣药业股份有限公司 苯甲酸阿格列汀组合物片剂及其制备方法
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2016104643A1 (ja) * 2014-12-25 2016-06-30 田辺三菱製薬株式会社 糖尿病治療用固形製剤
CN107810005B (zh) * 2015-06-17 2021-04-20 赫克萨尔股份公司 阿格列汀制剂
JP2018518521A (ja) * 2015-06-26 2018-07-12 コリア ユナイテッド ファーマ． インコーポレーテッド モサプリドとラベプラゾールの複合製剤
CN105030719B (zh) * 2015-08-20 2018-07-20 杭州成邦医药科技有限公司 一种含有阿格列汀和吡格列酮的组合物
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
KR102485766B1 (ko) 2019-12-11 2023-01-09 한국유나이티드제약 주식회사 생체이용률이 향상된 피오글리타존 함유 약학조성물
CN113925838B (zh) * 2021-11-11 2022-11-11 乐普制药科技有限公司 一种依帕司他与西格列汀或其可药用盐的复方缓释片及其制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
WO1992009273A1 (de) 1990-11-27 1992-06-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Retardzubereitung für urapidil
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JP2931811B2 (ja) 1997-06-03 1999-08-09 ユニコロイド株式会社 徐放性カプセル
US6030641A (en) 1997-06-03 2000-02-29 Uni Colloid Kabushiki Kaisha Sustained release capsule and method for preparing the same
DE19725911A1 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Roland Prof Dr Bodmeier Zusammensetzungen, die die Wirkstofffreisetzung verzögern
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
JP2000154137A (ja) 1998-09-18 2000-06-06 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性経口製剤
AU5652199A (en) 1998-09-18 2000-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained release oral preparations
DK1133312T3 (da) 1999-06-21 2008-01-02 Lilly Co Eli Synergistisk anvendelse af thiazolidindioner med glucagonlignende peptid-1 og agonister deraf til behandling af ikke-insulinafhængig diabetes
AR030920A1 (es) 1999-11-16 2003-09-03 Smithkline Beecham Plc Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes mellitus y condiciones asociadas con la diabetes mellitus, y procedimientos para preparar dichas composiciones
JP2003520226A (ja) 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US8329217B2 (en) * 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
CN100367960C (zh) 2002-07-11 2008-02-13 武田药品工业株式会社 包衣制剂的制备方法
IN192749B (me) 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
PL377403A1 (pl) * 2003-01-29 2006-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sposób wytwarzania preparatu powlekanego
JP4567340B2 (ja) * 2003-01-29 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造方法
JP4361461B2 (ja) * 2003-10-31 2009-11-11 武田薬品工業株式会社 固形製剤
CN1874774B (zh) 2003-10-31 2011-04-13 武田药品工业株式会社 包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂
NZ578743A (en) 2004-01-20 2011-04-29 Novartis Ag Direct compression formulation and process
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1807066A1 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Novartis AG Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
RS53155B2 (sr) 2005-09-14 2021-10-29 Takeda Pharmaceuticals Co Administracija inhibitora dipeptidil peptidaze
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
AR058605A1 (es) 2005-12-22 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
US20090042863A1 (en) 2005-12-28 2009-02-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic Agent for Diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
CY1111264T1 (el) 2015-08-05
EP2107905B1 (en) 2010-11-17
PE20081663A1 (es) 2008-12-25
HRP20110094T8 (en) 2011-07-31
AU2008211981A1 (en) 2008-08-07
KR20090109115A (ko) 2009-10-19
ZA200905621B (en) 2010-10-27
DK2107905T3 (da) 2011-01-31
US8637079B2 (en) 2014-01-28
CR10992A (es) 2009-09-16
HK1138188A1 (en) 2010-08-20
US20100092551A1 (en) 2010-04-15
UA95828C2 (ru) 2011-09-12
CL2008000279A1 (es) 2008-08-18
CN101646420B (zh) 2012-11-07
DE602008003522D1 (de) 2010-12-30
EP2107905A1 (en) 2009-10-14
JO2650B1 (en) 2012-06-17
PL2107905T3 (pl) 2011-04-29
ES2354397T3 (es) 2011-03-14
RS51592B (sr) 2011-08-31
CA2677201A1 (en) 2008-08-07
EA200970726A1 (ru) 2010-02-26
SI2107905T1 (sl) 2011-03-31
TW201350143A (zh) 2013-12-16
AU2008211981B2 (en) 2012-09-20
KR101486091B1 (ko) 2015-01-23
ATE488227T1 (de) 2010-12-15
TW200836775A (en) 2008-09-16
MY147596A (en) 2012-12-31
TWI453041B (zh) 2014-09-21
TN2009000317A1 (en) 2010-12-31
HRP20110094T1 (hr) 2011-03-31
BRPI0807453A2 (pt) 2014-05-20
AR065097A1 (es) 2009-05-13
CN101646420A (zh) 2010-02-10
JP2010517937A (ja) 2010-05-27
IL200108A0 (en) 2010-04-15
GEP20125410B (en) 2012-02-27
BRPI0807453B1 (pt) 2021-01-05
CA2677201C (en) 2015-11-17
IL200108A (en) 2012-02-29
ECSP099608A (es) 2009-09-29
MX2009008100A (es) 2009-08-07
JP5284968B2 (ja) 2013-09-11
PT2107905E (pt) 2010-12-17
MA31169B1 (fr) 2010-02-01
NZ579008A (en) 2012-02-24
WO2008093882A1 (en) 2008-08-07
EA015180B1 (ru) 2011-06-30
DOP2009000195A (es) 2009-08-31
BRPI0807453B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008211981B2 (en) Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
US8900638B2 (en) Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
EP2124901B1 (en) Tablet preparation without causing a tableting trouble
US7994183B2 (en) Solid preparation comprising 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile
JP2008222646A (ja) 固形製剤
HK1138188B (en) Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
HK1143740B (en) Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride