EA020870B1 - Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина - Google Patents

Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина Download PDF

Info

Publication number
EA020870B1
EA020870B1 EA201070164A EA201070164A EA020870B1 EA 020870 B1 EA020870 B1 EA 020870B1 EA 201070164 A EA201070164 A EA 201070164A EA 201070164 A EA201070164 A EA 201070164A EA 020870 B1 EA020870 B1 EA 020870B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
metformin hydrochloride
salt
parts
pharmaceutical preparation
Prior art date
Application number
EA201070164A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070164A1 (ru
Inventor
Казумити Ямамото
Хиройоси Кояма
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39930391&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020870(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201070164A1 publication Critical patent/EA201070164A1/ru
Publication of EA020870B1 publication Critical patent/EA020870B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Настоящее изобретение относится к твердому препарату, содержащему 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и гидрохлорид метформина, который пригоден для использования в качестве лекарственного средства при лечении диабета и подобных заболеваний и обладает лучшей устойчивостью при хранении. Твердый препарат, имеющий первую часть и вторую часть, в котором первая часть: часть, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина; вторая часть: часть, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли.

Description

Настоящее изобретение относится к твердому препарату с лучшей устойчивостью при хранении, который включает 2-[[6-[(3К)-3 -амино-1 -пиперидинил] -3,4-дигидро-3 -метил-2,4-диоксо-1 (2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил (общее название алоглиптин; далее иногда именуется соединением (I)), пригодным для использования в качестве лекарственного средства при лечении диабета и подобных заболеваний, или его соль и гидрохлорид метформина, а также к способу получения указанного препарата и к способу стабилизации соединения (I).
Уровень техники
Как сообщалось в научной литературе, соединение (I) или его соль, используемые в настоящем изобретении, являются ингибитором дипептидилпептидазы (ΌΡΡ-ΐν), которая представляет собой фермент, разрушающий глюкагоноподобный пептид-1 (ОЬР-1), гормон, усиливающий секрецию инсулина (\УО 2005/095381).
В научной литературе было описано введение соединения (I) или его соли, используемые в настоящем изобретении, в комбинации с гидрохлоридом метформина (\УО 2007/033266).
Однако в научной литературе не сообщалось о препарате, включающем соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина, который обладает лучшей устойчивостью при хранении.
Описание изобретения
Проблемы, решаемые настоящим изобретением
Соединение (I) или его соль, являющиеся ингибитором ЭРР-Ш, и гидрохлорид метформина в отдельности позволяют эффективно лечить диабет и подобные заболевания, поэтому чрезвычайно полезным для клинической практики является создание препарата, включающего оба вышеуказанных соединения в качестве активных ингредиентов (комбинация лекарственных средств). Поэтому авторы настоящего изобретения приступили к созданию твердого препарата, включающего соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина. При испытании на совместимость соединения (I) или его соли и гидрохлорида метформина не возникло никаких проблем. Однако, когда твердый препарат, включающий соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина, фактически был получен и подвергнут испытанию на устойчивость при хранении, было обнаружено вещество, родственное соединению (I) (продукт разложения, выделившийся из соединения (I)). Другими словами, было подтверждено снижение устойчивости при хранении соединения (I) или его соли в твердом препарате. Таким образом, при создании препарата, включающего соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина в качестве активных ингредиентов, необходимо предотвратить снижение устойчивости при хранении соединения (I) или его соли в указанном препарате.
Способ решения проблем
Авторы настоящего изобретения выполнили всесторонние исследования, пытаясь решить вышеуказанные проблемы, и установили, что твердый препарат, в котором соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина физически отделены друг от друга, обладает лучшей устойчивостью при хранении, и последующие исследования легли в основу настоящего изобретения. Кроме того, было установлено, что твердый препарат по настоящему изобретению характеризуется лучшим растворением соединения (I), его соли и гидрохлорида метформина.
Таким образом, объектами настоящего изобретения являются [1] твердый препарат, который включает следующие первую часть и вторую часть:
первая часть: часть, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
вторая часть: часть, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли;
[2] твердый препарат по вышеуказанному пункту [1], который далее включает добавку;
[3] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], который включает примерно 0,5-200 мг соединения (I) или его соли и примерно 0,1-2 г гидрохлорида метформина;
[4] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], который включает первую часть с наименьшим диаметром не менее примерно 100 мкм по меньшей мере в одной части и вторую часть с наименьшим диаметром не менее примерно 100 мкм по меньшей мере в одной части;
[5] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором первая часть имеет средний размер частиц не менее примерно 75 мкм и вторая часть имеет средний размер частиц не менее примерно 75 мкм;
[6] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором соединение (I) или его соль является бензоатом соединения (I);
[7] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], который является таблеткой;
[8] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором первая часть и вторая часть являются гранулами или таблетками;
[9] твердый препарат по вышеуказанному пункту [8], который является капсулой, включающей вышеуказанную гранулу или вышеуказанную таблетку;
[10] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором массовое соотношение соедине- 1 020870 ния (I) или его соли, содержащиеся в первой части, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй части, составляет 1:5-1:400;
[11] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором добавка является целлюлозой;
[12] твердый препарат, который получен путем прямого прессования смеси следующих первой гранулы и второй гранулы первая гранула: гранула, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
вторая гранула: гранула, включающая гидрохорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли;
[13] твердый препарат по вышеуказанному пункту [12], в котором относительное содержание первой гранулы с размером частиц менее 150 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не менее примерно 20 мас.%, относительное содержание первой гранулы с размером частиц не менее 250 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не более примерно 50 мас.%, относительное содержание второй гранулы с размером частиц менее 150 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не менее примерно 20 мас.%, и относительное содержание второй гранулы с размером частиц не менее 250 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не более примерно 50 мас.%;
[14] твердый препарат по вышеуказанному пункту [12], в котором массовое соотношение соединения (I) или его соли, содержащиеся в первой грануле, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй грануле, составляет 1:5-1:400;
[15] твердый препарат, который включает сердцевину и слой сердцевина: сердцевина, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли;
слой: слой, включающий соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащий гидрохлорида метформина;
[16] твердый препарат, который включает сердцевину и слой сердцевина: сердцевина, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
слой: слой, включающий гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащий соединения (I) и его соли;
[17] твердый препарат по вышеуказанному пункту [15] или [16], который далее включает промежуточный слой между вышеуказанной сердцевиной и вышеуказанным слоем;
[18] твердый препарат по вышеуказанному пункту [15] или [16], в котором вышеуказанный слой образован путем нанесения покрытия распылением;
[19] твердый препарат по вышеуказанному пункту [15] или [16], в котором вышеуказанный слой образован прессованием;
[20] твердый препарат, который включает первый слой и второй слой первый слой: слой, включающий соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащий гидрохлорида метформина;
второй слой: слой, включающий гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащий соединения (I) и его соли;
[21] твердый препарат по вышеуказанному пункту [20], который далее включает промежуточный слой между вышеуказанным первым слоем и вышеуказанным вторым слоем;
[22] твердый препарат, включающий соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина, в котором соотношение площади пиков нижеуказанных родственных веществ К81-К86 не превышает 0,5% по результатам анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, выполненного в приведенных ниже условиях, после хранения в течение одного месяца при температуре 40°С, относительной влажности (КН) 22, 33, 44 или 57%, в открытом состоянии;
Условия выполнения анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (1) колонка: ΖοΛαχ 8В-СЫ, 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 ммх25 см (компании АдПсШ);
(2) подвижная фаза подвижная фаза А: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=1900/100/1 (объемное отношение);
подвижная фаза В: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=100/1900/1 (объемное отношение);
(3) программа градиентов элюирования от 0 до 30 мин: от 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 30 до 50 мин: от 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 50 до 51 мин: от 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 99/1 (подвижная фаза А/подви- 2 020870 жная фаза В);
от 51 до 60 мин: 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) (постоянное отношение);
(4) скорость потока: 1 мл/мин;
(5) детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 278 нм;
(6) температура образца: примерно 3-10°С;
(7) температура колонки: примерно 20-30°С.
Родственные вещества Р81-Р86
Родственные вещества К81-К86 выделяются из соединения (I) или его соли и характеризуются относительным временем элюирования, равным соответственно 0,60±10%, 1,08±10%, 1,30±10%, 1,49±10%, 1,52±10% и 1,62±10%, по отношению ко времени элюирования соединения (I), равному 1,00, при выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях.
Соотношение площади пиков
Соотношение площади пиков представляет собой отношение площади каждого пика к площади пика, соответствующего предполагаемому содержанию соединения (I), принятому равным 100, на хроматограмме, полученной при выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях;
[23] твердый препарат, включающий соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина, в котором соединение (I) или его соль физически отделены от гидрохлорида метформина;
[24] твердый препарат по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[23], который является профилактическим или лечебным средством от диабета или ожирения;
[25] способ стабилизации соединения (I) или его соли в твердом препарате, включающем соединение (I) или его соль, гидрохлорид метформина и добавку, в котором соединение (I) или его соль физически отделены от гидрохлорида метформина указанной добавкой;
[26] способ получения твердого препарата, который включает стадию смешивания первой гранулы, второй гранулы и добавки и прямое прессование смеси первая гранула: гранула, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
первая гранула: гранула, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
вторая гранула: гранула, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли;
и тому подобные.
Эффект изобретения
Твердый препарат по настоящему изобретению пригоден для использования в качестве лекарственного средства при лечении диабета и подобных заболеваний и характеризуется лучшей устойчивостью при хранении и лучшим растворением соединения (I), его соли и гидрохлорида метформина.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана хроматограмма ВЭЖХ.
На фиг. 2 изображен график, показывающий скорость растворения по примеру 11.
Подробное описание изобретения
Ниже дано подробное описание твердого препарата по настоящему изобретению.
Первая и вторая части твердого препарата по настоящему изобретению означают компоненты, которые могут присутствовать в виде независимой композиции.
В твердом препарате по настоящему изобретению соединение (I) и его соль физически отделены от гидрохлорида метформина. В настоящем изобретении термин физически отделены означает отсутствие соприкосновения соединения (I) и его соли с гидрохлоридом метформина и необязательно означает полное отделение указанных компонентов друг от друга.
Другими словами, твердый препарат по настоящему изобретению содержит указанные ниже первую часть и вторую часть: первая часть - часть, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформин; вторая часть - часть, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли.
(1) Первая часть
Первая часть по настоящему изобретению является частью (или фармацевтической композицией), включающей соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащей гидрохлорида метформина.
Термин по существу, не содержащая гидрохлорида метформина означает, что содержание гидрохлорида метформина составляет 0-3 мас. части, предпочтительно 0-1 мас. часть на 100 мас. частей общего содержания первой части в препарате по настоящему изобретению.
Примеры соли соединения (I) включают фармакологически приемлемые соли, такие как соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислыми аминокислотами и тому подобные.
Примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористо-водородной кислотой,
- 3 020870 бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобные.
Примеры солей с органическими кислотами включают соли с бензойной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой и тому подобные.
Примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобные, и примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобные.
Предпочтительные примеры солей соединения (I) включают соли с бензойной кислотой, трифторуксусной кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой и тому подобные, при этом предпочтительной солью является соль с бензойной кислотой.
Соединение (I) или его соль предпочтительно является бензоатом соединения (I), трифторацетатом соединения (I), паратолуолсульфонатом соединения (I) или гидрохлоридом соединения (I), более предпочтительно бензоатом соединения (I) (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно именуется соединением ^А)).
Содержание соединения (I) или его соли в виде соединения (I) (то есть в свободной форме) предпочтительно составляет 0,1-90 мас. частей, более предпочтительно 0,5-80 мас. частей, еще предпочтительнее 1-70 мас. частей, особенно предпочтительно 2-50 мас. частей на 100 мас. частей общего содержания первой части в препарате по настоящему изобретению.
Вышеуказанная первая часть может иметь любую форму или размер, если она способна образовывать твердый препарат вместе с нижеуказанной второй частью и может быть введена (предпочтительно пероральным способом введения) в живые организмы.
Кроме того, первая часть может иметь любую внутреннюю структуру, которая может быть однородной или неоднородной. Первая часть, например, может иметь форму части таблетки, физически независимой гранулы или таблетки.
Что касается устойчивости при хранении, то твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере в одной части, первую часть с наименьшим диаметром не менее примерно 100 мкм для физического отделения соединения (I) и его соли от гидрохлорида метформина. Хотя верхний предел наименьшего диаметра конкретно не ограничен, обычно он не превышает примерно 2 мм для лекарственных форм, предназначенных для перорального введения.
Наименьший диаметр означает наименьший осевой диаметр. Если первая часть является гранулой, указанный диаметр, например, означает наименьший осевой диаметр гранулы. Наименьший осевой диаметр может быть измерен с помощью микроскопа или подобным способом. При этом необходимо использовать микроскоп, способный измерять частицы с диаметром 100 мкм.
Наименьший диаметр первой части означает наименьший диаметр первой части, содержащейся в твердом препарате. Для простоты измерения наименьший диаметр первой части может быть измерен до образования твердого препарата.
Для достижения устойчивости при хранении твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит первую часть со средним размером частиц не менее примерно 75 мкм (предпочтительно не менее примерно 100 мкм) для физического отделения соединения (I) и его соли от гидрохлорида метформина. Хотя верхний предел среднего размера частиц первой части конкретно не ограничен, размер частиц обычно не превышает 1,5 мм для лекарственных форм, предназначенных для перорального введения.
В настоящем изобретении размер частиц измеряют методом просеивания (Родабег - Тйеогу апб АррПсаОоп. р.475, 1979, Маги/еп). Средний размер частиц вычисляют на основании среднего размера отверстия соответствующего сита и массового распределения частиц. То есть средний размер частиц определяют путем арифметического усреднения продукта по среднему размеру частиц и массе.
Средний размер частиц первой части означает средний размер частиц первой части, содержащейся в твердом препарате. Для простоты измерения средний размер частиц первой части может быть измерен до образования твердого препарата.
Вышеуказанная первая часть может содержать добавку, обычно используемую в области получения фармацевтических перепаратов. Примеры добавки включают наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор рН, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавку к покрытию и тому подобные. За исключением особо оговоренных случаев указанные добавки используют в количестве, обычно применяемом в области получения фармацевтических препаратов.
Вышеуказанная первая часть может быть получена методом, известным для получения лекарственной формы, представляющей собой твердый препарат по настоящему изобретению.
Предпочтительные примеры наполнителя включают сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза; спирты, получаемые из сахара, такие как эритрит, маннит, сорбит, ксилит, мальтит и тому по- 4 020870 добные; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично прежелатинированный крахмал, прежелатинированный крахмал, пористый крахмал и тому подобные; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза), порошкообразная целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и тому подобные; безводный фосфат кальция, осажденный карбонат кальция, силикат кальция и тому подобные. Из вышеуказанных наполнителей предпочтительными являются маннит, кристаллическая целлюлоза и тому подобные.
Количество используемого наполнителя предпочтительно составляет 1-95 мас. частей, более предпочтительно 5-90 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной первой части.
Предпочтительные примеры дезинтегратора включают кросповидон, карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметиловый крахмал натрия, натрий-кроскармеллозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропиловый крахмал и тому подобные.
Количество используемого дезинтегратора предпочтительно составляет 0,1-30 мас. частей, более предпочтительно 1-20 мас. частей, еще предпочтительнее 2-10 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной первой части.
Предпочтительные примеры связывающего вещества включают кристаллическую целлюлозу (например, кристаллическую целлюлозу), гидроксипропилцеллюлозу [например, сорта: Ь, 8Ь, 8Ь-Т, 88Ь (торговое название); Νίρροη 8оба Со., Ыб.], гидроксипропилметилцеллюлозу [например, метолозу ТС-5 (сорта: МА, Е, ЕА, К, КА) (торговое название); 81ιίη-Εΐ5ΐι Сйешюа1 Со., Ыб.], поливинилпирролидон, аравийскую камедь и тому подобные. Из вышеуказанных связывающих веществ предпочтительными являются кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и тому подобные.
Количество используемого связывающего вещества предпочтительно составляет 0,1-40 мас. частей, более предпочтительно 0,5-30 мас. частей, еще предпочтительнее 1-20 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной первой части.
Предпочтительные примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложные эфиры жирных кислот сахарозы, стеарилфумарат натрия и тому подобные.
Количество смазывающего вещества, в случае его использования, предпочтительно составляет 0,0110 мас. частей, более предпочтительно 0,05-5 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной первой части.
Предпочтительные примеры красителя включают пищевые красители, такие как желтый пищевой краситель № 5, красный пищевой краситель № 2, синий пищевой краситель № 2 и тому подобные, пищевые красочные лаки, оксид железа(3), желтый оксид железа(3) и тому подобные.
Предпочтительные примеры регулятора рН включают лимонную кислоту или ее соль, фосфорную кислоту или ее соль, угольную кислоту или ее соль, винную кислоту или ее соль, фумаровую кислоту или ее соль, уксусную кислоту или ее соль, аминокислоту или ее соль и тому подобные.
Предпочтительные примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полиоксиэтилен(160)-полиоксипропилен(30)гликоль и тому подобные.
Предпочтительные примеры стабилизатора включают токоферол, тетранатрийэдетат, амид никотиновой кислоты, циклодекстрины и тому подобные.
Предпочтительные примеры подкислителя включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобные.
Предпочтительные примеры ароматизатора включают ментол, перечно-мятное масло, лимонное масло, ванилин и тому подобные.
Предпочтительные примеры вещества, улучшающего скольжение, включают легкую безводную кремниевую кислоту, гидратированный диоксид кремния и тому подобные.
Предпочтительные примеры основного вещества покрытия включают основное вещество сахарного покрытия, основное вещество покрытия в виде водной пленки, основное вещество покрытия в виде энтеросолюбильной пленки, основное вещество покрытия в виде пленки с пролонгированным высвобождением и тому подобные.
В качестве основного вещества сахарного покрытия используется сахароза. Кроме того, в комбинации могут быть использованы вещества одного или нескольких типов, выбираемые из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, пуллулана, карнаубского воска и тому подобные.
Примеры основного вещества покрытия в виде водной пленки включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза [например, сорта: Ь, 8Ь, 8Ь-Т, 88Ь (торговое название); Νίρροη 8оба Со., Ыб.], гидроксипропилметилцеллюлоза [например, метолоза ТС-5 (сорта: МА, Е, ЕА, К, КА) (торговое название); 81йп-Е15и Сйешюа1 Со., Ыб.], гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и тому подобные; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь, диэтиламиноацетат, сополимер Е аминоалкилметакрилата |Енбгад11 Е (торговое название)], поливинилпирролидон и тому подобные; полисахариды, такие как поллулан и тому подобные, и др.
Примеры основного вещества покрытия в виде энтеросолюбильной пленки включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметил- 5 020870 целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы и тому подобные; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер Ь метакриловой кислоты [Еийтадй Ь (торговое название)], сополимер ЬВ метакриловой кислоты [Еийтадй ЬВ (торговое название)], сополимер δ метакриловой кислоты [Еийтадй δ (торговое название)] и тому подобные; природные вещества, такие как шеллак и тому подобные, и др.
Примеры основного вещества покрытия в виде пленки с пролонгированным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и тому подобные; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер Κδ аминоалкилметакрилата [Еийтадй Κδ (торговое название)], суспензия сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, содержащего метильные группы, [Еийтадй ПЕ (торговое название)] и тому подобные, и др.
Предпочтительные примеры добавок покрытия включают светлые защитные вещества и/или красители, такие как диоксид титана, тальк, оксид железа(3), желтый оксид железа(3) и тому подобные; пластификаторы, такие полиэтиленгликоль [например, макрогол 6000 (торговое название)], триэтилцитрит, касторовое масло, полисорбаты и тому подобные; органические кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота и тому подобные; сахара и спирты, получаемые из сахаров, такие как лактоза, маннит и тому подобные, и др.
Вышеуказанная добавка может представлять собой смесь двух или более веществ в соответствующем соотношении.
Вышеуказанная первая часть предпочтительно является частью, содержащей соединение (I) или его соль (предпочтительно бензоат соединения (I)), наполнитель (предпочтительно маннит и целлюлоза (более предпочтительно - кристаллическую целлюлозу)) и связывающее вещество (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон).
(2) Вторая часть
Вторая часть по настоящему изобретению является частью (фармацевтической композицией), включающей гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащей соединения (I) и его соли.
Фраза по существу, не содержащая соединения (I) или его соли означает, что содержание соединения (I) или его соли составляет 0-1 мас. часть, предпочтительно 0-0,5 мас. части, более предпочтительно 0-0,1 мас. части на 100 мас. частей общего содержания второй части в препарате по настоящему изобретению.
Содержание гидрохлорида метформина предпочтительно составляет 10-99 мас. частей, более предпочтительно 20-98 мас. частей, еще предпочтительнее 30-95 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Вышеуказанная вторая часть может иметь любую форму или размер, если она способна образовывать твердый препарат вместе с вышеуказанной первой частью и может быть введена (предпочтительно пероральным способом введения) в живые организмы. Вторая часть, например, может иметь форму части таблетки, физически независимой гранулы или таблетки.
Кроме того, вторая часть может иметь любую внутреннюю структуру, которая может быть однородной или неоднородной.
Что касается устойчивости при хранении, то твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере в одной части, вторую часть с наименьшим диаметром не менее примерно 100 мкм для физического отделения соединения (I) и его соли от гидрохлорида метформина. Хотя верхний предел наименьшего диаметра конкретно не ограничен, обычно он не превышает примерно 2 мм для лекарственных форм, предназначенных для перорального введения.
Наименьший диаметр означает наименьший осевой диаметр. Если вторая часть является гранулой, указанный диаметр, например, означает наименьший осевой диаметр гранулы. Наименьший осевой диаметр может быть измерен с помощью микроскопа или подобным способом. При этом необходимо использовать микроскоп, способный измерять частицы с диаметром 100 мкм.
Наименьший диаметр второй части означает наименьший диаметр второй части, содержащейся в твердом препарате. Для простоты измерения наименьший диаметр второй части может быть измерен до образования твердого препарата.
Для достижения устойчивости при хранении твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит вторую часть со средним размером частиц не менее примерно 75 мкм (предпочтительно не менее примерно 100 мкм) для физического отделения соединения (I) и его соли от гидрохлорида метформина. Хотя верхний предел среднего размера частиц второй части конкретно не ограничен, размер частиц обычно не превышает 1,5 мм для лекарственных форм, предназначенных для перорального введения.
Размер частиц второй части и средний размер частиц вычисляют так же, как размер частиц первой части.
Средний размер частиц второй части означает средний размер частиц второй части, содержащейся в твердом препарате. Для простоты измерения средний размер частиц второй части может быть измерен до образования твердого препарата.
Вышеуказанная вторая часть может содержать добавку, обычно используемую в области получения
- 6 020870 фармацевтических препаратов, и может быть получена известным методом. В качестве добавки могут быть использованы вещества, указанные для первой части. За исключением особо оговоренных случаев указанные добавки используют в количестве, обычно применяемом в области получения фармацевтических препаратов.
Вышеуказанная вторая часть может быть получена методом, известным для получения лекарственной формы, представляющей собой твердый препарат по настоящему изобретению.
Количество наполнителя, используемого в качестве добавки для второй части, предпочтительно составляет 1-90 мас. частей, более предпочтительно 3-80 мас. частей, еще предпочтительнее 5-70 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Количество дезинтегратора, используемого в качестве добавки для второй части, предпочтительно составляет 0,1-30 мас. частей, более предпочтительно 1-20 мас. частей, еще предпочтительнее 2-10 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Количество связывающего вещества, используемого в качестве добавки для второй части, предпочтительно составляет 0,1-30 мас. частей, более предпочтительно 0,5-20 мас. частей, еще предпочтительнее 1-10 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Количество смазывающего вещества, используемого в качестве добавки для второй части, предпочтительно составляет 0,01-10 мас. частей, более предпочтительно 0,05-5 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Количество других добавок, используемых во второй части, соответствует количеству, обычно применяемому в области получения фармацевтических препаратов.
Вышеуказанная вторая часть предпочтительно является частью, содержащей гидрохлорид метформина, наполнитель (предпочтительно целлюлозу (более предпочтительно кристаллическую целлюлозу)) и связывающее вещество (предпочтительно поливинилпирролидон).
Массовое соотношение (вторая часть/первая часть) первой части и второй части в твердом препарате по настоящему изобретению предпочтительно составляет 0,01-100, более предпочтительно 0,5-80, еще предпочтительнее 2-40.
Массовое соотношение соединения (I) или его соли, содержащиеся в первой части, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй части (соединение (I) или его соль:гидрохлорид метформина), в твердом препарате по настоящему изобретению предпочтительно составляет 1:5-1:400, более предпочтительно 1:15-1:300, еще предпочтительнее 1:25-1:200.
Соединение (I) и метформин могут быть сольватами (например, гидратами) или несольватами (например, негидратами).
Кроме того, соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 3Н, 14С, 35δ, 1251).
Кроме того, соединение (I) может быть преобразователем дейтерия, в котором 'Н превращается в 2Н (Ό).
Первая часть и вторая часть могут быть получены известным методом в соответствии с их формами или лекарственной формой твердого препарата по настоящему изобретению.
Кроме того, твердый препарат по настоящему изобретению может содержать инертный промежуточный слой между первой частью и второй частью. Промежуточный слой включает, например, вышеуказанное основное вещество покрытия и добавку к покрытию. Промежуточный слой предпочтительно содержит основное вещество покрытия в виде водорастворимой пленки (предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу), светлое защитное вещество и/или краситель (предпочтительно тальк).
Промежуточный слой, при его использовании в твердом препарате по настоящему изобретению, предпочтительно получают в количестве 0,1-500 мас. частей, более предпочтительно 1-100 мас. частей, еще предпочтительнее 10-50 мас. частей на 100 мас. частей первой части.
При наличии такого промежуточного слоя в твердом препарате по настоящему изобретению можно более эффективно подавлять вредное влияние (более низкую устойчивость при хранении или химическую стойкость, а именно разложение активных ингредиентов с течением времени, пониженную активность и тому подобные, более низкую устойчивость к растворению, в частности, изменения характеристик растворения активных ингредиентов с течением времени и тому подобные), вызываемое взаимодействием активных ингредиентов.
Кроме того, добавка, обычно используемая в фармацевтике, может быть введена после смешивания первой части и второй части.
Конкретные варианты твердого препарата по настоящему изобретению включают приведенные ниже лекарственные формы.
[I] Таблетка [1] Твердый препарат, полученный в результате прямого прессования смеси первой гранулы и второй гранулы (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как прессованная таблетка) первая гранула: гранула, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
вторая гранула: гранула, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая со- 7 020870 единения (I) и его соли.
Для облегчения смешивания желательно, чтобы содержание первой гранулы с размером частиц менее 150 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляло не менее примерно 20 мас.%, содержание первой гранулы с размером частиц не менее 250 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляло не более примерно 50 мас.%, содержание второй гранулы с размером частиц менее 150 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляло не менее примерно 20 мас.%, и содержание второй гранулы с размером частиц не менее 250 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляло не более примерно 50 мас.%.
Массовое соотношение соединения (I) или его соли, содержащиеся в первой грануле, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй грануле (соединение (I) или его соль:гидрохлорид метформина), предпочтительно составляет 1:5-1:400, более предпочтительно 1:15-1:250, еще предпочтительнее 1:25-1:125.
Массовое соотношение частиц каждого размера можно определить, просеивая гранулы (примерно 50 г) через сито с ячейками 30 меш (отверстие 500 мкм), 42 меш (отверстие 355 мкм), 60 меш (отверстие 250 мкм) или 100 меш (отверстие 150 мкм) и измеряя массу гранул, оставшихся на каждом сите, и массу гранул, прошедших через сито с ячейками 100 меш.
[2] Твердый препарат, включающий сердцевину и слой (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как таблетка с покрытием (А)) сердцевина: сердцевина, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как внутренняя сердцевина, состоящая из второй части);
слой: слой, включающий соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащий гидрохлорида метформина (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как наружный слой, состоящий из первой части).
[3] Твердый препарат, включающий сердцевину и слой (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как таблетка с покрытием (В)) сердцевина: сердцевина, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как внутренняя сердцевина, состоящая из первой части);
слой: слой, включающий гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащий соединения (I) и его соли (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как как наружный слой, состоящий из второй части).
[4] Твердый препарат, включающий первый слой и второй слой (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как многослойная таблетка) первый слой: слой, включающий соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащий гидрохлорида метформина;
второй слой: слой, включающий гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащий соединения (I) и его соли.
[II] Капсула, включающая первую часть и вторую часть, которые представляют собой гранулу или таблетку (иногда сокращенно определяется как капсула по настоящему изобретению).
[III] Пакетик порошка, включающего первую часть и вторую часть, которые представляют собой гранулу или таблетку (иногда сокращенно определяется как пакетик порошка по настоящему изобретению).
Прессованная таблетка по настоящему изобретению может быть получена, например, следующим способом.
(1) Соединение (I) или его соль гранулируют при необходимости с добавкой, сушат, просеивают и выполняют другие операции, необходимые для получения первой гранулы. Добавка предпочтительно является наполнителем (предпочтительно маннитом и целлюлозой (более предпочтительно кристаллической целлюлозой)), связывающим веществом (предпочтительно поливинилпирролидоном) и тому подобными.
Первая гранула может быть предпочтительно получена следующим способом.
Соединение (I) или его соль (предпочтительно бензоат соединения (I)) и наполнитель (предпочтительно маннит и целлюлозу (более предпочтительно - кристаллическую целлюлозу)) гранулируют, используя жидкую дисперсию связывающего вещества (предпочтительно поливинилпирролидона) в растворителе (таком как вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смеси в соответствующем соотношении; предпочтительным растворителем является вода).
Жидкая дисперсия может быть любым раствором или суспензией, при этом термин жидкая дисперсия в настоящем описании изобретения означает как раствор, так и суспензию.
(2) Гидрохлорид метформина гранулируют при необходимости с добавкой, сушат, просеивают и выполняют другие операции, необходимые для получения второй гранулы. Добавка предпочтительно
- 8 020870 является наполнителем (предпочтительно целлюлозами (более предпочтительно кристаллической целлюлозой)), связывающим веществом (предпочтительно поливинилпирролидоном) и тому подобными.
Вторая гранула может быть предпочтительно получена следующим способом.
Гидрохлорид метформина и наполнитель (предпочтительно целлюлозу (более предпочтительно кристаллическую целлюлозу)) гранулируют, используя жидкую дисперсию связывающего вещества (предпочтительно поливинилпирролидона) в растворителе (таком как вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смесь в соответствующем соотношении; предпочтительным растворителем является вода).
(3) Полученные первую гранулу и вторую гранулу смешивают при необходимости с дополнительной добавкой. Указанная добавка предпочтительно является наполнителем (предпочтительно целлюлозами (кристаллической целлюлозой, порошкообразной целлюлозой, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой), более предпочтительно кристаллической целлюлозой [например, СЕОЬи§ КС802, СЕОьи§ КС-1000, СЕОЬИЗ РН-Р2О (торговое название), Акай Каке1 Согрогайоп]), связывающим веществом (предпочтительно поливинилпирролидоном), дезинтегратором (предпочтительно кросповидоном [например, КоШПоп СЬ, КоШПоп СЬ-Р, КоШПоп СЬ-δΡ (торговое название), ВА8Р]), смазывающим веществом (предпочтительно стеаратом магния) и тому подобными.
С учетом характеристик твердости и растворения таблетки наполнителем предпочтительно является СЕОЬИЗ КС-1000 и дезинтегратором предпочтительно является КоШПоп СЬ-Р.
(4) Полученную смесь подвергают прямому прессованию. Таблетка с покрытием (А) по настоящему изобретению может быть получена, например, следующим способом.
Внутренняя сердцевина, состоящая из второй части, может быть получена, например, путем гранулирования гидрохлорида метформина при необходимости с добавкой. После гранулирования при необходимости могут быть выполнены такие операции, как сушка, разделение по размерам и тому подобные.
Добавка предпочтительно является наполнителем (предпочтительно кристаллической целлюлозой), связывающим веществом (предпочтительно поливинилпирролидоном), дезинтегратором (предпочтительно кросповидоном), смазывающим веществом (предпочтительно стеаратом магния) и тому подобными.
Внутренняя сердцевина, состоящая из вышеуказанной второй части, может быть предпочтительно получена следующим способом.
(1) Гидрохлорид метформина и наполнитель (предпочтительно кристаллическую целлюлозу) гранулируют, используя жидкую дисперсию связывающего вещества (предпочтительно поливинилпирролидона) в растворителе (таком как вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смесь в соответствующем соотношении; предпочтительным растворителем является вода).
(2) Полученный гранулированный продукт сушат и просеивают, после чего полученную гранулу смешивают с наполнителем (предпочтительно кристаллической целлюлозой), дезинтегратором (предпочтительно кросповидоном) и смазывающим веществом (предпочтительно стеаратом магния).
(3) Полученную смесь подвергают прямому прессованию. Наружный слой, состоящий из первой части, может быть получен, например, путем нанесения покрытия из соединения (I) или его соли (предпочтительно бензоата соединения (I)) при необходимости вместе с добавкой для вышеуказанной первой части.
Покрытие может быть образовано, например, путем прямого прессования, нанесения покрытия и подобным способом. Добавка предпочтительно является наполнителем (предпочтительно маннитом), связывающим веществом (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозой) и тому подобными.
Вышеуказанный наружный слой, состоящий из первой части, может быть предпочтительно получен следующим способом.
Внутреннюю сердцевину, состоящую из второй части, покрывают жидкой дисперсией соединения (I) или его соли (предпочтительно бензоата соединения (I)), наполнителя (предпочтительно маннита) и связывающего вещества (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы) в растворителе (таком как вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смесь в соответствующем соотношении; предпочтительным растворителем является вода).
В процессе получения таблетки с покрытием (А) желательно образовать промежуточный слой между внутренней сердцевиной и наружным слоем во избежание непосредственного соприкосновения указанных частей. Промежуточный слой содержит, например, вышеуказанное основное вещество покрытия и добавку к покрытию. Промежуточный слой предпочтительно содержит основное вещество покрытия в виде водной пленки (предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу), светлое защитное вещество и/или краситель (предпочтительно тальк).
В вышеуказанной таблетке с покрытием (А) наружный слой предпочтительно составляет 0,1-100 мас. частей, более предпочтительно 1-50 мас. частей, еще предпочтительнее 3-30 мас. частей на 100 мас. частей внутренней сердцевины.
Кроме того, в вышеуказанной таблетке с покрытием (А) промежуточный слой предпочтительно составляет 0,1-30 мас. частей, более предпочтительно 0,5-20 мас. частей, еще предпочтительнее 1-5 мас. частей на 100 мас. частей внутренней сердцевины.
- 9 020870
Вышеуказанная таблетка с покрытием (В) может быть получена аналогично таблетке с покрытием (А) за исключением того, что первую часть используют в качестве внутренней сердцевины и вторую часть используют в качестве наружного слоя.
В вышеуказанной таблетке с покрытием (В) наружный слой предпочтительно составляет 1-300 мас. частей, более предпочтительно 5-200 мас. частей, еще предпочтительнее 10-80 мас. частей на 100 мас. частей внутренней сердцевины.
Многослойная таблетка по настоящему изобретению может быть получена, например, следующим способом.
(a) Соединение (I) или его соль смешивают при необходимости с вышеуказанной добавкой и при необходимости гранулируют с образованием композиции для вышеуказанного первого слоя.
(b) Гидрохлорид метформина смешивают при необходимости с вышеуказанной добавкой и при необходимости гранулируют с образованием композиции для вышеуказанного второго слоя.
(c) При необходимости образования инертного промежуточного слоя между первым слоем и вторым слоем во избежание непосредственного соприкосновения слоев, вышеуказанные добавки, такие как наполнитель, связывающее вещество и тому подобные, при необходимости смешивают и гранулируют с образованием композиции для промежуточного слоя.
(Д) Композицию для первого слоя, композицию для промежуточного слоя, используемого по желанию, и композицию для второго слоя наслаивают друг на друга и подвергают прямому прессованию.
В вышеуказанной многослойной таблетке второй слой может предпочтительно составлять 1-2000 мас. частей, более предпочтительно 5-1000 мас. частей, еще предпочтительнее 10-500 мас. частей на 100 мас. частей первого слоя.
Кроме того, в вышеуказанной многослойной таблетке промежуточный слой может предпочтительно составлять 0,1-1000 мас. частей, более предпочтительно 1-500 мас. частей, еще предпочтительнее 10300 мас. частей на 100 мас. частей первого слоя.
Капсула по настоящему изобретению может быть получена, например, путем заполнения капсулы (например, желатиновой капсулы) вышеуказанной смесью первой гранулы и второй гранулы, вышеуказанной прессованной таблеткой, вышеуказанной таблеткой с покрытием (А) или (В) или вышеуказанной многослойной таблеткой.
Особенно предпочтительные примеры твердого препарата по настоящему изобретению включают вышеуказанные прессованные таблетки.
Кроме того, в определение твердого препарата по настоящему изобретению входят также препараты с пленочным покрытием, полученные путем нанесения пленки на вышеуказанную прессованную таблетку, вышеуказанную таблетку с покрытием (А) или (В) и вышеуказанную многослойную таблетку с использованием вышеуказанного основного вещества покрытия и добавки к покрытию.
Кроме того, на твердом препарате по настоящему изобретению могут быть проштампованы или напечатаны буквы для распознавания, или нанесена разделительная линия для деления таблетки.
С точки зрения легкости введения, прочности препарата и подобных характеристик твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно имеет пленочное покрытие.
Такие операции, как смешивание, прямое прессование и тому подобные, выполняемые в рассмотренном выше способе получения, обычно выполняют методом, обычно используемым в технической области получения фармацевтических препаратов.
Смешивание, например, выполняют при помощи такого смесителя, как У-образный смеситель, барабанный смеситель и тому подобные; и гранулирование выполняют в таком грануляторе, как высокоскоростной гранулятор со смесителем, гранулирующая сушилка с псевдоожиженным слоем, экструзионный гранулятор, вальцовый уплотнитель и тому подобные.
Прямое прессование выполняют, например, в одноштамповой таблетирующей машине, роторной таблетирующей машине и тому подобных.
При использовании одноштамповой таблетирующей машины, роторной таблетирующей машины и тому подобных давление таблетирования обычно равно 1-35 кН/см2 (предпочтительно 5-35 кН/см2). Кроме того, во избежание разрушения прессованной заготовки предпочтительно используют конический штамп.
Покрытие наносят, например, при помощи устройства для нанесения пленочного покрытия и тому подобных.
Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит примерно 0,5-200 мг соединения (I) или его соли и примерно 0,1-2 г гидрохлорида метформина.
Твердый препарат по настоящему изобретению более предпочтительно содержит примерно 1-100 мг соединения (I) или его соли и примерно 0,5-1,5 г гидрохлорида метформина.
Твердый препарат по настоящему изобретению можно безопасно вводить млекопитающему (такому как мышь, крыса, кролик, кошка, собака, крупный рогатый скот, лошадь, обезьяна, человек) перорально или парентерально.
Твердый препарат по настоящему изобретению и все активные ингредиенты, содержащиеся в твердом препарате, пригодны для профилактики или лечения, например, диабета [например, диабета 1 типа,
- 10 020870 диабета 2 типа, диабета 1,5 типа (Ь-ЛЭЛ (латентный аутоиммунный диабет у взрослых)], диабета беременных, диабета с нарушенной секрецией инсулина, диабета тучных, нарушенной толерантности к глюкозе (ЮТ), ΙΡΟ (нарушенного уровня глюкозы натощак), ΙΡΟ (гипогликемия натощак), осложнений, вызванных диабетом [таких как невропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, артериосклероз, остеопения, гиперосмотическая диабетическая кома, инфекции (например, респираторная инфекция, инфекция мочевых путей, инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекции мягких тканей кожи, инфекция нижних конечностей), диабетическая гангрена, ксеростомия, гипакузия, нарушение мозгового кровообращения, нарушение периферического кровообращения], ожирения, гиперлипемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, гипер-ЬВЬ-холестеринемии, гипо-НВЬхолестеринемии, гиперлипемии, возникающей после приема пищи), артериосклероза (например, атеросклероза), гипертензии, инфаркта миокарда, стенокардии, нарушения мозгового кровообращения (например, инфаркта головного мозга, апоплексии головного мозга), синдрома устойчивости к инсулину, синдрома X, дисметаболического синдрома и тому подобных. Кроме того, твердый препарат по настоящему изобретению пригоден также для вторичной профилактики вышеуказанных заболеваний (например, для вторичной профилактики сердечно-сосудистого заболевания, такого как инфаркт миокарда и тому подобные) или сдерживания развития заболевания [например, сдерживания возникновения диабета вследствие нарушенной толерантности к глюкозе; сдерживания возникновения осложнений, вызываемых диабетом (таких как диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, артериосклероз)].
Доза твердого препарата по настоящему изобретению должна представлять собой эффективное количество соединения (Ι) и метформина, содержащихся в твердом препарате.
Эффективное количество соединения (I) или его соли обычно составляет 1-100 мг/сутки, предпочтительно 3-50 мг/сутки в виде соединения (I) для взрослого человека (масса тела 60 кг).
Эффективное количество гидрохлорида метформина обычно составляет 50-5000 мг/сутки, предпочтительно 250-2550 мг/сутки для взрослого человека (масса тела 60 мг).
Твердый препарат по настоящему изобретению вводят вышеуказанным млекопитающим предпочтительно 1-3 раза в сутки, более предпочтительно два раза в сутки.
Особенно предпочтительные примеры твердого препарата по настоящему изобретению включают прессованную таблетку, содержащую 8,5 мг бензоата соединения (I) и 1000 мг гидрохлорида метформина в одной таблетке;
прессованную таблетку, содержащую 8,5 мг бензоата соединения (I) и 500 мг гидрохлорида метформина в одной таблетке;
прессованную таблетку, содержащую 17 мг бензоата соединения (I) и 500 мг гидрохлорида метформина в одной таблетке; и прессованную таблетку, содержащую 17 мг бензоата соединения (I) и 1000 мг гидрохлорида метформина в одной таблетке.
Так как твердый препарат по настоящему изобретению имеет структуру, в соответствии с которой соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина физически отделены друг от друга, такой препарат обладает лучшей устойчивостью при хранении. Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно характеризуется соотношением площади пиков нижеуказанных родственных веществ КЗ1-КЗ6, которое не превышает 0,5% (более предпочтительно не превышает 0,2%) по результатам анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, выполненного в приведенных ниже условиях, после хранения в течение одного месяца при температуре 40°С, относительной влажности (КН) 22, 33, 44 или 57%, в открытом состоянии.
Указанный анализ может быть выполнен способом, описанным в приведенном ниже экспериментальном примере 1.
Условия выполнения анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (1) колонка: ΖοΛαχ ЗВ-СЫ, 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 ммх25 см (компании АдПеи!);
(2) подвижная фаза подвижная фаза А: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=1900/100/1 (объемное отношение);
подвижная фаза В: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=100/1900/1 (объемное отношение);
(3) программа градиентов элюирования от 0 до 30 мин: от 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 30 до 50 мин: от 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 50 до 51 мин: от 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 51 до 60 мин: 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) (постоянное соотношение);
(4) скорость потока: 1 мл/мин;
- 11 020870 (5) детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 278 нм;
(6) температура образца: примерно 3-10°С;
(7) температура колонки: примерно 20-30°С.
Родственные вещества К§ 1 -К§6
В настоящем описании изобретения родственные вещества К81-К86 выделяются из соединения (I) или его соли и характеризуются относительным временем элюирования, равным соответственно 0,60±10%, 1,08±10%, 1,30±10%, 1,49±10%, 1,52±10% и 1,62±10% по отношению ко времени элюирования соединения (I), равному 1,00, при выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях. Пики указанных веществ не были обнаружены при выполнении испытаний на сохранность твердых препаратов, включающих гидрохлорид метформина и не содержащих соединения (I) и его соли. Используя такой препарат, можно идентифицировать родственные вещества соединения (I).
Сдвиг (±10%) возникает для каждого относительного времени элюирования родственных веществ соединения (I), так как время элюирования изменяется в зависимости от условий измерения, таких как температура колонки, различия между колонками, соотношение веществ подвижной фазы и тому подобные. При обнаружении изменений в относительном времени элюирования одного родственного вещества можно также обнаружить изменения в относительном времени элюирования других родственных веществ. Однако порядок элюирования К81-К86 не изменяется.
При выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях элюирование родственных веществ К81-К86 и соединения (I) происходит в следующем порядке: родственное вещество К§1, соединение (I), родственное вещество К§2, родственное вещество Р5>3. родственное вещество К§4, родственное вещество К§5 и родственное вещество К§6. На фиг. 1 показан пример действительно полученной хроматограммы. На хроматограмме, изображенной на фиг. 1, видны пики родственного вещества К§1, бензойной кислоты, соединения (I), родственного вещества К§2, родственного вещества К§3, родственного вещества К§4, родственного вещества К§5 и родственного вещества К§6.
Соотношение площади пиков
Соотношение площади пиков представляет собой отношение площади каждого пика к площади пика, соответствующего предполагаемому содержанию соединения (I), принятому равным 100, на хроматограмме, полученной при выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях.
Предполагаемое содержание соединения (I) означает содержание соединения (I), устанавливаемое производителем в процессе приготовления твердого препарата. Содержание соединения (I) (а именно свободной формы) вычисляют, исходя из массы соединения (I) или его соли и массы других компонентов. Такое содержание соответствует количеству активного ингредиента, указанному на этикетке или в инструкции, вложенной в упаковку продукта.
Твердый препарат по настоящему изобретению и все активные ингредиенты, содержащиеся в твердом препарате, могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими фармацевтическими препаратами, выбираемыми из лекарственных средств от диабета, лекарственных средств от осложнений, вызываемых диабетом, лекарственных средств от гиперлипемии, гипотензивных средств, средств от ожирения, мочегонных средств, антитромботических средств и тому подобных (далее иногда сокращенно определяется как сопутствующее лекарственное средство для комбинированной терапии).
Примеры лекарственных средств от диабета включают инсулиновые препараты (например, инсулиновые препараты животного происхождения, выделенные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиньи; инсулиновые препараты человека, синтезированные методами рекомбинантных ДНК с использованием ЕксйепсЫа сой или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, ΓΝδ-1), инсулиновый препарат для перорального введения), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, эдаглитазон, метаглидазен, навеглитазар, ЛМО-131, ТНК-0921), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, буформин или его соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат), стимуляторы секреции инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или его гидрат кальциевой соли], ингибиторы дипептидилпептидазы IV, отличные от соединения (I) (например, вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, Т-6666, Τδ021), в3-агонисты (например, ΛΙ-9677), агонисты ОРК40, агонисты рецептора ОЬР-1 [например, ОЬР-1, ОЬР-1МК, NN-2211, АС-2993 (эксендин-4), ЫМ-51077, АЪ(8,35)йОЕР-1(7,37^2, СДС-1131], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор глюкоза-6-фосфатазы, антагонист глюкагона), ингибиторы ЗОЙИТ (котранспортера натрий-глюкозы) (например, Т1095), ингибиторы Πβ-гидроксистероид-дегидрогеназы (например, ΒνΤ-3498), адипонектин или его
- 12 020870 агонисты, ингибиторы ΙΚΚ (например, Άδ-2868), средства, улучшающие устойчивость к лептину, агонисты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Ко-28-1675), ΟΙΡ (глюкоза-зависимый инсулинотропный пептид) и тому подобные.
Примеры лекарственных средств от осложнений, вызываемых диабетом, включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112), нейротрофические факторы и повышающие их содержание лекарственные средства (например, ΝΟΡ, ΝΤ-3, ΒΌΝΡ, средство, стимулирующее продуцирование/секрецию нейротрофина, описанное в АО 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), стимуляторы регенерации нервов (например, Υ-128), ингибиторы РКС (например, мезилат рубоксистаурина), ингибиторы ΑΟΕ (например, ΑΣΤ946, пимагедин, бромид Ν-фенацилтиазолия (ΑΣΤ766), АЬТ711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), акцепторы активного кислорода (например, тиоктиновая кислота), церебральные вазодилаторы (например, тиапурид, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, ΒΙΜ23190) и ингибиторы киназы-1, контролирующей сигнал апоптоза (ΑδΚ-1).
Примеры лекарственных средств от гиперлипемии включают ингибиторы ΗΜΟ-ΟοΑ-редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин или его соль (например, соль натрия, соль кальция)), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединение, описанное в АО 97/10224, ^[[(3К,5§)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), соединения фибратов (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы АСАТ (например, авазимиб, эфлуцимиб), анионообменные смолы (например, колестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этиликозапентат, фитостерол (например, сойстерол, γ-оризанол) и тому подобные.
Примеры гипотензивных средств включают ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты рецептора ангиотензина ΙΙ (например, кандесартан-цилексетил, лозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, 1-[[2'-(2,5дигидро-5 -оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил] метил] -2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), лекарственные средства, открывающие кальциевые каналы (например, левкромакалим, Ь-27152, ΑΣ 0671, ΝΙΡ-121), клонидин и тому подобные.
Примеры средств от ожирения включают средства от ожирения, воздействующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексафетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецептора МСН (например, δΒ-568849, 8ΝΑΡ-7941, соединения, описанные в АО 01/82925 и АО 01/87834); антагонисты нейропептида Υ (например, СР-422935); антагонисты рецепторов каннабиноидов (например, 8К-141716, §К147778); антагонист грелина), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, цетилистат), в3-агонисты (например, Α1-9611). пептиды, снижающие аппетит (например, лептин, ΟΝΤΡ (цилиарный нейротрофический фактор)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, ΡΡΤ-15849), средства, уменьшающие количество съедаемой пищи (например, Р-57) и тому подобные.
Примеры мочегонных средств включают производные ксантина (например, салицилат теоброминнатрия, салицилат теоброминкальция), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), ингибиторы альдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонат-дегидратазы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные средства (например, хлорталидон, мефрусид, индапамид), азоземид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретамид, буметанид, фуроземид и тому подобные.
Примеры антитромботических средств включают гепарины (например, гепарин-натрий, гепаринкальций, дальтепарин-натрий), варфарины (например, варфарин-калий), антагонисты тромбина (например, арагатробан), тромболитические средства (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, цилостазол, этиликозапентат, берапрост-натрий, гидрохлорид сарпогрелата) и тому подобные.
Из вышеуказанных сопутствующих средств для комбинированной терапии предпочтительными являются инсулиновые препараты, ингибиторы α-глюкозидазы (предпочтительно воглибоза, акарбоза), бигуаниды (предпочтительно гидрохлорид буформина), сульфонилмочевины (предпочтительно глимепирид) и тому подобные. При комбинированном использовании препарата по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства время введения указанных средств не имеет каких-либо ограничений, поэтому твердый препарат по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство для комбинированной терапии можно вводить нуждающемуся субъекту одновременно или в разные периоды времени.
Кроме того, твердый препарат по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить нуждающемуся субъекту в виде отдельных препаратов, либо твердый препарат по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить нуждающемуся
- 13 020870 субъекту в виде одного препарата, включающего твердый препарат по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство.
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть определена на основании клинически используемой дозы каждого лекарственного средства. Кроме того, соотношение концентрации компонентов смеси твердого препарата по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства можно определить с учетом состояния нуждающегося субъекта, способа введения, подлежащего лечению заболевания, условий введения, используемой комбинации и подобных факторов. Например, когда нуждающимся субъектом является человек, сопутствующее лекарственно средство может быть использовано в количестве 0,01-100 мас. частей на 1 мас. часть твердого препарата по настоящему изобретению.
Использование сопутствующего лекарственного средства подобным образом обеспечивает достижение лучшего эффекта, а именно 1) более сильное воздействие твердого препарата по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства (синергический эффект воздействия фармацевтических средств), 2) применение более низкой дозы твердого препарата по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства (эффект уменьшения дозы фармацевтических средств по сравнению с введением одного лекарственного средства), 3) более слабое вторичное воздействие препарата по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства, и тому подобные.
Примеры
Ниже дано подробное описание настоящего изобретения со ссылкой на примеры получения, сравнительные примеры получения и экспериментальные примеры, которые не ограничивают объем изобретения и могут быть модифицированы, по существу, без выхода за пределы существа и объема настоящего изобретения. В качестве добавок к препарату (таких как маннит, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, стеарат магния, кристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, тальк, оксид титана, оксид железа(3), полиэтиленгликоль) в нижеследующих примерах получения и сравнительных примерах получения использованы вещества, сопоставимые с веществами, представленными в (15-м издании Японской фармакопеи или в публикации Парапете РЬаттасеийса1 Εχοίρίβηΐδ, 2003).
Пример получения 1
Смесь бензоата (177,08 г) соединения (I), маннита (262,5 г) и кристаллической целлюлозы (31,25 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (РОУРЕХ СОРРОРАТЮЫ, модель ЬЛВ-1) при распылении водного раствора (292 г) поливинилпирролидона (29,18 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие соединение (ΙΑ).
Смесь гидрохлорида метформина (463,0 г) и кристаллической целлюлозы (11,11 г) гранулировали отдельно в псевдоожиженном слое (РОУРЕХ СОРРОРАТЮЫ, модель ЬАВ-1) при распылении водного раствора (259 г) поливинилпирролидона (25,93 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие гидрохлорид метформина.
Вышеуказанные гранулы (9,6 г), содержащие соединение (ΙΑ), гранулы (432,2 г), содержащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬи§ КС-802, 25,1 г), кросповидон (КоШбоп СЬ-Р, 24,63 г) и стеарат магния (1,48 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ΚΙΚυδυΐ 8Е1§АКи8УО ЬТЛ.) под давлением таблетирования, равным 17,5 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x10,0 мм), с образованием 1230 мг таблеток.
Оксид титана (3,76 г) и оксид железа(3) (0,043 г) диспергировали в очищенной воде (216 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (60,01 г), полиэтиленгликоль (6 г) и тальк (2,21 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (432 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ргеипб Согрогабоп, модель Н|соа1ег ιηίηί) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (Ι) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Пример получения 2
Смесь бензоата (347,01 г) соединения (I), маннит (1428,6 г) и кристаллическую целлюлозу (122,48 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (РОУРЕХ СОРРОРАТЮЫ, модель РЛ-38) при распылении водного раствора (1020 г) поливинилпирролидона (102,06 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие соединение (ΙΑ).
Смесь гидрохлорида метформина (1851,9 г) и кристаллической целлюлозы (44,44 г) гранулировали отдельно в псевдоожиженном слое (РОУРЕХ СОРРОРАТЮЫ, модель РЛ-38) при распылении водного раствора (1037 г) поливинилпирролидона (103,7 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие гидрохлорид метформина.
Вышеуказанные гранулы (58,8 г), содержащие соединение (ΙΑ), гранулы (648 г), содержащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬи§ КС-802, 39,6 г), кросповидон (КоШбоп СЬ-Р, 39,6 г) и стеарат магния (2,4 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную
- 14 020870 порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ΚΙΚυδυΙ δΕΙδΆΚυδΥΘ ЬТО.) под давлением таблетирования, равным 11,2 кН/штамп (овальной формы размером 16,3x8,1 мм), с образованием 660 мг таблеток.
Оксид титана (9,65 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ртеиий Сотротайои, модель Нюоа1ет Ш1ш) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг).
Пример получения 3
Гранулы (117,7 г), содержащие соединение (ΙΑ), которые были получены по примеру 2, гранулы (64 8 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 2, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬи§ ΚΟ-802, 43,1 г), кросповидон (КоШйоп СЬ-Р, 43,1 г) и стеарат магния (2,65 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ΚΙΚυδυΙ δΕΙδΑΚυδΥΟ ЬТО.) под давлением таблетирования, равным 13,5 кН/штамп (овальной формы размером 16,3x8,1 мм), с образованием 714 мг таблеток.
Оксид титана (9,65 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ртеиий Сотротайоп, модель Нюоа1ет Ш1ш) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (17 мг) соединения (Ι) и гидрохлорид метформина (500 мг).
Пример получения 4
Гранулы (49 г), содержащие соединение (ΙΑ), которые были получены по примеру 2, гранулы (1080 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 2, кристаллическую целлюлозу (СЕОБШ ΚΟ-802, 63,1 г), кросповидон (1<о1Пйоп СЬ-Р, 63,1 г) и стеарат магния (3,82 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ΚΙΚυδυΙ δΕΙδΑΚυδΥΟ ЬТО.) под давлением таблетирования, равным 16,3 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x10,0 мм), с образованием 1204 мг таблеток.
Оксид титана (9,65 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ртеиий Сотротайоп, модель Нюоа1ет Ш1ш) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,1 мг) соединения (Ι) и гидрохлорид метформина (950 мг).
Пример получения 5
Гранулы (98 г), содержащие соединение (ΙΑ), которые были получены по примеру 2, гранулы (1080,2 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 2, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬ^ ΚΟ-802, 66 г), кросповидон (1<о1Пйоп СЬ-Р, 66 г) и стеарат магния (4,01 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ΚΙΚυδυΙ δΕΙδΑΚυδΥΟ ЬТО.) под давлением таблетирования, равным 16,6 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x10,0 мм), с образованием 1220 мг таблеток.
Оксид титана (9,65 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ртеиий Сотротайоп, модель Нюоа1ет Ш1ш) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше талетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (15,8 мг) соединения (Ι) и гидрохлорид метформина (930 мг).
Пример получения 6
Смесь бензоата (364,29 г) соединения (Ι), маннита (1411,8 г) и кристаллической целлюлозы (122,5 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (ΡΟ\νΚΕΧ СОКРОКЛТЮХ, модель ΡΌ-3δ) при распылении водного раствора (1020 г) поливинилпирролидона (102,1 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие соединение (ΙΑ).
- 15 020870
Смесь гидрохлорида метформина (1851,2 г) и кристаллической целлюлозы (44,45 г) гранулировали отдельно в псевдоожиженном слое (ΡΟνΚΕΧ СОбРОбАТЮК модель ΡΌ-38) при распылении водного раствора (1037 г) поливинилпирролидона (103,8 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие гидрохлорид метформина.
Массовое соотношение частиц каждого размера определяли, просеивая гранулы (примерно 50 г) через сито с ячейками 30 меш (отверстие 500 мкм), 42 меш (отверстие 355 мкм), 60 меш (отверстие 250 мкм) или 100 меш (отверстие 150 мкм) и измеряя массу гранул, оставшихся на каждом сите, и массу гранул, прошедших через сито с ячейками 100 меш.
При выполнении измерения с использованием примерно 50 г гранул, содержащих соединение ^А), были получены следующие результаты: остаток на сите с ячейками 30 меш (0,1%), остаток на сите с ячейками 42 меш (0,1%), остаток на сите с ячейками 60 меш (0,5%), остаток на сите с ячейками 100 меш (30,1%) и количество гранул, прошедших через сито с ячейками 100 меш (69,2%). То есть частицы размером не менее 250 мкм составили 0,7% и частицы размером менее 150 мкм составили 69,2%.
При выполнении измерения с использованием примерно 50 г гранул, содержащих гидрохлорид метформина, были получены следующие результаты: остаток на сите с ячейками 30 меш (1,8%), остаток на сите с ячейками 42 меш (0,8%), остаток на сите с ячейками 60 меш (1,0%), остаток на сите с ячейками 100 меш (32,2%) и количество гранул, прошедших через сито с ячейками 100 меш (64,2%). То есть частицы размером не менее 250 мкм составили 3,6% и частицы размером менее 150 мкм составили 64,2%.
Вышеуказанные гранулы (39,23 г), содержащие соединение ^А), гранулы (431,9 г), содежащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬИ8 КС-1000, 26,42 г), кросповидон (КоШбоп СЬ-Р, 26,41 г) и стеарат магния (1,59 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (КЖИЗШ ЗЕКАКИЗУО 6ТЭ.) под давлением таблетирования, равным 15 кН/штамп (овальной формы размером 14x9 мм), с образованием 657 мг таблеток.
Оксид титана (9,69 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (209,8 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70,02 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600,2 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ргеипб Согрогабоп, модель Н|соа1ег Ш1ш) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг).
Пример получения 7
Гранулы (78,39 г), содержащие соединение ^А), которые были получены по примеру 6, гранулы (432 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 6, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬИ8 КС-1000, 28,76 г), кросповидон (КоШбоп СЬ-Р, 28,73 г) и стеарат магния (1,76 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (КК^Ш 8ΕI8АКυ8ΥΟ 6ТЭ.) под давлением таблетирования, равным 15 кН/штамп (овальной формы размером 14x9 мм), с образованием 712 мг таблеток.
Оксид титана (9,64 г) и оксид железа(3) (0,099 г) диспергировали в очищенной воде (210,1 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70,45 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600,2 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ргеипб Согрогабоп, модель Нюоа1ег Ш1ш) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг).
Пример получения 8
Гранулы (22,13 г), содержащие соединение ^А), которые были получены в способе получения 6, гранулы (485,9 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 6, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬИ8 КС-1000, 28,39 г), кросповидон (КоШбоп СЬ-Р, 28,37 г) и стеарат магния (1,71 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (КК^Ш 8ΕI8АКυ8ΥΟ ΡΓΌ.) под давлением таблетирования, равным 20 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x11,5 мм), с образованием 1259 мг таблеток.
Оксид титана (9,69 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (209,8 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70,02 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600,2 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ргеипб Согрогабоп, модель Н|соа1ег т1ш) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом
- 16 020870 таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Пример получения 9
Гранулы (44,12 г), содержащие соединение ^А), которые были получены по примеру 6, гранулы (486 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 6, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬи§ КС-1000, 29,7 г), кросповидон (КоШбои СЬ-Р, 29,71 г) и стеарат магния (1,8 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ΚΣΚυδυΣ δΕ^ΑΚυδΥΟ ЬТЭ.) под давлением таблетирования, равным 20 кН/штамп (овальной формы размером 18,5х 11,5 мм), с образованием 1314 мг таблеток.
Оксид титана (9,64 г) и оксид железа(3) (0,099 г) диспергировали в очищенной воде (210,1 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (70,45 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600,2 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ргеиий СогрогаДои, модель Н|соа1ег Ш1ш) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Пример получения 10
Смесь гидрохлорида метформина (1666 г) и кристаллической целлюлозы (27,37 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (РОАКЕХ СОКРОКАТЮЫ, модель ΡΌ-38) при распылении водного раствора (1000 г) поливинилпирролидона (100 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие гидрохлорид метформина. Гранулы (1435,2 г), содержащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюллозу (80 г), кросповидон (80 г) и стеарат магния (4,8 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид метформина. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ΚΣΚυδυΣ δΕI§ΑΚυδΥΟ ЬТЭ.) под давлением таблетирования, равным 16,5 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x10 мм), с образованием 1200 мг таблеток, содержащих гидрохлорид метформина.
Гидроксипропилцеллюлозу (21,61 г) и тальк (2,4 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (275,9 г) с образованием покрывающей жидкости промежуточного слоя. Кроме того, гидроксипропилцеллюлозу (3,21 г), маннит (68,3 г) и бензоат (8,52 г) соединения (I) растворяли в очищенной воде (720 г), получая при этом покрывающую жидкость, содержащую соединение ^А). Оксид титана (9,64 г) и оксид железа(3) (0,099 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии
1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости верхнего слоя.
При помощи машины для нанесения покрытия (РгеииД СогрогаДои, модель НюоаЮг Ш1ш) покрывающую жидкость промежуточного слоя подвергали распылительной сушке на таблетках, содержащих гидрохлорид метформина, до увеличения массы каждой таблетки на 24 мг, затем таким же образом распылительной сушке на таблетках подвергали покрывающую жидкость, содержащую соединение ^А), до увеличения массы каждой таблетки на 80 мг, после чего распылительной сушке на таблетках подвергали покрывающую жидкость верхнего слоя до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, в результате чего были получены таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержала бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Пример получения 11
Смесь бензоата (21,216 кг) соединения (I), маннита (84 кг) и кристаллической целлюлозы (7,2 кг) гранулировали в псевдоожиженном слое (С1а11. модель Αδ^20) при распылении водного раствора (60 кг) поливинилпирролидона (6 кг) и просеивали через гранулятор (ЦиаДго ЕпдшееДпд, модель СотП 194δ), в результате чего были получены гранулы, содержащие соединение ^А).
Смесь гидрохлорида метформина (100 кг) и кристаллической целлюлозы (2,4 кг) гранулировали отдельно в псевдоожиженном слое (С1аД, модель Αδ^20) при распылении водного раствора (28 кг) поливинилпирролидона (5,6 кг) и просеивали через гранулятор (ЦиаДго ЕпдшееДпд, модель СотП 194δ). Две порции, полученные в вышеуказанном производственном масштабе, смешивали с образованием гранул, содержащих гидрохлорид метформина.
Вышеуказанные гранулы (19,345 кг), содержащие соединение ^А), гранулы (213,186 кг), содержащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬ^ КС-1000, 13,028 кг), кросповидон (КоШДои СЬ-Р, 13,028 кг) и стеарат магния (0,79 кг) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ЫКЦЬШ δΕIδΑΚυδΥΟ ЬТО., модель РЕСА1024) под давлением таблетирования, равным 15 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6 ммх8,4 мм), с образованием 657 мг таблеток.
Оксид титана (1,235 кг) и красный оксид железа(3) (12,8 г) диспергировали в очищенной воде (26,88 кг) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (8,96 кг) и тальк (1,312 кг)
- 17 020870 растворяли или диспергировали в очищенной воде (76,8 кг) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (РгеипД Согрогапоп, модель АСС-170Р8) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием, содержащие соединение (I) (6,25 мг, свободная форма) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 12
Гранулы (38,727 кг), содержащие соединение ^А), которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, гранулы (213,396 кг), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬи8 КС1000, 14,187 кг), кросповидон (КоШДоп СЬ-Р, 14,187 кг) и стеарат магния (0,869 кг) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (КЖ^Ш 8ЕI8АКυ8ΥО ЬТО.. модель РЕСА1024) под давлением таблетирования, равным 14,8 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), с образованием 712 мг таблеток.
Оксид титана (1,235 кг) и желтый оксид железа(3) (12,8 г) диспергировали в очищенной воде (26,88 кг) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (8,96 кг) и тальк (1,312 кг) растворяли или диспергировали в очищенной воде (76,8 кг) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (РгеипД СогрогаРоп, модель АСС-170Р8) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием, содержащие соединение (I) (12,5 мг, свободная форма) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 13
Гранулы (9,618 кг), содержащие соединение ^А), которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, гранулы (211,98 кг), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬи8 КС1000, 12,385 кг), кросповидон (КоШДоп СЬ-Р, 12,385 кг) и стеарат магния (0,746 кг) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ШКиВЫ 8ЕI8АКυ8ΥО ЬТО., модель РЕСА1024) под давлением таблетирования, равным 19,2 кН/штамп (продолговатой формы размером 22x10,5 мм), с образованием 1259 мг таблеток.
Оксид титана (1,235 кг) и красный оксид железа(3) (12,8 г) диспергировали в очищенной воде (26,88 кг) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (8,96 кг) и тальк (1,312 кг) растворяли или диспергировали в очищенной воде (76,8 кг) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (РгеипД СогрогаРоп, модель АСС-170Р8) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием, содержащие соединение (I) (6,25 мг, свободная форма) и гидрохлорид метформина (1000 мг) в одной таблетке.
Пример получения 14
Гранулы (19,311 кг), содержащие соединение ^А), которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, гранулы (212,814 кг), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬи8 КС1000, 13,005 кг), кросповидон (КоШДоп СЬ-Р, 13,006 кг) и стеарат магния (0,788 кг) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ЫКиЗиТ 8ЕI8АКυ8ΥО ЬТО., модель РЕСА1024) под давлением таблетирования, равным 24,4 кН/штамп (продолговатой формы размером 22x10,5 мм), с образованием 1314 мг таблеток.
Оксид титана (1,235 кг) и желтый оксид железа(3) (12,8 г) диспергировали в очищенной воде (26,88 кг) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (8,96 кг) и тальк (1,312 кг) растворяли или диспергировали в очищенной воде (76,8 кг) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (РгеипД СогрогаРоп, модель АСС-170Р8) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием, содержащие соединение (I) (12,5 мг, свободная форма) и гидрохлорид метформина (1000 мг) в одной таблетке.
Пример получения 15
Гранулы (980,04 мг), содержащие соединение ^А), которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (60,16 мг) (СЕОЬи8 КС-1000), кросповидон (59,95 мг) (КоШДои СЬ-Р) и стеарат магния (5,06 мг) смешивали с образованием порошкообразной смеси, содержащей соединение ^А). Гранулы (5,40162 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (СЕОЬи8 КС1000, 299,01 мг), кросповидон (КоШДоп СЬ-Р, 300,1 мг) и стеарат магния (16,07 мг) смешивали с образо- 18 020870 ванием порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид метформина. При помощи настольной портативной таблетирующей машины (IСΗIΗΑδΗI δЕIΚI СО., ΕΓΏ., ΗΑΝΏΤΑΒ200) порошкообразную смесь (601,38 мг), содержащую гидрохлорид метформина, сначала таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), в результате чего был образован первый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (109,72 мг), содержащую соединение ЦА), и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп, с образованием двуслойной таблетки. Двуслойная таблетка содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 16
При помощи настольной портативной таблетирующей машины (IСΗIΗΑδΗI δЕIΚI СО., ЬТЭ., ΗΑΝΏΤΑΒ200) порошкообразную смесь (301,19 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), в результате чего был образован первый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (109,34 мг), содержащую соединение ЦА), которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 4 кН/штамп, в результате чего был образован второй слой, после этого добавляли порошкообразную смесь (301,73 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп, с образованием трехслойной таблетки. Трехслойная таблетка содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 17
При помощи настольной портативной таблетирующей машины (IСΗIΗΑδΗI δЕIΚI СО., ЬТЭ., ΗΑΝΏΤΑΒ200) порошкообразную смесь (109,2 мг), содержащую соединение ЦА), которая была получена по примеру 15, таблетировали под давлением таблетирования, равным 5 кН/штамп (круглой формы с диаметром 7 мм), получая при этом таблетку внутренней сердцевины, содержащую соединение ^Α). Затем таблетку внутренней сердцевины, содержащую соединение ^Α), помещали в центр порошкообразной смеси (602,83 мг), содержащей гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, и таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), с образованием таблетки с напрессованным покрытием. Таблетка с напрессованным покрытием содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 18
Кристаллическую целлюлозу (СЕОБШ КС-1000, 329,79 мг) и кросповидон (КоШйои СЬ-Р, 331 мг) смешивали с образованием порошкообразной смеси для промежуточного слоя. При помощи настольной портативной таблетирующей машины (IСΗIΗΑδΗI δЕIКI СО., ΕΓΏ., ΗΑΝΏΤΑΒ200) порошкообразную смесь (601,07 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), в результате чего был образован первый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (65,84 мг) для промежуточного слоя и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп, в результате чего был образован второй слой, далее добавляли порошкообразную смесь (110,47 мг), содержащую соединение ^Α), которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп, с образованием трехслойной таблетки. Трехслойная таблетка содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 19
При помощи настольной портативной таблетирующей машины (IСΗIΗΑδΗI δЕIКI СО., ЬТЭ., ΗΑN^ΤΑΒ200) порошкообразную смесь (301,13 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 мН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), в результате чего был образован первый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (33,35 мг) для промежуточного слоя, полученного по примеру 18, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп, в результате чего был образован второй слой, далее добавляли порошкообразную смесь (109,98 мг), содержащую соединение ^Α), которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп, в результате чего был образован третий слой, добавляли порошкообразную смесь (32,62 мг) для промежуточного слоя, полученную по примеру 18, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп, в результате чего был образован четвертый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (300,62 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп, с образованием пятислойной таблетки. Пятислойная таблетка содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Сравнительный пример получения 1
Смесь бензоата (8,94 г) соединения (I), гидрохлорида метформина (999,7 г) и кристаллической целлюлозы (43,17 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (РОАКЕХ СОРРОРЛТЮК модель ΡΌ-3δ) при распылении водного раствора (610 г) поливинилпирролидона (61 г), в реультате чего были получены
- 19 020870 гранулы, содержащие соединение ДА)/гидрохлорид метформина. Гранулы (1020,5 г), кристаллическую целлюлозу (55,95 г), Ас-Όί-δοΙ (39,19 г) и стеарат магния (3,36 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (ККиЗШ ЗЕШАКИЗУО ЬТИ.) под давлением таблетирования, равным 26 кН/штамп (овальной формы 18,5x10 мм), с образованием 1220 мг таблеток.
Оксид титана (4 г) и оксид железа(3) (0,4 г) диспергировали в очищенной воде (240,7 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (59,7 г), полиэтиленгликоль (12,1 г) и тальк (4 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (480,3 г) с образованием жидкой дисперсии
2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Ргеипб Согрогабоп, модель Н1соа1ег ιηιηί) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 40 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Экспериментальный пример 1
Таблетки, полученные по примерам 1-5 и 10, и таблетку, полученную, как в сравнительном примере 1, помещали в стеклянные контейнеры и подвергали испытанию на устойчивость при хранении в условиях хранения, приведенных в табл. 1-7. Количества родственных веществ К81-К86, образовавшихся по истечении указанного периода хранения, показаны в табл. 1-7. В приведенных ниже таблицах означает неделю, М означает месяц и КТ означает относительное время элюирования. Количества родственных веществ измеряли, выполняя анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в нижеследующих условиях. В приведенных ниже таблицах количества родственных веществ показаны в виде рассмотренного выше отношения площади пиков к площади пика, соответствующего предполагаемому содержанию соединения (I), принятому равным 100, как было указано выше. В экспериментальных примерах предполагаемое содержание соединения (I) в препаратах, полученных по примерам 1, 2, 4 и 10, а также, как сравнительном примере 1, равно 6,25 мг, а в препаратах, полученных по примерам 3 и 5, равно 12,5 мг. Из полученных результатов следует, что твердый препарат по настоящему изобретению обладает лучшей устойчивостью.
Подготовка образца к выполнению анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
Пять таблеток взвешивали с высокой степенью точности и помещали в 500-мл мерную колбу. Добавляли примерно 400 мл 0,1 н раствора НС1, встряхивали в течение 30 мин и доводили смесь до требуемого уровня, добавляя 1 н раствор НС1. Смесь тщательно перемешивали, часть раствора (примерно 10 мл) вводили в стеклянную пробирку и центрифугировали (3000 оборотов/мин, 5 мин). Супернатант фильтровали через 0,45-мкм фильтр (ОНР Асгоб1кк 25 мм, 0,45 мкм, 1арап Ра11 Согрогабоп), получая при этом образец для ВЭЖХ.
Условия выполнения анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (1) колонка: 2огЬах §В-СЫ, 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 ммх25 см (компании АдПеШ);
(2) подвижная фаза подвижная фаза А: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=1900/100/1 (объемное отношение);
подвижная фаза В: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=100/1900/1 (объемное отношение);
(3) программа градиентов элюирования от 0 до 30 мин: от 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 30 до 50 мин: от 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 50 до 51 мин: от 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 51 до 60 мин: 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) (постоянное отношение);
(4) скорость потока: 1 мл/мин;
(5) детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 278 нм;
(6) температура образца: примерно 3-10°С;
(7) температура колонки: примерно 20-30°С.
- 20 020870
Таблица 1
Пример получения 1 К.3-1 ВЗ-2 КЗ-3 КЗ-4 КЗ-5 КЗ-6 КТО,60 КТ1,С8 КТ1,3 КТ1,49 КТ1,52 КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 0,060 <0,05 0,068 <0,05 0,128
40°С, 22% КН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,072 0,072
40°С, 33% открытом состоянии КН, в 1 месяц <0,05 <0,05 0,063 <0, 05 <0,05 0,095 0,158
40°С, 44% открытом состоянии КН, в 1 месяц <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,051 0,051
40°С, 57% КН, в
открытом Состоянии месяц 0,050 <0,05 <0,05 0,051 <0,05 0,076 0,177
Таблица 2
Пример получения 2 КЗ-1 КЗ-2 КЗ-3 КЗ-4 КЗ-5 КЗ-б КТО,60 КТ1,08 КТ1,3 КТ1,49 КТ1,52 КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 33% КН, в Σ открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 44% КН, в 2 открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 57% КН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,059 0,062 0,121
Таблица 3
Пример получения 3 КЗ-1 КЗ-2 КЗ-З КЗ-4 КЗ-5 КЗ-6 КТО,60 КТ1.08 КГ1,3 КТ1.4Э К.Т1,52 КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,053 0,053
40°С, 33% КН, в ί открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0, 000
40°С, 44% КН, в открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 57% КН, в открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
Таблица 4
Пример получения 4 КЗ-1 КЗ-2 КЗ-3 КЗ-4 КЗ-5 КЗ-б КТО,60 КТ1,08 КТ1,3 КТ1,49 КТ1,52 КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 33% КН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,054 0, 054
40°С, 44% КН, в 1 открытом месяц СОСТОЯНИИ <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,059 0,059
40°С, 57% КН, в 1 открытом месяц состоянии 0,053 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,079 0,132
- 21 020870
Таблица 5
Пример получения 5 КЗ-1 КЗ-2 КЗ-З КЗ-4 КЗ-5 КЗ-б КТО,60 КТ1,О8 КТ1,3 КТ1,49 КТ1,52 КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 33% КН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 44% КН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 57% КН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,057 0,057
Таблица 6
Пример получения 10 КЗ-1 КЗ-2 КЗ-З КЗ-4 КЗ-5 КЗ-6 КТО,60 ΚΤΙ,Οδ КТ1,3 КТ1,49 КТ1,52 КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 0, 061 0,061
40°С, 33% РН, в 1 открытом месяц состоянии 0,066 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,135 0,201
40°С, 44% открытом состоянии КН, в 1 месяц 0, 069 <0, 05 <0,05 <0,05 <0,05 0,132 0,201
40°С, 57% открытом состоянии КН, в 1 месяц 0,060 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,142 0,202
Таблица 7
Сравнительный пример получения 1 КЗ-1 КЗ-2 КЗ-З КЗ-4 КЗ-5 КЗ-б КТО,60 ΚΤΙ,Οδ КТ1,3 КТ1,49 КТ1,52 КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 33% РН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 0,295 0,666 <0,05 <0, 05 0,145 1,126
40°С, 44% КН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 0, 136 0,350 <0,05 <0,05 0,142 0,627
40°С, 57% КН, в 1 открытом месяц состоянии <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0, 149 0,149
Экспериментальный пример 2
Таблетки, полученные в примерах получения 11-14, и дессикант помещали в полипропиленовые контейнеры и подвергали испытанию на устойчивость при хранении в условиях хранения, приведенных в табл. 8-11. Количества родственных веществ К81-К86, образовавшихся по истечении указанного периода хранения, показаны в табл. 8-11. В приведенных ниже таблицах М означает месяц. Количества родственных веществ измеряли, выполняя анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях. В приведенных ниже таблицах количества родственных веществ показаны в виде рассмотренного выше отношения площади пиков к площади пика, соответствующего предполагаемому содержанию соединения (I), принятому равным 100, как было указано выше. Во всех таблетках количество каждого родственного вещества, образующегося в жестких условиях хранения в полипропиленовом контейнере в течение 2 месяцев, не превышало 0,5%. Из полученных результатов следует, что твердый препарат по настоящему изобретению обладает лучшей устойчивостью.
Таблица 8
Пример получения 11 КЗ-1 КТО,60 К5-2 κτι,οδ КЗ-З РТ1,3 КЗ-4 КТ1,49 КЗ-5 КТ1,52 КЗ-б КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0, 05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 <0,05 0,000
40сС, 75%
КН, плотно закрытом в 14 таблеток <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 0,089 0,089
состоянии 2
месяца
60 таблеток <0, 05 <0, 05 <0, 05 <0,05 <0, 05 0,092 0,092
180 таблеток <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,092 0,092
500 талеток <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 0,093 0,093
- 22 020870
Таблица 9
Пример получения 12 К5-1 КТО,60 КЗ-2 КТ1,08 КЗ-З КТ1,3 КЗ-4 КТ1,49 КЗ-5 КТ1,52 КЗ-6 КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0, 05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 75%
КН, плотно закрытом состоянии 2 месяца в 14 таблеток <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 0, 073 0,073
60 таблеток <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 0,077 0,077
180 таблеток <0, 05 <0,05 <0, 05 <0,05 <0, 05 0,077 0,077
500 таблеток <0, 05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 0, 074 0,074
Таблица 10
Пример получения 13 КЗ-1 КТО,60 КЗ-2 κτι,οδ КЗ-З КТ1,3 КЗ-4 КТ1,49 КЗ-5 КТ1,52 КЗ-б КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 75% КН, в плотно 14 закрытом таблеток состоянии 2 месяца <0,05 0,061 0, 059 <0, 05 <0, 05 0, 110 0,230
60 таблеток <0,05 0,056 0,053 <0,05 <0,05 0,109 0,218
180 таблеток <0,05 0,056 0,056 <0, 05 <0, 05 0,116 0,228
500 таблеток <0,05 0,053 0, 053 <0,05 0,050 0,114 0,270
Таблица 11
Пример получения 14 КЗ-1 КТО,60 КЗ-2 КТ1,08 КЗ-З КТ1,3 КЗ-4 КТ1, 4 9 КЗ-5 КТ1,52 КЗ-б КТ1,62 Всего
Начальное содержание <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 75%
КН, плотно закрытом состоянии 2 месяца в 14 таблеток <0,05 <0,05 <0, 05 <0, 05 <0,05 <0,05 0,000
60 таблеток <0,05 <0,05 <0, 05 <0, 05 <0,05 0,090 0,090
180 таблеток <0, 05 <0, 05 <0,05 <0,05 <0,05 0,092 0, 092
500 таблеток <0, 05 <0, 05 <0,05 <0,05 <0,05 0, 094 0,094
Экспериментальный пример 3
Способность растворения соединения (I) и гидрохлорида метформина из препаратов, полученных по примерам 11-14, была подтверждена в результате выполнения следующего испытания. Из методов испытания на растворимость, описанных в пятнадцатом издании Японской фармакопеи, было выбрано устройство с лопастной мешалкой (скорость вращения лопастной мешалки 50 об/мин), и в качестве элюента был использован 0,01 н водный раствор хлористо-водородной кислоты (900 мл), нагретый до 37°С. Образцы брали через 5, 15, 30 и 45 мин после начала растворения и при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии анализировали растворенные количества соединения (I) и гидрохлорида метформина. Результаты в процентном выражении показаны на фиг. 2. Все таблетки характеризовались быстрым растворением.
Экспериментальный пример 4
Таблетки, полученные по примеру 8 и сравнительному примеру 1, помещали в стеклянные контейнеры и подвергали испытанию на устойчивость при хранении в условиях, приведенных в табл. 12 и 13. Содержание соединения (I) и количества родственных веществ К81-К86, образующиеся по истечении указанного периода хранения, показаны в табл. 12 и 13. В приведенных ниже таблицах М означает месяц. Содержание соединения (I) измеряли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии в нижеследующих условиях анализа и вычисляли, сравнивая с содержанием до начала хранения, которое было принято равным 100. Количество родственных веществ измеряли и вычисляли в условиях, анало- 23 020870 гичных приведенным в экспериментальном примере 1. Из полученных результатов следует, что твердый препарат по настоящему изобретению обладает лучшей устойчивостью по сравнению с препаратом, полученным, как в сравнительном примере.
Получение образца для выполнения высокоэффективной жидкостной хроматографии
Пять таблеток взвешивали с высокой степенью точности и помещали в 500-мл мерную колбу. Добавляли примерно 400 мл 0,1 н раствора НС1, встряхивали в течение 30 мин и доводили смесь до требуемого уровня, добавляя 1 н раствор НС1. Смесь тщательно перемешивали, часть раствора (примерно 10 мл) вводили в стеклянную пробирку и центрифугировали (3000 об/мин, 5 мин). Супернатант фильтровали через 0,45-мкм фильтр (ΟΉΡ Асгоб1зк 25 мм 0,45 мкм, .кфап Ра11 Со1рога1юп). Фильтрат разбавляли в 10 раз 0,1 н раствором НС1, получая при этом образец для измерения содержания.
Условия выполнения анализа методом высокоэффектвной жидкостной хроматографии (1) колонка: УМС Раск Рго С8 А8-212, 5 мкм, внутренний диаметр 6,0 ммх15 см;
(2) подвижная фаза: 0,025 моль/л 8Б8 в 0,05 моль/л смеси дигидроаммонийфосфат/ацетонитрил=1/1 (объемное отношение);
(3) скорость потока: 1 мл/мин;
(5) детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 255 нм;
(6) температура образца: примерно 3-10°С;
(7) температура колонки: примерно 20-30°С.
Таблица 12
Пример получения 8 Содер- жание % от нача- льного Родственные вещества соединения I Всего
КЗ-1 кто,бо КЗ-2 КТ1,08 К5-3 КТ1,3 КЗ-4 КТ1,49 КЗ-5 КТ1,52 КЗ-6 КТ1,62
Начальное содержание 100,0 0,065 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0, 065
40°С 33% КН в 1 месяц 98,1 0,053 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,053
открытом состоянии 4 месяца 100, 0 0,057 0,092 0,052 0,077 <0, 05 <0,05 0,278
40°С 44% КН в 1 месяц 98, 0 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,05 0,000
открытом состоянии 4 месяца 97,8 0,061 <0,05 <0,05 <0,100 <0,05 0,094 0,255
Таблица 13
Сравнительный пример получения 1 Содер- жание % от нача- льного Родственные вещества соединения I Всего
КЗ-1 КЗ-2 кто, 60 κτι,οδ вз-з КТ1,3 КЗ-4 КТ1,49 КЗ-5 КТ1,52 КЗ-б КТ1,62
Начальное 100,0 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
содержание
40°С 33% 1 98,0 <0,05 0,295 0,686 <0,05 <0,05 0,145 1,126
КН в месяц
открытом 4 95,4 0,060 0,598 1,072 <0,05 <0,05 0,219 1,949
состоянии месяца
40°С 44% 1 95,7 <0,05 0,136 0,350 < 0,05 <0,05 0,142 0,627
КН в месяц
открытом 4 96,7 0,061 0,276 0,455 <0,05 <0,05 0,210 1,002
состоянии месяца
Промышленная применимость
Твердый препарат по настоящему изобретению пригоден для использования в качестве лекарственного средства при лечении диабета и подобных заболеваний и обладает лучшей устойчивостью при хранении и лучшим растворением соединения (I), его соли и гидрохлорида метформина.
В основе настоящей заявки лежит заявка на патент № 2007-188574, поданная в Японии (дата подачи 19 июля 2007 г.), которая полностью включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердый фармацевтический препарат, который включает следующие первую часть и вторую часть, которые физически отделены друг от друга первая часть: часть, включающая 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первой части;
    - 24 020870 вторая часть: часть, включающая гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3К)-3-амино1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй части.
  2. 2. Твердый фармацевтический препарат по п.1, который дополнительно включает добавку, выбранную из следующих: наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор рН, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покрытию.
  3. 3. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который включает примерно 0,5-200 мг 2-[[6-[(3К)3 -амино-1-пиперидинил] -3,4-дигидро-3 -метил-2,4-диоксо-1 (2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли и примерно 0,1-2 г гидрохлорида метформина.
  4. 4. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который включает первую часть с наименьшим диаметром частиц не менее 100 мкм и вторую часть с наименьшим диаметром частиц не менее 100 мкм.
  5. 5. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором первая часть имеет средний размер частиц не менее 75 мкм и вторая часть имеет средний размер частиц не менее 75 мкм.
  6. 6. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль является бензоатом 2[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрила.
  7. 7. Твердый фармацевтический препарат по п.2, где первая часть и вторая часть представляют собой гранулы.
  8. 8. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором первая часть и вторая часть представляют собой таблетку, полученную в результате прямого прессования гранул по п.7.
  9. 9. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который представляет собой таблетку, полученную в результате прямого прессования гранул по п.7.
  10. 10. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который является капсулой, включающей гранулы по п.7, или таблеткой по п.8.
  11. 11. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором массовое соотношение 2-[[6-[(3К)-3амино-1 -пиперидинил] -3,4-дигидро-3 -метил-2,4-диоксо-1 (2Н)-пиримидинил]метил] бензонитрила или его соли, содержащейся в первой части, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй части, составляет 1:5-1:400.
  12. 12. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором добавка является целлюлозой.
  13. 13. Способ получения твердого фармацевтического препарата путем прямого прессования смеси первой гранулы, включающей 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первой гранулы, и второй гранулы, включающей гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй гранулы.
  14. 14. Способ по п.13, в котором относительное содержание первой гранулы с размером частиц ингредиентов менее 150 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не менее 20 мас.%.
  15. 15. Способ по п.13, в котором относительное содержание первой гранулы с размером частиц ингредиентов не менее 250 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не более 50 мас.%.
  16. 16. Способ по п.13, в котором относительное содержание второй гранулы с размером частиц ингредиентов менее 150 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не менее 20 мас.%.
  17. 17. Способ по п.13, в котором относительное содержание второй гранулы с размером частиц ингредиентов не менее 250 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не более 50 мас.%.
  18. 18. Способ по п.13, в котором массовое соотношение 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли, содержащиеся в первой грануле, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй грануле, составляет 1:5-1:400.
  19. 19. Твердый фармацевтический препарат, который включает сердцевину и слой, где сердцевина включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания сердцевины; слой включает 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания указанного слоя.
  20. 20. Твердый фармацевтический препарат, который включает сердцевину и слой, где сердцевина включает 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания сердцевины; слой включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2- 25 020870 [[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания указанного слоя.
  21. 21. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, который дополнительно включает промежуточный слой между указанной сердцевиной и указанным слоем.
  22. 22. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, в котором указанный слой образован путем нанесения покрытия распылением.
  23. 23. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, в котором указанный слой образован прессованием.
  24. 24. Твердый фармацевтический препарат, который включает первый слой и второй слой, где первый слой включает 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первого слоя; второй слой включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второго слоя.
  25. 25. Твердый фармацевтический препарат по п.24, дополнительно включающий промежуточный слой между первым слоем и вторым слоем.
  26. 26. Твердый фармацевтический препарат по п.24, в котором 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль физически отделены от гидрохлорида метформина.
  27. 27. Твердый фармацевтический препарат по любому из пп.1-26, который является профилактическим или лечебным средством от диабета или ожирения.
  28. 28. Способ стабилизации 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли в твердом фармацевтическом препарате, включающем 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль, гидрохлорид метформина и добавку, в котором 2-[[6[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль физически отделяют от гидрохлорида метформина добавкой, выбранной из следующих: наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор рН, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покрытию.
  29. 29. Способ получения твердого фармацевтического препарата, который включает стадию смешивания первой гранулы, второй гранулы и добавки и прямое прессование смеси, где первая гранула включает 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первой гранулы; вторая гранула включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй гранулы, причем добавку выбирают из следующих: наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор рН, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покрытию.
EA201070164A 2007-07-19 2008-07-16 Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина EA020870B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007188574 2007-07-19
PCT/JP2008/063228 WO2009011451A1 (en) 2007-07-19 2008-07-16 Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070164A1 EA201070164A1 (ru) 2010-08-30
EA020870B1 true EA020870B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=39930391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070164A EA020870B1 (ru) 2007-07-19 2008-07-16 Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8900638B2 (ru)
EP (1) EP2185138B1 (ru)
JP (2) JP5479318B2 (ru)
KR (1) KR101536786B1 (ru)
CN (1) CN101801351B (ru)
AR (1) AR067557A1 (ru)
AU (1) AU2008276842C9 (ru)
BR (1) BRPI0814299B8 (ru)
CA (1) CA2694620C (ru)
CO (1) CO6160301A2 (ru)
CR (1) CR11267A (ru)
DO (1) DOP2010000028A (ru)
EA (1) EA020870B1 (ru)
EC (1) ECSP109979A (ru)
ES (1) ES2603879T3 (ru)
GE (1) GEP20125672B (ru)
IL (1) IL203171A (ru)
JO (1) JO3272B1 (ru)
MA (1) MA31592B1 (ru)
MY (1) MY159203A (ru)
NZ (1) NZ583346A (ru)
PE (2) PE20140923A1 (ru)
TN (1) TN2010000019A1 (ru)
TW (1) TWI421102B (ru)
UA (1) UA98799C2 (ru)
WO (1) WO2009011451A1 (ru)
ZA (1) ZA201000831B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CA2651089C (en) 2006-05-04 2018-02-20 Peter Sieger A polymeric form of 1-((4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl)-3-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-yl)xanthine
UA98799C2 (ru) * 2007-07-19 2012-06-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина
KR101612137B1 (ko) 2008-02-13 2016-04-12 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 구강 내 붕괴정
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
ES2764251T3 (es) 2008-08-15 2020-06-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de DPP-4 para uso en el tratamiento de curación de heridas en pacientes diabéticos
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
AR073380A1 (es) 2008-09-25 2010-11-03 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida. comprimido multicapa
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP2012521411A (ja) 2009-03-26 2012-09-13 マピ ファーマ リミテッド アログリプチンの調製プロセス
DK2429500T3 (en) * 2009-05-13 2015-03-09 Wyeth Llc Process for the stabilization of any supplements comprehensive glucosamine
RU2583920C2 (ru) 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
US8871264B2 (en) 2009-11-13 2014-10-28 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
EP2568985A4 (en) * 2010-05-12 2013-10-23 Mapi Pharma Ltd ALOGLIPTINBENZOAT-POLYMORPHS
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
JP2012051832A (ja) * 2010-08-31 2012-03-15 Fancl Corp 顆粒組成物及びそれを含有する食品又は医薬品
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
WO2013077825A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Mahmut Bilgic Preparation process for a formulation comprising metformin
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CA2922849A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Ixchel Pharma, Llc Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders
CN103877054B (zh) * 2012-12-21 2016-05-25 北大方正集团有限公司 一种苯甲酸阿格列汀片剂及其制备方法
EP2769712A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
CN103353491B (zh) * 2013-06-29 2018-11-16 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用液相色谱法分离测定苯甲酸阿格列汀原料及其制剂的方法
JP5922310B2 (ja) * 2013-07-25 2016-05-24 株式会社三和化学研究所 医薬製剤
CN104749269B (zh) * 2013-12-31 2018-12-28 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种利用hplc测定阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的方法
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN105527348B (zh) * 2014-09-28 2018-07-24 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 分离分析苯甲酸阿格列汀制剂及其有关物质的方法
CN104569172A (zh) * 2014-11-05 2015-04-29 广东东阳光药业有限公司 一种用液相色谱检测苯甲酸阿格列汀片溶出度的方法
CN105675733B (zh) * 2014-11-17 2020-01-31 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种用液相色谱法分离测定琥珀酸曲格列汀及其光学异构体的方法
RU2683663C2 (ru) * 2014-12-03 2019-04-01 КАФФИТАЛИ СИСТЕМ С.п.А. Удерживающий корпус для изготовления капсулы для приготовления напитков и способ изготовления капсул с разными количествами порошкового пищевого вещества с помощью одного типа удерживающего корпуса
CN107810005B (zh) * 2015-06-17 2021-04-20 赫克萨尔股份公司 阿格列汀制剂
WO2017029609A1 (en) * 2015-08-20 2017-02-23 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of alogliptin and metformin
WO2017033115A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Alembic Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition of alogliptin and metformin fixed dose combination
MA43114A (fr) 2015-10-30 2018-09-05 Cancer Prevention Pharmaceuticals Inc Formulation combinée à dose fixe d'éflornithine et sulindac
AU2017276758A1 (en) 2016-06-10 2018-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of Linagliptin and metformin
CN106008277A (zh) * 2016-06-12 2016-10-12 聊城大学 一种新型二甲双胍盐酸盐及其制备方法
CN106421794A (zh) * 2016-09-27 2017-02-22 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种用于治疗ⅱ型糖尿病的药物组合物及其制备方法
CN108318610A (zh) * 2017-12-29 2018-07-24 合肥拓锐生物科技有限公司 一种苯甲酸阿格列汀原料及其制剂中有关物质的分析方法
WO2020013777A2 (en) 2018-04-27 2020-01-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising metformin and sitagliptin
CN108743611A (zh) * 2018-06-20 2018-11-06 常州制药厂有限公司 一种复方利血平片的制备方法
WO2020098904A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Dosage form containing metformin and a dipeptidyl peptidase iv inhibitor
TR201907905A1 (tr) * 2019-05-24 2020-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n ve metformi̇n i̇çeren bi̇r kombi̇nasyon
CN111537622B (zh) * 2019-11-29 2021-11-26 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种度格列汀及其盐的杂质的检测方法
TW202329921A (zh) 2021-10-08 2023-08-01 南韓商賽特瑞恩股份有限公司 具有經改善穩定性的用於治療糖尿病的醫藥組合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070066635A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Mark Andres Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2h)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007033266A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
WO2007074884A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
WO2008093882A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
WO2008093878A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
JPS49110814A (ru) * 1973-03-02 1974-10-22
CN1072649C (zh) 1995-09-13 2001-10-10 武田药品工业株式会社 苯并氧杂吖庚因化合物,其生产方法和用途
DE04029691T1 (de) 1998-02-02 2007-11-08 Trustees Of Tufts College, Medford Verwendung von Dipetidylpeptidasehemmer zur Regulierung des Glukosemetabolismus
SI0974356T1 (en) 1998-07-15 2003-12-31 Merck Sante Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
ITMI20002019A1 (it) 1999-09-17 2002-03-15 Novartis Ag Metodo per il trattemento dei disturbi metabolici, in particolare diabete oppure una malattia oppure una condizione associate con il diabete
KR20070089259A (ko) 1999-11-03 2007-08-30 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 메트포르민 및 글리벤클아미드의 복합을 포함하는 제약조성물
WO2001082925A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone concentrant la melanine
US6780432B1 (en) 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6403121B1 (en) 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
WO2002066002A2 (en) * 2001-02-14 2002-08-29 Glaxo Wellcome S.A. Pharmaceutical formulation
US6524618B1 (en) * 2001-06-12 2003-02-25 Vijai Kumar Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride
CN1270713C (zh) 2001-07-17 2006-08-23 N基因研究实验室公司 一种用于预防或治疗糖尿病的协同药物组合物
CN1635894A (zh) 2001-09-28 2005-07-06 太阳医药工业有限公司 糖尿病治疗剂型
US20030187074A1 (en) 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
US20030224046A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Vinay Rao Unit-dose combination composition for the simultaneous delivery of a short-acting and a long-acting oral hypoglycemic agent
US20040125143A1 (en) 2002-07-22 2004-07-01 Kenneth Deaton Display system and method for displaying a multi-dimensional file visualizer and chooser
AU2003293311A1 (en) 2002-09-18 2004-04-23 Prosidion Ltd. Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
WO2004028524A1 (ja) 2002-09-26 2004-04-08 Eisai Co., Ltd. 併用医薬
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
US20070099884A1 (en) 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
MXPA06007100A (es) 2003-12-19 2007-01-19 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd Composiciones y metodos para tratar la diabetes.
BRPI0418639B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MXPA05009633A (es) * 2005-09-08 2007-03-07 Silanes Sa De Cv Lab Composicion farmaceutica estable de glimepirida de liberacion inmediata y metformina de liberacion prolongada.
CN101365432B (zh) 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
RU2333760C2 (ru) 2006-05-16 2008-09-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета
TW200826936A (en) * 2006-12-01 2008-07-01 Merck Frosst Canada Ltd Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
UA98799C2 (ru) * 2007-07-19 2012-06-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина
RU2380097C1 (ru) 2009-01-20 2010-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "ИТЭРА" Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007033266A2 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis
US20070066635A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Mark Andres Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2h)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007074884A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
WO2008093882A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
WO2008093878A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0814299B1 (pt) 2018-12-18
BRPI0814299A2 (pt) 2015-02-03
AU2008276842C1 (en) 2013-11-28
CO6160301A2 (es) 2010-05-20
CR11267A (es) 2010-05-03
MA31592B1 (fr) 2010-08-02
GEP20125672B (en) 2012-10-25
ZA201000831B (en) 2011-04-28
TWI421102B (zh) 2014-01-01
PE20140923A1 (es) 2014-08-11
EA201070164A1 (ru) 2010-08-30
CA2694620A1 (en) 2009-01-22
EP2185138B1 (en) 2016-09-07
CN101801351A (zh) 2010-08-11
JP5479318B2 (ja) 2014-04-23
UA98799C2 (ru) 2012-06-25
AR067557A1 (es) 2009-10-14
PE20090882A1 (es) 2009-08-03
TN2010000019A1 (en) 2011-09-26
TW200914066A (en) 2009-04-01
WO2009011451A1 (en) 2009-01-22
ES2603879T3 (es) 2017-03-01
AU2008276842B2 (en) 2013-07-04
CN101801351B (zh) 2012-12-12
US8900638B2 (en) 2014-12-02
AU2008276842C9 (en) 2014-08-21
JP2014058547A (ja) 2014-04-03
US20110014299A2 (en) 2011-01-20
DOP2010000028A (es) 2010-02-15
NZ583346A (en) 2012-02-24
ECSP109979A (es) 2010-03-31
JO3272B1 (ar) 2018-09-16
EP2185138A1 (en) 2010-05-19
CA2694620C (en) 2016-05-31
AU2008276842A1 (en) 2009-01-22
JP2010533643A (ja) 2010-10-28
BRPI0814299B8 (pt) 2021-05-25
KR20100036367A (ko) 2010-04-07
MY159203A (en) 2016-12-30
IL203171A (en) 2016-11-30
KR101536786B1 (ko) 2015-07-14
US20100136127A1 (en) 2010-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020870B1 (ru) Твердый препарат, включающий алоглиптин и гидрохлорид метформина
TWI453041B (zh) 固體型製劑
RU2372894C2 (ru) Покрытая таблетка и способ ее получения
EP2124901B1 (en) Tablet preparation without causing a tableting trouble
JP5658172B2 (ja) アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
US20100105710A1 (en) Solid preparation comprising 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2h)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile
JP2012530135A (ja) ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤及びピオグリタゾンの併用医薬組成物
JP2009538268A (ja) ピオグリタゾンを含有する経口剤
EA021317B1 (ru) Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение
HU231052B1 (hu) Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
KR102066832B1 (ko) 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제
JP2008222646A (ja) 固形製剤