ES2764251T3 - Inhibidores de DPP-4 para uso en el tratamiento de curación de heridas en pacientes diabéticos - Google Patents

Inhibidores de DPP-4 para uso en el tratamiento de curación de heridas en pacientes diabéticos Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de DPP-4 para uso en la curación de heridas en pacientes diabéticos, en donde dicho inhibidor de DPP-4 se selecciona entre el grupo que consiste en 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina, 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina, 1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina, 2-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 1-[(3-cianoquinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina, 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-aminopropil)metilamino]-xantina, 1-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina y 1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde dicho inhibidor de DPP-4 se administra tópicamente.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de DPP-4 para uso en el tratamiento de curación de heridas en pacientes diabéticos
La presente invención se refiere a un inhibidor de DPP-4 para uso en la curación de heridas en pacientes diabéticos, en el que dicho inhibidor de DPP-4 se selecciona del grupo que consiste en
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina, H([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-metilamino]-xantina,
1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina and
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en donde dicho inhibidor de DPP-4 se administra por vía tópica.
La presente invención se refiere además a una preparación tópica para uso en la curación de heridas en pacientes diabéticos, cuya preparación tópica comprende un inhibidor de DPP-4 seleccionado del grupo que consiste en 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
1-[(3-ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-amino-propil)-metilamino]-xantina,
1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina y
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas.
Se hace referencia a las presentes reivindicaciones para otras realizaciones de la presente invención.
La presente descripción se refiere a ciertos inhibidores de DPP-4 para mejorar la curación de heridas, especialmente en pacientes con diabetes (particularmente pacientes con diabetes del tipo 2), así como al uso de estos inhibidores de DPP-4 para tratar y/o prevenir enfermedades de la piel, heridas y/o problemas con la curación de heridas, en particular las que están asociadas con la diabetes. También se contemplan composiciones y combinaciones farmacéuticas para uso en la curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos, que comprenden un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento, opcionalmente junto con una o más de otras sustancias activas.
La curación de heridas es esencial para que cualquier organismo sobreviva a las lesiones. Diversas deficiencias en el proceso de curación de heridas pueden conducir a heridas crónicas y, finalmente, a la aparición de úlceras. Particularmente, la diabetes está asociada a un problemático proceso de la curación de heridas, tal como, por ejemplo, una lenta curación de heridas o llagas, heridas crónicas y, finalmente, úlceras asociadas a la diabetes (por ejemplo, úlceras venosas o necrobiosis lipoídica) o pié diabético. Los pacientes diabéticos pueden desarrollar ulceraciones de la piel con un riesgo de por vida del 15% de desarrollar tales complicaciones que son a menudo las responsables de infecciones y amputaciones. Un proceso de reparación de piel saludable normalmente implica movimientos dinámicos del tejido incluyendo infiltración de células del sistema inmunitario, angiogénesis, reepitelización y remodelación. Además, es bien sabido que la inflamación de heridas es determinante para estos procesos y crucial para la regeneración de tejidos.
Las heridas crónicas de los pacientes diabéticos muestran altos niveles de metalo-proteasas y producen menos factor de crecimiento, esencial para cerrar las heridas. Los pacientes diabéticos también padecen a menudo enfermedades vasculares periféricas que interfieren con el suministro de sangre y la perfusión capilar. Además, la neuropatía y la carencia sensitiva en estos pacientes puede conducir a heridas más profundas y a la agravación del proceso de curación de heridas. Controlar los niveles de azúcar en sangre es por esto la primera intervención en las complicaciones diabéticas como la curación de heridas defectuosa. Sin embargo, debido al gran número de procesos fisiológicos complejos que están implicados en la curación de heridas, una gran variedad de factores puede causar problemas en la curación de heridas e influir en ésta.
La dieta y el ejercicio son terapias esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estas terapias no controlan suficientemente el estado de los pacientes (en especial su nivel de azúcar en sangre), se utiliza adicionalmente un agente antidiabético oral o no oral para el tratamiento de la diabetes. Agentes antidiabéticos o antihiperglicémicos convencionales incluyen, sin estar limitados a ellos, metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 y análogos de GLP-1, así como insulina y análogos de insulina. Sin embargo, el uso de estos agentes antidiabéticos o antihiperglicémicos convencionales se puede asociar con diversos efectos adversos. Por ejemplo, la metformina se puede asociar con acidosis láctica; sulfonilureas, glinidas e insulina/análogos de insulina se pueden asociar con hipoglicemia o aumento de peso; las tiazolidindionas se pueden asociar con edema, fractura de huesos, aumento de peso o fallo cardiaco/efectos cardiacos; y los bloqueadores de alfa-glucosidasa y GLP-1/análogos de GLP-1 se pueden asociar con efectos gastrointestinales adversos (p. ej., dispepsia, flatulencia o diarrea, o náuseas o vómitos).
Además, el manejo adecuado de la diabetes y sus complicaciones es complejo y requiere afrontar muchos aspectos, más allá del control glicémico.
Así, todavía hay una gran necesidad insatisfecha y una alta demanda de nuevos y eficaces medicamentos (ventajosamente antidiabéticos) que afecten positivamente a la curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos.
La enzima DPP4, también conocida como CD26, es una serina proteasa conocida por dirigir la escisión de un dipéptido del extremo amino de numerosas proteínas que tienen en su extremo amino un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP4 interfieren con el nivel plasmático de péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1, y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
Por ejemplo, se dan a conocer inhibidores de DPP-4 y sus usos, particularmente sus usos en enfermedades metabólicas (especialmente diabéticas), en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO2007/014886; o WO 2004/050658, WO 2004/111051, WO 2005/058901 o WO 2005/097798; o WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670; o WO 2007/128721 o WO 2007/128761.
Pueden mencionarse como inhibidores adicionales de DPP4 los siguientes compuestos:
- La sitagliptina (MK-0431), que tiene la fórmula estructural A siguiente es (3R)-3-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona, denominada también (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil}-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina,
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En una realización, la sitagliptina está en forma de su sal de dihidrogenofosfato, concretamente, fosfato de sitagliptina. En otra realización, el fosfato de sitagliptina está en forma de un anhidrato o monohidrato cristalino. Una clase de esta realización se refiere al fosfato de sitagliptina monohidrato. Se describen la base libre de la sitagliptina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en la patente de los EE. UU. n° 6.699.871 y en el ejemplo 7 del documento WO 03/004498. Se describe el fosfato de sitagliptina monohidrato cristalino en los documentos WO 2005/003135 y WO 2007/050485.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Está disponible en el mercado una formulación de sitagliptina en comprimidos con el nombre comercial Januvia®. Está disponible en el mercado una formulación de una combinación de sitagliptina/metformina en comprimidos con el nombre comercial Janumet®.
- La vildagliptina (LAF-237) que tiene la fórmula estructural B siguiente es (2S)-{[(3-hidroxiadamantan-1-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrilo, denominado también (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-cianopirrolidina,
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La vildagliptina se da a conocer específicamente en la patente de los EE.UU. n° 6.166.063 y en el ejemplo 1 del documento WO 00/34241. Se dan a conocer sales específicas de vildagliptina en el documento WO 2007/019255. Se da a conocer una forma cristalina de vildagliptina así como una formulación de vildagliptina en comprimidos en el documento WO 2006/078593. La vildagliptina puede formularse según se describe en los documentos WO 00/34241 o WO 2005/067976. Se describe una formulación de liberación modificada de vildagliptina en el documento WO 2006/135723.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Está disponible en el mercado una formulación de vildagliptina en comprimidos con el nombre comercial Galvus®. Está disponible en el mercado una formulación de una combinación de vildagliptina/metformina en comprimidos con el nombre comercial Eucreas®.
- La saxagliptina (BMS-477118), que tiene la fórmula estructural C siguiente es (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil}-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carbonitrilo, denominado también (S)-3-hidroxiadamantilglicina-L-c/s-4,5-metanoprolinanitrilo
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documento
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En una realización, la saxagliptina está en forma de su sal HCl o su sal de monobenzoato, según se da a conocer en el documento WO 2004/052850. En otra realización, la saxagliptina está en forma de la base libre. En aún otra realización, la saxagliptina está en forma del monohidrato de la base libre, según se da a conocer en el documento WO 2004/052850. Las formas cristalinas de la sal de HCl y la base libre de saxagliptina se describen en el documento WO 2008/131149. Se da a conocer también un procedimiento para preparar saxagliptina en los documentos WO 2005/106011 y WO 2005/115982. La saxagliptina puede formularse en un comprimido como se describe en el documento WO 2005/117841.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La alogliptina (SYR-322), que tiene la fórmula estructural E siguiente es 2-({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il}metil)benzonitrilo
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La alogliptina se da a conocer específicamente en los documentos US 2005/261271, EP 1586571 y WO 2005/095381. En una realización, la alogliptina está en forma de su sal de benzoato, su sal de hidrocloruro o su sal de tosilato, cada una de las cuales se da a conocer en el documento WO 2007/035629. Una clase de esta realización se refiere al benzoato de alogliptina. Se dan conocer polimorfos de benzoato de alogliptina en el documento WO 2007/035372. Se da a conocer un procedimiento para preparar alogliptina en el documento WO 2007/112368 y, específicamente, en el documento Wo 2007/035629. La alogliptina (a saber, su sal de benzoato) puede formularse como un comprimido y administrarse según se describe en el documento WO 2007/033266. Las formulaciones de aloglipitina con metformina o pioglitazona se describen en el documento WO 2008/093882 o WO 2009/011451, respectivamente.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
-(2S)-1-{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente el mesilato, o (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol-1-il)propilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Se dan a conocer estos compuestos y los métodos para su preparación en el documento WO 03/037327.
Se dan a conocer la sal de mesilato del primer compuesto, así como sus polimorfos cristalinos, en el documento WO 2006/100181. Se dan a conocer la sal de fumarato del segundo compuesto, así como sus polimorfos cristalinos, en el documento WO 2007/071576. Estos compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica según se describe en el documento WO 2007/017423.
Por tanto, para más detalles, por ejemplo del procedimiento para fabricar, formular o usar estos compuestos o sales de los mismos, se hace referencia a estos documentos.
- (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2R-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en el documento WO 2005/000848. Se da a conocer también un procedimiento para preparar este compuesto (específicamente su sal de dihidrocloruro) en los documentos WO 2008/031749, w O 2008/031750 y WO 2008/055814. Este compuesto puede formularse en una composición farmacéutica como se describe en el documento WO 2007/017423.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- (3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)metanona (también denominada gosogliptina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2005/116014 y US 7291618.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
-(1-((3S,4S)-4-Amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
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Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2007/148185 y US 20070299076. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- (2S,4S)-1 -{2-[(3S,1 R)-3-(1 H-1,2,4-Triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo (también denominado melogliptina) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2006/040625 y WO 2008/001195. Las sales específicamente reivindicadas incluyen la sal de metanosulfonato y de p-toluenosulfonato. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
-(R)-2-[6-(3-Aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il-metil]-4-fluorobenzonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación y uso en los documentos WO 2005/095381, US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368, WO 2008/114807, WO 2008/114800 y WO 2008/033851. Las sales reivindicadas de manera específica incluyen el succinato (documento WO 2008/067465), benzoato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, (R)-mandelato e hidrocloruro. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- Bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1H-tetrazol-5-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-2,8-dicarboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
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Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2006/116157 y US 2006/270701. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina (también denominada teneligliptina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma:
Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en el documento WO 02/14271. Se dan a conocer sales específicas en los documentos WO 2006/088129 y WO 2006/118127 (incluidos el hidrocloruro, hidrobromuro, entre otros). Una terapia de combinación utilizando este compuesto se describe en el documento WO 2006/129785. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- Ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]acetil}pirrolidin-2-il]borónico (también denominado dutogliptina) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2005/047297, WO 2008/109681 y WO 2009/009751. Se dan a conocer sales específicas en el documento WO 2008/027273 (incluidos el citrato, tartrato). Una formulación de este compuesto se describe en el documento WO 2008/144730. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
-(2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)amino]acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2005/075421, US 2008/146818 y WO 2008/114857. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1,3-dimetil-1,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4-diona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
Se dan a conocer estos compuestos y los métodos para su preparación en los documentos WO 2009/084497 y WO 2006/068163, respectivamente. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Dentro del alcance de la presente descripción se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos inhibidores de DPP-4 según se define en este documento tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas, que los hacen particularmente adecuados para su uso en la curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos (particularmente en pacientes con diabetes tipo 2).
Así, la presente descripción proporciona un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para uso en la curación de heridas en pacientes diabéticos o no diabéticos.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para promover o mejorar la curación de heridas en pacientes diabéticos y no diabéticos, especialmente en pacientes diabéticos.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para uso en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo prevenir o ralentizar el avance o reducir la incidencia o retrasar el comienzo) del déficit de la curación de heridas o deficiencias en el proceso de curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para tratar y/o prevenir (incluyendo prevenir o ralentizar el avance o reducir la incidencia o retrasar el comienzo) enfermedades de la piel, heridas y/o problemas con la curación de heridas incluyendo, pero no limitadas a, las que están asociadas con la diabetes.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 como se define en este documento para uso en el tratamiento y/o la prevención (incluyendo prevenir o ralentizar el avance o reducir la incidencia o retrasar el comienzo) de ulceraciones, heridas o llagas crónicas en la piel, inflamación de heridas destructivas (por ejemplo, con infiltración de neutrófilos), curación o cierre retrasado o problemático de heridas, o problemas en la regeneración, formación o remodelación de tejidos, especialmente en pacientes diabéticos.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para disminuir el tamaño de la herida y/o para mejorar el cierre de la herida, particularmente de las heridas asociadas con la diabetes.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para mejorar la epitelización de heridas, la morfología de heridas y/o la regeneración del tejido, particularmente de las heridas asociadas con la diabetes.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para estimular la neo- o la re-epitelización, particularmente de las heridas asociadas con la diabetes.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para reducir la inflamación destructiva de heridas, tal como, por ejemplo, para reducir el número de neutrófilos polimorfonucleares (PMN), particularmente de las heridas asociadas con la diabetes.
La presente descripción proporciona además un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para tratar y/o prevenir (incluyendo reducir el riesgo del desarrollo o progreso) trastornos o enfermedades metabólicas, especialmente la diabetes (particularmente la diabetes tipo 2), en pacientes con riesgo, o en riesgo, de padecer enfermedades de la piel, heridas y/o problemas o impedimentos para la curación de heridas (en particular las que están asociadas a la diabetes), tales como, por ejemplo, las descritas en este documento (por ejemplo, ulceraciones crónicas de la piel, heridas o úlceras, inflamación destructiva de heridas (por ejemplo, infiltración de neutrófilos), retraso o problemas en la curación o el cierre de heridas, o problemas en la regeneración, formación o remodelación del tejido afectado).
Además, de acuerdo con otro aspecto de la descripción, se proporciona el uso de un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento para la fabricación de un medicamento para uno o más de los siguientes fines:
- prevenir, reducir la progresión de, retrasar o tratar un trastorno o enfermedad metabólica, tal como, por ejemplo, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, problemas con la tolerancia de glucosa (IGT), problemas con la glucosa en sangre en ayuno (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia postprandial, sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sístémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía y/o síndrome metabólico;
- mejorar el control glucémico y/o reducir el nivel de glucosa plasmática en ayunas, glucosa plasmática posprandial y/o hemoglobina glicosilada HbA1c;
- prevenir, ralentizar, retrasar o revertir la progresión de una alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT -siglas en inglés), una alteración de la glucosa sanguínea en ayunas (IFG - siglas en inglés), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico hasta la diabetes mellitus de tipo 2;
- prevenir, reducir el riesgo, retardar la progresión, retrasar o tratar las complicaciones de la diabetes mellitus, tales como enfermedades micro- y macro-vasculares, tales como la nefropatía, micro- o macroalbuminuria, proteinuria, retinopatía, cataratas, neuropatía, deficiencia en el aprendizaje o la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardio- o cerebrovasculares, isquemia de tejidos, pie diabético o úlceras, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad arterial periférica oclusiva, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco, restenosis vascular, y/o accidente cerebrovascular;
- reducir el peso corporal o prevenir un aumento del peso corporal o facilitar una reducción del peso corporal; - prevenir, ralentizar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o el deterioro de la funcionalidad de las células beta pancreáticas, y/o mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o estimular y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática;
- prevenir, ralentizar, retrasar o tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD - siglas en inglés), incluida esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH - siglas en inglés) y/o fibrosis hepática;
- prevenir, ralentizar el progreso de, retrasar o tratar la diabetes de tipo 2 con fallo primario o secundario a la monoterapia o terapia de combinación (oral) antihiperglicémica convencional;
- lograr una reducción en la dosis de una medicación antihiperglicémica convencional requerida para un efecto terapéutico adecuado;
- para reducir el riesgo de los efectos adversos asociados a la medicación antihiperglucémica convencional (oral o no oral); y/o
- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina;
particularmente en un paciente que tiene (o está en riesgo de padecer) una enfermedad de la piel, heridas y/o problemas o impedimentos en la curación de heridas, en particular asociadas con la diabetes, tal como, por ejemplo, cualquiera de los trastornos de heridas y/o de la piel descritos en este documento (por ejemplo, úlceras de la piel crónicas, heridas o llagas, inflamación destructiva de heridas (por ejemplo, infiltración de neutrófilos), retraso o problemas en la curación o el cierre de heridas, o problemas en la regeneración, formación o remodelación de tejidos); opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
La presente descripción proporciona además una composición farmacéutica para uso en la curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos, comprendiendo dicha composición farmacéutica un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento y opcionalmente uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente descripción proporciona además una combinación fija o no fija que incluye un kit para uso en la curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos, comprendiendo dicha combinación un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento y una o más de otras sustancias activas, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
La presente descripción proporciona además el uso de un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento, para la fabricación de una composición farmacéutica para la curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos.
La presente descripción proporciona además una composición farmacéutica para uso en la curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos, comprendiendo dicha composición farmacéutica un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento y opcionalmente una o más de otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento, tal como, por ejemplo, para uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o cronológicamente escalonado de los ingredientes activos.
La presente descripción proporciona además un método de curación de heridas, especialmente en pacientes diabéticos, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto en necesidad de ello (particularmente, un paciente humano) una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4 según se define en este documento, opcionalmente solo o en combinación, tal como, por ejemplo, de forma separada, secuencial, simultánea, concurrente o cronológicamente escalonada con una cantidad eficaz de una, dos o más de otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en este documento.
Una realización de los inhibidores de DPP-4 de acuerdo con esta descripción se refiere a los inhibidores de DPP-4 que -además de su acción glicémica- ejercen efectos favorables directos (por ejemplo, extraglicémicos) sobre el proceso de reparación de heridas en un sujeto diabético de tipo 2. Más allá de mejorar el control glicémico, estos inhibidores de DPP-4 son adecuados para proporcionar beneficios terapéuticos adicionales a pacientes con o en riesgo de enfermedades de la piel, heridas y/o perturbaciones o deficiencias en la curación de heridas.
Una realización de los pacientes descritos en este documento, particularmente de aquellos que tienen (o están en riesgo de padecer) enfermedades de la piel, heridas y/o alteraciones o impedimentos en la curación de heridas, en particular asociados con diabetes, que son susceptibles a las terapias de esta descripción incluye, sin limitarseo a ellos, pacientes con diabetes para quienes la terapia con metformina es inapropiada debido a problemas de intolerancia o contraindicación y/o que tienen enfermedad renal, disfunción renal o insuficiencia o deterioro de la función renal (incluidos los pacientes con insuficiencia renal crónica, como por ejemplo pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, o con enfermedad renal en etapa terminal, y/o con nefropatía, micro- o mactoalbuminuria, o proteinuria).
Resultarán evidentes al experto otros aspectos de la presente descripción a partir de los comentarios anteriores y siguientes.
Un inhibidor de DPP4 dentro del alcance de la presente descripción incluye, pero sin limitación, cualquiera de los inhibidores de DPP-4 mencionados en este documento anteriormente y más adelante, preferiblemente inhibidores de DPP-4 que son activos por vía oral.
En una primera realización (realización A), un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente descripción es cualquier inhibidor de DPP-4 de
fórmula (I)
Figure imgf000010_0001
il)metilo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-ciano-piridin-2-il)metilo, (4-metil-pirimidin-2-il)metilo, o (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo, y R2 denota 3-(R)-amino-p¡peridin-1-¡lo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)-amino-propil)-metilamino,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una segunda realización (realización B), un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente descripción es un ¡nh¡b¡dor de la DPP4 selecc¡onado del grupo que cons¡ste en
sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina,
(2S)-1-[[2-(5-met¡l-2-fen¡loxazol-4-¡l)et¡lam¡no]acet¡l}p¡rrol¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo,
(2S)-1-{[1,1-d¡met¡l-3-(4-p¡r¡d¡n-3-¡l¡m¡dazol-1 -¡l)prop¡lam¡no]acet¡l}p¡rrol¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo,
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-am¡no-9,10-d¡metoxM,3,4,6,7,11b-l êxah¡dro-2H-p¡r¡do[2,1-a]¡soqu¡nol¡n-3-¡l)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona,
(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-((2S,4S)-4-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanona,
(1-((3S,4S)-4-am¡no-1-(4-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5,5-d¡fluorop¡per¡d¡n-2-ona, (25.45) -1-[2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡lmet¡l)c¡clopent¡lam¡no]-acet¡l}-4-fluorop¡rrol¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo, (R)-2-[6-(3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡d¡n-1-¡lmet¡l]-4-fluoro-benzon¡tr¡lo, bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-c¡ano-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡lam¡no]-prop¡l}-5-(1H-tetrazol-5-¡l)-10,11-d¡h¡dro-5H-d¡benzo[a,d]c¡clohepten-2,8-d¡carboxíl¡co,
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-met¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]p¡rrol¡d¡n-2-¡lcarbon¡l}t¡azol¡d¡na,
ácido [(2R)-1-{[(3R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no]acet¡l}p¡rrol¡d¡n-2-¡l]borón¡co,
(25.45) -1-[2-[(4-etox¡carbon¡lb¡c¡clo[2.2.2]oct-1-¡l)am¡no]acet¡l]-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo,
2-({6-[(3R)-3-am¡no-3-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l]-1,3-d¡met¡l-2,4-d¡oxo-1,2,3,4-tetrah¡dro-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}met¡l)-4-fluorobenzon¡tr¡lo, y
6-[(3R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l]-5-(2-cloro-5-fluoro-benc¡l)-1,3-d¡met¡l-1,5-d¡h¡dro-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En relación con la primera realización (realización A), son inhibidores de DPP-4 preferidos todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
• 1-[(4-met¡lqu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(3-(R)-am¡nop¡pê d¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):
Figure imgf000011_0001
• 1-[([1,5]naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(252)):
Figure imgf000011_0002
• 1-[(qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡nop¡pend¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):
Figure imgf000012_0001
• 2-((R)-3-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)-3-(but-2-¡n¡l)-5-(4-met¡lqu¡nazol¡n-2-¡lmet¡l)-3,5-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡ndaz¡n-4-ona (compárese con el documento WO 2004/050658, ejemplo 136):
Figure imgf000012_0002
• 1-[(4-met¡lqu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-[(2-am¡no-2-met¡lprop¡l)met¡lam¡no]xant¡na (compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):
Figure imgf000012_0003
• 1-[(3-c¡anoqu¡nol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡nop¡pend¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):
Figure imgf000012_0004
• 1-(2-c¡anobenc¡l)-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡nop¡perid¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):
Figure imgf000012_0005
• 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-aminopropil)metilamino]xantina (compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(4)):
Figure imgf000013_0001
• 1-[(3-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):
Figure imgf000013_0002
• 1-[(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(-3-(R)-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):
Figure imgf000013_0003
• 1-[(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-(-3-(R)-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(82)):
Figure imgf000013_0004
• 1-[(qu¡noxal¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(83)).
Figure imgf000013_0005
Estos ¡nh¡b¡dores de DPP-4 se d¡st¡nguen de ¡nh¡b¡dores de DPP-4 estructuralmente comparables en que comb¡nan una excepc¡onal potenc¡a y un efecto prolongado con prop¡edades farmacológ¡cas favorables, select¡v¡dad de receptores y un perf¡l de efectos secundar¡os favorable, u or¡g¡nan ventajas terapéut¡cas o mejoras ¡nesperadas cuando se comb¡nan con otras sustanc¡as farmacéut¡cas act¡vas. Se da a conocer su preparac¡ón en las publ¡cac¡ones menc¡onadas.
Es un inhibidor de DPP-4 más preferido entre los inhibidores de DPP-4 anteriormente mencionados de la realización A de esta descripción la 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina, en particular la base libre de la misma (que también se conoce como BI 1356).
A menos que se indique otra cosa, ha de entenderse según esta descripción que las definiciones de los compuestos activos (incluyendo los inhibidores de DPP-4) mencionadas anteriormente y más adelante en la presente memoria comprenden también sus sales farmacéuticamente aceptables así como hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de los mismos, se hace referencia particularmente a los que se refieren en la presente memoria.
Con respecto a la realización A, los métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta descripción son conocidos para el experto en la técnica. Ventajosamente, los inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta descripción pueden prepararse usando métodos de síntesis como los descritos en la bibliografía. Por tanto, por ejemplo, pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (I) como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO 2006/048427.
Los derivados de purina de fórmula (II) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2004/050658 o WO 2005/110999.
Los derivados de purina de fórmulas (III) y (IV) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2006/068163, WO 2007/071738 o Wo 2008/017670. En las publicaciones mencionadas en relación con ellos se da a conocer la preparación de los inhibidores de DPP-4 que se han mencionado de forma específica anteriormente en la presente memoria. En los documentos WO 2007/128721 y WO 2007/128724 se dan a conocer modificaciones de cristales polimorfos y formulaciones de inhibidores particulares de DPP-4, respectivamente. Se describen Formulaciones de inhibidores de DPP-4 particulares con metformina u otros copartícipes de combinación en el documento PCT/EP2009053978. Fuerzas de dosificación típicas de la combinación dual de BI 1356 / metformina son 2,5/500 mg, 2,5/850 mg y 2,5/1000 mg.
Con respecto a la realización B, se describen métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 de la realización B en la bibliografía científica y/o en documentos de patente publicados, en particular en los citados en la presente memoria.
Para aplicación farmacéutica a vertebrados de sangre caliente, particularmente a seres humanos, los compuestos de esta invención se usan habitualmente en dosificaciones de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0,1-15 mg/kg, en cualquier caso 1 a 4 veces al día. Con este fin, los compuestos opcionalmente combinados con otras sustancias activas pueden incorporarse, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos, a preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos sencillos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Las composiciones farmacéuticas según esta descripción que comprenden los inhibidores de DPP-4 como se definen en la presente memoria se preparan por tanto por el experto en la técnica usando excipientes de formulación farmacéuticamente aceptables como se describen en la técnica. Los ejemplos de dichos excipientes incluyen, sin limitación, diluyentes, aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, promotores del flujo, retardantes de la cristalización, disgregantes, solubilizantes, colorantes, reguladores del pH, tensioactivos y emulsionantes.
En cierta realización, un inhibidor de DPP-4 de la descripción es preferiblemente para uso oral y así está preferiblemente en la forma de un comprimido. Tal comprimido típicamente comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) con uno o más diluyentes, cargas y/o vehículos, y, opcionalmente, uno o más aglomerantes, uno o más lubricantes, uno o más desintegrantes, y/o uno o más deslizantes, así como, si se desea, un revestimiento de película.
Los ejemplos de diluyentes adecuados según la realización A incluyen celulosa en polvo, hidrogenofosfato de calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol. Entre estos diluyentes se han de destacar manitol, hidroxipropil-celulosa de baja sustitución y almidón pregelatinizado.
Los ejemplos de lubricantes adecuados para los compuestos según la realización A incluyen talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio. Entre estos lubricantes se ha de destacar estearato de magnesio.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados para los compuestos según la realización A incluyen copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC). Entre estos aglutinantes se han de destacar copovidona y almidón pregelatinizado.
Los ejemplos de disgregantes adecuados para los compuestos según la realización A incluyen almidón de maíz o crospovidona. Entre estos disgregantes se ha de destacar almidón.
Son métodos adecuados de preparación de formulaciones farmacéuticas de inhibidores de DPP-4 según la realización A de la descripción:
• la formación directa de comprimidos de la sustancia activa en mezclas en polvo con excipientes de formación de comprimido adecuados;
• la granulación con excipientes adecuados y posterior mezclado con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos así como recubrimiento con película; o
• el envasado de mezclas en polvo o gránulos en cápsulas.
Son métodos de granulación adecuados
• la granulación en húmedo en mezclador intensivo seguido de secado en lecho fluidificado;
• la granulación en un recipiente;
• la granulación en lecho fluidificado; o
• la granulación en seco (por ejemplo, mediante compactación por rodillos) con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos o envasado en cápsulas.
Una composición a modo de ejemplo, preferiblemente para uso oral (en particular un comprimido), de un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la realización A de la descripción comprende el primer diluyente manitol, almidón pregelatinizado en calidad de un segundo diluyente con propiedades aglutinantes adicionales, el aglutinante copovidona, el desintegrante almidón de maíz y estearato de magnesio en calidad de lubricante, en donde copovidona y/o almidón de maíz pueden ser opcionales.
En otra realización, un inhibidor de DPP-4 de la descripción puede ser para uso tópico y así, por ejemplo, estar en la forma de un ungüento. Tal preparación tópica comprende típicamente el(los) ingrediente(s) activo(s) con materiales vehiculares adecuados para preparaciones tópicas, tales como, por ejemplo, glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y/o derivados de celulosa.
Para más detalles de las formas de dosificación, formulaciones y administración de inhibidores de DPP-4 de esta descripción, se hace referencia a la bibliografía científica y/o a documentos de patente publicados, particularmente a los citados en la presente memoria.
Con respecto a la primera realización (realización A), la dosificación requerida típicamente para los inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización A, cuando se administran por vía intravenosa, es de 0,1 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,25 mg a 5 mg, y cuando se administran por vía oral, de 0,5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2,5 mg a 50 mg, o de 0,5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2,5 a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cualquier caso de 1 a 4 veces al día. Por tanto, por ejemplo, la dosificación requerida de la 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina, cuando se adminis-tra por vía oral, es de 0,5 mg a 10 mg por paciente y día, preferiblemente de 2,5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg por paciente y día.
Una forma farmacéutica preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 mencionado en la presente memoria en la realización A contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificación de 0,1-100 mg. Por tanto, por ejemplo, cantidades de dosificación particulares de 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
Con respecto a la segunda realización (realización B), las dosis de inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización B a administrar a mamíferos, por ejemplo a seres humanos de por ejemplo aproximadamente 70 kg de peso corporal, pueden ser en general de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 350 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg, preferiblemente de 20 a 200 mg, más preferiblemente de 20 a 100 mg, del resto activo por persona y por día, o de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, preferiblemente de 2,5 a 10 mg, por persona y por día, divididas preferiblemente en 1 a 4 dosis únicas que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Las cantidades de dosificación unitarias comprenden, por ejemplo, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 y 200 mg del resto activo del inhibidor de DPP-4.
Una fuerza de dosificación del inhibidor de DPP-4 sitagliptina habitualmente está entre 25 y 200 mg del resto activo. Es una dosis recomendada de sitagliptina 100 mg calculados para el resto activo (anhidrato de la base libre) una vez al día. Son fuerzas de dosificación unitarias de anhidrato de base libre de sitagliptina (resto activo) 25, 50, 75, 100, 150 y 200 mg. Son fuerzas de dosificación unitarias particulares de sitagliptina (por ejemplo, por comprimido) 25, 50 y 100 mg. Se emplea una cantidad equivalente de fosfato de sitagliptina monohidrato frente al anhidrato de la base libre de sitagliptina en las composiciones farmacéuticas, a saber, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 y 257 mg, respectivamente. Se emplean unas dosificaciones ajustadas de 25 y 50 mg de sitagliptina en los pacientes con insuficiencia renal. Fuerzas de dosificación típicas de la combinación dual de sitagliptina/metformina son 50/500 mg y 50/1000 mg.
El intervalo de dosificación del inhibidor de DPP-4 vildagliptina se encuentra habitualmente entre 10 y 150 mg al día, en particular entre 25 y 150 mg, 25 y 100 mg o 25 y 50 mg o 50 y 100 mg al día. Son ejemplos particulares de dosificación oral diaria 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ó 150 mg. En un aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede estar entre 25 y 150 mg o entre 50 y 100 mg. En otro aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede ser 50 ó 100 mg. La aplicación del ingrediente activo puede producirse hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Las cantidades de dosificación particulares son 50 mg o 100 mg de vildagliptina. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de vidagliptina / metformina son 50/850 mg y 50/1000 mg.
La alogliptina puede administrarse a un paciente a una dosis diaria comprendida entre 5 mg/día y 250 mg/día, opcionalmente entre 10 mg y 200 mg, opcionalmente entre 10 mg y 150 mg, y opcionalmente entre 10 mg y 100 mg de alogliptina (en todos los casos basada en el peso molecular de la forma de base libre de alogliptina). Por tanto, las cantidades de dosificación específicas que pueden emplearse incluyen, pero no sin limitación, 10 mg, 12,5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg de alogliptina al día. La alogliptina puede administrarse en su forma de base libre o como una forma salina farmacéuticamente aceptable.
La saxagliptina puede administrarse a un paciente a una dosis diaria de entre 2,5 mg/día y 100 mg/día, opcionalmente entre 2,5 mg y 50 mg. Las cantidades de dosificación específicas que pueden emplearse incluyen, pero no sin limitación, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg y 100 mg de saxagliptina al día. Cantidades de dosificación típicas de la combinación dual de saxagliptina / metformina son 2,5/500 mg y 2,5/1000 mg.
Una realización especial de los inhibidores de DPP-4 de esta descripción se refiere a los inhibidores administrados oralmente de DPP-4 que son terapéuticamente eficaces a bajos niveles de dosis, por ejemplo, a niveles de dosis oral < 100 mg o < 70 mg por paciente por día, preferiblemente < 50 mg, más preferiblemente < 30 mg o < 20 mg, incluso más preferiblemente entre 1 mg y 10 mg, particularmente entre 1 mg y 5 mg (más particularmente 5 mg), por paciente por día (si se requiere, dividido en entre 1 y 4 dosis sencillas, particularmente 1 ó 2 dosis sencillas, que pueden ser del mismo tamaño, preferiblemente, administrados oralmente una o dos veces al día (más preferiblemente una vez al día ), ventajosamente, administrados a cualquier hora del día, con o sin alimento. Así, por ejemplo, la cantidad oral diaria 5 mg BI 1356 puede ser administrada en un régimen de dosificación de una vez al día (es decir 5 mg BI 1356 una vez al día) o en un régimen de dosificación de dos veces al día (es decir 2,5 mg BI 1356 dos veces al día), en cualquier momento del día, con o sin alimento.
Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferido a recalcar dentro del alcance de la presente descripción es la 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina (también conocida como BI 1356). La BI 1356 exhibe una alta potencia, una duración eficaz de 24 h y una amplia ventana terapéutica. En pacientes con diabetes de tipo 2 que reciben múltiples dosis orales de 1, 2,5, 5 ó 10 mg de BI 1356 una vez al día durante 12 días, la BI 1356 muestra un perfil farmacodinámico y farmacocinético favorable (véase, por ejemplo, la Tabla 1 siguiente) con un alcance rápido del estado estacionario (por ejemplo, alcanzando niveles plasmáticos en estado estacionario (> 90% de la concentración plasmática predosificación el día 13) entre el segundo y el quinto día de tratamiento en todos los grupos de dosis), poca acumulación (por ejemplo, con una tasa de acumulación media Ra,auc ^ 1,4 con dosis superiores a 1 mg) y conservando un efecto duradero sobre la inhibición de DPP-4 (por ejemplo, con una inhibición de DPP-4 casi completa (> 90%) a los niveles de dosis de 5 mg y 10 mg, concretamente 92,3 y 97,3% de inhibición en estado estacionario, respectivamente, y >80% de inhibición durante un intervalo de 24 h después de la toma de medicamento), así como una reducción significativa de las fluctuaciones de glucosa sanguínea posprandial a las 2 h de > 80 % (ya el día 1) a dosis > 2,5 mg, y estando la cantidad acumulada de compuesto original intacto excretado en la orina el día 1 por debajo del 1% de la dosis administrada y aumentando a no más de aproximadamente 3-6% el día 12 (el aclaramiento renal CLr,ss es de aproximadamente 14 a aproximadamente 70 ml/min para las dosis orales administradas, por ejemplo, para la dosis de 5 mg el aclaramiento renal es de aproximadamente 70 ml/min). En personas con diabetes de tipo 2, la BI 1356 muestra una seguridad y tolerabilidad similar al placebo. Con dosis bajas de aproximadamente > 5 mg, la BI 1356 actúa como un verdadero fármaco oral de una vez al día con una duración de 24 h completas de la inhibición de DPP-4. A niveles de dosis oral terapéutica, la BI 1356 se excreta en su mayoría por el hígado y sólo en una extensión minoritaria (aproximadamente < 7% de la dosis oral administrada) por el riñón. La BI 1356 se excreta principalmente intacta por la bilis. La fracción de BI 1356 eliminada por los riñones aumenta sólo muy ligeramente con el tiempo y al aumentar la dosis, de modo que probablemente no habrá necesidad de modificar la dosis de BI 1356 basándose en la función renal de los pacientes. La eliminación no renal de BI 1356 en combinación con su bajo potencial de acumulación y amplio margen de seguridad pueden ser un beneficio significativo en una población de pacientes que tiene una alta prevalencia de insuficiencia renal y nefropatía diabética.
Tabla 1: Media geométrica (mediaG) y coeficiente de variación geométrica (CVg) de los parámetros farmacocinéticos de BI 1356 en estado estacionario (día 12)
Parámetro 1 mg 2,5 mg 5 mg 10 mg
mediaG (CVg) mediaG (CVg) mediaG (CVg) mediaG (CVg) AUCo-24 [nmolh/l] 40,2 (39,7) 85,3 (22,7) 118 (16,0) 161 (15,7) AUCt,ss [nmolh/l] 81,7 (28,3) 117 (16,3) 158 (10,1) 190 (17,4)
Cmáx [nmol/l] 3,13 (43,2) 5,25 (24,5) 8,32 (42,4) 9,69 (29,8) Cmáx,ss [nmol/l] 4,53 (29,0) 6,58 (23,0) 11,1 (21,7) 13,6 (29,6) tmáx* [h] 1,50 [1,00-3,00] 2,00 [1,00-3,00] 1,75 [0,92-6,02] 2,00 [1,50-6,00] tmáx,ss* [h] 1,48 [1,00-3,00] 1,42 [1,00-3,00] 1,53 [1,00-3,00] 1,34 [0,50-3,00] Ty2,ss [h] 121 (21,3) 113 (10,2) 131 (17,4) 130 (11,7) Acumulación ty2, [h] 23,9 (44,0) 12,5 (18,2) 11,4 (37,4) 8,59 (81,2) RA,Cmáx 1,44 (25,6) 1,25 (10,6) 1,33 (30,0) 1,40 (47,7) Ra,auc 2,03 (30,7) 1,37 (8,2) 1,33 (15,0) 1,18 (23,4) fe0-24 [%] NC 0,139 (51,2) 0,453 (125) 0,919 (115) fe,,ss [%] 3,34 (38,3) 3,06 (45,1) 6,27 (42,2) 3,22 (34,2) CLr,ss [ml/min] 14,0 (24,2) 23,1 (39,3) 70 (35,0) 59,5 (22,5)
* mediana y rango [min-max]
NC no calculado como los mayores valores por debajo del límite inferior de cuantificación
Ya que a menudo aparecen simultáneamente diferentes trastornos funcionales metabólicos, a menudo está bastante indicado combinar una serie de principios activos diferentes entre sí. Por tanto, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, pueden obtenerse resultados mejorados si se combina un inhibidor de DPP-4 con sustancias activas acostumbradas para los trastornos respectivos tales como, por ejemplo, una o más sustancias activas seleccionadas entre otras sustancias antidiabéticas, especialmente sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en la sangre o el nivel de lípido en la sangre, elevan el nivel de LAD en la sangre, reducen la presión sanguínea o están indicados en el tratamiento de aterosclerosis u obesidad.
Además, dentro del significado de esta descripción, opcionalmente y adicionalmente a otras parejas de combinación, un inhibidor de DPP-4 puede combinarse con uno o más fármacos típicamente usados para tratar heridas (crónicas). Los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente, además de su uso en monoterapia, pueden usarse también junto con otras sustancias activas mediante las que pueden obtenerse resultados de tratamiento mejorados. Dicho tratamiento combinado puede administrarse en forma de una combinación libre de sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas del(de los) asociado(s) de combinación necesarias para esto pueden obtenerse en el mercado en forma de composiciones farmacéuticas o pueden formularse por el experto en la técnica usando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse en el mercado en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en la técnica anterior, por ejemplo, en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la recopilación actualizada anualmente de información de fabricantes sobre fármacos con receta conocida como "Physicians' Desk Reference".
Los ejemplos de copartícipes en la combinación antidiabética son metformina; sulfonilureas tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidon, glibornurida y gliclazida; nateglinida; repaglinida; tiazolidindionas tales como rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR-gamma tales como metaglidasas; agonistas de PPAR-gamma tales como G i 262570; antagonistas de PPAR-gamma; moduladores de PPAR-gamma/alfa tales como tesaglitazar, aleglitazar, indeglitazar, AVE0897, muraglitazar y KRP297; moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta; activadores de AMPK tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerolacetiltransferasa (DGAT); agonistas de GCRP de células beta pancreáticas tales como agonistas de receptor SMT3 y GPR119; inhibidores de 1113-HSD; agonistas o análogos de FGF19; bloqueantes de alfa-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa y miglitol; antagonistas de alfa-2; insulina y análogos de insulina tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, insulina asparto de ADNr, insulina NPH, insulina detemir, insulina en suspensión de cinc e insulina glargina; péptido inhibidor gástrico (PIG); pramlintida, davalintida; amilina y análogos de amilina o GLP-1 y análogos de GLP-1 tales como Exendin-4, por ejemplo, exenatida, exenatida lAr , liraglutida, taspoglutida, AVE-0010, LY-2428757, LY-2189265, semaglutida o albiglutida; inhibidores de SGLT2 tales como KGT-1251; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; moduladores de fructosa-1,6-bisfosfatasa; moduladores de glicógeno fosforilasa; antagonistas de receptor de glucagón; inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa (PEPCK); inhibidores de piruvato deshidrogenasa (PDK); inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); moduladores de glucoquinasa/proteína reguladora, incluyendo activadores de glucoquinasa; inhibidores de glucógeno sintasa quinasa; inhibidores de inositol 5-fosfatasa de tipo 2 que contiene el dominio SH2 (SHIP2) ; inhibidores de IKK tales como salicilato a alta dosis; inhibidores de JNK1 ; inhibidores de proteína quinasa C-teta; agonistas de beta 3 tales como ritobegrón, YM 178, solabegrón, talibegrón, N-5984, GRC-1087, rafabegrón, FMP825; inhibidores de aldosa reductasa tales como AS 3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112; inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2, tales como, por ejemplo, dapagliflozina, sergliflozina, atigliflozina, larnagliflozina o canagloflozina (o el compuesto de fórmula (I-S) o (I-K) del documento WO 2009/035969); inhibidores de canal KV 1.3; moduladores de GPR40; inhibidores de SCD-1; antagonistas de CCR-2; agonistas del receptor de dopamina (mesilato de bromocriptina/Ciclosel); y otros inhibidores de DPP IV.
La metformina se administra normalmente a dosis variables de entre aproximadamente 250 mg y 3000 mg, particularmente entre aproximadamente 500 mg y 2000 mg hasta 2500 mg por día usando regímenes de dosificación variables, tales como, por ejemplo, entre aproximadamente 100 mg y 500 mg o entre 200 mg y 850 mg (1-3 veces al día), o aproximadamente entre 300 mg y 1000 mg una vez o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente entre 100 mg y 1000 mg o preferiblemente entre 500 mg y 1000 mg una o dos veces al día o de aproximadamente entre 500 mg y 2000 mg una vez al día. Las cantidades de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.
Una dosis de pioglitazona es usualmente aproximadamente 1-10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día.
La rosiglitazona se administra usualmente en dosis entre 4 y 8 mg una vez al día (o dividido en dos veces) (típicas cantidades de dosificación son 2, 4 y 8 mg).
La glibenclamida (gliburida) se administra usualmente en dosis entre 2,5 y 20 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (típicas cantidades de dosificación son 1,25, 2,5 y 5 mg), o glibenclamida micronizada en dosis entre 0,75 y 12 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (típicas cantidades de dosificación son 1,5, 3, 4,5 y 6 mg).
La glipizida se administra usualmente en dosis entre 2,5 y 40 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (típicas cantidades de dosificación son 5 y 10 mg), o glipizida de liberación extendida en dosis entre 5 y 20 mg una vez al día (típicas cantidades de dosificación son 2,5, 5 y 10 mg).
La glimepirida se administra usualmente en dosis entre 1 y 8 mg una vez al día (típicas cantidades de dosificación son 1, 2 y 4 mg).
Una combinación dual de glibenclamida/metformina se administra usualmente en dosis de 1,25/250 una vez al día a 10/1000 mg dos veces al día (típicas cantidades de dosificación son 1,25/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Una combinación dual de glipizida/metformina se administra usualmente en dosis de 2,5/250 a 10/1000 mg dos veces al día (típicas cantidades de dosificación son 2,5/250, 2,5/500 y 5/500 mg).
Una combinación dual de glimepirida/metformina se administra usualmente en dosis entre 1/250 y 4/1000 mg dos veces al día.
Una combinación dual de rosiglitazona/glimepirida se administra usualmente en dosis de 4/1 una o dos veces al día a 4/2 mg dos veces al día (típicas cantidades de dosificación son 4/1,4/2, 4/4, 8/2 y 8/4 mg).
Una combinación dual de pioglitazona/glimepirida se administra usualmente en dosis de 30/2 a 30/4 mg una vez al día (típicas cantidades de dosificación son 30/4 y 45/4 mg).
Una combinación dual de rosiglitazona/metformina se administra usualmente en dosis de 1/500 a 4/1000 mg dos veces al día (típicas cantidades de dosificación son 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 y 4/1000 mg).
Una combinación dual de pioglitazona/metformina se administra usualmente en dosis de 15/500 una o dos veces al día a 15/850 mg tres veces al día (típicas cantidades de dosificación son 15/500 y 15/850 mg).
El secretagogo de insulina no sulfonilurea nateglinida se administra usualmente en dosis de 60 a 120 mg con comidas (hasta 360 mg/día, típicas cantidades de dosificación son 60 y 120 mg); la repaglinida se administra usualmente en dosis de 0,5 a 4 mg con comidas (hasta 16 mg/día, típicas cantidades de dosificación son 0,5, 1 y 2 mg). Una combinación dual de repaglinida/metformina está disponible en cantidades de dosificación de 1/500 y 2/850 mg.
La acarbosa se administra usualmente en dosis de 25 a 100 mg con comidas (hasta 300 mg/día, típicas cantidades de dosificación son 25, 50 y 100 mg). El miglitol se administra usualmente en dosis de 25 a 100 mg con comidas (hasta 300 mg/día, típicas cantidades de dosificación son 25, 50 y 100 mg).
Los antidiabéticos y antihiperglicémicos convencionales, típicamente usados en monoterapia o terapia de combinación doble o triple (añadida o inicial) pueden incluir, sin estar limitados a metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 y análogos de GLP-1, así como insulina y análogos de insulina, tales como, por ejemplo, los agentes indicados en este documento a modo de ejemplo, incluidas combinaciones de los mismos.
Son ejemplos de copartícipes de combinación que reducen el nivel lipídico en la sangre inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina y rosuvastatina; fibratos tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo, etofibrato y etofilinclofibrato; ácido nicotínico y los derivados del mismo tales como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta; inhibidores de acil-coenzima A:colesterilaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26) tales como avasimiba; inhibidores de la resorción de colesterol tales como ezetimib; sustancias que se unen a ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácido biliar; sustancias activas moduladoras de LAD tales como D4F, D4F inverso, sustancias moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; Inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT-705/dalcetrapib, anacetrapib o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572/anacetrapib; moduladores de receptor de LBD y Ar N antisentido ApoB100.
Una dosis de atorvastatina está usualmente entre 1 mg y 40 mg o 10 mg y 80 mg una vez al día.
Son ejemplos de copartícipes de combinación que reducen la presión sanguínea beta-bloqueantes tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueantes de canal de calcio tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamilo, galopamilo y diltiazem; inhibidores de ACE tales como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; así como bloqueantes de receptor de angiotensina II (ARB) tales como telmisartán, candesartán, valsartán, losartán, irbesartán, olmesartán y eprosartán.
Una dosis de telmisartan está usualmente entre 20 mg y 320 mg o 40 mg y 160 mg al día.
Son ejemplos de copartícipes de combinación que aumentan el nivel de LAD en la sangre inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP); inhibidores de lipasa endotelial; reguladores de ABC1; antagonistas de LXRalfa; agonistas de LXRbeta; agonistas de PPAR-delta; reguladores de LXRalfa/beta y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración plasmática de apolipoproteína A-I.
Son ejemplos de copartícipes de combinación para el tratamiento de la obesidad sibutramina; tetrahidrolipstatina (orlistat); cetilistat; alizima; dexfenfluramina; axocina; antagonistas de receptor cannabinoide 1 tales como el antagonista de CB1 rimonobant; antagonistas de receptor MCH-1; agonistas de receptor MC4; antagonistas de NPY5 así como de NPY2; agonistas de beta3-AR tales como SB-418790 y AD-9677; agonistas de receptor 5HT2c tales como APD 356/lorcaserina; inhibidores de miostatina; Acrp30 y adiponectina; inhibidores de esteroil-CoA desaturasa (SCD1); inhibidores de ácido graso sintasa (FAS); agonistas de receptor de CCK; moduladores de receptor de grelina; Pyy 3-36; antagonistas de receptor de orexina; y tesofensina; así como las combinaciones duales bupropiona/naltrexona, bupropiona/zonisamida, topiramato/fentermina y pramlintida/metreliptina.
Son ejemplos de copartícipes de combinación para el tratamiento de la aterosclerosis los inhibidores de fosfolipasa A2; inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como quinasa del receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); anticuerpos oxLDL y vacunas oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inhibidores de VCAM-1.
Los ejemplos de fármacos típicamente usados para tratar heridas (crónicas) incluyen, sin estar limitados, agentes oralmente y tópicamente aplicados, tales como, por ejemplo, pentoxifillina, iloprost, antimicrobianos (tales como, por ejemplo, preparaciones basadas en yodo, agentes de liberación de plata, agentes antimicrobianos que reconocen a bacterias en diversos niveles, antibióticos sistémicos o similares), trinitrato de glicerilo (donador de oxido nítrico), antagonistas de calcio (tal como diltiazem o nifedipina), corticosteroides sistémicos, cinc (aplicado tópicamente u oralmente), fenitoina (aplicada tópicamente), retinoides y/o analgésicos.
El alcance de la presente descripción no está limitado por las realizaciones específicas descritas en la presente memoria. Pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica diversas modificaciones de la invención además de las descritas en la presente memoria a partir de la presente divulgación. Se pretende que dichas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Otras realizaciones, características y ventajas de la presente invención pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención, sin restringirla.
Ejemplos
Se ha usado el ratón ob/ob que está aceptado como modelo experimental para los problemas de la curación de heridas en la diabetes. Estos animales sufren diversas diabetes y síndromes de obesidad que muestran características similares a la situación presentada en humanos (por ejemplo, obesidad, resistencia a la insulina). La insulina y el cuidado de la dieta reducen la hiperglucemia en ratones obesos tal como ocurre en sujetos obesos y diabéticos, pero no mejora la curación en estos animales como se ha mostrado recientemente.
Los ratones Ob/ob tratados durante 12 días con BI 1356 muestran una marcada mejoría de la re-epitelización de heridas bajo el tratamiento, ya que la distancia entre el epitelio marginal de la herida parece reducirse significativamente (BI 1356: 0,74 ±0,90 mm; control: 2,02 ±1,07 mm, A, B). De acuerdo con la mejor epitelización de heridas, los inventores observan una acumulación global de PMN en heridas problemáticas de control pero no en ratones ob/ob BI 1356. La excursión de glucosa después de un ensayo de tolerancia de glucosa oral se reduce en un 25% (AUC absoluta) para animales tratados con BI 1356 (C).
En resumen, BI 1356 muestra una sorprendente aceleración de la curación de heridas en ratones ob/ob lo que se correlaciona con una reducida excursión de glucosa. Estos efectos podrían ser, al menos, parcialmente imputables a su capacidad de reducir el azúcar en sangre. Por lo tanto, el inhibidor de DPP-4 BI 1356 podría usarse para una posterior complicación diabética asociada a la curación de heridas como el pié diabético.
Métodos
Se usaron ratones C57Bl/6J-ob/ob hembra (Charles River, Sulzfeld) con edades de 8-9 semanas. Se realizaron 6 heridas por escisión (incluyendo el panículo carnoso) sobre la espalda de cada animal bajo anestesia con ketamina. Los animales se trataron diariamente con 3 mg/kg de BI 1356 o metilcelulosa (1-2%). El día 10 se realizó un ensayo de tolerancia de glucosa oral (2g/kg) (0, 30, 60, 90, 120 y 180 min) en la punta de la cola. Los animales se sacrificaron bajo anestesia de isoflurano por dislocación cervical y las heridas se extirparon para realizar el análisis histológico. Se tomó además suero para la detección de la actividad de DPP-4. La histología se realizó en recortes fijados de 6-8 pm embebidos en parafina y paraformaldehído con tinción de eosina-hematoxilina. Además, se identificaron neutrófilos polimorfonucleares (PMN) por tinción inmunohistológica de Ly6G como una lectura robusta para la inflamación de heridas. (Ref. S. Frank, Methods in Molecular Medicine 2003, Kampfer, Diabetes 2006). Resultados
A) Histología de heridas con y sin tratamiento con BI 1356
Como se muestra en la Figura 1, el análisis histológico de tejidos de herida revela una profunda mejora de la morfología de la herida y re-epitelización de la herida en animales tratados con BI 1356.
Además, como se muestra en la Figura 1, se evalúan neutrófilos polimorfonucleares (PMN) mediante análisis inmunohistológico de Ly6G (indicado con triángulos, Figura 1, reflejando de este modo el estado de la inflamación) como una lectura robusta de la inflamación de heridas. Los neutrófilos como las células de defensa de primera línea en las heridas; sin embargo, la infiltración de neutrófilos prolongada de las heridas crónicas amplifica la inflamación e impide que la herida se cierre. Se observa, de acuerdo con la mejor epitelización de heridas, una reducción global de la acumulación de PMN en ratones ob/ob tratados con BI 1356, pero no en los animales control.
B) Resumen de tamaños de heridas en BI 1356 y ratones ob/ob no tratados
Como se muestra en la Figura 2, después de la administración de BI 1356 a ratones ob/ob y la cuantificación de la distancia entre el epitelio marginal de la herida se demuestra que los animales tratados con BI 1356 tienen unos tamaños de heridas significativamente reducidos.
C) Homeostasis de glucosa en ratones ob/ob tratados con BI 1356 o vehículo
Como se muestra en la Figura 3, después de la administración de BI 1356 a ratones ob/ob la excursión de glucosa disminuye.
De acuerdo con la excursión disminuida de glucosa, la actividad de DPP-4 se reduce de forma muy significativa (p<0,0001) al 80% en ratones ob/ob después de 12 días de tratamiento con BI 1356 en la dosis de 3 mg/kg/d.
En ratones C57BI/6 normales (n=10, cada grupo), un tratamiento de 14 días con la dosis más alta de 30 mg/kg/d logra una inhibición completa de DPP-4 del 95% (p<0,0001). En estos animales el tratamiento con BI 1356 también muestra una tendencia a la mejoría de la curación de la herida. La semivida estimada del cierre de la herida, es decir, el tiempo al cual el 50% del área de las heridas se cierra, se calcula que es 7,7 días para los controles (n=10) y 6,8 días en animales tratados con BI 1356 (n=10), siendo, no obstante, no significativo estadísticamente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra tejido de herida en ratones ob/ob tratados con control (a) y BI 1356- (b). Las flechas y la línea indican márgenes epiteliales, los triángulos indican neutrófilos teñidos, gt, tejido de granulación, he, epitelios hiperproliferativos; ne, neoepitelio. Barra de escala = 300 |jm.
La Figura 2 muestra el tamaño de la herida en ratones ob/ob tratados con BI 1356 o control (10 días, n = 9).
La Figura 3 muestra el AUC de glucosa después de una prueba oral de tolerancia a la glucosa, 10 días de tratamiento con BI 1356 o control en ratones ob/ob (n = 9, OGTT el día 10).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de DPP-4 para uso en la curación de heridas en pacientes diabéticos, en donde dicho inhibidor de DPP-4 se selecciona entre el grupo que consiste en
1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina,
1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina,
1- [(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina,
2- ((R)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 1-[(3-cianoquinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina,
1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-aminopropil)metilamino]-xantina,
1-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina y
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
donde dicho inhibidor de DPP-4 se administra tópicamente.
2. El inhibidor de DPP-4 para uso según la reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de DPP-4 es
1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina.
3. El inhibidor de DPP-4 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para mejorar la epitelización de heridas.
4. El inhibidor de DPP-4 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para estimular la neoepitelización.
5. El inhibidor de DPP-4 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para estimular la regeneración de tejidos.
6. El inhibidor de DPP-4 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para disminuir el tamaño de las heridas.
7. El inhibidor de DPP-4 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para reducir la inflamación destructiva de heridas, tal como, por ejemplo, para reducir el número de neutrófilos polimorfonucleares (PMN).
8. El inhibidor de DPP-4 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para tratar y/o prevenir el déficit de la curación de heridas o deficiencias en el proceso de curación de heridas en pacientes diabéticos.
9. Una preparación tópica para uso en la curación de heridas en pacientes diabéticos, cuya preparación tópica comprende un inhibidor de DPP-4 seleccionado del grupo que consiste en .
1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il)xantina,
1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina,
1- [(quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina,
2- ((R)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidroimidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, 1-[(3-cianoquinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina,
1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-aminopropil)metilamino]-xantina,
1-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina y
1-[(quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il)xantina,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas.
10. La preparación tópica para uso de acuerdo con la reivindicación 9, que es una pomada.
11. La preparación tópica para uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde los materiales portadores para preparaciones tópicas se seleccionan entre glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y / o derivados de celulosa.
12. El inhibidor de DPP-4 para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados entre metformina, pioglitazona y telmisartán, para uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o escalonado cronológicamente en curación de heridas.
13. El inhibidor de DPP-4 para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho inhibidor de DPP-4 ejerce efectos directos favorables (por ejemplo, extraglucémicos) sobre el proceso de reparación de heridas en un sujeto con diabetes tipo 2.
14. El inhibidor de DPP-4 para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho inhibidor de DPP-4 es adecuado para proporcionar beneficios terapéuticos adicionales a pacientes diabéticos con o en riesgo de enfermedades de la piel, heridas y/o alteraciones o impedimentos en la curación de heridas más allá de mejorar el control glucémico.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
RU2011113823A (ru) 2008-09-10 2012-10-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
NZ594487A (en) 2009-02-13 2013-11-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
NZ599298A (en) 2009-11-27 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
JP6034781B2 (ja) * 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EP3725325B1 (en) 2010-06-24 2023-05-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
WO2012006955A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Zhejiang Beta Pharma Inc. Compounds for treatment of metabolic disorders
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
US9283175B2 (en) * 2011-07-28 2016-03-15 Ian S. Zagon Methods and compositions for treatment of epithelial wounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2854824A1 (en) * 2012-05-25 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of keratinocytes as a biologically active substance in the treatment of wounds, such as diabetic wounds, optionally in combination with a dpp-4 inhibitor
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN106188058B (zh) * 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) * 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) * 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) * 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) * 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) * 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) * 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) * 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) * 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
JPS5512435B2 (es) * 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) * 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4382091A (en) * 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) * 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
DE3683760D1 (de) * 1986-03-21 1992-03-12 Heumann Pharma Gmbh & Co Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2-furoyl-(2-piperazin)-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung.
US4968672A (en) * 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) * 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
US5234897A (en) * 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
DE3916430A1 (de) * 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) * 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
ATE134624T1 (de) * 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5084460A (en) * 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DE4124150A1 (de) * 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (es) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) * 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
ES2115725T3 (es) * 1992-07-31 1998-07-01 Shionogi & Co Hidrocloruro de triazoliltiometiltiocefalosporina, su hidrato cristalino y la preparacion de este.
TW252044B (es) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9501178D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
DE19543478A1 (de) * 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) * 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19616486C5 (de) * 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) * 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
WO2008109681A2 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Phenomix Corporation Methods and intermediates for synthesis of selective dpp-iv inhibitors
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
CZ291842B6 (cs) * 1997-03-13 2003-06-18 Hexal Ag Farmaceutická formulace
SK8402000A3 (en) * 1997-12-05 2001-03-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
USRE39112E1 (en) * 1998-01-05 2006-05-30 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2001056993A2 (en) * 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
ATE419036T1 (de) * 2000-03-31 2009-01-15 Prosidion Ltd Verbesserung der aktivität der inselzellen bei diabetes mellitus und dessen prävention
EP1295873A4 (en) * 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
AU6895801A (en) * 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2002014271A1 (fr) 2000-08-10 2002-02-21 Mitsubishi Pharma Corporation Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US20040180925A1 (en) * 2000-12-27 2004-09-16 Kenji Matsuno Dipeptidylpeptidase-IV inhibitor
FR2819254B1 (fr) * 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DK1953162T3 (da) * 2001-02-24 2012-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemiddel.
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) * 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
US6869947B2 (en) * 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JP2005509603A (ja) * 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
KR20040064687A (ko) * 2001-12-21 2004-07-19 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 광학 활성 시스 피페리딘 유도체의 제조법
US6727261B2 (en) * 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057200A2 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Novo Nordisk A/S Compositions comprising inhibitors of dpp-iv and nep enzymes for the treatment of diabetes
CN1688291A (zh) * 2002-02-01 2005-10-26 辉瑞产品公司 含有固体药物分散体的即刻释放剂型
DE60304911D1 (de) * 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
AR040232A1 (es) * 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Proceso para preparar inhibidores de la xantina fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos
NZ536794A (en) * 2002-06-06 2007-04-27 Eisai Co Ltd Condensed imidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP3424926A1 (de) * 2002-08-21 2019-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN1688293A (zh) * 2002-09-16 2005-10-26 韦思公司 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法
US20040122048A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0411713B8 (pt) * 2003-06-20 2021-05-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7674913B2 (en) 2003-11-12 2010-03-09 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050131224A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Cti Pet Systems, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
LT3366283T (lt) 2004-01-20 2021-12-10 Novartis Ag Tiesioginio presavimo formulė ir procesas
KR101130433B1 (ko) 2004-02-05 2012-03-27 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로에스테르 유도체
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP2119717B1 (de) * 2004-02-18 2018-01-17 Boehringer Ingelheim International GmbH 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als DPP IV Hemmer
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN102134229B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2007531780A (ja) 2004-04-10 2007-11-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規な２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４−オン及び２−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−４−オン、その製法及び医薬としての使用
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
RS51106B (sr) 2004-05-12 2010-10-31 Pfizer Products Inc. Derivati prolina i njihova upotreba kao inhibitora dipeptidil peptidaze iv
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US20080269311A1 (en) * 2004-07-14 2008-10-30 Edwin Bernard Villhauer Combination of Dpp-Iv Inhibitors and Compounds Modulating 5-Ht3 and/or 5-Ht4 Receptors
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
RU2007116869A (ru) 2004-10-08 2008-11-20 Новартис АГ (CH) Комбинация органических соединений
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
CN102372705A (zh) 2005-02-18 2012-03-14 田边三菱制药株式会社 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
JP5043825B2 (ja) 2005-03-22 2012-10-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩及び多形
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CA2605847C (en) 2005-04-26 2014-02-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Ddp-iv inhibitors for the treatment of postprandial hyperlipidemia
KR101438234B1 (ko) 2005-06-03 2014-09-04 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 의약의 병용 및 그 용도
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CN101212966B (zh) 2005-07-01 2012-03-14 默沙东公司 合成cetp抑制剂的方法
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2617327A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
AU2006278039B2 (en) 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
PT1931350E (pt) 2005-09-14 2014-02-12 Takeda Pharmaceutical Administração de inibidores de dipeptidil peptidase
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2625646A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
CN101341148A (zh) 2005-12-21 2009-01-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
EP1966215A1 (en) 2005-12-23 2008-09-10 Novartis AG Condensed heterocyclic compounds useful as dpp-iv inhibitors
GEP20105033B (en) 2005-12-28 2010-06-25 Takeda Pharmaceuticals Co Therapeutic agent for diabetes
JP2009531456A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
EP2035395A2 (en) 2006-06-27 2009-03-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CL2007002499A1 (es) 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
GEP20125701B (en) 2006-09-13 2012-12-10 Takeda Pharmaceuticals Co Application of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl]-4-fluoro-benzonitrile
JP5235018B2 (ja) 2006-09-15 2013-07-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー エナミンの光学分割を含むピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法
WO2008031750A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives by catalytic asymmetric hydrogenation of an enamine
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
MY147596A (en) 2007-02-01 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5432720B2 (ja) 2007-03-13 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 ２−［［６−［（３ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルを含む固形製剤
WO2008114857A1 (ja) 2007-03-22 2008-09-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法
PE20090696A1 (es) * 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CA2688721A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Phenomix Corporation Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
TW200927144A (en) 2007-07-12 2009-07-01 Phenomix Corp A crystalline synthetic intermediate for preparation of a DPP-IV inhibitor and method of purification thereof
WO2009011451A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002425A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
BRPI0816258B8 (pt) 2007-09-10 2022-12-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt
TW200938200A (en) 2007-12-28 2009-09-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Methyl-substituted piperidine derivative
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
CA2752437C (en) * 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications

Also Published As

Publication number Publication date
NZ604091A (en) 2014-08-29
CN102123704A (zh) 2011-07-13
KR101791403B1 (ko) 2017-10-30
CN102123704B (zh) 2014-02-12
EP2326326A2 (en) 2011-06-01
TW201011029A (en) 2010-03-16
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