EA021317B1 - Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение - Google Patents

Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA021317B1
EA021317B1 EA201270087A EA201270087A EA021317B1 EA 021317 B1 EA021317 B1 EA 021317B1 EA 201270087 A EA201270087 A EA 201270087A EA 201270087 A EA201270087 A EA 201270087A EA 021317 B1 EA021317 B1 EA 021317B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
irbesartan
amlodipine
amlodipine besylate
tablet
composition
Prior art date
Application number
EA201270087A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270087A1 (ru
Inventor
Правин Кхуллар
Винай Колхе
Амол Кулкарни
Ширишбай Пател
Яшвант Пхадке
Д. Сараванан
Мансинг Шингте
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41460800&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021317(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201270087A1 publication Critical patent/EA201270087A1/ru
Publication of EA021317B1 publication Critical patent/EA021317B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к твердым монослойным таблеткам, содержащим ирбесартан, безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, к их получению и терапевтическому применению.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к твердым монослойным таблеткам, содержащим ирбесартан, безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, к их получению и терапевтическому применению.
021317 Β1
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к монослойным таблеткам, содержащим ирбесартан, безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, к их получению и их терапевтическому применению.
Предшествующий изобретению уровень техники
Амлодипин является блокатором кальциевых каналов, разработанным для лечения гипертензии и других медицинских показаний, как описано в И8Р 4572909 и И8Р 4879303. Его химическое название 3этил-5-метил-(+/-)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат.
Амлодипин представлен на рынке как монобензолсульфонатная соль, безилат амлодипина, под торговым наименованием норваск (Иогуакс®) или истин (Ιδΐίη®). Он представлен в виде пероральных таблеток в дозировках 2,5, 5 и 10 мг. Неактивные ингредиенты в таблетках норваск® включают микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция безводный, крахмалгликолят натрия и стеарат магния.
Безилат амлодипина мало растворим в воде и обладает абсолютной биодоступностью 64-90%.
Ирбесартан описан у Вегпйай с1 а1., И.8. Ра1еп1 № 5270317, включенный в настоящий документ в качестве ссылки.
Ирбесартан является сильным длительно действующим антагонистом рецепторов ангиотензина ΙΙ, который особенно пригоден в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. Его химическое название 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он.
Ирбесартан продается под торговой маркой апровель (Аргоуе1®) или карвеа (Кагуеа®).
Ирбесартан не растворим в воде. Ирбесартан имеет параболическую зависимость растворимости от рН в водной среде с минимальной растворимостью при рН от 2,0 до 6,0 и максимальной растворимостью в 0,1н. НС1 и фосфатном буфере при рН 7,5.
Часто желательно комбинировать множество активных ингредиентов в единой фармацевтической композиции. Включение множества ингредиентов в единую композицию, как правило, снижает стоимость и обеспечивает удобство потребления одного препарата, а не нескольких препаратов для лечения отдельных симптомов.
Однако комбинация активных ингредиентов не лишена недостатков.
Достижение определенных физических свойств лекарственных средств и, главным образом, стабильности является сложной задачей при разработке составов, подходящих для получения таблеток с пониженным уровнем общего содержания примесей при долговременной стабильности.
Например, ирбесартан является сыпучим веществом с относительно низкой объемной и насыпной плотностью. Кроме того, он является вязким и абразивным веществом.
Эти свойства затрудняют формулирование эффективного количества лекарственного средства в маленьких таблетках, однородных по массе, жесткости и другим желательным свойствам таблетки. Кроме того, ирбесартан обладает определенными нежелательными свойствами текучести, например он является вязким и может прилипать к поверхностям, таким как поверхность таблетки и пресс-формы, вызывая проблемы при таблетировании, особенно в высокоскоростных прессах для получения таблеток.
Также проблемой является очень низкая растворимость ирбесартана в воде, так как можно добавлять только ограниченное количество эксципиентов, облегчающих смачивание, дезинтеграцию и, в конечном счете, быстрое и полное высвобождение лекарственного средства.
Кроме того, дополнительные проблемы при получении таблеток или сохранении единообразия единиц дозирования может вызывать второй активный ингредиент, такой как безилат амлодипина, который также является сыпучим веществом, обладающим слабой текучестью и низкой растворимостью в воде.
Кроме того, стабильность композиции может нарушаться вследствие несовместимости между активным веществом и незаменимым эксципиентом или даже с самим вторым активным средством.
Относительно составов, содержащих только безилат амлодипина, в νθ 2006/059217 описано, что амлодипин является высокогигроскопичным и поглощает влагу, что ведет к разрушению. Одним из главных путей разрушения является каталитический окислительный процесс, зависящий от рН. Одним из основных продуктов разрушения является известный в данной области 3-этил-5-метил-2-[(2аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат, называемый примесь Ό.
В νθ 2003/051364 описаны таблетки безилата амлодипина с повышенной стабильностью активного ингредиента и сниженной массой, содержащие микрокристаллическую целлюлозу, смазывающее вещество и разрыхлитель, и способ получения указанных таблеток.
В νθ 2008/062435 описана стабильная твердая лекарственная форма безилата амлодипина, содержащая полиолы и имеющая пониженный уровень общего содержания примесей по отношению к стабильности, главным образом, примесь Ό.
Относительно составов, содержащих ирбесартан, в ЕР 747050 от Санофи описана фармацевтическая композиция в таблетированной форме, содержащая только ирбесартан или в комбинации с диурети- 1 021317 ческим средством, таким как гидрохлортиазид (ΗΟΤΖ), полученным посредством процесса смешивания экстрагранулированной композиции с гранулами, содержащими только ирбесартан или два активных компонента в присутствии лактозы и антиадгезива, такого как диоксид кремния. При этом не возникает проблемы стабильности.
В АО 2005/070762 от Зертаеот описан пероральный состав в виде капсул, содержащий комбинацию δ-амлодипина и ирбесартана, полученную простым смешиванием приблизительно 25 мас.% двух активных компонентов вместе в присутствии кукурузного крахмала и приблизительно 65 мас.% лактозы. При этом не возникает проблемы стабильности.
Таким образом, не существует известной стабильной твердой лекарственной формы, содержащей специфическую комбинацию ирбесартана и безилата амлодипина.
В дополнение к стабильности при формулировании твердой комбинации с фиксированной дозой целью является обеспечить лекарственную форму комбинации активных ингредиентов, удобную для приема пациентами, которая является биоэквивалентной, соответствующей свободной комбинации тех же активных ингредиентов.
Как применяют в настоящем документе, комбинация с фиксированной дозой или ЕЭС относится к комбинации двух лекарственных средств или активных ингредиентов, представленных в одной единице дозирования, такой как таблетка или пероральная лекарственная форма.
Дополнительно, как применяют в настоящем документе, свободная комбинация относится к комбинации двух лекарственных средств или активных ингредиентов, дозируемых одновременно, но в виде двух единиц дозирования.
Вследствие этих сложных биофармацевтических свойств разработка лекарственной формы с фиксированной комбинацией ирбесартана и безилата амлодипина, которая является биоэквивалентной их свободной комбинации, является сложной задачей.
Таким образом, предпочтительной является твердая лекарственная форма с фиксированной комбинацией ирбесартана и безилата амлодипина, которая является стабильной и биоэквивалентной соответствующей свободной комбинации.
Еще одной сложной проблемой является гомогенность амлодипина в пластифицированной смеси вследствие того, что содержание амлодипина в общей массе таблетки должно было бы быть низким по сравнению с высоким содержанием ирбесартана.
Целью по настоящему изобретению является, по меньшей мере, частичное уменьшение вышеупомянутых недостатков.
Сущность изобретения
Эта цель достигается созданием стабильной монослойной таблетки, содержащей ирбесартан, безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, где ирбесартан физически отделен от безилата амлодипина и где ирбесартан в форме гранул с покрытием встроен в экстрагранулированную матрицу, содержащую безилат амлодипина.
Эта твердая лекарственная форма особенно эффективна вследствие того, что безилат амлодипина не подвергается разрушению, и этот комбинированный продукт содержит сниженное и контролируемое количество примесей даже в меньшей степени, чем соответствующие отдельные продукты той же дозировки после исследования в экстремальных условиях и в конечной упаковке.
Кроме того, профиль растворения ирбесартана и безилата амлодипина совместно не проигрывает в сравнении с профилем растворения каждого активного ингредиента в отдельности.
Предпочтительно твердая композиция по изобретению имеет форму монослойной таблетки с пленочным покрытием.
Предпочтительно таблетка дополнительно упакована в подходящий упаковочный материал, такой как РУС, РУС/РУаС, РУС/РЕ/РУаС.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению ирбесартан составляет от приблизительно 20 до приблизительно 70% от общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению безилат амлодипина составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20% от общей массы композиции.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, состоящей из разбавителя, разрыхлителя, антиадгезива, связующего вещества, смазывающего вещества и их смеси.
Предпочтительно указанная твердая композиция не содержит лактозы.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению количество ирбесартана составляет от 150 до 300 мг от общей массы таблетки, предпочтительно 300 или 150 мг.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению количество безилата амлодипина составляет от 5 до 10 мг общей массы таблетки, предпочтительно 7 мг.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению твердая композиция имеет форму таблетки, где общая масса таблетки составляет от 400 до 600 мг, предпочтительно 500 мг.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет менее 1,50% (мас./мас.) от общего содержания примесей для амлодипина и менее чем 0,50% (мас./мас.) от общего содержания примесей
- 2 021317 для ирбесартана через 6 месяцев при 40°С/75% КН.
В соответствии с другой целью изобретение относится к способу получения стабильной пероральной фармацевтической композиции, содержащей ирбесартан и безилат амлодипина, включающему следующие стадии:
ί) гранулирование ирбесартана и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов с водным раствором, содержащим связующее вещество для формирования гранул;
и) сушка гранул;
ίίί) раздельное получение смеси безилата амлодипина с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
ίν) смешивание гранул ирбесартана стадии ίί) со смесью безилата амлодипина стадии ίίί); ν) добавление смазывающего вещества к смеси стадии ίν) и νί) прессование смеси в таблетки.
Предпочтительно стадию ν) осуществляют после стадии, предшествующей добавлению смазывающего вещества.
Предпочтительно группа фармацевтически приемлемых эксципиентов, применяемых на стадиях способа ί) и ίίί) не содержит лактозы.
В предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию покрытия таблетки оболочкой и упаковки в подходящий упаковочный материал, такой как РУС, РУС/РУйС, РУС/РЕ/РУйС.
Предпочтительно стадия, предшествующая смазыванию, включает смешивание смеси на стадии ίν) в течение от 10 до 25 мин, предпочтительно 20 мин перед стадией добавления смазывающего вещества.
В соответствии с другой целью изобретение относится к применению ирбесартана и безилата амлодипина для производства лекарственного средства для лечения гипертензии, где указанное лекарственное средство находится в виде монослойной таблетки, как описано выше.
Предпочтительно применение относится к терапии второй линии для больных артериальной гипертензией, лечение которых недостаточно контролируется применением монотерапии амлодипином в качестве блокатора кальциевых каналов (ССВ) или ирбесартаном в качестве антагониста рецепторов ангиотензина II (АКВ).
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан профиль растворения ирбесартана в стандартной среде, т.е. 0,1н. НС1.
На фиг. 2 - профиль растворения амлодипина в стандартной среде, т.е. 0,1н. НС1.
Подробное описание изобретения
Предпочтительные композиции ирбесартана и безилата амлодипина.
Два активных компонента присутствуют в одной стандартной лекарственной форме, такой как таблетки или гранулы, где ирбесартан физически отделен от безилата амлодипина.
Фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для применения в настоящем изобретении с безилатом амлодипина, выбраны из подходящих разбавителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, дифосфат кальция и подходящие смазывающие вещества, такие как стеарат магния.
Фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для применения в настоящем изобретении с ирбесартаном, выбраны из подходящих разбавителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, подходящих глидантов, таких как диоксид кремния, подходящих смазывающих веществ, таких как стерат магния, подходящих связующих веществ, таких как гипромеллоза.
В композиции по изобретению содержащая амлодипин композиция сходна с соответствующей композицией амлодипина в составе норваска®, и доля ирбесартана сходна с соответствующей композицией в составе апровеля®, за исключением моногидрата лактозы.
В предпочтительном варианте осуществления композиция не содержит лактозу в качестве разбавителя. Фактически отсутствие этого эксципиента позволяет достичь лучших результатов для общей стабильности безилата амлодипина и особенно для понижения содержания примеси Ό.
В предпочтительной таблетированной форме ирбесартан выпускается в форме гранул с покрытием, помещенных в экстрагранулированную матрицу, содержащую безилат амлодипина с эксципиентами. Для облегчения процесса гранулирования в гранулы ирбесартана добавляется связующее вещество, такое как НРМС, а перед стадией прессования добавляют амлодипин в составе экстрагранулированной доли.
В другой предпочтительной форме и ирбесартан, и амлодипин раздельно гранулируют с применением соответствующего подходящего связующего вещества перед смешиванием со смазывающими веществами и последующим прессованием.
Таким образом, твердая композиция имеет форму монослойной таблетки, предпочтительно покрытой пленкой.
В другой предпочтительной форме гранулы ирбесартана и амлодипина вместе с эксципиентами отделены инертным слоем. Таким образом, твердая композиция имеет форму трехслойной таблетки, предпочтительно покрытой пленкой. В этом варианте осуществления инертный слой предпочтительно со- 3 021317 держит подходящий разбавитель.
Предпочтительной формой является монослойная форма, в которой физический барьер располагается вокруг активного ингредиента ирбесартана. Физический барьер нужен для того, чтобы уменьшить или исключить физический контакт между ирбесартаном в качестве защищенного активного ингредиента и безилатом амлодипина, другим активным ингредиентом комбинации.
Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат один или несколько следующих компонентов в указанном диапазоне концентрации, мас.%: ирбесартан от 50 до 70, наиболее предпочтительно 60, безилат амлодипина от 1 до 10, наиболее предпочтительно от 2 до 6, разбавитель от 20 до 30, наиболее предпочтительно приблизительно 25, связующее вещество от 1 до 5, наиболее предпочтительно от 2 до 3; соль от 3 до 6, наиболее предпочтительно приблизительно 5; антиадгезив или глидант от 0,25 до 5,0, наиболее предпочтительно от 0,7 до 2, смазывающее вещество от 0,5 до 1,5, наиболее предпочтительно приблизительно 1%.
Количество каждого ингредиента (активного и добавок) в твердой лекарственной форме по изобретению может, главным образом, варьировать в следующих диапазонах.
Компонент Общий % содержания в составе
Дозировка 150/5 мг Дозиров- ка 150/10 мг Дозировка 300/5 нг Дозировка 300/10 мг
Интрагранулярный
1 ирбесартан 60,00 60,00 60,00 60,00
2 разбавитель 26,40 21,60 26,40 26,40
3 разрыхлитель 4,80 4,80 480 4,80
4 связующее вещество 2,00 2,00 2,00 2,00
5 очищенная вода В доста- В доста- В доста- В доста-
точном ТОЧНОМ ТОЧНОМ ТОЧНОМ
кол-ве кол-ве кол-ве кол-ве
Экстрагранулярный
6 безилат амлодипина, эквивалентный амлодипину 2,80 5,60 1,40 2,80
7 разбавитель 2,00 4,00 3,40 2,00
8 антиадгезив или глидант 1,00 1,00 1, 00 1,00
9 смазывающее вещество 1,00 1,00 1,00 1,00
10 материал покрытия 4,00 4,00 4,00 4,00
Распределение размера частиц ирбесартана является важным вследствие того, что мелкие гранулы ирбесартана способствуют однородности амлодипина. Распределение гранул ирбесартана по размерам частиц в основном зависит от поглощения жидкости во время грануляции и времени перемешивания. Предпочтительное распределение размера гранул ирбесартана находится в диапазоне от 65 до 85%, проходя через #60 ВББ, т.е. имеющих размер или диаметр менее 250 мкм.
Конечный рН, наблюдаемый для композиции составов ирбесартана и амлодипина по изобретению, составляет приблизительно 6,0, тогда как известно, что рН конкретного препарата сравнения выше 6,0, т.е. находится в пределах рН от 6,0 до 7,0. Для композиции амлодипина предпочтителен рН выше 6, а при рН ниже 6,0 процесс разрушения амлодипина ускоряется.
Таким образом, в настоящем изобретении рН выбранных композиций может достичь 6 после прессования в таблетки.
Конечным применяемым первичным упаковочным материалом является блистерная упаковка, т.е. непрозрачные трехрядные (300т1сРУС/30т1сРЕ/90§8шРУйС), непрозрачные двухрядные (250т1сРУС и 60т1сРУйС) и алюминиевые блистерные упаковки. Эти материалы исключают повышение образования примеси Ό в амлодипине вследствие подавления прямого воздействия солнечного света на лекарственный препарат.
Основной примесью, содержание которой необходимо контролировать в композиции по изобретению, является примесь Ό, известная в данной области как 3-этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат.
В композициях по изобретению через 6 месяцев при 40°С/75% КН обнаруживают менее 1,5%
- 4 021317 (мас./мас.) от общего содержания примесей в случае амлодипина, но когда ирбесартан и амлодипин физически не отделены, выявлено более 1,6% примесей. В предпочтительном варианте осуществления в композиции по изобретению через 6 месяцев при 40°С/75% КН обнаруживают менее 1,0% и более предпочтительно менее 0,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей в случае амлодипина.
Кроме того, в композициях по изобретению через 6 месяцев при 40°С/75% КН обнаруживают менее 1,5% (мас./мас.) [фактически 0,097% мас./мас.] примеси Ό в случае амлодипина, но более 1,6% примеси Ό в случае, если ирбесартан и амлодипин физически не отделены. В предпочтительном варианте осуществления в композиции по изобретению через 6 месяцев при 40°С/75% КН обнаруживают менее 1,0% и более предпочтительно менее 0,15% (мас./мас.) примеси Ό в случае амлодипина.
Это демонстрирует, что конкретные композиции по изобретению оказывают снижающее влияние на профиль разрушения безилата амлодипина.
С другой стороны, через 6 месяцев при 40°С/75% КН обнаруживают менее 0,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей в случае ирбесартана. Это показывает, что специфическая композиция по изобретению не оказывает влияния на профиль ирбесартана. Кроме того, физические свойства таблетки, такие как цвет, форма, жесткость и время дезинтеграции, не меняются.
Физические свойства.
Характеристики стабильности.
Пероральные фармацевтические композиции по настоящему изобретению были подвергнуты ускоренным исследованиям стабильности при следующих условиях: 40°С/75% относительная влажность КН, 30°С/75% КН и 25°С/60% КН. Они были оценены на основе анализа, растворения ίη νίίτο, содержания влаги и соответствующих веществ, измеренных в различные моменты времени от начала исследования до срока через 6 месяцев после него для ирбесартана, а также безилата амлодипина.
Данные результаты представляют значительное снижение уровня общего содержания примесей в случае амлодипина, в основном, примеси Ό в случае, если ирбесартан и амлодипин физически отделены.
В частности, выявлено, что уровень примесей в случае амлодипина является достаточно низким и находится в рамках установленного предела состава лекарственного средства, в котором ирбесартан гранулировали, а амлодипин добавляли в составе экстрагранулярной доли. Эта композиция демонстрирует уровень примесей гораздо более низкий, чем у препаратов сравнения.
Характеристики растворения.
Характеристики растворения таблетки, содержащей комбинацию ирбесартана и безилата амлодипина, сравнивают с характеристиками растворения каждого препарата сравнения в условиях растворения в различных средах, таких как 0,1н. НС1, рН 4,5, ацетатный буфер, фосфатный буфер с рН 6,8 и фосфатный буфер с рН 7,5. Ход растворения отслеживают в различные моменты времени от начального момента до 60 мин.
Профиль растворения относится к мас.% высвобождения ирбесартана или амлодипина по отношению к общей массе ирбесартана или амлодипина, содержащихся в таблетке, которая растворяется в течение 60 мин в различных средах (см. фиг. 1 и 2 для стандартной среды, т.е. 0,1н. НС1).
Результаты показывают, что характеристики растворения таблетки, содержащей комбинацию ирбесартана и безилата амлодипина по изобретению, эквивалентны характеристикам таблеток, содержащих каждый активный ингредиент, ирбесартан или амлодипин, в отдельности.
Способ производства.
Способ получения стабильной пероральной фармацевтической композиции, содержащей ирбесартан и безилат амлодипина, включает следующие стадии:
ί) гранулирование ирбесартана и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов с водным раствором, содержащим связующее вещество для формирования гранул. Предпочтительно приемлемые эксципиенты выбраны из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия. Предпочтительно приемлемые связующие вещества выбраны из группы, состоящей из производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза;
ίί) сушка гранул;
ίίί) отдельное смешивание безилата амлодипина с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для лучшего равномерного распределения амлодипина. Предпочтительно приемлемые эксципиенты выбраны из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния;
ίν) смешивание гранул ирбесартана стадии ί) со смесью безилата амлодипина стадии ίίί); ν) добавление смазывающего вещества в смесь стадии ίν); необязательно после стадии, предшествующей добавлению смазывающего вещества; и νί) прессование смеси в таблетки.
В предпочтительном варианте осуществления способа стадия, предшествующая смазыванию, проводится перед стадией ν) для достижения лучшей однородности и ирбесартана, и амлодипина. Предпочтительно стадия, предшествующая добавлению смазывающего вещества, включает смешивание смеси ίν) от 10 до 25 мин, предпочтительно 20 мин перед совершением стадии добавления смазывающего вещества.
- 5 021317
Фактически, вследствие того, что ирбесартан присутствует в интрагранулярной доле, а амлодипин смешивают с другими экстрагранулярными эксципиентами, подобными микрокристаллической целлюлозе и диоксиду кремния, гомогенное распределение амлодипина в конечной смеси является необходимым.
Таким образом, правильное смешивание интрагранулярного и экстрагранулярного материала является важной стадией для достижения гомогенности амлодипина в конечной смеси и может быть осуществлено на стадии, предшествующей добавлению смазывающего вещества, посредством смешивания гранул ирбесартана с экстрагранулярным материалом до достижения однородности состава амлодипина от 90 до 110% от заявленного содержания с ΚδΌ (относительное стандартное отклонение) менее 5%, что выявило однородное распределение безилата амлодипина в пластифицированной смеси.
В предпочтительном варианте осуществления группа фармацевтически приемлемых эксципиентов, применяемых в способе, не содержит лактозу.
Способ дополнительно содержит стадию покрытия таблетки оболочкой и упаковки предпочтительно в непрозрачную трехрядную блистерную упаковку.
Характеристика эффективности.
Целью по изобретению является применение композиции по изобретению, содержащей ирбесартан и безилат амлодипина в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии, где указанное лекарственное средство находится в стабильных твердых композициях с фиксированной дозой, как описано выше.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению вводят пациенту с гипертензией от легкой формы до умеренной вследствие того, что терапия второй линии для пациентов с гипертензией недостаточно контролируется применением монотерапии амлодипином (блокатор кальциевых каналов ССВ) или ирбесартаном (антагонист рецепторов ангиотензина II АКБ).
Для оценки комбинаций ирбесартана 150 мг/амлодипин 5 мг и ирбесартана 300 мг/амлодипин 5 мг в форме таблеток по сравнению с монотерапией амлодипином 5 мг, ирбесартаном 150 мг и 300 мг, через 8 недель лечения пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией разработана двойная слепая, рандомизированная, частично факторная III фаза с контролем плацебо длительностью 8 недель.
Целью этого исследования является продемонстрировать, что антигипертензивная эффективность композиции ирбесартана и амлодипина с фиксированной дозой 150/5 мг или 300/5 мг превосходит соответствующую дозу при монотерапии амлодипином или ирбесартаном.
Изобретение относится к предпочтительным вариантам осуществления. Однако в объеме изобретения возможно множество вариантов.
Примеры
С1, С2, С3 представляют составы для сравнения. И, К, О представляют составы по изобретению, где ирбесартан физически отделен от амлодипина.
Апровель® 300 мг, карвеа® 300 мг представляют состав С1 в качестве препарата сравнения для ирбесартана в отдельности.
Истин 10 мг или норваск® 10 мг представляют состав С2 в качестве препарата сравнения безилата амлодипина в отдельности.
Пример 1. Получение препарата композиции С3, где ирбесартан и амлодипин гранулированы вместе.
- 6 021317
Таблица 1
Название ингредиентов Количество (ыг/таб)
Иитрагранулярная фаза
Ирбесартан 300,00
Безилат амлодипина 14,00
Микрокристаллическая целлюлоза 142,00
Кроскармеллоза натрия 24,00
Гипромеллоза 10,00
Очищенная вода # в достаточном кол-ве
Экстрагранулярная фаза
Коллоидный диоксид кремния 5,00
Стеарат магния 5,00
Общая масса сердцевины таблетки (мг) 500,00
Опадрай белый II 10,00
Общая масса таблетки с покрытием (мг) 510,00
Этот состав С3 можно получать посредством любого подходящего процесса гранулирования, известного в данной области.
Пример 2. Получение композиции по изобретению П, где ирбесартан входит в состав интрагранулярной доли, а амлодипин добавляют в экстрагранулярную долю.
Эта комбинация также относится к исследуемому препарату.
Таблица 2
Номер стадии Компонент Функция Кол-во/ Единица (%) Количе ство/ единица (мг)
150 мг/5 мг 1 300 мг/10 мг -
Дисперсная фаза
1. ирбесартан действующее вещество 60,00 150,00 300,00
2. Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН 101) разбавитель/ связующее вещество 26,40 66,00 132,00
3. кроскармеллоза натрия разрыхлитель 4,80 12,00 24,00
4. гипромеллоза (НРМС 6 сПз) связующее вещество 2,00 5,00 10,00
5. очищенная вода3 растворитель для гранулирования в достаточном кол-ве в достаточном кол-ве в достаточном кол-ве
Внешняя фаза
б. Безилат амлодипина эквивалентный амлодипину действующее вещество 2,80 7,00 5,00 14,00 10,00
7. Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН 112) разбавитель 2,00 5,00 10, 00
8. диоксид кремния глидант/ антиадгезив 1, 00 2,50 5,00
9. стеарат магния смазывающее вещество 1, 00 2,50 5,00
Масса сердцевины таблетки 100 % 250 мг 500 мг
10 . опадрай белый 03В28796 ь покрывающее средство 4,00 10,00 20,00
11. очищенная вода3 растворитель для покрытия в достаточном кол-ве в достаточном кол-ве в достаточном - кол-ве
Масса покрытой таблетки 260 мг 520 мг
Способ получения комбинации ирбесартана и безилата амлодипина в форме таблетки по формуле И посредством экстрагранулирования.
Стадия 1: смешать ирбесартан, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия в грануляторе-смесителе.
- 7 021317
Стадия 2: гранулировать сухую смесь со стадии 1 с водным раствором гипромеллозы.
Стадия 3: сушить влажные гранулы и измельчить высушенные гранулы через фильтр с размером пор от 1,00 до 2,00 мм.
Стадия 4: добавить экстрагранулированный материал, т.е. безилат амлодипина, микрокристаллическую целлюлозу и диоксид кремния, и смешать в смесителе с малыми сдвиговыми усилиями.
Стадия 5: добавить стеарат магния к материалу со стадии 4 и смешать в смесителе с малыми сдвиговыми усилиями.
Стадия 6: спрессовать пластифицированную смесь с применением подходящего оборудования. Стадия 7: в заключение покрыть спрессованные таблетки с достижением увеличения массы на 24%.
Пример 3. Получение композиции по изобретению Σ2, где ирбесартан и безилат амлодипина физически отделены посредством раздельного гранулирования.
Таблица 3
Номер стадии Название ингредиентов Количество (иг/таб)
Гранулирование ирбесартана
01 ирбесартан 300,00
02 микрокристаллическая целлюлоза 50,00
03 кроскармеллоза натрия 20,00
04 гипромеллоза 7,00
05 очищенная вода # В достаточном кол-ве
Гранулирование безилата амлодипина
06 безилат амлодипина 14,00
07 повидон К 30 9, 00
вторичный кислый фосфат кальция 60,00
09 микрокристаллическая целлюлоза 40, 00
10 кросповидон 6,00
11 очищенная вода # В достаточном количестве
Экстрагранулярная фаза
12 микрокристаллическая целлюлоза 10,00
13 коллоидный диоксид кремния 5, 00
14 стеарат магния 5,00
Общая масса сердцевины таблетки (мг) 526,00
15 опадрай белый II 10,00
Общая масса таблетки с покрытием (мг) 536,00
Пример 4. Получение композиции по изобретению Σ3 в форме трехслойной таблетки, где слой ирбесартана и слой безилата амлодипина физически отделены инертным слоем.
- 8 021317
Таблица 4
Номер стадии ИНГРЕДИЕНТЫ Кол-во/Таб (мг)
Слой ирбесартана - масса 500 мг
1. ирбесартан 300,0
2. моногидрат лактозы 102,0
3 . микрокристаллическая целлюлоза 54,0
4 . кроскармеллоза натрия 24,0
5 . гипромеллоза 10,0
б. очищенная вода В достаточном количестве
7 . коллоидный диоксид кремния 5, 0
8. стеарат магния 5,0
Инертный слой - масса 200 мг
9. микрокристаллическая целлюлоза 169,75
10. частично пептизированный крахмал 30,0
11. Оксид железа красный (краситель) 0,25
Слой амлодипина - масса 220 мг
12. безилат амлодипина 14,0
13. повидон к 30 20,0
14 . микрокристаллическая целлюлоза 60, 0
15. кросповидон 6,0
16. вторичный кислый фосфат кальция, безводный 106,0
17. очищенная вода В достаточном количестве
18. кросповидон 11, 0
19. стеарат магния 3,0
Средняя масса таблетки 920 мг
Пример 5. Испытания стабильности.
Пероральные фармацевтические композиции по настоящему изобретению были подвергнуты ускоренным испытаниям стабильности при следующих условиях: 40°С/75% относительная влажность КН, 30°С/75% КН и 25°С/60% КН. Их оценивали на основе анализа, растворения ίη νίίτο, содержания влаги и сопутствующих веществ, измеренных в промежутке между начальным моментом времени и 6 месяцами после начала испытаний.
Этот тест проводили при следующих условиях.
Таблетки упаковывали в непрозрачную трехрядную алюминиевую блистерную упаковку и такой блистер дополнительно упаковывали в картонные коробки и коробки подвергали испытаниям стабильности в соответствии с руководством 1СН, образцы забирали в интервале между каждой стадией испытания стабильности и подвергали анализу.
Результаты испытаний стабильности при +40°С/75% КН представлены в табл. 5.
- 9 021317
Таблица 5
Общие принеси ирбесартана в % масс./ масс, от общей композиции Примесь-ϋ амлодипина в % масс./масс. от общей композиции Общие примеси амлодипина в % масс. /масс. от общей композиции
Пример Условия б месяцев Началь- ный момент времени Черев б месяцев Началь- ный момент времени Черев 6 месяцев
С1 ирбесартан апровель 300 мг 0,14 ΝΑ ΝΑ ΝΑ НА
С2 безилат амлодипина исследуемый препарат истин 10 мг МА 0,06 0,38 0,05 0,99
СЗ ирбесартан+безилат амлодипина КОМБИНИРОВАННОЕ ГРАНУЛИРОВАНИЕ 0,15* 0,49* 1, 60* 0,70* 2,33*
11 ирбесартан+безилат амлодипина РАЗДЕЛЕНИЕ посредством экстрагранулирования исследуемый препарат 0,171 0,017 0,097 0,066 0,329
12 ирбесартан+безилат амлодипина РАЗДЕЛЕНИЕ посредством гранулирования 0,08** 0,06** 0,16** 0,15** 0,33**
13 ирбесартан+безилат амлодипина РАЗДЕЛЕНИЕ посредством тройного слоя 0,034** 0,026** 0,188** 0,046** 0,388**
* 2 месяца ** 3 месяца
Состав, содержащий ирбесартан и амлодипин, гранулированные вместе, показывает более высокий уровень примеси Ό во время испытаний стабильности при 40°С/75% КН через 2 месяца, вследствие чего дальнейшее испытание стабильности было прекращено.
Из результатов, помещенных выше, можно заключить, что когда ирбесартан и амлодипин гранулируют вместе, в амлодипине происходит увеличение уровней общего содержания примесей и главным образом примеси Ό.
Выявлено, что когда ирбесартан и амлодипин физически отделены, уровень примесей в амлодипине достаточно низок.
Таким образом, состав II, где ирбесартан гранулировали, а амлодипин добавляли в экстрагранулярную долю, показывает наилучшие результаты уровня примесей, т.е. определенно намного более низкие, чем у препаратов сравнения (истин 10 мг).
В композициях по изобретению II, 12, 13 выявлено менее 1,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей для амлодипина через 6 месяцев при 40°С/75% КН, хотя когда ирбесартан и амлодипин физически не отделены (С3), выявлено более 1,6% примеси. В предпочтительном варианте осуществления через 6 месяцев при 40°С/75% КН для амлодипина в композиции по изобретению (II, 12, 13) выявлено
- 10 021317 менее 1,0% и более предпочтительно менее 0,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей.
Кроме того, выявлено менее 1,5% (мас./мас.) примеси Ό в случае амлодипина через 6 месяцев при 40°С/75% КН в композиции по изобретению (II, 12, 13), хотя более 1,6% примеси Ό выявлено, когда ирбесартан и амлодипин физически не отделены (С3). В предпочтительных вариантах осуществления менее 1,0% и более предпочтительно менее 0,15% (мас./мас.) примеси Ό для амлодипина выявлено в композиции по изобретению (11, 12,13) через 6 месяцев при 40°С/75% КН.
В более предпочтительном варианте осуществления менее 0,15% (мас./мас.) примеси Ό для амлодипина и менее 1,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей для амлодипина выявлено через 6 месяцев при 40°С/75% КН в композиции по изобретению (11).
Это демонстрирует, что конкретные композиции по изобретению оказывают понижающее воздействие на профиль разрушения безилата амлодипина.
С другой стороны, менее 0,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей для ирбесартана выявлено через 6 месяцев при 40°С/75% КН. Это показывает, что специфическая композиция по изобретению не оказывает влияния на профиль разрушения ирбесартана.
Пример 4. Профили - биоэквивалентность, растворение.
Профили растворения препаратов по изобретению сравнивают с профилями растворения препаратов сравнения. Эти испытания проводят при каждых условиях исследования профиля растворения в различных средах, как показано ниже.
Профили растворения получали для таблеток со средней массой 260 мг [для 150/5 и 150/10 мг] или 520 мг [для дозы 300/5 и 300/10 мг] ирбесартана и амлодипина в форме РСТ с использованием устройства υδΡ II, помещая таблетку в 900 мл растворителя при 37°С и измеряя количество постепенно растворяющегося ирбесартана или амлодипина [посредством ВЭЖХ, длина волны 240 нм] в различные моменты времени, такие как 10, 15, 30, 45 и 60 мин, до растворения 90% лекарственного средства.
Эти результаты, как изображено на фиг. 1 и 2, показывают, что характеристики растворения таблетки, содержащей комбинацию ирбесартана и безилата амлодипина по изобретению, эквивалентны характеристикам растворения таблеток, содержащих каждый активный ингредиент - ирбесартан или амлодипин в отдельности.
Пример 5. III фаза клинических исследований.
Первое исследование проводят с фиксированной комбинацией ирбесартана и амлодипина 150/5 и 300/5 мг и с ирбесартаном 150 и 300 мг.
Предполагается, что комбинированная терапия ирбесартаном и амлодипином обеспечит повышенную эффективность у пациентов, состояние которых неадекватно контролируется одной только монотерапией ирбесартаном.
Второе исследование проводят с фиксированной комбинацией ирбесартана и амлодипина 150/5 и 150/10 мг и с амлодипином 5 и 10 мг.
Предполагается, что комбинированная терапия ирбесартаном и амлодипином обеспечивает повышенную эффективность у пациентов, состояние которых неадекватно контролируется одной только монотерапией ирбесартаном.
Результаты демонстрируют, что антигипертензивный эффект фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина 150/5 мг, оцененный измерением артериального давления в домашних условиях (НВРМ), превышает антигипертензивный эффект амлодипина 5 мг в отдельности у пациентов с артериальной гипертензией, у которых гипертензия недостаточно контролируется монотерапией амлодипином 5 мг.
В каждом клиническом исследовании случайным образом отбирали 244 пациента. Это позволяло получать 122 случайно отобранных пациента и 103 пациента для оценки в каждой лечебной группе.
Все препараты вводились пациентам перорально, ежедневно один раз в день по утрам.
Критерии эффективности.
Измерения артериального давления ВР в домашних условиях для всех пациентов проводят посредством валидированного автоматического неинвазивного контроля ВР в соответствии со стандартной процедурой: дважды в сутки в течение 7 суток 2 измерения утром и 2 измерения вечером.
Эти периоды НВРМ проводят за неделю до У2, У3 и У4.
Измерения ВР в кабинете проводят во время каждого визита. Все исследователи применяют тот же самый валидизированный автоматический, но неинвазивный ВР монитор.
Первичный критерий эффективности: δΒΡ в домашних условиях в качестве первичного критерия основывается на измерениях, проведенных у пациента за последние 7 суток каждого периода измерения.
Утренние и вечерние измерения первых суток каждого периода измерения не учитываются по этому критерию вследствие того, что их считают тренировочными.
Первичный критерий вычисляется на основе среднеарифметического всех доступных измерений максимум из 24 измерений (4 измерения в сутки в течение 6 суток). Это среднеарифметическое вычисляется только, если за последние 6 суток каждого периода измерения регистрируется как минимум 12 правильных измерений.
- 11 021317
Результаты первого исследования демонстрируют, что антигипертензивная эффективность фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин 300/5 мг превышает эффективность монотерапии ирбесартаном 300 мг для понижения систолического артериального давления, оцененного посредством измерения артериального давления в домашних условиях (НВРМ) через 10 недель лечения (\У10).
Результаты второго исследования демонстрируют, что антигипертензивный эффект, оцененный посредством измерения артериального давления в домашних условиях (НВРМ) фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина 150/5 мг, превышает эффективность амлодипина 5 мг отдельно у пациентов с гипертензией, состояние которых недостаточно контролируется монотерапией амлодипином 5 мг.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Монослойная таблетка, содержащая ирбесартан, безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, где ирбесартан физически отделен от безилата амлодипина и где ирбесартан в форме гранул с покрытием помещен в экстрагранулярную матрицу, содержащую безилат амлодипина.
  2. 2. Монослойная таблетка по п.1, где таблетка имеет пленочное покрытие.
  3. 3. Монослойная таблетка по любому из пп.1, 2, где ирбесартан составляет от 20 до 70% от общей массы композиции.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где безилат амлодипина составляет от 1 до 20% от общей массы композиции.
  5. 5. Монослойная таблетка по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, состоящей из разбавителя, разрыхлителя, антиадгезива, связующего вещества, смазывающего вещества и их смеси.
  6. 6. Монослойная таблетка по любому из пп.1-5, где количество ирбесартана находится в пределах между 150 и 300 мг от общей массы таблетки, предпочтительно 300 или 150 мг.
  7. 7. Монослойная таблетка по любому из пп.1-6, где количество безилата амлодипина составляет от 5 до 10 мг от общей массы таблетки.
  8. 8. Монослойная таблетка по любому из пп.1-7, где количество безилата амлодипина составляет 7 мг от общей массы таблетки.
  9. 9. Монослойная таблетка по любому из пп.1-8, где общая масса таблетки составляет от 400 до 600 мг, предпочтительно 500 мг.
  10. 10. Монослойная таблетка по любому из пп.1-9, имеющая менее 1,50% (мас./мас.) от общего содержания примесей для амлодипина и менее 0,50% (мас./мас.) от общего содержания примесей для ирбесартана через 6 месяцев при 40°С/75% КН.
  11. 11. Способ получения монослойной таблетки, содержащей ирбесартан и безилат амлодипина, включающий следующие стадии:
    ί) гранулирование ирбесартана и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов с водным раствором, содержащим связующее вещество, для формирования гранул;
    ίί) сушка гранул;
    ίίί) раздельное смешивание безилата амлодипина с фармацевтически приемлемыми эксципиентами; ίν) смешивание гранул ирбесартана со стадии ίί) со смесью безилата амлодипина со стадии ίίί); ν) добавление смазывающего вещества в смесь со стадии ίν) и νί) прессование смеси в таблетки.
  12. 12. Способ по п.11, где стадию ν) осуществляют после стадии, предшествующей добавлению смазывающего вещества.
  13. 13. Способ по любому из пп.11 или 12, где стадия, предшествующая добавлению смазывающего вещества, включает смешивание смеси со стадии ίν) в течение от 10 до 25 мин, предпочтительно 20 мин перед стадией добавления смазывающего вещества.
  14. 14. Применение ирбесартана и безилата амлодипина для производства лекарственного средства для лечения гипертензии, где указанное лекарственное средство находится в форме монослойной таблетки по любому из пп.1-10.
  15. 15. Применение по п.14 в качестве терапии второй линии для пациентов с гипертензией, состояние которых недостаточно контролируется применением монотерапии амлодипином в качестве блокатора кальциевых каналов (ССВ) или ирбесартаном в качестве антагониста рецепторов ангиотензина II (АКВ).
EA201270087A 2009-06-30 2009-09-17 Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение EA021317B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1341DE2009 2009-06-30
PCT/IB2009/007027 WO2011001202A1 (en) 2009-06-30 2009-09-17 Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270087A1 EA201270087A1 (ru) 2012-07-30
EA021317B1 true EA021317B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=41460800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270087A EA021317B1 (ru) 2009-06-30 2009-09-17 Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение

Country Status (40)

Country Link
US (1) US9173848B2 (ru)
EP (1) EP2448561B1 (ru)
JP (1) JP5763063B2 (ru)
KR (1) KR101667081B1 (ru)
CN (2) CN102573804A (ru)
AR (1) AR077284A1 (ru)
AU (1) AU2009349125B2 (ru)
BR (1) BRPI0925315B8 (ru)
CA (1) CA2766884C (ru)
CL (1) CL2011003371A1 (ru)
CO (1) CO6480972A2 (ru)
CR (1) CR20110704A (ru)
CY (1) CY1114933T1 (ru)
DK (1) DK2448561T3 (ru)
DO (1) DOP2011000406A (ru)
EA (1) EA021317B1 (ru)
EC (1) ECSP11011559A (ru)
ES (1) ES2435240T3 (ru)
GT (1) GT201100337A (ru)
HK (1) HK1169309A1 (ru)
HR (1) HRP20131088T1 (ru)
IL (1) IL217229A (ru)
MA (1) MA33463B1 (ru)
MX (1) MX2011014005A (ru)
MY (1) MY152951A (ru)
NI (1) NI201100227A (ru)
NZ (1) NZ597317A (ru)
PE (1) PE20121131A1 (ru)
PL (1) PL2448561T3 (ru)
PT (1) PT2448561E (ru)
RS (1) RS53087B (ru)
SG (1) SG177426A1 (ru)
SI (1) SI2448561T1 (ru)
SM (1) SMT201400011B (ru)
TN (1) TN2011000651A1 (ru)
TW (1) TWI476191B (ru)
UA (1) UA103688C2 (ru)
UY (1) UY32749A (ru)
WO (1) WO2011001202A1 (ru)
ZA (1) ZA201109541B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6041591B2 (ja) * 2011-09-13 2016-12-14 大日本住友製薬株式会社 イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
KR20150078215A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 (주) 드림파마 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법
CN104758283A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 江苏吉贝尔药业有限公司 一种抗高血压制剂
CN104000821B (zh) * 2014-06-02 2020-06-19 浙江华海药业股份有限公司 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备方法
EP3244880A1 (en) * 2015-01-12 2017-11-22 Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A stable bilayer pharmaceutical tablet compositions comprising fixed dose of irbesartan and amlodipine
JP6737060B2 (ja) * 2015-09-11 2020-08-05 ニプロ株式会社 イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
CN111212641A (zh) * 2017-10-13 2020-05-29 联合化学工业公司实验室有限公司 阿普斯特的药物组合物
CN108578404B (zh) * 2018-04-28 2020-04-28 广州白云山天心制药股份有限公司 一种含厄贝沙坦和氨氯地平的药用组合物及其制备方法
GR1010320B (el) * 2021-08-04 2022-10-11 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070462A2 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
WO2006034631A1 (fr) * 2004-09-30 2006-04-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Composition comprenant de l’amlodipine et un antagoniste des recepteurs de l’angiotensine ii
WO2008044862A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined preparation for the treatment of cardiovascular diseases based on chronotherapy theory

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US5994348A (en) * 1995-06-07 1999-11-30 Sanofi Pharmaceutical compositions containing irbesartan
JP4829115B2 (ja) * 2003-10-10 2011-12-07 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選択的ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンｉｉレセプターブロッカーを含有する医薬組成物
BE1015867A3 (fr) 2004-01-22 2005-10-04 Sonaca Sa Ensemble de bord d'attaque d'un element de voilure d'aeronef et element de voilure equipee d'au moins un tel ensemble.
US20050250838A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Challapalli Prasad V Formulation for sustained delivery
DE602005018387D1 (de) * 2004-10-06 2010-01-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung, verfahren zu ihrer hdihydropyridin-verbindung in einer medizinischen zusammensetzung
EA013053B1 (ru) * 2004-11-05 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Двуслойная таблетка, содержащая телмисартан и амлодипин
TWI388345B (zh) * 2005-06-27 2013-03-11 Sankyo Co 用於高血壓之預防或治療之包含血管緊張素ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑之固體劑型
ES2404939T3 (es) * 2005-06-27 2013-05-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Preparación farmacéutica que contiene un antagonista del receptor de la angiotensina II y un bloqueador de los canales de calcio
JP5063370B2 (ja) * 2005-06-27 2012-10-31 第一三共株式会社 湿式造粒製薬の調製方法
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
TWI402083B (zh) * 2006-12-26 2013-07-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 固形製劑及其安定化方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070462A2 (en) * 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
WO2006034631A1 (fr) * 2004-09-30 2006-04-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Composition comprenant de l’amlodipine et un antagoniste des recepteurs de l’angiotensine ii
WO2008044862A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined preparation for the treatment of cardiovascular diseases based on chronotherapy theory

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Week 200627 Thomson Scientific, London, GB; AN 2006-263482 XP002581681 & WO 2006/034631 A1 (JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO. LTD.) 6 April 2006 (2006-04-06) abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201111368A (en) 2011-04-01
NZ597317A (en) 2014-05-30
UY32749A (es) 2011-01-31
HK1169309A1 (en) 2013-01-25
EA201270087A1 (ru) 2012-07-30
CN102573804A (zh) 2012-07-11
MA33463B1 (fr) 2012-07-03
BRPI0925315B8 (pt) 2021-05-25
SG177426A1 (en) 2012-02-28
BRPI0925315B1 (pt) 2019-10-08
CA2766884C (en) 2016-08-23
JP5763063B2 (ja) 2015-08-12
RS53087B (en) 2014-06-30
SI2448561T1 (sl) 2013-12-31
DK2448561T3 (da) 2013-11-25
CO6480972A2 (es) 2012-07-16
DOP2011000406A (es) 2012-04-15
PL2448561T3 (pl) 2014-01-31
KR101667081B1 (ko) 2016-10-17
IL217229A (en) 2016-10-31
ECSP11011559A (es) 2012-01-31
JP2012532118A (ja) 2012-12-13
ES2435240T3 (es) 2013-12-17
US20120171288A1 (en) 2012-07-05
PE20121131A1 (es) 2012-09-04
MY152951A (en) 2014-12-15
US9173848B2 (en) 2015-11-03
ZA201109541B (en) 2013-03-27
IL217229A0 (en) 2012-07-31
HRP20131088T1 (hr) 2013-12-20
AR077284A1 (es) 2011-08-17
TWI476191B (zh) 2015-03-11
CR20110704A (es) 2012-06-15
EP2448561B1 (en) 2013-08-14
MX2011014005A (es) 2012-04-30
AU2009349125A1 (en) 2012-01-19
AU2009349125B2 (en) 2016-05-19
NI201100227A (es) 2012-03-28
KR20120102579A (ko) 2012-09-18
TN2011000651A1 (en) 2013-05-24
CN106176745A (zh) 2016-12-07
UA103688C2 (ru) 2013-11-11
CA2766884A1 (en) 2011-01-06
EP2448561A1 (en) 2012-05-09
SMT201400011B (it) 2014-03-07
WO2011001202A1 (en) 2011-01-06
CL2011003371A1 (es) 2012-07-27
PT2448561E (pt) 2013-11-21
CY1114933T1 (el) 2016-12-14
GT201100337A (es) 2014-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021317B1 (ru) Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение
CA2801020A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
AU2013365715B2 (en) A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
JP2015013857A (ja) 被覆製剤
US20130146496A1 (en) Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation
WO2021074808A1 (en) Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan and process for preparation thereof
WO2018154395A2 (en) Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
US20110206761A1 (en) Stable dosage forms of antihypertensive agents
KR102066832B1 (ko) 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제
WO2024047208A1 (en) Anticoagulant therapy with an improved dosage regimen
KR20170113459A (ko) 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제
WO2008008057A1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
KR20090021222A (ko) 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법
EA012845B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ