WO2007074884A1 - 糖尿病治療剤 - Google Patents

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WO2007074884A1
WO2007074884A1 PCT/JP2006/326141 JP2006326141W WO2007074884A1 WO 2007074884 A1 WO2007074884 A1 WO 2007074884A1 JP 2006326141 W JP2006326141 W JP 2006326141W WO 2007074884 A1 WO2007074884 A1 WO 2007074884A1
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WO
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alkyl
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compound
cycloalkyl
heteroaryl
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PCT/JP2006/326141
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Takeuchi
Yusuke Moritoh
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a spleen protective agent useful for the treatment of diabetes and the like.
  • the amount of spleen j8 cells is adjusted by the death and replication of j8 cells and cell death due to apoptosis.
  • spleen j8 cells are exhausted and ultimately spleen j8 cell death is enhanced. Therefore, a drug that increases the knee insulin content and further has knee protection effects such as suppression of knee fatigue and knee cell death is considered to be extremely effective in the treatment of diabetes.
  • compound (I) and compound (II) are known to be useful as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (hereinafter sometimes abbreviated as DPP-IV) (US Patent (See Patent Application Publication No. 2005Z0261271 and European Patent Application Publication No. 1506967). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a knee protecting agent that is useful for the treatment of diabetes and the like and has no side effects.
  • the present inventors have combined a non-insulin secretion type hypoglycemic agent with Compound (I) or Compound ( ⁇ ). As a result, the inventors found for the first time that an unexpectedly excellent effect of increasing the knee insulin content was obtained, and completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a spleen protective agent comprising a combination of a non-insulin secretion type hypoglycemic agent and compound (I) or compound ( ⁇ ) (hereinafter sometimes referred to as “spleen protective agent of the present invention”).
  • Non-insulin secretory hypoglycemic pharmacologic agent The agent according to 1) above, which is an S insulin resistance ameliorating agent
  • a method for protecting the spleen of a mammal which comprises administering a non-insulin secretion type hypoglycemic agent and the compound (I) or the compound (II) to the mammal.
  • the spleen protecting agent of the present invention has an excellent effect of increasing knee insulin content and treats diabetes and the like. Useful for.
  • the spleen protecting agent of the present invention suppresses knee fatigue caused by glucotoxicity, lipotoxicity, oxidative stress, or endoplasmic reticulum stress due to diabetes, and sugar-dependent insulin secretion, which is an important function of spleen ⁇ 8 cells. Can retain the ability.
  • the knee protecting agent of the present invention can suppress spleen 8 cell death due to diabetes and can promote neoplasia or replication of spleen 8 cells.
  • the spleen protective agent of the present invention induces sugar-dependent insulin secretion promotion, but has side effects (eg, vascular complications, hypoglycemia) possessed by insulin preparations, and insulin secretory type that acts on sulfonylurea receptors. Does not have side effects (eg, splenic exhaustion, hypoglycemia) that blood glucose lowering drugs have. Therefore, the knee protecting agent of the present invention can be safely administered over a long period to a patient suffering from diabetes or the like.
  • the non-insulin secretion type hypoglycemic drug means a compound that lowers blood glucose by a mechanism other than the insulin secretory action of spleen ⁇ -cell force.
  • the compound may be peptidic or non-peptidic, but preferably non-peptidic! /!
  • Non-insulinotropic hypoglycemic agents are non-insulinotropic blood glucose
  • the non-insulin secretory hypoglycemic drug may be an “active metabolite” having non-insulin secretory hypoglycemic activity after undergoing in vivo metabolism to form a structural change.
  • the non-insulin secretory hypoglycemic drug may be a “prodrug” that is converted into an active form by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo.
  • non-insulin secretion type hypoglycemic agents include insulin resistance improving agents, biguanides, somatostatin receptor agonists, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors, oc darcosidase inhibitors and the like. These may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • insulin sensitizers include thiazolidinedione compounds [eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), netoglitazone (Netoglitazone), Riboglitazone, roseglitazone ( Balaglitazone), Edaglitazone], Reglixane, FK-614, W 001/38325 Compounds, Tesaglitazar, Raga glitazar, Muraglitazar, Naveglitazar), Metaglidasen, LY-510929, T-131 or a salt thereof, and THR-0921. Of these, thiazolidinedione compounds are preferred, and pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride) is preferred! / ⁇ .
  • thiazolidinedione compounds are preferred, and pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride) is preferred! / ⁇ .
  • biguanides examples include metformin, phenformin, buformin, or salts thereof (eg, hydrochloride, fumarate, succinate). Of these, metformin or its salt (preferably hydrochloride) is preferred! / ⁇ .
  • somatostatin receptor agonists examples include compounds described in WO01 / 25228, WO03 / 42204, W098 / 44921, W098 / 45285, W099 / 22735, and the like. Of these, somatostatin subtype 2 receptor agonists are preferred.
  • 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors examples include BVT-3498.
  • darcosidase inhibitor examples include voglibose, carbolose, miglitol, emidatetate and the like. Of these, voglibose is preferable.
  • the non-insulin secretion type hypoglycemic agent is preferably an insulin sensitizer, biguanide and ⁇ -darcosidase inhibitor, more preferably an insulin sensitizer, and particularly preferably pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloric acid). Salt).
  • an insulin sensitizer preferably an insulin sensitizer, and particularly preferably pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloric acid). Salt).
  • substituents are for example aldehyde, alkyl, alkylene, alkylidene, amide, amino-containing aminoalkyl, aryl, bicycloalkyl, bicyclohexyl, strong rubamoyl, carbocyclyl, carboxy, carbocycle groups.
  • Alkyl '' and (C) alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, buty And C alkyl such as sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, etc.
  • Anoleylene is methylene (-CH-), ethylene (-CH CH-), trimethylene (-CH CH CH
  • Tetramethylene (-CH CH (CH) CH CH-), pentamethylene (-CH CH CH CH CH-), etc.
  • Amino means -NH, -NHCH, -N (CH), -NHC-alkyl, -N (C-alkyl), etc.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group, such as phenyl (C 2) aryl.
  • Bicycloaryl '' means a bicyclic aromatic hydrocarbon group, such as (C
  • Carbocyclyl means a ring consisting of carbon atoms.
  • Cycloalkyl '' and (C) cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Bicycloalkyl includes bicyclo [2.2.2] octyl, decahydronaphthyl, 2-oxobiscyclo [2.2.1] hept-1-yl and the like.
  • Cycloalkylene includes a divalent group derived from the above cycloalkyl.
  • “Haguchi” means Fluoro, Black mouth, Bromo or Yoodo.
  • Heterobicycloalkyl refers to 3-azabicyclo [4.1.0] hept-3-yl, 2-azabicyclo [3.1.0] -2-yl, 3-azabicyclo [3.1.0] tas-3 -Including mail.
  • Heterocycloalkylene is a divalent group derived from the heterocycloalkyl force. Including.
  • Heteroaryl includes 5 or 6 ring atoms, at least one of which is a heteroatom (eg, nitrogen, oxygen, sulfur) and the remaining atoms are carbon. It means a certain cyclic aromatic group. Here, the nitrogen atom may be quaternized and the sulfur atom may be oxidized. Heteroaryl includes furan, imidazole, isothiazole, isoxazole, oxadiazole, oxazole, 1,2,3-oxazole, pyrazine, pyrazole, pyridazine, pyridine, pyrimidine, pyrroline, thiazole, 1,3, 4-thiadiazole, triazole and Contains a derivatized group.
  • a heteroatom eg, nitrogen, oxygen, sulfur
  • Heteroaryl includes furan, imidazole, isothiazole, isoxazole, oxadiazole, oxazole, 1,2,3-oxazole, pyra
  • Heteroaryl is also a bicyclic or tricyclic ring, wherein the heteroaryl ring is independently an aryl ring, a cycloalkyl ring, a cycloalkenyl ring and other monocyclic heteroaryl or heterocycloalkyl rings. Powerful group forces including the bicyclic or tricyclic ring fused to 1 or 2 rings selected.
  • These bicyclic or tricyclic heteroaryls are benzo [b] furan, benzo [b] thiophene, benzimidazole, imidazo [4,5-c] pyridine, quinazoline, thieno [2,3-c] pyridine, thieno.
  • the bicyclic or tricyclic ring may be attached to its parent molecule through the heteroaryl itself or through a conjugated aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkyl.
  • hetero (C) bicycloaryl are 2-amino-4-oxo
  • Heterocycloalkyl and hetero (C) cycloalkyl are piperidyl, 4-mol
  • (C) aryl (C) alkyl is benzyl, phenethyl, 1-phenyl, 3-phenyl
  • R is a force that is a hydrogen atom, or (C) alkyl, (C) cycloalkyl, (C) cycline
  • R is perhalo (C) alkyl, amide-containing (C) alkyl, (C) cycloalkyl,
  • R is a hydrogen atom, or halo, perhalo (C) alkyl, amide-containing
  • R is a hydrogen atom, or (C) alkyl, (C) cycloalkyl, hetero
  • Cycloalkyl (C) aryl (C) alkyl, heteroaryl (C) alkyl, (C
  • L is a linker that provides an interval (separation) of 1, 2 or 3 atoms between X and the ring to which L is bonded (the linker atom is a carbon atom, an oxygen atom) , Selected from the group consisting of nitrogen atoms and sulfur atoms);
  • X is (C) alkyl, (C) cycloalkyl, hetero (C) cycloalkyl, (C) a
  • a salt thereof A group consisting of a mino group, a sulfol group, and a sulfiel group (which can be substituted or unsubstituted, respectively).
  • M is preferably CR, and more preferably CH.
  • Q 1 and Q 2 are preferably CO.
  • R is preferably a (C 1) alkyl group, more preferably methyl.
  • R is preferably substituted or unsubstituted 4, 5, 6 or 7 membered heterocycloalkyl
  • 3 is preferably 3-aminobiperidine-1-yl.
  • R is preferably a hydrogen atom.
  • linkers represented by L are preferably each substituted or unsubstituted, -CH-, -C
  • L is particularly preferably -CH-
  • X is preferably of the formula:
  • a carbo group, an imino group, a sulfole group, or a sulfier group (which may be substituted or unsubstituted, respectively).
  • X is more preferably (2-cyano) phenyl, (3-cyano) phenyl, (2-hydroxy) phenyl, (3-hydroxy) phenol, each of which may be substituted or unsubstituted. , (2- (C) Arcel)
  • X is particularly preferably (2-cyano) phenol or 2_cyanano-5-fluorophenol.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferred as the salt, for example, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic or acidic amino acid, Of salt.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with an organic acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citrate, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, and toluenesulfonate. And the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include a salt with arginine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (I) can be produced, for example, according to the method described in US Patent Application Publication No. 2005Z0261271 or European Patent Application Publication No. 1506967, or a method analogous thereto.
  • compound (I) include the following compounds or salts thereof.
  • Compound (I) is preferably
  • Its salt preferably benzoate, succinate, trifluoroacetate, tartrate, toluene sulfonate or hydrochloride.
  • Compound (I) is more preferably 2-[[6-[(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-
  • the free form of compound A is 2-[[6-[(3R) -3-amino-1-piberidyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4 -Dioxo-1 (2H) -pyrimidyl-methyl] methyl] benzo-tolyl.
  • compound (I) is more preferably 2-[[6-[(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dixo-1 (2H ) -Pyrimidyl-methyl] -4-fluoro oral benzo-tolyl or a salt thereof (preferably trifluoroacetate, succinate or hydrochloride), particularly preferably 2-[[6- [(3R) -3-Amino-1-piveridyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidyl-methyl] -4-fluorene Zotolyl succinate (sometimes abbreviated as Compound B in this specification).
  • the free form of compound B is 2-[[6-[(3R) -3-amino-1-piberidyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4 -Dioxo-1 (2H) -pyrimidyl-methyl] -4-fluorobenzoben-tolyl.
  • Z is halo, perhalo (C) alkyl, amide-containing thio, (C) alkyl,
  • R and R are each independently a hydrogen atom or halo, perhalo (C) alkyl.
  • R is a hydrogen atom or (C) alkyl, cycloalkyl, heterocycloal
  • aryleno heteroaryl, arylenolequinole, heteroarylalkyl, bicycloaryl and heterobicycloaryl (which can each be substituted or unsubstituted) group power of force selected group;
  • La is a linker that gives a spacing (separation) of 0-6 atoms between Xa and the ring to which this La is bonded;
  • Xa is (C) alkyl, (C) cycloalkyl, hetero (C) cycloalkyl, aryl
  • Bicycloaryl carbo (C) alkyl, thiocarbole (C) alkyl, sulfo Hole (C) alkyl, sulfier (C) alkyl, imino (C) alkyl, amino,
  • Q is preferably CO.
  • Z is preferably a substituted or unsubstituted 4, 5, 6 or 7 membered ring, more preferably
  • R is preferably an open mouth, more preferably a fluoro.
  • R is preferably a hydrogen atom.
  • the linker represented by La is preferably -CH-, -CH CH-, -CH CH CH-, -C (O)-
  • La is particularly preferably —CH 2 —.
  • Xa is preferably of the formula:
  • ta is 0, 1, 2 or 3; R is independently halo, perhalo (C) alkyl.
  • a sulfonyl group, an imino group, a sulfol group, or a sulfiel group (which may be substituted or unsubstituted, respectively).
  • Xa is more preferably each of (2-cyanol), (3-cyano), (2-hydroxy), (3-hydroxy), which may be substituted or unsubstituted. , (2- (C) Arcel)
  • Xa is particularly preferably a (2-cyano) phenol.
  • the salt is preferably the same pharmacologically acceptable salt as compound (I).
  • Compound (II) can be produced, for example, according to the method described in US Patent Application Publication No. 2005Z0261271 or European Patent Application Publication No. 1506967, or a method analogous thereto.
  • compound (II) include the following compounds or salts thereof.
  • the compound (II) is preferably
  • a salt thereof preferably trifluoroacetate, tartrate or hydrochloride.
  • the compound (II) is more preferably 2- [2- (3- (R) -aminobiperidine-1-yl) -5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidine-1-ylmethyl] benzo Nitrile or its salt (preferably trif Fluoroacetate, tartrate or hydrochloride), particularly preferably 2- [2- (3- (R) -aminobiperidine-1-yl) -5-fluor-6-oxo-6H-pyrimidine-1- [Ilmethyl] benzo-tolyl tartrate (sometimes abbreviated as Compound C in this specification).
  • the free form of compound C is 2- [2- (3- (R) -aminobiperidine-1-yl) -5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidine-1 Means -ylmethyl] benzo-tolyl.
  • Preferred specific examples of the spleen protecting agent of the present invention include the following:
  • non-insulin secretion type hypoglycemic agent [Here, the following are preferable as the non-insulin secretion type hypoglycemic agent:
  • an insulin sensitizer preferably pioglitazone or a salt thereof, more preferably pioglitazone hydrochloride
  • non-insulin secretion type hypoglycemic agent [Here, the following are preferable as the non-insulin secretion type hypoglycemic agent:
  • an insulin sensitizer preferably pioglitazone or a salt thereof, more preferably pioglitazone hydrochloride
  • a biguanide preferably metformin or a salt thereof, more preferably methonoremine hydrochloride
  • non-insulin secretion type hypoglycemic agent 3a) an insulin sensitizer (preferably pioglitazone or a salt thereof, more preferably pioglitazone hydrochloride),
  • a biguanide agent preferably metformin or a salt thereof, more preferably methonoremine hydrochloride
  • the spleen protecting agent of the present invention is obtained by combining a non-insulin secretion type hypoglycemic agent which is an active ingredient and compound (I) or compound (II). These active ingredients may be formulated separately or simultaneously with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; liquid preparations It is formulated as a solvent, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose. , Gum arabic, pullulan, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, etc.
  • Suitable examples of lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, etc. It is done.
  • binder examples include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxy.
  • examples include cyclopropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, light anhydrous key acid, and low-substituted hydroxypropylcellulose. And so on.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizing agents include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, and sodium salicylate.
  • solubilizing agents include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, and sodium salicylate.
  • examples include lithium and sodium acetate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; Hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxy methenoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • Hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose,
  • buffering agent examples include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • the soothing agent include benzyl alcohol.
  • preservative examples include noroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • colorants include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, and edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble labels.
  • dyes eg, aluminum salts of the above-mentioned water-soluble edible tar dyes
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara, yellow triacid pig iron.
  • sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspanolame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the spleen protecting agent of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), and granules.
  • Oral agents such as powders, lozenges, syrups, emulsions, suspensions, films (eg, oral disintegrating films); and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, Intraperitoneal injection), external preparation (eg, nasal preparation, transdermal preparation, ointment), suppository (eg, rectal suppository, vaginal suppository), pellet, instillation, eye drop, transpulmonary ( Parenterals such as inhalants).
  • These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • oral preparations that are convenient or excellent in compliance are preferred.
  • the spleen protecting agent of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the active ingredient (non-insulin secretory hypoglycemic agent and / or compound (I) or compound (II)) in the spleen protective agent of the present invention depends on the type of active ingredient, the size of the preparation, etc. Although different, for example, 1 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the compounding ratio of the non-insulin secretion type hypoglycemic agent to the compound (I) or the compound ( ⁇ ) depends on the administration subject, administration route, target disease, dosage form, drug It can be appropriately selected depending on the combination.
  • compound (I) or compound (II) is usually used in an amount of about 0.005 to 200 parts by weight, preferably about 0.01 to about LOO parts by weight, per 1 part by weight of a non-insulin secretion type hypoglycemic agent.
  • the administration mode of the spleen protecting agent of the present invention is not particularly limited, as long as a non-insulin secretion type hypoglycemic agent and compound (I) or compound (II) are combined at the time of administration.
  • administration forms include: 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating a non-insulin secretion type hypoglycemic drug and compound (I) or compound (I); Insulin secretion-type hypoglycemic drug and compound (I) or compound (II) separately formulated, two types of preparations obtained simultaneously by the same route of administration, 3) non-insulin secretion type hypoglycemic drug and compound The time difference in the same route of administration of two types of preparations obtained by formulating (I) or compound (II) separately 4) Non-insulinotropic hypoglycemic drug and compound (I) or compound (II) separately formulated, and two different formulations obtained simultaneously, 5) non-administration Administration of two types of preparations obtained by separately formulating an insulin secretion-type hypog
  • the knee protecting agent of the present invention can be safely administered orally or parenterally to mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, pigs, monkeys). be able to.
  • the spleen protecting agent of the present invention is effective for type 2 diabetic patients, and further effective for type 2 diabetic patients in a state of splenic exhaustion.
  • the state of splenic exhaustion can be defined using HOMA- ⁇ as an index.
  • 8 is a force calculated by [Fasting blood insulin level U / mL) X 360] / [Fasting blood glucose level (mg / dL) -63] (%). -When the force is 0% or less, preferably 30% or less, the spleen is exhausted.
  • the dose of the spleen protecting agent of the present invention is the same as the administration subject, administration route, subject according to the dose of the active ingredient non-insulinotropic hypoglycemic agent or compound (I) or compound (II). It can be appropriately selected depending on the disease, dosage form, combination of drugs, and the like.
  • the dose of the non-insulin secretory hypoglycemic drug and the compound (I) or compound ( ⁇ ) can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the dose of the non-insulinotropic hypoglycemic drug is, for example, generally 0.01 to 5000 mgZ day, preferably 0.1 to 3000 mgZ day per adult patient (body weight 60 kg). This amount can also be administered in 2-3 doses per day.
  • the dose of the insulin sensitizer is usually 0.1-100 mg / day, preferably 1-60 mgZ per adult patient (body weight 60 kg) Day.
  • the effective amount of pioglitazone hydrochloride is usually 7.5 to 6 Omg / day, preferably 15 to 45 mg Zday per adult patient (body weight 60 kg) as pioglitazone. is there.
  • the effective amount of ciglitazone is usually 1-12 mgZ days, preferably 2-8 mgZ days per adult patient (body weight 60 kg).
  • the dose of biguanide is usually 125-2550 mgZ per adult patient (body weight 60 kg), Preferably it is 250-2550 mgZ days.
  • a single darcosidase inhibitor is usually 0.01 to lOOOOmg / day, preferably 0.1 to 500mgZ per adult patient (body weight 60kg). is there.
  • the effective amount of voglibose is usually 0.1 to 2 mgZ days, preferably 0.1 to lmgZ days per adult patient (body weight 60 kg).
  • the effective amount of carbose is usually 10 to 500 mgZ days, preferably 20 to 200 mgZ days per adult patient (body weight 60 kg).
  • the dose of compound (I) or compound (II) is usually 0.1 to 1000 mgZ days, preferably 1 to 500 mgZ days, for example, per adult patient (body weight 60 kg). This amount can also be administered in 2-3 doses per day.
  • the spleen protecting agent of the present invention has an excellent spleen protecting action.
  • the spleen protective action includes, for example, knee insulin content increasing action, splenic exhaustion prevention, therapeutic action, spleen () 8 cell) function improving action, spleen ( ⁇ cell) regeneration action, spleen ( ⁇ 8 cell) regeneration promotion action, sugar Toxicity-inhibiting action, for producing lipotoxicity, glycolipid toxicity-inhibiting action, oxidative stress-inhibiting action, endoplasmic reticulum stress-inhibiting action, splenic ⁇ -cell apoptosis-inhibiting action, and insulin secretory-enhancing action.
  • the insulin secretion enhancing effect can be evaluated by calculating the ratio of the plasma insulin level to the plasma glucose level in the administration subject, and an increase in “plasma insulin level ⁇ plasma glucose level” means enhancement of the insulin secretory level To do.
  • the spleen protecting action is preferably a knee insulin content increasing action.
  • the spleen protecting agent of the present invention has a synergistic spleen protecting action.
  • “synergistic spleen-protecting action” is the sum of “spleen-protecting action of non-insulin secretory hypoglycemic drug alone” and “spleen-protecting action of compound (I) or compound ( ⁇ ) alone”. Also means excellent spleen protecting action.
  • the “knee insulin content” means the insulin content in the spleen.
  • “Knee insulin content” is determined by measuring insulin extracted from a spleen tissue of a test animal according to a method known per se according to a method known per se. Insulin can be measured by any method that can measure insulin. Specifically, there is radioimmunoassay using one type of anti-insulin antibody. Enzymno assay using two types of anti-insulin antibodies with different epitopes is used.
  • Knee insulin content can be determined by evaluating knee insulin mRNA as an index of spleen cells.
  • knee insulin mRNA and spleen ⁇ -cell amounts can be measured using a method known per se.
  • tissue staining using an anti-insulin antibody is generally used.
  • In situ hybridization that detects insulin mRNA, or a protein that is selectively expressed in spleen ⁇ cells.
  • a method may be used in which an endogenous or exogenous substance that binds with high specificity is labeled, and the labeled activity is measured after the labeled body is administered to a test animal.
  • the endogenous or exogenous substance can be labeled with, for example, a radioactive isotope element, a luminescent substance (low molecular compound, or a protein such as luciferase or GFP), a fluorescent substance, or the like.
  • a radioactive isotope element for example, a radioactive isotope element, a luminescent substance (low molecular compound, or a protein such as luciferase or GFP), a fluorescent substance, or the like.
  • the “knee insulin content” can also be evaluated by a known method used for estimating the amount of remaining spleen j8 cells.
  • the method include a method of measuring active insulin or C-peptide in blood by performing a glucagon tolerance test.
  • a glucose tolerance test can be performed to measure active insulin or C-peptide in the blood.
  • active insulin or C-peptide in the blood can be measured without performing a glucagon tolerance test.
  • the spleen protecting agent of the present invention is, for example, diabetes [eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, type 1.5 diabetes (LAD (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)), gestational diabetes, insulin secretion, insufficiency diabetes, obesity type diabetes, glucose tolerance IGT (Impaired Glucose Tolerance), IFG (Im paired Fasting ulucose) ⁇ IFGQmpaired Fasting ulycaemia) ⁇ Diabetes' complications 3 ⁇ 4E [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, arteriosclerosis , Osteopenia, diabetic Hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection, urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, leg infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular It is useful for the prevention and treatment of disorders, peripheral blood circulation disorders, etc.
  • the knee protecting agent of the present invention can suppress the progression to diabetic complications (
  • the spleen protective agent of the present invention reduces the splenic insulin content due to hyperglycemia itself, so that the spleen protective agent of the present invention is a mammal whose blood glucose level is higher than normal.
  • the spleen protecting agent of the present invention is useful for mammals whose blood sugar level is higher than normal, and whose spleen (
  • the spleen protecting agent of the present invention can increase the amount of knee insulin mRNA.
  • the spleen protecting agent of the present invention suppresses knee fatigue caused by glucotoxicity, lipotoxicity, glycolipotoxicity, oxidative stress or endoplasmic reticulum stress due to diabetes, and is sugar-dependent. Insulin secretion ability can be maintained.
  • the spleen protecting agent of the present invention can suppress spleen
  • the knee protectant of the present invention can promote the enlargement of spleen ⁇ 8 cells.
  • the spleen-protecting agent of the present invention is a non-insulin secretory hypoglycemic agent and the compound (I) or compound ( ⁇ ), which are active ingredients, as long as it does not adversely affect other drugs (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). Can be used in combination.
  • examples of the “concomitant drug” include a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic, and an antithrombotic agent.
  • the administration timing of the spleen protecting agent and the concomitant drug of the present invention is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. Further, the knee protecting agent and the concomitant drug of the present invention may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients. .
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the mixing ratio of the spleen protecting agent of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • administration target Is a human the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to LOO parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient in the spleen protecting agent of the present invention.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetes include, for example, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from sushi and swine spleen; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli or yeast; insulin Sub-; Protamine Insulin; Fragment or derivative of insulin (eg, INS-1)), GLP-1 receptor agonist (eg, GLP-1, NN-2211, AC-2 993 (exendin-4) , BIM-51077, Aib (8,35) hGLP-l (7,37) NH], amylin ghost (e.g., insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from sushi and swine spleen; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli or yeast; insulin Sub-; Protamine Insulin; Fragment or derivative of insulin (eg, INS-1)), GLP-1 receptor agonist (eg, GLP-1, NN-2211, AC-2 993 (exendin-4) , B
  • Plumlintide Phosphomouth phosphatase inhibitor (eg, sodium vanadate), ⁇ 3-agonist (eg, AJ-9677), Glucogenesis inhibitor (eg, glycogen phosphorylase inhibitor, Glucose 6-phosphatase inhibitor, Glucagon) Antagonists), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-1095), adiponectin or agonists thereof, IKK inhibitors (eg, AS-2868), levtin resistance improvers, darcokinase activators (Eg, R 0-28-1675), JNK inhibitors, GSK3 ⁇ inhibitors and the like.
  • Glucogenesis inhibitor eg, glycogen phosphorylase inhibitor, Glucose 6-phosphatase inhibitor, Glucagon
  • SGLT sodium-glucose cotransporter
  • IKK inhibitors eg, AS-2868
  • levtin resistance improvers darcokinase activators (
  • Diabetes complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epanolorestat, zenarestat, zoponolestat, minarerestat, fidarestat, larestat, and neurotrophic factors and their Increased drug (eg, NGF, NT-3, BDNF, described in WO 01/14372-Eurotrophin production 'secretion enhancer (eg 4 1 (4 single-mouthed)-2-(2-methyl-1) Imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole)), nerve regeneration-promoting drugs (eg, Y-128), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors ( Examples: ALT946, pimagedin, N phenacylthiazolium bromide (ALT766), EXO-226), active oxygen scavengers (eg, thiotate), cerebral vasodilators (eg, thioprid,
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg pravastatin, sympastatin, oral pastatin, atorvastatin, flupastatin, itapastatin, rospastatin, pitanostatin or salts thereof (eg , Sodium salts, calcium salts)), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO97 / 10224, such as N — [[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) ) -7-Black mouth-5- (2,3-Dimethoxyphenyl) -2-oxy So-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid, etc., fibrates (eg, bezafibrate, clofib) Lato, simfibrate, clinofibrate), ACAT
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1 -[[2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H- Benzimidazole-7-carboxylic acid), calcium antagonists (row f, manidipine, diphedipine, amlodipine, efonidipine, dicanorespine), potassium channel openers (eg, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121), Clozine and the like.
  • anti-obesity agents include central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindol, phenolpropanolamine, clobenzolex; MCH receptor)
  • Body antagonists eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds included in WO01 / 82925 and WO01 / 87834
  • new oral peptide acupuncture antagonists eg, CP-422935
  • cannapinoid receptor antagonists eg, SR -141716, SR-147778
  • ghrelin antagonist splenic lipase inhibitor
  • ⁇ 3-agonist eg, AJ-9677
  • peptide appetite suppressant eg, lebutin, CNTF (hair) Symbiotic neurotrophic factor
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theopromine, calcium salicylate theopromine), thiazide preparations (eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzilchial thiazide , Penflutide, polythiazide, methycrothiazide), anti-aldosterone Formulations (eg, spironolatatone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide-based formulations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, pyrethradide, bumetaside And furosemide.
  • xanthine derivatives eg, sodium
  • antithrombotic agents examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), ⁇ rufarin (eg, ⁇ rufarin potassium), antithrombin drugs (eg, argatroban (aragatroban) )), Thrombolytic agents (eg, urokinase, tisokinase, anoleplase,reteplase, nateplase, monteplase, nomitepase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitors (eg, hydrochloric acid) Examples thereof include ticlopidine hydrochloride, cilostazol, icosapentate ethinole, beraprost sodium, sar pogrelate hydrochloride).
  • the present invention further relates to "a knee protecting agent containing compound (I) or compound (II)".
  • “Knee protectant containing compound (I) or compound (II)” can be produced in the same manner as the knee protectant of the present invention using compound (I) or compound (II).
  • “Spleen protecting agent containing compound (I) or compound (II)” has an excellent spleen protecting action, preferably an action to increase knee insulin content. Like the knee protecting agent of the present invention, diabetes and the like It can be used for prevention and treatment.
  • Compound (I) or Compound (II) is also useful as a therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes, and sulfo-urea compounds and fast-acting insulin secretagogues do not provide an insulin-secreting effect. Therefore, it is possible to obtain an excellent insulin secretion effect and blood glucose lowering effect in diabetic patients.
  • sulfo-lurea compound a compound having a sulfo-luurea skeleton or a derivative thereof, for example, tolptamide, daribenclamide, daliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glycloviramide, glimepiride, dali-pizide, dalibuzole, etc. Can be mentioned.
  • a compound that does not have a sulfo-lurea skeleton, but promotes insulin secretion from splenic ⁇ -cells as well as a sulfonylurea compound examples thereof include glinide-based compounds such as repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide, or a calcium salt hydrate thereof.
  • BKS.Cg Lepr db / + Lepr'Vjcl mice (hereinafter abbreviated as db / db mice), a diabetes model with reduced knee insulin content (type 2 diabetes model with spleen exhaustion) (6 weeks (Age, male, Japan Marie) and normal model BKS.Cg-m + / + Lepr db / Jcl mice (hereinafter abbreviated as db / + m mice) (6 weeks old, male, Japan Marie)
  • db / + m mice The effect of increasing knee insulin content obtained by combining non-insulin secretion type hypoglycemic drug and compound A was examined.
  • db / db mice (16 mice) were divided into two groups of A to B groups (8 mice each). Divided,
  • Control group is a powdered feed (trade name: CE-2, Nippon Claire, the same shall apply hereinafter)
  • Group B contains a powdered feed containing pioglitazone hydrochloride (0.0075 (w / w)% as pioglitazone) and Compound A (0.03 (w / w)% as the free form of Compound A) (Group B).
  • the free body doses of pioglitazone and Compound A were 14.1 ⁇ 0.8 (mean SD) mg / kg body weight / day and 56.5 ⁇ 3.1 (mean SD) mg / kg, respectively. kg body weight / day], each given for 25 consecutive days.
  • mice db / + m mice (4 mice) were fed a powdered diet for 25 consecutive days and designated Group C (normal group).
  • Knee insulin content was measured as follows.
  • the mouse spleen was crushed in 10 times its weight of 74% ethanol (containing 0.15 mM hydrochloric acid).
  • the obtained crushed liquid was allowed to stand for a while under light-shielded conditions at 4 ° C, and then centrifuged at 15000 rpm for 5 minutes.
  • the obtained supernatant was appropriately diluted with PBS (-) (phosphate buffered saline) containing 0.1% BSA (usi serum albumin), and then the insulin content in the diluted solution was determined by radioimmunoassay (trade name) : RA T INSULIN RIA KIT, manufactured by RINCO Research, USA), and the insulin content per spleen tissue weight was calculated.
  • mice 24 mice; male, 6 weeks old, Japan Marie
  • group A control group
  • CE-2 powdered feed
  • Group B received a powdered diet containing voglibose (0.001 (w / w)%) [The dose of voglibose in group B was 1.8 ⁇ 0.2 (mean person SD) mg / kg body weight / day],
  • Group C contains a powdered diet containing Compound A (0.03 (w / w)% as the free form of Compound A) .
  • the dose of Compound A free form in Group C is 72.8 ⁇ 4.4 (average SD) mg / kg body weight / day],
  • group D voglibose (0.001 (w / w)%) and compound A (compound A free form 0.03 (w
  • the significant difference was not recognized by the amount of food intake of a mouse
  • the spleen of the mouse was removed and the spleen insulin content was measured.
  • Insulin content per knee tissue weight was calculated in the same manner as in Experimental Example 1. The result
  • mice 28; male, 6 weeks old, CLEA Japan
  • group A control group
  • CE-2 powdered feed
  • Group B contains pioglitazone hydrochloride (0.0075 (w / w)% as pioglitazone) [The dose of pioglitazone in Group B was 17.7 ⁇ 1.7 (mean SD) mg / kg body weight / day],
  • Group C contains a powdered diet containing Compound B (0.03 (w / w)% as free form of Compound B) .
  • the dose of Compound B free form in Group C is 74.7 ⁇ 6.3 (mean SD) mg / kg body weight / day],
  • Group D is a powdered diet containing pioglitazone hydrochloride (0.0075 (w / w)% as pioglitazone) and Compound B (0.03 (w / w)% as the free form of Compound B) (Group D).
  • the free body doses of pioglitazone and compound B are 15.8 ⁇ 1.2 (mean SD) mg / kg body weight, respectively.
  • the significant difference was not recognized by the amount of food intake of a mouse
  • the spleen of the mouse was removed and the spleen insulin content was measured.
  • Insulin content per knee tissue weight was calculated in the same manner as in Experimental Example 1. The result
  • Example 4 The effect of increasing the knee insulin content obtained by a combination of a non-insulinotropic hypoglycemic drug and Compound C was examined.
  • mice 28; male, 6 weeks old, CLEA Japan
  • group A control group
  • CE-2 powdered feed
  • Group B is a powdered diet containing pioglitazone hydrochloride (0.0075 (w / w)% as pioglitazone) .
  • the dose of pioglitazone in group B was 17.7 ⁇ 1.7 (mean person SD) mg / kg body weight / day. ]
  • Group C contains a powdered diet containing Compound C (0.1% (w / w)% as a free form of Compound C) .
  • the dose of Compound C free form in Group C is 245.8 ⁇ 17.3 (mean SD) mg / kg body weight / day],
  • Group D is a powdered feed containing pioglitazone hydrochloride (0.0075 (w / w)% as pioglitazone) and compound C (0.1 (w / w)% as free form of compound C) (group D).
  • the free body doses of pioglitazone and Compound C were 17.3 ⁇ 1.3 (mean SD) mg / kg body weight I day and 230.3 ⁇ 17.5 (mean SD) mg / kg body weight / day, respectively. ],
  • the significant difference was not recognized by the amount of food intake of a mouse
  • the spleen of the mouse was removed and the spleen insulin content was measured.
  • Knee insulin content (ng / mg tissue)
  • the spleen protecting agent of the present invention has an excellent effect of increasing knee insulin content and is useful for the treatment of diabetes and the like.

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Abstract

　本発明は、非インスリン分泌型血糖低下薬と、式（Ｉ） ［式中の各記号は明細書記載のとおり］ で表される化合物もしくはその塩または式（ＩＩ） ［式中の各記号は明細書記載のとおり］ で表される化合物もしくはその塩とを組み合わせてなる膵保護剤に関する。

Description

明 細 書
糖尿病治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、糖尿病等の治療に有用な脾保護剤に関する。
背景技術
[0002] 1型のみならず 2型糖尿病（空腹時血糖: FPG> 126 mg/dL)において、脾 j8細胞量 が顕著に減少していることが知られており、この脾 j8細胞量の減少は、空腹時血糖が 正常値を若干上回る IFG(Impaired Fasting Glucose) (110く FPG〈 125 mg/dL)にも既 に認められている。脾 j8細胞量が組織学的にインスリン陽性の β細胞量として定量 化されるのに対し、膝インスリン含量は、脾 j8細胞量と、個々の j8細胞が含有するィ ンスリン量を反映すると考えられる。このため糖尿病を根本治療するには、脾 j8細胞 量と個々の β細胞が含有するインスリン量とを反映した膝インスリン含量を積極的に 増加させる薬剤が有効であると考えられる。
また、脾 j8細胞量は、 j8細胞の新生と複製およびアポトーシスによる細胞死により 調整されており、糖尿病においては、脾 j8細胞が疲弊し、最終的には脾 j8細胞死が 亢進している。このため、膝インスリン含量を増カロさせ、さらに、膝疲弊や膝 )8細胞死 の抑制などの膝保護作用を有する薬剤は、糖尿病の治療に極めて有効であると考え られる。
本明細書中、化合物 (I)および化合物（II)は、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (以下 、 DPP— IVと略記することがある）阻害薬として有用であることが知られている（米国特 許出願公開第 2005Z0261271号および欧州特許出願公開第 1506967号参照)。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、糖尿病等の治療に有用であり、かつ副作用のない膝保護剤を提 供することである。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または化合物 (Π)とを組 み合わせることによって、予想外に優れた膝インスリン含量増加効果が得られることを 初めて見出し、本発明を完成するに至った。
[0005] すなわち、本発明は、次の通りである。
1)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または化合物 (Π)とを組み合わせてな る脾保護剤 (以下、「本発明の脾保護剤」と略称する場合がある)。
2)非インスリン分泌型血糖低下薬力 Sインスリン抵抗性改善薬である前記 1)記載の剤
3)インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記 2)記載の剤。
4)非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド剤である、前記 1)記載の剤。
5)ビグアナイド剤カ^トホルミンまたはその塩である、前記 4)記載の剤。
6)非インスリン分泌型血糖低下薬が oc—ダルコシダーゼ阻害剤である、前記 1)記載 の剤。
7) a—ダルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである、前記 6)記載の剤。
8)非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ-トビベリジ-ル]- 3,4-ジヒ ドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル]ベンゾ-トリルまたはその塩と を組み合わせてなる、脾保護剤。
9)非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ-トビベリジ-ル]- 3,4-ジヒ ドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル ]-4-フルォ口べンゾ-トリルま たはその塩とを組み合わせてなる、脾保護剤。
10)非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [2- (3- (R)-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-フル ォロ- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾ-トリルまたはその塩とを組み合 わせてなる、脾保護剤。
11)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または化合物 (II)とを哺乳動物に投 与することを特徴とする、該哺乳動物の脾臓を保護する方法。
12)脾保護剤を製造するための、非インスリン分泌型血糖低下薬およびィ匕合物 (I)ま たは化合物（II)の使用。
発明の効果
[0006] 本発明の脾保護剤は、優れた膝インスリン含量増加効果を奏し、糖尿病等の治療 に有用である。
また、本発明の脾保護剤は、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、酸化ストレスあるい は小胞体ストレスなどに起因する膝疲弊を抑制し、脾 ι8細胞の重要な機能である糖 依存性インスリン分泌能を保持できる。
さらに、本発明の膝保護剤は、糖尿病による脾 )8細胞死を抑制でき、脾 )8細胞の 新生あるいは複製を促進できる。
また、本発明の脾保護剤は、糖依存的なインスリン分泌促進を惹起するが、インスリ ン製剤が有する副作用（例、血管合併症、低血糖)、スルホニルゥレア受容体に作用 するインスリン分泌型血糖低下薬が有する副作用（例、脾疲弊、低血糖)を有しない。 したがって、本発明の膝保護剤は、糖尿病等に罹患している患者に対して、長期に わたって安全に投与することができる。
本明細書中、非インスリン分泌型血糖低下薬は、脾 β細胞力ゝらのインスリン分泌作 用以外の作用機序により血糖を低下させる化合物を意味する。該化合物は、ぺプチ ド性または非ペプチド性の 、ずれであってもよ 、が、非ペプチド性のものが好まし!/ヽ また、非インスリン分泌型血糖低下薬は、非インスリン分泌型血糖低下活性が保持 されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、 非インスリン分泌型血糖低下薬は、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後 に非インスリン分泌型血糖低下活性を有する「活性代謝物」であってもよ 、。さらに、 非インスリン分泌型血糖低下薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等によ る反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよ 、。
非インスリン分泌型血糖低下薬の具体例としては、例えばインスリン抵抗性改善薬 、ビグアナイド剤、ソマトスタチン受容体作動薬、 11 βーヒドロキシステロイドデヒドロゲ ナーゼ阻害薬、 oc ダルコシダーゼ阻害剤などが挙げられる。これらは 2種以上を適 宜の割合で組み合わせて用いてもょ 、。
インスリン抵抗性改善薬としては、例えばチアゾリジンジオンィ匕合物 [例、ピオグリタ ゾンまたはその塩 (好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩 (好ましくはマレイ ン酸塩）、ネトグリタゾン (Netoglitazone)、リボグリタゾン (Rivoglitazone)、バラグリタゾン ( Balaglitazone)、ェダグリタゾン (Edaglitazone)]、レグリキサン (Reglixane)、 FK- 614、 W 001/38325に記載の化合物、テサグリタザール (Tesaglitazar)、ラガグリタザール (Raga glitazar)、ムラグリタサーノレ (Muraglitazar)、ナベグリタザ一ノレ (Naveglitazar)、メタグリダ セン (Metaglidasen)、 LY-510929、 T-131またはその塩、 THR-0921等が挙げられる。 なかでも、チアゾリジンジオン化合物が好ましぐさらにピオグリタゾンまたはその塩（ 好ましくは塩酸塩）が好まし!/ヽ。
ビグアナイド剤としては、例えばメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンまたはそれ らの塩 (例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩)等が挙げられる。なかでも、メトホルミン またはその塩 (好ましくは塩酸塩）が好まし!/ヽ。
ソマトスタチン受容体作動薬としては、例えば WO01/25228、 WO03/42204, W098 /44921、 W098/45285, W099/22735などに記載された化合物等が挙げられる。なか でも、ソマトスタチンサブタイプ 2受容体作動薬が好ま 、。
11 βーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えば BVT- 3498等が 挙げられる。
a ダルコシダーゼ阻害剤としては、例えばボグリボース、ァカルボース、ミグリトー ル、エミダリテート等が挙げられる。なかでも、ボグリボースが好ましい。
非インスリン分泌型血糖低下薬は、好ましくはインスリン抵抗性改善薬、ビグアナィ ド剤および α ダルコシダーゼ阻害剤であり、さらに好ましくはインスリン抵抗性改善 薬であり、特に好ましくはピオグリタゾンまたはその塩 (好ましくは塩酸塩)である。 化合物 (I)および化合物 (II)における各置換基の定義につ!、て以下に説明する。
「置換または無置換」に関し、置換基は、例えばアルデヒド、アルキル、アルキレン、 アルキリデン、アミド、アミ入アミノアルキル、ァリール、ビシクロアルキル、ビシクロァリ ール、力ルバモイル、カルボサイクリル、カルボキシ、カルボ-ル基、シクロアルキル、 シクロアノレキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアノレキル、ヘテロシクロアノレキレン、 ヘテロァリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、ォキソ、ヒドロキシ、 イミノケトン、ケトン、ニトロ、ォキサアルキル、ォキソアルキル (各々、場合により更に置 換されて 、てもよ 、し無置換であってもよ!/、；)等を含む。
「アルキル」および (C )アルキルは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、 sec-ブチル、イソブチル、 tert-ブチル等の C アルキルを含む。
1-6
「ァノレキレン」は、メチレン (-CH -)、エチレン (-CH CH -)、トリメチレン (-CH CH CH
2 2 2 2 2 2
-)、テトラメチレン (- CH CH CH CH -)、 2-ブテ-レン (- CH CH=CHCH -)、 2-メチル
2 2 2 2 2 2
テトラメチレン (― CH CH(CH )CH CH―)、ペンタメチレン (—CH CH CH CH CH―)等の
2 3 2 2 2 2 2 2 2
C ァノレキレンを含む。
1-6
「アルキリデン」は、メチレン (=CH ),ェチリデン (=CHCH ),イソプロピリデン (=C(CH
2 3 3
) ),プロピリデン (=CHCH CH ),ァリリデン (=CH- CH=CH )等の C アルキリデンを含
2 2 3 2 1-6
む。
「ァミノ」は、 - NH、 -NHCH、 - N(CH )、 - NHC -アルキル、 - N(C -アルキル）等
2 3 3 2 1-3 1-3 2 を含み、適当な保護基 (例、ァセチル、 tert-ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカ ルポ-ル等）で保護されて 、てもよ 、。
「ァリール」は、単環式の芳香族炭化水素基を意味し、フエニル等の（C )ァリール
6-10 を含む。
「ビシクロアリール」とは、二環式の芳香族炭化水素基を意味し、ナフチル等の (C
9-12
)ビシクロアリールを含む。
「カルボサイクリル」とは、炭素原子からなるリングを意味する。
「シクロアルキル」および (C )シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
3-12
クロペンチル、シクロへキシル、シクロへキセニノレ、 2,5-シクロへキサジェニル、ビシク 口 [2.2.2]ォクチル、ァダマント- 1-ィル、デカヒドロナフチル、ォキソシクロへキシル、ジ ォキソシクロへキシル、チオシクロへキシル、 2-ォキソビシクロ [2.2.1]ヘプト -1-ィル等 を含む。
「ビシクロアルキル」は、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、デカヒドロナフチル、 2-ォキソビシ クロ [2.2.1]ヘプト -1-ィル等を含む。
「シクロアルキレン」は、前記シクロアルキルから誘導される 2価の基を含む。
「ハ口」は、フルォロ、クロ口、ブロモまたはョードを意味する。
「ヘテロビシクロアルキル」は、 3-ァザビシクロ [4.1.0]ヘプト -3-ィル、 2-ァザビシクロ [ 3.1.0]へタス- 2-ィル、 3-ァザビシクロ [3.1.0]へタス- 3-ィル等を含む。
「ヘテロシクロアルキレン」は、前記へテロシクロアルキル力 誘導される 2価の基を 含む。
「ヘテロァリール」とは、 5または 6個の環構成原子を含み、該原子の少なくとも一つ がへテロ原子 (例、窒素原子、酸素原子、硫黄原子)であり、かつその残りの原子が 炭素である、環式芳香族基を意味する。ここで、窒素原子は四級化されていてもよく 、硫黄原子は酸化されていてもよい。ヘテロァリールは、フラン、イミダゾール、イソチ ァゾール、イソキサゾール、ォキサジァゾール、ォキサゾール、 1,2,3-ォキサジァゾ一 ル、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、 1,3, 4-チアジアゾール、トリァゾールおよびテトラゾールカ 誘導される基を含む。
「ヘテロァリール」は、また二環式または三環式リングであって、該ヘテロァリールリ ングが、独立にァリールリング、シクロアルキルリング、シクロアルケニルリングおよび 他の単環式へテロァリールまたはへテロシクロアルキルリング力 なる群力 選択され る 1または 2個のリングと縮合した、該ニ環式または三環式リングを含む。これら二環式 または三環式へテロァリールは、ベンゾ [b]フラン、ベンゾ [b]チォフェン、ベンズイミダ ゾール、イミダゾ [4,5-c]ピリジン、キナゾリン、チエノ [2,3-c]ピリジン、チエノ [3,2-b]ピリ ジン、チエノ [2,3-b]ピリジン、インドリジン、イミダゾ [1,2-a]ピリジン、キノリン、イソキノリ ン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、ィ ンダゾ一ノレ、インドリン、ベンゾキサゾーノレ、ベンゾピラゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ィ ミダゾ [1,5-a]ピリジン、ピラゾ口 [1,5-a]ピリジン、イミダゾ [1,2-a]ピリミジン、イミダゾ [1,2 -C]ピリミジン、イミダゾ [1,5-a]ピリミジン、イミダゾ [1,5-c]ピリミジン、ピロ口 [2,3-b]ピリ ジン、ピロ口 [2,3- c]ピリジン、ピロ口 [3,2- b]ピリジン、ピロ口 [3,2- c]ピリジン、ピロ口 [2,3- d]ピリミジン、ピロ口 [3,2- d]ピリミジン、ピロ口 [2,3- b]ピラジン、ピラゾ口 [1,5- a]ピリジン、 ピロ口 [1,2- b]ピリダジン、ピロ口 [1,2- c]ピリミジン、ピロ口 [1,2- a]ピリミジン、ピロ口 [1,2- a ]ピラジン、トリァゾ [1,5-a]ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アタリジン、フエ ナジン、フエノチアゼン、フエノキサジン、 1,2-ジヒドロピロ口 [3,2, 1-hi]インドール、イン ドリジン、ピリド [1,2-a]インドールおよび 2(1H)-ピリジノン力 誘導される基を含む。該 二環式または三環式リングは、その親分子に、該ヘテロァリール自体またはこれが縮 合している、ァリール、シクロアルキル、シクロアルケ-ルまたはへテロシクロアルキル を介して結合して 、てもよ!/、。 「ヘテロビシクロアリール」およびへテロ (C )ビシクロアリールは、 2-ァミノ- 4-ォキソ
4-10
-3,4-ジヒドロプテリジン- 6-ィル、テトラヒドロイソキノリニル等を含む。
「ヘテロシクロアルキル」およびへテロ (C )シクロアルキルは、ピペリジル、 4-モル
3-12
ホリル、 4-ピペラジ -ル、ピロリジ -ル、パーヒドロピロリジ -ル、 1,4-ジァザパーヒドロ ェピ -ル、 1,3-ジォキサニル、 1,4-ジォキサニル等を含む。
(C )ァリール (C )アルキルは、ベンジル、フエネチル、 1-フエ-ルェチル、 3-フエ
6-10 1-10
-ルプロピル等を含む。
[0009] 本明細書中、化合物 (I)は、式：
[0010] [化 1] \
N M
。、人 3 ( I )
し、
[0011] [式中、 Mは、 Nまたは CRを表し；
4
Q1および Q2は、各々独立に、 CO、 CS、 SO、 SOおよび C=NR力 なる群から選択さ
2 1
れ；
Rは、水素原子である力、または (C )アルキル、（C )シクロアルキル、（C )シク
2 1-10 3-12 3-12 口アルキル (C )アルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル (C )アルキル、ヘテロ (C )
1-5 3-12 1-5 3-12 シクロアルキル、（C )ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )
6-10 1-10 1-5 9-12 ビシクロアリール、ヘテロ (C )ビシクロアリール、ヘテロ (C )ビシクロアリール (C )
4-12 4-12 1-5 アルキル、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボニル (C )アルキル、スルホ-ル (C
1-3 1-3 1
)アルキル、スルフィエル (C )アルキル、ィミノ (C )アルキル、ァミノ、（C )ァリール
-3 1-3 1-3 6-10
、ヘテロァリール、ヒドロキシ、 (C )アルコキシ、（C )ァリールォキシ、ヘテロァリー
1-10 6-10
ルォキシ、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ-ル基およびスルフィエル基 (これらは各々 置換または無置換であり得る)からなる群力 選択される基であり；
Rは、パーハロ (C )アルキル、アミ入（C )アルキル、（C )シクロアルキル、へテ
3 1-10 1-10 3-12
口 ）シクロアルキル、（C )ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )ァルキ
3-12 6-10 1-10 1-5 ル、（C )ァリール、ヘテロァリール、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボ-ル (C
6-10 1-3 1-3
)アルキル、スルホニル (C )アルキル、スルフィニル (C )アルキル、ィミノ (C )ァルキ
1-3 1-3 1-3 ル、ヒドロキシ、（C )アルコキシ、（C )ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ、カル
1-10 6-10
ボニル基、イミノ基、スルホ-ル基およびスルフィエル基 (これらは各々置換または無 置換であり得る)、ならびに置換または無置換の 3、 4、 5、 6または 7員のリングからなる 群から選択される基であり；
Rは、水素原子であるか、またはハロ、パーハロ (C )アルキル、アミ入シァ入チ
4 1-10
ォ、（C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル、（C )ァリー
1-10 3-12 3-12 6-10 ル (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )ァリール、ヘテロァリール、力
1-10 1-5 6-10
ルボニル (C )アルキル、チォカルボ-ル (C )アルキル、スルホ-ル (C )アルキル、
1-3 1-3 1-3 スルフィエル (C )アルキル、ィミノ (C )アルキル、ヒドロキシ、（C )アルコキシ、（C
1-3 1-3 1-10 6-10
)ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ-ル基およ びスルフィエル基 (これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群力 選択さ れる基であり；
Rは、水素原子であるか、または (C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ
1 1-10 3-12 3-1
)シクロアルキル、（C )ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C
2 6-10 1-10 1-5 9-1
)ビシクロアリール、およびへテロ (C )ビシクロアリール (これらは各々置換または無
2 4-12
置換であり得る)からなる群力 選択される基であり；
Lは、 Xと、 Lが結合しているリングとの間に、 1、 2または 3原子分の間隔 (分離)を与 えるリンカ一であり（該リンカ一の原子は、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫 黄原子からなる群から選択される）；
Xは、（C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル、（C )ァ
1-10 3-12 3-12 6-10 リール ）アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )ビシクロアリール、ヘテロ
1-10 1-5 9-12
(C )ビシクロアリール、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボ-ル (C )アルキル、
4-12 1-3 1-3
スルホニル (C )アルキル、スルフィニル (C )アルキル、ィミノ (C )アルキル、ァミノ、（
1-3 1-3 1-3
C )ァリール、ヘテロァリール、ヒドロキシ、（C )アルコキシ、（C )ァリールォキシ、
6-10 1-10 6-10
ヘテロァリールォキシ、（C )ァルケ-ル、（C )アルキ -ル、カルボ-ル基、シァ入ィ
2-6 2-6
ミノ基、スルホ-ル基およびスルフィエル基 (これらは各々置換または無置換であり得 る)からなる群力も選択される基である]で表される化合物またはその塩である。
ここで、 Mは好ましくは CRであり、さらに好ましくは CHである。 Q1および Q2は好ましくは COである。
Rは好ましくは（C )アルキル基であり、さらに好ましくはメチルである。
2 1-4
Rは好ましくは置換または無置換の 4、 5、 6または 7員のへテロシクロアルキルであり
3
、さらに好ましくは、式：
[0013] [化 2]
Figure imgf000010_0001
[0014] [式中、 pは 0-10であり； Rは夫々独立に、ハロ、パーハロ (C )アルキル、 CF、シァノ
5 1-10 3
、ニトロ、ヒドロキシ、 (C )アルキル、（C )ァリール、ヘテロァリール、アミノスルホ-
1-10 6-10
ル、 (C )アルキルスルホ -ル、 (C )ァリールスルホ -ル、ヘテロァリールスルホ-ル
1-3 6-10
、（C )ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ、（C )ァリール (C )アルキル、へテ
6-10 6-10 1-10
ロアリール (C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル、ァミノ
1-5 3-12 3-12
、チォ、（C )アルコキシ、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ -ル基またはスルフィエル
1-10
基 (これらは各々置換または無置換であり得る)である。 ]で表される基である。 Rは特
3 に好ましくは 3-アミノビペリジン- 1-ィルである。
Rは好ましくは水素原子である。
4
Lで示されるリンカ一は、好ましくは、各々置換または無置換であり得る、 -CH -、 - C
2
H CH -、 -CH CH CH -、 - C(O)-、 - CH C(O)-、 - C(0)CH -、 - CH C(0)CH -、 - C(0
2 2 2 2 2 2 2 2 2
)CH CH一、一 CH CH C(O)—、一 O -、一 OCH -、一 CH O -、一 CH OCH一、一 OCH CH一、
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 一 CH CH O—、一 N(CH )―、 -NHCH一、一 CH NH―、一 CH NHCH一、一 NHCH CH一、一 CH
2 2 3 2 2 2 2 2 2
CH NH -、 - NHC(O)-、 - N(CH )C(0)-、 - C(0)NH -、 - C(0)N(CH ) -、 - NHC(0)CH -
2 2 3 3 2
、— C(0)NHCH―、— C(0)CH NH―、— CH NHC(O)—、— CH C(0)NH―、 -NHCH C(O)—、
2 2 2 2 2
- S -、 - SCH -、 - CH S -、 - SCH CH -、 - CH SCH -、 - CH CH S -、 - C(0)S -、 - C(0)SC
2 2 2 2 2 2 2 2
H -、 - CH C(0)S -、 -C(0)CH S -、 - CH SC(O)-などである。 Lは特に好ましくは- CH -
2 2 2 2 2 である。
[0015] Xは好ましくは式：
[0016] [化 3]
Figure imgf000011_0001
[式中、 tは 0、 1、 2、 3、 4または 5であり； Rは、夫々独立に、ハロ、パーハロ (C )アル
6 1-10 キル、 CF、（C )アルキル、（C )ァルケニル、（C )アルキニル、（C )ァリール、へ
3 1-10 2-6 2-6 6-10
テロアリール、アミノスルホ -ル、 (C )アルキルスルホ -ル、（C )ァリールスルホ-ル
1-3 6-10
、ヘテロ ）ァリールスルホ -ル、（C )ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ、（C
6-10 6-10 6
)ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )シクロアルキル、へ
-10 1-10 1-5 3-12
テロ ）シクロアルキル、アミ入チォ、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、 (C )アルコキシ、
3-12 1-10
カルボ-ル基、イミノ基、スルホ -ル基またはスルフィエル基 (これらは各々置換また は無置換であり得る)である]で表される基である。
Xはさらに好ましくは、各々置換または無置換であり得る、（2-シァノ)フエニル、（3-シ ァノ)フエ-ル、（2-ヒドロキシ)フエ-ル、（3-ヒドロキシ)フエ-ル、（2- (C )ァルケ-ル)フ
2-6
ヱニル、（3- (C )ァルケニル)フエニル、（2- (C )アルキニル)フエニル、（3- (C )ァルキ
2-6 2-6 2-6
-ル)フエ-ル、（2-メトキシ)フエ-ル、（3-メトキシ)フエ-ル、（2--トロ)フエ-ル、（3-- トロ)フエ-ル、（2-カルボキシ)フエ-ル、（3-カルボキシ)フエ-ル、（2-カルボキサミド） フエ-ル、（3-カルボキサミド)フエ-ル、（2-スルホナミド)フエ-ル、（3-スルホナミド)フエ -ル、（2-テトラゾリル)フエ-ル、（3-テトラゾリル)フエ-ル、（2-アミノメチル)フエ-ル、（ 3-アミノメチル)フエ-ル、（2-ヒドロキシメチル)フエ-ル、（3-ヒドロキシメチル)フエ-ル 、（2-フヱ-ル)フヱ-ル、（3-フヱ-ル)フヱ-ル、（2-ハロ)フヱ-ル、（3-ハロ)フヱ-ル、（ 2-CONH )フヱ-ル、（3- CONH )フヱ-ル、（2- CONH(C )アルキル)フ -ル、（3- CO
2 2 1-7
NH(C )アルキル)フエニル、（2- CO (C )アルキル)フエニル、（3- CO (C )アルキル）
1-7 2 1-7 2 1-7 フエニル、（2- NH )フヱニル、（3- NH )フヱニル、（2- (C )アルキル)フ ニル、（3- (C )
2 2 3-7 3-7 アルキル)フエ-ル、（2-(C )シクロアルキル)フエ-ル、（3-(C )シクロアルキル)フエ-
3-7 3-7
ル、（2- (C )ァリール)フエ-ル、（3- (C )ァリール)フエ-ル、（2-ヘテロァリール)フエ
6-10 6-10
-ル、（3-ヘテロァリール)フエ-ル、 2-ブロモ -5-フルオロフェ -ル、 2-クロ口- 5-フル オロフェ -ル、 2-シァノ -5-フルオロフェ -ル、 2,5-ジクロロフエ-ル、 2,5-ジフルォロ フエニル、 2,5-ジブロモフエニル、 2-ブロモ -3, 5-ジフルオロフェニル、 2-クロ口- 3,5-ジ フルオロフェニル、 2,3, 5-トリフルオロフェニル、 2,3, 5,6-テトラフルオロフェニル、 2-ブ ロモ -3,5,6-トリフルオロフェ -ル、 2-クロ口- 3,5,6-トリフルオロフェ -ル、 2-シァノ -3,5- ジフルオロフェ -ル、 2-シァノ -3,5,6-トリフルオロフェ -ル、（2-ヘテロ (C )シクロア
3-12 ルキル)フエ-ル、（3-ヘテロ (C )シクロアルキル)フエ-ルなどである。
3-12
Xは、特に好ましくは、（2-シァノ)フエ-ルまたは 2_シァノ -5-フルオロフェ-ルである
[0018] 化合物 (I)が塩を形成する場合、該塩としては、薬理学的に許容される塩が好まし ぐ例えば無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙 げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの 塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒 石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルェ ンスルホン酸塩などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニンなどとの塩が挙げられる。 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が 挙げられる。
化合物 (I)は、例えば、米国特許出願公開第 2005Z0261271号明細書や欧州特許 出願公開第 1506967号明細書に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法に従って 製造することができる。
[0019] 化合物 (I)の好適な具体例としては、以下の化合物またはそれらの塩が挙げられる
2- (6-クロ口- 2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル)ベンゾ-トリル； 2-(6-クロ口- 3-メチル -2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル)ベンゾ 二トリル；
2-[[6-[3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル] -3 ,4-ジヒドロ- 3-メチル - 2 ,4-ジォキソ -1 (2H)-ピリミジ ニル]メチル]ベンゾニトリル；
2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ- 1(2H)-ピ リミジニル]メチル]ベンゾニトリル； 2- [6- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -3-ェチル -2 ,4-ジォキソ- 3 ,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジ ン -1-ィルメチル]ベンゾニトリル；
2-[6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) - 2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメ チル]ベンゾニトリル；
2- [6- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-クロ口- 3-メチル -2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H- ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾニトリル；
6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -1-(2-ブロモベンジル) -1H-ピリミジン- 2,4-ジオン； 6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -1-(2-ョードベンジル) -1H-ピリミジン- 2,4-ジオン； 6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -1-(2-ブロモ - 5-フルォロベンジル) -3-メチル -1H-ピリ ミジン- 2, 4-ジオン；
6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -1-(2-クロ口- 5-フルォロベンジル) -3-メチル -1H-ピリミ ジン- 2, 4-ジ才ン；
6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -1-(2-クロ口- 4-フルォロベンジル) -3-メチル -1H-ピリミ ジン- 2, 4-ジ才ン；
6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -1-(2-ブロモベンジル) -3-メチル -1H-ピリミジン- 2,4- ジオン；
2- {6- [ァゼパン- 3(士)-ィルァミノ]- 3-メチル -2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン -1-ィルメチル }ベンゾニトリル；
2- {6- [3(士)-アミノアゼパン- 1-ィル] -3-メチル -2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミ ジン- 1-ィルメチル }ベンゾニトリル；
2-[6-(2-アミノエチルァミノ) -3-ェチル -2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1- ィルメチル]ベンゾニトリル；
2-[6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -3-(3-シァノベンジル) - 2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾニトリル；
2-[6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -3-(2-シァノベンジル) - 2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾニトリル；
2-[6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -3-(4-シァノベンジル) - 2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾニトリル； 2- [6- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -3- (1H-ベンズイミダゾール- 2-ィルメチル) -2,4-ジ ォキソ -3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾニトリル；
2-[6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) - 2,4-ジォキソ- 3-(4-ピラゾール -1-ィルベンジル) -3 ,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾニトリル；
2- [6-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) - 2,4-ジォキソ -3-(3-ピロール- 1-ィルベンジル) -3,4 -ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾニトリル；
6- [(3-アミノビペリジン- 1-ィル) -3- (2-シァノベンジル) -2,6-ジォキソ- 3,6-ジヒドロ- 2H -ピリミジン- 1-ィルメチル] -チォフェン- 3-カルボ二トリル；
3- [4- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -3- (2-シァノベンジル) -2,6-ジォキソ- 3,6-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル] -安息香酸メチルエステル；
3- [4- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -3- (2-シァノベンジル) -2,6-ジォキソ- 3,6-ジヒドロ- 2H-ピリミジン- 1-ィルメチル] -安息香酸；
6- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -1,3-ビス- (2-ブロモ -5-フルォロベンジル) -1H-ピリミ ジン- 2, 4-ジ才ン；
2- {6- [3(R)-アミノビペリジン- 1-ィル] -5-クロ口- 2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ピリミジ ン -1-ィルメチル }ベンゾニトリル；
6-[3(R)-アミノビペリジン- 1-ィル] - 1-(2,5-ジクロロベンジル) -3-メチル -1H-ピリミジン -2,4-ジオン；
6-[3(R)-アミノビペリジン- 1-ィル] -1-(2-クロ口- 3,6-ジフルォロベンジル) -3-メチル -1 H-ピリミジン- 2,4-ジオン；
(R)-2-((6-(3-ァミノ- 3-メチルビペリジン- 1-ィル) -3-メチル - 2,4-ジォキソ- 3,4-ジヒド 口ピリミジン- 1(2H)-ィル)メチル )-4-フルォ口べンゾ-トリル；
2-[[6-[3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル] -3 ,4-ジヒドロ- 3-メチル - 2 ,4-ジォキソ -1 (2H)-ピリミジ ニル]メチル ]-4-フルォ口べンゾニトリル；および
2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ- 1(2H)-ピ リミジニル]メチル ]-4-フルォ口べンゾニトリル。
化合物 (I)は、好ましくは、
2-[[6-[3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル] -3 ,4-ジヒドロ- 3-メチル - 2 ,4-ジォキソ -1 (2H)-ピリミジ ニル]メチル]ベンゾニトリル；
2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ- 1(2H)-ピ リミジニル]メチル]ベンゾニトリル；
2-[[6-[3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル] -3 ,4-ジヒドロ- 3-メチル - 2 ,4-ジォキソ -1 (2H)-ピリミジ ニル]メチル ]-4-フルォ口べンゾニトリル；
2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ- 1(2H)-ピ リミジニル]メチル ]-4-フルォ口べンゾニトリル；または
その塩 (好ましくは安息香酸塩、コハク酸塩、トリフルォロ酢酸塩、酒石酸塩、トルエン スルホン酸塩または塩酸塩）である。
化合物 (I)は、さらに好ましくは 2-[[6-[(3R)-3-ァミノ- 1-ピペリジニル ]- 3,4-ジヒドロ-
3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル]ベンゾ-トリルまたはその塩 (好ま しくは、トリフルォロ酢酸塩、安息香酸塩、塩酸塩またはトルエンスルホン酸塩）、特に 好ましくは 2-[[6-[(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル]ベンゾ-トリルの安息香酸塩 (本明細書中、化合物 Aと略 記することがある）である。なお、本明細書中、化合物 Aのフリー体とは、 2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メ チル]ベンゾ-トリルのことを意味する。
あるいは、化合物 (I)は、さらに好ましくは 2-[[6-[(3R)-3-ァミノ- 1-ピペリジニル ]-3,4 -ジヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル ]-4-フルォ口べンゾ-トリ ルまたはその塩 (好ましくは、トリフルォロ酢酸塩、コハク酸塩または塩酸塩）、特に好 ましくは、 2-[[6-[(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒドロ- 3-メチル - 2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル ]-4-フルォ口べンゾ-トリルのコハク酸塩（本明細書中、化 合物 Bと略記することがある）である。なお、本明細書中、化合物 Bのフリー体とは、 2- 〔[6-[(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリ ミジ -ル]メチル ]-4-フルォ口べンゾ-トリルのことを意味する。
[0021] 本明細書中、化合物（II)は、式：
[0022] [化 4]
Figure imgf000016_0001
[式中、 Qは、 CO、 SO、 SOおよび C=NRからなる群から選択され；
2 7
Zは、ハロ、パーハロ (C )アルキル、アミ入シァ入チォ、（C )アルキル、シクロア
1-10 1-10
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ァリール、ヘテロァリール、カルボ-ル (C )アルキル
1-3
、チォカルボ-ル (C )アルキル、スルホ-ル (C )アルキル、スルフィエル (C )アル
1-3 1-3 1-3 キル、ィミノ (C )アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァリールォキシ、ヘテロァリールォ
1-3
キシ、ァルケ-ル、アルキ -ル、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ-ル基およびスルフィ
-ル基 (これらは各々置換または無置換であり得る)、ならびに置換または無置換の 4 、 5、 6または 7員環力 なる群力 選択される基であり；
Rおよび Rは、各々独立に、水素原子であるか、またはハロ、パーハロ (C )ァルキ
8 9 1-10 ル、ァミノ、シァノ、ニトロ、チォ、（C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )
1-10 3-12 3-12 シクロアルキル、ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )ビシク
1-10 1-5 9-12 ロアリール、ヘテロ ）ビシクロアリール、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボ-
8-12 1-3
ル (C )アルキル、スルホニル (C )アルキル、スルフィニル (C )アルキル、ィミノ (C )
1-3 1-3 1-3 1-3 アルキル、ァリール、ヘテロァリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ァリールォキシ、ヘテロ ァリールォキシ、ァルケ-ル、アルキ -ル、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ-ル基およ びスルフィエル基 (これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群力 選択さ れる基であり；
Rは、水素原子であるか、または (C )アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
7 1-10
キル、ァリーノレ、ヘテロァリール、ァリーノレァノレキノレ、ヘテロァリールアルキル、ビシク ロアリールおよびへテロビシクロアリール (これらは各々置換または無置換であり得る） 力 なる群力 選択される基であり；
Laは、 Xaと、この Laが結合しているリングとの間に、 0〜6原子の間隔 (分離)を与える リンカ一であり；
Xaは、（C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル、ァリー
1-10 3-12 3-12
ル (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )ビシクロアリール、ヘテロ (C
1-10 1-5 9-12 4-
)ビシクロアリール、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボ-ル (C )アルキル、スル ホ-ル (C )アルキル、スルフィエル (C )アルキル、ィミノ (C )アルキル、ァミノ、ァリ
1-3 1-3 1-3
ール、ヘテロァリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ
、ァルケ-ル、アルキ -ル、カルボ-ル基、シァ入イミノ基、スルホ-ル基およびスル フィエル基 (これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群力 選択される基 である]で表される化合物またはその塩である。
[0024] ここで、 Qは好ましくは COである。
Zは好ましくは置換または無置換の 4、 5、 6または 7員環であり、さらに好ましくは、式
[0025] [化 5]
Figure imgf000017_0001
[0026] [式中、 pおよび Rは前記と同意義を示す]で表される基である。 Zは特に好ましくは 3-
5
アミノ-ピベリジ-ル -1-ィルである。
Rは好ましくはハ口であり、さらに好ましくはフルォロである。
8
Rは好ましくは水素原子である。
9
Laで示されるリンカ一は、好ましくは、 -CH -、 -CH CH -、 - CH CH CH -、 - C(O)-
2 2 2 2 2 2
、 -CH C(O)-、 -C(0)CH -、 -CH C(0)CH -、 - C(0)CH CH -、 - CH CH C(O)-、 - O-
2 2 2 2 2 2 2 2
、一 OCH -、一 CH O -、一 CH OCH一、一 OCH CH一、一 CH CH O—、一 N(CH ) -,一 NHCH
2 2 2 2 2 2 2 2 3 2
―、— CH NH―、— CH NHCH―、 -NHCH CH―、— CH CH NH―、— NHC(O)—、— N(CH )C
2 2 2 2 2 2 2 3
(0)-、 - C(0)NH -、 - C(0)N(CH ) -、 - NHC(0)CH -、 - C(0)NHCH -、 - C(0)CH NH -、
3 2 2 2 一 CH NHC(O)—、一 CH C(0)NH―、 -NHCH C(O)—、一 S―、一 SCH -、一 CH S―、一 SCH CH
2 2 2 2 2 2 2
-、 - CH SCH -、 - CH CH S -、 - C(0)S -、 - C(0)SCH -、 - CH C(0)S -、 - C(0)CH S -、 -
2 2 2 2 2 2 2
CH SC(O)-などである。 Laは特に好ましくは- CH -である。
2 2
[0027] Xaは好ましくは式：
[0028] [化 6]
Figure imgf000017_0002
[0029] [式中、 taは 0、 1、 2または 3であり； R は、夫々独立に、ハロ、パーハロ (C )アルキル
m 1-m 、CF、（C )アルキル、（C )ァルケニル、（C )アルキニル、（C )ァリール、ヘテロ
3 1-10 2-6 2-6 6-10
ァリール、アミノスルホ -ル、 (C )アルキルスルホ -ル、（C )ァリールスルホ -ル、へ
1-3 6-10
テロ ）ァリールスルホニル、（C )ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ、（C )
6-10 6-10 6-10 ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )シクロアルキル、へテ
1-10 1-5 3-12
口 ）シクロアルキル、アミ入チォ、シァノ、ニトロ、ヒドロキシ、 (C )アルコキシ、力
3-12 1-10
ルボニル基、イミノ基、スルホ -ル基またはスルフィエル基 (これらは各々置換または 無置換であり得る)である]で表される基である。
Xaはさらに好ましくは、各々置換または無置換であり得る、（2-シァノ)フエ-ル、（3- シァノ)フエ-ル、（2-ヒドロキシ)フエ-ル、（3-ヒドロキシ)フエ-ル、（2- (C )ァルケ-ル)
2-6
フエニル、（3- (C )ァルケニル)フ ニル、（2- (C )アルキニル)フ ニル、（3- (C )アル
2-6 2-6 2-6 キニル)フエニル、（2-二トロ)フエ-ル、（3--トロ)フエ-ル、（2-カルボキシ)フエ-ル、（3 -カルボキシ)フエ-ル、（2-カルボキサミド)フエ-ル、（3-カルボキサミド)フエ-ル、（2- スルホンアミド)フエ-ル、（3-スルホンアミド)フエ-ル、（2-テトラゾリル)フエ-ル、（3-テ トラゾリル)フエ-ル、（2-アミノメチル)フエ-ル、（3-アミノメチル)フエ-ル、（2-ァミノ)フ ェ -ル、（3-ァミノ)フエ-ル、（2-ヒドロキシメチル)フエ-ル、（3-ヒドロキシメチル)フエ- ル、（2 -フ -ル)フ -ル、（3 -フ -ル)フ -ル、（2- CONH )フヱ-ル、（3- CONH )フ
2 2 ェ -ル、（2- CONH(C )アルキル)フ -ル、（3- CONH(C )アルキル)フ -ル、（2- C
1-7 1-7
0 (C )アルキル)フエ-ル、（3-CO (C )アルキル)フエ-ルなどである。
2 1-7 2 1-7
Xaは特に好ましくは、（2-シァノ)フエ-ルである。
[0030] 化合物 (II)が塩を形成する場合、該塩としては、化合物 (I)と同様の薬理学的に許 容される塩が好ましい。
化合物 (II)は、例えば、米国特許出願公開第 2005Z0261271号明細書や欧州特許 出願公開第 1506967号明細書に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法に従って 製造することができる。
[0031] 化合物（II)の好適な具体例としては、以下の化合物またはそれらの塩が挙げられる
2-[2-(3-(R)-アミノビペリジン- 1-ィル) - 5-ブロモ - 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメ チノレ]ベンゾニトリノレ； 2-[2-(3-(R)-アミノビペリジン- 1-ィル) - 5-ェチュル- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメ チノレ]ベンゾニトリノレ；
2-[2-(3-(R)-アミノビペリジン- 1-ィル) - 4,5-ジメチル- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィル メチル]ベンゾ-トリル；
2- [2- (3- (R)-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-クロ口- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメチ ル]ベンゾ-トリル；
(R)- 2- ((2- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-フルォロ- 6-ォキソピリミジン- 1(6H)-ィル)メ チル) -4-フルォ口べンゾニトリル；
(R)- 2- ((2- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-クロ口- 6-ォキソピリミジン- 1(6H)-ィル)メチ ル)- 4-フルォ口べンゾニトリル；
(R)- 2-((2-(3-アミノビペリジン- 1-ィル) - 5-ブロモ - 6-ォキソピリミジン- 1(6H)-ィル)メチ ル)- 4-フルォ口べンゾニトリル；
2-[2-(3-(R)-アミノビペリジン- 1-ィル) - 5-プロピ -1-ィ-ル - 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1 -ィルメチル]ベンゾ-トリル；
2- [2- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-フルォロ- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメチル ]ベンゾ-トリル；
2-[2-(3-(R)-アミノビペリジン- 1-ィル) - 5-フルォロ- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメ チノレ]ベンゾニトリノレ；および
2-[2-(3-(R)-ァミノ- 3-メチルビペリジン- 1-ィル) - 5-クロ口- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1 -ィルメチル]ベンゾ-トリル。
[0032] 化合物（II)は、好ましくは、
2- [2- (3-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-フルォロ- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメチル ]ベンゾ-トリル；
2-[2-(3-(R)-アミノビペリジン- 1-ィル) - 5-フルォロ- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメ チノレ]ベンゾニトリノレ；
またはその塩 (好ましくはトリフルォロ酢酸塩、酒石酸塩または塩酸塩)である。
[0033] 化合物（II)は、さらに好ましくは、 2- [2- (3- (R)-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-フルォロ -6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾニトリルまたはその塩 (好ましくはトリフ ルォロ酢酸塩、酒石酸塩または塩酸塩）、特に好ましくは、 2-[2-(3- (R)-アミノビペリ ジン- 1-ィル) -5-フルォロ- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾ-トリルの酒 石酸塩 (本明細書中、化合物 Cと略記することがある）である。なお、本明細書中、化 合物 Cのフリー体とは、 2- [2- (3- (R)-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-フルォロ- 6-ォキソ- 6H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾ-トリルのことを意味する。
本発明の脾保護剤の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
(1)非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ-トビベリジ-ル]- 3,4-ジ ヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル]ベンゾ-トリルまたはその塩 とを組み合わせてなる、脾保護剤
[ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬としては、以下が好ましい：
( 1 a)インスリン抵抗性改善薬 (好ましくはピオグリタゾンまたはその塩、さらに好ましく は塩酸ピオグリタゾン）、
(lb)ビグアナイド剤 (好ましくはメトホルミンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸メトホ ノレミン）、または
(lc) a—ダルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）] ;
(2)非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ-トビベリジ-ル]- 3,4-ジ ヒドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル ]-4-フルォ口べンゾ-トリル またはその塩とを組み合わせてなる、脾保護剤
[ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬としては、以下が好ましい：
(2a)インスリン抵抗性改善薬 (好ましくはピオグリタゾンまたはその塩、さらに好ましく は塩酸ピオグリタゾン）、
(2b)ビグアナイド剤 (好ましくはメトホルミンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸メトホ ノレミン）、または
(2c) a—ダルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）] ;および
(3)非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [2- (3- (R)-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-フル ォロ- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾ-トリルまたはその塩とを組み合 わせてなる、脾保護剤
[ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬としては、以下が好ましい： (3a)インスリン抵抗性改善薬 (好ましくはピオグリタゾンまたはその塩、さらに好ましく は塩酸ピオグリタゾン）、
(3b)ビグアナイド剤 (好ましくはメトホルミンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸メトホ ノレミン）、または
(3c) a—ダルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）]。
[0035] 本発明の脾保護剤は、活性成分である非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I) または化合物（II)とを組み合わせることにより得られる。これらの活性成分は、別々に あるいは同時に、薬理学的に許容される担体と共に製剤化されていてもよい。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤 ；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤な どとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの 製剤添加物を用いることもできる。
[0036] 賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、 D—マン-トール、 D—ソルビトール、デ ンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水 ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる 滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチル セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結 晶セルロース、白糖、 D—マン-トール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど が挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ チルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースな どが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロ ピレンダリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実 油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D —マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレ ステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナト リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウ ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム 、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビ ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロースなどの 親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる 等張化剤の好適な例としては、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D マン-トール、 D ソ ルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液 などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、ノ ラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ ンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられ る。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。 着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号 、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素）、水不溶性レ ーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、 β カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸ィ匕鉄)などが挙げられる。 甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ァス パノレテーム、ステビアなどが挙げられる。
[0037] 本発明の脾保護剤の剤形としては、例えば錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠、 舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含 む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内 崩壊フィルム)などの経口剤；および注射剤 (例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉 内注射剤、腹腔内注射剤)、外用剤 (例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤 (例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤（吸入剤)等の非経口 剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製 剤（例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。これら製剤の中でも、利便性あるい はコンプライアンスに優れる経口剤が好まし 、。
本発明の脾保護剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に 記載の方法等により製造することができる。
本発明の脾保護剤中の活性成分 (非インスリン分泌型血糖低下薬、および/また は化合物 (I)もしくは化合物 (II) )の含量は、活性成分の種類、製剤の大きさなどによ つて異なるが、例えば 1〜90重量％、好ましくは 5〜80重量％である。
[0038] 本発明の脾保護剤において、非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または化 合物 (Π)との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形、薬剤の組み合わ せ等により、適宜選択することができる。例えば非インスリン分泌型血糖低下薬 1重量 部に対し、化合物 (I)または化合物（II)を通常 0. 005〜200重量部程度、好ましくは 0. 01〜： LOO重量部程度用いればよい。
本発明の脾保護剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に非インスリン分泌型 血糖低下薬と化合物 (I)または化合物（II)とが組み合わされて 、ればよ 、。このような 投与形態としては、例えば、 1)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)またはィ匕 合物 (Π)とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2)非インスリン分泌型血 糖低下薬と化合物 (I)または化合物 (II)とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 同一投与経路での同時投与、 3)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または 化合物 (II)とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差を お 、ての投与、 4)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または化合物 (II)とを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5)非インス リン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または化合物 (II)とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をお 、ての投与 (例えば、非インスリン分泌 型血糖低下薬、化合物 (I)または化合物 (II)の順序での投与、あるいは逆の順序で の投与)などが挙げられる。
本発明の膝保護剤は、哺乳動物 (例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、 ゥマ、ブタ、サル）に対し、経口的または非経口的に安全に投与することができる。 とりわけ、本発明の脾保護剤は、 2型糖尿病患者に有効であり、さらに脾疲弊の状 態にある 2型糖尿病患者に対して有効である。ここで、脾疲弊の状態とは、 HOMA- βを指標にして定義することが可能である。例えば、 ΗΟΜΑ- |8は [空腹時血中インス リン値 U/mL)X 360]/ [空腹時血糖値 (mg/dL)-63](%)で算出される値である力 こ の ΗΟΜΑ- 力 0%以下、好ましくは 30%以下の場合、脾疲弊の状態である。
本発明の脾保護剤の投与量は、活性成分である非インスリン分泌型血糖低下薬ま たは化合物 (I)または化合物 (II)の投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、 対象疾患、剤形、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。
また、非インスリン分泌型血糖低下薬およびィ匕合物 (I)または化合物 (Π)の投与量 は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。
非インスリン分泌型血糖低下薬の投与量は、例えば成人患者 (体重 60kg) 1人あた り、通常 0.01〜5000mgZ日、好ましくは 0.1〜3000mgZ日である。この量を 1日 2〜3 回に分けて投与することもできる。
非インスリン分泌型血糖低下薬としてインスリン抵抗性改善薬を用いる場合、インス リン抵抗性改善薬の投与量は、成人患者 (体重 60kg) 1人あたり、通常 0.1〜100mg /日、好ましくは l〜60mgZ日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタ ゾンの有効量は、成人患者 (体重 60kg) 1人あたり、ピオグリタゾンとして、通常 7.5〜6 Omg/日、好ましくは 15〜45mgZ日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸口 シグリタゾンの有効量は、成人患者 (体重 60kg) 1人あたり、通常 l〜12mgZ日、好ま しくは 2〜8mgZ日である。
非インスリン分泌型血糖低下薬としてビグアナイド剤 (好ましくは塩酸メトホルミン)を 用いる場合、ビグアナイド剤 (好ましくは塩酸メトホルミン)の投与量は、成人患者 (体 重 60kg) 1人あたり、通常 125〜2550mgZ日、好ましくは 250〜2550mgZ日である。 非インスリン分泌型血糖低下薬としてひ一ダルコシダーゼ阻害剤を用いる場合、 a ダルコシダーゼ阻害剤の投与量は、成人患者 (体重 60kg) 1人あたり、通常 0.01〜 lOOOmg/日、好ましくは 0.1〜500mgZ日である。とりわけ、 α—ダルコシダーゼ阻害 剤がボグリボースである場合、ボグリボースの有効量は、成人患者 (体重 60kg) 1人あ たり、通常 0.1〜2mgZ日、好ましくは 0.1〜lmgZ日である。
また、 α ダルコシダーゼ阻害剤がァカルボースである場合、ァカルボースの有効 量は、成人患者（体重 60kg) 1人あたり、通常 10〜500mgZ日、好ましくは 20〜200mg Z日である。
化合物 (I)または化合物（II)の投与量は、例えば成人患者 (体重 60kg) 1人あたり、 通常 0.1〜1000mgZ日、好ましくは l〜500mgZ日である。この量を 1日 2〜3回に分 けて投与することもできる。
本発明の脾保護剤は、優れた脾保護作用を有する。該脾保護作用としては、例え ば膝インスリン含量増加作用、脾疲弊予防，治療作用、脾（ )8細胞)機能改善作用、 脾 ( β細胞)再生作用、脾（ ι8細胞)再生促進作用、糖毒性抑制作用、脂肪毒性抑 制作用、糖脂肪毒性抑制作用、酸化ストレス抑制作用、小胞体ストレス抑制作用、脾 β細胞アポトーシス抑制作用、インスリン分泌力増強作用などが挙げられる。ここで、 インスリン分泌力増強作用は、投与対象における血漿インスリン値と血漿グルコース 値との比を算出することによって評価でき、「血漿インスリン値 Ζ血漿グルコース値」 の上昇はインスリン分泌力の増強を意味する。脾保護作用は、好ましくは膝インスリン 含量増加作用である。
本発明の脾保護剤は、相乗的な脾保護作用を有する。ここで、「相乗的な脾保護 作用」とは、「非インスリン分泌型血糖低下薬単独の脾保護作用」と「化合物 (I)また は化合物 (Π)単独の脾保護作用」との和よりも優れた脾保護作用を意味する。 本明細書中、「膝インスリン含量」とは、脾臓中のインスリン含量を意味する。「膝イン スリン含量」は、被験動物の脾組織から自体公知の方法にしたがって抽出したインス リンを、自体公知の方法にしたがって測定することによって求められる。インスリンの 測定法は、インスリンが測定できればどのような方法であっても良ぐ具体的には 1種 類の抗インスリン抗体を用いるラジオィムノアッセィある ヽはェンザィムィムノアッセィ； あるいはェピトープの異なる 2種類の抗インスリン抗体を用いるェンザィムィムノアッセ ィなどが用いられる。
また、「膝インスリン含量」は、膝インスリン mRNAゃ脾 細胞量を指標として評価す ることちでさる。
ここで、膝インスリン mRNAおよび脾 β細胞量は、自体公知の方法を用いて測定で きる。例えば、脾 j8細胞量の測定には、抗インスリン抗体を用いた組織染色による方 法が一般的に用いられる力 インスリン mRNAを検出する in situ hybridizationや、脾 β細胞に選択的に発現する蛋白質に対して高!、特異性を有して結合する内因性あ るいは外因性物質を標識し、該標識体を被験動物に投与後、その標識活性を測定 する方法などを用いても良い。前記内因性あるいは外因性物質は、例えば放射性同 位元素、発光物質 (低分子化合物、あるいはルシフ ラーゼ、 GFPなどの蛋白質)、 蛍光物質などによって標識することができる。
さらに、「膝インスリン含量」は、残存脾 j8細胞量の推定に用いられる公知の方法に よって評価することもできる。該方法としては、例えばグルカゴン負荷試験を行って、 血中の活性型インスリンまたは C-ペプチドを測定する方法などが挙げられる。ある ヽ は、グルカゴン負荷試験の代わりに糖負荷試験を行って、血中の活'性型インスリンま たは C-ペプチドを測定することもできる。また、グルカゴン負荷試験を行わずに、血 中の活性型インスリンまたは C-ペプチドを測定することもできる。
本発明の脾保護剤は、例えば糖尿病 [例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 1.5型糖尿病（ LADA(Latent Autoimmune Diabetes in Adults))、妊娠糖尿病、インスリン分泌、不全 型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全 (IGT(Impaired Glucose Tolerance)), IFG(Im paired Fasting ulucose)^ IFGQmpaired Fasting ulycaemia)] ^糖尿病'性合併 ¾E [例、 神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、動脈硬化症、骨減少症、糖尿病性 高浸透圧昏睡、感染症 (例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部 組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害 、末梢血行障害]などの予防および治療に有用である。また、本発明の膝保護剤は、 糖尿病カゝら糖尿病性合併症 (好ましくは、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿 病性網膜症または動脈硬化症)への進展を抑制できる。
血糖値が通常値よりも高い哺乳動物においては、高血糖自体が原因となって、脾ィ ンスリン含量を低下させるため、本発明の脾保護剤は、血糖値が通常値よりも高い哺 乳動物に対して、血糖値正常化のために用いることができる。さらに、本発明の脾保 護剤は、血糖値が通常値よりも高い哺乳動物の中でも、脾（ |8細胞)機能が低下し、 インスリン分泌不全状態となった哺乳動物に対して有用である。
また、本発明の脾保護剤は、膝インスリン mRNA量を増加できる。また、本発明の脾 保護剤は、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、糖脂肪毒性、酸化ストレスあるいは小胞 体ストレスなどに起因する膝疲弊を抑制し、脾 細胞の重要な機能である糖依存性 インスリン分泌能を保持できる。さら〖こ、本発明の脾保護剤は、糖尿病による脾 |8細 胞死を抑制でき、脾 ι8細胞の新生あるいは複製を促進できる。さらに、本発明の膝保 護剤は、脾 ι8細胞の巨大化を促進できる。
本発明の脾保護剤は、活性成分である非インスリン分泌型血糖低下薬およびィ匕合 物 (I)または化合物 (Π)に悪影響を及ぼさない限り、他の薬剤 (以下、併用薬剤と略 記する）と組み合わせて用いることができる。
ここで、「併用薬剤」としては糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治 療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などが挙げられる。
本発明の脾保護剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し 、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の膝保護 剤と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもょ ヽ し、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもょ 、。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること 力 Sできる。また、本発明の脾保護剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、 対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象 がヒトである場合、本発明の脾保護剤中の活性成分 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜： LOO重量部用いればよい。
[0043] 前記糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ゥシ、ブタの脾臓カゝら抽出 された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤;インスリン亜翁 ;プロタミンインスリン亜翁 ;インスリンのフラグメントま たは誘導体（例、 INS— 1) )、 GLP- 1受容体ァゴニスト [例、 GLP- 1、 NN- 2211、 AC- 2 993 (exendin- 4)、 BIM- 51077、 Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH ]、アミリンァゴ-スト（例、
2
プラムリンチド）、フォスフォチ口シンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウ ム）、 β 3ァゴニスト（例、 AJ-9677)、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻 害剤、グルコース 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 SGLT (sodium- glucose cotransporter)阻害剤（例、 T- 1095)、アディポネクチンまたはその作動薬、 I KK阻害薬 (例、 AS-2868)、レブチン抵抗性改善薬、ダルコキナーゼ活性化薬 (例、 R 0-28-1675)、 JNK阻害薬、 GSK3 β阻害薬等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、 ェパノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、ミナノレレスタツト、フィダレスタツト、 ラ-レスタツト）、神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 WO 01/14372に記載の-ユーロトロフィン産生 '分泌促進剤（例えば 4一（4一クロ口フエ- ル）ー2—（2—メチルー 1 イミダゾリル）ー5— [3—（2—メチルフエノキシ）プロピル] ォキサゾールなど） )、神経再生促進薬 (例、 Y-128)、 PKC阻害剤（例、ルボキシスタ ゥリンメシレート (ruboxistaurin mesylate))、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、 N フエナシルチアゾリゥムブロマイド (ALT766)、 EXO-226)、活性酸素消去薬 (例 、チォタト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、アポトーシスシグナル レギユレ一ティングキナーゼ -1 (ASK-1)阻害薬が挙げられる。
[0044] 高脂血症治療剤としては、 HMG— CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シ ンパスタチン、口パスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、イタパスタチン、ロス パスタチン、ピタノくスタチンまたはそれらの塩 (例、ナトリウム塩、カルシウム塩)）、スク アレン合成酵素阻害剤（例、 WO97/10224に記載の化合物、例えば N— [ [(3R,5S)-1 -(3-ァセトキシ- 2,2-ジメチルプロピル)- 7-クロ口- 5- (2,3-ジメトキシフエ-ル)- 2-ォキ ソ -1,2, 3,5-テトラヒドロ- 4,1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル]ァセチル]ピぺリジン- 4-酢 酸など）、フイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフィブラ ート、クリノフイブラート）、 AC AT阻害剤（例、アバシマイブ (Avasimibe)、エフルシマ イブ（Eflucimibe) )、陰イオン交換榭脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン 酸系薬剤（例、ニコモール (nicomol)、 -セリトロール (niceritrol))、ィコサペント酸ェチ ノレ、植物ステローノレ（例、ソイステロ一ノレ (soysterol)、ガンマオリザノーノレ（γ—oryzano 1))等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル 、デラプリル）、アンジォテンシン II拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサル タン、ェプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タソサルタン、 1-[[2'-(2,5-ジヒドロ- 5-ォキソ -4H-1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)ビフエ-ル -4-ィ ル]メチル ]-2-エトキシ -1H-ベンズイミダゾール- 7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤 ( f列、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カノレジピン）、カリウム チャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP- 121)、クロ-ジン 等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬 (例、デキスフェンフルラミン、フェンフ ルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジン ドール、フエ-ルプロパノールァミン、クロべンゾレックス； MCH受容体拮抗薬（例、 SB -568849 ;SNAP-7941； WO01/82925および WO01/87834に含まれる化合物）；ニュー 口ペプチド Ύ拮抗薬 (例、 CP- 422935)；カンナピノイド受容体拮抗薬 (例、 SR- 141716 、 SR-147778)；グレリン拮抗薬;脾リパーゼ阻害薬 (例、オルリスタツト、 ATL- 962)、 β 3ァゴニスト (例、 AJ-9677)、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体 神経栄養因子））、コレシストキュンァゴ-スト（例、リンチトリプト、 FPL-15849)等が挙 げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体 (例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチ アジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒド 口クロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン 製剤 (例、スピロノラタトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤 (例、ァセタゾラミド） 、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、 ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタ-ド、フロセミド等が挙げられ る。
抗血栓剤としては、例えばへパリン (例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、ダ ルテパリンナトリウム (dalteparin sodium))、ヮルフアリン（例、ヮルフアリンカリウム）、抗ト ロンビン薬（例、アルガトロバン (aragatroban))、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ (urokin ase)、チソキナーゼ (tisokinase)、ァノレテプラーゼ (alteplase)、ナテプラーゼ (nateplase) 、モンテプラーゼ (monteplase)、ノ ミテプラーゼ (pamiteplase))、血小板凝集抑制薬（ 例、塩酸チクロピジン (ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール (cilostazol)、ィコサ ペント酸ェチノレ、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium),塩酸サノレポグレラート (sar pogrelate hydrochloride))などが挙げられる。
[0046] 本発明は、さらに、「ィ匕合物 (I)または化合物 (II)を含有する膝保護剤」に関する。
「化合物 (I)または化合物 (II)を含有する膝保護剤」は、化合物 (I)または化合物 (II )を用いて、前記本発明の膝保護剤と同様に製造できる。「化合物 (I)または化合物（ II)を含有する脾保護剤」は、優れた脾保護作用、好ましくは膝インスリン含量増加作 用を有し、前記本発明の膝保護剤と同様に、糖尿病などの予防および治療に用いる ことができる。
[0047] 化合物 (I)または化合物（II)は、スルホニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤としても有 用であり、スルホ -ルゥレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分 泌効果が得られず、それにより十分な血糖低下効果が得られな 、糖尿病患者にお V、ても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホ -ルゥレア化合物としては、スルホ -ルゥレア骨格を有する化合物ま たはその誘導体、例えばトルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、 トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド、ダリピザイド、ダリブゾールな どが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホ -ルゥレア骨格を有さないが、 スルホニルゥレア化合物と同様に脾 β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、 例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩 水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
さら〖こ、「化合物 (I)または化合物 (Π)を含有する脾保護剤」は、前記併用薬剤と組 み合わせて用いることもできる。
[0048] 本発明は、以下の実験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限 定するものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しな 、範囲で変化させてもよ!、。
実験例 1
[0049] 膝インスリン含量が低下した糖尿病モデル (脾疲弊状態の 2型糖尿病モデル)であ る BKS.Cg— Leprdb/+ Lepr'Vjclマウス（以下、 db/dbマウスと略記する） (6週齢、雄 性、 日本クレア)および正常モデルである BKS.Cg- m +/+ Leprdb/Jclマウス (以下、 db/ +mマウスと略記する) (6週齢、雄性、日本クレア)を用い、非インスリン分泌型血糖低 下薬と化合物 Aとの組み合わせにより得られる膝インスリン含量増加効果を検討した まず、 db/dbマウス（16匹）を A〜B群の 2群（各 8匹）に分け、
A群 (対照群）には粉末飼料 (商品名： CE-2、 日本クレア、以下同様)を、
B群には塩酸ピオグリタゾン (ピオグリタゾンとして 0.0075(w/w)%)およびィ匕合物 A (ィ匕 合物 Aのフリー体として 0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を [B群におけるピオグリタゾ ンおよび化合物 Aのフリー体の用量は、それぞれ、 14. 1 ±0. 8(平均値士 SD)mg/kg 体重/日および 56. 5± 3. 1(平均値士 SD)mg/kg体重/日であった]、それぞれ 25日 間連続して与えた。
また、 db/+mマウス (4匹）に粉末飼料を 25日間連続して与え、これを C群 (正常群） とした。
なお、上記 A〜C群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。 上記 A〜C群において、粉末飼料投与開始 27日目に、マウスの脾臓を摘出し、脾ィ ンスリン含量を測定した。
膝インスリン含量は以下のようにして測定した。
まず、マウス脾臓をその 10倍重量の 74%エタノール（0.15mM塩酸含有）中で破砕し た。得られた破砕液を、 4°C遮光の条件下一晚静置後、 15000rpmで 5分間遠心した。 得られた上清を 0.1%BSA (ゥシ血清アルブミン)含有 PBS (-) (リン酸緩衝生理食塩液） で適当に希釈した後、希釈液中のインスリン含量をラジオィムノアッセィ（商品名： RA T INSULIN RIA KIT, RINCO Research製、米国）にて測定し、脾組織重量あたりのィ ンスリン含量を算出した。
結果を [表 1]に示す。表中の値は平均値 (Aおよび B群では n=8 ;C群では n=4) ±標準偏差を示す。
[0050] [表 1] 鸱ィンスリ ン含量（ng/mg t i ssue)
_J¾ 膝ィンスリン含量
A群（対照） 44. 0 土 17
B群（ピオグリタゾン +化合物 A) 200. 1 ± 138
C群（正常群） 198. 9 —士 —16―
[0051] [表 1]に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 Aとの組み合わせ により、優れた膝インスリン含量増加効果が得られた。
実験例 2
[0052] 非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 Aとの組み合わせにより得られる膝インスリ ン含量増加効果をさらに検討した。
db/dbマウス（24匹；雄性、 6週齢、日本クレア）を A〜D群の 4群（各 6匹）に分け、 A群 (対照群）には粉末飼料 (商品名： CE-2、 日本クレア、以下同様)を、
B群にはボグリボース (0.001(w/w)%)を含有する粉末飼料を [B群におけるボグリボー スの用量は、 1.8 ±0.2(平均値士 SD)mg/kg体重/日であった]、
C群には化合物 A (ィ匕合物 Aのフリー体として 0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を [C 群における化合物 Aのフリー体の用量は、 72.8±4.4(平均値士 SD)mg/kg体重/日で あった]、 D群にはボグリボース (0.001(w/w)%)および化合物 A (ィ匕合物 Aのフリー体として 0.03(w
/w)%)を含有する粉末飼料を [D群におけるボグリボースおよびィ匕合物 Aのフリー体の 用量は、それぞれ、 1.8±0.3(平均値士 SD)mg/kg体重/日および 53.8±9.2(平均値士
SD)mg/kg体重/日であった]、
それぞれ 27日間連続して与えた。
なお、上記 A〜D群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。 上記 A〜D群において、粉末飼料投与開始 29日目に、マウスの脾臓を摘出し、脾ィ ンスリン含量を測定した。
実験例 1と同様の方法により膝組織重量あたりのインスリン含量を算出した。結果を
[表 2]に示す。表中の値は平均値 (n=6)士標準偏差を示す。
[0053] [表 2] 脖ィンスリン含量（ng/mg ti ssue)
群 膝ィンスリン含量
A群（対照） 58. 0 土 23. 1
B群（ボグリボース） 198. 1 土 169. 8
C群（ィヒ合物 A) 92. 0 ± 37. 0
D群（ボグリボース +化合物 A) 492. 0 土 189. 5
[0054] [表 2]に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 Aとの組み合わせ により、優れた膝インスリン含量増加効果が得られた。
実験例 3
[0055] 非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 Bとの組み合わせにより得られる膝インスリ ン含量増加効果を検討した。
db/dbマウス（28匹；雄性、 6週齢、日本クレア）を A〜D群の 4群（各 7匹）に分け、 A群 (対照群）には粉末飼料 (商品名： CE-2、 日本クレア、以下同様)を、
B群には塩酸ピオグリタゾン (ピオグリタゾンとして 0.0075(w/w)%)を含有する粉末飼料 を [B群におけるピオグリタゾンの用量は、 17.7± 1.7(平均値士 SD)mg/kg体重/日であ つた]、
C群には化合物 B (ィ匕合物 Bのフリー体として 0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を [C群 における化合物 Bのフリー体の用量は、 74.7±6.3(平均値士 SD)mg/kg体重/日であ つた]、
D群には塩酸ピオグリタゾン (ピオグリタゾンとして 0.0075(w/w)%)およびィ匕合物 B (ィ匕合 物 Bのフリー体として 0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を [D群におけるピオグリタゾン およびィ匕合物 Bのフリー体の用量は、それぞれ、 15.8± 1.2(平均値士 SD)mg/kg体重
I日および 63.1 ±4.9(平均値士 SD)mg/kg体重/日であった]、
それぞれ 26日間連続して与えた。
なお、上記 A〜D群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。 上記 A〜D群において、粉末飼料投与開始 28日目に、マウスの脾臓を摘出し、脾ィ ンスリン含量を測定した。
実験例 1と同様の方法により膝組織重量あたりのインスリン含量を算出した。結果を
[表 3]に示す。表中の値は平均値 (n=7)士標準偏差を示す。
[0056] [表 3] 膝ィンスリン含量（ng/mg ti ssue)
群 膝ィンスリン含量
A群（対照） 33. 7 土 10. 8
B群（ピオグリタゾン） 74. 8 ± 21. 5
C群（ィ匕合物 B ) 58. 1 ± 17. 0
D群丄ピオグリタゾン +化合物 B ) 173. 1 ± 67. 1
[0057] [表 3]に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 Bとの組み合わせ により、優れた膝インスリン含量増加効果が得られた。
実験例 4 [0058] 非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 Cとの組み合わせにより得られる膝インスリ ン含量増加効果を検討した。
db/dbマウス（28匹；雄性、 6週齢、日本クレア）を A〜D群の 4群（各 7匹）に分け、 A群 (対照群）には粉末飼料 (商品名： CE-2、 日本クレア、以下同様)を、
B群には塩酸ピオグリタゾン (ピオグリタゾンとして 0.0075(w/w)%)を含有する粉末飼料 を [B群におけるピオグリタゾンの用量は、 17.7± 1.7(平均値士 SD)mg/kg体重/日であ つた]、
C群には化合物 C (ィ匕合物 Cのフリー体として 0.1(w/w)%)を含有する粉末飼料を [C群 における化合物 Cのフリー体の用量は、 245.8± 17.3(平均値士 SD)mg/kg体重/日で あった]、
D群には塩酸ピオグリタゾン (ピオグリタゾンとして 0.0075(w/w)%)およびィ匕合物 C (ィ匕合 物 Cのフリー体として 0.1(w/w)%)を含有する粉末飼料を [D群におけるピオグリタゾン およびィ匕合物 Cのフリー体の用量は、それぞれ、 17.3± 1.3(平均値士 SD)mg/kg体重 I日および 230.3± 17.5(平均値士 SD)mg/kg体重/日であった]、
それぞれ 26日間連続して与えた。
なお、上記 A〜D群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。 上記 A〜D群において、粉末飼料投与開始 28日目に、マウスの脾臓を摘出し、脾ィ ンスリン含量を測定した。
実験例 1と同様の方法により膝組織重量あたりのインスリン含量を算出した。結果を [表 4]に示す。表中の値は平均値 (n=7)士標準偏差を示す。
[0059] [表 4]
膝ィンス リ ン含量（ng/mg tissue)
A群（対照） 33.7 土 10.8
B群（ピオグリタゾン） 74.8 ± 21.5
C群（化合物 C) 57.2 土 17.8
D群（ピオグリタゾン +化合物 C) 116.1 土 47.8
[0060] [表 4]に示されるように、非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 Cとの組み合わせ により、優れた勝インスリン含量増加効果が得られた。
産業上の利用可能性
[0061] 本発明の脾保護剤は、優れた膝インスリン含量増加効果を奏し、糖尿病等の治療 に有用である。
本出願は、日本で出願された特願 2005-379407 (出願日： 2005年 12月 28日）および 特願 2006-061722(出願日： 2006年 3月 7日）を基礎としており、これらの内容は全て本 明細書に包含される。

Claims

請求の範囲 [1] 非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または化合物 (II)とを組み合わせてな る膝保護剤であって、該化合物 (I)が、式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000037_0001
[式中、 Mは、 Nまたは CRを表し；
4
Q1および Q2は、各々独立に、 CO、 CS、 SO、 SOおよび C=NR力 なる群から選択さ
2 1
れ；
Rは、水素原子である力、または (C )アルキル、（C )シクロアルキル、（C )シク
2 1-10 3-12 3-12 口アルキル (C )アルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル (C )アルキル、ヘテロ (C )
1-5 3-12 1-5 3-12 シクロアルキル、（C )ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )
6-10 1-10 1-5 9-12 ビシクロアリール、ヘテロ (C )ビシクロアリール、ヘテロ (C )ビシクロアリール (C )
4-12 4-12 1-5 アルキル、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボニル (C )アルキル、スルホ-ル (C
1-3 1-3 1
)アルキル、スルフィエル (C )アルキル、ィミノ (C )アルキル、ァミノ、（C )ァリール
-3 1-3 1-3 6-10
、ヘテロァリール、ヒドロキシ、 (C )アルコキシ、（C )ァリールォキシ、ヘテロァリー
1-10 6-10
ルォキシ、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ-ル基およびスルフィエル基 (これらは各々 置換または無置換であり得る)からなる群力 選択される基であり；
Rは、パーハロ (C )アルキル、アミ入（C )アルキル、（C )シクロアルキル、へテ
3 1-10 1-10 3-12
口 ）シクロアルキル、（C )ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )ァルキ
)ァリール、ヘテロァリール、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボ-ル (C
1—3
)アルキル、スルホニル (C )アルキル、スルフィニル (C )アルキル、ィミノ (C )ァルキ
1-3 1-3 1-3 ル、ヒドロキシ、（C )アルコキシ、（C )ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ、カル
1-10 6-10
ボニル基、イミノ基、スルホ-ル基およびスルフィエル基 (これらは各々置換または無 置換であり得る)、ならびに置換または無置換の 3、 4、 5、 6または 7-員のリング力 なる 群から選択される基であり； Rは、水素原子であるか、またはハロ、パーハロ (C )アルキル、アミ入シァ入チ
4 1-10
ォ、（C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル、（C )ァリー
1-10 3-12 3-12 6-10 ル (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )ァリール、ヘテロァリール、力
1-10 1-5 6-10
ルボニル (C )アルキル、チォカルボ-ル (C )アルキル、スルホ-ル (C )アルキル、
1-3 1-3 1-3 スルフィエル (C )アルキル、ィミノ (C )アルキル、ヒドロキシ、（C )アルコキシ、（C
1-3 1-3 1-10 6-10
)ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ-ル基およ びスルフィエル基 (これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群力 選択さ れる基であり；
Rは、水素原子であるか、または (C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ
1 1-10 3-12 3-1
)シクロアルキル、（C )ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C
2 6-10 1-10 1-5 9-1
)ビシクロアリール、およびへテロ (C )ビシクロアリール (これらは各々置換または無
2 4-12
置換であり得る)からなる群力 選択される基であり；
Lは、 Xと、 Lが結合しているリングとの間に、 1、 2または 3原子分の間隔を与えるリン カーであり（該リンカ一の原子は、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子か らなる群から選択される）；
Xは、（C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル、（C )ァ
1-10 3-12 3-12 6-10 リール ）アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )ビシクロアリール、ヘテロ
1-10 1-5 9-12
(C )ビシクロアリール、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボ-ル (C )アルキル、
4-12 1-3 1-3
スルホニル (C )アルキル、スルフィニル (C )アルキル、ィミノ (C )アルキル、ァミノ、（
1-3 1-3 1-3
C )ァリール、ヘテロァリール、ヒドロキシ、（C )アルコキシ、（C )ァリールォキシ、
6-10 1-10 6-10
ヘテロァリールォキシ、（C )ァルケ-ル、（C )アルキ -ル、カルボ-ル基、シァ入ィ
2-6 2-6
ミノ基、スルホ-ル基およびスルフィエル基 (これらは各々置換または無置換であり得 る)からなる群力も選択される基である]で表される化合物またはその塩であり、 該化合物 (Π)が、式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000038_0001
[式中、 Qは、 CO、 SO、 SOおよび C=NR力 なる群から選択され; zは、ハロ、パーハロ (C )アルキル、アミ入シァ入チォ、（C )アルキル、シクロア
1-10 1-10
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ァリール、ヘテロァリール、カルボ-ル (C )アルキル
1-3
、チォカルボ-ル (C )アルキル、スルホ-ル (C )アルキル、スルフィエル (C )アル
1-3 1-3 1-3 キル、ィミノ (C )アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ァリールォキシ、ヘテロァリールォ
1-3
キシ、ァルケ-ル、アルキ -ル、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ-ル基およびスルフィ
-ル基 (これらは各々置換または無置換であり得る)、ならびに置換または無置換の 4 、 5、 6または 7員のリング力 なる群力 選択される基であり；
Rおよび Rは、各々独立に、水素原子であるか、またはハロ、パーハロ (C )ァルキ
8 9 1-10 ル、ァミノ、シァノ、ニトロ、チォ、（C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )
1-10 3-12 3-12 シクロアルキル、ァリール (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )ビシク
1-10 1-5 9-12 ロアリール、ヘテロ ）ビシクロアリール、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボ-
8-12 1-3
ル (C )アルキル、スルホニル (C )アルキル、スルフィニル (C )アルキル、ィミノ (C )
1-3 1-3 1-3 1-3 アルキル、ァリール、ヘテロァリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ァリールォキシ、ヘテロ ァリールォキシ、ァルケ-ル、アルキ -ル、カルボ-ル基、イミノ基、スルホ-ル基およ びスルフィエル基 (これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群力 選択さ れる基であり；
Rは、水素原子であるか、または (C )アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
7 1-10
キル、ァリーノレ、ヘテロァリール、ァリーノレァノレキノレ、ヘテロァリールアルキル、ビシク ロアリールおよびへテロビシクロアリール (これらは各々置換または無置換であり得る） 力 なる群力 選択される基であり；
Laは、 Xaと、この Laが結合しているリングとの間に、 0〜6原子の間隔を与えるリンカ 一であり；
Xaは、（C )アルキル、（C )シクロアルキル、ヘテロ (C )シクロアルキル、ァリー
1-10 3-12 3-12
ル (C )アルキル、ヘテロァリール (C )アルキル、（C )ビシクロアリール、ヘテロ (C
1-10 1-5 9-12 4-
)ビシクロアリール、カルボ-ル (C )アルキル、チォカルボ-ル (C )アルキル、スル
12 1-3 1-3
ホ-ル (C )アルキル、スルフィエル (C )アルキル、ィミノ (C )アルキル、ァミノ、ァリ
1-3 1-3 1-3
ール、ヘテロァリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ァリールォキシ、ヘテロァリールォキシ
、ァルケ-ル、アルキ -ル、カルボ-ル基、シァ入イミノ基、スルホ-ル基およびスル フィエル基 (これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群力 選択される基 である]で表される化合物またはその塩である、膝保護剤。
[2] 非インスリン分泌型血糖低下薬力 Sインスリン抵抗性改善薬である請求項 1記載の剤
[3] インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である請求項 2記載の剤。
[4] 非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド剤である、請求項 1記載の剤。
[5] ビグアナイド剤カ^トホルミンまたはその塩である、請求項 4記載の剤。
[6] 非インスリン分泌型血糖低下薬が ex—ダルコシダーゼ阻害剤である、請求項 1記載 の剤。
[7] a—ダルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである、請求項 6記載の剤。
[8] 非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ- 1-ピベリジ-ル]- 3,4-ジヒ ドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル]ベンゾ-トリルまたはその塩と を組み合わせてなる、脾保護剤。
[9] 非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [[6- [(3R)- 3-ァミノ- 1-ピペリジニル ]-3,4-ジヒ ドロ- 3-メチル -2,4-ジォキソ -1(2H)-ピリミジ -ル]メチル ]-4-フルォ口べンゾ-トリルま たはその塩とを組み合わせてなる、脾保護剤。
[10] 非インスリン分泌型血糖低下薬と、 2- [2- (3- (R)-アミノビペリジン- 1-ィル) -5-フルォ 口- 6-ォキソ -6H-ピリミジン- 1-ィルメチル]ベンゾ-トリルまたはその塩とを組み合わ せてなる、脾保護剤。
[11] 非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物 (I)または化合物 (II)とを哺乳動物に投与 することを特徴とする、該哺乳動物の脾臓を保護する方法であって、該化合物 (I)が 、式 (I) :
[化 3]
^\乂
、
。S人 （'）
[式中、各記号は請求項 1記載と同意義を示す]で表される化合物またはその塩であ り、 該化合物 (Π)が、式 (II)
[化 4]
Figure imgf000041_0001
[式中、各記号は請求項 1記載と同意義を示す]で表される化合物またはその塩であ る、方法。
脾保護剤を製造するための、非インスリン分泌型血糖低下薬およびィ匕合物 (I)また は化合物 (II)の使用であって、該化合物 (I)が、式 (I)：
[化 5]
Figure imgf000041_0002
[式中、各記号は請求項 1記載と同意義を示す]で表される化合物またはその塩であ り、
該化合物 (Π)が、式 (Π) :
[化 6]
Figure imgf000041_0003
[式中、各記号は請求項 1記載と同意義を示す]で表される化合物またはその塩であ る、使用。
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