JPWO2007074884A1 - 糖尿病治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
また、膵β細胞量は、β細胞の新生と複製およびアポトーシスによる細胞死により調整されており、糖尿病においては、膵β細胞が疲弊し、最終的には膵β細胞死が亢進している。このため、膵インスリン含量を増加させ、さらに、膵疲弊や膵β細胞死の抑制などの膵保護作用を有する薬剤は、糖尿病の治療に極めて有効であると考えられる。
本明細書中、化合物(I)および化合物(II)は、ジペプチジルペプチダーゼIV(以下、DPP−IVと略記することがある)阻害薬として有用であることが知られている(米国特許出願公開第2005/0261271号および欧州特許出願公開第1506967号参照)。
1)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とを組み合わせてなる膵保護剤(以下、「本発明の膵保護剤」と略称する場合がある)。
2)非インスリン分泌型血糖低下薬がインスリン抵抗性改善薬である前記1)記載の剤。
3)インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記2)記載の剤。
4)非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド剤である、前記1)記載の剤。
5)ビグアナイド剤がメトホルミンまたはその塩である、前記4)記載の剤。
6)非インスリン分泌型血糖低下薬がα−グルコシダーゼ阻害剤である、前記1)記載の剤。
7)α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである、前記6)記載の剤。
8)非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤。
9)非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤。
10)非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤。
11)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物の膵臓を保護する方法。
12)膵保護剤を製造するための、非インスリン分泌型血糖低下薬および化合物(I)または化合物(II)の使用。
また、本発明の膵保護剤は、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、酸化ストレスあるいは小胞体ストレスなどに起因する膵疲弊を抑制し、膵β細胞の重要な機能である糖依存性インスリン分泌能を保持できる。
さらに、本発明の膵保護剤は、糖尿病による膵β細胞死を抑制でき、膵β細胞の新生あるいは複製を促進できる。
また、本発明の膵保護剤は、糖依存的なインスリン分泌促進を惹起するが、インスリン製剤が有する副作用(例、血管合併症、低血糖)、スルホニルウレア受容体に作用するインスリン分泌型血糖低下薬が有する副作用(例、膵疲弊、低血糖)を有しない。したがって、本発明の膵保護剤は、糖尿病等に罹患している患者に対して、長期にわたって安全に投与することができる。
また、非インスリン分泌型血糖低下薬は、非インスリン分泌型血糖低下活性が保持されている限り、その形態が生体内への投与前後で異なっていてもよい。すなわち、非インスリン分泌型血糖低下薬は、生体内での代謝を受けて構造変化体となった後に非インスリン分泌型血糖低下活性を有する「活性代謝物」であってもよい。さらに、非インスリン分泌型血糖低下薬は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により活性体に変化する「プロドラッグ」であってもよい。
非インスリン分泌型血糖低下薬の具体例としては、例えばインスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド剤、ソマトスタチン受容体作動薬、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ阻害剤などが挙げられる。これらは2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
インスリン抵抗性改善薬としては、例えばチアゾリジンジオン化合物[例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)、バラグリタゾン(Balaglitazone)、エダグリタゾン(Edaglitazone)]、レグリキサン(Reglixane)、FK-614、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、メタグリダセン(Metaglidasen)、LY-510929、T-131またはその塩、THR-0921等が挙げられる。なかでも、チアゾリジンジオン化合物が好ましく、さらにピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)が好ましい。
ビグアナイド剤としては、例えばメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩)等が挙げられる。なかでも、メトホルミンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)が好ましい。
ソマトスタチン受容体作動薬としては、例えばWO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735などに記載された化合物等が挙げられる。なかでも、ソマトスタチンサブタイプ2受容体作動薬が好ましい。
11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬としては、例えばBVT-3498等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害剤としては、例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。なかでも、ボグリボースが好ましい。
非インスリン分泌型血糖低下薬は、好ましくはインスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤であり、さらに好ましくはインスリン抵抗性改善薬であり、特に好ましくはピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)である。
「置換または無置換」に関し、置換基は、例えばアルデヒド、アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボサイクリル、カルボキシ、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、オキソアルキル(各々、場合により更に置換されていてもよいし無置換であってもよい)等を含む。
「アルキル」および(C1-10)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等のC1-6アルキルを含む。
「アルキレン」は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、テトラメチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、2-ブテニレン(-CH2CH=CHCH2-)、2-メチルテトラメチレン(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、ペンタメチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等のC1-6アルキレンを含む。
「アルキリデン」は、メチレン(=CH2)、エチリデン(=CHCH3)、イソプロピリデン(=C(CH3)2)、プロピリデン(=CHCH2CH3)、アリリデン(=CH-CH=CH2)等のC1-6アルキリデンを含む。
「アミノ」は、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-アルキル、-N(C1-3-アルキル)2等を含み、適当な保護基(例、アセチル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等)で保護されていてもよい。
「アリール」は、単環式の芳香族炭化水素基を意味し、フェニル等の(C6-10)アリールを含む。
「ビシクロアリール」とは、二環式の芳香族炭化水素基を意味し、ナフチル等の(C9-12)ビシクロアリールを含む。
「カルボサイクリル」とは、炭素原子からなるリングを意味する。
「シクロアルキル」および(C3-12)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5-シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマント-1-イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル等を含む。
「ビシクロアルキル」は、ビシクロ[2.2.2]オクチル、デカヒドロナフチル、2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル等を含む。
「シクロアルキレン」は、前記シクロアルキルから誘導される2価の基を含む。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ヘテロビシクロアルキル」は、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル等を含む。
「ヘテロシクロアルキレン」は、前記へテロシクロアルキルから誘導される2価の基を含む。
「ヘテロアリール」とは、5または6個の環構成原子を含み、該原子の少なくとも一つがヘテロ原子(例、窒素原子、酸素原子、硫黄原子)であり、かつその残りの原子が炭素である、環式芳香族基を意味する。ここで、窒素原子は四級化されていてもよく、硫黄原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリールは、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、1,3,4-チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導される基を含む。
「ヘテロアリール」は、また二環式または三環式リングであって、該ヘテロアリールリングが、独立にアリールリング、シクロアルキルリング、シクロアルケニルリングおよび他の単環式ヘテロアリールまたはへテロシクロアルキルリングからなる群から選択される1または2個のリングと縮合した、該二環式または三環式リングを含む。これら二環式または三環式ヘテロアリールは、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ[4,5-c]ピリジン、キナゾリン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、インドリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a] ピリミジン、イミダゾ[1,5-c] ピリミジン、ピロロ[2,3-b]ピリジン、ピロロ[2,3-c]ピリジン、ピロロ[3,2-b]ピリジン、ピロロ[3,2-c]ピリジン、ピロロ[2,3-d]ピリミジン、ピロロ[3,2-d]ピリミジン、ピロロ[2,3-b]ピラジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピロロ[1,2-b]ピリダジン、ピロロ[1,2-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、トリアゾ[1,5-a]ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、1,2-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]インドール、インドリジン、ピリド[1,2-a]インドールおよび2(1H)-ピリジノンから誘導される基を含む。該二環式または三環式リングは、その親分子に、該ヘテロアリール自体またはこれが縮合している、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはへテロシクロアルキルを介して結合していてもよい。
「ヘテロビシクロアリール」およびヘテロ(C4-10)ビシクロアリールは、2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-6-イル、テトラヒドロイソキノリニル等を含む。
「ヘテロシクロアルキル」およびヘテロ(C3-12)シクロアルキルは、ピペリジル、4-モルホリル、4-ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、1,4-ジアザパーヒドロエピニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル等を含む。
(C6-10)アリール(C1-10)アルキルは、ベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル等を含む。
Q1およびQ2は、各々独立に、CO、CS、SO、SO2およびC=NR1からなる群から選択され;
R2は、水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、(C6-10)アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、(C6-10)アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R3は、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C6-10)アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、(C6-10)アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、ならびに置換または無置換の3、4、5、6または7員のリングからなる群から選択される基であり;
R4は、水素原子であるか、またはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C6-10)アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、(C6-10)アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R1は、水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、およびへテロ(C4-12)ビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の間隔(分離)を与えるリンカーであり(該リンカーの原子は、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される);
Xは、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、(C6-10)アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、(C6-10)アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である]で表される化合物またはその塩である。
Q1およびQ2は好ましくはCOである。
R2は好ましくは (C1-4)アルキル基であり、さらに好ましくはメチルである。
R3は好ましくは置換または無置換の4、5、6または7員のヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、式:
R4は好ましくは水素原子である。
Lで示されるリンカーは、好ましくは、各々置換または無置換であり得る、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、-CH2SC(O)-などである。Lは特に好ましくは-CH2-である。
Xはさらに好ましくは、各々置換または無置換であり得る、(2-シアノ)フェニル、(3-シアノ)フェニル、(2-ヒドロキシ)フェニル、(3-ヒドロキシ)フェニル、(2-(C2-6)アルケニル)フェニル、(3-(C2-6)アルケニル)フェニル、(2-(C2-6)アルキニル)フェニル、(3-(C2-6)アルキニル)フェニル、(2-メトキシ)フェニル、(3-メトキシ)フェニル、(2-ニトロ)フェニル、(3-ニトロ)フェニル、(2-カルボキシ)フェニル、(3-カルボキシ)フェニル、(2-カルボキサミド)フェニル、(3-カルボキサミド)フェニル、(2-スルホナミド)フェニル、(3-スルホナミド)フェニル、(2-テトラゾリル)フェニル、(3-テトラゾリル)フェニル、(2-アミノメチル)フェニル、(3-アミノメチル)フェニル、(2-ヒドロキシメチル)フェニル、(3-ヒドロキシメチル)フェニル、(2-フェニル)フェニル、(3-フェニル)フェニル、(2-ハロ)フェニル、(3-ハロ)フェニル、(2-CONH2)フェニル、(3-CONH2)フェニル、(2-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、(3-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、(2-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、(3-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、(2-NH2)フェニル、(3-NH2)フェニル、(2-(C3-7)アルキル)フェニル、(3-(C3-7)アルキル)フェニル、(2-(C3-7)シクロアルキル)フェニル、(3-(C3-7)シクロアルキル)フェニル、(2-(C6-10)アリール)フェニル、(3-(C6-10)アリール)フェニル、(2-ヘテロアリール)フェニル、(3-ヘテロアリール)フェニル、2-ブロモ-5-フルオロフェニル、2-クロロ-5-フルオロフェニル、2-シアノ-5-フルオロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニル、2-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロフェニル、2-ブロモ-3,5,6-トリフルオロフェニル、2-クロロ-3,5,6-トリフルオロフェニル、2-シアノ-3,5-ジフルオロフェニル、2-シアノ-3,5,6-トリフルオロフェニル、(2-ヘテロ(C3-12)シクロアルキル)フェニル、(3-ヘテロ(C3-12)シクロアルキル)フェニルなどである。
Xは、特に好ましくは、(2-シアノ)フェニルまたは2-シアノ-5-フルオロフェニルである。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸塩などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物(I)は、例えば、米国特許出願公開第2005/0261271号明細書や欧州特許出願公開第1506967号明細書に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
2-(6-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル;
2-(6-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル;
2-[[6-[3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリル;
2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ヨードベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
2-{6-[アゼパン-3(±)-イルアミノ]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}ベンゾニトリル;
2-{6-[3(±)-アミノアゼパン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}ベンゾニトリル;
2-[6-(2-アミノエチルアミノ)-3-エチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(3-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(4-シアノベンジル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3-(4-ピラゾール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2,4-ジオキソ-3-(3-ピロール-1-イルベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
6-[(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-チオフェン-3-カルボニトリル;
3-[4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル;
3-[4-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-安息香酸;
6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1,3-ビス-(2-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
2-{6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-5-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}ベンゾニトリル;
6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2,5-ジクロロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-3,6-ジフルオロベンジル)-3-メチル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン;
(R)-2-((6-(3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
2-[[6-[3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリル;および
2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリル。
2-[[6-[3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリル;
2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリル;
2-[[6-[3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリル;
2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリル;または
その塩(好ましくは安息香酸塩、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩または塩酸塩)である。
化合物(I)は、さらに好ましくは2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリルまたはその塩(好ましくは、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、塩酸塩またはトルエンスルホン酸塩)、特に好ましくは2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリルの安息香酸塩(本明細書中、化合物Aと略記することがある)である。なお、本明細書中、化合物Aのフリー体とは、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリルのことを意味する。
あるいは、化合物(I)は、さらに好ましくは2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩(好ましくは、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩または塩酸塩)、特に好ましくは、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルのコハク酸塩(本明細書中、化合物Bと略記することがある)である。なお、本明細書中、化合物Bのフリー体とは、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルのことを意味する。
Zは、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、ならびに置換または無置換の4、5、6または7員環からなる群から選択される基であり;
R8およびR9は、各々独立に、水素原子であるか、またはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R7は、水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
Laは、Xaと、このLaが結合しているリングとの間に、0〜6原子の間隔(分離)を与えるリンカーであり;
Xaは、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である]で表される化合物またはその塩である。
Zは好ましくは置換または無置換の4、5、6または7員環であり、さらに好ましくは、式:
R8は好ましくはハロであり、さらに好ましくはフルオロである。
R9は好ましくは水素原子である。
Laで示されるリンカーは、好ましくは、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、-CH2SC(O)-などである。Laは特に好ましくは-CH2-である。
Xaはさらに好ましくは、各々置換または無置換であり得る、(2-シアノ)フェニル、(3-シアノ)フェニル、(2-ヒドロキシ)フェニル、(3-ヒドロキシ)フェニル、(2-(C2-6)アルケニル)フェニル、(3-(C2-6)アルケニル)フェニル、(2-(C2-6)アルキニル)フェニル、(3-(C2-6)アルキニル)フェニル、(2-ニトロ)フェニル、(3-ニトロ)フェニル、(2-カルボキシ)フェニル、(3-カルボキシ)フェニル、(2-カルボキサミド)フェニル、(3-カルボキサミド)フェニル、(2-スルホンアミド)フェニル、(3-スルホンアミド)フェニル、(2-テトラゾリル)フェニル、(3-テトラゾリル)フェニル、(2-アミノメチル)フェニル、(3-アミノメチル)フェニル、(2-アミノ)フェニル、(3-アミノ)フェニル、(2-ヒドロキシメチル)フェニル、(3-ヒドロキシメチル)フェニル、(2-フェニル)フェニル、(3-フェニル)フェニル、(2-CONH2)フェニル、(3-CONH2)フェニル、(2-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、(3-CONH(C1-7)アルキル)フェニル、(2-CO2(C1-7)アルキル)フェニル、(3-CO2(C1-7)アルキル)フェニルなどである。
Xaは特に好ましくは、(2-シアノ)フェニルである。
化合物(II)は、例えば、米国特許出願公開第2005/0261271号明細書や欧州特許出願公開第1506967号明細書に記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-エチニル-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-4,5-ジメチル-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
(R)-2-((2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
(R)-2-((2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
(R)-2-((2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-ブロモ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-プロピ-1-イニル-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;および
2-[2-(3-(R)-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル)-5-クロロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル。
2-[2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
またはその塩(好ましくはトリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩または塩酸塩)である。
(1)非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤
[ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬としては、以下が好ましい:
(1a)インスリン抵抗性改善薬(好ましくはピオグリタゾンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾン)、
(1b)ビグアナイド剤(好ましくはメトホルミンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸メトホルミン)、または
(1c)α−グルコシダーゼ阻害剤(好ましくは、ボグリボース)];
(2)非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤
[ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬としては、以下が好ましい:
(2a)インスリン抵抗性改善薬(好ましくはピオグリタゾンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾン)、
(2b)ビグアナイド剤(好ましくはメトホルミンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸メトホルミン)、または
(2c)α−グルコシダーゼ阻害剤(好ましくは、ボグリボース)];および
(3)非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤
[ここで、非インスリン分泌型血糖低下薬としては、以下が好ましい:
(3a)インスリン抵抗性改善薬(好ましくはピオグリタゾンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾン)、
(3b)ビグアナイド剤(好ましくはメトホルミンまたはその塩、さらに好ましくは塩酸メトホルミン)、または
(3c)α−グルコシダーゼ阻害剤(好ましくは、ボグリボース)]。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄)などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
本発明の膵保護剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
本発明の膵保護剤中の活性成分(非インスリン分泌型血糖低下薬、および/または化合物(I)もしくは化合物(II))の含量は、活性成分の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば1〜90重量%、好ましくは5〜80重量%である。
本発明の膵保護剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、1)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、2)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5)非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、非インスリン分泌型血糖低下薬、化合物(I)または化合物(II)の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
とりわけ、本発明の膵保護剤は、2型糖尿病患者に有効であり、さらに膵疲弊の状態にある2型糖尿病患者に対して有効である。ここで、膵疲弊の状態とは、HOMA-βを指標にして定義することが可能である。例えば、HOMA-βは[空腹時血中インスリン値(μU/mL)x 360]/[空腹時血糖値(mg/dL)-63](%)で算出される値であるが、このHOMA-βが50%以下、好ましくは30%以下の場合、膵疲弊の状態である。
本発明の膵保護剤の投与量は、活性成分である非インスリン分泌型血糖低下薬または化合物(I)または化合物(II)の投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形、薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。
また、非インスリン分泌型血糖低下薬および化合物(I)または化合物(II)の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。
非インスリン分泌型血糖低下薬の投与量は、例えば成人患者(体重60kg)1人あたり、通常0.01〜5000mg/日、好ましくは0.1〜3000mg/日である。この量を1日2〜3回に分けて投与することもできる。
非インスリン分泌型血糖低下薬としてインスリン抵抗性改善薬を用いる場合、インスリン抵抗性改善薬の投与量は、成人患者(体重60kg)1人あたり、通常0.1〜100mg/日、好ましくは1〜60mg/日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人患者(体重60kg)1人あたり、ピオグリタゾンとして、通常7.5〜60mg/日、好ましくは15〜45mg/日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人患者(体重60kg)1人あたり、通常1〜12mg/日、好ましくは2〜8mg/日である。
非インスリン分泌型血糖低下薬としてビグアナイド剤(好ましくは塩酸メトホルミン)を用いる場合、ビグアナイド剤(好ましくは塩酸メトホルミン)の投与量は、成人患者(体重60kg)1人あたり、通常125〜2550mg/日、好ましくは250〜2550mg/日である。
非インスリン分泌型血糖低下薬としてα−グルコシダーゼ阻害剤を用いる場合、α−グルコシダーゼ阻害剤の投与量は、成人患者(体重60kg)1人あたり、通常0.01〜1000mg/日、好ましくは0.1〜500mg/日である。とりわけ、α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである場合、ボグリボースの有効量は、成人患者(体重60kg)1人あたり、通常0.1〜2mg/日、好ましくは0.1〜1mg/日である。
また、α−グルコシダーゼ阻害剤がアカルボースである場合、アカルボースの有効量は、成人患者(体重60kg)1人あたり、通常10〜500mg/日、好ましくは20〜200mg/日である。
化合物(I)または化合物(II)の投与量は、例えば成人患者(体重60kg)1人あたり、通常0.1〜1000mg/日、好ましくは1〜500mg/日である。この量を1日2〜3回に分けて投与することもできる。
本発明の膵保護剤は、相乗的な膵保護作用を有する。ここで、「相乗的な膵保護作用」とは、「非インスリン分泌型血糖低下薬単独の膵保護作用」と「化合物(I)または化合物(II)単独の膵保護作用」との和よりも優れた膵保護作用を意味する。
本明細書中、「膵インスリン含量」とは、膵臓中のインスリン含量を意味する。「膵インスリン含量」は、被験動物の膵組織から自体公知の方法にしたがって抽出したインスリンを、自体公知の方法にしたがって測定することによって求められる。インスリンの測定法は、インスリンが測定できればどのような方法であっても良く、具体的には1種類の抗インスリン抗体を用いるラジオイムノアッセイあるいはエンザイムイムノアッセイ;あるいはエピトープの異なる2種類の抗インスリン抗体を用いるエンザイムイムノアッセイなどが用いられる。
また、「膵インスリン含量」は、膵インスリンmRNAや膵β細胞量を指標として評価することもできる。
ここで、膵インスリンmRNAおよび膵β細胞量は、自体公知の方法を用いて測定できる。例えば、膵β細胞量の測定には、抗インスリン抗体を用いた組織染色による方法が一般的に用いられるが、インスリンmRNAを検出するin situ hybridizationや、膵β細胞に選択的に発現する蛋白質に対して高い特異性を有して結合する内因性あるいは外因性物質を標識し、該標識体を被験動物に投与後、その標識活性を測定する方法などを用いても良い。前記内因性あるいは外因性物質は、例えば放射性同位元素、発光物質(低分子化合物、あるいはルシフェラーゼ、GFPなどの蛋白質)、蛍光物質などによって標識することができる。
さらに、「膵インスリン含量」は、残存膵β細胞量の推定に用いられる公知の方法によって評価することもできる。該方法としては、例えばグルカゴン負荷試験を行って、血中の活性型インスリンまたはC-ペプチドを測定する方法などが挙げられる。あるいは、グルカゴン負荷試験の代わりに糖負荷試験を行って、血中の活性型インスリンまたはC-ペプチドを測定することもできる。また、グルカゴン負荷試験を行わずに、血中の活性型インスリンまたはC-ペプチドを測定することもできる。
血糖値が通常値よりも高い哺乳動物においては、高血糖自体が原因となって、膵インスリン含量を低下させるため、本発明の膵保護剤は、血糖値が通常値よりも高い哺乳動物に対して、血糖値正常化のために用いることができる。さらに、本発明の膵保護剤は、血糖値が通常値よりも高い哺乳動物の中でも、膵(β細胞)機能が低下し、インスリン分泌不全状態となった哺乳動物に対して有用である。
また、本発明の膵保護剤は、膵インスリンmRNA量を増加できる。また、本発明の膵保護剤は、糖尿病による糖毒性、脂肪毒性、糖脂肪毒性、酸化ストレスあるいは小胞体ストレスなどに起因する膵疲弊を抑制し、膵β細胞の重要な機能である糖依存性インスリン分泌能を保持できる。さらに、本発明の膵保護剤は、糖尿病による膵β細胞死を抑制でき、膵β細胞の新生あるいは複製を促進できる。さらに、本発明の膵保護剤は、膵β細胞の巨大化を促進できる。
ここで、「併用薬剤」としては糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などが挙げられる。
本発明の膵保護剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の膵保護剤と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の膵保護剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の膵保護剤中の活性成分1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど))、神経再生促進薬(例、Y-128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、EXO-226)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1(ASK-1)阻害薬が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium))、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban))、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase))、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride))などが挙げられる。
「化合物(I)または化合物(II)を含有する膵保護剤」は、化合物(I)または化合物(II)を用いて、前記本発明の膵保護剤と同様に製造できる。「化合物(I)または化合物(II)を含有する膵保護剤」は、優れた膵保護作用、好ましくは膵インスリン含量増加作用を有し、前記本発明の膵保護剤と同様に、糖尿病などの予防および治療に用いることができる。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
さらに、「化合物(I)または化合物(II)を含有する膵保護剤」は、前記併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
まず、db/db マウス(16匹)をA〜B群の2群(各8匹)に分け、
A群(対照群)には粉末飼料(商品名:CE-2、日本クレア、以下同様)を、
B群には塩酸ピオグリタゾン(ピオグリタゾンとして0.0075(w/w)%)および化合物A (化合物Aのフリー体として0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を[B群におけるピオグリタゾンおよび化合物Aのフリー体の用量は、それぞれ、14.1±0.8(平均値±SD)mg/kg体重/日および56.5±3.1(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、それぞれ25日間連続して与えた。
また、db/+m マウス(4匹)に粉末飼料を25日間連続して与え、これをC群(正常群)とした。
なお、上記A〜C群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。
上記A〜C群において、粉末飼料投与開始27日目に、マウスの膵臓を摘出し、膵インスリン含量を測定した。
膵インスリン含量は以下のようにして測定した。
まず、マウス膵臓をその10倍重量の74%エタノール(0.15mM塩酸含有)中で破砕した。得られた破砕液を、4℃遮光の条件下一晩静置後、15000rpmで5分間遠心した。得られた上清を0.1%BSA(ウシ血清アルブミン)含有PBS(-)(リン酸緩衝生理食塩液)で適当に希釈した後、希釈液中のインスリン含量をラジオイムノアッセイ(商品名:RAT INSULIN RIA KIT、RINCO Research製、米国)にて測定し、膵組織重量あたりのインスリン含量を算出した。
結果を[表1]に示す。表中の値は平均値(AおよびB群ではn=8;C群ではn=4)±標準偏差を示す。
db/db マウス(24匹;雄性、6週齢、日本クレア)をA〜D群の4群(各6匹)に分け、
A群(対照群)には粉末飼料(商品名:CE-2、日本クレア、以下同様)を、
B群にはボグリボース(0.001(w/w)%)を含有する粉末飼料を[B群におけるボグリボースの用量は、1.8±0.2(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
C群には化合物A(化合物Aのフリー体として0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を[C群における化合物Aのフリー体の用量は、72.8±4.4(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
D群にはボグリボース(0.001(w/w)%)および化合物A(化合物Aのフリー体として0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を[D群におけるボグリボースおよび化合物Aのフリー体の用量は、それぞれ、1.8±0.3(平均値±SD)mg/kg体重/日および53.8±9.2(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
それぞれ27日間連続して与えた。
なお、上記A〜D群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。
上記A〜D群において、粉末飼料投与開始29日目に、マウスの膵臓を摘出し、膵インスリン含量を測定した。
実験例1と同様の方法により膵組織重量あたりのインスリン含量を算出した。結果を[表2]に示す。表中の値は平均値(n=6)±標準偏差を示す。
db/db マウス(28匹;雄性、6週齢、日本クレア)をA〜D群の4群(各7匹)に分け、
A群(対照群)には粉末飼料(商品名:CE-2、日本クレア、以下同様)を、
B群には塩酸ピオグリタゾン(ピオグリタゾンとして0.0075(w/w)%)を含有する粉末飼料を[B群におけるピオグリタゾンの用量は、17.7±1.7(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
C群には化合物B(化合物Bのフリー体として0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を[C群における化合物Bのフリー体の用量は、74.7±6.3(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
D群には塩酸ピオグリタゾン(ピオグリタゾンとして0.0075(w/w)%)および化合物B(化合物Bのフリー体として0.03(w/w)%)を含有する粉末飼料を[D群におけるピオグリタゾンおよび化合物Bのフリー体の用量は、それぞれ、15.8±1.2(平均値±SD)mg/kg体重/日および63.1±4.9(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
それぞれ26日間連続して与えた。
なお、上記A〜D群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。
上記A〜D群において、粉末飼料投与開始28日目に、マウスの膵臓を摘出し、膵インスリン含量を測定した。
実験例1と同様の方法により膵組織重量あたりのインスリン含量を算出した。結果を[表3]に示す。表中の値は平均値(n=7)±標準偏差を示す。
db/db マウス(28匹;雄性、6週齢、日本クレア)をA〜D群の4群(各7匹)に分け、
A群(対照群)には粉末飼料(商品名:CE-2、日本クレア、以下同様)を、
B群には塩酸ピオグリタゾン(ピオグリタゾンとして0.0075(w/w)%)を含有する粉末飼料を[B群におけるピオグリタゾンの用量は、17.7±1.7(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
C群には化合物C(化合物Cのフリー体として0.1(w/w)%)を含有する粉末飼料を[C群における化合物Cのフリー体の用量は、245.8±17.3(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
D群には塩酸ピオグリタゾン(ピオグリタゾンとして0.0075(w/w)%)および化合物C(化合物Cのフリー体として0.1(w/w)%)を含有する粉末飼料を[D群におけるピオグリタゾンおよび化合物Cのフリー体の用量は、それぞれ、17.3±1.3(平均値±SD)mg/kg体重/日および230.3±17.5(平均値±SD)mg/kg体重/日であった]、
それぞれ26日間連続して与えた。
なお、上記A〜D群において、マウスの摂餌量に有意な差は認められなかった。
上記A〜D群において、粉末飼料投与開始28日目に、マウスの膵臓を摘出し、膵インスリン含量を測定した。
実験例1と同様の方法により膵組織重量あたりのインスリン含量を算出した。結果を[表4]に示す。表中の値は平均値(n=7)±標準偏差を示す。
本出願は、日本で出願された特願2005-379407(出願日:2005年12月28日)および特願2006-061722(出願日:2006年3月7日)を基礎としており、これらの内容は全て本明細書に包含される。
Claims (12)
- 非インスリン分泌型血糖低下薬と化合物(I)または化合物(II)とを組み合わせてなる膵保護剤であって、該化合物(I)が、式(I):
Q1およびQ2は、各々独立に、CO、CS、SO、SO2およびC=NR1からなる群から選択され;
R2は、水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル(C1-5)アルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール(C1-5)アルキル、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、(C6-10)アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、(C6-10)アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R3は、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C6-10)アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、(C6-10)アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、ならびに置換または無置換の3、4、5、6または7-員のリングからなる群から選択される基であり;
R4は、水素原子であるか、またはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C6-10)アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、(C6-10)アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R1は、水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、およびへテロ(C4-12)ビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
Lは、Xと、Lが結合しているリングとの間に、1、2または3原子分の間隔を与えるリンカーであり(該リンカーの原子は、炭素原子、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される);
Xは、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、(C6-10)アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、(C6-10)アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、(C1-10)アルコキシ、(C6-10)アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である]で表される化合物またはその塩であり、
該化合物(II)が、式(II):
Zは、ハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、チオ、(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)、ならびに置換または無置換の4、5、6または7員のリングからなる群から選択される基であり;
R8およびR9は、各々独立に、水素原子であるか、またはハロ、パーハロ(C1-10)アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C8-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
R7は、水素原子であるか、または(C1-10)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリール(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基であり;
Laは、Xaと、このLaが結合しているリングとの間に、0〜6原子の間隔を与えるリンカーであり;
Xaは、(C1-10)アルキル、(C3-12)シクロアルキル、ヘテロ(C3-12)シクロアルキル、アリール(C1-10)アルキル、ヘテロアリール(C1-5)アルキル、(C9-12)ビシクロアリール、ヘテロ(C4-12)ビシクロアリール、カルボニル(C1-3)アルキル、チオカルボニル(C1-3)アルキル、スルホニル(C1-3)アルキル、スルフィニル(C1-3)アルキル、イミノ(C1-3)アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基(これらは各々置換または無置換であり得る)からなる群から選択される基である]で表される化合物またはその塩である、膵保護剤。 - 非インスリン分泌型血糖低下薬がインスリン抵抗性改善薬である請求項1記載の剤。
- インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である請求項2記載の剤。
- 非インスリン分泌型血糖低下薬がビグアナイド剤である、請求項1記載の剤。
- ビグアナイド剤がメトホルミンまたはその塩である、請求項4記載の剤。
- 非インスリン分泌型血糖低下薬がα−グルコシダーゼ阻害剤である、請求項1記載の剤。
- α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボースである、請求項6記載の剤。
- 非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]ベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤。
- 非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤。
- 非インスリン分泌型血糖低下薬と、2-[2-(3-(R)-アミノピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリルまたはその塩とを組み合わせてなる、膵保護剤。
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