KR20080081354A - 당뇨병 치료제 - Google Patents

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KR20080081354A
KR20080081354A KR1020087018454A KR20087018454A KR20080081354A KR 20080081354 A KR20080081354 A KR 20080081354A KR 1020087018454 A KR1020087018454 A KR 1020087018454A KR 20087018454 A KR20087018454 A KR 20087018454A KR 20080081354 A KR20080081354 A KR 20080081354A
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고지 다케우치
유스케 모리토
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염, 또는 하기 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염과, 비-인슐린-분비 저혈당제와의 조합물을 포함하는 이자 보호제가 개시된다 :
Figure 112008053843690-PCT00013
[식 중, 각각의 부호는 명세서에서 정의된 바와 같음],
Figure 112008053843690-PCT00014
[식 중, 각각의 부호는 명세서에서 정의된 바와 같음].

Description

당뇨병 치료제 {THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES}
본 발명은 당뇨병 등의 치료에 유용한 이자 보호제에 관한 것이다.
이자의 β 세포의 양은 유형 1 뿐만 아니라 유형 2 당뇨병 (공복 혈당 : FPG > 126 mg/dL) 을 상당히 감소시키고, 이자의 β 세포의 양의 감소는 또한 공복 혈당이 정상치보다 다소 높은 IFG (공복 혈당 장애 (Impaired Fasting glucose)) (110 < FPG < 125 mg/dL) 에서 인정되었음이 알려져 있다. 이자의 β 세포의 양은 인슐린-양성 β 세포의 양으로서 조직학적으로 정량화되는 한편, 이자의 인슐린 함량은 이자의 β 세포의 양, 및 개별 β 세포의 인슐린 함량을 반영하는 것으로 생각된다. 따라서, 당뇨병의 궁극적인 치료를 위해서는, 이자의 β 세포의 양, 및 개별 β 세포의 인슐린 함량 둘 다를 반영하는 이자 인슐린 함량을 양성적으로 증가시키는 약제가 효과적인 것으로 생각된다.
이자의 β 세포의 양은 재생, 복제 및 β 세포의 세포자멸사로 인한 세포 사멸에 의해 조절되고, 당뇨병에서는 이자의 β 세포는 고갈되고, 마침내 이자의 β 세포 사멸이 촉진된다. 따라서, 이자의 인슐린 함량을 증가시키고, 이자의 약화 (fatigue), 이자의 β 세포 사멸 등의 억제와 같은 이자 보호 활성을 가진 약제가 당뇨병 치료에 극히 효과적인 것으로 생각된다.
본 명세서에서, 화합물 (I) 및 화합물 (II) 는 디펩티딜-펩티다제 IV (이후 종종 DPP-IV 로 약칭함) 억제제로서 유용한 것으로 알려져 있다 (US-A-2005-0261271 및 EP-A-1506967 참조).
발명의 개시
본 발명에 의해 해결될 문제점
본 발명의 목적은 당뇨병 등의 치료에 유용하면서 부작용이 없는 이자 보호제를 제공하는 것이다.
문제점 해결 수단
본 발명자들은 처음에, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물과 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 와의 조합이 이자의 인슐린 함량을 증가시키는데 있어서 예상치 못하게 탁월한 효과를 제공한다는 것을 발견하였고, 이는 본 발명의 완성을 초래함을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기이다.
1) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 조합하여 포함하는 이자 보호제 (이후 "본 발명의 이자 보호제" 라고 약칭함).
2) 전술한 1) 에 있어서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물이 인슐린 민감화제인 이자 보호제.
3) 전술한 2) 에 있어서, 인슐린 민감화제가 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 그의 염인 이자 보호제.
4) 전술한 1) 에 있어서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물이 비구아니드 (biduanide) 인 이자 보호제.
5) 전술한 4) 에 있어서, 비구아니드가 메트포르민 (metformin) 또는 그의 염인 이자 보호제.
6) 전술한 1) 에 있어서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물이 α-글루코시다제 억제제인 이자 보호제.
7) 전술한 6) 에 있어서, α-글루코시다제 억제제가 보글리보스 (voglibose) 인 이자 보호제.
8) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제.
9) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제.
10) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제.
11) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 이자 보호 방법.
12) 이자 보호제의 제조를 위한, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 의 용도.
발명의 효과
본 발명의 이자 보호제는 이자의 인슐린 함량을 증가시키는데 있어서 탁월한 효과를 제공하고, 당뇨병 등의 치료에 유용하다.
더욱이, 본 발명의 이자 보호제는 당뇨병에 의해 야기되는 당독성, 지질독성, 산화 스트레스 또는 소포체 스트레스 등으로 인한 이자의 약화를 억제시키고, 이자의 β 세포의 중요한 기능인 포도당-의존성 인슐린 분비 활성을 유지시킬 수 있다.
더욱이, 본 발명의 이자 보호제는 당뇨병으로 인한 이자의 β 세포 사멸을 억제시킬 수 있고, 이자의 β 세포의 재생 또는 복제를 촉진시킬 수 있다.
더욱이, 본 발명의 이자 보호제는 포도당-의존성 인슐린 분비의 촉진을 개시하더라도, 인슐린 제제와 연관된 부작용 (예를 들어, 혈관 합병증, 저혈당증) 및 술포닐우레아 수용체 상에 작용함으로써 인슐린 분비를 자극하는 혈당 강하 약물과 연관된 부작용 (예를 들어, 이자의 약화, 저혈당증) 이 없다. 따라서, 본 발명의 이자 보호제는 당뇨병 등을 겪는 환자에 오랜 시간 동안 안전하게 투여할 수 있다.
본 명세서에서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물은 이자의 β 세포에서의 인슐린 분비 이외의 작용 기작에 의해 혈당을 낮추는 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 펩티드성 또는 비펩티드성일 수 있는데, 비펩티드성 화합물이 바람직하다.
또한, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물은 생체에 투여하기 전후에 상이한 형태로 있을 수 있으며, 인슐린 분비의 자극 없이 혈당 강하 활성이 유지되는 한 오래 유지된다. 즉, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물은 생체 내 기작에 의해 구조-변형된 약물로 된 후에는 인슐린 분비의 자극 없이 혈당 강하 활성을 획득하는 "활성 대사물" 일 수 있다. 더욱이, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물은 생체 내에서 생리학적 조건 하에 효소, 위산 등의 반응에 의해 활성 형태로 바뀌는 "전구약물" 일 수 있다.
인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물의 구체적인 예에는 인슐린 민감화제, 비구아니드, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나제 억제제, α-글루코시다제 억제제 등이 포함된다. 그의 2 종류 이상이 적절한 비율로 조합해서 사용될 수 있다.
인슐린 민감화제의 예에는 티아졸리딘디온 화합물 [예를 들어, 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 그의 염 (바람직하게는 염화수소), 로시글리타존 (rosiglitazone) 또는 그의 염 (바람직하게는 말산), 네토글리타존 (Netoglitazone), 리보글리타존 (Rivoglitazone), 발라글리타존 (Balaglitazone), 에다글리타존 (Edaglitazone)], 레글릭산 (Reglixane), FK-614, WO01/38325 에 기술된 화합물, 테사글라타자 (Tesaglitazar), 라가글리타자 (Ragaglitazar), 무라글리타자 (Muraglitazar), 나베글리타자 (Naveglitazar), 메타글리다센 (Metaglidasen), LY-510929, T-131 또는 그의 염, THR-0921 등이 포함된다. 이 중에서, 티아졸리딘디온 화합물이 바람직하고, 추가로 피오글리타존 및 그의 염 (바람직하게는 염화수소) 이 바람직하다.
비구아니드의 예에는 메트포르민 (metformin), 펜포르민 (phenformin), 부포르민 (buformin) 및 그의 염 (예를 들어, 염화수소, 푸마르산, 숙신산) 등이 포함된다. 이 중에서, 메트포르민 및 그의 염 (바람직하게는 염화수소) 이 바람직하다.
소마토스타틴 수용체 아고니스트의 예에는 WO01/25228, WO03/42204, WO98/44921, WO98/45285, WO99/22735 등에 기술된 화합물 등이 포함된다. 이 중에서, 소마토스타틴 하위유형 2 수용체 아고니스트가 바람직하다.
11β-히드록시스테로이드 디히드로게나제 억제제의 예에는 BVT-3498 등이 포함된다.
α-글루코시다제 억제제의 예에는 보글리보스 (voglibose), 아카보스 (acarbose), 미글리톨 (miglitol), 에미글리테이트 (emiglitate) 등이 포함된다. 이 중에서, 보글리보스가 바람직하다.
인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물은 바람직하게는 인슐린 민감화제, 비구아니드 또는 α-글루코시다제 억제제, 더욱 바람직하게는 인슐린 민감화제, 특히 바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 염 (바람직하게는 염화수소) 이다.
화합물 (I) 및 화합물 (II) 의 각각의 구성분의 정의는 하기에 설명된다.
"치환 또는 비치환" 에 있어서, 치환체는 알데하이드, 알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 아릴, 비시클로알킬, 비시클로아릴, 카르바모일, 카르보시클릴, 카르복시, 카르보닐기, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로비시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로비시클로아릴, 헤테로시클로알킬, 옥소, 히드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥사알킬, 옥소알킬 (각각은 추가로 치환 또는 비치환될 수 있음) 등을 포함한다.
"알킬" 및 (C1 -10)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등과 같은 C1 -6 알킬을 포함한다.
"알킬렌" 은 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등과 같은 C1 -6 알킬렌을 포함한다.
"알킬리덴" 의 예는 메틸렌 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH-CH=CH2) 등과 같은 C1 -6 알킬리덴을 포함한다.
"아미노" 의 예는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1 -3-알킬, -N(C1 -3-알킬)2 등을 포함하고, 적합한 보호기 (예를 들어, 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등) 에 의해 보호될 수 있다.
"아릴" 은 모노시클릭 방향족 탄화수소기, 및 페닐 등과 같은 (C6 -10)아릴을 의미한다.
"비시클로아릴" 은 비시클릭 방향족 탄화수소기, 및 나프틸 등과 같은 (C9 -12)비시클로아릴을 의미한다.
"카르보시클릴" 은 탄소 원자로 이루어진 고리를 의미한다.
"시클로알킬" 및 (C3 -12)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만트-1-일, 데카히드로나프틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일 등을 포함한다.
"비시클로알킬" 은 비시클로[2.2.2]옥틸, 데카히드로나프틸, 2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일 등을 포함한다.
"시클로알킬렌" 은 전술한 시클로알킬로부터 유도된 2 가 기를 포함한다.
"할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"헤테로비시클로알킬" 은 3-아자비시클로[4.1.0]헵트-3-일, 2-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬렌" 은 전술한 헤테로시클로알킬로부터 유도된 2 가 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 은 5 또는 6 개의 고리 구성 원자를 함유하는 시클릭 방향족기를 의미하고, 여기서, 하나 이상의 원자는 헤테로 원자 (예를 들어, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자) 이고, 나머지 원자는 탄소 원자이다. 본원에서, 질소 원자는 4 차화될 수 있고, 황 원자는 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 푸란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤린, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸로부터 유도된 기를 포함한다.
"헤테로아릴" 은 헤테로아릴 고리가 아릴 고리, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리 및 기타 모노시클릭 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리와 독립적으로 축합된 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함한다. 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴은 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리지딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사티인, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-히]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)피리디논으로부터 유도된 군을 포함한다. 비시클릭 또는 트리시클릭 고리는 헤테로아릴 자체, 또는 헤테로아릴과 축합된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알킬을 통해 그의 모 분자에 결합될 수 있다.
"헤테로비시클로아릴" 및 헤테로(C4-10)비시클로아릴은 2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬" 및 헤테로(C3-12)시클로알킬은 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리디닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등을 포함한다.
(C6 -10)아릴(C1 -10)알킬은 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필 등을 포함한다.
본 명세서에서, 화합물 (I) 은 하기 화학식으로 나타낸 화합물 또는 그의 염이다 :
Figure 112008053843690-PCT00001
[식 중, M 은 N 또는 CR4 이고 ;
Q1 및 Q2 는 각각 독립적으로 CO, CS, SO, SO2 및 C=NR1 로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
R2 는 수소 원자, 또는 (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 아미노, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C6-10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
R3 은 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음), 및 치환 또는 비치환 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
R4 는 수소 원자, 또는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1 -3)알킬, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
R1 은 수소 원자, 또는 (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4 - 12)비시클로아릴 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
L 은 L 이 결합하는 고리와 X 사이에 1, 2 또는 3 개의 원자에 상응하는 갭 (분리) 을 제공하는 연결기이고 (연결기의 원자는 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택됨) ;
X 는 (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 아미노, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기임].
본원에서, M 은 바람직하게는 CR4, 더욱 바람직하게는 CH 이다.
Q1 및 Q2 는 바람직하게는 CO 이다.
R2 는 바람직하게는 (C1 -4)알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
R3 은 바람직하게는 치환 또는 비치환 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬, 더욱 바람직하게는 하기 화학식으로 나타낸 기이다 :
Figure 112008053843690-PCT00002
[식 중, p 는 0 ~ 10 이고 ; R5 는 각각 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1 -10)알킬, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, (C1 -3)알킬술포닐, (C6 -10)아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아미노, 티오, (C1 -10)알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 또는 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 임]. R3 은 특히 바람직하게는 3-아미노피페리딘-1-일이다.
R4 는 바람직하게는 수소 원자이다.
L 에 대한 연결기는 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, -C(O)CH2S-, -CH2SC(O)- 등이고, 이의 각각은 치환 또는 비치환될 수 있다. L 은 특히 바람직하게는 -CH2- 이다.
X 는 바람직하게는 하기 화학식으로 나타낸 기이다 :
Figure 112008053843690-PCT00003
[식 중, t 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고 ; R6 은 각각 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1 -10)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, (C1-3)알킬술포닐, (C6 -10)아릴술포닐, 헤테로(C6-10)아릴술포닐, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1 -5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-10)알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 또는 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 임].
X 는 더욱 바람직하게는 (2-시아노)페닐, (3-시아노)페닐, (2-히드록시)페닐, (3-히드록시)페닐, (2-(C2 -6)알케닐)페닐, (3-(C2 -6)알케닐)페닐, (2-(C2 -6)알키닐)페닐, (3-(C2 -6)알키닐)페닐, (2-메톡시)페닐, (3-메톡시)페닐, (2-니트로)페닐, (3-니트로)페닐, (2-카르복시)페닐, (3-카르복시)페닐, (2-카르복사미드)페닐, (3-카르복사미드)페닐, (2-술폰아미도)페닐, (3-술폰아미도)페닐, (2-테트라졸릴)페닐, (3-테트라졸릴)페닐, (2-아미노메틸)페닐, (3-아미노메틸)페닐, (2-히드록시메틸)페닐, (3-히드록시메틸)페닐, (2-페닐)페닐, (3-페닐)페닐, (2-할로)페닐, (3-할로)페닐, (2-CONH2)페닐, (3-CONH2)페닐, (2-CONH(C1 -7)알킬)페닐, (3-CONH(C1-7)알킬)페닐, (2-CO2(C1 -7)알킬)페닐, (3-CO2(C1 -7)알킬)페닐, (2-NH2)페닐, (3-NH2)페닐, (2-(C3 -7)알킬)페닐, (3-(C3 -7)알킬)페닐, (2-(C3 -7)시클로알킬)페닐, (3-(C3 -7)시클로알킬)페닐, (2-(C6-10)아릴)페닐, (3-(C6 -10)아릴)페닐, (2-헤테로아릴)페닐, (3-헤테로아릴)페닐, 2-브로모-5-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-시아노-5-플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디브로모페닐, 2-브로모-3,5-디플루오로페닐, 2-클로로-3,5-디플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로페닐, 2-브로모-3,5,6-트리플루오로페닐, 2-클로로-3,5,6-트리플루오로페닐, 2-시아노-3,5-디플루오로페닐, 2-시아노-3,5,6-트리플루오로페닐, (2-헤테로(C3-12)시클로알킬)페닐, (3-헤테로(C3-12)시클로알킬)페닐 등이고, 이의 각각은 치환 또는 비치환될 수 있다.
X 는 특히 바람직하게는 (2-시아노)페닐 또는 2-시아노-5-플루오로페닐이다.
화합물 (I) 이 염을 형성하는 경우, 그 염은 바람직하게는 무기산을 사용한 염, 유기산을 사용한 염, 염기성 또는 산성 아미노산을 사용한 염 등과 같은 약물학적으로 허용가능한 염이다.
무기산을 사용한 염의 바람직한 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 사용한 염이 포함된다.
유기산을 사용한 염의 바람직한 예에는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤조산, 톨루엔술포네이트 등을 사용한 염이 포함된다.
염기성 아미노산을 사용한 염의 바람직한 예에는 아르기닌 등을 사용한 염이 포함된다.
산성 아미노산을 사용한 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산 등을 사용한 염이 포함된다.
화합물 (I) 은 예를 들어, US-A-2005-0261271, EP-A-1506967 에 기술된 방법, 또는 그에 유사한 방법에 따라 생성될 수 있다.
화합물 (I) 의 바람직한 구체적인 예는 하기 화합물 및 그의 염이다.
2-(6-클로로-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)벤조니트릴 ;
2-(6-클로로-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)벤조니트릴 ;
2-[[6-[3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 ;
2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
6-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-브로모벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
6-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-요오도벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
6-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-브로모-5-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
6-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-클로로-5-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
6-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
6-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-(2-브로모벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
2-{6-[아제판-3(±)-일아미노]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}벤조니트릴 ;
2-{6-[3(±)-아미노아제판-1-일]-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}벤조니트릴 ;
2-[6-(2-아미노에틸아미노)-3-에틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(3-시아노벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(4-시아노벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,4-디옥소-3-(4-피라졸-1-일벤질)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[6-(3-아미노피페리딘-1-일)-2,4-디옥소-3-(3-피롤-1-일벤질)-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
6-[(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴 ;
3-[4-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르 ;
3-[4-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시아노벤질)-2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸]-벤조산 ;
6-(3-아미노피페리딘-1-일)-1,3-비스-(2-브로모-5-플루오로벤질)-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
2-{6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-5-클로로-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}벤조니트릴 ;
6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-1-(2,5-디클로로벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
6-[3(R)-아미노피페리딘-1-일]-1-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-3-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 ;
(R)-2-((6-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 ;
2-[[6-[3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 ; 및
2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴.
화합물 (I) 은 바람직하게는 하기이다 :
2-[[6-[3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 ;
2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 ;
2-[[6-[3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 ;
2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 ; 또는
그의 염 (바람직하게는 벤조에이트, 숙시네이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 톨루엔술포네이트 또는 염화수소).
화합물 (I) 은 더욱 바람직하게는 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 그의 염 (바람직하게는, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트, 염화수소 또는 톨루엔술포네이트), 특히 바람직하게는 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 벤조에이트 (본 명세서에서는 종종 화합물 A 라고 약칭함) 이다. 본 명세서에서, 화합물 A 의 자유 형태는 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴을 의미한다.
대안적으로, 화합물 (I) 은 더욱 바람직하게는 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 그의 염 (바람직하게는, 트리플루오로아세테이트, 숙시네이트 또는 염화수소), 특히 바람직하게는 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 숙시네이트 (본 명세서에서는 종종 화합물 B 라고 약칭함) 이다. 본 명세서에서, 화합물 B 의 자유 형태는 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴을 의미한다.
본 명세서에서, 화합물 (II) 는 하기 화학식으로 나타낸 화합물이다 :
Figure 112008053843690-PCT00004
[식 중, Q 는 CO, SO, SO2 및 C=NR7 로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
Z 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1 -10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1 -3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음), 및 치환 또는 비치환 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐(C1 -3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1 -3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1 -3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
R7 은 수소 원자, 또는 (C1 -10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴 및 헤테로비시클로아릴 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
La 는 La 가 결합하는 고리와 Xa 사이의 0 내지 6 개의 원자에 상응하는 갭 (분리) 을 제공하는 연결기이고 ;
Xa 는 (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐(C1 -3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음), 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기임].
본원에서, Q 는 바람직하게는 CO 이다.
Z 은 바람직하게는 치환 또는 비치환 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 하기 화학식으로 나타낸 기이다 :
Figure 112008053843690-PCT00005
[식 중, p 및 R5 는 상기 정의된 바와 같음]. Z 은 특히 바람직하게는 3-아미노-피페리디닐-1-일이다.
R8 은 바람직하게는 할로, 더욱 바람직하게는 플루오로이다.
R9 는 바람직하게는 수소 원자이다.
La 에 대한 연결기는 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, -C(O)CH2S-, -CH2SC(O)- 등이다. La 는 특히 바람직하게는 -CH2- 이다.
Xa 는 바람직하게는 하기 화학식으로 나타낸 기이다 :
Figure 112008053843690-PCT00006
[식 중, ta 는 0, 1, 2 또는 3 이고 ; 각각의 R10 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1 -10)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, (C1-3)알킬술포닐, (C6 -10)아릴술포닐, 헤테로(C6-10)아릴술포닐, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C6-10)아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1 -5)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-10)알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 또는 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 임].
Xa 는 더욱 바람직하게는 (2-시아노)페닐, (3-시아노)페닐, (2-히드록시)페닐, (3-히드록시)페닐, (2-(C2 -6)알케닐)페닐, (3-(C2 -6)알케닐)페닐, (2-(C2 -6)알키닐)페닐, (3-(C2-6)알키닐)페닐, (2-니트로)페닐, (3-니트로)페닐, (2-카르복시)페닐, (3-카르복시)페닐, (2-카르복사미드)페닐, (3-카르복사미드)페닐, (2-술폰아미드)페닐, (3-술폰아미드)페닐, (2-테트라졸릴)페닐, (3-테트라졸릴)페닐, (2-아미노메틸)페닐, (3-아미노메틸)페닐, (2-아미노)페닐, (3-아미노)페닐, (2-히드록시메틸)페닐, (3-히드록시메틸)페닐, (2-페닐)페닐, (3-페닐)페닐, (2-CONH2)페닐, (3-CONH2)페닐, (2-CONH(C1 -7)알킬)페닐, (3-CONH(C1 -7)알킬)페닐, (2-CO2(C1-7)알킬)페닐, (3-CO2(C1 -7)알킬)페닐 등이고, 이의 각각은 치환 또는 비치환될 수 있다.
Xa 는 특히 바람직하게는 (2-시아노)페닐이다.
화합물 (II) 가 염을 형성하는 경우, 그 염은 바람직하게는 화합물 (I) 에 유사한 약물학적으로 허용가능한 염이다.
화합물 (II) 는 US-A-2005-0261271 및 EP-A-1506967 에 기술된 방법, 또는 그에 유사한 방법에 따라 생성될 수 있다.
화합물 (II) 의 바람직한 구체적인 예에는 하기 화합물 및 그의 염이 포함된다.
2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 ;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 ;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴 ;
2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-프로프-1-인일-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ; 및
2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴.
화합물 (II) 는 바람직하게는 하기이다 :
2-[2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 ;
또는 그의 염 (바람직하게는 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트 또는 염화수소) 이다.
화합물 (II) 는 더욱 바람직하게는 2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 또는 그의 염 (바람직하게는 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트 또는 염화수소), 특히 바람직하게는, 2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 타르트레이트 (본 명세서에서는 종종 화합물 C 라고 약칭함) 이다. 본 명세서에서, 화합물 C 의 자유 형태는 2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴을 의미한다.
본 발명의 이자 보호제의 바람직한 예는 하기와 같다 :
(1) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제
[여기서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물은 바람직하게는 하기임 :
(1a) 인슐린 민감화제 (바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 염, 더욱 바람직하게는 피오글리타존 염화수소),
(1b) 비구아니드 (바람직하게는 메트포르민 또는 그의 염, 더욱 바람직하게는 메트포르민 염화수소), 또는
(1c) α-글루코시다제 억제제 (바람직하게는 보글리보스)] ;
(2) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제
[여기서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물은 바람직하게는 하기임 :
(2a) 인슐린 민감화제 (바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 염, 더욱 바람직하게는 피오글리타존 염화수소),
(2b) 비구아니드 (바람직하게는 메트포르민 또는 그의 염, 더욱 바람직하게는 메트포르민 염화수소), 또는
(2c) α-글루코시다제 억제제 (바람직하게는 보글리보스)] ; 및
(3) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제
[여기서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물은 바람직하게는 하기임 :
(3a) 인슐린 민감화제 (바람직하게는 피오글리타존 또는 그의 염, 더욱 바람직하게는 피오글리타존 염화수소),
(3b) 비구아니드 (바람직하게는 메트포르민 또는 그의 염, 더욱 바람직하게는 메트포르민 염화수소), 또는
(3c) α-글루코시다제 억제제 (바람직하게는 보글리보스)].
본 발명의 이자 보호제는 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 활성 성분으로서 조합함으로써 수득될 수 있다. 이들 활성 성분은 약물학적으로 허용가능한 담체와 함께 동시에 또는 분리해서 제제 내로 제형될 수 있다.
본원에서, 약물학적으로 허용가능한 담체로서, 약학적 제제용 물질로서 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질이 사용된다. 이들은 고체 제제용 부형제, 윤활제, 결합제 또는 붕괴제로서 혼화되고 ; 액체 제제용 용매, 용해제, 현탁화제, 등장성제, 완충제, 수딩제 등으로서 혼화된다. 필요하다면, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 약학적 제제용 첨가제가 사용될 수 있다,
부형제의 바람직한 예에는 락토스, 수크로스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 미리젤라틴화된 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 검 아라빅, 풀룰란, 경질 무수 실릭산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등이 포함된다.
윤활제의 바람직한 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
결합제의 바람직한 예에는 미리젤라틴화된 전분, 사카로스, 젤라틴, 검 아라빅, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀룰란, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
붕괴제의 바람직한 예에는 락토스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 크로스카멜로스, 소듐 카르복시메틸 전분, 경질 무수 실릭산, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 등이 포함된다.
용매의 바람직한 예에는 주사용수, 생리식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유, 면실유 등이 포함된다.
용해제의 바람직한 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 시트레이트, 소듐 살리실레이트, 소듐 아세테이트 등이 포함된다.
현탁화제의 바람직한 예에는 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 ; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등과 같은 친수성 중합체 ; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 등이 포함된다.
등장성제의 바람직한 예에는 소듐 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨, 포도당 등이 포함된다.
완충제의 바람직한 예에는 인산염 완충제, 아세테이트 완충제, 탄산염 완충제, 시트레이트 완충제 등이 포함된다.
수딩제의 바람직한 예에는 벤질 알콜 등이 포함된다.
방부제의 바람직한 예에는 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 디히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
항산화제의 바람직한 예에는 술피트, 아스코르베이트 등이 포함된다.
착색제의 바람직한 예에는 수성의 식용가능한 타르 안료 (예를 들어, Food Color Red Nos. 2 및 3, Food Color Yellow Nos. 4 및 5, Food Color Blue Nos. 1 및 2 등과 같은 식용 색소), 비수용성 레이크 안료 (예를 들어, 전술한 수성의 식용가능한 타르 안료의 알루미늄 염), 천연 안료 (예를 들어, 베타 카로틴, 클로로필, 적색 산화철 및 황색 산화 제2철) 등이 포함된다.
감미제의 바람직한 예에는 사카린 소듐, 디포타슘 글리시르히지네이트 (glycyrrhizinate), 아스파르탐 (aspartame), 스테비아 (stevia) 등이 포함된다.
본 발명의 이자 보호제의 투여 형태의 예에는 정제 (당-코팅 정제, 필름-코팅 정제, 설하 정제, 경구 붕괴 정제 포함), 캡슐 (연성 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 트로키, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 필름 (예를 들어, 구강 붕괴 필름) 등과 같은 경구 제제 ; 또는 주사액 (예를 들어, 피하 주사액, 정맥내 주사액, 근육내 주사액 및 복강내 주사액), 외부 제제 (예를 들어, 비내 투여용 제제, 경피 제제 및 연고), 좌제 (예를 들어, 직장 좌제 및 질내 좌제), 펠렛, 점적액, 점안액, 폐 제제 (흡입제) 등과 같은 비경구 제제가 포함된다. 또한, 이들 제제는 속방성 제제 또는 서방성 제제와 같은 서방성 제제 (예를 들어, 서방성 마이크로캡슐) 일 수 있다. 이들 제제 중에서, 편의상 또는 순응성 면에서 탁월한 경구 제제가 바람직하다.
본 발명의 이자 보호제는 Japan Pharmacopoeia 등에 기술된 방법과 같은 약학적 제제 분야에 통상 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 이자 보호제 내의 활성 성분 (인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및/또는 화합물 (I) 또는 화합물 (II)) 의 함량은 활성 성분의 종류, 제제 크기 등에 따라 다양한 한편, 예를 들어, 1 ~ 90 중량%, 바람직하게는 5 ~ 80 중량% 이다.
본 발명의 이자 보호제에서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 투여량 형태, 약제의 조합 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 는 일반적으로 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물의 1 중량부에 대해 약 0.005 ~ 200 중량부, 바람직하게는 약 0.01 ~ 100 중량부의 양으로 사용된다.
본 발명의 이자 보호제의 투여 방식은 특별히 제한되지 않고, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 는 단지 투여 시 조합될 필요가 있다. 그러한 투여 방식에는 예를 들어, 하기가 포함된다 :
(1) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 동시에 제형함으로써 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 따로 제형하여 수득된 2 종류의 제제를 동일한 투여 경로에 의해 동시 투여, (3) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 따로 제형하여 수득된 2 종류의 제제를 동일한 투여 경로에 의해 상이한 때에 투여, (4) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 따로 제형하여 수득된 2 종류의 제제를 상이한 투여 경로에 의해 동시 투여, (5) 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 따로 제형하여 수득된 2 종류의 제제를 상이한 투여 경로에 의해 시간 간격을 두고 투여 (예를 들어, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물 및, 그런 다음 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 의 순서로 투여하거나, 또는 그 반대의 순서로 투여) 등.
본 발명의 이자 보호제는 경구 또는 비경구로 포유류 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에 안전하게 투여될 수 있다..
특히, 본 발명의 이자 보호제는 유형 2 당뇨병 환자에 효과적이고, 추가로, 이자가 약화된 유형 2 당뇨병 환자에 효과적이다. 본원에서, 이자의 약화는 지수로서 HOMA-β 를 사용해 정의할 수 있다. 예를 들어, HOMA-β 는 [공복 혈액 내 인슐린 수준 (μU/mL) x 360]/[공복 혈당 수준 (mg/dL) - 63](%) 에 의해 계산된 값이고, HOMA-β 가 50% 이하, 바람직하게는 30% 이하인 경우, 이자는 소진된 상태이다.
본 발명의 이자 보호제의 투여량은 활성 성분인, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 또는 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 의 투여량과 유사할 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 투여량 형태, 약제의 조합 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 의 투여량은 그의 임상 투여량을 기준으로 적절하게 결정될 수 있다.
인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물의 투여량은 예를 들어, 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 0.01 ~ 5000 mg/일, 바람직하게는 0.1 ~ 3000 mg/일이다. 상기 양은 하루에 2 또는 3 회로 분할해서 투여될 수 있다.
인슐린 민감화제가 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물로서 사용되는 경우, 인슐린 민감화제의 투여량은 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 0.1 ~ 100 mg/일, 바람직하게는 1 ~ 60 mg/일이다.
특히, 인슐린 민감화제가 피오글리타존 염화수소인 경우, 피오글리타존 염화수소의 유효량은 피오글리타존으로서 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 7.5 ~ 60 mg/일, 바람직하게는 15 ~ 45 mg/일이다.
인슐린 민감화제가 로시글리타존 말산인 경우, 로시글리타존 말산의 유효량은 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 1 ~ 12 mg/일, 바람직하게는 2 ~ 8 mg/일이다.
비구아니드 (바람직하게는 메트포르민 염화수소) 가 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물로서 사용되는 경우, 비구아니드 (바람직하게는 메트포르민 염화수소) 의 유효량은 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 125 ~ 2550 mg/일, 바람직하게는 250 ~ 2550 mg/일이다.
α-글루코시다제 억제제가 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물로서 사용되는 경우, α-글루코시다제 억제제의 투여량은 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 0.01 ~ 1000 mg/일, 바람직하게는 0.1 ~ 500 mg/일이다. 특히, α-글루코시다제 억제제가 보글리보스인 경우, 보글리보스의 유효량은 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 0.1 ~ 2 mg/일, 바람직하게는 0.1 ~ 1mg/일이다.
또한, α-글루코시다제 억제제가 아카보스인 경우, 아카보스의 유효량은 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 10 ~ 500 mg/일, 바람직하게는 20 ~ 200 mg/일이다.
화합물 (I) 또는 화합물 (II) 의 투여량은 예를 들어, 한 명의 성인 (체중 60 kg) 에 대해 일반적으로 0.1 ~ 1000 mg/일, 바람직하게는 1 ~ 500 mg/일이다. 상기 양은 또한 하루에 2 또는 3 회 분할해서 투여될 수 있다.
본 발명의 이자 보호제는 탁월한 이자 보호 작용을 가진다. 이자 보호 작용의 예는 이자의 인슐린 함량-증가 작용, 이자의 약화-예방 또는 치료 작용, 이자 (β 세포) 기능-개선 효과, 이자 (β 세포) 재생 작용, 이자 (β 세포) 재생 촉진 작용, 당독성 억제 작용, 지질독성 억제 작용, 당지질독성 억제 작용, 산화 스트레스 억제 작용, 소포체 스트레스 억제 작용, 이자의 β 세포 세포자멸사 억제 작용, 인슐린 분비 증진 작용 등을 포함한다. 본원에서, 인슐린 분비 증진 작용은 투여 대상의 혈장 인슐린 값 및 혈장 포도당 값의 비율을 계산함으로써 평가될 수 있으며, 여기서, "혈장 인슐린 값/혈장 포도당 값" 의 증가는 인슐린 분비의 증진을 의미한다. 이자 보호 작용은 바람직하게는 이자의 인슐린 함량-증가 작용이다.
본 발명의 이자 보호제는 상승적인 이자 보호 작용을 보여준다. 본원에서 "상승적인 이자 보호 작용" 은 "인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물 단독의 이자 보호 작용" 과 "화합물 (I) 또는 화합물 (II) 단독의 이자 보호 작용" 의 합보다 더 우수한 이자 보호 작용을 의미한다.
본 명세서에서, "이자 인슐린 함량" 은 이자의 인슐린 함량을 의미한다. "이자 인슐린 함량" 은 자체 공지된 방법에 따라, 테스트 동물의 이자 조직으로부터 자체 공지된 방법에 따라 추출한 인슐인을 측정함으로써 수득될 수 있다. 인슐린 측정 방법은 인슐린을 측정할 수 있는 한 어느 것이나 가능하다. 구체적으로는, 1 종류의 항-인슐린 항체를 사용하는 방사면역어세이 또는 효소 면역어세이 ; 상이한 에피토프를 가진 2 종류의 항-인슐린 항체를 사용하는 효소 면역어세이 등을 사용할 수 있다.
또한, "이자 인슐린 함량" 은 또한 지수로서 이자 인슐린 mRNA 또는 이자의 β 세포의 양을 이용해 평가할 수 있다.
본원에서, 이자 인슐린 mRNA 및 이자의 β 세포의 양은 공지된 방법 자체에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 항-인슐린 항체를 사용하는 조직학적 염색에 의한 방법이 이자의 β 세포의 양을 측정하는데 일반적으로 사용된다. 또한, 인슐린 mRNA 를 검출하는 제자리 혼성화, 이자의 β 세포 내에 선택적으로 발현되는 단백질에 고도로 특이적으로 결합하는 내인성 또는 외인성 성분으로 표지하고, 상기 표지된 성분을 테스트 동물에 투여한 후, 표지 활성을 측정하는 것을 포함하는 방법 등이 사용될 수 있다. 전술한 내인성 또는 외인성 성분은 예를 들어, 방사성아이소토프, 전계발광 성분 (저분자량 화합물, 또는 루시퍼라제, GFP 등과 같은 단백질), 형광 성분 등을 사용해 표지할 수 있다.
더욱이, "이자 인슐린 함량" 은 또한 잔존하는 이자의 β 세포의 양을 가정하는데 사용되는 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다. 그러한 방법으로서, 예를 들어, 글루카곤 내성 테스트, 및 혈액 내 활성화된 인슐린 또는 C-펩티드의 측정 등을 포함하는 방법을 언급할 수 있다. 대안적으로는, 글루카곤 내성 테스트 대신에 포도당 로딩 테스트를 수행할 수 있고, 그런 다음 혈액 내 활성화된 인슐린 또는 C-펩티드를 측정할 수 있다. 더욱이, 혈액 내 활성화된 인슐린 또는 C-펩티드는 글루카곤 내성 테스트 없이 측정될 수 있다.
본 발명의 이자 보호제는 당뇨병 [예를 들어, 유형 1 당뇨병, 유형 2 당뇨병, 유형 1.5 (LADA (잠복성 자가면역 성인 당뇨병)), 임신성 당뇨병, 인슐린 분비-부족 당뇨병, 비만 당뇨병, IGT (포도당 내성 장애), IFG (공복 혈당 장애), IFG (공복 혈당증)], 당뇨 합병증 [예를 들어, 신경병증, 당뇨병성 신증, 망막증, 백내장, 대혈관병증, 동맥경화증, 골감소증, 고삼투성 당뇨병성 혼수, 감염 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 연조직 감염 및 하지 감염), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 난청, 뇌혈관 장애 및 말초 혈액 순환 장애] 등의 예방 또는 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 이자 보호제는 당뇨병이 당뇨 합병증 (특히, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 동맥경화증) 으로 진행되는 것을 억제시킬 수 있다.
정상 수준보다 더 높은 혈당 수준을 가진 포유류에서, 고혈당증 자체는 이자의 인슐린 함량을 감소시키기 때문에, 본 발명의 이자 보호제는 정상 수준보다 더 높은 혈당 수준을 가진 포유류에서 혈당 수준을 정상화시키는데 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 이자 보호제는 정상 수준보다 더 높은 혈당 수준을 가진 포유류 중에서도, 저하된 이자 (β 세포) 기능 및 인슐린 분비-부족 조건을 가진 포유류에 유용하다.
더욱이, 본 발명의 이자 보호제는 이자의 인슐린 mRNA 의 양을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 이자 보호제는 당뇨병으로 인한 당독성, 지질독성, 당지질독성, 산화 스트레스, 소포체 스트레스 등에 의해 야기된 이자의 약화를 억제시키고, 이자의 β 세포의 중요한 기능인 포도당-의존성 인슐린 분비능을 유지시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 이자 보호제는 당뇨병으로 인한 이자의 β 세포 사멸을 억제시킬 수 있고, 이자의 β 세포의 재생 또는 복제를 촉진할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 이자 보호제는 거대 이자 β 세포의 생성을 촉진할 수 있다.
본 발명의 이자 보호제는 활성 성분인, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 가 부작용을 받지 않는 한, 다른 약제 (이후 종종 조합 약물이라고 약칭함) 와 조합해서 사용될 수 있다.
본원에서, "조합 약물" 로서, 당뇨병 치료제, 당뇨 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 비만 치료제, 이뇨제, 항혈전제 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 이자 보호제 및 조합 약물의 투여 시간은 제한되지 않는다. 상기는 동시에 투여 개체에 투여될 수 있거나, 또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 이자 보호제 및 조합 약물은 각각이 활성 성분을 함유한 2 종류 이상의 제제로서 투여될 수 있거나, 또는 2 가지 활성 성분 모두를 함유한 단일 제제로서 투여될 수 있다.
조합 약물의 투여량은 임상 적용되는 투여량을 기준으로 적절하게 결정할 수 있다. 본 발명의 이자 보호제 및 조합 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 조건, 조합 등에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상인 인간인 경우, 조합 약물은 본 발명의 이자 보호제의 활성 성분의 1 중량부 당 0.01 ~ 100 중량부의 양으로 사용된다.
전술한 당뇨병 치료제로서, 예를 들어, 인슐린 제제 (예를 들어, 소 및 돼지의 이자에서 추출한 동물 인슐린 제제 ; 대장균 또는 효모를 사용하여 유전적으로 합성한 인간 인슐린 제제 ; 아연 인슐린 ; 프로타민 아연 인슐린 ; 인슐린 절편 또는 유도체 (예를 들어, INS-1), GLP-1 수용체 아고니스트 [예를 들어, GLP-1, NN-2211, AC-2993 (엑센딘-4 (exendin-4)), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2], 아밀린 아고니스트 (예를 들어, 프람린타이드 (pramlintide)), 포스포타이로신 포스파타제 억제제 (예를 들어, 소듐 바나데이트), β3 아고니스트 (예를 들어, AJ-9677), 포도당신생합성 억제제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴레이즈 억제제, 포도당-6-포스파타제 억제제, 글루카곤 안타고니스트), SGLT (나트륨-포도당 공동수송체) 억제제 (예를 들어, T-1095), 아디포넥틴 또는 그의 아고니스트, IKK 억제제 (예를 들어, AS-2868), 렙틴 내성 향상 약물, 글루코키나아제 활성화제 (예를 들어, Ro-28-1675), JNK 억제제, GSK3β 억제제 등을 언급할 수 있다.
당뇨 합병증 치료제의 예에는 알도스 환원효소 억제제 (예를 들어, 톨레스타트 (Tolrestat), 에팔레스타트 (Epalrestat), 제나레스타트 (Zenarestat), 조폴레스타트 (Zopolrestat), 미날레스타트 (Minalrestat), 피다레스타트 (Fidarestat), 라니레스타트 (Ranirestat) 등), 신경성장 인자 및 이를 증가시키는 약물 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에서 기술된 신경성장인자 생성-분비 촉진제 (예를 들어, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸 등)), 신경재생 자극제 (예를 들어, Y-128), PKC 억제제 (예를 들어, 루복시스타우린 메실레이트 (ruboxistaurin mesylate)), AGE 억제제 (예를 들어, ALT946, 피마게딘 (pimagedine), N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226), 반응 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥틱산), 뇌혈관 확장제 (예를 들어, 티아프리드 (tiapride), 멕실레틴 (mexiletine)) 및 세포자멸사 신호 조절 키나아제-1 (ASK-1) 억제제가 포함된다.
고지혈증 치료제의 예에는 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 프라바스타틴 (pravastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 아토바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 이타바스타틴 (itavastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin) 및 그의 염 (예를 들어, 소듐 염, 칼슘 염), 스쿠알렌 합성효소 억제제 (예를 들어, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산 등과 같은 WO97/10224 에 기술된 화합물), 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), ACAT 억제제 (예를 들어, 아바시미브 (Avasimibe), 에플루시미브 (Eflucimibe)), 음이온 교환 수지 (예를 들어, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예를 들어, 니코몰, 니세리트롤), 에틸 이코사펜테이트, 식물 스테롤 (예를 들어, 소이스테롤, γ-오리자놀) 등이 포함된다.
고혈압 치료제의 예에는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 카프토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 델라프릴 (delapril)), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예를 들어, 칸데사탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 로사탄 (losartan), 에프로사탄 (eprosartan), 발사탄 (valsartan), 텔미사탄 (telmisartan), 이베사탄 (irbesartan), 타소사탄 (tasosartan), 1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-2-에톡시-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산), 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 마니디핀 (manidipine), 니페디핀 (nifedipine), 암로디핀 (amlodipine), 에포니디핀 (efonidipine), 니카디핀 (nicardipine)), 칼륨 채널 개방제 (예를 들어, 레브크로마칼림 (levcromakalim), L-27152, AL0671, NIP-121), 클로니딘 (Clonidine) 등이 포함된다.
비만 치료제의 예에는 중추 신경계에 작용하는 비만 치료제 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테민 (phentermine), 시부트라민 (Sibutramine), 암페프라몬 (amfepramone), 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 ; MCH 수용체 안타고니스트 (예를 들어, SB-568849 ; SNAP-7941 ; WO01/82925 및 WO01/87834 에 포함된 화합물 ; 신경펩티드 Y 안타고니스트 (예를 들어, CP-422935) ; 카나비노이드 (cannabinoid) 수용체 안타고니스트 (예를 들어, SR-141716, SR-147778) ; 그렐린 (ghrelin) 안타고니스트 ; 이자의 리파아제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트 (orlistat), ATL-962), β3 아고니스트 (예를 들어, AJ-9677), 펩티드성 식욕 상실제 (anorexiant) (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모성 신경영양 인자)), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어, 린티트립트 (lintitript), FPL-15849) 등이 포함된다.
이뇨제의 예에는 크산틴 유도체 (예를 들어, 소듐 살리실레이트 및 테오브로민, 칼슘 살리실레이트 및 테오브로민), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티자이드, 폴리티아지드, 메틸클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤, 트리암테렌), 카르보네이트 디히드라타제 억제제 (예를 들어, 아세타졸라마이드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소비드, 에타크리닉산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 포함된다.
항혈전제의 예에는 헤파린 (예를 들어, 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 달테파린 소듐), 바파린 (예를 들어, 바파린 포타슘), 항혈전 약물 (예를 들어, 아라가트로반), 혈전용해제 (예를 들어, 유로키나아제, 티소키나아제, 알테플라제, 나테플라제, 몬테플라제, 파미테플라제), 혈소판 응고 억제제 (예를 들어, 티클로피딘 염화수소, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 소듐, 사포그렐레이트 염화수소) 등이 포함된다.
본 발명은 추가로, "화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 함유하는 이자 보호제"에 관한 것이다.
"화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 함유하는 이자 보호제" 는 본 발명의 전술한 이자 보호제의 방법에서와 동일한 방식으로 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 사용하여 제조될 수 있다. "화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 함유하는 이자 보호제" 는 본 발명의 전술한 이자 보호제처럼 탁월한 이자 보호 작용, 바람직하게는 이자의 인슐린 함량 증가 작용을 가지고, 당뇨병 등의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
화합물 (I) 및 화합물 (II) 는 또한, 2 차 술포닐우레아 장애가 있는 당뇨병 치료제로서 유용하고, 술포닐우레아 화합물 및 공복-작용 인슐린 분비촉진제가 인슐린 분비 효과를 제공하지 못해서 그로 인해 충분한 혈당 강하 효과가 달성될 수 없는 당뇨병 환자에서 탁월한 인슐린 분비 효과 및 혈당 감소 효과를 제공한다.
본원에서, 술포닐우레아 화합물로서, 술포닐우레아 골격을 갖는 화합물, 그의 유도체, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸 등을 언급할 수 있다.
공복-작용 인슐린 분비 촉진제로서, 술포닐우레아 골격은 없으나 술포닐우레아 화합물처럼 이자의 β 세포로부터 인슐린 분비를 촉진하는 화합물, 예를 들어, 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드, 그의 칼슘염 수화물 등과 같은 글리니드 화합물 등을 언급할 수 있다.
더욱이, "화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 함유하는 이자 보호제" 는 전술한 조합 약물과 병용해서 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 이는 본 발명을 제한하지 않고, 본 발명은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위 내에서 변형될 수 있다.
[실험예 1]
저하된 이자의 인슐린 함량을 가진 당뇨병 모델 (이자의 약화가 있는 유형 2 당뇨병) 인 BKS.Cg-+ Leprdb/+ Leprdb/Jcl 마우스 (이후, db/db 마우스라고 약칭함) (6-주령, 수컷, Clea Japan, Inc.), 및 정상 모델인 BKS.Cg-m +/+ Leprdb/Jcl 마우스 (이후, db/+m 마우스라고 약칭함) (6-주령, 수컷, Clea Japan, Inc.) 를 사용하여, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 A 의 조합에 의해 제공되는 이자의 인슐린 함량 증가 효과를 연구하였다.
우선, db/db 마우스 (16 마리의 마우스) 를 A 및 B 의 2 개의 군 (각각 8 마리의 마우스) 으로 분리하고, A 군 (대조군) 에 분말 사료 (상품명 : CE-2, Clea Japan, Inc., 이후 동일함) 를 제공하고, B 군에 피오글리타존 염화수소 (피오글리타존으로서 0.0075 (w/w)%) 및 화합물 A (자유 형태의 화합물 A 0.03 (w/w)%) [B 군에 대한 피오글리타존 및 자유 형태 화합물 A 의 투여량은 각각 14.1 ± 0.8 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일 및 56.5 ± 3.1 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하였는데, 각각은 25 일 연속으로 수행되었다.
또한, 분말 사료를 25 일 동안 db/+m 마우스 (4 마리의 마우스) 에 제공하고, 이 마우스를 C 군 (정상군) 으로서 사용하였다.
상기 언급한 A ~ C 군 마우스의 음식 섭취에 있어서 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
상기 언급한 A ~ C 군에서, 분말 사료 투여 시작 후 27 일째에 마우스에서 이자를 단리하고, 이자의 인슐린 함량을 측정하였다.
이자의 인슐린 함량은 하기와 같이 측정하였다.
우선, 마우스 이자를 그의 10 배 중량의 74% 에탄올 (0.15 mM 염산 함유) 내에서 균질화시켰다. 수득된 균질화물 용액을 4℃ 에서 암 (shading) 조건 하에 밤새 방치하고, 15000 rpm 에서 5 분 동안 원심분리하였다. 수득된 상청액을 0.1% BSA (소 혈청 알부민) 를 함유하는 PBS(-) (인산염-완충화된 식염수) 로 적절하게 희석시켰다. 희석액의 인슐린 함량을 방사면역어세이 (상품명 : RAT INSULIN RIA KIT, RINCO Research, U.S.A. 제조) 에 의해 측정하고, 이자 조직 당 인슐린 함량을 계산하였다.
그 결과를 표 1 에 나타내었다. 표 1 의 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다 (A 및 B 군에서는 n = 8 ; C 군에는 n = 4).
이자 인슐린 함량 (ng/mg 조직)
군 이자 인슐린 함량
A 군 (대조군) 44.0 ± 17
B 군 (피오글리타존 + 화합물 A) 200.1 ± 138
C 군 (정상군) 198.9 ± 16
표 1 에서 나타낸 바와 같이, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당-강하 약물과 화합물 A 의 조합은 우수한 이자 인슐린 함량-증가 효과를 제공하였다.
[실험예 2]
인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물과 화합물 A 와의 조합에 의해 제공되는 이자 인슐린 함량-증가 효과를 추가로 연구하였다.
db/db 마우스 (24 마리 ; 수컷, 6-주령, CLEA Japan, Inc.) 를 A ~ D 의 4 개의 군 (각각 6 마리의 마우스) 으로 분리하고, A 군 (대조군) 에 분말 사료 (상품명 : CE-2, Clea Japan, Inc., 이후 동일함) 를 제공하고, B 군에 보글리보스 (0.001 (w/w)%) [B 군에 대한 보글리보스의 투여량은 1.8 ± 0.2 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하고, C 군에 화합물 A (0.03 (w/w)% 의 자유 형태의 화합물 A) [C 군에 대한 자유 형태 화합물 A 의 투여량은 72.8 ± 4.4 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하고, D 군에는 보글리보스 (0.001 (w/w)%) 및 화합물 A (0.03 (w/w)% 의 자유 형태의 화합물 A) [D 군에 대한 보글리보스 및 자유 형태 화합물 A 의 양은 각각 1.8 ± 0.3 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일 및 53.8 ± 9.2 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하였는데, 각각 27 일 연속해서 수행하였다.
상기 언급한 군 A 내지 D 의 마우스의 음식 섭취에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
상기 언급한 군 A ~ D 에서, 분말 먹이 투여 시작 후 29 일째에 마우스에서 이자를 단리하고, 이자의 인슐린 함량을 측정하였다.
이자 조직 중량 당 인슐린 함량을 실험예 1 에서와 동일한 방식으로 계산하였다. 그 결과를 표 2 에 나타내었다. 표의 값은 평균 (n = 6) ± 표준 편차를 가리킨다.
이자의 인슐린 함량 (ng/mg 조직)
군 이자 인슐린 함량
A 군 (대조군) 58.0 ± 23.1
B 군 (보글리보스) 198.1 ± 169.8
C 군 (화합물 A) 92.0 ± 37.0
D 군 (보글리보스 + 화합물 A) 492.0 ± 189.5
표 2 에서와 같이, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당-강하 약물과 화합물 A 의 조합은 우수한 이자 인슐린 함량-증가 효과를 제공하였다.
[실험예 3]
인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물 및 화합물 B 의 조합에 의해 제공되는 이자 인슐린 함량-증가 효과를 연구하였다.
db/db 마우스 (28 마리 ; 수컷, 6-주령, CLEA Japan, Inc.) 를 A ~ D 의 4 개의 군 (각각 7 마리의 마우스) 으로 분리하고, A 군 (대조군) 에 분말 사료 (상품명 : CE-2, Clea Japan, Inc., 이후 동일함) 를 제공하고, B 군에 피오글리타존 염화수소 (피오글리타존으로서 0.0075(w/w)%) [B 군의 피오글리타존의 투여량은 17.7 ± 1.7 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하고, C 군에 화합물 B (자유 형태의 화합물 B 0.03 (w/w)%) [C 군의 자유 형태의 화합물 B 의 투여량은 74.7 ± 6.3 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하고, D 군에 피오글리타존 염화수소 (0.0075 (w/w)%) 및 화합물 B (자유 형태의 화합물 B 0.03 (w/w)%) [D 군에 대한 피오글리타존 및 자유 형태 화합물 B 의 투여량은 각각 15.8 ± 1.2 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일 및 63.1± 4.9 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하였으며, 각각 26 일 연속으로 수행하였다.
상기 언급한 A 내지 D 군의 마우스의 음식 섭취에 있어서 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
상기 언급한 군 A ~ D 에서, 분말 먹이 투여 시작 후 28 일째에 마우스에서 이자를 단리하고, 이자의 인슐린 함량을 측정하였다.
이자 조직 중량 당 인슐린 함량을 실험예 1 에서와 동일한 방식으로 계산하였다. 그 결과를 표 3 에 나타내었다. 표의 값은 평균 (n = 7) ± 표준 편차를 가리킨다.
이자의 인슐린 함량 (ng/mg 조직)
군 이자의 인슐린 함량
A 군 (대조군) 33.7 ± 10.8
B 군 (피오글리타존) 74.8 ± 21.5
C 군 (화합물 B) 58.1 ± 17.0
D 군 (피오글리타존 + 화합물 B) 173.1 ± 67.1
표 3 에서 나타낸 바와 같이, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당-강하 약물과 화합물 B 의 조합은 우수한 이자 인슐린 함량-증가 효과를 제공하였다.
[실험예 4]
인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물 및 화합물 C 의 조합에 의해 제공된 이자 인슐린 함량-증가 효과를 연구하였다.
db/db 마우스 (28 마리 ; 수컷, 6-주령, CLEA Japan, Inc.) 를 A ~ D 의 4 개의 군 (각각 7 마리의 마우스) 으로 분리하고, A 군 (대조군) 에 분말 사료 (상품명 : CE-2, Clea Japan, Inc., 이후 동일함) 를 제공하고, B 군에 피오글리타존 염화수소 (피오글리타존으로서 0.0075(w/w)%) [B 군의 피오글리타존의 투여량은 17.7 ± 1.7 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하고, C 군에 화합물 C (자유 형태의 화합물 C 0.1 (w/w)%) [C 군의 자유 형태의 화합물 C 의 투여량은 245.8 ± 17.3 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하고, D 군에 피오글리타존 염화수소 (피오글리타존으로서 0.0075 (w/w)%) 및 화합물 C (자유 형태의 화합물 C 0.1 (w/w)%) [D 군에 대한 피오글리타존 및 자유 형태 화합물 C 의 투여량은 각각 17.3 ± 1.3 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일 및 230.3 ± 17.5 (평균 ± SD) mg/kg 체중/일임] 를 함유하는 분말 사료를 제공하였으며, 각각 26 일 연속으로 수행하였다.
상기 언급한 A 내지 D 군의 마우스의 음식 섭취에 있어서 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
상기 언급한 군 A ~ D 에서, 분말 먹이 투여 시작 후 28 일째에 마우스에서 이자를 단리하고, 이자의 인슐린 함량을 측정하였다.
이자 조직 중량 당 인슐린 함량을 실험예 1 에서와 동일한 방식으로 계산하였다. 그 결과를 표 4 에 나타내었다. 표의 값은 평균 (n = 7) ± 표준 편차를 가리킨다.
이자의 인슐린 함량 (ng/mg 조직)
군 이자의 인슐린 함량
A 군 (대조군) 33.7 ± 10.8
B 군 (피오글리타존) 74.8 ± 21.5
C 군 (화합물 C) 57.2 ± 17.8
D 군 (피오글리타존 + 화합물 C) 116.1 ± 47.8
표 4 에서 나타낸 바와 같이, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당-강하 약물과 화합물 C 의 조합은 우수한 이자 인슐린 함량-증가 효과를 제공하였다.
본 발명의 이자 보호제는 우수한 이자 인슐린 함량 증가 효과를 제공하고, 당뇨병 등의 치료에 유용하다.
본 출원은 그 전체 내용이 모두 삽입된, 일본에서 출원된 특허 출원 제 2005-379407 호 (출원일 : 2005 년 12 월 28 일) 및 제 2006-061722 호 (출원일 : 2006 년 3 월 7 일) 를 바탕으로 한다.

Claims (12)

  1. 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 조합하여 포함하는 이자 보호제로서, 여기서, 화합물 (I) 은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염이고, 화합물 (II) 는 하기 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염인 이자 보호제 :
    Figure 112008053843690-PCT00007
    [식 중, M 은 N 또는 CR4 이고 ;
    Q1 및 Q2 는 각각 독립적으로 CO, CS, SO, SO2 및 C=NR1 로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
    R2 는 수소 원자, 또는 (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, (C3 -12)시클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 헤테로(C4 -12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포 닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 아미노, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
    R3 은 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음), 및 치환 또는 비치환 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
    R4 는 수소 원자, 또는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
    R1 은 수소 원자, 또는 (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 및 헤테로(C4 -12)비시클로아릴 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
    L 은 L 이 결합하는 고리와 X 사이의 1, 2 또는 3 개의 원자에 상응하는 갭 (분리) 을 제공하는 연결기이고 (연결기의 원자는 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 선택됨) ;
    X 는 (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6 -10)아릴(C1 -10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 아미노, (C6 -10)아릴, 헤테로아릴, 히드록시, (C1 -10)알콕시, (C6 -10)아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기임],
    Figure 112008053843690-PCT00008
    [식 중, Q 는 CO, SO, SO2 및 C=NR7 로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;
    Z 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음), 및 치환 또는 비치환 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
    R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
    R7 은 수소 원자, 또는 (C1 -10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴 및 헤테로비시클로아릴 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고 ;
    La 는 La 가 결합하는 고리와 Xa 사이의 0 내지 6 개의 원자에 상응하는 갭 (분리) 을 제공하는 연결기이고 ;
    Xa 는 (C1 -10)알킬, (C3 -12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 술포닐(C1-3)알킬, 술피닐(C1-3)알킬, 이미노(C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있음) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기임].
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물이 인슐린 민감화제인 이자 보호제.
  3. 제 2 항에 있어서, 인슐린 민감화제가 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 그의 염인 이자 보호제.
  4. 제 1 항에 있어서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물이 비구아니드 (biguanide) 인 이자 보호제.
  5. 제 4 항에 있어서, 비구아니드가 메트포르민 (metformin) 또는 그의 염인 이 자 보호제.
  6. 제 1 항에 있어서, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물이 α-글루코시다제 억제제인 이자 보호제.
  7. 제 6 항에 있어서, α-글루코시다제 억제제가 보글리보스 (voglibose) 인 이자 보호제.
  8. 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제.
  9. 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제.
  10. 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 2-[2-(3-(R)-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]벤조니트릴 또는 그의 염을 조합하여 포함하는 이자 보호제.
  11. 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 이자 보호 방법으로서, 여기서, 화합물 (I) 은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염이고, 화합물 (II) 는 하기 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염인 이자 보호 방법 :
    Figure 112008053843690-PCT00009
    [식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음],
    Figure 112008053843690-PCT00010
    [식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  12. 이자 보호제의 제조를 위한, 인슐린 분비를 자극하지 않는 혈당 강하 약물, 및 화합물 (I) 또는 화합물 (II) 의 용도로서, 여기서, 화합물 (I) 은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염이고, 화합물 (II) 는 하기 화학식 (II) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염인 용도 :
    Figure 112008053843690-PCT00011
    [식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음],
    Figure 112008053843690-PCT00012
    [식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
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