CN101389339B - 糖尿病治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胰腺保护剂，其包含非胰岛素分泌型降血糖药和式(I)表示的化合物或其盐(其中各个符号如说明书中所述)，或非胰岛素分泌型降血糖药和式(II)表示的化合物或其盐(其中各个符号如说明书中所述)。
Description
技术领域
本发明涉及用于糖尿病等的治疗的胰腺保护剂。
发明背景
已知胰腺β细胞的数量不仅在1型糖尿病中而且在2型糖尿病中显著减少(空腹血糖值：FPG>126mg/dL)，而且胰腺β细胞数量的减少还在IFG(空腹血糖受损)方面得以确认(110<FPG<125mg/dL)，IFG中空腹血糖值大于正常值。尽管胰腺β细胞的数量在组织学上量化为胰岛素阳性的β细胞的数量，胰腺胰岛素含量被认为反映了胰腺β细胞的数量和单个β细胞的胰岛素含量。因此，对于糖尿病的根本治疗，阳性增加胰腺胰岛素含量(其反映胰腺β细胞的数量和单个β细胞的胰岛素含量)的药剂被认为是有效的。
胰腺β细胞的数量由再生、复制和β细胞调亡引起的细胞死亡所控制，在糖尿病中，胰腺β细胞被耗竭并且最终促进胰腺β细胞死亡。因此，增加胰腺胰岛素含量和具有胰腺保护活性如抑制胰腺疲劳、胰腺β细胞死亡等的药剂被认为对于糖尿病的治疗是非常有效的。
在本说明书中，化合物(I)和化合物(II)已知用作二肽基-肽酶IV(在下文中有时简称为DPP-IV)抑制剂(参见US-A-2005-0261271和EP-A-1506967)。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供用于糖尿病等的治疗且无副作用的胰腺保护剂。
解决问题的手段
本发明首次发现了非胰岛素分泌型降血糖药与化合物(I)或与化合物(II)的组合在增加胰腺胰岛素含量方面提供了预料不到的优异效果，由此完成了本发明。
因此，本发明涉及如下内容。
1)一种胰腺保护剂，其包含非胰岛素分泌型降血糖药与化合物(I)或与化合物(II)的组合(下文中有时简称为“本发明的胰腺保护剂”)。
2)上述1)的药物，其中所述非胰岛素分泌型降血糖药是胰岛素敏化剂。
3)上述2)的药物，其中所述胰岛素敏化剂是吡格列酮或其盐。
4)上述1)的药物，其中所述非胰岛素分泌型降血糖药是双胍。
5)上述4)的药物，其中所述双胍是二甲双胍或其盐。
6)上述1)的药物，其中所述非胰岛素分泌型降血糖药是α-葡萄糖苷酶抑制剂。
7)上述6)的药物，其中所述α-葡萄糖苷酶抑制剂是伏格列波糖。
8)一种胰腺保护剂，其包含非胰岛素分泌型降血糖药和2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐的组合。
9)一种胰腺保护剂，其包含非胰岛素分泌型降血糖药和2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其盐的组合。
10)一种胰腺保护剂，其包含非胰岛素分泌型降血糖药和2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-l-基甲基]苄腈或其盐的组合。
11)一种在哺乳动物中胰腺的保护方法，其包括向哺乳动物给药非胰岛素分泌型降血糖药和化合物(I)，或非胰岛素分泌型降血糖药和化合物(II)。
12)非胰岛素分泌型降血糖药和化合物(I)，或非胰岛素分泌型降血糖药和化合物(II)用于制备胰腺保护剂的用途。
发明效果
本发明的胰腺保护剂在增加胰腺胰岛素含量方面提供了优异效果，因此可用于糖尿病等的治疗。
此外，本发明的胰腺保护剂抑制由于糖尿病导致的葡萄糖毒性、脂肪毒性、氧化应激或内质网应激等引起的胰腺疲劳，并且可以维持葡萄糖-依赖性胰岛素分泌活性，其是胰腺β细胞的一项重要功能。
而且，本发明的胰腺保护剂能抑制糖尿病导致的胰腺β细胞死亡，并能促进胰腺β细胞的再生或复制。
此外，虽然本发明的胰腺保护剂促使葡萄糖-依赖性胰岛素分泌改善，但没有与胰岛素制剂相关的副作用(例如血管并发症、低血糖)，也没有与通过作用于磺酰脲受体的胰岛素分泌型降血糖药相关的副作用(例如胰腺疲劳、低血糖)。因此，本发明的胰腺保护剂可以向患有糖尿病等的患者长期安全的给药。
在本说明书中，所述非胰岛素分泌型降血糖药是指，通过除由胰腺β细胞分泌胰岛素之外的作用机制，导致血糖降低的化合物。同时所述化合物可以是肽或非肽的，优选是非肽的。
此外，所述非胰岛素分泌型降血糖药在给药到活体内之前和之后可以是不同的形式，只要血糖降低活性不用刺激胰岛素分泌能维持即可。换句话说，所述非胰岛素分泌型降血糖药可以是“活性代谢物”，其在体内通过代谢转换为结构修饰的药物之后不需刺激胰岛素分泌就获得了血糖降低活性。另外，所述非胰岛素分泌型降血糖药可以是“前药”，其在活体中在生理条件下通过酶、胃酸等反应而转变为活性形式。
所述非胰岛素分泌型降血糖药的具体实例包括胰岛素敏化剂(改善胰岛素抵抗性药物)、双胍药物、生长抑素受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。其中两种或多种可以以合适的比例组合使用。
胰岛素敏化剂的实例包括噻唑烷二酮化合物[例如吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、萘格列酮(Netoglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、巴格列酮(Balaglitazone)、依格列酮(Edaglitazone)]、Reglixane、FK-614、WO01/38325中所述的化合物、替格列扎(Tesaglitazar)、拉格列扎(Ragaglitazar)、莫格列扎(Muraglitazar)、Naveglitazar、Metaglidasen、LY-510929、T-131或其盐、THR-0921等。其中，优选噻唑烷二酮化合物，进一步优选吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)。
双胍药物的实例包括二甲双胍、苯乙双胍、丁福明及其盐(例如盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐)等。其中，优选二甲双胍及其盐(优选盐酸盐)。
生长抑素受体激动剂的实例包括WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735等中所述的化合物等。其中，优选生长抑素亚型2受体激动剂。
11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的实例包括BVT-3498等。
α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等。其中，优选伏格列波糖。
所述非胰岛素分泌型降血糖药优选为胰岛素敏化剂、双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂，更优选为胰岛素敏化剂，特别优选为吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)。
化合物(I)和化合物(II)的各个取代基的定义解释如下。
对于“被取代或未被取代”，所述取代基包括醛、烷基、亚烷基、烷叉基、酰胺(アミド，amide)、氨基、氨基烷基、芳基、二环烷基、双环芳基、氨基甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烷基、亚环烷基、酯、卤素、杂二环烷基、亚杂环烷基、杂芳基、杂双环芳基、杂环烷基、氧代、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烷基、氧代烷基(各自可以被进一步取代或未被取代)等。
所述“烷基”和(C1-10)烷基包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
所述“亚烷基”包括C1-6亚烷基，如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
所述“烷叉基”的例子包括C1-6烷叉基，如甲叉基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、异丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CH-CH＝CH2)等。
所述“氨基”包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2等，其可以被合适的保护基保护(例如乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等)。
所述“芳基”是指单环芳香烃基，并且包括(C6-10)芳基例如苯基等。
所述“双环芳基”是指双环芳香烃基，并且包括(C9-12)双环芳基例如萘基等。
所述“碳环基”是指由碳原子构成的环。
所述“环烷基”和(C3-12)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢化萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基等。
所述“二环烷基”包括双环[2.2.2]辛基、十氢化萘基、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基等。
所述“亚环烷基”包括衍生自上述环烷基的二价基团。
所述“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
所述“杂二环烷基”包括3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基等。
所述“亚杂环烷基”包括衍生自上述杂环烷基的二价基团。
所述“杂芳基”是指含有5或6个成环原子的环状芳香基，其中所述原子中至少一个是杂原子(例如氮原子、氧原子、硫原子)和其余的是碳原子。这里，所述氮原子任选被季铵化，和所述硫原子任选被氧化。所述杂芳基包括衍生自呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑或四唑的基团。
所述“杂芳基”包括双环或三环的环，其中所述杂芳基环独立地与1或2个选自芳基环、环烷基环、环烯基环和其它单环杂芳基和杂环烷基环的环缩合。所述双环或三环的杂芳基包括衍生自苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[l，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、夹氧硫杂蒽(phenoxathiine)、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。所述双环或三环的环可以通过杂芳基本身、或通过与所述杂芳基缩合的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基与其母体分子结合。
所述“杂双环芳基”和杂(C4-10)双环芳基包括2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基等。
所述“杂环烷基”和杂(C3-12)环烷基包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基、1，4-二氮杂全氢化基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等。
所述(C6-10)芳基(C1-10)烷基包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等。
在本说明书中，化合物(I)是由下式表示的化合物、或其盐：
其中M是N或CR4；
Q1和Q2各自独立地选自CO、CS、SO、SO2和C＝NR1；
R2是氢原子、或选自下述的基团：(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、(C6-10)芳基、杂芳基、羟基、(C1-10)烷氧基、(C6-10)芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)；
R3是选自下述的基团：全卤代(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C6-10)芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、(C1-10)烷氧基、(C6-10)芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)，和取代或未取代的3-、4-、5-、6-或7-元环；
R4是氢原子、或选自下述的基团：卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫基(thio)、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C6-10)芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、(C1-10)烷氧基、(C6-10)芳氧基、杂芳氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)；
R1是氢原子、或选自下述的基团：(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基，和杂(C4-12)双环芳基(这些基团各自可以被取代或未被取代)；
L是在L所连接的X和环之间提供相当于1、2或3个原子的间隔(分隔)的连接基(所述连接基的原子选自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子)；和
X是选自下述的基团：(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、(C6-10)芳基、杂芳基、羟基、(C1-10)烷氧基、(C6-10)芳氧基、杂芳氧基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)。
本文中，M优选为CR4，更优选为CH。
Q1和Q2优选为CO。
R2优选是(C1-4)烷基，更优选为甲基。
R3优选是取代或未取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基，更优选为下式表示的基团：
其中p是0-10；R5各自独立地是卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、(C1-10)烷基、(C6-10)芳基、杂芳基、氨基磺酰基、(C1-3)烷基磺酰基、(C6-10)芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(C6-10)芳氧基、杂芳氧基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、氨基、硫基、(C1-10)烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基或亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)。R3特别优选为3-氨基哌啶-1-基。
R4优选为氢原子。
L所示连接基优选为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、-CH2SC(O)-等，它们各自可以被取代或未被取代。L特别优选为-CH2-。
X优选为下式表示的基团：
其中t是0、1、2、3、4或5；R6各自独立地是卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C6-10)芳基、杂芳基、氨基磺酰基、(C1-3)烷基磺酰基、(C6-10)芳基磺酰基、杂(C6-10)芳基磺酰基、(C6-10)芳氧基、杂芳氧基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、氨基、硫基、氰基、硝基、羟基、(C1-10)烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基或亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)。
X更优选为(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羟基)苯基、(3-羟基)苯基、(2-(C2-6)链烯基)苯基、(3-(C2-6)链烯基)苯基、(2-(C2-6)炔基)苯基、(3-(C2-6)炔基)苯基、(2-甲氧基)苯基、(3-甲氧基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-甲酰氨基(2-carboxamide))苯基、(3-甲酰氨基(3-carboxamide))苯基、(2-氨磺酰基(2-sulfonamido))苯基、(3-氨磺酰基(sulfonamido))苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨基甲基)苯基、(3-氨基甲基)苯基、(2-羟基甲基)苯基、(3-羟基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-卤素)苯基、(3-卤素)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、(2-NH2)苯基、(3-NH2)苯基、(2-(C3-7)烷基)苯基、(3-(C3-7)烷基)苯基、(2-(C3-7)环烷基)苯基、(3-(C3-7)环烷基)苯基、(2-(C6-10)芳基)苯基、(3-(C6-10)芳基)苯基、(2-杂芳基)苯基、(3-杂芳基)苯基、2-溴-5-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氰基-5-氟苯基、2，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二溴苯基、2-溴-3，5-二氟苯基、2-氯-3，5-二氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，5，6-四氟苯基、2-溴-3，5，6-三氟苯基、2-氯-3，5，6-三氟苯基、2-氰基-3，5-二氟苯基、2-氰基-3，5，6-三氟苯基、(2-杂(C3-12)环烷基)苯基、(3-杂(C3-12)环烷基)苯基等，这些基团各自可以被取代或未被取代。
X特别优选为(2-氰基)苯基或2-氰基-5-氟苯基。
当化合物(I)形成盐时，所述盐优选为药理学上可接受的盐，例如与无机酸形式的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸等形成的盐。
所述与无机酸形成的盐的优选例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
所述与有机酸形成的盐的优选例子包括与乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯甲酸、甲苯磺酸盐等形成的盐。
所述与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸等形成的盐。
所述与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
化合物(I)可以按照例如US-A-2005-0261271、EP-A-1506967中所述的方法或其类似的方法制备。
化合物(I)优选的具体实例是下述化合物及其盐：
2-(6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈；
2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)苄腈；
2-[[6-[3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4--二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈；
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
6-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-溴苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-碘苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-溴-5-氟苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氯-5-氟苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-(3-氨基哌啶-1-基)-1-(2-溴苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；
2-{6-[氮杂环庚烷-3(±)-基氨基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基}苄腈；
2-{6-[3(±)-氨基氮杂环庚烷-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基}苄腈；
2-[6-(2-氨基乙基氨基)-3-乙基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氰基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(4-氰基苄基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-2，4-二氧代-3-(4-吡唑-1-基苄基)-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-1-基)-2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基苄基)-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
6-[(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-甲腈；
3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲酸甲酯；
3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲酸；
6-(3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二-(2-溴-5-氟苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮；
2-{6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基}苄腈；
6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-1-(2，5-二氯苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；
6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-1-(2-氯-3，6--二氟苄基)-3-甲基-1H-嘧啶-2，4-二-酮；
(R)-2-((6-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-[[6-[3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈；和
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈。
化合物(I)优选为：
2-[[6-[3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈；
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈；
2-[[6-[3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈；
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈；或
其盐(优选苯甲酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐或盐酸盐)。
化合物(I)更优选为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐(优选三氟乙酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐或甲苯磺酸盐)，特别优选为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈苯甲酸盐(在本说明书中有时被简称为化合物A)。在本说明书中，化合物A的游离形式是指2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈。
或者，化合物(I)更优选为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其盐(优选三氟乙酸盐、琥珀酸盐或盐酸盐)，特别优选为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈琥珀酸盐(在本说明书中有时被简称为化合物B)。在本说明书中，化合物B的游离形式是指2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈。
在本说明书中，化合物(II)是下式表示的化合物或其盐：
其中Q选自CO、SO、SO2和C＝NR7；
Z是选自下述的基团：卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫基、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)，和取代或未取代的4-、5-、6-或7-元环；
R8和R9各自独立地为氢原子、或选自下述的基团：卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C8-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)；
R7是氢原子、或选自下述的基团：(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、双环芳基和杂双环芳基(这些基团各自可以被取代或未被取代)；
La是在La所连接的Xa和环之间提供相当于0-6个原子的间隔(分隔)的连接基；
Xa是选自下述的基团：(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基、杂(C4-12)双环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)。
本文中，Q优选为CO。
Z优选是取代或未取代的4-、5-、6-或7-元环，更优选为下式表示的基团：
其中p和R5如上述所定义。Z特别优选为3-氨基-哌啶基-1-基。
R8优选为卤素、更优选为氟。
R9优选为氢原子。
La表示的连接基优选为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NHC(O)--N(CH3)C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH3)-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-、-CH2SC(O)-等。La特别优选为-CH2-。
Xa优选为下式表示的基团：
其中ta是0、1、2或3；各个R10独立地为卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、(C2-6)链烯基、(C2-6)炔基、(C6-10)芳基、杂芳基、氨基磺酰基、(C1-3)烷基磺酰基、(C6-10)芳基磺酰基、杂(C6-10)芳基磺酰基、(C6-10)芳氧基、杂芳氧基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、氨基、硫基、氰基、硝基、羟基、(C1-10)烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基或亚磺酰基(这些基团各自可以被取代或未被取代)。
Xa更优选为(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羟基)苯基、(3-羟基)苯基、(2-(C2-6)链烯基)苯基、(3-(C2-6)链烯基)苯基、(2-(C2-6)炔基)苯基、(3-(C2-6)炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-甲酰氨基(2-carboxamide))苯基、(3-甲酰氨基(3-carboxamide))苯基、(2-氨磺酰基(2-sulfonamido))苯基、(3-氨磺酰基(3-sulfonamido))苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨基甲基)苯基、(3-氨基甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羟基甲基)苯基、(3-羟基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、(3-CO2(C1-7)烷基)苯基等，它们各自可以被取代或未被取代。
Xa特别优选为(2-氰基)苯基。
当化合物(II)形成盐时，所述盐优选为与化合物(I)类似的药理学上可接受的盐。
化合物(II)可以按照例如US-A-2005-0261271、EP-A-1506967中所述的方法或其类似的方法制备。
化合物(II)优选的具体实例是下述化合物及其盐：
2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；和
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈。
化合物(II)优选为：
2-[2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈；
或其盐(优选三氟乙酸盐、酒石酸盐或盐酸盐)。
化合物(II)更优选为2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶。1-基甲基]苄腈或其盐(优选三氟乙酸盐、酒石酸盐或盐酸盐)，特别优选为2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈酒石酸盐(在本说明书中有时被简称为化合物C)。在本说明书中，化合物C的游离形式是指2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈。
本发明的胰腺保护剂优选的具体实例包括如下：
(1)一种胰腺保护剂，其包含非胰岛素分泌型降血糖药和2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐的组合
[这里，所述非胰岛素分泌型降血糖药优选为如下：
(1a)胰岛素敏化剂(优选吡格列酮或其盐，更优选盐酸吡格列酮)，
(1b)双胍(优选二甲双胍或其盐，更优选盐酸二甲双胍)，或
(1c)α-葡萄糖苷酶抑制剂(优选伏格列波糖)]；
(2)一种胰腺保护剂，其包含非胰岛素分泌型降血糖药和2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其盐的组合
[这里，所述非胰岛素分泌型降血糖药优选为如下：
(2a)胰岛素敏化剂(优选吡格列酮或其盐，更优选盐酸吡格列酮)，
(2b)双胍(优选二甲双胍或其盐，更优选盐酸二甲双胍)，或
(2c)α-葡萄糖苷酶抑制剂(优选伏格列波糖)]；和
(3)一种胰腺保护剂，其包含非胰岛素分泌型降血糖药和2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]苄腈或其盐的组合
[这里，所述非胰岛素分泌型降血糖药优选为如下：
(3a)胰岛素敏化剂(优选吡格列酮或其盐，更优选盐酸吡格列酮)，
(3b)双胍(优选二甲双胍或其盐，更优选盐酸二甲双胍)，或
(3c)α-葡萄糖苷酶抑制剂(优选伏格列波糖)]。
本发明的胰腺保护剂可以通过组合作为活性成分的非胰岛素分泌型降血糖药和化合物(I)或化合物(II)而获得。这些活性成分可以各自或同时与药理学上可接受的载体载体一起制成制剂。
本文中，对于药理学上可接受的载体，使用的是常规用作医药制剂材料的各种有机或无机载体材料。它们可以作为用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；和用于液体制剂的溶剂、增溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等而混合在一起。当需要时，可以使用医药制剂的添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
所述赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质硅酸酐(1ight anhydrous silicic acid)、合成硅酸铝、硅酸铝镁(magnesium aluminate metasilicate)等。
所述润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
所述粘合剂的优选实例包括预胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
所述崩解剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐、低取代的羟丙基纤维素等。
所述溶剂的优选实例包括注射用水、生理盐水、林格液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉子油等。
所述增溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等。
所述混悬剂的优选实例包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
所述等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等。
所述缓冲剂的优选实例包括磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液等。
所述安抚剂的优选实例包括苄醇等。
所述防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙基醇、脱氢醋酸、山梨酸等。
所述抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。
所述着色剂的优选实例包括水溶性可食用的焦油色素(例如，食用色素如食品红第2和3号、食品黄第4和第5号、食品蓝第1和第2号等)、水不溶的色淀(例如上述水溶性可食用的焦油色素的铝盐)、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红和氧化铁黄)等。
所述甜味剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜菊(stevia)等。
本发明的胰腺保护剂的剂型的实例包括口服制剂如片剂(包括糖衣片剂、薄膜包衣的片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂)、胶囊(包括软胶囊和微囊)、颗粒剂、粉末、锭剂、糖浆、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口腔崩解膜)等；或肠胃外制剂如注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射、肌内注射和腹腔内注射)、外用制剂(例如，鼻内给药制剂、透皮给药制剂和软膏)、栓剂(直肠栓剂和阴道栓剂)、丸剂、滴剂、滴眼剂、肺部制剂(吸入剂)等。此外，这些制剂可以是控制释放制剂(例如，缓释微胶囊)，例如速释制剂或缓释制剂。这些制剂中，优选在便利或顺应性方面较优的口服制剂。
本发明的胰腺保护剂可以根据医药制剂领域常规使用的方法制备，例如日本药典中所述的方法等。
尽管本发明的胰腺保护剂中活性成分(非胰岛素分泌型降血糖药、和/或化合物(I)或化合物(II))的含量随着活性成分的种类、制剂的大小等而改变，但例如其可以为1-90wt％，优选5-80wt％。
本发明的胰腺保护剂中，非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)的混合比例可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、剂型、药剂的组合等而合适的确定。例如，相对于1重量份的所述非胰岛素分泌型降血糖药，化合物(I)或化合物(II)通常以约0.005-200重量份、优选约0.01-100重量份的量使用。
对本发明的胰腺保护剂的给药方式没有特别的限定，给药时非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)组合使用即可。所述给药方式例如包括：
(1)给药通过同时配制非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)而得的单一制剂，(2)按照相同的给药途径，同时给药通过分别配制非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)而得的两种制剂，(3)按照相同的给药途径，在不同的时间给药通过分别配制非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)而得的两种制剂，(4)按照不同的给药途径，同时给药通过分别配制非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)而得的两种制剂，(5)按照不同的给药途径，在交错的时间给药通过分别配制非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)而得的两种制剂(例如按照先是非胰岛素分泌型降血糖药，然后是化合物(I)或化合物(II)的顺序给药，或者按照相反的顺序)等。
本发明的胰腺保护剂可以安全地向哺乳动物(如人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴)口服或肠胃外给药。
特别是，本发明的胰腺保护剂对2型糖尿病患者有效，而且对患有胰腺疲劳的2型糖尿病患者有效。本文中，可以使用HOMA-β作为指标对胰腺疲劳进行定义。例如，HOMA-β是由[空腹时血中胰岛素含量(μU/mL)x360]/[空腹时血糖含量(mg/dL)-63](％)计算而得，并且当HOMA-β不大于50％、优选不大于30％时，胰腺处于疲劳状态。
本发明的胰腺保护剂的剂量可与做为活性成分得非胰岛素分泌型降血糖药、或化合物(I)或化合物(II)的剂量相似，并且可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、剂型、药剂的组合等而合适的确定。
所述非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)的剂量可以根据它们的临床剂量而合适的确定。
对于成年患者(体重60kg)，所述非胰岛素分泌型降血糖药的剂量，例如通常为每人0.01-5000mg/天、优选0.1-3000mg/天。该剂量可以一天分2次或3次给药。
当胰岛素敏化剂用作非胰岛素分泌型降血糖药时，对于成年患者(体重60kg)，所述胰岛素敏化剂的剂量通常为每人0.1-100mg/天、优选1-60mg/天。
特别是，当所述胰岛素敏化剂是盐酸吡格列酮时，对于成年患者(体重60kg)，盐酸吡格列酮的有效量通常为每人以吡格列酮计为7.5-60mg/天、优选15-45mg/天。
当所述胰岛素敏化剂是马来酸罗格列酮时，对于成年患者(体重60kg)，马来酸罗格列酮的有效量通常为每人1-12mg/天、优选2-8mg/天。
当双胍(优选盐酸二甲双胍)被用作非胰岛素分泌型降血糖药时，对于成年患者(体重60kg)，双胍(优选盐酸二甲双胍)的剂量通常为每人125-2550mg/天、优选250-2550mg/天。
当α-葡萄糖苷酶抑制剂被用作非胰岛素分泌型降血糖药时，对于成年患者(体重60kg)，α-葡萄糖苷酶抑制剂的剂量通常为每人0.01-1000mg/天、优选0.1-500mg/天。特别是，当α-葡萄糖苷酶抑制剂是伏格列波糖时，对于成年患者(体重60kg)，伏格列波糖的有效量通常为每人0.1-2mg/天、优选0.1-1mg/天。
此外，当α-葡萄糖苷酶抑制剂是阿卡波糖时，对于成年患者(体重60kg)，阿卡波糖的有效量通常为每人10-500mg/天、优选20-200mg/天。
对于成年患者(体重60kg)，化合物(I)或化合物(II)的剂量例如通常为每人0.1-1000mg/天、优选1-500mg/天。该剂量可以一天分2次或3次给药。
本发明的胰腺保护剂具有优异的胰腺保护作用。所述胰腺保护作用的例子包括胰腺胰岛素含量增加作用作用、防止或治疗胰腺疲劳作用、胰腺(β细胞)功能改善的作用、胰腺(β细胞)再生、促进胰腺(β细胞)再生的作用、葡萄糖毒性抑制作用、脂肪毒性抑制作用、糖脂毒性抑制作用、氧化应激抑制作用、内质网应激抑制作用、胰腺β细胞调亡抑制作用、胰岛素分泌增强作用等。在本文中，胰岛素分泌增强作用可以通过计算给药对象的血浆胰岛素值和血浆葡萄糖值的比值而进行评估，其中“血浆胰岛素值/血浆葡萄糖值”增加则意味着胰岛素分泌增强。所述胰腺保护作用优选为胰腺胰岛素含量增加作用。
本发明的胰腺保护剂显示出协同的胰腺保护作用。在本文中，所述“协同的胰腺保护作用”是指胰腺保护作用高于“单独的非胰岛素分泌型降血糖药的胰腺保护作用”和“单独的化合物(I)或化合物(II)的胰腺保护作用”的总和。
在本说明书中，所述“胰腺胰岛素含量”是指胰腺中的胰岛素含量。根据自身已知的方法从测试动物的胰腺组织中提取胰岛素，根据自身已知的方法测定该胰岛素而获得所述“胰腺胰岛素含量”。测量胰岛素的方法可以是任意的，只要可以测量胰岛素。具体地，使用一种抗胰岛素抗体的放射免疫或酶免疫法；或使用具有不同抗原表位的两种抗胰岛素抗体的酶免疫法可以被采用。
此外，所述“胰腺胰岛素含量”还可以以胰腺胰岛素mRNA或胰腺β细胞的数量作为指标进行评价。
本文中，所述胰腺胰岛素mRNA和胰腺β细胞的数量可以由自身已知的方法测得。例如，使用抗胰岛素抗体的组织染色方法通常被用于测量胰腺β细胞的数量。此外，可以使用检测胰岛素mRNA的原位杂交法、包括用对选择性表达于胰腺β细胞的蛋白质高度特异性结合的内源性或外源性物质进行标记、将所述标记的物质给予测试动物，其后测量所述标记活性的方法等。上述内源性或外源性物质可以例如用放射性同位素、发光物质(低分子量化合物或蛋白质例如萤光素酶、GFP等)、荧光物质等。
并且，所述“胰腺胰岛素含量”还可以通过已知的用于推定残留胰腺β细胞的数量的方法来评价。对于这样的方法，例如可以提及的是包括胰高血糖素负荷测试和测量血中活化的胰岛素或C-肽的方法。另外，葡萄糖负荷测试可以代替胰高血糖素负荷测试，可以测量血中活化的胰岛素或C-肽。另外，可以不进行胰高血糖素负荷测试，测量血中活化的胰岛素或C-肽。
本发明的胰腺保护剂用于预防或治疗糖尿病[例如，1型糖尿病、2型糖尿病、1.5型糖尿病(LADA(成人隐匿性自身免疫糖尿病))、妊娠糖尿病、胰岛素分泌-不足糖尿病、肥胖性糖尿病、IGT(葡萄糖耐量减少)、IFG(空腹葡萄糖减少)，IFG(空腹血糖受损)]、糖尿病并发症[例如，神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、动脉硬化、骨质减少、糖尿病性高渗性昏迷、传染性疾病(例如呼吸道感染、尿路感染、消化道感染、皮肤软组织感染和下肢感染)、糖尿病坏疽、口干燥、听觉减退、脑血管疾病和外周血循环疾病]等。此外，本发明的胰腺保护剂可以抑制糖尿病发展为糖尿病并发症(特别是，糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、或动脉硬化)。
在具有高于正常水平的血糖水平的哺乳动物中，高血糖本身降低了胰腺胰岛素含量，因此本发明的胰腺保护剂可用于将具有高于正常水平的血糖水平的哺乳动物的血糖水平正常化。并且，在具有高于正常水平的血糖水平的哺乳动物中，本发明的胰腺保护剂可用于胰腺(β细胞)功能低下且出现胰岛素分泌-不足症状的哺乳动物。
此外，本发明的胰腺保护剂可以增加胰腺胰岛素mRNA的数量。本发明的胰腺保护剂抑制由于糖尿病导致的葡萄糖毒性、脂肪毒性、糖脂肪毒性、氧化应激、内质网应激等引起的胰腺疲劳，并且可以维持葡萄糖-依赖性胰岛素分泌活性，其是胰腺β细胞的一项重要功能。此外，本发明的胰腺保护剂可以抑制糖尿病导致的胰腺β细胞死亡，和促进胰腺β细胞的再生或复制。另外，本发明的胰腺保护剂可以促进胰腺β细胞的巨大化。
本发明的胰腺保护剂可以与其它药物(下文中简称为并用药物)组合使用，只要作为活性成分的非胰岛素分泌型降血糖药、和化合物(I)或化合物(II)不会受到不利的影响。
本文中，所述“并用药物”可以提及的是糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂、降压药物、抗肥胖药物、利尿剂、抗血栓剂等。
对于本发明胰腺保护剂和并用药物的给药时间没有限制。它们可以同时给药于给药对象或以交错的方式给药。另外，本发明胰腺保护剂和并用药物可以以各自含有活性成分的两种制剂的形式给药，或者可以以含有两方面活性成分的单一制剂的形式给药。
并用药物的剂量可以根据临床采用的剂量合适的确定。本发明胰腺保护剂和并用药物的比例可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、组合等等合适的确定。例如，当给药对象是人时，并用药物以相对于每重量份的本发明胰腺保护剂活性成分为0.01-100重量份的量使用。
对于上述糖尿病治疗剂，例如可以提及的是胰岛素制剂(例如从牛和猪的胰腺中提取的动物胰岛素制剂；通常利用大肠杆菌或酵母进行基因学合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白胰岛素锌；胰岛素片段或衍生物(如INS-1)、GLP-1受体激动剂[例如GLP-1、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2]、胰岛淀粉样多肽(アミリン)激动剂(例如普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酯酶抑制剂(例如钒酸钠)、β3激动剂(例如AJ-9677)、糖异生抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)、SGLT(钠糖转运蛋白)抑制剂(例如T-1095)、脂联蛋白或其激动剂、IKK抑制剂(例如AS-2868)、来普汀耐受改善的药物、葡萄糖激酶活化剂(例如Ro-28-1675)、JNK抑制剂、GSK3β甲制剂等等。
糖尿病并发症的治疗剂的例子包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、Ranirestat等)、神经营养因子及其增加药物(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中所述的神经营养因子产生分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑))、神经再生促进剂(例如Y-128)、PKC抑制剂(例如Ruboxistaurin mesylate)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766)、EXO-226)、活性氧清除剂(例如硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如硫必利、美西律)和调亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。
高脂血症治疗剂的例子包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀及其盐(例如钠盐、钙盐)、角鲨烯合酶抑制剂(例如WO97/10224中所述的化合物，如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂
-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸等)、贝特类化合物(例如苯扎贝特、氯贝特、双贝特、克利贝特)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布、依鲁麦布(Eflucimibe))、阴离子交换树脂(例如考来烯胺)、普罗布考、烟酸药物(例如尼可莫尔、戊四烟酯)、二十六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、植物甾醇(例如豆固醇、γ-谷维素)等。
降压药物的例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、他索沙坦、1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)、钙拮抗剂(例如马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、钾通道开放剂(例如左色满卡林、L-27152、AL0671、NIP-121)、可乐定等。
抗肥胖药物的例子包括作用于中枢神经系统的抗肥胖药物(例如，右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(例如SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中包括的化合物)；神经肽Y拮抗剂(例如CP-422935)；大麻素受体拮抗剂(例如SR-141716、SR-147778)；胃饥饿素(ghrelin)拮抗剂；胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他、ATL-962、β3激动剂(例如AJ-9677)、肽减食欲剂(例如来普汀、CNTF(睫状神经营养因子))、缩胆囊素激动剂(例如林替曲特、FPL-15849)等。
利尿剂的例子包括黄嘌呤衍生物(例如水杨酸钠和可可碱、水杨酸钙和可可碱)、噻嗪类制剂(例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛甾酮制剂(例如螺内酯、氨苯蝶啶)、碳酸脱水酶抑制剂(例如乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制剂(例如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
抗血栓剂的例子包括肝素(例如肝素钠、肝素钙、达肝素钠)、华法林(例如华法林钾)、抗凝血酶药物(例如阿加曲班(aragatroban))、溶血栓剂(例如尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板凝聚抑制剂(例如盐酸塞氯匹定、西洛他唑、二十六烷五烯酸乙酯、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯)等。
本发明还涉及“包含化合物(I)或化合物(II)的胰腺保护剂”。
所述“包含化合物(I)或化合物(II)的胰腺保护剂”可以按照上述本发明胰腺保护剂的方法中相同的方式使用化合物(I)或化合物(II)制备得到。所述“包含化合物(I)或化合物(II)的胰腺保护剂”具有优异的胰腺保护作用，优选胰腺胰岛素含量增加作用，并且像上述本发明胰腺保护剂那样，可用于预防或治疗糖尿病等。
化合物(I)或化合物(II)还可以用作对于磺酰脲二次无效的糖尿病的治疗剂，并且即使对于那些磺酰脲化合物和速效性胰岛素分泌促进药物不能提供胰岛素分泌作用，由此导致不能由其获得充足的血糖降低作用的糖尿病患者，也提供了优异的胰岛素分泌作用和血糖降低作用。
本文中，对于磺酰脲化合物，可以提及的是具有磺酰脲骨架的化合物、其衍生物，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等。
对于速效性胰岛素分泌促进药物，可以提及的是没有磺酰脲骨架但像磺酰脲化合物那样促进由胰腺β细胞的胰岛素分泌的化合物，例如列奈化合物，如瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈、其钙盐水合物等等。
另外，所述“包含化合物(I)或化合物(II)的胰腺保护剂”也可以与上述并用药物组合使用。
本发明根据下述实验例进行更详细地解释。它们不限制本发明并且本发明可以在不偏离本发明范围的范围内变动。
[实验例1]
使用BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/Jc1小鼠(以下简称为db/db小鼠)(6-周龄，雄性，Clea Japan公司)作为具有降低的胰腺胰岛素含量(胰腺疲劳的2型糖尿病模型)糖尿病模型，和使用BKS.Cg-m+/+Leprdb/Jc1小鼠(以下简称为db/+m小鼠)(6-周龄，雄性，Clea Japan公司)作为正常模型，研究了非胰岛素分泌型降血糖药和化合物A的组合所提供的胰腺胰岛素含量增加作用。
首先，将db/db小鼠(16只)分为A和B两组(每组8只)，向A组(对照组)给予粉末食物(商品名：CE-2，Clea Japan公司，下文名称相同)，向B组给予含有盐酸吡格列酮(0.0075(w/w)％，以吡格列酮计)和化合物A(0.03(w/w)％游离形式的化合物A)的粉末食物[B组中吡格列酮和游离形式化合物A的剂量分别为14.1±0.8(平均值±SD)mg/kg体重/天和56.5±3.1(平均值±SD)mg/kg体重/天]，每组连续喂食25天。
此外，向db/+m小鼠(4只)连续给予粉末食物25天，这些小鼠作为组C(正常组)。
在上述组A-C的小鼠中没有观察到显著的食物摄取差异。
在上述组A-C中，在开始给予粉末食物起的第27天，从小鼠中分离胰腺，测定胰腺胰岛素含量。
胰腺胰岛素含量按如下测定。
首先，将小鼠胰腺在10倍重量的74％乙醇(含有0.15mM盐酸)中匀浆。在4℃避光条件下将所得均浆液静置过夜，然后在15000rpm下离心5分钟。所得上清液用含有0.1％BSA(牛血清白蛋白)的PBS(-)(磷酸盐缓冲盐水)适当稀释。所述稀释的溶液的胰岛素含量使用放射免疫法(商品名：大鼠胰岛素放射免疫试剂盒，由RINCO Research，U.S.A.生产)测定，并计算每胰腺组织重量的胰岛素含量。
结果显示在表1中。表中所给出的数值为平均值(组A和B中n＝8；组C中n＝4)±标准偏差。
[表1]
胰腺胰岛素含量(ng/mg组织)
如表1中所示，非胰岛素分泌型降血糖药和化合物A的组合使用提供了优异的胰腺胰岛素含量增加作用。
[实验例2]
还进一步研究了由非胰岛素分泌型降血糖药和化合物A的组合使用所提供的胰腺胰岛素含量增加作用。
将db/db小鼠(24只；雄性、6-周龄、CLEA Japan公司)分为4组A-D(每组6只小鼠)，向组A(对照组)给予粉末食物(商品名：CE-2，Clea Japan公司，下文名称相同)，向组B给予含有伏格列波糖(0.001(w/w)％)的粉末食物[组B的伏格列波糖剂量为1.8±0.2(平均值±SD)mg/kg体重/天]，向组C给予含有化合物A(0.03(w/w)％游离形式的化合物A)的粉末食物[组C的游离形式的化合物A的剂量为72.8±4.4(平均值±SD)mg/kg体重/天]，向组D给予含有伏格列波糖(0.001(w/w)％)和化合物A(0.03(w/w)％游离形式的化合物A)的粉末食物[组D的伏格列波糖和游离形式的化合物A的剂量分别为1.8±0.3(平均值±SD)mg/kg体重/天和53.8±9.2(平均值±SD)mg/kg体重/天]，每组连续喂食27天。
在上述组A-D的小鼠中没有观察到显著的食物摄取差异。
在上述组A-D中，在开始给予粉末食物起的第29天，从小鼠中分离胰腺，测定胰腺胰岛素含量。
胰腺胰岛素含量按如下测定。
每胰腺组织重量的胰岛素含量按照实验例1相同的方式计算。结果显示在表2中。表中所给出的数值为平均值(n＝6)±标准偏差。
[表2]
胰腺胰岛素含量(ng/mg组织)
如表2中所示，非胰岛素分泌型降血糖药和化合物A的组合使用提供了优异的胰腺胰岛素含量增加作用。
[实验例3]
研究了由非胰岛素分泌型降血糖药和化合物B的组合所提供的胰腺胰岛素含量增加作用。
将db/db小鼠(28只，雄性、6-周龄、CLEA Japan公司)分为4组A-D(每组7只小鼠)，向组A(对照组)给予粉末食物(商品名：CE-2，Clea Japan公司，下文名称相同)，向组B给予含有盐酸吡格列酮(0.0075(w/w)％，以吡格列酮计)的粉末食物[组B的吡格列酮剂量为17.7±1.7(平均值±SD)mg/kg体重/天]，向组C给予含有化合物B(0.03(w/w)％游离形式的化合物B)的粉末食物[组C的游离形式的化合物B的剂量为74.7±6.3(平均值±SD)mg/kg体重/天]，向组D给予含有盐酸吡格列酮(0.0075(w/w)％，以吡格列酮计)和化合物B(0.03(w/w)％游离形式的化合物B)的粉末食物[组D的吡格列酮和游离形式的化合物B的剂量分别为15.8±1.2(平均值±SD)mg/kg体重/天和63.1±4.9(平均值±SD)mg/kg体重/天]，每组连续喂食26天。
在上述组A-D的小鼠中没有观察到显著的食物摄取差异。
在上述组A-D中，在开始给予粉末食物起的第28天，从小鼠中分离胰腺，测定胰腺胰岛素含量。
每胰腺组织重量的胰岛素含量按照实验例1相同的方式计算。结果显示在表3中。表中所给出的数值为平均值(n＝7)±标准偏差。
[表3]
胰腺胰岛素含量(ng/mg组织)
如表3中所示，非胰岛素分泌型降血糖药和化合物B的组合提供了优异的胰腺胰岛素含量增加作用。
[实验例4]
研究了由非胰岛素分泌型降血糖药和化合物C的组合所提供的胰腺胰岛素含量增加作用。
将db/db小鼠(28只，雄性、6-周龄、CLEA Japan公司)分为4组A-D(每组7只小鼠)，向组A(对照组)给予粉末食物(商品名：CE-2，Clea Japan公司，下文名称相同)，向组B给予含有盐酸吡格列酮(0.0075(w/w)％，以吡格列酮计)的粉末食物[组B的吡格列酮剂量为17.7±1.7(平均值±SD)mg/kg体重/天]，向组C给予含有化合物C(0.1(w/w)％游离形式的化合物C)的粉末食物[组C的游离形式的化合物C的剂量为245.8±17.3(平均值±SD)mg/kg体重/天]，向组D给予含有盐酸吡格列酮(0.0075(w/w)％，以吡格列酮计)和化合物C(0.1(w/w)％游离形式的化合物C)的粉末食物[组D的吡格列酮和游离形式的化合物C的剂量分别为17.3±1.3(平均值±SD)mg/kg体重/天和230.3±17.5(平均值±SD)mg/kg体重/天]，每组连续喂食26天。
在上述组A-D的小鼠中没有观察到显著的食物摄取差异。
在上述组A-D中，在开始给予粉末食物起的第28天，从小鼠中分离胰腺，测定胰腺胰岛素含量。
每胰腺组织重量的胰岛素含量按照实验例1相同的方式计算。结果显示在表4中。表中所给出的数值为平均值(n＝7)±标准偏差。
[表4]
胰腺胰岛素含量(ng/mg组织)
如表4中所示，非胰岛素分泌型降血糖药和化合物C的组合提供了优异的胰腺胰岛素含量增加作用。
工业实用性
本发明的胰腺保护剂提供了优异的胰腺胰岛素含量增加作用并可用于治疗糖尿病等。
本申请是基于在日本提交的专利申请第2005-379407号(申请日期：2005年12月28日)和第2006-061722号(申请日期：2006年3月7日)，它们的内容在此全部合并引入。
Claims (10)
1.一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物，其包含非胰岛素分泌型降血糖药与化合物(I)的组合，其中，所述非胰岛素分泌型降血糖药是吡格列酮或其盐或伏格列波糖，化合物(I)是
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈，
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈，
或其盐。
2.一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物，其包含(a)吡格列酮或其盐或伏格列波糖，和(b)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐的组合。
3.一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物，其包含(a)吡格列酮或其盐，和(b)2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其盐的组合。
4.一种非胰岛素分泌型降血糖药和化合物(I)用于制备预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物的用途，其中，所述非胰岛素分泌型降血糖药是吡格列酮或其盐或伏格列波糖，化合物(I)是
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈，
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈，
或其盐。
5.非胰岛素分泌型降血糖药和化合物(I)用于制备预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物的用途，其中，所述非胰岛素分泌型降血糖药是吡格列酮或其盐或伏格列波糖，化合物(I)是
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐。
6.非胰岛素分泌型降血糖药和化合物(I)用于制备预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症的药物的用途，其中，所述非胰岛素分泌型降血糖药是吡格列酮或其盐，化合物(I)是
2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其盐。
7.2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐与吡格列酮或其盐的组合，其用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症。
8.2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苄腈或其盐与伏格列波糖的组合，其用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症。
9.2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其盐与吡格列酮或其盐的组合，其用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症。
10.2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其盐与伏格列波糖的组合，其用于预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症。
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