JP2001302546A - Ｉｉ型糖尿病を発症する危険性の高い個体を予防的に処置する方法 - Google Patents

Ｉｉ型糖尿病を発症する危険性の高い個体を予防的に処置する方法

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ethyl
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Judith Lee Treadway
ジュディス・リー・トレッドウェイ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、II型糖尿病を発症する危険性の高
い個体を予防的に処置する方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、II型糖尿病をまだ発症しては
いないが、こうした病気を発症する危険性の高い個体を
予防的に処置する方法を提供し、このとき前記方法は、
このような処置を必要とする個体に、有効量のグリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害薬; 有効量のグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害
性の抗糖尿病薬; あるいは有効量のグリコーゲンホスホ
リラーゼ阻害薬と肥満抑制薬; を投与することを含む。
本発明はさらに、II型糖尿病をまだ発症してはいない
が、こうした病気を発症する危険性の高い個体を予防的
に処置する方法を提供し、このとき前記方法は、このよ
うな処置を必要とする個体に、有効量のグリコーゲンホ
スホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻
害性の抗糖尿病薬; あるいは有効量のグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬; を含む医薬用組成物を
投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、II型糖尿病をまだ
発症してはいないが、こうした病気を発症する危険性の
高い個体を予防的に処置する上でグリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害薬を使用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】糖尿病
疾患状態は、グルコースの代謝が正常に機能していない
ことを特徴としており、特に、糖尿病に罹っている患者
では血糖値のレベルが高い。一般には、糖尿病は2つの
別個のサブグループに分類されている。
【０００３】(1) I型糖尿病すなわちインスリン要求性
糖尿病(IDDM)。膵臓腺にてインスリンを生成するβ細胞
が患者に不足しているときに発症する; および(2) II
型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)。
特に、β細胞が機能不全になっている患者に生起する。
【０００４】現在、I型糖尿病の患者はインスリンを使
用して処置されているが、II型糖尿病患者の大部分は、
血糖低下薬(例えば、β細胞の機能を刺激するスルホニ
ル尿素)を使用して、インスリンに対する患者の組織感
受性を高める他の薬剤を使用して、あるいはインスリン
そのものを使用して処置されている。NIDDMの処置に対
してはスルホニル尿素等の血糖低下薬が広く使用されて
いるけれども、こうした処置は、多くの場合において充
分に満足できるものとは言えない。NIDDM患者の大多数
においては、患者の血糖レベルを正常化する上でスルホ
ニル尿素は効果がないことが判明しており、これによっ
て糖尿病合併症に罹る危険性が増大する。さらに、多く
の患者は、スルホニル尿素による処置に対して反応する
能力を徐々に失い、従って徐々にインスリンによる処置
に移行せざるを得ない。経口血糖低下薬による治療から
インスリン治療へのこうした患者シフトは通常、NIDDM
患者においてβ細胞が枯渇するためであるとされてい
る。
【０００５】II型糖尿病は、本質的に多因性であると考
えられる異質障害である。II型糖尿病の臨床診断状態を
もたらす一次的障害は、現時点では明らかになっていな
い。3つの主要な部位‐肝臓、ベータ細胞(膵臓ランゲル
ハンス島)、および/またはインスリン応答性の末梢組織
(筋肉や脂肪)‐のうちの一つ以上の部位での障害による
ものと考えられている。他の部位を凌ぐある部位の一次
的重要性、および非疾患状態から疾患への進行について
多くの科学的な論議がなされており、肝臓において一次
的障害が起こり、このため肝臓のグルコース産生の増大
を引き起こし、このことが、ベータ細胞によるインスリ
ン過剰血症と末梢インスリン抵抗性を刺激する、という
ことを少なくとも1つの文献が示している(Am. J. Physi
ol., 264(27), E18-E23, 1993)。
【０００６】こうした進行により、肝臓のグルコース産
生における一次的障害が説明され、この一次的障害が二
次的な膵臓機能障害および全身性機能障害を引き起こす
か、あるいは3つの部位のいずれかにおいて存在する発
症寸前の障害(subthreshold defect)と相俟って、II型
糖尿病を完全に発症しなくても、非疾患状態からインス
リン抵抗性および/またはグルコース耐性不全の状態へ
と進行する。これは、インスリン抵抗性状態、シンドロ
ームX状態、代謝症候群状態、あるいは前糖尿病状態と
呼ばれ、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠、成長ホルモン障
害、およびアンドロゲン障害等が含まれるが、これらに
限定されない。上記病気のいずれも、病気が進行して、
II型糖尿病の臨床的発症が起こる程度にまでグリセリン
の制御を悪化させることがある。このため、ここでは、
II型糖尿病状態に対する表現型の開始またはそれへの進
行の“危険性のある(at risk)”個体をグリコーゲンホ
スホリラーゼ阻害薬で処置して、肝臓のグルコース産生
を減少させ、過剰の効果(肝臓その他)を導き出して有効
性をもたらし、従ってグリセミン制御とインスリン感受
性を保持し、従って臨床診断によるII型糖尿病状態の開
始もしくはそれへの進行を防止すること又は遅延させる
ことが有用である、と仮定する。従ってここではさら
に、グルコース耐性不全やII型糖尿病をまだ発症しては
いないが、こうした疾患を発症する危険性の高い患者に
おける肝臓のグルコース産生および/またはインスリン
抵抗性を減少させるのに、および/またはII型糖尿病に
罹る“危険性のある(at risk)”患者(人たち)において
この疾患を予防するのにグリコーゲンホスホリラーゼ阻
害薬が有用である、ということも言える。
【０００７】健康な個体でも糖尿病の個体でも、低血糖
症にならないように肝臓がグルコースを産生する。こう
したグルコース産生は、貯蔵されたグリコーゲンからの
グルコースの放出により、あるいは糖新生(糖新生前駆
体からのグルコースのデノボ細胞内合成であり、グルコ
ース-6-ホスファターゼ酵素によって媒介されるプロセ
ス)により誘導される。しかしながらII型糖尿病におい
ては、肝臓のグルコース産生が適切に制御できないか、
および/または増大し、場合によっては一晩絶食後のグ
ルコース産生量が２倍になることがある。さらに、これ
らの患者においては、絶食による血漿グルコースレベル
の増大と、肝臓のグルコース産生速度との間に強い相関
性が認められる。例えば、R.A.DeFronzoによる“Diabet
es, 37,667-687(1998)”およびJ.E.Gerichによる“Hor
m. Metab. Res., 26, 18-21(1992)”を参照のこと。同
様に、II型糖尿病がインスリン処置によって適切に制御
されないと、肝臓のグルコース産生が増大するであろ
う。
【０００８】現行の多くの形態の糖尿病治療法は、完全
に満足できるようなグリセミン制御を達成する上で効果
がないことが判明しているので、依然として新規治療法
が強く求められている。糖尿病に罹患している肝臓では
グルコース産生速度が異常に増大しており、この異常な
作用の低減に的を絞った化合物が極めて望ましい化合物
である。最近、肝臓のグルコース-6-ホスファターゼ酵
素の阻害薬として機能する薬剤が特に、国際出願公開WO
97/31901ならびに同一人に譲渡された国際出願WO96/393
84とWO96/39385に開示されている。上記特許文献の開示
内容の全てを参照により本明細書に含める。従って、肝
臓のグルコース産生を減少させ、低血糖症を緩和すると
いう点で、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬がNIDDM
の処置に対して有用であることが知られている。T.L.Bl
undellらによる“Diabetologia,35, Suppl. 2, 569-576
(1992)”およびMartinらによる“Biochemistry, 30, 10
101(1991)”を参照のこと。
【０００９】罹患危険性の高いある特定の個体を予防的
に処置するために抗糖尿病薬を使用することに関して、
米国特許第5,874,454号は、NIDDMとそれから生じる合併
症を発症する危険性のある個体群を処置する上で特定の
チアゾリジンジオン誘導体を使用することを開示してい
る。
【００１０】本発明の方法は、II型糖尿病をまだ発症し
てはいないが、こうした病気を発症する危険性の高い個
体を予防的に処置する上でグリコーゲンホスホリラーゼ
阻害薬を使用することに関する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、II型糖尿病を
まだ発症してはいないが、こうした病気を発症する危険
性の高い個体を予防的に処置する方法を提供し、このと
き前記方法は、このような処置を必要とする個体に有効
量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬を投与すること
を含む。
【００１２】本発明の方法に従って使用されるグリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害薬は、 (i) 式(I)
【００１３】
【化７】
【００１４】で示される化合物および前記化合物の立体
異性体とプロドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体
異性体、および前記プロドラッグの医薬用として許容し
うる塩、このとき式(I)中のA、R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R10、およびR11は下記にて定義する; (ii) 式(II)
【００１５】
【化８】
【００１６】で示される化合物および前記化合物の立体
異性体とプロドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体
異性体、および前記プロドラッグの医薬用として許容し
うる塩、このとき式(II)中のA、R1、R2、R3、R4、R5、R
6、R7、R10、およびR11は下記にて定義する; (iii) 式(III)
【００１７】
【化９】
【００１８】で示される化合物および前記化合物の立体
異性体とプロドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体
異性体、および前記プロドラッグの医薬用として許容し
うる塩、このとき式(III)中のR1、R2、およびR3は下記
にて定義する; および (iv) 式(IV)
【００１９】
【化１０】
【００２０】で示される化合物および前記化合物の立体
異性体とプロドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体
異性体、および前記プロドラッグの医薬用として許容し
うる塩、このとき式(IV)中のQ、X、Y、Z、Rb、R1、R2、
R3、およびR4は下記にて定義する;からなる群から選ば
れる化合物を含むのが好ましい。
【００２１】本発明はさらに、II型糖尿病をまだ発症し
てはいないが、こうした病気を発症する危険性の高い個
体を予防的に処置する方法を提供し、このとき前記方法
は、このような処置を必要とする個体に、有効量のグリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリ
ラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬を、あるいは有効量のグリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬を、好まし
くは医薬用組成物の形態で投与することを含む。
【００２２】本発明は、II型糖尿病をまだ発症してはい
ないが、こうした病気を発症する危険性の高い個体を予
防的に処置する方法を提供し、このとき前記方法は、こ
のような処置を必要とする個体に有効量のグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害薬を投与することを含む。
【００２３】本発明はさらに、II型糖尿病をまだ発症し
てはいないが、こうした病気を発症する危険性の高い個
体を予防的に処置する方法を提供し、このとき前記方法
は、このような処置を必要とする個体に、有効量のグリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリ
ラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬を、あるいは有効量のグリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬を、好まし
くは医薬用組成物の形態で投与することを含む。
【００２４】II型糖尿病を引き起こす危険性の高い個体
群を構成しているいかなる個体も、本発明の方法に従っ
て予防的に処置することができる。したがって本発明の
方法は、II型糖尿病誘発の恐れのある危険因子に関連し
た疾患状態もしくは病気がII型糖尿病へと移行するのを
防止するのに有用である。このような危険因子の例とし
ては、 (i) インスリン抵抗性および/またはインスリン過剰血
症を有する個体としての類別に関連した危険因子; (ii) 環境的もしくは遺伝的にII型糖尿病に罹りやすい
疾患状態または病気に基づく危険因子; (iii) 人種および/または民族性に関して予測される危
険因子であり、特に、アメリカ黒人、ラテンアメリカ
人、先住アメリカ人、アジア人、および太平洋島民を含
む個体群中の個人的一員であること; (iv) ベータ細胞の機能に影響を及ぼす遺伝子突然変異
に基づく危険因子であり、染色体12の遺伝子HNF-1α(MO
DY3)上の欠陥、染色体7の遺伝子グルコキナーゼ(MODY2)
上の欠陥、染色体20の遺伝子HNF-4α(MODY1)上の欠陥、
およびミトコンドリアDNA中の欠陥を含む; (v) インスリンの作用における遺伝的欠陥に基づく危
険因子であり、A型インスリン抵抗性、黒色表皮症、妖
精病、ラブソン-メンデンホール症候群、または脂肪萎
縮性の糖尿病もしくは病気を引き起こす遺伝子突然変
異、あるいはインスリン受容体、IRS蛋白質、ブドウ糖
輸送担体、PC-1、グルコキナーゼ、UCP-1、およびβ3ア
ドレナリン受容体遺伝子における遺伝子突然変異を含
む; (vi) 過剰な脂肪組織の存在または臨床診断による肥満
に基づく危険因子(すなわち、正常体重より20%以上過
剰、あるいはBMI≧27kg/m2)、特に中心性肥満; (vii) 前糖尿病状態を示す臨床化学もしくは診断検査
により識別される危険因子であり、グルコース耐性異常
〔現在、経口服用後グルコース応答の2時間異常と定義
されている、すなわち140mg/dl以上ではあるが200mg/dl
未満(正常なグルコース絶食値)〕、絶食グルコース異常
〔現在、絶食血漿グルコース(FPG)が110mg/dl以上であ
るが126mg/dl未満であると定義されている〕、あるいは
正常血糖を基準として高血糖を示す異常を含む; (viii) 成長、発育、または加齢に付随する生理学的変
化および内分泌変化に関連した危険因子であり、例えば
更年期の女性、思春期の若者、または高齢者(特に45歳
以上の人)として類別されること; (ix) ダイエット行動もしくは摂食行動に関連した危険
因子であって、高脂肪食もしくは高炭水化物食の摂取や
長期にわたる絶食もしくは断食の実施を含み、あるいは
摂食障害に関連した危険因子であって、拒食症もしくは
過食症に罹っていることを含む; (x) 異常な心臓血管パラメータもしくは血液脂質パラ
メータに基づく危険因子であって、例えば、高血圧(す
なわち、成人において140/90mmHg以上の血圧)、HDLコレ
ステロールレベルが35mg/dl以下および/またはTGレベル
が250mg/dl以上、あるいは代謝症候群(すなわちシンド
ロームX)罹患として類別されることを含む; (xi) 生殖体質に基づく危険因子であって、妊娠、ある
いは妊娠糖尿病もしくは巨人症(すなわち、9ポンドを越
える出生時体重を有する子供の出産)の病歴を含む; (xii) 加齢、絶食、反重力環境への曝露、および脊髄
損傷により生じる麻痺による筋肉の消耗に起因する危険
因子; (xiii) 多嚢胞性卵巣症候群に関連した危険因子; (xiv) 臓器の疾患もしくは機能不全による危険因子で
あって、肝硬変や腎臓病を含む; (xv) 代謝障害を引き起こす病気による危険因子; (xvi) 内分泌障害もしくは内分泌疾患による危険因子
であって、アンドロジェン過剰症、甲状腺中毒症、甲状
腺機能亢進症、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ソマ
トスタチノーマ、アルドステロノーマ、クッシング症候
群、褐色細胞腫、末端肥大症、および高コルチゾール症
を含む; (xvii) 病態生理学的状態による危険因子であって、感
染症(特に、先天性風疹やサイトメガロウイルスなど)、
毒素血症、尿毒症、敗血症、または外傷を含む; (xviii) 免疫媒介疾患による危険因子であって、“強
直人間”症候群または抗インスリン薬受容体抗体の産生
を含む; (xix) 薬物曝露もしくは化学薬品曝露による危険因子
であって、例えば、グルチココルチコイド、サイトカイ
ン、α-インターフェロン、甲状腺ホルモン、TNFα、チ
アジド、エストロゲン含有物質、β-遮断薬、ニコチン
酸、オランザピンと他のセロトニン受容体標的の抗精神
病薬もしくは抗鬱薬、ヴェイコール(vacor)、ジアゾキ
シド、ジランチン、およびHIVプロテアーゼ阻害薬を含
むインスリン抵抗性誘発薬または高血糖症誘発薬による
処置を含む; (xx) 糖尿病に付随する遺伝的症候群を有することに関
連した危険因子であって、ダウン症候群、クラインフェ
ルター症候群、ウォルフラム症候群、フリードライヒ症
候群、ハンチントン舞踏病、ローレンス・ムーン・ビー
ドル症候群、筋強直性ジストロフィー、ポルフィリン
症、プラーデル・ウィリィ症候群、およびアルツハイマ
ー病を含む; および (xxi) 高用量のインスリンの長期投与および/またはケ
トアシドーシスの存在によって引き起こされる長期の有
害な影響に関連した危険因子;などがあるが、これらに
限定されない。
【００２５】いかなるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
薬も本発明の方法に従って使用することができるが、一
般には前記阻害薬が、 (i) 式(I)
【００２６】
【化１１】
【００２７】〔式中、破線(---)は任意の結合であり;A
は、破線(---)が結合であるときは-C(H)=、-C((C1-C4)
アルキル)=、または-C(ハロ)=であって、破線(---)が結
合ではないときはメチレンまたは-CH((C1-C4)アルキル)
-であり;R1、R10、またはR11は互いに独立的に、H、ハ
ロ、4-ニトロ、6-ニトロ、7-ニトロ、シアノ、(C1-C4)
アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、または
トリフルオロメチルであり;R2はHであり;R3はHまたは(C
1-C5)アルキルであり;R4は、H、メチル、エチル、n-プ
ロピル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキ
シ(C1-C3)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキル、フェニ
ルヒドロキシ(C1-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルコ
キシ(C1-C4)アルキル、チエン-2-イル-(C1-C4)アルキ
ル、チエン-3-イル-(C1-C4)アルキル、フル-2-イル(C1-
C4)アルキル、またはフル-3-イル(C1-C4)アルキルであ
って、このとき前記R4環上の炭素が、H、ハロ、(C1-C4)
アルキル、(C1-C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノで独立的にモノ置
換、ジ置換、またはトリ置換されおり; あるいはR4は、
ピリド-2-イル(C1-C4)アルキル、ピリド-3-イル(C1-C4)
アルキル、ピリド-4-イル(C1-C4)アルキル、チアゾール
-2-イル(C1-C4)アルキル、チアゾール-4-イル(C1-C4)ア
ルキル、チアゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、イミダゾ
ール-1-イル(C1-C4)アルキル、イミダゾール-2-イル(C1
-C4)アルキル、イミダゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、
イミダゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、ピロール-2-イ
ル(C1-C4)アルキル、ピロール-3-イル(C1-C4)アルキ
ル、オキサゾール-2-イル(C1-C4)アルキル、オキサゾー
ル-4-イル(C1-C4)アルキル、オキサゾール-5-イル(C1-C
4)アルキル、ピラゾール-3-イル(C1-C4)アルキル、ピラ
ゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、ピラゾール-5-イル(C1
-C4)アルキル、イソオキサゾール-3-イル(C1-C 4)アルキ
ル、イソオキサゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、イソオ
キサゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、イソチアゾール-3
-イル(C1-C4)アルキル、イソチアゾール-4-イル(C1-C4)
アルキル、イソチアゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、ピ
リダジン-3-イル(C1-C4)アルキル、ピリダジン-4-イル
(C1-C4)アルキル、ピリミジン-2-イル(C1-C4)アルキ
ル、ピリミジン-4-イル(C1-C4)アルキル、ピリミジン-5
-イル(C1-C4)アルキル、ピリミジン-6-イル(C1-C4)アル
キル、ピラジン-2-イル(C1-C4)アルキル、ピラジン-3-
イル(C1-C4)アルキル、または1,3,5-トリアジン-2-イル
(C1-C4)アルキルであって、このとき前記R4複素環が、
ハロ、トリフルオロメチル、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)
アルコキシ、アミノ、もしくはヒドロキシで独立的にモ
ノ置換またはジ置換されていてもよく、前記モノ置換ま
たはジ置換の置換基が炭素に結合しており;R5は、H、ヒ
ドロキシ、フルオロ、(C1-C5)アルキル、(C1-C5)アルコ
キシ、(C1-C6)アルカノイル、アミノ(C1-C4)アルコキ
シ、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルコキ
シ、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルコキ
シ、カルボキシ(C1-C4)アルコキシ、(C1-C5)アルコキシ
-カルボニル(C1-C4)アルコキシ、ベンジルオキシカルボ
ニル(C1-C4)アルコキシ、またはカルボニルオキシであ
って、このとき前記カルボニルオキシが、フェニル、チ
アゾリル、イミダゾリル、1H-インドリル、フリル、ピ
ロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、または1,3,5-トリアジニルと炭素-炭素結合
しており、前記R5環が、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C
4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはトリフルオ
ロメチルでモノ置換されていてもよく、前記モノ置換の
置換基が炭素に結合しており;R7は、H、フルオロ、また
は(C1-C5)アルキルであり;R5とR7が一緒になってオキソ
を形成してもよく;R6は、カルボキシ、(C1-C8)アルコキ
シカルボニル、C(O)NR8R9、またはC(O)R1 2であって; こ
のときR8は、H、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシ、または
(C1-C3)アルコキシであり;R9は、H、(C1-C8)アルキル、
ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、メチレン-ペルフルオ
ロ化(C1-C8)アルキル、フェニル、ピリジル、チエニ
ル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、また
は1,3,5-トリアジニルであって、このとき前記R9環が炭
素-窒素結合しており; あるいはR9は、モノ置換、ジ置
換、またはトリ置換された(C1-C5)アルキルであって、
このとき前記置換基が独立的に、H、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ-N-(C1-C5)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1
-C5)アルキルアミノであり; あるいはR9は、モノ置換ま
たはジ置換された(C1-C5)アルキルであって、このとき
前記置換基が独立的に、フェニル、ピリジル、フリル、
ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジ
ニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、
ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、または
1,3,5-トリアジニルであって、このとき四級化窒素が含
まれていないという条件にて、そして窒素-酸素結合、
窒素-窒素結合、または窒素-ハロ結合が存在しないとい
う条件にて、非芳香族の窒素含有R9環上の窒素が、(C1-
C6)アルキル、ベンジル、ベンゾリル、または(C1-C6)ア
ルコキシカルボニルでモノ置換されていてもよく、また
前記R9環上の炭素が、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)
アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-N-(C1-C5)アル
キルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C5)アルキルアミノでモ
ノ置換されていてもよく;R12は、ピペラジン-1-イル、4
-(C1-C4)アルキルピペラジン-1-イル、4-ホルミルピペ
ラジン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、1-オキ
ソチオモルホリノ、1,1-ジオキソ-チオモルホリノ、チ
アゾリジン3-イル、1-オキソ-チアゾリジン-3-イル、1,
1-ジオキソ-チアゾリジン-3-イル、2-(C1-C6)アルコキ
シカルボニルピロリジン-1-イル、オキサゾリジン-3-イ
ル、または2(R)-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルで
あり; あるいはR12は、3-および/または4-モノ置換また
はジ置換のオキサゼチジン-2-イル、2-、4-、および/ま
たは5-モノ置換またはジ置換のオキサゾリジン-3-イ
ル、2-、4-、および/または5-モノ置換またはジ置換の
チアゾリジン-3-イル、2-、4-、および/または5-モノ置
換またはジ置換の1-オキソチアゾリジン-3-イル、2-、4
-、および/または5-モノ置換またはジ置換の1,1-ジオキ
ソチアゾリジン-3-イル、3-および/または4-モノ置換ま
たはジ置換のピロリジン-1-イル、3-、4-、および/また
は5-モノ置換、ジ置換、またはトリ置換のピペリジン-1
-イル、3-、4-、および/または5-モノ置換、ジ置換、ま
たはトリ置換のピペラジン1-イル、3-置換のアゼチジン
-1-イル、4-および/または5-モノ置換またはジ置換の1,
2-オキサジナン-2-イル、3-および/または4-モノ置換ま
たはジ置換のピラゾリジン-1-イル、4-および/または5-
モノ置換またはジ置換のイソオキサゾリジン-2-イル、
あるいは4-および/または5-モノ置換および/またはジ置
換のイソチアゾリジン-2-イルであって、このとき前記R
12置換基が独立的に、H、ハロ、(C1-C5)アルキル、ヒド
ロキシ、アミノ、モノ-N-(C1-C5)アルキルアミノ、ジ-
N,N-(C1-C5)アルキルアミノ、ホルミル、オキソ、ヒド
ロキシイミノ、(C1-C5)アルコキシ、カルボキシ、カル
バモイル、モノ-N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、ジ-
N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、(C1-C4)アルコキシ
イミノ、(C1-C4)アルキルコキシメトキシ、(C1-C6)アル
コキシカルボニル、カルボキシ(C1-C5)アルキル、また
はヒドロキシ(C1-C5)アルキルである〕で示される化合
物および前記化合物の立体異性体とプロドラッグ、なら
びに前記化合物、前記立体異性体、および前記プロドラ
ッグの医薬用として許容しうる塩; (ii) 式(II)
【００２８】
【化１２】
【００２９】〔式中、破線(---)は任意の結合であり;A
は、破線(---)が結合であるときは-C(H)=、-C((C1-C4)
アルキル)=、-C(ハロ)=、または-N=であって、破線が結
合ではないときはメチレンまたは-CH((C1-C4)アルキル)
-であり;R1、R10、またはR11は互いに独立的に、H、ハ
ロ、シアノ、4-ニトロ、6-ニトロ、7-ニトロ、(C1-C4)
アルキル、(C1-C4)アルコキシ、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり;R2はH
であり;R3はHまたは(C1-C5)アルキルであり;R4は、H、
メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシ(C1-C3)アル
キル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル、フェニル(C
1-C4)アルキル、フェニルヒドロキシ(C1-C4)アルキル、
フェニル((C1-C4)アルコキシ)(C1-C4)アルキル、チエン
-2-イル-(C1-C4)アルキル、チエン-3-イル-(C1-C4)アル
キル、フル-2-イル(C1-C4)アルキル、またはフル-3-イ
ル(C1-C4)アルキルであって、このとき前記R4環上の炭
素が、H、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキ
シ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シア
ノ、もしくは4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルで
独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されてお
り; あるいはR4は、ピリド-2-イル(C1-C4)アルキル、ピ
リド-3-イル(C1-C4)アルキル、ピリド-4-イル(C1-C4)ア
ルキル、チアゾール-2-イル(C1-C4)アルキル、チアゾー
ル-4-イル(C1-C4)アルキル、チアゾール-5-イル(C1-C4)
アルキル、イミダゾール-2-イル(C1-C4)アルキル、イミ
ダゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、イミダゾール-5-イ
ル(C1-C4)アルキル、ピロール-2-イル(C1-C4)アルキ
ル、ピロール-3-イル(C1-C4)アルキル、オキサゾール-2
-イル(C1-C4)アルキル、オキサゾール-4-イル(C1-C4)ア
ルキル、オキサゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、ピラゾ
ール-3-イル(C1-C4)アルキル、ピラゾール-4-イル(C1-C
4)アルキル、ピラゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、イソ
オキサゾール-3-イル(C1-C4)アルキル、イソオキサゾー
ル-4-イル(C1-C4)アルキル、イソオキサゾール-5-イル
(C1-C4)アルキル、イソチアゾール-3-イル(C1-C4)アル
キル、イソチアゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、イソチ
アゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、ピリダジン-3-イル
(C1-C4)アルキル、ピリダジン-4-イル(C1-C4)アルキ
ル、ピリミジン-2-イル(C1-C4)アルキル、ピリミジン-4
-イル(C1-C4)アルキル、ピリミジン-5-イル(C1-C4)アル
キル、ピリミジン-6-イル(C 1-C4)アルキル、ピラジン-2
-イル(C1-C4)アルキル、ピラジン-3-イル(C1-C4)アルキ
ル、1,3,5-トリアジン-2-イル(C1-C4)アルキル、または
インドール-2-(C1-C 4)アルキルであって、このとき前記
R4複素環が、ハロ、トリフルオロメチル、(C 1-C4)アル
キル、(C1-C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、もし
くはシアノで独立的にモノ置換またはジ置換されていて
もよく、前記モノ置換またはジ置換の置換基が炭素に結
合しており; あるいはR4はR15-カルボニルオキシメチル
であって、このとき前記R15が、フェニル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、1H-インドリル、フリル、ピロリ
ル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イ
ソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、または1,3,5-トリアジニルであり、前
記R15環が、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキ
ル、(C1-C4)アルコキシ、またはトリフルオロメチルで
独立的にモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記
モノ置換またはジ置換の置換基が炭素に結合しており;R
5は、H、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシメチ
ル、またはヒドロキシエチルであり;R6は、カルボキ
シ、(C1-C8)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、C(O)NR8R9、またはC(O)R12であって;このと
きR8は、H、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C6)アルキ
ル、シクロ(C3-C6)アルキル(C1-C5)アルキル、ヒドロキ
シ、または(C1-C3)アルコキシであり;R9は、H、シクロ
(C3-C8)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル(C1-C5)アル
キル、シクロ(C4-C7)アルケニル、シクロ(C3-C7)アルキ
ル(C1-C5)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルキルオキシ、
ヒドロキシ、メチレン-ペルフルオロ化(C1-C8)アルキ
ル、フェニル、または複素環であって、このとき前記複
素環が、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、チオクロマニル、またはテトラヒドロベンゾチアゾ
リルであって、このとき前記複素環が炭素-窒素結合し
ており; あるいはR9は(C1-C6)アルキルまたは(C1-C8)ア
ルコキシであって、このとき前記(C1-C6)アルキルまた
は(C1-C8)アルコキシが、シクロ(C4-C7)アルケン-1-イ
ル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリ
ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキソチ
オモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、
1,3,5-トリアジニル、またはインドリルでモノ置換され
ていてもよく、前記(C1-C6)アルキルまたは(C1-C 8)アル
コキシが、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C5)アルコキシ、ア
ミノ、モノ-N-(C1-C5)アルキルアミノ、ジ-N,N-(C1-C5)
アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1-C4)
アルコキシカルボニルでさらに独立的にモノ置換または
ジ置換されていてもよく;このとき前記R9環上の炭素
が、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、アミノ(C1-C4)ア
ルキル、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキ
ル、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル、
(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、アミノ、モノ-N-
(C1-C4)アルキルアミノ、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミ
ノ、シアノ、カルボキシ、(C1-C5)アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、ホルミル、またはトリフルオロメチ
ルで独立的にモノ置換またはジ置換されていてもよく、
前記R9環が、(C1-C5)アルキルまたはハロでさらに独立
的にモノ置換またはジ置換されていてもよく;R12は、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、1-オキソチオモルホリノ、
1,1-ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン3-イル、1-
オキソ-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキソチアゾリジ
ン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、
ピペラジン-1-イル、ピペラジン-4-イル、アゼチジン-1
-イル、1,2-オキサジナン-2-イル、ピラゾリジン-1-イ
ル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-
イル、1,2-オキサゼチジン-2-イル、オキサゾリジン-3-
イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、1,3-ジヒド
ロイソインドール-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノール-
1-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イ
ル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]-チアジン-4-イル、3,4-
ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル、3,4-ジヒドロ-ベン
ゾ[c][1,2]オキサジン-1-イル、1,4-ジヒドロ-ベンゾ
[d][1,2]オキサジン-3-イル、3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e]
[1,2]オキサジン-2-イル、3H-ベンゾ[d]イソオキサゾー
ル-2-イル、3H-ベンゾ[c]イソオキサゾール-1-イル、ま
たはアゼパン-1-イルであって;このとき前記R12環が、
ハロ、(C1-C5)アルキル、(C1-C5)アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノ-N-(C1-C5)アルキルアミノ、ジ-N,N-
(C1-C5)アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カル
バモイル、モノ-N-(C1-C5)アルキルカルバモイル、ジ-
N,N-(C1-C5)アルキルカルバモイル、(C1-C6)アルコキシ
(C1-C3)アルコキシ、(C1-C5)アルコキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、(C1-C5)アルコキシカルボニ
ル(C1-C5)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミ
ノ、カルボキシ(C1-C5)アルキル、カルバモイル(C1-C5)
アルキル、モノ-N-(C1-C5)アルキルカルバモイル(C1-
C5)アルキル、ジ-N,N-(C1-C5)アルキルカルバモイル(C1
-C5)アルキル、ヒドロキシ(C1-C5)アルキル、(C1-C4)ア
ルコキシ(C1-C4)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、モ
ノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル、ジ-N,N-
(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル、オキソ、ヒド
ロキシイミノ、または(C1-C6)アルコキシイミノで独立
的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよ
く、2個以下の置換基が、オキソ、ヒドロキシイミノ、
または(C1-C6)アルコキシイミノから選ばれ、そしてオ
キソ、ヒドロキシイミノ、または(C1-C6)アルコキシイ
ミノが非芳香族炭素に結合しており; そして前記R12環
が、(C1-C5)アルキルまたはハロでさらに独立的にモノ
置換またはジ置換されていてもよい〕で示される化合物
および前記化合物の立体異性体とプロドラッグ、ならび
に前記化合物、前記立体異性体、および前記プロドラッ
グの医薬用として許容しうる塩; (iii) 式(III)
【００３０】
【化１３】
【００３１】〔式中、R1は、(C1-C4)アルキル、(C3-C7)
シクロアルキル、フェニル、または最大3個までの(C1-C
4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、もしくはハロゲンで
独立的に置換されたフェニルであり;R2は、最大3個まで
のフッ素原子で置換されていてもよい(C1-C4)アルキル
であり; そしてR3は、(C3-C7)シクロアルキル、フェニ
ル、パラ位が(C1-C4)アルキル、ハロ、またはトリフル
オロメチルで置換されたフェニル、メタ位がフルオロで
置換されたフェニル、またはオルト位がフルオロで置換
されたフェニルである〕で示される化合物および前記化
合物の立体異性体とプロドラッグ、ならびに前記化合
物、前記立体異性体、および前記プロドラッグの医薬用
として許容しうる塩; および (iv) 式(IV)
【００３２】
【化１４】
【００３３】〔式中、Qは、アリール、置換アリール、
ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;Zと
Xはそれぞれ独立的に、(C、CH、もしくはCH2)、N、O、
またはSであり;X1は、NRa、-CH2-、O、またはSであり;
各----は、2つの----が同時に結合ではないという条件
にて、独立的に結合であるか又は存在せず;R1は、水
素、ハロゲン、-OC1-C8アルキル、-SC1-C8アルキル、-C
1-C8アルキル、-CF3、-NH2、-NHC1-C8アルキル、-N(C1-
C8アルキル)2、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-C8アルキ
ル、-C2-C8アルケニル、または-C2-C8アルキニルであ
り;RaとRbはそれぞれ独立的に、水素または-C1-C8アル
キルであり;Yは、
【００３４】
【化１５】
【００３５】であるか又は存在せず;R2とR3は独立的
に、水素、ハロゲン、-C1-C8アルキル、-CN、-C≡C-Si
(CH3)3、-OC1-C8アルキル、-SC1-C8アルキル、-CF3、-N
H2、-NHC1-C8アルキル、-N(C1-C8アルキル)2、-NO2、-C
O2H、-CO2C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニル、または-C
2-C8アルキニルであるか、あるいはR2とR3が、それらが
結合している環上の原子と一緒になって、0〜3個のヘテ
ロ原子と0〜2個の二重結合とを含む5員または6員の環を
形成し;R4は-C(=O)-Aであり;Aは、-NRdRd、-NRaCH2CH2O
Ra、
【００３６】
【化１６】
【００３７】であり;各Rdは独立的に、水素、C1-C8アル
キル、C1-C8アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘ
テロアリール、または置換ヘテロアリールであり;各Rc
は独立的に、水素、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、または-NR
aRaであり; そしてnはそれぞれ独立的に1〜3である〕で
示される化合物および前記化合物の立体異性体とプロド
ラッグ、ならびに前記化合物、前記立体異性体、および
前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩;からな
る群から選ばれる化合物を含むのが好ましい。
【００３８】式(I)の化合物、前記化合物の立体異性体
とプロドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体異性
体、および前記プロドラッグの医薬用として許容しうる
塩は、前記の国際出願公開WO96/39385に記載のように製
造することができる。
【００３９】式(I)の化合物の特に好ましいサブグルー
プは、5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-
((R)-ヒドロキシ-ジメチルカルバモイル-メチル)-2-フ
ェニル-エチル]-アミド;5,6-ジクロロ-1H-インドール-2
-カルボン酸-[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-(メトキシ-メチル
-カルバモイル)-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミド;5
-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-[(R)-ヒド
ロキシ-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-2-フ
ェニル-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カ
ルボン酸-((1S)-[(R)-ヒドロキシ-[(2-ヒドロキシ-エチ
ル)-メチル-カルバモイル]-メチル]-2-フェニル-エチ
ル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1
S)-[(R)-ヒドロキシ-[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチ
ル)-カルバモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル)-アミ
ド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベン
ジル-(2R)-ヒドロキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イ
ル)-3-オキソ-プロピル]-アミド;5-クロロ-1H-インドー
ル-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-
(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1
S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-イソオキサゾリジン-2
-イル-3-オキソ-プロピル)-アミド;5-クロロ-1H-インド
ール-2-カルボン酸-((1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3
-[1,2]オキサジナン-2-イル-3-オキソ-プロピル)-アミ
ド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベン
ジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3S)-ヒドロキシ-ピロリジン
-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-アミド;5-クロロ-1H-イ
ンドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-3-((3S,4S)-ジ
ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オ
キソ-プロピル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カ
ルボン酸-[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1
S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-3-
オキソ-プロピル)-アミド;前記化合物の立体異性体とプ
ロドラッグ; ならびに前記化合物、前記立体異性体、お
よび前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩;か
らなる群から選ばれる化合物である。
【００４０】式(II)の化合物、前記化合物の立体異性体
とプロドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体異性
体、および前記プロドラッグの医薬用として許容しうる
塩は、前記の国際出願公開WO96/39384に記載のように製
造することができる。
【００４１】式(II)の化合物の特に好ましいサブグルー
プは、5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベ
ンジル-2-(3-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1-イル)-2-
オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カ
ルボン酸-[2-(シス-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール
-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(シス-3,4-ジヒドロ
キシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-
クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[2-(1,1-ジオキソ
-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-ク
ロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-(2-オキソ-2-チアゾ
リジン-3-イル-エチル)-アミド;5-クロロ-1H-インドー
ル-2-カルボン酸-(1S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(4-ヒ
ドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミ
ド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベン
ジル-2-((3RS)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキ
ソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボ
ン酸-2-オキソ-2-((1RS)-オキソ-1-チアゾリジン-3-イ
ル)-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボ
ン酸-[(1S)-(2-フルオロ-ベンジル)-2-(4-ヒドロキシ-
ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロ
ロ-1H-インドール-2-カルボン酸-(1S)-ベンジル)-2-(3-
ヒドロキシ-アゼチジンピ-1-イル)-2-オキソ-エチル]-
アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-
ベンジル)-2-(3-ヒドロキシイミノ-アゼチジン-1-イル)
-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-
カルボン酸-[(1S)-ベンジル)-2-(4-ヒドロキシイミノ-
ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;前記化
合物の立体異性体とプロドラッグ; ならびに前記化合
物、前記立体異性体、および前記プロドラッグの医薬用
として許容しうる塩;からなる群から選ばれる化合物で
ある。
【００４２】式(III)の化合物、前記化合物の立体異性
体とプロドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体異性
体、および前記プロドラッグの医薬用として許容しうる
塩は、下記の合成法に従って製造することができる。下
記の定義は、式(III)の化合物に対して適用可能であ
る。
【００４３】“ハロ”とは、クロロ、ブロモ、ヨード、
またはフルオロを意味している。“アルキル”とは、直
鎖または枝分かれ鎖の飽和炭化水素基を意味している。
このようなアルキル基の代表的なもの(記載の長さが特
定の例を含んでいるものと仮定して)は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およ
びイソヘキシル等である。
【００４４】“アルコキシ”とは、オキシを介して結合
した直鎖または枝分かれ鎖の飽和アルキルを意味してい
る。このようなアルコキシ基の代表的なもの(記載の長
さが特定の例を含んでいるものと仮定して)は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブチキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソ
ペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシ等であ
る。
【００４５】“プロドラッグ”とは、投与後に化学的ま
たは生理学的プロセスを介してインビボにて薬物を放出
する薬物前駆体である化合物を表わしている(例えば、
プロドラッグを生理学的pHにさらすと、プロドラッグは
所望の薬物形態に転化する)。
【００４６】本明細書で使用している“反応不活性溶
媒”および“不活性溶媒”とは、所望の生成物の収率に
悪影響を及ぼすような仕方で出発物質、試剤、中間体、
またはプロドラッグと相互作用を起こすことのない溶媒
または混合溶媒を表わしている。
【００４７】式(III)の特定の化合物が特定の立体化学
的配置もしくは幾何学的配置をとってもよい1個以上の
原子を含んでおり、従って立体異性体と配置異性体が生
じる、ということが当化学技術者であればわかる。この
ような異性体の全てと異性体の混合物も本発明に含まれ
る。
【００４８】一般には、式(III)の化合物は、化学技術
において公知のプロセスを含む種々のプロセスによっ
て、特に本明細書に記載の説明を考慮して製造すること
ができる。式(III)の化合物を製造するための特定のプ
ロセスを下記の反応経路にて示す。
【００４９】
【化１７】
【００５０】
【化１８】
【００５１】反応経路Iによれば、式(III)(式中、R1、R
2、およびR3は前記にて定義した通りである)の化合物
は、式6もしくは式7のカルボン酸誘導体またはカルボン
酸エステル誘導体と式10の適切な3-置換アニリン誘導体
とをカップリングさせることを含む、2つの一般手順の
いずれによっても製造することができる。式7の化合物
を使用してカップリングを行うと、中間体生成物は式(I
II)の化合物となる。式6の化合物(ケトン部分が保護さ
れている)を使用してカップリングを行うと、中間体生
成物として式9の化合物が形成され、この化合物は引き
続き脱保護処理を施すことにより式(III)の化合物に転
化することができる。
【００５２】一般には、式9の化合物の脱保護は、当業
者によく知られている方法(例えば、"Protecting Group
s in Organic Synthesis", Second Edition, T.W.Green
e andP.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991)
を使用して行うことができる。一般には、式9の化合物
をテトラヒドロフラン(THF)等の反応不活性溶媒中に溶
解し、強酸の水溶液を加える。反応温度は0℃から50℃
まで変えてよい。しかしながら、一般には室温で反応を
行う。出発物質の全部もしくは殆どが反応するまで(薄
層クロマトグラフィーまたは当業者によく知られている
他の分析法によって測定)反応混合物を撹拌する。通常
は、反応混合物を約15分〜約24時間(好ましくは約1時
間)撹拌する。こうして得られる式(III)の化合物を、当
業者に公知の方法に従って単離する。
【００５３】上記のカップリング反応は、式7の化合物
から直接式(III)の化合物を生成させるのに、あるいは
式6の化合物から式9の化合物を生成させるのに使用され
る。カップリング反応は、式6または式7のカルボン酸エ
ステル誘導体と式10の適切なアニリン誘導体とを反応さ
せることによって、極めて容易に達成することができ
る。一般には、式6または式7の化合物を反応不活性溶媒
中に溶解し、式10の化合物を加える。モレキュラーシー
ブ(4Å)を加え、出発物質が存在しなくなるまで(薄層ク
ロマトグラフィーまたは当業者によく知られている他の
分析法によって測定)、一般には反応混合物を選定され
た溶媒の還流温度にて加熱する。次いで、式9または式
(III)のカップリング生成物を、当業者によく知られて
いる方法に従って単離する。
【００５４】これとは別に、式(III)の化合物は反応経
路IIに記載の手順によっても製造することができる。こ
の手順においては、塩基の存在下にて式5(式中、Yは反
応経路II中に記載した通りである)の化合物と活性化ア
ミド(例えばN,N-ジフェニルウレイド誘導体)とを反応さ
せて、式(III)の化合物を形成させる。一般には、式5
(式中、R1がtert-アルキルまたはアリールであるときY
はOであり、R1が一級アルキルまたは二級アルキルであ
るときYは-OCH2CH2O-であり、そしてR1とR2は前記にて
定義した通りである)の化合物を適切な溶媒中に溶解
し、α位の炭素原子を脱プロトンしてカルボニル基にす
るだけの充分な強さを有する塩基で処理する。このよう
にして形成されるアニオンを活性化アミド化合物で処理
し、反応混合物を約16時間〜約7日間撹拌する。一般に
は、約3日間撹拌すると反応が完了する。次いで反応混
合物を酸性化して式(III)の化合物を得る。
【００５５】反応経路Iにおける式6と7の化合物は、当
業者によく知られている標準的なアシル化の化学によっ
て製造することができる。例えば、式4の化合物を標準
的なアシル化条件(例えば、塩基とアシル化剤)にて直接
アシル化して(R1がtert-アルキルまたはアリールの場
合)式6の化合物を得る。Rが一級アルキルまたは二級ア
ルキルである場合、オキシインドール環の5-位に結合し
たケトン部分を、標準的なケトン保護基(前記のGreene
とWutsによる文献に記載)を使用して保護しなければな
らない。次いで、式5の保護化合物を式4の化合物の場合
と同じ方法でアシル化して式7の化合物を得る。このパ
ラグラフに記載のアシル化反応は、当業者によく知られ
ている手順を使用して、あるいは米国特許第4,686,224
号(該特許の開示内容を参照により本明細書に含める)に
記載の方法と類似の方法を使用して容易に行うことがで
きる。必要であれば、前記のGreeneとWutsによる文献に
記載の方法と類似の方法を使用して脱保護処理を行う。
【００５６】式1、2、3、4、および10の化合物は、当業
者によく知られている方法に従って製造することができ
る。さらに、上記反応経路に対する出発物質と試剤は市
販品として容易に入手することもできるし、あるいは有
機合成の従来法を使用して当業者により容易に合成する
こともできる。
【００５７】式(III)の化合物は不斉炭素原子を有して
いてもよく、従って非光学活性の中間体と試剤から製造
すると、エナンチオマーのラセミ混合物となる。エナン
チオマーは、エナンチオマー混合物と適切な光学活性化
合物(例えばアミン)とを反応させて式(III)の化合物の
ジアステレオマー塩の混合物を形成させることによっ
て、そして結晶化または当業者によく知られている他の
方法によりジアステレオマーを分離することによって分
離することができる。当業者であれば、アンモニウム対
イオンを除去すると、光学活性中心のラセミ化が起こる
ことがあるということがわかるであろう。従って、式(I
II)の化合物を光学活性アミン化合物を使用して分割す
る場合、医薬用として許容しうる光学活性アミン(例え
ば、天然に産するアミノ酸をカルボン酸エステルとして
保護したもの、あるいは他の医薬用として許容しうる保
護アミノ酸)を使用するのが特に有利である。他の物理
的な分割法(例えばクロマトグラフィー)も当業者によく
知られており、これらの方法も、式(III)のエナンチオ
マーを分割するのに使用することができる。このような
ジアステレオマーとエナンチオマーおよびこれらの混合
物は全て、一般式(III)の範囲内に含まれる。
【００５８】さらに、式(III)の化合物は酸性であり、
医薬用として許容しうるカチオンと塩を形成することが
ある、ということがわかる。このような塩はいずれも一
般式(III)の範囲内であり、当業者によく知られている
従来法によって製造することができる。こうしたカチオ
ン塩を形成するのに使用される代表的な塩基は、水酸化
ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリ
ン、ジエタノールアミン、ピペラジン、およびトロメタ
ミンである。例えば、カチオン塩は、適切と考えられる
水性媒体、非水性媒体、または部分水性媒体中にて、酸
性物質と塩基性物質を通常は化学量論比で単に接触させ
ることによって製造することができる。これらの塩は、
濾過、非溶媒で沈殿させた後の濾過、溶媒の蒸発除去、
あるいは水溶液の場合には凍結乾燥など、適切と思われ
る方法によって回収することができる。
【００５９】さらに、一般式(III)の化合物が水和物や
溶媒和物を形成する場合、これらの物質も本発明の範囲
内に含まれる。NMRスペクトルは、プロトンに対しては3
00MHzにて、そして炭素核に対しては75.4MHzにて約23℃
で、バリアン(Varian)XL-300スペクトロメーター(カリ
フォルニア州パロアルトのバリアン社)またはブルカー
(Bruker)AM-300スペクトロメーター(マサチューセッツ
州ビルリカのブルカー社)により記録した。化学シフト
は、トリメチルシランからダウンフィールドへパーツ・
パー・ミリオン(parts permillion)にて表示してある。
【００６０】カラムクロマトグラフィーは、ガラムカラ
ム中に充填したアミコン(Amicon)シリカゲル(30uM, 孔
サイズ60A)(アミコンDヴィジョン, マサチューセッツ州
ベバリーのW.R.Grace & Co.)により低窒素圧下で行っ
た。特に明記しない限り、使用した試剤は工業用市販品
から得た。反応溶媒として使用したジメチルホルムアミ
ド、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、およびジク
ロロメタンは、アルドリッチケミカル社(ウィスコンシ
ン州ミルウォーキー)から市販の無水グレード品であっ
た。微量分析は、ニューヨーク州ウッドサイドのシュワ
ルツコフ・ミクロアナリティカル・ラボラトリにて行っ
た。“濃縮された(concentrated)”および“共蒸発され
た(coevaporated)”とは、45℃未満の浴温にて水流吸引
器圧力で、ロータリーエバポレータにより溶媒を除去す
ることを表わしている。
【００６１】実施例1 5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イン
ドール-3-カルボン酸-(3-フェニルカルバモイル-フェニ
ル)-アミド
【００６２】
【化１９】
【００６３】工程A. 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3]ジオ
キソラン-2-イル-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-
3-カルボン酸-(3-フェニルカルバモイル-フェニル)-ア
ミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オ
キソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチル
エステル(3.6g, 11.8ミリモル)と3-アミノ-N-フェニル-
ベンズアミド(5.0g, 24ミリモル)を、4Åの活性化モレ
キュラーシーブを収容するソックスレー抽出器を取りつ
けたフラスコ中にてベンゼン(160ml)中に混合した。混
合物を30分加熱還流し、次いで冷却し、0.1NのHCl(2×3
0ml)、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧にて濃縮して暗橙色の泡状物を得
た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(クロ
ロホルム/メタノール, 20:1)によって精製して、やや橙
色の泡状固体(3.75g, 66%)を得た。
【００６４】工程B. 5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-フェニ
ルカルバモイル-フェニル)-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-オ
キソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-フ
ェニルカルバモイル-フェニル)-アミド(実施例1の工程A
の標記化合物, 3.75g, 7.8ミリモル)をTHF(7ml)中に溶
解して得た溶液に、2NのHCl(20ml)を加えた。本混合物
を室温で1時間撹拌し、水(100ml)中に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮して橙色の泡状物
を得た。この泡状物を少量の酢酸エチル中に溶解し、ヘ
キサンを加えて析出沈殿させて黄褐色の固体を得た。こ
れを高真空にて乾燥した(mp 173-175℃, 2.5g, 78%)。C
26H23N3O4に対する計算値: C70.74; H 5.25; N 9.52;
実測値: C 70.91; H 5.56; N 9.25。
【００６５】実施例2〜15 実施例2〜15では、実施例1に記載の方法と類似の仕方で
(反応時間、反応温度、および試剤を記載のように変え
て)、適切な出発物質から所望の物質を製造した。
【００６６】実施例2
【００６７】
【化２０】
【００６８】5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-シクロヘキシル
カルバモイル-フェニル)-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-シクロヘキシル-ベンズアミド
から実施例1のように製造した。酢酸エチル中ですりつ
ぶすことにより精製した(mp 180℃,分解)。
【００６９】実施例3
【００７０】
【化２１】
【００７１】5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-[3-(4-クロロ-フェ
ニルカルバモイル)-フェニル]-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-(4-クロロ-フェニル)-ベンズ
アミドから実施例1のように製造した。酢酸エチル-ヘキ
サンから再結晶した(mp 119-121℃)。
【００７２】実施例4
【００７３】
【化２２】
【００７４】5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-p-トリルカルバ
モイル-フェニル)-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-(p-トリル)-ベンズアミドから
実施例1のように製造した。酢酸エチル/ヘキソン中です
りつぶすことにより精製した(mp 168℃,分解)。
【００７５】実施例5
【００７６】
【化２３】
【００７７】5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-[3-(4-フルオロ-フ
ェニルカルバモイル)-フェニル]-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-(4-フルオロ-フェニル)-ベン
ズアミドから実施例1のように製造した。酢酸エチル-ヘ
キサンから再結晶した。C26H22FN3O4に対する計算値: C
67.97; H 4.83; N 9.15; 実測値: C 68.34; H 5.31; N
8.80。
【００７８】実施例6
【００７９】
【化２４】
【００８０】5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-[3-(4-エチル-フェ
ニルカルバモイル)-フェニル]-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-(4-エチル-フェニル)-ベンズ
アミドから実施例1のように製造した。クロマトグラフ
ィー(クロロホルム/メタノール, 10:1)により精製し
た。1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.15(m, 6H), 2.5(q, 2H), 3.
85(q, 2H), 6.85-8.3(m, 11H), 10.0(s, 1H), 11.1(s,
1H)。
【００８１】実施例7
【００８２】
【化２５】
【００８３】5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-[3-(3-フルオロ-フ
ェニルカルバモイル)-フェニル]-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-(3-フルオロ-フェニル)-ベン
ズアミドから実施例1のように製造した。1H-NMR(CDCl3)
δ 1.25(t, 3H), 2.6(s, 3H), 3.85(q, 2H), 4.45(s,
1H), 6.85-8.05(m, 11H), 8.3(s, 1H),9.65(s, 1H)。
【００８４】実施例8
【００８５】
【化２６】
【００８６】5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-[3-(4-ブロモ-フェ
ニルカルバモイル)-フェニル]-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-ベンズ
アミドから実施例1のように製造した。mp 117-120℃。
【００８７】実施例9
【００８８】
【化２７】
【００８９】5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-[3-(4-ヨード-フェ
ニルカルバモイル)-フェニル]-アミド 1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-(4-ヨード-フェニル)-ベンズ
アミドから実施例1のように製造した。mp 205-210℃。C
26H22IN3O4に対する計算値: C 55.04; H 3.91; N 7.41;
実測値: C 55.13; H 4.04; N 7.12。
【００９０】実施例10
【００９１】
【化２８】
【００９２】5-ベンゾイル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-フェニルカル
バモイル-フェニル)-アミド 5-ベンゾイル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ンドール-3-カルボン酸エチルエステル(米国特許第4,68
6,224号)と3-アミノ-N-フェニル-ベンズアミドから実施
例1の工程Aのように製造した。酢酸エチル/ヘキソン中
ですりつぶすことにより精製した。mp 129-135℃。
【００９３】実施例11
【００９４】
【化２９】
【００９５】5-ベンゾイル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-[3-(4-ブロモ-フ
ェニルカルバモイル)-フェニル]-アミド 5-ベンゾイル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ンドール-3-カルボン酸エチルエステル(米国特許第4,68
6,224号)と3-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-ベンズア
ミドから実施例1の工程Aのように製造した。フラッシュ
クロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン, 1:1)により処
理し、次いで酢酸エチル/ヘキソン中ですりつぶすこと
によって精製した。mp 139-142℃。
【００９６】実施例12
【００９７】
【化３０】
【００９８】5-アセチル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-フェニルカルバ
モイル-フェニル)-アミド 1-メチル-5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-フェニル-ベンズアミドから実
施例1のように製造した。ヘキサン/酢酸エチル中ですり
つぶすことによって精製した。mp 178-179℃。C25H21N3
O4に対する計算値: C 70.25; H 4.95; N9.83; 実測値:
C 69.89; H 4.79; N 9.69。
【００９９】実施例13
【０１００】
【化３１】
【０１０１】5-アセチル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-[3-(4-ブロモ-フェ
ニルカルバモイル)-フェニル]-アミド 1-メチル-5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-ベンズ
アミドから実施例1のように製造した。フラッシュクロ
マトグラフィー(ヘキサン/アセトン, 1:1)により精製し
た。mp 234-236℃。C25H20BrN3N3O4に対する計算値: C
59.30; H 3.98; N 8.30; 実測値: C 59.12; H 4.15; N
8.08。
【０１０２】実施例14
【０１０３】
【化３２】
【０１０４】1-エチル-2-オキソ-5-プロピオニル-2,3-
ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-フェニルカ
ルバモイル-フェニル)-アミド 1-エチル-5-(2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステルと3-アミノ-N-フェニル-ベンズアミドから実
施例1のように製造した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(クロロホルム/メタノール, 20:1)により処理し、次
いでヘキサン/酢酸エチル中ですりつぶすことにより精
製した。mp 179-180℃。C27H25N3O4に対する計算値: C
71.19; H 5.53; N 9.22; 実測値: C 70.79; H 5.73; N
8.79。
【０１０５】実施例15
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】5-シクロペンタンカルボニル-1-エチル-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-
フェニルカルバモイル-フェニル)-アミド 5-(2-シクロペンチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-エ
チル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボ
ン酸エチルエステルと3-アミノ-N-フェニル-ベンズアミ
ドから実施例1のように製造した。フラッシュクロマト
グラフィー(ヘキサン/アセトン, 1:1)により処理し、次
いで酢酸エチル中ですりつぶすことにより精製した。mp
208-213℃。
【０１０８】実施例16
【０１０９】
【化３４】
【０１１０】5-アセチル-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフル
オロ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン
酸-(3-フェニルカルバモイル-フェニル)-アミド 5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-(2,2,2-ト
リフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
(0.5g, 1.66ミリモル)をHMPA(6ml)中に溶解して得た溶
液に水素化ナトリウム(60%懸濁液0.13g, 3.3ミリモル)
を加え、10分後に3-(3,3-ジフェニル-ウレイド)-N-フェ
ニル-ベンズアミド(0.74g, 1.8ミリモル)を加えた。反
応混合物を3日間撹拌し、1NのHClで酸性にし、水中に注
ぎ込み、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ
て水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧にて濃縮して暗色の泡状物を得た。この泡状
物を酢酸エチル/ヘキサン中ですりつぶして、標記化合
物を無色固体(124mg, 15%, mp 197-203℃)として得た。
C26H20F3N3O4に対する計算値: C 63.03; H 4.07; N 8.4
8; 実測値: C 62.83; H 4.32; N 8.47。
【０１１１】製造例1
【０１１２】
【化３５】
【０１１３】1-エチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラ
ン-2-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-
カルボン酸メチルエステル 還流冷却器を取り付けた三つ口フラスコ中にて、氷浴で
温度を制御しながらメタノール(110ml)にナトリウム(2.
68g, 112ミリモル)を加えた。ナトリウムが溶解してか
ら炭酸ジメチル(9.4ml, 112ミリモル)を加え、次いで1-
エチル-5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1,3-
ジヒドロ-インドール-2-オン(米国特許第4,686,224号,
9.2g, 37ミリモル)を加えた。本混合物を70時間加熱還
流し、次いで冷却し、約25mlに濃縮し、水で希釈し、酢
酸でpH7に酸性化し、そして酢酸エチルで2回抽出した。
抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧にて濃縮して油状固体(oily solid)を得
た。これをイソプロピルエーテル中ですりつぶし、採取
し、そして乾燥して7.9g(70%)の生成物を得た。
【０１１４】製造例2〜4 製造例1の方法と類似の方法にて、適切な出発物質から
製造例2〜4の化合物を製造した。
【０１１５】製造例2 1-メチル-5-(2-メチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステル 1-メチル-5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2,3
-ジヒドロ-インドール-2-オン(米国特許第4,686,224号
に開示の手順に従って製造)から製造した。
【０１１６】製造例3 1-エチル-5-(2-エチル-[1,3-]ジオキソラン-2-イル)-2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸メチ
ルエステル 1-エチル-5-(2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2,3
-ジヒドロ-インドール-2-オン(製造例22の標記化合物)
から製造した。
【０１１７】製造例4 5-(2-シクロペンチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-エ
チル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボ
ン酸エチルエステル 5-(2-シクロペンチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-エ
チル-2,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(製造例24の標記
化合物)から製造した。
【０１１８】製造例5
【０１１９】
【化３６】
【０１２０】3-ニトロ-N-フェニル-ベンズアミド アニリン(17g, 180ミリモル)とトリエチルアミン(27ml,
190ミリモル)をジクロロメタン(100ml)中に溶解して得
た溶液を冷却し、これに塩化3-ニトロベンゾイル(30g,
160ミリモル)のジクロロメタン(60ml)溶液を加えた。本
混合物を0℃で15分、そして室温で一晩撹拌した。次い
で本混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(1リットル)
中に注ぎ込み、15分激しく撹拌した。沈殿物を採取し、
水で洗浄し、そして乾燥した(40g, 100%)。
【０１２１】製造例6
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】3-アミノ-N-フェニル-ベンズアミド 3-ニトロ-N-フェニル-ベンズアミド(20g, 83ミリモル)
をエタノール(225ml)中に溶解して得た溶液に炭素担持1
0%パラジウム(2.0g)を加え、本混合物を45psiにて2時間
水素化した。本混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し
て無色固体(mp 118-120℃, 16g, 90%)を得た。
【０１２４】製造例7〜15 製造例7〜15の化合物は、逐次的に行った製造例5と7の
方法に類似の方法に従って市販の適切な出発物質から製
造した。
【０１２５】製造例7 3-アミノ-N-シクロヘキシル-ベンズアミド製造例8 3-アミノ-N-(4-クロロ-フェニル)-ベンズアミド製造例9 3-アミノ-N-(p-トリル)-ベンズアミド製造例10 3-アミノ-N-(4-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド製造例11 3-アミノ-N-(4-エチル-フェニル)-ベンズアミド製造例12 3-アミノ-N-(3-フルオロ-フェニル)-ベンズアミド製造例13 3-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-ベンズアミド製造例14 3-アミノ-N-(4-ヨード-フェニル)-ベンズアミド製造例15 3-アミノ-N-(3-メチル-フェニル)-ベンズアミド製造例16
【０１２６】
【化３８】
【０１２７】1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-イン
ドール-2,3-ジオン 水素化ナトリウム(60%オイル分散液8.65g, 0.22モル)を
ヘキサンで洗浄し、ヘキサメチルホスホルアミド(200m
l)中に懸濁した。イサチン(29.4g, 0.20モル)を慎重に
加えた。ガスの発生が止んだ後、ヨウ化2,2,2-トリフル
オロエチル(46.2g, 0.22モル)を加え、本混合物を55℃
で4時間加熱した。本混合物を冷却し、水(1リットル)で
希釈し、沈殿物を採取した。濾液を6NのHClで酸性に
し、新たに生成した沈殿物を採取した。固体を合わせて
95%エタノールから再結晶した。収量22.5g(49%)。mp 16
1-163℃。
【０１２８】製造例17
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒ
ドロ-インドール-2-オン 1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-インドール-2,3-ジ
オン(9.2g, 40ミリモル)と炭素担持10%パラジウム(2.4
g)を酢酸(100ml)と70%過塩素酸(6.4ml, 80ミリモル)中
に混合して得た混合物を、パー(Parr)装置中にて22時間
水素化した。本混合物を珪藻土を通して濾過し、水(1.5
リットル)で希釈し、沈殿物を採取して乾燥した。mp 15
5-162℃。収量7.5g(87%)。
【０１３１】製造例18
【０１３２】
【化４０】
【０１３３】5-アセチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチ
ル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン 1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-インド
ール-2-オン(2.0g, 9.3ミリモル)と塩化アセチル(0.86m
l, 12ミリモル)を二硫化炭素(40ml)中に溶解して得た溶
液に、三塩化アルミニウム(7.4g, 56ミリモル)を少しず
つ加えた。本混合物を３時間加熱還流してから冷却し
た。液相をデカントし、残留物を氷で、次いで水で慎重
にクエンチした。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、
そしてアセトン/ヘキサンから再結晶して薄ピンク色の
固体を得た。mp 170-171℃。収量1.23g(51%)。
【０１３４】製造例19
【０１３５】
【化４１】
【０１３６】5-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-
1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒドロ-インド
ール-2-オン 5-アセチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,3-ジヒ
ドロ-インドール-2-オン(1.04g, 4.0ミリモル)、エチレ
ングリコール(1.37ml, 24ミリモル)、およびp-トルエン
スルホン酸(10mg)をベンゼン(25ml)中に溶解して得た溶
液を、ディーン-シュタルク・トラップを取り付けたフ
ラスコ中にて4時間加熱還流した。本溶液を酢酸エチル
で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、およびブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて
濃縮して油状物を得た。この油状物は静置すると固化し
た(1.19g, 98%, mp 87-89℃)。
【０１３７】製造例20
【０１３８】
【化４２】
【０１３９】3-(3,3-ジフェニル-ウレイド)-N-フェニル
-ベンズアミド 3-アミノ-N-フェニル-ベンズアミド(2.0g, 9.4ミリモ
ル)、塩化ジフェニルカルバモイル(2.2g, 9.4ミリモ
ル)、およびトリエチルアミン(2.6ml, 19ミリモル)をエ
タノール(10ml)中に混合して得た混合物を4.5時間加熱
還流した。本混合物を冷却して濃縮し、水を加え、得ら
れたスラリーを1NのHClで酸性にし、固体を採取し、水
で洗浄し、乾燥し、そしてアセトン/ヘキサンから再結
晶して無色固体(1.63g, 42%)を得た。
【０１４０】製造例21 1-エチル-5-プロピオニル-2,3-ジヒドロ-インドール-2-
オン 入手の容易な出発物質(N-エチルオキシインドールと塩
化プロピオニル)から、製造例18に記載の方法と類似の
方法にて製造した。
【０１４１】製造例22 1-エチル-5-(2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-2,3
-ジヒドロ-インドール-2-オン 製造例21の標記化合物から、製造例19に記載の方法と類
似の方法にて製造した。
【０１４２】製造例23 5-シクロペンタンカルボニル-1-エチル-2,3-ジヒドロ-
インドール-2-オン 入手の容易な出発物質(N-エチルオキシインドールと塩
化シクロペンタンカルボニル)から、製造例18に記載の
方法と類似の方法にて製造した。
【０１４３】製造例24 5-(2-シクロペンチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-1-エ
チル-2,3-ジヒドロ-インドール-2-オン 製造例23の標記化合物から、製造例19に記載の方法と類
似の方法にて製造した。
【０１４４】式(III)の特に好ましいサブグループは、5
-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インド
ール-3-カルボン酸-(3-p-トリルカルバモイル-フェニ
ル)-アミド;5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-(4-ブロモフェニル
カルバモイル-フェニル)-アミド;5-アセチル-1-エチル-
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-
(3-フェニルカルバモイル-フェニル)-アミド;前記化合
物の立体異性体とプロドラッグ; ならびに前記化合物、
前記立体異性体、および前記プロドラッグの医薬用とし
て許容しうる塩;からなる群から選ばれる化合物であ
る。
【０１４５】式(IV)の化合物、前記化合物の立体異性体
とプロドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体異性
体、および前記プロドラッグの医薬用として許容しうる
塩は、下記の合成法に従って製造することができる。
【０１４６】一般式(IV)の化合物を製造するための代表
的なプロセスを挙げ、反応経路に基づいて説明する。こ
れらのプロセスは、逐次的な合成経路でも、あるいは集
中的な合成経路(convergent synthetic route)でも行う
ことができる。精製手順としては、結晶化、順相クロマ
トグラフィー、および逆相クロマトグラフィーなどがあ
る。
【０１４７】一般には、式(IV)の化合物の製造に際して
は、遠位官能基(例えば、第一アミン、第二アミン、カ
ルボキシル)の保護が必要となることがある。このよう
な保護の必要性は、遠位官能基の性質および合成法の条
件に応じて変わる。このような保護の必要性は、当業者
であれば容易に決定することができる。こうした保護/
脱保護法の使用法も当業者には周知のことである。保護
基とそれらの使用の一般的な説明については、T.W.Gree
neとP.G.M.Wutsによる“Protective Groups inOrganic
Synthesis, John Willey & Sons, New York, 1991”を
参照のこと。
【０１４８】ここでは下記のような略語を使用する。 Et エチル DMF ジメチルホルムアミド BOC tert-ブチルオキシカルボニル CBz ベンゾイルオキシカルボニル Ph フェニル h 時間 d 日 min 分 equiv 当量 DMSO ジメチルスルホキシド dec 分解 mp 融点 CIMS 化学イオン化質量分析法
【０１４９】
【化４３】
【０１５０】
【化４４】
【０１５１】
【化４５】
【０１５２】
【化４６】
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】
【化４８】
【０１５５】
【化４９】
【０１５６】
【化５０】
【０１５７】
【化５１】
【０１５８】
【化５２】
【０１５９】式5の二環式ピロリル酸は、幾つかの合成
法によって製造することができる。反応経路Iに関し
て、好ましい方法〔Hemetsbergerらによる“Monatsheft
e fur Chemie, 103: 194-204(1972)”〕は、アルコキシ
ド存在下でのアルコール性溶媒中における、アジド-酢
酸アルキルエステルと式2のアルデヒドとの縮合から始
まる。アルコールとアルコキシドは、エステル交換が起
こるおそれを避けるために、対応するアルキルエステル
から誘導するのが好ましい。反応は約−20℃〜約25℃の
温度で約1〜24時間行い、一般には、3〜8当量のアルコ
キシドと等モル量のアジド-酢酸アルキルエステルを使
用する。こうして得られるアジドを不活性溶媒(例えば
キシレン)中で加熱還流して、式3のヘテロシクロピロー
ルエステルを得る。適切な製造の1つの例が手順Hによっ
て示されている。
【０１６０】式2のアルデヒドは、当業者に公知の従来
法によって製造することもできるし、あるいはそれらを
製造するための方法は、化学文献から容易に決定するこ
とができる〔例えば、Oritz, J.A.らによる“Eur. J. M
ed. Chem., 23: 477-482(1988)”を参照〕。反応経路II
に関して、代表的な合成法としては、式1の複素環化合
物(R"=H)のフィルスマイヤー-ハークのホルミル化反応
(O.MethCohnとS.P.Stanforthによる“Comprehensive Or
ganic Chemistry Vol.2, Pergamon, New York,1991, C.
H.Heathcock, Ed., p777”を参照); 式1のブロム-もし
くはヨード-複素環化合物(R"=Br, I)の金属-ハロゲン交
換と、引き続いて行う式11のヘテロアリールリチウム
の、ホルミル化剤(例えばジメチルホルムアミド)による
処理〔Oritz, J.A.らによる“Eur. J. Med. Chem., 23:
477-482(1988)”を参照〕またはN-メチルホルムアニリ
ドによる処理〔D.CominsとS.P.Josephによる“Encyclop
ediaof Reagents for Organic Synthesis Vol.5, Wile
y, New York, 1995, L.A.Paquette, Ed., p3503”を参
照〕; 還元剤(例えば、水素化リチウムアルニミウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、またはボラン等)に
よる、式12の複素環式エステル(R=アルキル)または酸(R
=H)の、式13のアルコールまたは式2のアルデヒドへの還
元(Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, S
trategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry V
ol8, I.Fleming, Ed., Pergamon, 1991, New York)と、
引き続いて行う式13のアルコールの式2のアルデヒドへ
の酸化剤(例えば、ピリジニウムクロロクロメート、二
酸化マンガン、Swern試剤、および酸化バリウム等)によ
る酸化(Comprehensive Organic Synthesis: Selectivit
y, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemist
ry Vol7, S.V.Ley, Ed., Pergamon, 1991, New York);
あるいは求電子性のハロゲン化物供給源〔例えば、N-ハ
ロスクシンイミド(R.M.Kelloggらによる“J. Org. Che
m., 33: 2902-2909(1968)”)、N-フルオロピリジニウム
塩(Umemoto,Tらによる“J. Am. Chem. Soc., 112: 8563
-75(1990)”)、または元素状ハロゲン(Oritz,J.A.らに
よる“Eur. J. Med. Chem., 23: 477-482(1988)”)〕を
使用する式14のアルデヒドのハロゲン化;などがある。
【０１６１】これとは別に、式3のヘテロシクロピロー
ルの置換は、当業者に公知の類似の従来法によって達成
することもできるし、あるいは置換の方法を文献から容
易に決定することもできる。例えば、反応経路IIIに関
して、求電子性ハロゲン化物供給源〔例えば、N-ハロス
クシンイミド、N-フルオロピリジニウム塩、または元素
状ハロゲン(Gale,W.W.らによる“J. Org. Chem., 29: 2
160-2165(1964)”)〕で処理して式4のヘテロシクロピロ
ール(R', R"'=Hおよび/またはハライド)を生成させるこ
とによって、モノハロゲン化物およびビスハロゲン化物
による置換を達成することができる。メチル置換は、フ
ィルスマイヤー-ハークのホルミル化反応を施して式4
(R"'=CHO)アルデヒドとし、次いでジクロロメタン中ヨ
ウ化亜鉛の存在下にて種々の還元性条件(例えばシアノ
ホウ水素化ナトリウム)下でホルミル基を完全に還元す
ることによって達成することができる。メチル置換およ
び他のアルキル置換はさらに、式3のブロモ-もしくはヨ
ード-ヘテロシクロピロール(R=Br, I)とアルキル金属
(例えばアルキル銅試剤)とをカップリングさせることに
よって達成することもできる〔Corey,E.J.らによる“J.
Am. Chem. Soc., 89: 3911-12(1967)”〕。アルケンと
アルキンを銅塩(例えばヨウ化銅)の存在下で〔J.M.Tour
らによる“J. Org. Chem. 61: 6906-6921(1996)”; G.
M.Whitesidesらによる“J. Org. Chem. 53: 2489-2496
(1988)”〕、またアルケニルスタンナンとアルキニルス
タンナンを触媒(例えばパラジウム)の存在下で〔Still
e,J.K.による“Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25: 508
-524(1986)”〕、式3のブロモ-もしくはヨード-ヘテロ
シクロピロール(R=Br, I)に結合させることもできる。
パラジウム触媒としては、塩化パラジウム、ジクロロビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、および酢
酸パラジウムなどがあるが、これらに限定されない。芳
香環への炭素結合を形成させるのに有用な他の代表的な
条件が、K.Tamao,D.W.KnightとK.Sonogashiraによる“C
omprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strat
egy & Efficiency in Modern Organic Chemistry Vol3
(Pergamon, New York, 1991, G. Pattenden, Ed., pp43
5-551)”において説明されている。ヒドロキシルアミン
と式4のホルミル化エステル(R"'=CHO)もしくは式5の酸
(R=CHO)との縮合は、直接(Ford,R.E.らによる"J. Med.
Chem., 29, 538-549(1986)")ニトリルを生成してもよい
し、あるいは別の脱水工程の後に(Malicorne,G.らによ
る"Eur. J. Med. Chem. Chim.Ther. 26: 3-11(1991)")
ニトリルを生成してもよい。これとは別に、ニトリル置
換は、ジメチルホルムアミド中にて、式3(R=Br, I)のブ
ロモ-もしくはヨード-ヘテロシクロピロールにシアン化
銅を結合させることによって達成することができる(Kle
mm,L.H.らによる"J. Heterocyclic Chem., 21: 785-9(1
984)")。ニトリルを形成させるのに有用な他の典型的な
条件が、R.Grasheyによる"Comprehensive Organic Synt
hesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Moder
n Organic Chemistry Vol6 (Pergamon, New York, 199
1, E.Winterfeldt, Ed., p225)"に説明されている。ニ
トリル製造の適切な例は下記の手順Gである。
【０１６２】これとは別に、式3のヘテロシクロピロー
ルを置換する前記方法を、式(IVa)と(IVb)のアミドに適
用することもできる。式5の酸(反応経路I)と式Aのアミ
ン(反応経路IV)とをカップリングして一般式(IV)の化合
物を得ることは、当業者によく知られている方法に類似
した幾つかの方法にて果たすことができる。
【０１６３】典型的なカップリング手順においては、適
切なカップリング剤を使用して酸とアミンを結合させ
る。適切なカップリング剤は、カルボン酸とアミンとの
間にアミド結合が形成されるように、カルボン酸基を反
応性の化学種に変える試剤である。
【０１６４】カップリング剤は、ワンポットプロセス(o
ne-pot process)でカップリングを果たしてもよいし、
あるいはカップリングを果たすのに幾つかの工程が必要
とされる場合もある。適切なカップリング剤の例として
は、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ
イミド塩酸塩/ヒドロキシベンゾトリアゾール(DEC/HB
T)、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾール、2-エトキ
シ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノン(EEDQ)、
カルボニルジイミダゾール/HBT、プロパンホスホン酸無
水物(PAA)、およびジエチルホスホリルシアニドなどが
ある。
【０１６５】カップリング反応は通常、所望により第三
アミン(例えばトリエチルアミン)の存在下にて、不活性
溶媒(好ましくは非プロトン性溶媒)中、約−20℃〜約50
℃の温度で約1〜約48時間行う。適切な溶媒としては、
アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド、クロロホルム、またはこれらの混合物
などがある。
【０１６６】典型的な複数工程のカップリングプロセス
においては、カルボン酸基とカップリング剤とを反応さ
せて活性化された中間体(これはプロセスの第1工程にて
単離することができる)を形成させる。第2の工程におい
て、この活性化中間体とアミンとを反応させてアミドを
形成させる。酸を活性化中間体に転化するカップリング
剤の例としては、塩化チオニル、塩化オキサリル(これ
らは酸塩化物を形成する)、フッ化シアヌル(酸フッ化物
を形成する)、またはクロロギ酸アルキル〔例えば、ク
ロロギ酸イソブチルやクロロギ酸イソプロペニル(第三
アミン塩基と共に)〕(これらはカルボン酸の混合無水物
を形成する)などがある。カップリング剤が塩化オキサ
リルである場合は、少量のジメチルホルムアミドを他の
溶媒(例えばジクロロメタン)と共に補助溶媒として使用
して、酸塩化物の形成を触媒するのが有利である。この
酸塩化物とアミンを、適切な塩基の存在下にて適切な溶
媒中で結合させることができる。使用可能な溶媒/塩基
組合わせ物としては、第三アミン(例えばトリエチルア
ミン)の存在下でのジクロロメタン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、またはこれらの混合物などがあ
る。他の適切な溶媒/塩基組合わせ物としては、水、C1-
C5アルコール、これらの混合物、および前記物質と補助
溶媒(例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、
またはジオキサン)との混合物と、反応において放出さ
れる酸を捕捉するに足る量の塩基(例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、または重炭酸ナトリウム)との組
合わせ物がある。ある程度しか混和しない補助溶媒の混
合物(例えば、ジクロロメタン-水やジクロロメタン-メ
タノール)を使用する場合は、ハロゲン化第四アンモニ
ウム(例えば、臭化テトラブチルアンモニウムや塩化メ
チルトリオクチルアンモニウム)等の相間移動触媒(一般
には1〜10モル%)を使用するのが有利である。これらカ
ップリング剤の使用法ならびに溶媒と温度の適切な選択
は、当業者には公知のことであり、文献に基づいて容易
に決定することができる。カルボン酸とアミンとをカッ
プリングさせるのに有用なこれらの条件ならびに他の典
型的な条件が、"Houben-Wey, Vol.XV, partII, E.Wunsc
h,Ed., G.Thieme Verlag, 1974, Stuttgart"、M.Bodans
kyによる"Principles of Peptide Synthesis, Springer
-Verlag Berlin 1984"、および"The Peptide: Analysi
s, Synthesis and Biology (ed. E.Gross and J.Meienh
ofer), Vols1-5 (Academic Press, NY 1979-1983)"に記
載されている。
【０１６７】カルボン酸官能基と反応して本発明のアミ
ドを形成するアミンは、種々の方法で合成することがで
きる。反応経路IVに関して、式Aのα-アミノ酸のアミン
窒素を適切な保護基(Pr)で保護して、式Bの保護された
アミノ酸を形成することができる。適切なアミン保護基
を容易に選択する能力は、当業者の資質の範囲内にに属
することがらである。例えば、広く使用されている2つ
の保護基は、BOC(好ましくは非プロトン性溶媒または混
合溶媒中にて高いpHで、アミノ酸をジ-tert-ブチルジカ
ーボネートで処理することによって導入される)およびC
BZ(好ましくは非プロトン性溶媒または混合溶媒中にて
塩基の存在下で、アミノ酸をグロロギ酸ベンジルで処理
することによって導入される)である。次いで式Bのアミ
ン保護されたアミノ酸中間体を、前記のカップリング反
応に類似の手順にて式HNRR(式中、R基は一般式(IV)の化
合物に対応した基である)の適切なアミンと結合して式C
の保護されたアミド化合物を形成させる。次いで式Cの
保護アミドを脱保護処理して式Dのアミドを形成させる
ことができる。保護基がBOCである場合、脱保護処理は
一般に、非プロトン性溶媒中にて保護化合物を酸で処理
することによって行う。適切な酸としては、HCl、CH3SO
3H、およびトリフルオロ酢酸がある。
【０１６８】式AまたはBの化合物のエステルを造るのも
望ましいことである。反応経路Vに関して、化合物AとB
のエステルは、酸触媒(例えば濃硫酸)の存在下で該化合
物と適切なアルコールとを反応させることによって、あ
るいは塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下でハロゲン化
アルキル(例えばヨウ化メチル)で処理することによって
製造することができる。式Eの化合物は、式Aの化合物を
保護し、次いでエステルを形成することによって製造す
ることもできる。これとは別に、式Eの化合物は、式Aの
化合物からスタートし、エステルを形成し、次いでアミ
ン基を保護することによって製造することもできる。エ
ステルの形成と開裂およびアミン基の保護に対する類似
の手順が当業者によく知られている。
【０１６９】反応経路VIに従って、Rbが水素でない場合
の式Aの化合物を下記のように製造することができる。
式Bのアミノ酸は、式Gの化合物(アミン保護されたα-ア
ミノ酸)のN-アルキル化によって製造することができ
る。N-アルキル化は当業界において公知であり、適切な
アルキル化剤と適切な塩基を使用して達成することがで
きる。アルキル化のための特定の手順が、Benoitonによ
る"Can. J. Chem, 55: 906-910(1985)"およびHansenに
よる"J. Org. Chem., 50: 945-950(1977)"に記載されて
いる。例えば、Rbがメチルで、PrがBOCである場合は、
水素化ナトリウムとヨウ化メチルをテトラヒドロフラン
中にて使用することができる。式Bの化合物を脱保護処
理することにより、式Aの化合物が得られる。これとは
別に、例えばベンズアルデヒドによる還元性ベンジル化
工程、Pd/C-触媒により水素化してモノ-N-ベンジル誘導
体を得る工程、そして適切なカルボニル化合物(例えば
ホルムアルデヒド)とシアノホウ水素化ナトリウムによ
り還元性アミノ化を行ってRbとしてメチルを導入する工
程を含む逐次的三工程によって、式Hの化合物をN-アル
キル化してN-ベンジル置換アミノ酸を得ることもでき
る。N-ベンジル保護基は、例えば適切な触媒による水素
化によって容易に除去することができ、これにより式A
の化合物が得られる。三工程アルキル化手順のための特
定の条件が、Reinholdらによる"J. Med. Chem., 11: 25
8-260(1968)"に記載されている。
【０１７０】α-アミノ酸出発物質の多くは公知であ
り、当業界によく知られている多くの手順によって合成
することができる。例えば、ストレッカー合成法または
その変法を使用することができる。従って、アルデヒ
ド、シアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウム、お
よび塩化アンモニウムが反応してアミノニトリルが形成
される。ここで留意すべきは、アルデヒドは、所望する
アミノ酸に応じて選択されるということである。次いで
このアミノニトリルを無機酸で加水分解して、所望のア
ミノ酸を形成させる。これとは別に、アルデヒドを炭酸
アンモニウムおよびシオン化カリウムと共に加熱するこ
とによってヒダントインが形成される場合はブヒャラー
-バーグ法を使用し、次いで酸もしくは塩基の存在下に
て還流ジオキサン中で例えば水酸化バリウムで加水分解
して所望の化合物を形成させることもできる。
【０１７１】式Hの化合物(反応経路VI)(α-アミノ酸)の
合成および/または分割のための適切な方法が、Duthale
rによる"Tetrahedron, 50: 1539-1650(1994)"またはWil
liamsによる"Synthesis of Optically Active Amino Ac
ids, Pergamon, Oxford, U.K. 1989"に概説されてい
る。これとは別の方法が、CoreyとLinkによる"J. Am. C
hem. Soc., 114: 1906-1908(1992)"に記載されている。
【０１７２】Yが
【０１７３】
【化５３】
【０１７４】である場合の式(IV)の化合物の合成は、式
Pのアミド化合物(反応経路VII)と式5の二環式ピロリル
カルボン酸とのカップリングによって達成することがで
きる。カップリングのための手順は前記のように行うこ
とができる。式Pのアミドの合成を反応経路VIIに示す。
先ず最初に、式Jの窒素保護されたアミノアルデヒド
を、補助溶媒(例えば、ジオキサンや酢酸エチル)を含ん
だ水溶液中にて約0℃〜約50℃の温度でシアン化カリウ
ムもしくはシアン化ナトリウムで処理して式Kの化合物
(シアノヒドリン)を得る。強酸触媒(例えばHCl)の存在
下で式Kのシアノヒドリンとアルコール(例えばメタノー
ル)とを約0℃〜約50℃の温度で反応させ、次いで必要で
あれば水を加える。保護基(まだ存在している場合)を適
切な脱保護法によって除去して式Lの化合物を得る。例
えば、保護基がBOCである場合、式Lの化合物は式Kの化
合物から直接形成され、水を加える必要はない。式Lの
化合物の窒素上を保護して式Mの化合物とし、次いでこ
のエステルを、反応不活性溶媒中にて約0℃〜約50℃の
温度でアルカリ水溶液により加水分解して、式Nの対応
するヒドロキシ酸にする。式Nのヒドロキシ酸と適切な
アミンとを結合させて、式Oの保護されたアミノアミド
にし、次いでこれを脱保護処理して式Pの化合物を形成
させる。式Kの化合物から対応する式Lの化合物への転化
の類似例が、PCT出願公開WO/9325574の実施例1aに記載
されている。シアノヒドリンを式Mの化合物に転化させ
る場合の他の類似例が、米国特許第4,814,342号とEPO出
願公開0438233に記載されている。
【０１７５】式Pの化合物のα位とβ位において特定の
立体化学を有するのが望ましい(α位は、ヒドロキシル
基を有している炭素原子である)。式Jの単一の立体異性
体アルデヒドを使用することによって所望の立体化学を
得ることができる。式Kのシアノヒドリンは、アルデヒ
ドのキラル炭素の立体化学を保持しながら、前述のよう
にシオン化ナトリウムもしくはシアン化カリウムで処理
することによって、立体化学的に純粋なアルデヒドから
製造することができる。得られるのは立体異性体の混合
物であって、当業者によく知られているように結晶化に
よって分離することができる。例えば、"Biochemistry,
31: 8125-8141(1992)"を参照。これとは別に、異性体
の分離は、本明細書に記載の手順および当業界に公知の
手順に類似の手順による式Kの化合物の式L、M、N、O、
またはPへの転化後に、クロマトグラフィー法または再
結晶法によって果たすこともできる。
【０１７６】反応経路VIIIに関して、式Jのアミノアル
デヒドは、式Qの対応するα-アミノ酸から製造すること
ができる。1つの方法においては、式Qのα-アミノ酸の
窒素を保護し、そしてエステル化して式Rの化合物とす
る。式Rの化合物を、例えばヘキサン、トルエン、また
はこれらの混合物中にて約−78℃〜約−50℃の温度で水
素化ジイソブチルアルミニウムにより還元し、次いで"
J. Med. Chem., 28: 1779-1790(1985)"に記載のように7
8℃にてメタノールでクエンチして式Jのアルデヒドとす
る。
【０１７７】これとは別に、式Jのアルデヒドは、式Tの
アルコールを、例えば反応不活性溶媒(好ましくはジメ
チルスルホキシド)中にて約−10℃〜約40℃の温度でピ
リジン-SO3で酸化することによっても製造できる。式T
の保護アミノアルコールは、市販されていなければ、式
Sのアミノアルコールを保護処理することによって製造
できる。式Sのアミノアルコールは、式Qのアミノ酸を還
元することにより製造できる。この還元は、Dickmanら
による"Organic Synthesis, Wiley: New York, 1990; C
ollect. Vol.VIII, p.530"に記載の手順に従って水素化
リチウムアルミニウムで; AbikoとMasamuneによる"Tetr
ahedron Lett, 333: 5517-5518(1992)"に記載の手順に
従って硫酸-ホウ水素化ナトリウムで; あるいはMcKenno
nとMyersによる"J. Org. Chem., 58: 3568-3571(1993)"
に記載の手順に従ってホウ水素化ナトリウム-ヨウ素で
(該文献には、他の適切な方法も概説されている)式Qの
アミノ酸を処理することによって達成できる。α-アミ
ノ酸とN-アルキル化α-アミノ酸の製造について説明し
てきた。
【０１７８】さらに、前記のPCT出願公開WO96/3985とWO
96/39384には、本発明の化合物を合成する上でのさらな
る詳細とプロセスの適例が記載されている。装置と一般手順 NMRスペクトルは、ブルカーAM300分光計またはバリアン
XL-400分光計を使用して、それぞれ300MHzまたは400MHz
にて23℃でプロトン核に関して記録した。特に明記しな
い限り、NMRデータは400MHz分光計を使用して得た値を
記録した。通常の質量スペクトルデータは、大気圧化学
イオン化〔Atmospheric Pressure Chemical Ionization
(APCI)〕をもとにして作動するVG/フィソンズ・インス
ツルメンツ・プラットフォームII分光計(VG/Fisons Ins
truments Platform II spectrometer)を使用して得た。
融点は補正せず、トーマス・フーバー(Thomas Hoover)
毛管融点装置により測定した。特に明記しない限り、試
剤は市販品をそのまま使用した。“濃縮された(concent
rated)”とは、ロータリーエバポレーターによって溶媒
を除去したことを表わしている。手順A〜Hの内容がそれ
ぞれ括弧内に記載してある。
【０１７９】一般的な合成手順 手順A(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と1-(3-
ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩
酸塩を使用するアミド形成) 第一アミン(1当量、または第一アミン塩とHClの1当量当
たり1当量のトリエチルアミン)、1当量の特定のカルボ
ン酸、および1当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物(カルボン酸に対して1当量)をジクロロメタン/ジ
メチルホルムアミド(3/1)中に混合して得られる0℃の0.
1〜0.7M混合物を、1当量の1-(3-ジメチルアミノ-プロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩で処理する。本混合
物を数時間で室温に加温し、一晩撹拌し、濃縮してジク
ロロメタンを除去し、酢酸エチルと1〜2NのHClとに分配
する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて
NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して
粗生成物を得る。これをシリカゲルによるクロマトグラ
フィーおよび/または再結晶によって精製する。
【０１８０】手順B(1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリア
ゾール水和物と1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩を使用するアミド形成) 第一アミンもしくは第一アミン塩(1当量)、1当量のトリ
エチルアミン、1当量の特定のカルボン酸、および1当量
の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(カルボン酸
に対して1当量)をジメチルホルムアミド中に混合して得
られる0℃の0.1〜0.3M混合物を、1当量(モル比にてカル
ボン酸に対応して)の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3
-エチルカルボジイミド塩酸塩で処理する。本混合物を
数時間で室温に加温し、一晩撹拌し、酢酸エチルと1〜2
NのHClとに分配する。有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得る。これを
シリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。
【０１８１】手順C(1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリア
ゾール水和物と1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチ
ルカルボジイミドメチオダイドを使用するアミド形成) 第一アミン塩酸塩(1当量)、1.2当量のトリエチルアミ
ン、1当量の特定のカルボン酸、および1.2当量の1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物をジメチルホルムアミ
ド中に混合して得られる0℃の0.3M混合物を、1.2当量の
1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミ
ドメチオダイドで処理する。本混合物を一晩撹拌し、酢
酸エチルと1NのNaOHとに分配する。有機相を1NのHClと
水で逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して粗生
成物を得る。
【０１８２】手順D(水酸化カリウムによるエチルエステ
ルの加水分解) エチルエステル(1当量)とKOH(2当量)を水中に懸濁して
得られる0.1〜0.8M懸濁液を1〜7時間加熱還流し、室温
に冷却し、一晩撹拌し、そして酢酸エチルで抽出する。
水相を2NのHClで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有
機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得
る。これをクロマトグラフィーによって精製するか、お
よび/または溶媒で洗浄することによって精製する。
【０１８３】手順E(水酸化ナトリウムによるエチルエス
テルの加水分解) エチルエステル(1当量)と2NのNaOH(10当量)をメタノー
ル中に懸濁して得られる0.1〜0.8M懸濁液を65℃で2時間
加熱し、室温に冷却し、濃縮してメタノールを除去し、
水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。水相を2Nの
HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わ
せてMgSO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得る。これを
再結晶によって精製する。
【０１８４】手順F(水酸化リチウムによるエチルエステ
ルの加水分解) エチルエステル(1当量)とLiOH-H2O(4〜6当量)をテトラ
ヒドロフラン/メタノール/水(3/2/1)中に溶解して得ら
れる0.1〜0.3M溶液を60〜65℃で一晩加熱し、室温に冷
却し、濃縮してテトラヒドロフランとメタノールを除去
し、1〜2NのHClで酸性にする。生成する沈殿物を濾過
し、水で洗浄し、減圧にて乾燥して生成物を得る。
【０１８５】手順G(ヒドロキシルアミン塩酸塩によるニ
トリルの形成) アルデヒド(1当量)とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.2〜4
当量)をジメチルホルムアミド中に混合して得られる0.1
〜0.2M混合物を125℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢
酸エチルと水とに分配する。水相を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を合わせて水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そ
して濃縮して粗生成物を得る。これをシリカゲルによる
クロマトグラフィーによって精製する。
【０１８６】手順H(アジド-酢酸エチルエステルによる
環形成) ナトリウム(3〜4当量)をエタノール中に溶解して得られ
る0℃の0.6〜1.2M溶液に、アルデヒド(1当量)とアジド-
酢酸エチルエステル(ナトリウムに対して1当量)との混
合物を、反応温度が5〜10℃に保持されるように滴下す
る。反応混合物を1〜2時間撹拌し、低温のNH4Cl飽和水
溶液でクエンチし、エーテルで抽出する。有機相を合わ
せてMgSO4で乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルに
よるクロマトグラフィーによって精製する。こうして得
られるアクリレートをキシレン中に溶解して得られる溶
液を20〜60分加熱還流し、室温に冷却する。この反応溶
液をさらに冷却して生成物の結晶化を起こさせるか、あ
るいは濃縮して粗生成物を得る。この粗生成物を、ヘキ
サンで洗浄することによって、および/またはシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーによって精製する。
【０１８７】実施例1 6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジ
ル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)
-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸〔Soth,Sらに
よる"Bull. Soc. Chim.Fr., 2511-2515(1975)"〕と(3S)
-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)
-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順Aに
従って結合した〔反応混合物に4-(ジメチルアミノ)ピリ
ジン(0.1当量)をさらに加えた〕。融点137-145℃。CIMS
m/e 430.2 (MH+)。
【０１８８】
【化５４】
【０１８９】実施例1a [(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-
1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-カルバ
ミン酸ベンジルエステル (2R,3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロ
キシ-4-フェニル-酪酸(Takita,Tらによる"J. Med. Che
m., 20: 510-515(1977)")とピロリジン-(3R,4S)-ジオー
ル塩酸塩を手順Aに従って結合した(ジメチルホルムアミ
ド反応溶媒を1/2容積に濃縮してから最終処理を施し
た)。CIMS m/e 415.2 (MH+)。
【０１９０】
【化５５】
【０１９１】実施例1b (3S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オン Takita,Tらによる手順(J. Med. Chem., 20: 510-515(19
77))に従って、[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキ
シ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プ
ロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(1.2g, 2.9ミリ
モル)と10%炭素担持パラジウム(120mg)をメタノール(20
ml)中に混合して得られた混合物を、パー装置を使用し
て水素雰囲気下(40〜45psi)で一晩振盪し、セライト(Ce
lite)(登録商標)を通して濾過し、そして濃縮した。生
成物は粘着性のある固体(1.0g, 100%)として得られた。
CIMS m/e 281.2 (MH+)。
【０１９２】
【化５６】
【０１９３】実施例2 2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順
Aに従って結合した。融点143-145℃。CIMS m/e 508.0/5
10.0 (MH+)。
【０１９４】
【化５７】
【０１９５】実施例2a 2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸 2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル〔Eras,J;Galvez,C; Garcia,Fによる"J. Het
erocycl. Chem., 21: 215-217(1984)"〕を手順Fに従っ
て加水分解した。CIMS m/e 244.0/246.0 ((M-H)+)。
【０１９６】
【化５８】
【０１９７】実施例3 2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オン塩酸塩
を手順Aに従って結合した〔1.5当量の1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物、1.1当量の1-(3-ジメチルアミノ
-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、ジクロロ
メタン/ジメチルホルムアミド(15/1); 有機相を合わせ
て水およびNaHCO3飽和水溶液で逐次洗浄〕。融点 154-1
57℃。CIMS m/e 442.2 ((M-H)+)。
【０１９８】
【化５９】
【０１９９】実施例3a 2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル C.K.Lauらによる方法(J. Org. Chem., 51: 3038-3043(1
986))を使用して、2-ホルミル-6H-チエノ[2,3-b]ピロー
ル-5-カルボン酸エチルエステル(Soth,Sらによる"Bull.
Soc. Chim. Fr., 2511-2515(1975); 500mg, 2.24ミリ
モル)、ZnCl2(1.08g, 3.36ミリモル)、およびNaBH3CN
(1.06g, 16.8ミリモル)をジクロロメタン(25ml)中に混
合して得た混合物を7日間撹拌し、NH4Cl(25ml)飽和水溶
液でクエンチした。得られた二相混合物をさらに30分撹
拌し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃
縮した。生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/エーテ
ル(3/2))により精製して白色泡状物(233mg, 50%)を得
た。融点 107-109℃。CIMS m/e208.3 (MH+)。
【０２００】
【化６０】
【０２０１】実施例3b 2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸 2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを手順Eに従って加水分解した。融点 180-18
2℃(分解)。CIMS m/e 180.1 ((M-H)+)。
【０２０２】
【化６１】
【０２０３】実施例3c [(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-
1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル (2R,3S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキ
シ-4-フェニル-酪酸とピロリジン-(3R,4S)-ジオール塩
酸塩を手順Aに従って結合した(1.05当量のトリエチルア
ミン、1.1当量のカルボン酸、1.5当量の1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物、1.1当量の1-(3-ジメチルアミ
ノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩; ジクロ
ロメタンを除去した後、残留物を酢酸エチルと2NのNaOH
に分配し、有機相を合わせて2NのHClとNaCl飽和水溶液
で逐次洗浄した)。CIMS m/e 381 (MH+)。
【０２０４】実施例3d [(3S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オン塩酸
塩 [(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-
1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル(1.1g, 2.9ミリモル)をメタ
ノール(4ml)中に溶解して得た溶液に、ジオキサン中4N
HCl(7.2ml, 28.9ミリモル)を加えた。溶液を室温に徐々
に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物
をメタノールで洗浄し、減圧にて乾燥した。生成物を白
色固体(1.03g, 113%)として得た。CIMS m/e 281.2 (M
H+)。
【０２０５】実施例4 (±)-2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン
酸-[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-
1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-メチル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と
(±)-2-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1
-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従
って結合した(1.5当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物、1.1当量の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3
-エチルカルボジイミド塩酸塩、ジクロロメタン/ジメチ
ルホルムアミド(15/1); 有機相を合わせて水とNaHCO3飽
和水溶液で逐次洗浄)。融点 134-136℃。CIMS m/e 412.
0 ((M-H)+)。
【０２０６】
【化６２】
【０２０７】実施例4a (±)-[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジ
ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチ
ルエステル Boc-DL-フェニルアラニンとピロリジン-(3R,4S)-ジオー
ル塩酸塩を手順Aに従って結合した(1.5当量の1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物、1.1当量の1-(3-ジメチ
ルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、
ジクロロメタン;反応時間3日)。CIMS m/e 351.2(MH+)。
【０２０８】
【化６３】 実施例4b (±)-2-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1
-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩 (±)-[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジ
ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチ
ルエステル(6.5g, 20ミリモル)をメタノール(8ml)中に
溶解して得た0℃の溶液に、ジオキサン中4N HCl(50ml,
200ミリモル)を加えた。本溶液を室温に徐々に加温し、
一晩撹拌した。得られた白色反応混合物をエーテルで希
釈し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧にて乾
燥した。生成物は白色固体(5g, 87%)として得られた。C
IMS m/e 251.2 (MH+)。
【０２０９】
【化６４】
【０２１０】実施例5 2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従っ
て結合した(1.5当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物、1.1当量の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩、ジクロロメタン/ジメチ
ルホルムアミド(25/1); 有機相を合わせて水とNaHCO3飽
和水溶液で逐次洗浄)。融点 140-142℃。CIMS m/e 477.
9/479.9 (MH+)。
【０２１１】
【化６５】
【０２１２】実施例5a [(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-
1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエ
ステル Boc-L-フェニルアラニンとピロリジン-(3R,4S)-ジオー
ル塩酸塩を手順Aに従って結合した(1.5当量の1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物、ジクロロメタン; 反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、1NのNaOH、1NのHCl、お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗浄してから乾燥
した)。CIMS m/e 351.2(MH+)。
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】実施例5b (2S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩 ジオキサン中4N HCl(120ml, 480ミリモル)に[(1S)-ベン
ジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-
オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(27
g, 77ミリモル)を加えた。本溶液を2.5時間撹拌し、濃
縮した。生成物は白色固体(21.5g, 98%)として得られ
た。CIMS m/e 251.0 (MH+)。
【０２１５】
【化６７】
【０２１６】実施例6 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オン塩酸塩
を手順Aに従って結合した(1.5当量の1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物、1.1当量の1-(3-ジメチルアミノ
-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、ジクロロ
メタン/ジメチルホルムアミド(25/1); 有機相を合わせ
て水とNaHCO3飽和水溶液で逐次洗浄)。融点 148-152
℃。CIMS m/e 464.0/465.9 (MH+)。
【０２１７】
【化６８】
【０２１８】実施例6a 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル Kelloggらによる変法(J. Org. Chem., 33: 2902-290(19
68))を使用して、6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボ
ン酸エチルエステル〔Eras,J.; Galvez,C.; Garcia,F.,
"J. Heterocycl, Chem., 21: 215-217(1984); 1.45g,
7.44ミリモル〕を酢酸(15ml)とCHCl3(15ml)中に溶解し
て得た0℃の溶液にN-クロロスクシンイミド(1.04g, 7.8
1ミリモル)を2時間で加えた。反応混合物を数時間で室
温に徐々に加温し、一晩撹拌し、濃縮してクロロホルム
を除去し、水で希釈し、5NのNaOHで塩基性にし、そして
酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてNaHCO3飽和水
溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。ヘキ
サン/ジエチルエーテル(90/10)を使用して生成物をクロ
マトロン・クロマトグラフィー(ラジアル)により精製
し、次いで得られた生成物を、ヘキサン/ジエチルエー
テル(90/10)を使用して再結晶した。最後に、石油エー
テル/イソプロピルエーテル(90/10)を使用して、再結晶
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
精製した。生成物は白色固体(824mg, 48)として得られ
た。CIMS m/e 228.2/230.2((M-H)+)。
【０２１９】
【化６９】
【０２２０】実施例6b 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを手順Dに従って加水分解した(反応混合物を
85℃に加熱した)。CIMS m/e 200.1/202.1 ((M-H)+)。
【０２２１】
【化７０】
【０２２２】実施例7 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従っ
て結合した(1.5当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物、1.1当量の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩、ジクロロメタン/ジメチ
ルホルムアミド(25/1); 有機相を合わせて水とNaHCO3飽
和水溶液で逐次洗浄)。融点 142-145℃。CIMS m/e 432.
1/434.2 ((M-H)+)。
【０２２３】
【化７１】
【０２２４】実施例8 2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸
-[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン
-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸
と(3S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1
-イル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オン塩
酸塩を手順Aに従って結合した(1.5当量の1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物、1.1当量の1-(3-ジメチルア
ミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、ジク
ロロメタン/ジメチルホルムアミド(25/1), 0.06M)。融
点 130-134℃。CIMS m/e 496.2/498.2 ((M-H)+)。
【０２２５】
【化７２】
【０２２６】実施例8a 2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸
エチルエステル 6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸エチルエステ
ル(180mg, 0.92ミリモル)を酢酸(2ml)とCHCl3(2ml)中に
溶解して得た0℃の溶液にN-クロロスクシンイミド(294m
g, 2.2ミリモル)を30分で加えた。反応混合物を数時間
で室温に徐々に加温し、一晩撹拌し、濃縮してクロロホ
ルムを除去し、水で希釈し、5NのNaOHで塩基性にし、そ
して酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてNaHCO3飽
和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。
生成物をクロマトロン・クロマトグラフィー(ヘキサン/
エーテル(4/1))により精製して白色固体(180mg, 74%)を
得た。融点 166-167℃。CIMS m/e 262.1/264.1((M-
H)+)。
【０２２７】
【化７３】
【０２２８】実施例8b 2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸 2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸
エチルエステルを手順Eに従って加水分解した(12時間還
流してから室温に冷却し、濃塩酸で酸性にする; 精製せ
ず)。CIMS m/e 234.0/236.0 ((M-H)+)。
【０２２９】
【化７４】
【０２３０】実施例9 (±)-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[1-ベン
ジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-
オキソ-エチル]-アミド 4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(Soth,S.; Far
nier,M.; Paulmier,C,; "Can. J. Chem. 56, 1429-34(1
978)")と(±)-2-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロ
リジン-1-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を
手順Aに従って結合した(ジクロロメタン/ジメチルホル
ムアミド(9/1), 0.06M; 有機相を合わせて2NのNaOHで洗
浄、Na2SO4で乾燥)。融点 212℃。CIMS m/e 400.1 (M
H+)。
【０２３１】
【化７５】
【０２３２】実施例10 2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オン塩酸塩
を手順Bに従って結合した(1.5当量の1-ヒドロキシ-7-ア
ザベンゾトリアゾール水和物, 1.1当量の1-(3-ジメチル
アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩, ジ
クロロメタン/ジメチルホルムアミド(25/1); 反応混合
物を5日間撹拌し、濃縮してジクロロメタンを除去して
から最終処理を施した; 有機相を合わせて水およびNaHC
O3飽和水溶液で順次洗浄した)。融点 138-143℃。CIMS
m/e508.0/510.0 (MH+)。
【０２３３】
【化７６】
【０２３４】実施例10a 2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル(Eras.J.;Galvez,C.; Garcia,F. "J. Hetero
cycl. Chem., 21: 215-217(1984)")を手順Dに従って加
水分解した(室温に冷却後、2NのHClで酸性化; 得られた
沈殿物を濾過し、トルエン中に懸濁し、濃縮した; 精製
せず)。CIMS m/e 244.0/246.0((M-H)+)。
【０２３５】
【化７７】
【０２３６】実施例11 4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジ
ル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)
-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3S)-アミノ
-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)-
ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オン塩酸塩を手順Aに
従って結合した(有機相を合わせて2NのNaOHで洗浄し、N
a2SO4で乾燥した)。融点 185-190℃。CIMS m/e 430.1
(MH+)。
【０２３７】
【化７８】
【０２３８】実施例12 (±)-2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-
[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(±)
-2-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従っ
て結合した(ジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(1/
1); 反応混合物を3日間撹拌し、有機相を合わせて2NのN
aOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥)。融点 100-101℃。CIMS m
/e 462.2/464.1 (MH+)。
【０２３９】
【化７９】
【０２４０】実施例12a 2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル
エステル(Krutosikova,A.; Kovac,J.; Dandarova,M.; L
esko,J.; Ferik,S. "Collect. Czech. Chem. Comm., 4
6: 2564-2573(1981)")を手順Eに従って加水分解した(4
当量の2N NaOH,エタノール; 還流5時間, 室温で一晩;
濃縮してエタノールを除去した後、残留物を酢酸エチル
と2N HClとに分配; 有機相を合わせてNa2SO4で乾燥; 精
製せず)。
【０２４１】
【化８０】
【０２４２】実施例13 2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3S)
-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)
-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オン塩酸塩を
手順Aに従って結合した(ジクロロメタン/ジメチルホル
ムアミド(2/1);反応混合物を3日間撹拌し、有機相を合
わせて2NのNaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥)。融点 112-12
3℃(分解)。CIMS m/e 492.1/494.1 (MH+)。
【０２４３】
【化８１】
【０２４４】実施例14 6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジ
ル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オ
キソ-エチル]-アミド 6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(2S)-アミノ
-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-フェ
ニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従って結合した
(1.5当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物, 1.
1当量の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカル
ボジイミド塩酸塩, ジクロロメタン/ジメチルホルムア
ミド(15/1); 反応混合物を3日間撹拌し、有機相を合わ
せて水およびNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄し、Na2SO4で
乾燥)。融点 179-184℃。CIMS m/e400.1 (MH+), 398.2
((M-H)+)。
【０２４５】
【化８２】
【０２４６】実施例15 2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従っ
て結合した(1.5当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物, 1.1当量の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩, ジクロロメタン/ジメチ
ルホルムアミド(25/1); 反応混合物を3日間撹拌し、有
機相を合わせて水およびNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄
し、Na2SO4で乾燥)。融点 140-143℃。CIMS m/e 476.1/
478.0 ((M-H)+)。
【０２４７】
【化８３】
【０２４８】実施例16 2-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-((3R,4 S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従っ
て結合した(1.5当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物, 1.1当量の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩, ジクロロメタン/ジメチ
ルホルムアミド(25/1); 反応混合物を3日間撹拌し、有
機相を合わせて水およびNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄
し、Na2SO4で乾燥)。融点 128-130℃。CIMS m/e 412.2
((M-H)+), 414.1 (MH+)。
【０２４９】
【化８４】
【０２５０】実施例16a 2-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル 5-メチル-2-チオフェンカルボキシアルデヒドを手順Hに
従って環形成した(アクリレート有機相をNa2SO4で乾
燥)。融点 129-130℃。CIMS m/e 208.2((M-H)+),210.2
(MH+)。
【０２５１】
【化８５】
【０２５２】実施例16b 2-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを手順Dに従って加水分解した(室温に冷却し
た後、2NのHClで酸性にし、酢酸エチルで抽出; 有機相
をNa2SO4で乾燥; 精製せず)。CIMS m/e 180.2((M-
H)+)。
【０２５３】
【化８６】
【０２５４】実施例17 2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸
-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン
-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2,4-ジクロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸
と(2S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1
-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従
って結合した(1.5当量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物, 1.1当量の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3
-エチルカルボジイミド塩酸塩, ジクロロメタン/ジメチ
ルホルムアミド(25/1); 反応混合物を2日間撹拌し、有
機相を合わせて水およびNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄
し、Na2SO4で乾燥)。融点 203-204℃。CIMS m/e 468.1/
470.1 (MH+)。
【０２５５】
【化８７】
【０２５６】実施例18 2-シアノ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-
オキソ-エチル]-アミド 2-シアノ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-3-フ
ェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従って結合し
た。CIMS m/e 395.1 (MH+)。
【０２５７】
【化８８】
【０２５８】実施例18a 2-シアノ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸 2-ホルミル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸(S
oth,S.らによる"Bull.Soc. Chim. Fr., 2511-2515(197
5)")を手順Gに従って塩酸ヒドロキシルアミンで処理し
た(100℃で13時間, 125℃で7時間; 室温に冷却後、濃縮
して粗生成物を得た)。CIMS m/e 190.9 ((M-H)+)。
【０２５９】
【化８９】
【０２６０】実施例19 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル]-
アミド 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-モルホリン-4-イル-3-フェニル-プロパン-
1-オン塩酸塩(例えば、Suzuki,K.; Fujita,H.;Sasaki,
Y.; Shiratori,M.; Sakurada,S.; Kisara,K. "Chem. Ph
arm. Bull, 36,4834-40(1988)")を手順Cに従って結合し
た(生成物の酢酸エチル溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濃縮した)。融点 108-110℃。CIMS m/e 416.3/418.
2 ((M-H)+)。
【０２６１】
【化９０】
【０２６２】実施例20 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ジメチルカルバモイル-2-フェニル-エチル]-アミド 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-N,N-ジメチル-3-フェニル-プロピオンアミド
トリフルオロ酢酸塩(例えば、Hollady,Mらによる"J. Me
d. Chem., 37: 630-5(1994)"を参照)を手順Cに従って結
合した(生成物を酢酸エチルで洗浄)。融点 234-235℃。
CIMS m/e 374.2/376.2 ((M-H)+)。
【０２６３】
【化９１】
【０２６４】実施例21 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-(1,1-ジオキソ-1-チアゾリジン-3-イル)
-2-オキソ-エチル]-アミド 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-(1,1-ジオキソ-1-チアゾリジン-3-イル)-3
-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩(WO96/39384, 実施例
40a)を手順Cに従って結合した(生成物の酢酸エチル溶液
を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した)。融点
125-129℃。CIMS m/e 450.2/452.2 ((M-H)+)。
【０２６５】
【化９２】
【０２６６】実施例22 1-[(2S)-[2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カル
バモイル)-アミノ]-3-フェニル-ピロピオニル]-ピペリ
ジン-4-カルボン酸エチルエステル 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と1-
[(2S)-アミノ-3-フェニル-プロピオニル]-ピペリジン-4
-カルボン酸エチルエステル塩酸塩を手順Cに従って結合
した(生成物の酢酸エチル溶液を水で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濃縮した)。融点 104-105℃。CIMS m/e 486.2/48
8.2 ((M-H)+)。
【０２６７】
【化９３】
【０２６８】実施例22a 1-((2S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-
プロピオニル)-ピペラジン-4-カルボン酸エチルエステ
ル Boc-L-フェニルアラニン(1.1当量)とピペリジン-4-カル
ボン酸エチルエステルを手順Aに従って結合した(1.5当
量の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物, 1.3当量
の1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩, 室温, ジクロロメタン; 反応混合物を水中
に注ぎ込み、1NのHClで酸性にし、生成した沈殿物を濾
過し、濾液をCHCl3で抽出し、有機相を水とブラインで
順次洗浄し、MgSO4で乾燥してから濃縮した)。CIMS m/e
405.2 (MH+)。
【０２６９】
【化９４】
【０２７０】実施例22b 1-((2S)-アミノ-3-フェニル-プロピオニル)-ピペリジン
-4-カルボン酸エチルエステル塩酸塩 1-((2S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-
プロピオニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステ
ル(11g, 27.20ミリモル)を酢酸エチル(150ml)中に溶解
して得た溶液にHClガスを10分で吹き込んだ。反応混合
物を一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチルとエーテル中に再
び溶解し、そして濃縮した。粗生成物をヘキサンで沈殿
させ、濾過し、減圧にて乾燥して標記生成物(9.1mg, 98
%)を得た。CIMS m/e 305.1 (MH+)。
【０２７１】
【化９５】
【０２７２】実施例23 2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-
オキソ-エチル]-アミド 2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-3-フ
ェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従って結合し
た。CIMS m/e 448.1/450.0 (MH+)。
【０２７３】
【化９６】
【０２７４】実施例24 2-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-メチル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(Kruto
sikova,A.; Kovac,J.;Dandarova,M.; Lesko,J.; Ferik,
S. "Collect. Czech. Chem. Comm., 46: 2564-2573(198
1)")と(2S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジ
ン-1-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順B
に従って結合した(酸性水相を酢酸エチルで抽出し、有
機相を合わせてから最終処理して塩基性にした)。CIMS
m/e 396.3 ((M-H)+)。
【０２７５】
【化９７】
【０２７６】実施例25 2-トリメチルシラニルエチニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロ
ール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-
アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド J.M.Tourらの-方法(J. Org. Chem., 61: 6906-6921(199
6))の変法を使用して、2-ブロモ-6H-チエノ[2,3-b]ピロ
ール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-
アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド(106mg,
0.24ミリモル)をテトラヒドロフラン(5ml)中に溶解して
得た溶液を脱気し、これにジイソプロピルアミン(36μ
l, 0.26ミリモル)、ヨウ化銅(I)(9mg, 0.05ミリモル)と
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
(68mg, 0.1ミリモル)との混合物、および(トリメチルシ
リル)アセチレン(41μl, 0.29ミリモル)を順次加えた。
本混合物を一晩撹拌し、水中に注ぎ込み、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機相を合わせてNaCl飽和水溶液で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。生成物をクロマ
トトロン・クロマトグラフィー(ジクロロメタン; ジク
ロロメタン/メタノール(20/1))によって精製して標記化
合物(4.5mg, 4%)を得た。CIMS m/e 464.3((M-H)+)。
【０２７７】
【化９８】
【０２７８】実施例26 2-エチニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-
[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-
2-オキソ-エチル]-アミド G.M.Whitesidesらの方法(J. Org. Chem., 53: 2489-249
6(1988))に類似の方法を使用して、2-トリメチルシラニ
ルエチニル-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-
[(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-
2-オキソ-エチル]-アミド(110mg, 0.02ミリモル)をメタ
ノール(0.5ml)中に溶解して得た溶液に、水酸化カリウ
ムの5%水溶液(7μl, 0.06ミリモル)を加えた。反応混合
物を3時間撹拌し、濃縮してメタノールを除去し、水で
希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相をMg
SO4で乾燥し、濃縮して標記生成物(7mg, 77%)を得た。C
IMSm/e 392.1 ((M-H)+)。
【０２７９】
【化９９】
【０２８０】実施例27 2-フルオロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-
[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-
1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-フルオロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と
(2S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従
って結合した(反応時間4日間)。融点 128-132℃。CIMS
m/e 416.1 ((M-H)+), 418.2 (MH+)。
【０２８１】
【化１００】
【０２８２】実施例27a 2-フルオロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エ
チルエステル 5-フルオロ-チオフェン-2-カルボアルデヒド(例えば、S
chuetz,R.D.とNilles,G.P.による"J. Org. Chem., 36:
2188-90(1971)"を参照)を手順Hに従って環形成させた
(アルデヒドとアジド-酢酸エチルエステルをエタノール
溶液(0.6Mのエステル)として加えた; アクリレート有機
相をNaCl飽和水溶液で洗浄してから乾燥した; アクリレ
ートは精製せず)。CIMS m/e 212.1 ((M-H)+)。
【０２８３】
【化１０１】
【０２８４】実施例27b 2-フルオロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-フルオロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エ
チルエステルを手順Fに従って加水分解した(有機相を酸
性にして酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせてMgSO4
で乾燥し、濃縮した)。CIMS m/e 184.1 ((M-H)+)。
【０２８５】
【化１０２】
【０２８６】実施例28 2-シアノ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
-ベンジル-2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オ
キソ-エチル]-アミド 2-シアノ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2S)
-アミノ-1-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-3-フェ
ニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従って結合した
(反応混合物を酢酸エチルと水とに分配してから酸で洗
浄した)。CIMS m/e 377.1 ((M-H)+), 379.1 (MH+)。
【０２８７】
【化１０３】
【０２８８】実施例28a 2-シアノ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-ホルミル-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸(例
えば、Krutosokova,A.;Dandarova,M.; Alfoldi,J. "Che
m. Pap., 48: 268-73(1994)"を参照)を手順Gに従って塩
酸ヒドロキシルアミンで処理した。CIMS m/e 174.9 ((M
-H)+)。
【０２８９】
【化１０４】
【０２９０】実施例29 2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2S)
-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)
-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従って結
合した(反応時間3日間; 反応混合物を酢酸エチルと水と
に分配してから酸で洗浄した)。CIMS m/e 418.1/420.1
(MH+)。
【０２９１】
【化１０５】
【０２９２】実施例29a 2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル
エステル 5-クロロ-フラン-2-カルボアルデヒド(Snyder,H.R.Jr,;
Seehausen,P.H.,"J.Heterocycl. Chem., 10: 385-6(19
73)")を手順Hに従って環形成させた(8当量のナトリウ
ム; アルデヒドとアジド-酢酸エチルエステルはエタノ
ール溶液(0.9Mのエステル)として加えた; 反応混合物を
室温に加温し、1時間撹拌し、−40℃でクエンチし、水
で希釈し、エーテルで抽出した; アクリレートは精製し
なかった;粗製のフラノピロールを濾過してから濃縮し
た)。CIMS m/e 212.0/214.1 ((M-H) +)。
【０２９３】
【化１０６】
【０２９４】実施例29b 2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル
エステルを手順Fに従って加水分解した(室温で一晩、50
℃で4時間; 水相を酸性にして酢酸エチルで抽出; 有機
相を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮した)。CIMS m/e 18
3.8/185.8 ((M-H)+)。
【０２９５】
【化１０７】
【０２９６】実施例30 2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-オキソ-プロピル]-アミド 2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3S)
-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)
-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順Bに
従って結合した(反応時間3日間; 反応混合物を酢酸エチ
ルと水とに分配してから酸で洗浄した)。CIMS m/e 448.
1/450.1 (MH+)。
【０２９７】
【化１０８】
【０２９８】実施例31 1-[(2S)-[2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カル
ボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオニル]-ピペリジ
ン-4-カルボン酸 1-[(2S)-[2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カル
ボニル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオニル]-ピペリジ
ン-4-カルボン酸エチルエステルを手順Fに従って加水分
解した(室温; 濃縮後、反応残留物を酢酸エチルと1〜2N
のNaOHとに分配し; 水相を2NのHClで酸性にし、酢酸エ
チルで抽出し; 有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮
し; 粗生成物をエーテルで洗浄した)。融点 145-150
℃。
【０２９９】
【化１０９】
【０３００】実施例32 3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従っ
て結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分配して
から酸で洗浄した)。CIMS m/e 434.0/436.0 (MH+)。
【０３０１】
【化１１０】
【０３０２】実施例32a 3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル 4-クロロ-チオフェン-2-カルボアルデヒド(Iriarte,J.;
Martinez,E.; Muchowski,J.M., "J. Heterocycl. Che
m., 13: 393-4(1976))を手順Hに従って環形成させた(ア
ルデヒドとアジド-酢酸エチルエステルを、反応温度が0
℃に保持されるようにエタノール溶液(1.2Mのエステル)
として加えた; 反応混合物を10℃に加温し、1.5時間撹
拌し、低温のNH4Cl水溶液中に注ぎ込み; エーテルで抽
出した後、アクリレート有機相を合わせて、水相が中性
になるまで水で洗浄した; アクリレートは精製しなかっ
た)。CIMS m/e 228.0 ((M-H)+)。
【０３０３】
【化１１１】
【０３０４】実施例32b 3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを手順Fに従って加水分解した(7当量のLiOH-
H2O; 室温で一晩、次いで50℃で一晩; 水相を酸性にし
て酢酸エチルで抽出; 有機相を合わせてMgSO4で乾燥
し、濃縮した)。CIMS m/e 199.9/201.8 ((M-H)+)。
【０３０５】
【化１１２】
【０３０６】実施例33 3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 3-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順
Bに従って結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分
配してから酸で洗浄した)。CIMS m/e 464.0/466.0 (M
H+)。
【０３０７】
【化１１３】
【０３０８】実施例34 3-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 3-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従っ
て結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分配して
から酸で洗浄した)。CIMS m/e 475.9/478.2 ((M-H)+)。
【０３０９】
【化１１４】
【０３１０】実施例34a 3-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル 4-ブロモ-チオフェン-2-カルボアルデヒドを手順Hに従
って環形成させた(アルデヒドとアジド-酢酸エチルエス
テルを、反応温度が0℃に保持されるようにエタノール
溶液(1.2Mのエステル)として加えた; 反応混合物を10℃
に加温し、1時間撹拌し、低温のNH4Cl水溶液中に注ぎ込
み; エーテルで抽出した後、アクリレート有機相を合わ
せて、水相が中性になるまで水で洗浄した; アクリレー
トは精製しなかった)。CIMS m/e 272.0/273.9 ((M-
H)+)。
【０３１１】
【化１１５】
【０３１２】実施例34b 3-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 3-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを手順Fに従って加水分解した(7当量のLiOH-
H2O; 室温で一晩、次いで50℃で一晩; 水相を酸性にし
て酢酸エチルで抽出; 有機相を合わせてMgSO4で乾燥
し、濃縮した)。CIMS m/e 243.9/245.9 ((M-H)+)。
【０３１３】
【化１１６】
【０３１４】実施例35 3-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 3-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順
Bに従って結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分
配してから酸で洗浄した)。CIMS m/e 508.0/510.0 (MH)
+。
【０３１５】
【化１１７】
【０３１６】実施例36 2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順
Bに従って結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分
配してから酸で洗浄した)。CIMS m/e 464.0/466.0 (MH)
+。
【０３１７】
【化１１８】
【０３１８】実施例36a 2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル 5-クロロ-チオフェン-2-カルボアルデヒドを手順Hに従
って環形成させた(アルデヒドとアジド-酢酸エチルエス
テルを、反応温度が0〜5℃に保持されるようにエタノー
ル溶液(1.2Mのエステル)として加えた; 反応混合物を室
温に加温し、2時間撹拌し、低温のNH4Cl水溶液中に注ぎ
込み; エーテルで抽出した後、アクリレート有機相を合
わせて、水相が中性になるまで水で洗浄した; 粗製アク
リレートの0.5M溶液を1.5時間加熱した)。CIMS m/e 22
8.0/229.9 ((M-H)+)。
【０３１９】
【化１１９】
【０３２０】実施例36b 2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを手順Fに従って加水分解した(50℃, 9時
間)。CIMS m/e 199.9/201.8((M-H)+)。
【０３２１】
【化１２０】
【０３２２】実施例37 2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-クロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従っ
て結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分配して
から酸で洗浄した)。CIMS m/e 434.0/436.0 (MH)+。
【０３２３】
【化１２１】
【０３２４】実施例38 3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従っ
て結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分配して
から酸で洗浄した)。CIMS m/e 412.1 ((M-H)+), 414.0
(MH)+。
【０３２５】
【化１２２】
【０３２６】実施例38a 3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステル 4-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒド(Detty,M.R.;
Hays,D.S.,"Heterocycl, 40: 925-37(1995)")を手順H
に従って環形成させた(アルデヒドとアジド-酢酸エチル
エステルをエタノール溶液(1.1Mのエステル)として加え
た; 反応混合物を低温のNH4Cl飽和水溶液中に注ぎ込み;
エーテルで抽出した後、アクリレート有機相を水相が
中性になるまで水で洗浄した; アクリレートは精製しな
かった)。CIMS m/e 207.9 ((M-H)+), 209.9(MH+)。
【０３２７】
【化１２３】
【０３２８】実施例38b 3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチ
ルエステルを手順Fに従って加水分解した(50℃にて13時
間; 水相を酸性にして酢酸エチルで抽出; 有機相を合わ
せてMgSO4で乾燥し、濃縮した)。CIMS m/e 179.9 ((M-
H)+), 181.8(MH+)。
【０３２９】
【化１２４】
【０３３０】実施例39 3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順
Bに従って結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分
配してから酸で洗浄した)。CIMS m/e 442.1 ((M-H)+),
444.0 (MH)+。
【０３３１】
【化１２５】
【０３３２】実施例40 2-シアノ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-シアノ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Bに従っ
て結合した(反応混合物を酢酸エチルと水とに分配して
から酸で洗浄した)。CIMS m/e 423.1 ((M-H)+), 425.1
(MH)+。
【０３３３】
【化１２６】
【０３３４】実施例40a 2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エ
チルエステル(例えば、Gale,W.W.らによる"J. Org. Che
m., 29, 2160-2165(1964)"を参照)を手順Fに従って加水
分解した(50℃で一晩; 水相を酸性にして酢酸エチルで
抽出; 有機相を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮した)。CI
MS m/e 193.9 ((M-H)+), 195.8 (MH+)。
【０３３５】
【化１２７】
【０３３６】実施例40b 2-シアノ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 2-ホルミル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸を
手順Gに従って塩酸ヒドロキシルアミンで処理した。CIM
S m/e 190.9 ((M-H)+)。
【０３３７】
【化１２８】
【０３３８】実施例41 2-シアノ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 2-シアノ-4H-チフロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3
S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順
Aに従って結合した(1当量のトリエチルアミン、ジメチ
ルホルムアミド;反応時間4日; 反応混合物を酢酸エチル
と水とに分配し、有機相を2NのHClおよびNaHCO3飽和水
溶液で順次洗浄した)。融点 137-140℃。CIMS m/e 437.
1 ((M-H) +), 439.0 (MH)+。
【０３３９】
【化１２９】
【０３４０】実施例42 3-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-2-オキソ-エチル]-アミド 3-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(2S)
-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)
-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手順Aに従って結
合した(ジメチルホルムアミド; 反応混合物を酢酸エチ
ルと水とに分配し、有機相を2NのHClおよびNaHCO3飽和
水溶液で順次洗浄した)。融点 140℃(分解)。CIMS m/e
461.9/463.9 (MH)+。
【０３４１】
【化１３０】
【０３４２】実施例42a 3-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル
エステル 4-ブロモ-2-フルアルデヒドを手順Hに従って環形成させ
た(アルデヒドとアジド-酢酸エチルエステルを−20℃の
エトキシド溶液にエタノール溶液(1Mのエステル)として
加えた; −20℃で35分, −5℃で1.5時間, 5℃で15分;
反応混合物を低温のNH4Cl飽和水溶液に注ぎ込んだ; エ
ーテルで抽出した後、アクリレート有機相を水相が中性
になるまで水で洗浄した; 粗製アクリレートの0.5M溶液
を加熱した)。CIMS m/e 257.8/259.8 (MH+)。
【０３４３】
【化１３１】
【０３４４】実施例42b 3-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸 3-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル
エステルを手順Fに従って加水分解した(50℃にて14時
間; 水相を酸性にして酢酸エチルで抽出し、有機相をMg
SO4で乾燥し、濃縮した)。CIMS m/e 228.0/230.0 ((M-
H)+)。
【０３４５】
【化１３２】
【０３４６】実施例43 3-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
ル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド 3-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸と(3S)
-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)
-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オンを手順Aに
従って結合した(1当量のトリエチルアミン, ジメチルホ
ルムアミド;反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、
有機相を2NのHClおよびNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄し
た)。融点 140℃(分解)。CIMS m/e 492.0/494.0 (M
H)+。
【０３４７】
【化１３３】
【０３４８】実施例44 4H-1,7-ジチア-4-アザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-5-
カルボン酸-[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
ル]-アミド 4H-1,7-ジチア-4-アザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-5-
カルボン酸と(3S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン
-1-オンを手順Bに従って結合した(ジクロロメタン/ジメ
チルホルムアミド(2/1); 反応混合物を酢酸エチルと水
とに分配し、有機相を2NのHClおよびNaHCO3飽和水溶液
で順次洗浄した)。CIMS m/e 484.0 ((M-H)+), 486.0 (M
H)+。
【０３４９】
【化１３４】
【０３５０】実施例44a 4H-1,7-ジチア-4-アザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-5-
カルボン酸エチルエステル チエノ[2,3-b]チオフェン-2-カルボアルデヒド(Dopper,
J.H.らによる"J. Am.Chem. Soc., 95: 3692-8(1973)")
を手順Hに従って環形成させた(アルデヒドとアジド-酢
酸エチルエステルを−20℃のエトキシド溶液にエタノー
ル溶液(1Mのエステル)として加えた; −20℃で30分, −
20℃から室温まで2.5時間; 反応混合物を低温のNH4Cl飽
和水溶液に注ぎ込んだ; エーテルで抽出した後、アクリ
レート有機相を水相が中性になるまで水で洗浄した; 粗
製アクリレートの0.35M溶液を加熱した)。CIMS m/e 25
0.1 ((M-H)+), 251.9 (MH+)。
【０３５１】
【化１３５】
【０３５２】実施例44b 4H-1,7-ジチア-4-アザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-5-
カルボン酸 4H-1,7-ジチア-4-アザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-5-
カルボン酸エチルエステルを手順Fに従って加水分解し
た(50℃にて11時間)。CIMS m/e 222.0 ((M-H)+)。
【０３５３】
【化１３６】
【０３５４】実施例45 4H-1,7-ジチア-4-アザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-5-
カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 4H-1,7-ジチア-4-アザ-シクロペンタ[a]ペンタレン-5-
カルボン酸と(2S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩
を手順Bに従って結合した(ジクロロメタン/ジメチルホ
ルムアミド(1/1);反応混合物を酢酸エチルと水とに分配
し、有機相を2NのHClおよびNaHCO3飽和水溶液で順次洗
浄した)。CIMS m/e 454.0 ((M-H)+), 456.0 (MH)+。
【０３５５】
【化１３７】
【０３５６】実施例46 2-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カル
ボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロ
リジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カル
ボン酸と(2S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリ
ジン-1-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を手
順Bに従って結合した(ジクロロメタン/ジメチルホルム
アミド(1/1); 反応時間2日間; 反応混合物を濃縮してジ
クロロメタンを除去し、酢酸エチルと水とに分配し、有
機相を2NのHClおよびNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄し
た)。融点 139-141℃。CIMS m/e 448.1/450.1 (MH)+。
【０３５７】
【化１３８】
【０３５８】実施例46a 5-クロロ-4-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒド Silversteinらの方法(Organic Synthesis Coll. Vol.4,
Wiley, New York, 1963, N.Rabjohn, ed. p831)の変法
を使用して、2-クロロ-3-メチル-チオフェン(Crast,L.
B.,Jr. 米国特許第3,290,291号, 実施例2; 70g, 0.53モ
ル)をジメチルホルムアミド(48.3g, 0.66モル)中に溶解
して得た80℃の淡黄色溶液に、温度を80〜97℃に保持し
つつオキシ塩化リン(101.5g, 0.66モル)を45分で滴下し
た。暗褐色溶液を90℃で3時間撹拌し、90℃にて水(500m
l)中に徐々に注ぎ込んだ。得られた混合物を水蒸気蒸留
し、蒸留物を0℃に冷却して白色結晶を得た。初めの500
mlの蒸留物をクロロホルムで抽出し、濃縮し、残留物を
−50℃にてヘキサン(150ml)から再結晶した。粗生成物
(8.6g)をヘキサン(100ml)中に不溶物を濾過した。濾液
をヘキサン(50ml)で希釈し、ノリット(Norit)(登録商
標)と共に撹拌し、濃縮した。得られた生成物を−40℃
にてヘキサン(50ml)から再結晶することによって精製し
て白色結晶(7.5g, 13%)を得た。水蒸気蒸留からの残部
の蒸留物をクロロホルムで抽出し(2×250ml)、白色結晶
をクロロホルム(1.5リットル)中に溶解した。有機相を
合わせてMgSO4で乾燥し、濾過し、ノリット(30g)と共に
15分撹拌し、そして濃縮した。残留物をヘキサン(350m
l)中に溶解し、不溶物を濾過し、濾液を−15℃で10分撹
拌し、生成した沈殿物を濾過した。標記生成物が淡黄色
結晶(48.6g, 83%)として得られた。融点 39-40℃。
【０３５９】実施例46b 2-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カル
ボン酸エチルエステル 5-クロロ-4-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒドを
手順Hに従って環形成させた(アルデヒドとアジド-酢酸
エチルエステルを−20℃のエトキシド溶液にエタノール
溶液(1Mのエステル)として加えた; 2時間で10℃に加温
した; 反応混合物を低温のNH4Cl飽和水溶液に注ぎ込ん
だ; エーテルで抽出した後、アクリレート有機相を水相
が中性になるまで水で洗浄した; 粗製アクリレートの溶
液を還流状態のキシレンに5分で加え、加熱還流した)。
CIMS m/e 243.8/245.9 (MH+)。
【０３６０】
【化１３９】
【０３６１】実施例46c 2-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カル
ボン酸 2-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カル
ボン酸エチルエステルを手順Fに従って加水分解した(50
℃にて14時間)。CIMS m/e 213.8/215.8 ((M-H) +)。
【０３６２】
【化１４０】
【０３６３】実施例47 2-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カル
ボン酸-[(1S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロ
リジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-
アミド 2-クロロ-3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カル
ボン酸(3S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジ
ン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタン-1-オ
ンを手順Bに従って結合した(ジクロロメタン/ジメチル
ホルムアミド(4/5); 反応時間2日間; 反応混合物を濃縮
してジクロロメタンを除去し、酢酸エチルと水とに分配
し、有機相を2NのHClおよびNaHCO3飽和水溶液で順次洗
浄した)。融点 150-153℃。CIMS m/e 478.1/480.1 (MH)
+。
【０３６４】
【化１４１】
【０３６５】実施例48 2-メチルスルファニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
ロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド 2-メチルスルファニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸と(2S)-アミノ-1-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロ
リジン-1-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オン塩酸塩を
手順Bに従って結合した(ジクロロメタン/ジメチルホル
ムアミド(1/1);反応混合物を濃縮してジクロロメタンを
除去し、酢酸エチルと水とに分配し、有機相を2NのHCl
およびNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄した)。融点 104-11
0℃。CIMSm/e 444.0 (((M-H)+), 445.9 (MH)+。
【０３６６】
【化１４２】
【０３６７】実施例48a 2-メチルスルファニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸エチルエステル 5-メチルスルファニル-チオフェン-2-カルボアルデヒド
を手順Hに従って環形成させた(アルデヒドとアジド-酢
酸エチルエステルを−20℃のエトキシド溶液にエタノー
ル溶液(1Mのエステル)として加えた; 4時間で10℃に加
温した; 反応混合物を低温のNH4Cl飽和水溶液に注ぎ込
んだ; エーテルで抽出した後、アクリレート有機相を水
相が中性になるまで水で洗浄した; 粗製アクリレートの
溶液を2時間加熱還流し、室温に冷却し、一晩撹拌し
た)。CIMS m/e 240.0((M-H)+), 242.0 (MH+)。
【０３６８】
【化１４３】
【０３６９】実施例48b 2-メチルスルファニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸 2-メチルスルファニル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
ルボン酸エチルエステルを手順Fに従って加水分解した
(40℃にて一晩)。CIMS m/e 211.9((M-H)+)。
【０３７０】
【化１４４】
【０３７１】式(IV)の好ましいサブグループは、2-クロ
ロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベ
ンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-
2-オキソ-エチル]-アミド;(±)-2-ブロモ-4H-フロ[3,2-
b]ピロール-5-カルボン酸-[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジ
ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ア
ミド;2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン
酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジ
ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-6H-チ
エノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-
モルホリン4-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-
6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジ
ル-2-(1,1-ジオキソ-1-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ
-エチル]-アミド;2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-
カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロ
ロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベン
ジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2
R)ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド;2-クロロ-4H
-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル
-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキ
ソ-エチル]-アミド;3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロー
ル-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロ
キシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;前
記化合物の立体異性体とプロドラッグ; ならびに前記化
合物、前記立体異性体、および前記プロドラッグの医薬
用として許容しうる塩;からなる群から選ばれる化合物
である。
【０３７２】本発明の他の態様は、II型糖尿病をまだ発
症してはいないが、こうした病気を発症する危険性の高
い個体を予防的に処置する方法であって、このような処
置を必要とする個体に、有効量のグリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の
抗糖尿病薬を、あるいは有効量のグリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害薬と肥満抑制薬を、好ましくは医薬用組成物
の形態で投与することを含む前記方法を提供する。
【０３７３】本態様においては、好ましいグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害薬は、例えば、式(I)、(II)、(II
I)、および(IV)の化合物; 前記化合物の立体異性体とプ
ロドラッグ; ならびに前記化合物、前記立体異性体、お
よび前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩; を
含んでよい。
【０３７４】一般には、好ましいグリコーゲンホスホリ
ラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬は、例えば、D-キロイノシ
トール; インスリンまたはインスリン類縁体; GLP-1(7-
37)(インスリノトロピン)またはGLP-1(7-36)-NH2; α-
グルコシダーゼ阻害薬, グリタゾンおよび/またはイン
スリン増感剤; スルホニル尿素またはその類縁体; ビグ
アナイド薬; α2-拮抗薬およびイミダゾリン; インスリ
ン分泌促進薬; アルドース還元酵素阻害薬; 脂肪酸酸化
阻害薬; β-作用薬; ホスホジエステラーゼ阻害薬; 脂
質低下薬; バナジウム酸塩およびバナジウム錯体; アミ
リン拮抗薬; グルカゴン拮抗薬; 成長ホルモン分泌促進
薬; 糖新生阻害薬; ソマトスタチン類縁体; 抗ポリティ
ック剤(antilipolytic agent); リポキシゲナーゼ阻害
薬; インスリン・シグナリング・アゴニスト(insulin s
ignaling agonist); インスリン擬似薬; PTB1B阻害薬;
インスリン分解酵素阻害薬; ならびにグリコーゲン合成
酵素キナーゼ阻害薬などを含んでよい。下記に記載の好
ましい薬剤を含めて、他のグリコーゲンホスホリラーゼ
非阻害性の抗糖尿病薬はよく知られており、本明細書の
開示内容を考察すれば当業者には明らかであろう。
【０３７５】本発明の方法において有用なインスリンの
好ましい形態は、例えば、吸引インスリンあるいはイン
スリン類縁体(例えばLysProインスリン)を含んでよい。
本発明の方法において有用な好ましいα-グルコシダー
ゼ阻害薬は、アカルボーズ、ボグリボーズ、ミグリトー
ル、エミグリテート、カミグリボーズ、MDL-25637、お
よびMDL-73,945等の薬剤を含んでよい。本発明の方法に
おいて有用な好ましいグリタゾンおよび/またはインス
リン増感剤は、例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾ
ン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾ
ン、ロシグリタゾン、JTT-501、MCC-555、およびMX6054
を含んでよい。本発明の方法において有用なスルホニル
尿素およびそれらの類縁体は、例えば、クロルプロパミ
ド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、ア
セトヘキサミド、グリピジド、グリメピリド、レパグリ
ニド、およびメグリチニドを含んでよい。本発明の方法
において有用な好ましいビグアナイド薬は、例えば、メ
トフォルミン、フェンフォルミン、およびブフォルミン
を含んでよい。本発明の方法において有用な好ましいα
2-拮抗薬とイミダゾリンは、例えば、ミダグリゾール、
イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エフ
ァロキサン、およびフルパロキサンを含んでよい。本発
明の方法において有用な好ましいインスリン分泌促進薬
は、例えば、リノグリライド、A-4166、エキセンジン-
4、およびBTS-67582を含んでよい。本発明の方法におい
て有用な好ましいアルドース還元酵素阻害薬は、例え
ば、エパルレスタット、ソルビニル、トルレスタット、
ゼナレスタット、およびゾポルレスタットを含んでよ
い。本発明の方法において有用な好ましい脂肪酸酸化阻
害薬は、例えば、クロモキシルやエトモキシルを含んで
よい。本発明の方法において有用な好ましいβ-作用薬
は、例えば、BRL-35135、BRL-37344、TAK-667、AZ 4014
0、およびCL 316,243を含んでよい。本発明の方法にお
いて有用な好ましいホスホジエステラーゼ阻害薬は、例
えばL-386,398を含んでよい。本発明の方法において有
用な脂質低下薬は、例えばベンフルオレックスを含んで
よい。本発明の方法において有用なバナジウム酸塩およ
びバナジウム錯体は、例えばナグリバンやペルオキソバ
ナジウム錯体を含んでよい。本発明の方法において有用
な好ましい糖新生阻害薬は、例えばグルコース-6-ホス
ファターゼ阻害薬またはGP3034を含んでよい。本発明の
方法において有用な抗ポリティック剤は、例えば、ニコ
チン酸、acipimox、およびWAG994を含んでよい。本発明
の方法において有用なアミリン拮抗薬は、例えば、プラ
ムリンタイドやAC-137を含んでよい。本発明の方法にお
いて有用な好ましいグルカゴン拮抗薬は、例えばBAY 27
-9955を含んでよい。本発明の方法において有用なリポ
キシゲナーゼ阻害薬は、例えばマソプロコルを含んでよ
い。本発明の方法において有用なインスリン・シグナリ
ング・アゴニストは、例えばL-783281を含んでよい。
【０３７６】一般には、好ましい肥満抑制薬は、例え
ば、β-アドレナリン受容体作用薬、アポリポ蛋白質-B
分泌/ミクロソームトリグリセリド伝達蛋白質(apo-B/MT
P)阻害薬、MCR-4作用薬、コレシストキニン-A(CCK-A)作
用薬、モノアミン再摂取阻害薬(例えばシブトラミン)、
交感神経作用薬、セロトニン作動薬(例えば、デクスフ
ェンフルラミンやフェンフルラミン)、ドーパミン作用
薬(例えばブロモクリプチン)、メラニン形成細胞刺激性
ホルモン受容体作用薬または擬似薬、メラニン形成細胞
刺激性ホルモン類縁体、メラニン濃縮性ホルモン拮抗
薬、カンナビノイド受容体拮抗薬、OB蛋白質(レプチ
ン)、レプチン類縁体、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害
薬(例えばオルリスタット)、食欲抑制薬(例えばボンベ
シン作用薬)、神経ペプチド-Y拮抗薬、甲状腺類似薬、
デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁体、グル
ココルチコイド受容体作用薬または拮抗薬、オレキシン
受容体拮抗薬、ウロコルチン結合蛋白質拮抗薬、グルカ
ゴン様ペプチド-1受容体作用薬、毛様体神経向性因子
(例えばアキソカイン)、またはヒトのアグート関連蛋白
質(以後AGRPと呼ぶ)拮抗薬を含んでよい。下記の好まし
い薬剤を含めて他の肥満抑制薬がよく知られており、本
明細書の開示内容を考察すれば当業者にとっては明らか
であろう。
【０３７７】本発明の実施に際して特に有用な肥満抑制
薬は、β-アドレナリン受容体作用薬、シブトラミン、
オルリスタット、フェンフルラミン、デクスフェンフル
ラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェド
リン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、および
プソイドエフェドリンを含む。特に好ましいβ-アドレ
ナリン受容体作用薬としては、同一人に譲渡されたPCT
国際出願公開WO96/35671(該特許文献を参照により本明
細書に含める)に開示の置換アミノピリジンがある。該
特許文献に開示の特に好ましいβ-アドレナリン受容体
作用薬は、[4-[2-(2-[6-アミノピリジン-3-イル]-2-(R)
-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェニル]酢酸、[4
-[2-(2-[6-アミノピリジン-3-イル]-2-(R)-ヒドロキシ
エチルアミノ)エトキシ]フェニル]安息香酸、[4-[2-(2-
[6-アミノピリジン-3-イル]-2-(R)-ヒドロキシエチルア
ミノ)エトキシ]フェニル]プロピオン酸、および[4-[2-
(2-[6-アミノピリジン-3-イル]-2-(R)-ヒドロキシエチ
ルアミノ)エトキシ]フェノキシ]酢酸からなる群から選
ばれる。
【０３７８】本発明の方法に従って投与すべきグリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害薬の用量は、一般には、処置さ
れる患者の健康状態、所望する処置の程度、同時的にな
される治療(施す場合)の特質と種類、処置の頻度、およ
び所望する効果の特質を含めて多くのファクターに依存
する。一般には、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬の
代表的な用量は、一日当たり個体の体重1kgにつき約0.0
05〜約50mgの範囲であると報告されている。一般には、
好ましい用量は、一日当たり個体の体重1kgにつき約0.0
1〜約25mgの範囲であり、最も好ましくは一日当たり個
体の体重1kgにつき約0.1〜約15mgの範囲である。しかし
ながら、処置される患者の年齢と体重や意図する投与経
路などに応じて、一般的な用量範囲に幾らかの変動が必
要となる場合もある。
【０３７９】グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗
糖尿病薬の用量は、一般には、処置される患者の健康状
態、所望する処置の程度、同時的になされる治療(施す
場合)の特質と種類、処置の頻度、および所望する効果
の特質を含めて多くのファクターに依存する。一般に
は、グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬
の用量範囲は、一日当たり個体の体重1kgにつき約0.005
〜約50mgであり、好ましくは一日当たり個体の体重1kg
につき約0.01〜約20mgの範囲である(単一用量または分
割用量として投与する)。しかしながら、処置される患
者の年齢と体重、意図する投与経路、および投与するグ
リコーゲンホスホリラーゼ非阻害性抗糖尿病薬の種類な
どに応じて、一般的な用量範囲に幾らかの変動が必要と
なる場合もある。
【０３８０】肥満抑制薬の用量は、一般には、処置され
る患者の健康状態、所望する処置の程度、同時的になさ
れる治療(施す場合)の特質と種類、処置の頻度、および
所望する効果の特質を含めて多くのファクターに依存す
る。一般には、肥満抑制薬の用量範囲は、一日当たり個
体の体重1kgにつき約0.001〜約100mgであり、好ましく
は一日当たり個体の体重1kgにつき約0.1〜約10mgの範囲
である(単一用量または分割用量として投与する)。しか
しながら、処置される患者の年齢と体重、意図する投与
経路、および投与する肥満抑制薬の種類などに応じて、
一般的な用量範囲に幾らかの変動が必要となる場合もあ
る。
【０３８１】本発明の方法によれば、グリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性体もしくはプ
ロドラッグ、または前記阻害薬、前記立体異性体、もし
くは前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を;
あるいはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害
薬の立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記阻害
薬、前記立体異性体、もしくは前記プロドラッグの医薬
用として許容しうる塩と、グリコーゲンホスホリラーゼ
非阻害性の抗糖尿病薬もしくは肥満抑制薬とを、処置を
必要とする患者に、好ましくは医薬用組成物の形態で投
与する。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害
薬の立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記阻害
薬、前記立体異性体、もしくは前記プロドラッグの医薬
用として許容しうる塩、およびグリコーゲンホスホリラ
ーゼ非阻害性の抗糖尿病薬もしくは肥満抑制薬は、別個
に投与しても、あるいは両方を含んだ医薬用組成物とし
て投与してもよい。このような投与は経口で行うのが一
般には好ましい。しかしながら、処置される患者が飲み
込むことができない場合、経口投与は適切でなく、非経
口投与または経皮投与が適切である。
【０３８２】本発明の方法によれば、グリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性体もしくはプ
ロドラッグ、または前記阻害薬、前記立体異性体、もし
くは前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を;
あるいはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害
薬の立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記阻害
薬、前記立体異性体、もしくは前記プロドラッグの医薬
用として許容しうる塩と、グリコーゲンホスホリラーゼ
非阻害性の抗糖尿病薬もしくは肥満抑制薬とを一緒に投
与する。このような投与は、逐次的に行っても同時的に
行ってもよいが、一般には同時的な方法が好ましい。逐
次的投与の場合、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、
前記阻害薬の立体異性体もしくはプロドラッグ、または
前記阻害薬、前記立体異性体、もしくは前記プロドラッ
グの医薬用として許容しうる塩を; あるいはグリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性体もし
くはプロドラッグ、または前記阻害薬、前記立体異性
体、もしくは前記プロドラッグの医薬用として許容しう
る塩と、グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿
病薬もしくは肥満抑制薬とを、いかなる順序で投与して
もよい。こうした投与は経口にて行うのが一般には好ま
しい。こうした投与は、経口で且つ同時的に行うのが好
ましい。しかしながら、処置される患者が飲み込むこと
ができない場合、経口投与は適切でなく、非経口投与ま
たは経皮投与が適切である。グリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性体もしくはプロドラッ
グ、または前記阻害薬、前記立体異性体、もしくは前記
プロドラッグの医薬用として許容しうる塩を; あるいは
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬の立体
異性体もしくはプロドラッグ、または前記阻害薬、前記
立体異性体、もしくは前記プロドラッグの医薬用として
許容しうる塩と、グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性
の抗糖尿病薬もしくは肥満抑制薬とを逐次的に投与する
場合、各投与は同じ方法で行っても、あるいは異なった
方法で行ってもよい。
【０３８３】本発明の方法によれば、グリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性体もしくはプ
ロドラッグ、または前記阻害薬、前記立体異性体、もし
くは前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩; あ
るいはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬
の立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記阻害
薬、前記立体異性体、もしくは前記プロドラッグの医薬
用として許容しうる塩、およびグリコーゲンホスホリラ
ーゼ非阻害性の抗糖尿病薬もしくは肥満抑制薬は、医薬
用として許容しうるキャリヤー、ビヒクル、または希釈
剤を含む医薬用組成物の形態で投与するのが好ましい。
従って、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害
薬の立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記阻害
薬、前記立体異性体、もしくは前記プロドラッグの医薬
用として許容しうる塩; あるいはグリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性体もしくはプロド
ラッグ、または前記阻害薬、前記立体異性体、もしくは
前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩、および
グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬もし
くは肥満抑制薬は、従来の経口剤形、非経口剤形、また
は経皮剤形のいずれかの剤形にて別個に投与してもよい
し、あるいは一緒に投与してもよい。
【０３８４】医薬用として許容しうるキャリヤーとして
は、不活性の固体充填剤もしくは希釈剤、および無菌の
水溶液もしくは有機溶液がある。本発明の方法によれ
ば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬の
立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記阻害薬、
前記立体異性体、もしくは前記プロドラッグの医薬用と
して許容しうる塩; あるいはグリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性体もしくはプロドラッ
グ、または前記阻害薬、前記立体異性体、もしくは前記
プロドラッグの医薬用として許容しうる塩、およびグリ
コーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬もしくは
肥満抑制薬は、上記範囲における所望の用量をもたらす
に足る量の医薬用組成物にて存在する。従って経口投与
の場合、化合物を適切な固体もしくは液体キャリヤー、
ビヒクル、または希釈剤と組合わせて、カプセル、錠
剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、および懸濁液などを
形成させることができる。医薬用組成物は、必要であれ
ば、風味剤、甘味剤、および賦形剤などを含有してよ
い。
【０３８５】錠剤、丸剤、およびカプセルは、結合剤
(例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスタ
ーチ、またはゼラチン); 賦形剤(例えばリン酸二カルシ
ウム);崩壊剤(例えばコーンスターチ、ジャガイモスタ
ーチ、またはアルギン酸); 滑剤(例えばステアリン酸マ
グネシウム); 甘味剤(例えばスクロース、ラクトース、
またはサッカリン); ならびに着色剤、保存剤、および
酸化防止剤を含めたアジュバント; をさらに含んでもよ
い。単位剤形がカプセルの場合、カプセルは、上記物質
の他に脂肪油を含有してもよい。他の種々の物質がコー
ティングとして存在してもよいし、あるいは単位剤形の
物理的形態を変えるために他の種々の物質が存在しても
よい。例えば、錠剤をセラック、砂糖、またはこれら両
方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシルは、活
性成分の他に、甘味剤としてのスクロース、保存剤とし
てのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、色素、
および風味剤(例えば、チェリー風味剤やオレンジ風味
剤)を含有してもよい。
【０３８６】本発明の医薬用組成物は、非経口にて投与
することもできる。非経口投与の場合、医薬用組成物と
無菌の水性媒体または有機媒体とを組合わせて、注射可
能な溶液または懸濁液を形成することができる。これら
医薬用組成物の溶液または懸濁液は、水中にてヒドロキ
シプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合する
ことにより調製することができる。ゴマ油もしくは落花
生油、エタノール、水、ポリオール(例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール、および液体ポリエチレング
リコール)、これらの適切な混合物、植物油、N-メチル
グルカミン、ポリビニルピロリドン、およびこれらの油
中混合物中において分散液も調製することができ、そし
てさらに、本発明の化合物の医薬用として許容しうる水
溶性塩あるいは本発明の化合物のプロドラッグの水溶液
も調製することができる。通常の貯蔵・使用条件下で
は、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための保
存剤を含有する。このようにして調製される注射可能な
溶液は、静脈内投与、腹膜内投与、皮下投与、または筋
内投与のいずれも可能であるが、ヒトに対して好ましい
非経口経路は筋内投与である。静脈内投与用に調製され
る溶液は、使用する前に等張性にするのが好ましい。
【０３８７】注射用途に適した医薬用形態としては、無
菌の水溶液もしくは分散液、および注射可能な無菌の水
溶液もしくは分散液を調製するための無菌の粉末があ
る。しかしながらいずれの場合においても、こうした形
態物は、無菌であって、しかも注射が容易に行える程度
に流動性でなければならない。このような形態物は、製
造条件下および貯蔵条件下で安定でなければならず、ま
た微生物(例えば、バクテリアや真菌類)による汚染を受
けないよう保存しなければならない。
【０３８８】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記
阻害薬の立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記
阻害薬、前記立体異性体、もしくは前記プロドラッグの
医薬用として許容しうる塩; あるいはグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性体もしくはプ
ロドラッグ、または前記阻害薬、前記立体異性体、もし
くは前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩、お
よびグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬
もしくは肥満抑制薬は、静脈内投与ができるようにリポ
ソーム中にカプセル封入することもできる。このような
意図にて使用するのに適したリポソームは脂質小胞を含
み、複数層状の脂質小胞、超音波分解させた小さな複数
層状小胞、逆相蒸発小胞、および大きな複数層状小胞な
どがあり、このとき脂質小胞は、１種以上のリン脂質
(例えばホスホチジルコリン、ホスファチジルコリン、
スフィンゴミエリン、およびホスホ乳酸など)によって
形成される。小胞はさらに、コレステロール等のステロ
ール成分を含んでもよい。
【０３８９】本発明の医薬用組成物は、経皮的に投与す
ることもできる。経皮用途のための適切な製剤は、グリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬、前記阻害薬の立体異性
体もしくはプロドラッグ、または前記阻害薬、前記立体
異性体、もしくは前記プロドラッグの医薬用として許容
しうる塩; あるいはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
薬、前記阻害薬の立体異性体もしくはプロドラッグ、ま
たは前記阻害薬、前記立体異性体、もしくは前記プロド
ラッグの医薬用として許容しうる塩、およびグリコーゲ
ンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬もしくは肥満抑
制薬; のある量を適切な経皮用キャリヤーと共に含む。
好ましい経皮用キャリヤーとしては、処置される患者の
皮膚通過を促進・補助する性質をもつ、薬理学的に許容
しうる吸収性溶媒がある。経皮用器具は、基材を有する
包帯、本発明の化合物を含有するリザーバー(所望によ
りキャリヤーを含む; 所望により、制御された所定の速
度で長時間にわたって、本発明の化合物を処置される患
者の皮膚に移送するための速度制御用バリヤーを含
む)、および処置される患者の皮膚に器具を固定するた
めの手段を含むのが特徴である。
【０３９０】所望量の活性成分を使用して種々の医薬用
組成物を製造する方法は公知であるし、あるいは本明細
書の開示内容を考察すれば、当業者には明らかであろ
う。例えば、Remingtonによる"Pharmaceutical Science
s, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版(1990)"
を参照。
【０３９１】実験の部 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害
性の抗糖尿病薬との組合わせ物、あるいはグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬との組合わせ物が、
II型糖尿病をまだ発症してはいないが、こうした病気を
発症する危険性の高い個体を予防的に処置する能力を、
下記の代表的なプロトコル(これに限定されない)に従っ
て示すことができる。
【０３９２】Sreenanらによる"Am. J. Physiol., 271,
E742-747(1996)"に記載の実験プロトコルを使用して、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害
性の抗糖尿病薬との組合わせ物、あるいはグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬との組合わせ物を、
腹臥位の肥満したZucker糖尿病性脂肪質ラット(prone o
bese Zucker diabeticfatty rat)(Charles River Labs,
Wilmington, MA and Genetic Models Inc.;Indianapol
is, IN)における糖尿病の発症を防止または遅延させる
能力に関して、あるいは腹臥位の肥満したZucker糖尿病
性脂肪質ラットにおけるインスリン抵抗性もしくはグル
コース耐性異常の発症を防止または遅延させる能力に関
して評価した。
【０３９３】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリ
ラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬との組合わせ物、あるいは
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬との組
合わせ物を使用して、標準的な齧歯動物の食餌(Purina
5008; W.F. Fisher & Son, Inc., Bound Brook, NJ)を
保持しつつ、維持6週齢のラットに対し毎日の処置計画
を開始する(p.o. 強制飼養により、あるいはチャウに
て)。6週間後、ラットを一晩絶食させ、血液サンプルを
採取して、血清グルコース、インスリン、トリグリセリ
ド、および遊離脂肪酸の濃度を測定する。処置したラッ
トに関する結果を、未処置のラットと比較し、そしてや
せた同腹子(これらは正常であると考えられる)とも比較
する。処置した群において血清グルコース、インスリ
ン、トリグリセリド、および/または遊離脂肪酸のレベ
ルが減少しているということは、グリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬とグ
リコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬との組
合わせ物、あるいはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬
と肥満抑制薬との組合わせ物による糖尿病もしくはイン
スリン抵抗性の発症を遅延または防止していることを示
している。6週間の処置期間の後に、該動物のグルコー
ス耐性試験も行うことができる。グルコース耐性試験期
間中において、未処置の群に比べて処置群のほうが血清
グルコースまたはインスリンのレベルが減少していると
いうことは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリ
ラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬との組合わせ物、あるいは
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬との組
合わせ物が、糖尿病、インスリン抵抗性、および/また
はグルコース耐性異常の発症を遅延もしくは防止してい
ることを示している。
【０３９４】Thomasらによる"Biochem. Pharm., 56, 11
45-1150(1998)"に記載の方法によれば、グリコーゲンホ
スホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬
との組合わせ物、あるいはグリコーゲンホスホリラーゼ
阻害薬と肥満抑制薬との組合わせ物は、デキサメタゾン
誘発による高血糖性マウスおよびインスリン抵抗性マウ
スにおける、インスリン抵抗性の発症の遅延または防止
に関して試験することもできる。
【０３９５】15週齢のC57BL6(+/+)マウス(Jackson Labo
ratory; Bar Harbor, ME)を、25mg/kg/日のデキサメタ
ゾンと、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラー
ゼ非阻害性の抗糖尿病薬との組合わせ物、あるいはグリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬(p.o. 強制
飼養によって)との組合わせ物、あるいはビヒクル(未処
置)とで、10日間にわたって処置することができる。10
日の期間終了後、血液サンプルを採取して、食餌供給状
態での血清グルコースとシンスリンを測定する。該動物
を12時間絶食させ、インスリン耐性試験(0.5U/kgのイン
スリンの投与後、10、20、および40分にて血液をサンプ
リングし、血漿グルコースの消失量を算出することを含
む)に付す。これとは別に、グルコース耐性試験は、10
日間の処置期間の後に、絶食させた動物に対して行うこ
ともできる。デキサメタゾン処置していない対照標準群
に比べてデキサメタゾン処置した群のほうが、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラー
ゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖
尿病薬との組合わせ物、あるいはグリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害薬と肥満抑制薬との組合わせ物によって、食
餌供給状態における血漿グルコースレベルもしくはイン
スリンレベルが低下していること、インスリン耐性試験
中の血漿グルコースの消失量がより大きくなっているこ
と、および/またはグルコース耐性試験中のグルコース
レベルもしくはインスリンレベルが低下していること
は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非
阻害性の抗糖尿病薬との組合わせ物、あるいはグリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬との組合わせ物
が、デキサメタゾン処置によるインスリン抵抗性、高血
糖症、およびグルコース耐性不全の発症を防止または遅
延させていることを示している。
【０３９６】さらに、Davidsonらによる"Am. J. Physio
l., 264, E-18-23(1993)"に記載の方法によれば、グリ
コーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の
抗糖尿病薬との組合わせ物、あるいはグリコーゲンホス
ホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬との組合わせ物は、ラッ
トのカフェテリアダイエット処置(cafeteria diet trea
tment)によって引き起こされるインスリン抵抗性の発症
を遅延または防止する能力に関して試験することもでき
る。
【０３９７】体重200gの雄のSprague-Dawleyラット(Cha
rles Rivers Labs; マサチューセッツ州ウィルミント
ン)に、ブラウンシュワイガー・レバーソーセージ、詰
め合わせキャンディー・バー、チーズ、クッキー、コー
ンチップ、グラノーラ・バー、マシュマロ、ピーナッツ
バター、トウィンキーズ、および甘味剤入りコンデンス
ミルクからなるカフェテリアダイエットと、グリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害薬とグリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿
病薬との組合わせ物、あるいはグリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害薬と肥満抑制薬との組合わせ物(p.o 強制飼養
により、あるいはダイエットにて)、あるいはビヒクル
(未処置)とを7〜42日間にわたって与えた。7〜42日間の
期間の終了時に血液サンプルを採取して、供給状態にお
ける血漿グルコースとインスリンを測定する。体重と脂
肪蓄積重量(adipose depot weight)も測定する。カフェ
テリア供給した対照標準群に比べてカフェテリアダイエ
ット処置した群のほうが、グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬とグリコー
ゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬との組合わせ
物、あるいはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬と肥満
抑制薬との組合わせ物によって、食餌供給状態における
血漿グルコースレベルもしくはインスリンレベルが低下
していること、および/またはグルコース耐性試験中の
グルコースレベルもしくはインスリンレベルが低下して
いること、および/または重量取得もしくは肥満(脂肪蓄
積重量)が減少していることは、グリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬とグ
リコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬との組
合わせ物、あるいはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬
と肥満抑制薬との組合わせ物が、カフェテリアダイエッ
ト処置によって引き起こされるインスリン抵抗性、高血
糖症、およびグルコース耐性不全の発症を防止または遅
延させていることを示している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4439 31/4439 31/4523 31/4523 31/497 31/497 31/5355 31/5355 31/5377 31/5377 31/7032 31/7032 38/28 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ０７Ｄ 209/42 // Ｃ０７Ｄ 209/42 401/12 401/12 403/12 403/12 413/12 413/12 417/12 417/12 491/048 491/048 495/04 １０３ 495/04 １０３ Ａ６１Ｋ 37/26

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 II型糖尿病をまだ発症してはいないが、
    こうした病気を発症する危険性の高い個体を予防的に処
    置する方法であって、このような処置を必要とする個体
    に有効量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬を投与す
    ることを含む前記方法。
  2. 【請求項２】 前記の高い危険性が、II型糖尿病に罹り
    やすい疾患状態または病気に関連した危険因子を含む、
    請求項1記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記危険因子が、 (i) インスリン抵抗性および/またはインスリン過剰血
    症を有する個体としての類別に関連した危険因子; (ii) 環境的もしくは遺伝的にII型糖尿病に罹りやすい
    疾患状態または病気に基づく危険因子; (iii) 人種および/または民族性に関して予測される危
    険因子; (iv) ベータ細胞の機能に影響を及ぼす遺伝子突然変異
    に基づく危険因子; (v) インスリンの作用における遺伝的欠陥に基づく危
    険因子; (vi) 過剰な脂肪組織の存在または臨床診断による肥満
    に基づく危険因子; (vii) 前糖尿病状態を示す臨床化学もしくは診断検査
    により識別される危険因子; (viii) 成長、発育、または加齢に付随する生理学的変
    化および内分泌変化に関連した危険因子; (ix) ダイエット行動もしくは摂食行動に関連した危険
    因子; (x) 異常な心臓血管パラメータもしくは血液脂質パラ
    メータに基づく危険因子; (xi) 生殖体質に基づく危険因子; (xii) 筋肉の消耗に起因する危険因子; (xiii) 多嚢胞性卵巣症候群に関連した危険因子; (xiv) 臓器の疾患もしくは機能不全による危険因子; (xv) 代謝障害を引き起こす病気による危険因子; (xvi) 内分泌障害もしくは内分泌疾患による危険因子; (xvii) 病態生理学的状態による危険因子; (xviii) 免疫媒介疾患による危険因子; (xix) 薬物曝露もしくは化学薬品曝露によって受ける
    危険因子; (xx) 糖尿病に付随する遺伝的症候群を有することに関
    連した危険因子; および (xxi) 高用量のインスリンの長期投与および/またはケ
    トアシドーシスの存在によって引き起こされる有害な影
    響に関連した危険因子;からなる群から選ばれる、請求
    項2記載の方法。
  4. 【請求項４】 環境的もしくは遺伝的にII型糖尿病に罹
    りやすい疾患状態または病気に基づく前記危険因子が糖
    尿病の家系を含み; 人種および/または民族性に関して
    予測される前記危険因子が、アメリカ黒人、ラテンアメ
    リカ人、先住アメリカ人、アジア人、または太平洋島民
    の個人的一員であることを含み; ベータ細胞の機能に影
    響を及ぼす遺伝子突然変異に基づく前記危険因子が、染
    色体12の遺伝子HNF-1α(MODY3)上の欠陥、染色体7の遺
    伝子グルコキナーゼ(MODY2)上の欠陥、染色体20の遺伝
    子HNF-4α(MODY1)上の欠陥、またはミトコンドリアDNA
    中の欠陥を含み; インスリンの作用における遺伝的欠陥
    に基づく前記危険因子が、A型インスリン抵抗性、黒色
    表皮症、妖精病、ラブソン-メンデンホール症候群、ま
    たは脂肪萎縮性の糖尿病もしくは病気を引き起こす遺伝
    子突然変異、あるいはインスリン受容体、IRS蛋白質、
    ブドウ糖輸送担体、PC-1、グルコキナーゼ、UCP-1、ま
    たはβ3アドレナリン受容体遺伝子における遺伝子突然
    変異を含み; 過剰な脂肪組織の存在または臨床診断によ
    る肥満に基づく前記危険因子が中心性肥満を含み; 前糖
    尿病状態を示す臨床化学もしくは診断検査により識別さ
    れる前記危険因子が、グルース耐性異常、絶食時グルコ
    ース異常、または正常血糖を基準としたときの高血糖を
    含み; 成長、発育、または加齢に付随する生理学的変化
    または内分泌変化に関連した前記危険因子が、更年期の
    女性、思春期の若者、または高齢者としての類別を含
    み; ダイエット行動もしくは摂食行動に関連した前記危
    険因子が、高脂肪食もしくは高炭水化物食の摂取、長期
    にわたる絶食もしくは断食の実施、または拒食症もしく
    は過食症に罹っていることを含み; 異常な心臓血管パラ
    メータもしくは血液脂質パラメータに基づく前記危険因
    子が、高血圧、HDLコレステロールレベルが35mg/dl以下
    および/またはTGレベルが250mg/dl以上、あるいは代謝
    症候群罹患としての類別を含み; 生殖体質に基づく前記
    危険因子が、妊娠、妊娠糖尿病の病歴、または巨人症を
    含み; 筋肉の消耗に起因する前記危険因子が、加齢によ
    る危険性、反重力環境への曝露、または脊髄損傷により
    生じる麻痺を含み; 臓器の疾患もしくは機能不全による
    前記危険因子が、肝硬変または腎臓病を含み; 代謝障害
    を引き起こす病気による前記危険因子がケトアシドーシ
    スを含み; 内分泌障害もしくは内分泌疾患による前記危
    険因子が、アンドロジェン過剰症、甲状腺中毒症、甲状
    腺機能亢進症、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ソマ
    トスタチノーマ、アルドステロノーマ、クッシング症候
    群、褐色細胞腫、末端肥大症、または高コルチゾール症
    を含み; 病態生理学的状態による前記危険因子が、感染
    症、先天性風疹、サイトメガロウイルス、毒素血症、尿
    毒症、敗血症、または外傷を含み; 免疫媒介疾患による
    前記危険因子が、“強直人間”症候群または抗インスリ
    ン薬受容体抗体の産生を含み; 薬物曝露もしくは化学薬
    品曝露によって受ける前記危険因子が、グルチココルチ
    コイド、サイトカイン、α-インターフェロン、甲状腺
    ホルモン、TNFα、チアジド、エストロゲン含有物質、
    β-遮断薬、ニコチン酸、セロトニン受容体を標的とす
    る抗精神病薬もしくは抗鬱薬、ヴェイコール、ジアゾキ
    シド、ジランチン、およびHIVプロテアーゼ阻害薬を含
    むインスリン抵抗性誘発薬または高血糖症誘発薬による
    処置を含み; そして糖尿病に付随する遺伝的症候群を有
    することに関連した前記危険因子が、ダウン症候群、ク
    ラインフェルター症候群、ウォルフラム症候群、フリー
    ドライヒ症候群、ハンチントン舞踏病、ローレンス・ム
    ーン・ビードル症候群、筋強直性ジストロフィー、ポル
    フィリン症、プラーデル・ウィリィ症候群、およびアル
    ツハイマー病を含む; 請求項3記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬
    が、 (i) 式(I) 【化１】 〔式中、 破線は任意の結合であり;Aは、破線が結合であるときは
    -C(H)=、-C((C1-C4)アルキル)=、または-C(ハロ)=であ
    って、破線が結合ではないときはメチレンまたは-CH((C
    1-C4)アルキル)-であり;R1、R10、またはR11は互いに独
    立的に、H、ハロ、4-ニトロ、6-ニトロ、7-ニトロ、シ
    アノ、(C1-C4)アルキル、フルオロメチル、ジフルオロ
    メチル、またはトリフルオロメチルであり;R2はHであ
    り;R3はHまたは(C1-C5)アルキルであり;R4は、H、メチ
    ル、エチル、n-プロピル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキ
    ル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル、フェニル(C1-
    C4)アルキル、フェニルヒドロキシ(C1-C4)アルキル、フ
    ェニル(C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、チエン-2-
    イル-(C1-C4)アルキル、チエン-3-イル-(C1-C4)アルキ
    ル、フル-2-イル(C1-C4)アルキル、またはフル-3-イル
    (C1-C4)アルキルであって、このとき前記R4環上の炭素
    が、H、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、
    トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、もしくはシ
    アノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換され
    おり; あるいはR4は、ピリド-2-イル(C1-C4)アルキル、
    ピリド-3-イル(C1-C4)アルキル、ピリド-4-イル(C1-C4)
    アルキル、チアゾール-2-イル(C1-C4)アルキル、チアゾ
    ール-4-イル(C1-C4)アルキル、チアゾール-5-イル(C1-C
    4)アルキル、イミダゾール-1-イル(C1-C4)アルキル、イ
    ミダゾール-2-イル(C1-C4)アルキル、イミダゾール-4-
    イル(C1-C4)アルキル、イミダゾール-5-イル(C1-C4)ア
    ルキル、ピロール-2-イル(C1-C4)アルキル、ピロール-3
    -イル(C1-C4)アルキル、オキサゾール-2-イル(C1-C4)ア
    ルキル、オキサゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、オキサ
    ゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、ピラゾール-3-イル(C1
    -C4)アルキル、ピラゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、ピ
    ラゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、イソオキサゾール-3
    -イル(C1-C 4)アルキル、イソオキサゾール-4-イル(C1-C
    4)アルキル、イソオキサゾール-5-イル(C1-C4)アルキ
    ル、イソチアゾール-3-イル(C1-C4)アルキル、イソチア
    ゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、イソチアゾール-5-イ
    ル(C1-C4)アルキル、ピリダジン-3-イル(C1-C4)アルキ
    ル、ピリダジン-4-イル(C1-C4)アルキル、ピリミジン-2
    -イル(C1-C4)アルキル、ピリミジン-4-イル(C1-C4)アル
    キル、ピリミジン-5-イル(C1-C4)アルキル、ピリミジン
    -6-イル(C1-C4)アルキル、ピラジン-2-イル(C1-C4)アル
    キル、ピラジン-3-イル(C1-C4)アルキル、または1,3,5-
    トリアジン-2-イル(C1-C4)アルキルであって、このとき
    前記R4複素環が、ハロ、トリフルオロメチル、(C1-C4)
    アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アミノ、もしくはヒド
    ロキシで独立的にモノ置換またはジ置換されていてもよ
    く、前記モノ置換またはジ置換の置換基が炭素に結合し
    ており;R5は、H、ヒドロキシ、フルオロ、(C1-C5)アル
    キル、(C1-C5)アルコキシ、(C1-C6)アルカノイル、アミ
    ノ(C1-C4)アルコキシ、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ
    (C1-C4)アルコキシ、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1
    -C4)アルコキシ、カルボキシ(C1-C4)アルコキシ、(C1-C
    5)アルコキシ-カルボニル(C1-C4)アルコキシ、ベンジル
    オキシカルボニル(C1-C4)アルコキシ、またはカルボニ
    ルオキシであって、このとき前記カルボニルオキシが、
    フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、1H-インドリ
    ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イ
    ソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリ
    ミジニル、ピラジニル、または1,3,5-トリアジニルと炭
    素-炭素結合しており、前記R5環が、ハロ、(C1-C4)アル
    キル、(C1-C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、また
    はトリフルオロメチルでモノ置換されていてもよく、前
    記モノ置換の置換基が炭素に結合しており;R7は、H、フ
    ルオロ、または(C1-C5)アルキルであり;R5とR7が一緒に
    なってオキソを形成してもよく;R6は、カルボキシ、(C1
    -C8)アルコキシカルボニル、C(O)NR8R9、またはC(O)R1 2
    であって; このときR8は、H、(C1-C3)アルキル、ヒドロ
    キシ、または(C1-C3)アルコキシであり;R9は、H、(C1-C
    8)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、メチレ
    ン-ペルフルオロ化(C1-C8)アルキル、フェニル、ピリジ
    ル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキ
    サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
    ラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソ
    チアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、
    ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニ
    ル、または1,3,5-トリアジニルであって、このとき前記
    R9環が炭素-窒素結合しており; あるいはR9は、モノ置
    換、ジ置換、またはトリ置換された(C1-C5)アルキルで
    あって、このとき前記置換基が独立的に、H、ヒドロキ
    シ、アミノ、モノ-N-(C1-C5)アルキルアミノ、またはジ
    -N,N-(C1-C5)アルキルアミノであり; あるいはR9は、モ
    ノ置換またはジ置換された(C1-C5)アルキルであって、
    このとき前記置換基が独立的に、フェニル、ピリジル、
    フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チア
    ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピ
    ラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピ
    ラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピ
    リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル
    または1,3,5-トリアジニルであって、このとき四級化窒
    素が含まれていないという条件にて、そして窒素-酸素
    結合、窒素-窒素結合、または窒素-ハロ結合が存在しな
    いという条件にて、非芳香族の窒素含有R9環上の窒素
    が、(C1-C6)アルキル、ベンジル、ベンゾリル、または
    (C1-C6)アルコキシカルボニルでモノ置換されていても
    よく、また前記R9環上の炭素が、ハロ、(C1-C4)アルキ
    ル、(C1-C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-N-
    (C1-C5)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C5)アルキ
    ルアミノでモノ置換されていてもよく;R12は、ピペラジ
    ン-1-イル、4-(C1-C4)アルキルピペラジン-1-イル、4-
    ホルミルピペラジン-1-イル、モルホリノ、チオモルホ
    リノ、1-オキソチオモルホリノ、1,1-ジオキソ-チオモ
    ルホリノ、チアゾリジン3-イル、1-オキソ-チアゾリジ
    ン-3-イル、1,1-ジオキソ-チアゾリジン-3-イル、2-(C1
    -C6)アルコキシカルボニルピロリジン-1-イル、オキサ
    ゾリジン-3-イル、または2(R)-ヒドロキシメチルピロリ
    ジン-1-イルであり; あるいはR12は、3-および/または4
    -モノ置換またはジ置換のオキサゼチジン-2-イル、2-、
    4-、および/または5-モノ置換またはジ置換のオキサゾ
    リジン-3-イル、2-、4-、および/または5-モノ置換また
    はジ置換のチアゾリジン-3-イル、2-、4-、および/また
    は5-モノ置換またはジ置換の1-オキソチアゾリジン-3-
    イル、2-、4-、および/または5-モノ置換またはジ置換
    の1,1-ジオキソチアゾリジン-3-イル、3-および/または
    4-モノ置換またはジ置換のピロリジン-1-イル、3-、4
    -、および/または5-モノ置換、ジ置換、またはトリ置換
    のピペリジン-1-イル、3-、4-、および/または5-モノ置
    換、ジ置換、またはトリ置換のピペラジン1-イル、3-置
    換のアゼチジン-1-イル、4-および/または5-モノ置換ま
    たはジ置換の1,2-オキサジナン-2-イル、3-および/また
    は4-モノ置換またはジ置換のピラゾリジン-1-イル、4-
    および/または5-モノ置換またはジ置換のイソオキサゾ
    リジン-2-イル、あるいは4-および/または5-モノ置換お
    よび/またはジ置換のイソチアゾリジン-2-イルであっ
    て、このとき前記R12置換基が独立的に、H、ハロ、(C1-
    C5)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-N-(C1-C5)ア
    ルキルアミノ、ジ-N,N-(C1-C5)アルキルアミノ、ホルミ
    ル、オキソ、ヒドロキシイミノ、(C1-C5)アルコキシ、
    カルボキシ、カルバモイル、モノ-N-(C1-C4)アルキルカ
    ルバモイル、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルカルバモイル、(C
    1-C4)アルコキシイミノ、(C1-C4)アルキルコキシメトキ
    シ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ(C1-C5)
    アルキル、またはヒドロキシ(C1-C5)アルキルである〕
    で示される化合物および前記化合物の立体異性体とプロ
    ドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体異性体、およ
    び前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩; (ii) 式(II) 【化２】 〔式中、 破線は任意の結合であり;Aは、破線が結合であるときは
    -C(H)=、-C((C1-C4)アルキル)=、-C(ハロ)=、または-N=
    であって、破線が結合ではないときはメチレンまたは-C
    H((C1-C4)アルキル)-であり;R1、R10、またはR11は互い
    に独立的に、H、ハロ、シアノ、4-ニトロ、6-ニトロ、7
    -ニトロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、フル
    オロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメ
    チルであり;R2はHであり;R3はHまたは(C1-C5)アルキル
    であり;R4は、H、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロ
    キシ(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アル
    キル、フェニル(C1-C4)アルキル、フェニルヒドロキシ
    (C1-C4)アルキル、フェニル((C1-C4)アルコキシ)(C1-
    C4)アルキル、チエン-2-イル-(C1-C4)アルキル、チエン
    -3-イル-(C1-C4)アルキル、フル-2-イル(C1-C4)アルキ
    ル、またはフル-3-イル(C1-C4)アルキルであって、この
    とき前記R4環上の炭素が、H、ハロ、(C1-C4)アルキル、
    (C1-C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、アミノ、シアノ、もしくは4,5-ジヒドロ-1H-イミダ
    ゾール-2-イルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはト
    リ置換されており; あるいはR4は、ピリド-2-イル(C1-C
    4)アルキル、ピリド-3-イル(C1-C4)アルキル、ピリド-4
    -イル(C1-C4)アルキル、チアゾール-2-イル(C1-C4)アル
    キル、チアゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、チアゾール
    -5-イル(C1-C4)アルキル、イミダゾール-2-イル(C1-C4)
    アルキル、イミダゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、イミ
    ダゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、ピロール-2-イル(C1
    -C4)アルキル、ピロール-3-イル(C1-C4)アルキル、オキ
    サゾール-2-イル(C1-C4)アルキル、オキサゾール-4-イ
    ル(C1-C4)アルキル、オキサゾール-5-イル(C1-C4)アル
    キル、ピラゾール-3-イル(C1-C4)アルキル、ピラゾール
    -4-イル(C1-C4)アルキル、ピラゾール-5-イル(C1-C4)ア
    ルキル、イソオキサゾール-3-イル(C1-C4)アルキル、イ
    ソオキサゾール-4-イル(C1-C4)アルキル、イソオキサゾ
    ール-5-イル(C1-C4)アルキル、イソチアゾール-3-イル
    (C1-C4)アルキル、イソチアゾール-4-イル(C1-C4)アル
    キル、イソチアゾール-5-イル(C1-C4)アルキル、ピリダ
    ジン-3-イル(C1-C4)アルキル、ピリダジン-4-イル(C1-C
    4)アルキル、ピリミジン-2-イル(C1-C4)アルキル、ピリ
    ミジン-4-イル(C1-C4)アルキル、ピリミジン-5-イル(C1
    -C4)アルキル、ピリミジン-6-イル(C 1-C4)アルキル、ピ
    ラジン-2-イル(C1-C4)アルキル、ピラジン-3-イル(C1-C
    4)アルキル、1,3,5-トリアジン-2-イル(C1-C4)アルキ
    ル、またはインドール-2-(C1-C 4)アルキルであって、こ
    のとき前記R4複素環が、ハロ、トリフルオロメチル、(C
    1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキ
    シ、もしくはシアノで独立的にモノ置換またはジ置換さ
    れていてもよく、前記モノ置換またはジ置換の置換基が
    炭素に結合しており; あるいはR4はR15-カルボニルオキ
    シメチルであって、このとき前記R15が、フェニル、チ
    アゾリル、イミダゾリル、1H-インドリル、フリル、ピ
    ロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリ
    ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
    ジニル、ピラジニル、または1,3,5-トリアジニルであ
    り、前記R15環が、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1-C4)
    アルキル、(C1-C4)アルコキシ、またはトリフルオロメ
    チルで独立的にモノ置換またはジ置換されていてもよ
    く、前記モノ置換またはジ置換の置換基が炭素に結合し
    ており;R5は、H、メチル、エチル、n-プロピル、ヒドロ
    キシメチル、またはヒドロキシエチルであり;R6は、カ
    ルボキシ、(C1-C8)アルコキシカルボニル、ベンジルオ
    キシカルボニル、C(O)NR8R9、またはC(O)R12であって;
    このときR8は、H、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C6)ア
    ルキル、シクロ(C3-C6)アルキル(C1-C5)アルキル、ヒド
    ロキシ、または(C1-C3)アルコキシであり;R9は、H、シ
    クロ(C3-C8)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル(C1-C5)
    アルキル、シクロ(C4-C7)アルケニル、シクロ(C3-C7)ア
    ルキル(C1-C5)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルキルオキ
    シ、ヒドロキシ、メチレン-ペルフルオロ化(C1-C8)アル
    キル、フェニル、または複素環であって、このとき前記
    複素環が、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニ
    ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
    リル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリ
    ル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジ
    ニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリ
    ル、チオクロマニル、またはテトラヒドロベンゾチアゾ
    リルであって、このとき前記複素環が炭素-窒素結合し
    ており; あるいはR9は(C1-C6)アルキルまたは(C1-C8)ア
    ルコキシであって、このとき前記(C1-C6)アルキルまた
    は(C1-C8)アルコキシが、シクロ(C4-C7)アルケン-1-イ
    ル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリ
    ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
    ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
    イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリ
    ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1-オキソチ
    オモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピリ
    ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、
    1,3,5-トリアジニル、またはインドリルでモノ置換され
    ていてもよく、前記(C1-C6)アルキルまたは(C1-C 8)アル
    コキシが、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C5)アルコキシ、ア
    ミノ、モノ-N-(C1-C5)アルキルアミノ、ジ-N,N-(C1-C5)
    アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1-C4)
    アルコキシカルボニルでさらに独立的にモノ置換または
    ジ置換されていてもよく;このとき前記R9環上の炭素
    が、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、ヒド
    ロキシ、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、アミノ(C1-C4)ア
    ルキル、モノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキ
    ル、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル、
    (C1-C4)アルコキシ(C1-C4)アルキル、アミノ、モノ-N-
    (C1-C4)アルキルアミノ、ジ-N,N-(C1-C4)アルキルアミ
    ノ、シアノ、カルボキシ、(C1-C5)アルコキシカルボニ
    ル、カルバモイル、ホルミル、またはトリフルオロメチ
    ルで独立的にモノ置換またはジ置換されていてもよく、
    前記R9環が、(C1-C5)アルキルまたはハロでさらに独立
    的にモノ置換またはジ置換されていてもよく;R12は、モ
    ルホリノ、チオモルホリノ、1-オキソチオモルホリノ、
    1,1-ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン3-イル、1-
    オキソ-チアゾリジン-3-イル、1,1-ジオキソチアゾリジ
    ン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、
    ピペラジン-1-イル、ピペラジン-4-イル、アゼチジン-1
    -イル、1,2-オキサジナン-2-イル、ピラゾリジン-1-イ
    ル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-
    イル、1,2-オキサゼチジン-2-イル、オキサゾリジン-3-
    イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、1,3-ジヒド
    ロイソインドール-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-キノール-
    1-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]オキサジン-4-イ
    ル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]-チアジン-4-イル、3,4-
    ジヒドロ-2H-キノキサリン-1-イル、3,4-ジヒドロ-ベン
    ゾ[c][1,2]オキサジン-1-イル、1,4-ジヒドロ-ベンゾ
    [d][1,2]オキサジン-3-イル、3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e]
    [1,2]オキサジン-2-イル、3H-ベンゾ[d]イソオキサゾー
    ル-2-イル、3H-ベンゾ[c]イソオキサゾール-1-イル、ま
    たはアゼパン-1-イルであって;このとき前記R12環が、
    ハロ、(C1-C5)アルキル、(C1-C5)アルコキシ、ヒドロキ
    シ、アミノ、モノ-N-(C1-C5)アルキルアミノ、ジ-N,N-
    (C1-C5)アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カル
    バモイル、モノ-N-(C1-C5)アルキルカルバモイル、ジ-
    N,N-(C1-C5)アルキルカルバモイル、(C1-C6)アルコキシ
    (C1-C3)アルコキシ、(C1-C5)アルコキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル、(C1-C5)アルコキシカルボニ
    ル(C1-C5)アルキル、(C1-C4)アルコキシカルボニルアミ
    ノ、カルボキシ(C1-C5)アルキル、カルバモイル(C1-C5)
    アルキル、モノ-N-(C1-C5)アルキルカルバモイル(C1-
    C5)アルキル、ジ-N,N-(C1-C5)アルキルカルバモイル(C1
    -C5)アルキル、ヒドロキシ(C1-C5)アルキル、(C1-C4)ア
    ルコキシ(C1-C4)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、モ
    ノ-N-(C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル、ジ-N,N-
    (C1-C4)アルキルアミノ(C1-C4)アルキル、オキソ、ヒド
    ロキシイミノ、または(C1-C6)アルコキシイミノで独立
    的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよ
    く、2個以下の置換基が、オキソ、ヒドロキシイミノ、
    または(C1-C6)アルコキシイミノから選ばれ、そしてオ
    キソ、ヒドロキシイミノ、または(C1-C6)アルコキシイ
    ミノが非芳香族炭素に結合しており; そして前記R12環
    が、(C1-C5)アルキルまたはハロでさらに独立的にモノ
    置換またはジ置換されていてもよい〕で示される化合物
    および前記化合物の立体異性体とプロドラッグ、ならび
    に前記化合物、前記立体異性体、および前記プロドラッ
    グの医薬用として許容しうる塩; (iii) 式(III) 【化３】 〔式中、 R1は、(C1-C4)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、フェ
    ニル、または最大3個までの(C1-C4)アルキル、(C1-C4)
    アルコキシ、もしくはハロゲンで独立的に置換されたフ
    ェニルであり;R2は、最大3個までのフッ素原子で置換さ
    れていてもよい(C1-C4)アルキルであり; そしてR3は、
    (C3-C7)シクロアルキル、フェニル、パラ位が(C1-C4)ア
    ルキル、ハロ、またはトリフルオロメチルで置換された
    フェニル、メタ位がフルオロで置換されたフェニル、ま
    たはオルト位がフルオロで置換されたフェニルである〕
    で示される化合物および前記化合物の立体異性体とプロ
    ドラッグ、ならびに前記化合物、前記立体異性体、およ
    び前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩; およ
    び (iv) 式(IV) 【化４】 〔式中、 Qは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、また
    は置換ヘテロアリールであり;ZとXはそれぞれ独立的
    に、(C、CH、もしくはCH2)、N、O、またはSであり;X
    1は、NRa、-CH2-、O、またはSであり;各----は、2つの-
    ---が同時に結合ではないという条件にて、独立的に結
    合であるか又は存在せず;R1は、水素、ハロゲン、-OC1-
    C8アルキル、-SC1-C8アルキル、-C1-C8アルキル、-C
    F3、-NH2、-NHC1-C8アルキル、-N(C1-C8アルキル)2、-N
    O2、-CN、-CO2H、-CO2C1-C8アルキル、-C2-C8アルケニ
    ル、または-C2-C8アルキニルであり;RaとRbはそれぞれ
    独立的に、水素または-C1-C8アルキルであり;Yは、 【化５】 であるか又は存在せず;R2とR3は独立的に、水素、ハロ
    ゲン、-C1-C8アルキル、-CN、-C≡C-Si(CH3)3、-OC1-C8
    アルキル、-SC1-C8アルキル、-CF3、-NH2、-NHC1-C8ア
    ルキル、-N(C1-C8アルキル)2、-NO2、-CO2H、-CO2C1-C8
    アルキル、-C2-C8アルケニル、または-C 2-C8アルキニル
    であるか、あるいはR2とR3が、それらが結合している環
    上の原子と一緒になって、0〜3個のヘテロ原子と0〜2個
    の二重結合とを含む5員または6員の環を形成し;R4は-C
    (=O)-Aであり;Aは、-NRdRd、-NRaCH2CH2ORa、 【化６】 であり;各Rdは独立的に、水素、C1-C8アルキル、C1-C8
    アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリー
    ル、または置換ヘテロアリールであり;各Rcは独立的
    に、水素、-C(=O)ORa、-ORa、-SRa、または-NRaRaであ
    り; そしてnはそれぞれ独立的に1〜3である〕で示され
    る化合物および前記化合物の立体異性体とプロドラッ
    グ、ならびに前記化合物、前記立体異性体、および前記
    プロドラッグの医薬用として許容しうる塩;からなる群
    から選ばれる、請求項1記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬
    が、式(I)の化合物、前記化合物の立体異性体もしくは
    プロドラッグ、または前記化合物、前記立体異性体、も
    しくは前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩で
    ある、請求項5記載の方法。
  7. 【請求項７】 式(I)の前記化合物が、 5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-((R)-ヒ
    ドロキシ-ジメチルカルバモイル-メチル)-2-フェニル-
    エチル]-アミド;5,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボ
    ン酸-[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-(メトキシ-メチル-カルバ
    モイル)-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミド;5-クロロ
    -1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-
    (メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-2-フェニル-
    エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
    -((1S)-[(R)-ヒドロキシ-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチ
    ル-カルバモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミ
    ド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-[(R)-
    ヒドロキシ-[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-カル
    バモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル)-アミド;5-クロ
    ロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-
    ヒドロキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ
    -プロピル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボ
    ン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキ
    シ-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-アミド;5-
    クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-ベンジル-
    (2R)-ヒドロキシ-3-イソオキサゾリジン-2-イル-3-オキ
    ソ-プロピル)-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カル
    ボン酸-((1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[1,2]オキ
    サジナン-2-イル-3-オキソ-プロピル)-アミド;5-クロロ
    -1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒ
    ドロキシ-3-((3S)-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-
    オキソ-プロピル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-
    カルボン酸-[(1S)-ベンジル-3-((3S,4S)-ジヒドロキシ-
    ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
    ル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1
    S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
    イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド;5-
    クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-ベンジル-
    (2R)-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロ
    ピル)-アミド;前記化合物の立体異性体とプロドラッグ;
    ならびに前記化合物、前記立体異性体、および前記プ
    ロドラッグの医薬用として許容しうる塩;からなる群か
    ら選ばれる、請求項6記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬
    が、式(II)の化合物、前記化合物の立体異性体もしくは
    プロドラッグ、または前記化合物、前記立体異性体、も
    しくは前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩で
    ある、請求項5記載の方法。
  9. 【請求項９】 式(II)の前記化合物が、 5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル
    -2-(3-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ
    -エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン
    酸-[2-(シス-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-
    オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カ
    ルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(シス-3,4-ジヒドロキシ-
    ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロ
    ロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[2-(1,1-ジオキソ-チ
    アゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロ
    ロ-1H-インドール-2-カルボン酸-(2-オキソ-2-チアゾリ
    ジン-3-イル-エチル)-アミド;5-クロロ-1H-インドール-
    2-カルボン酸-(1S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(4-ヒド
    ロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;
    5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル
    -2-((3RS)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-
    エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
    -2-オキソ-2-((1RS)-オキソ-1-チアゾリジン-3-イル)-
    エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
    -[(1S)-(2-フルオロ-ベンジル)-2-(4-ヒドロキシ-ピペ
    リジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H
    -インドール-2-カルボン酸-(1S)-ベンジル)-2-(3-ヒド
    ロキシ-アゼチジンピ-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミ
    ド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベン
    ジル)-2-(3-ヒドロキシイミノ-アゼチジン-1-イル)-2-
    オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カ
    ルボン酸-[(1S)-ベンジル)-2-(4-ヒドロキシイミノ-ピ
    ペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;前記化合
    物の立体異性体とプロドラッグ; ならびに前記化合物、
    前記立体異性体、および前記プロドラッグの医薬用とし
    て許容しうる塩;からなる群から選ばれる、請求項8記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
    薬が、式(III)の化合物、前記化合物の立体異性体もし
    くはプロドラッグ、または前記化合物、前記立体異性
    体、もしくは前記プロドラッグの医薬用として許容しう
    る塩である、請求項5記載の方法。
  11. 【請求項１１】 式(III)の前記化合物が、 5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イン
    ドール-3-カルボン酸-(3-p-トリルカルバモイル-フェニ
    ル)-アミド;5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒド
    ロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-4-ブロモフェニル
    カルバモイル-フェニル)-アミド;5-アセチル-1-エチル-
    2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-
    (3-フェニルカルバモイル-フェニル)-アミド;前記化合
    物の立体異性体とプロドラッグ; ならびに前記化合物、
    前記立体異性体、および前記プロドラッグの医薬用とし
    て許容しうる塩;からなる群から選ばれる、請求項10記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
    薬が、式(IV)の化合物、前記化合物の立体異性体もしく
    はプロドラッグ、または前記化合物、前記立体異性体、
    もしくは前記プロドラッグの医薬用として許容しうる塩
    である、請求項5記載の方法。
  13. 【請求項１３】 式(IV)の前記化合物が、 2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1
    S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
    イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;(±)-2-ブロモ-4H-フ
    ロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[1-ベンジル-2-((3R,
    4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチ
    ル]-アミド;2-ブロモ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カ
    ルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピ
    ロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-
    6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジ
    ル-2-モルホリン4-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-ク
    ロロ-6H-チエノ[2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-
    ベンジル-2-(1,1-ジオキソ-1-チアゾリジン-3-イル)-2-
    オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロ
    ール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒド
    ロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;
    2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)
    -ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
    ル)-(2R)ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド;2-ク
    ロロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-
    ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イ
    ル)-2-オキソ-エチル]-アミド;3-メチル-4H-チエノ[3,2
    -b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)
    -ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-
    アミド;前記化合物の立体異性体とプロドラッグ; なら
    びに前記化合物、前記立体異性体、および前記プロドラ
    ッグの医薬用として許容しうる塩;からなる群から選ば
    れる、請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】 II型糖尿病をまだ発症してはいない
    が、こうした病気を発症する危険性の高い個体を予防的
    に処置する方法であって、このような処置を必要とする
    個体に、有効量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬と
    グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬を、
    あるいは有効量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬と
    肥満抑制薬を投与することを含む前記方法。
  15. 【請求項１５】 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬と
    グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬を投
    与することを含む、請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
    薬が、 5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-((R)-ヒ
    ドロキシ-ジメチルカルバモイル-メチル)-2-フェニル-
    エチル]-アミド;5,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボ
    ン酸[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-(メトキシ-メチル-カルバ
    モイル)-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミド;5-クロロ
    -1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-
    (メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-2-フェニル-
    エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
    -((1S)-[(R)-ヒドロキシ-[2-ヒドロキシ-エチル)-メチ
    ル-カルバモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミ
    ド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-[(R)-
    ヒドロキシ-[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-カル
    バモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミド;5-クロ
    ロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-
    ヒドロキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ
    -プロピル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボ
    ン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキ
    シ-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-アミド;5-
    クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-ベンジル-
    (2R)-ヒドロキシ-3-イソオキサゾリジン-2-イル-3-オキ
    ソ-プロピル)-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カル
    ボン酸-((1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[1,2]オキ
    サジナン-2-イル-3-オキソ-プロピル)-アミド;5-クロロ
    -1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒ
    ドロキシ-3-((3S)-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-
    オキソ-プロピル)-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-
    カルボン酸-[(1S)-ベンジル-3-((3S,4S)-ジヒドロキシ-
    ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
    ル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1
    S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
    イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド;5-
    クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-ベンジル-
    (2R)-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロ
    ピル)-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-
    [(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1-
    イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドー
    ル-2-カルボン酸-[2-(シス-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジ
    ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-イ
    ンドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(シス-3,4-
    ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-
    アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[2-(1,1
    -ジオキソ-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-ア
    ミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-(2-オキソ
    -2-チアゾリジン-3-イル)-アミド;5-クロロ-1H-インド
    ール-2-カルボン酸-(1S)-(4-フルオロ-ベンジル)-2-(4-
    ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ア
    ミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベ
    ンジル-2-((3RS)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オ
    キソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カル
    ボン酸-オキソ-2-((1RS)-オキソ-1-チアゾリジン-3-イ
    ル)-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボ
    ン酸-[(1S)-(2-フルオロ-ベンジル)-2-(4-ヒドロキシ-
    ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロ
    ロ-1H-インドール-2-カルボン酸-(1S)-ベンジル-2-(3-
    ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ア
    ミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベ
    ンジル-2-(3-ヒドロキシイミノ-アゼチジン-1-イル)-2-
    オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カ
    ルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(4-ヒドロキシイミノ-ピペ
    リジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-アセチル-
    1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カ
    ルボン酸-(3-p-トリルカルバモイル-フェニル)-アミド;
    5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イン
    ドール-3-カルボン酸-(3-(4-ブロモフェニルカルバモイ
    ル-フェニル)-アミド;5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-
    2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-フェニ
    ルカルバモイル-フェニル)-アミド;2-クロロ-6H-チエノ
    [2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3
    R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エ
    チル]-アミド;(±)-2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-
    5-カルボン酸-[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
    ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;2-ブロ
    モ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベ
    ンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-
    2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]
    ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-モルホリン-
    4-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-6H-チエノ
    [2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(1,1
    -ジオキソ-1-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-
    アミド;2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン
    酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジ
    ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-4H-フ
    ロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-3-
    ((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)ヒド
    ロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド;2-クロロ-4H-チエ
    ノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-
    ((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-
    エチル]-アミド;3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5
    -カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ
    -ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;前記化
    合物の立体異性体とプロドラッグ; ならびに前記化合
    物、前記立体異性体、および前記プロドラッグの医薬用
    として許容しうる塩;からなる群から選ばれ、そして前
    記グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬
    が、D-キロイノシトール; インスリンまたはインスリン
    類縁体, GLP-1(7-37)(インスリノトロピン)またはGLP-1
    (7-36)-NH2, α-グルコシダーゼ阻害薬, グリタゾンお
    よび/またはインスリン増感剤, スルホニル尿素または
    その類縁体, ビグアナイド薬, α2-拮抗薬またはイミダ
    ゾリン, インスリン分泌促進薬, アルドース還元酵素阻
    害薬, 脂肪酸酸化阻害薬, β-作用薬, ホスホジエステ
    ラーゼ阻害薬, 脂質低下薬, バナジウム酸塩またはバナ
    ジウム錯体, アミリン拮抗薬, グルカゴン拮抗薬, 成長
    ホルモン分泌促進薬, 糖新生阻害薬, ソマトスタチン類
    縁体, 抗ポリティック剤;リポキシゲナーゼ阻害薬; イ
    ンスリン・シグナリング・アゴニスト; インスリン擬似
    薬; PTB1B阻害薬; インスリン分解酵素阻害薬; ならび
    にグリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬; からなる群か
    ら選ばれる、請求項15記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記インスリン類縁体がLysProインス
    リンであり; 前記α-グルコシダーゼ阻害薬が、アカル
    ボーズ、ボグリボーズ、ミグリトール、エミグリテー
    ト、カミグリボーズ、MDL-25,637、およびMDL-73,945か
    らなる群から選ばれ; 前記グリタゾンおよび/またはイ
    ンスリン増感剤が、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エ
    ングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ロシ
    グリタゾン、JTT-501、MCC-555、およびMX6054からなる
    群から選ばれ; 前記スルホニル尿素またはその類縁体
    が、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミ
    ド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリ
    メピリド、レパグリニド、およびメグリチニドからなる
    群から選ばれ; 前記ビグアナイド薬が、メトフォルミ
    ン、フェンフォルミン、およびブフォルミンからなる群
    から選ばれ; 前記α2-拮抗薬またはイミダゾリンが、ミ
    ダグラゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダ
    ゾキサン、エファロキサン、およびフルパロキサンから
    なる群から選ばれ; 前記インスリン分泌促進薬が、リノ
    グリライド、A-4166、エキセンジン-4、およびBTS-6758
    2からなる群から選ばれ; 前記アルドース還元酵素阻害
    薬が、エパルレスタット、ソルビニル、トルレスタッ
    ト、ゼナレスタット、およびゾポルレスタットからなる
    群から選ばれ; 前記脂肪酸酸化阻害薬が、クロモキシル
    とエトモキシルからなる群から選ばれ; 前記β-作用薬
    が、BRL-35135、BRL-37344、TAK-37344、AZ40140、およ
    びCL316,243からなる群から選ばれ; 前記ホスホジエス
    テラーゼ阻害薬がL-386,398であり; 前記脂質低下薬が
    ベンフルオレックスであり;前記バナジウム酸塩または
    バナジウム錯体が、ナグリバンとペルオキソバナジウム
    錯体からなる群から選ばれ; 前記糖新生阻害薬がグルコ
    ース-6-ホスファターゼ阻害薬またはGP3034であり; 前
    記抗ポリティック剤が、ニコチン酸、アシピモックス、
    およびWAG994からなる群から選ばれ; 前記アミリン拮抗
    薬がプラムリンタイドまたはAC-137であり; 前記グルカ
    ゴン拮抗薬がBAY27-9955であり; 前記リポキシゲナーゼ
    阻害薬がマソプロコルであり; そして前記インスリン・
    シグナリング・アゴニストがL-783281である; 請求項16
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬と
    肥満抑制薬を投与することを含む、請求項14記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害
    薬が、 5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-((R)-ヒ
    ドロキシ-ジメチルカルバモイル-メチル)-2-フェニル-
    エチル]-アミド;5,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボ
    ン酸-[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-(メトキシ-メチル-カルバ
    モイル)-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミド;5-クロロ
    -1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-[(R)-ヒドロキシ-
    (メトキシ-メチル-カルバモイル)-メチル]-2-フェニル-
    エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸
    -((1S)-[(R)-ヒドロキシ-[2-ヒドロキシ-エチル)-メチ
    ル-カルバモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル]-アミ
    ド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-[(R)-
    ヒドロキシ-[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-カル
    バモイル]-メチル]-2-フェニル-エチル)-アミド;5-クロ
    ロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-
    ヒドロキシ-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ
    -プロピル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボ
    ン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキ
    シ-アゼチジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-アミド;5-
    クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-ベンジル-
    (2R)-ヒドロキシ-3-イソオキサゾリジン-2-イル-3-オキ
    ソ-プロピル)-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カル
    ボン酸-((1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[1,2]オキ
    サジナン-2-イル-3-オキソ-プロピル)-アミド;5-クロロ
    -1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒ
    ドロキシ-3-((3S)-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-
    オキソ-プロピル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-
    カルボン酸-[(1S)-ベンジル-3-((3S,4S)-ジヒドロキシ-
    ピロリジン-1-イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピ
    ル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1
    S)-ベンジル-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-
    イル)-(2R)-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド;5-
    クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-((1S)-ベンジル-
    (2R)-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソ-プロ
    ピル)-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-
    [(1S)-ベンジル-2-(3-ヒドロキシイミノ-ピロリジン-1-
    イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドー
    ル-2-カルボン酸-[2-(シス-3,4-ジヒドロキシ-ピロリジ
    ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-イ
    ンドール-2-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(シス-3,4-
    ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-
    アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[2-(1,1
    -ジオキソ-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-ア
    ミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-(2-オキソ
    -2-チアゾリジン-3-イル-エチル)-アミド;5-クロロ-1H-
    インドール-2-カルボン酸-(1S)-(4-フルオロ-ベンジル)
    -2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチ
    ル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1
    S)-ベンジル-2-((3RS)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル-
    2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-
    カルボン酸-2-オキソ-2-((1RS)-オキソ-1-チアゾリジン
    -3-イル)-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-
    カルボン酸-[(1S)-(2-フルオロ-ベンジル)-2-(4-ヒドロ
    キシ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-
    クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-(1S)-ベンジル-2-
    (3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-
    アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸-[(1S)-
    ベンジル-2-(3-ヒドロキシイミノ-アゼチジン-1-イル)-
    2-オキソ-エチル]-アミド;5-クロロ-1H-インドール-2-
    カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(4-ヒドロキシイミノ-ピ
    ペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;5-アセチ
    ル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-
    カルボン酸-(3-p-トリルカルバモイル-フェニル)-アミ
    ド;5-アセチル-1-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
    ンドール-3-カルボン酸-(3-(4-ブロモフェニルカルバモ
    イル-フェニル)-アミド;5-アセチル-1-エチル-2-オキソ
    -2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸-(3-フェニ
    ルカルバモイル-フェニル)-アミド;2-クロロ-6H-チエノ
    [2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3
    R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エ
    チル]-アミド;(±)-2-ブロモ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-
    5-カルボン酸-[1-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-
    ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;2-ブロ
    モ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベ
    ンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-
    2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-6H-チエノ[2,3-b]
    ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-モルホリン-
    4-イル-2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-6H-チエノ
    [2,3-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-(1,1
    -ジオキソ-1-チアゾリジン-3-イル)-2-オキソ-エチル]-
    アミド;2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン
    酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジ
    ン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;2-クロロ-4H-フ
    ロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-3-
    ((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-(2R)ヒド
    ロキシ-3-オキソ-プロピル]-アミド;2-クロロ-4H-チエ
    ノ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-
    ((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-
    エチル]-アミド;3-メチル-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-5
    -カルボン酸-[(1S)-ベンジル-2-((3R,4S)-ジヒドロキシ
    -ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;前記化
    合物の立体異性体とプロドラッグ; ならびに前記化合
    物、前記立体異性体、および前記プロドラッグの医薬用
    として許容しうる塩;からなる群から選ばれ、そして前
    記肥満抑制薬が、β-アドレナリン受容体作用薬、アポ
    リポ蛋白質-B分泌/ミクロソームトリグリセリド伝達蛋
    白質阻害薬、MCR-4作用薬、コレシストキニン-A作用
    薬、モノアミン再摂取阻害薬、交感神経作用薬、セロト
    ニン作動薬、ドーパミン作用薬、メラニン形成細胞刺激
    性ホルモン受容体作用薬または擬似薬、メラニン形成細
    胞刺激性ホルモン類縁体、メラニン濃縮性ホルモン拮抗
    薬、カンナビノイド受容体拮抗薬、レプチンまたはその
    類縁体、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬、食欲抑制
    薬、神経ペプチド-Y拮抗薬、甲状腺類似薬、デヒドロエ
    ピアンドロステロンまたはその類縁体、グルココルチコ
    イド受容体作用薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗
    薬、ウロコルチン結合蛋白質拮抗薬、グルカゴン様ペプ
    チド-1受容体作用薬、毛様体神経向性因子、およびAGRP
    拮抗薬からなる群から選ばれる、請求項18記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記肥満抑制薬が、フェンテルミン、
    エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミ
    ン、およびプソイドエフェドリンからなる群から選ば
    れ; 前記β-アドレナリン受容体作用薬が、[4-[2-(2-[6
    -アミノピリジン-3-イル]-2-(R)-ヒドロキシエチルアミ
    ノ)エトキシ]フェニル]酢酸、[4-[2-(2-[6-アミノピリ
    ジン-3-イル]-2-(R)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキ
    シ]フェニル]安息香酸、[4-[2-(2-[6-アミノピリジン-3
    -イル]-2-(R)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]フェ
    ニル]プロピオン酸、および[4-[2-(2-[6-アミノピリジ
    ン-3-イル]-2-(R)-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]
    フェノキシ]酢酸からなる群から選ばれ; 前記モノアミ
    ン再摂取阻害薬がシブトラミンであり; 前記セロトニン
    作動薬がフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミ
    ンであり; 前記ドーパミン作用薬がブロモクリプチンで
    あり; 前記リパーゼ阻害薬がオルリスタットであり; そ
    して前記食欲抑制薬がボンベシン作用薬である、請求項
    19記載の方法。
  21. 【請求項２１】 II型糖尿病をまだ発症してはいない
    が、こうした病気を発症する危険性の高い個体を予防的
    に処置する方法であって、このような処置を必要とする
    個体に、有効量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬と
    グリコーゲンホスホリラーゼ非阻害性の抗糖尿病薬を含
    んだ、あるいは有効量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻
    害薬と肥満抑制薬を含んだ医薬用組成物を投与すること
    を含む前記方法。
  22. 【請求項２２】 前記医薬用組成物が有効量のグリコー
    ゲンホスホリラーゼ阻害薬とグリコーゲンホスホリラー
    ゼ非阻害性の抗糖尿病薬を含む、請求項21記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記医薬用組成物が有効量のグリコー
    ゲンホスホリラーゼ阻害薬と肥満抑制薬を含む、請求項
    21記載の方法。
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