JP4171417B2 - ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのｎ−置換ピロリジン誘導体 - Google Patents

ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのｎ−置換ピロリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規ピロリジン誘導体、その調製および薬剤としてのその使用に関する。特に、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004171417
〔式中、
Ｒ1は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｒ5、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ7であるか、またはテトラリニル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル（このテトラリニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジルまたはインドリルメチレンであり、
Ｒ4は、水素または低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4−は、−（ＣＨ2）2〜5−であり、
Ｒ5は、５員ヘテロアリール、二環式もしくは三環式ヘテロシクリルまたはアミノフェニル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、フェニル、ヘテロアリールおよび単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このフェニル、ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3−Ｏ、ＣＮおよびＮＨ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個で置換されていることができる）であり、
Ｒ6は、ａ）ピリジニルまたはピリミジニル（これらはアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であるか、あるいは
ｂ）５員ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式ヘテロシクリル（この５員ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式ヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、カルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、またこのカルボニル基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリールまたはヘテロアリールで置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、
Ｒ7は、アミノフェニル、ナフチルまたはキノリニル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり、
Ｘは、Ｃ（Ｒ8，Ｒ9）またはＳであり、
Ｒ8およびＲ9は、互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
ｎは、０、１または２である〕で示される化合物、ならびに
薬学的に許容されうるその塩に関する。
酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ．３．４．１４．５、以下ＤＰＰ−ＩＶと略する）は、いくつかのホルモンの活性を制御することに関わる。特にＤＰＰ−ＩＶは、インスリン産生および分泌の最も強力な刺激物質の一つである、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を効率的および急速に分解する。ＤＰＰ−ＩＶを抑制することは、内因性ＧＬＰ−１の効果を増強させ、高インスリン血漿濃度を引き起こす。 耐糖能障害およびII型糖尿病を罹患する患者では、高インスリン血漿濃度は、危険な高血糖症を緩和し、それにより組織の損傷の危険性を減少させる。したがって、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、耐糖能障害およびII型糖尿病を処置する薬剤候補として提唱されてきた（例えば、Vilhauer、Ｗ０９８／１９９９８）。他の関連する従来技術の状況は、ＷＯ９９／３８５０１、ＤＥ１９６１６４８６、ＤＥ１９８３４５９１、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／５５１０５、ＵＳ６１１０９４９、ＷＯ００／３４２４１およびＵＳ６０１１１５５で見いだすことができる。
発明者は、グルコース血漿レベルを極めて効率的に低下させる新規ＤＰＰ−ＩＶインヒビターを見いだした。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病および／または耐糖能障害、ならびにＤＰＰ−ＩＶにより通常不活性化されるペプチドの作用を増幅することで、治療上の利益が得られる他の状態の処置および／または予防に有用である。驚くべきことに、本発明の化合物は、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満および／または代謝性症候群の治療および／または予防に使用することもできる。予期しないことに、本発明の化合物は、当該技術で既知である他のＤＰＰ ＩＶインヒビターと比較して、例えば、薬物動態学および生物学的利用能の文脈において、改良された治療および薬理学的特性を示す。
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。
本明細書において、用語「低級」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を言及し、好ましくはフッ素および塩素を言及する。
用語「アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を言及する。アルキル基は、場合により、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）および／またはＮ（低級アルキル）2で置換されていることができる。非置換アルキル基が好ましい。
用語「低級アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状または直鎖状の一価のアルキル基を言及する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基により更に例示される。低級アルキル基は、場合により、用語「アルキル」に関連する前述の置換パターンを有していてもよい。非置換低級アルキル基が好ましい。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−（ここでＲ′は、アルキルである）を言及する。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−（ここでＲ′は、低級アルキルである）に言及する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシである。アルコキシおよび低級アルコキシ基は、場合により、用語「アルキル」に関連する前述の置換パターンを有していてもよい。非置換アルコキシおよび低級アルコキシ基が好ましい。
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基に関連し、これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ヒドロキシＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）2、カルボキシ、アミノカルボニル、フェニル、ベンジル、フェノキシおよび／またはベンジルオキシで一置換もしくは多置換されていることができる。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよび／またはＣＦ3である。
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピロリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはイミダゾリルなどの、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができる芳香族５員または６員環を言及する。ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関連する前述の置換パターンを有していてもよい。
用語「５員ヘテロアロール」は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−および１，２，４−オキサジアゾリルなどのオキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルなどの、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１〜４個の原子を含むことができる芳香族５員環を言及する。好ましい５員ヘテロアリール基は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，３，４−および１，２，４−オキサジアゾリル、ならびにチアゾリルである。５員ヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、アリール、ヘテロアリールおよびカルボニルで置換されていることができ、このカルボニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリールまたはヘテロアリールで置換されていることができる。
用語「単環式ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、５または６個の環員を有する非芳香族単環式複素環を言及する。適切な単環式ヘテロシクリル基の例は、ピペリジニルおよびモルホリニルである。単環式ヘテロシクリルは、低級アルキルで置換されていてもよい。
用語「二環式もしくは三環式ヘテロシクリル」は、１個以上の環が、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３個の原子を含むことができ、そして部分的に水素化されうる、２または３個の５員または６員環を含む二環式または三環式芳香族基を言及する。二環式または三環式ヘテロシクリル基の例は、例えば、インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−アザ−インドリルなどのアザ−インドリル、インドリニルカルバゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンズチアゾリル、８Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕チアゾリルおよびキノリニルである。好ましい二環式または三環式ヘテロシクリル基は、ベンゾチアゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジニルである。二環式または三環式ヘテロシクリル基は、場合により、用語「５員ヘテロアリール」に関連する前述の置換パターンを有することができる。
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機または有機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩である。
用語「離脱基」は、反応の間に除去または置換される基に関する。離脱基の例は、ハロゲン、メシラートおよびトシラートである。
詳細には、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004171417
〔式中、
Ｒ1は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｒ5、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ7であるか、またはテトラリニル、テトラヒドロキノリニルもしくはテトラヒドロイソキノリニル（このテトラリニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル基は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジルまたはインドリルメチレンであり、
Ｒ4は、水素または低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ3およびＲ4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4−は、−（ＣＨ2）2〜5−であり、
Ｒ5は、５員ヘテロアリール、二環式もしくは三環式ヘテロシクリルまたはアミノフェニル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、フェニル、ヘテロアリールおよび単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このフェニル、ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3−Ｏ、ＣＮおよびＮＨ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、
Ｒ6は、ａ）ピリジニルまたはピリミジニル（これらはアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であるか、あるいは
ｂ）５員ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式ヘテロシクリル（この５員ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式ヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、カルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、またこのカルボニル基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリールまたはヘテロアリールで置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、
Ｒ7は、アミノフェニル、ナフチルまたはキノリニル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり、
Ｘは、Ｃ（Ｒ8，Ｒ9）またはＳであり、
Ｒ8およびＲ9は、互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
ｎは、０、１または２である〕で示される化合物、ならびに
薬学的に許容されうるその塩に関する。
好ましい実施態様では、本発明は、
Ｒ1が、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｒ5、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ7であるか、または場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているテトラリニルであり、
Ｒ3が、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジルまたはインドリルメチレンであり、
Ｒ4が、水素または低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ3およびＲ4が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4−が、−（ＣＨ2）2〜5−であり、
Ｒ5が、５員ヘテロアリール、二環式もしくは三環式ヘテロシクリルまたはアミノフェニル〔これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニルおよびフェニル（これは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3およびＣＮからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている〕であり、
Ｒ6が、ａ）ピリジニルまたはピリミジニル（これらはアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であるか、あるいは
ｂ）５員ヘテロアリール（これは場合により低級アルキル、カルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、またこのカルボニル基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリールまたはヘテロアリールで置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、
Ｒ7が、アミノフェニル、ナフチルまたはキノリル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり、
Ｘが、Ｃ（Ｒ8，Ｒ9）またはＳであり、
Ｒ8およびＲ9が、互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩に関する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ1がＣＮである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。他の好ましい化合物は、Ｘが−ＣＨ2−であるものである。
加えて、Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｒ5であり、Ｒ5が、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、アザ−インドリル、インドリニル、アミノフェニルまたはカルバゾリル〔これらは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニルおよびフェニル（これは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3およびＣＮからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている〕であり、そしてＲ3およびＲ4が、上記と同義である、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の好ましい実施態様に関連する。これらの化合物のうち、Ｒ5が、ａ）メチル、メトキシ、シアノ、塩素、臭素、トリフルオロアセチルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているインドリルであるか、またはｂ）場合により１〜２個のメチル基で置換されているアミノフェニルであるか、またはｃ）メトキシフェニルで置換されているインドリニルであるか、またはｄ）メチルならびに場合によりフルオロ、クロロ、エトキシおよびベンジルオキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているオキサゾリルであるか、またはｅ）２−アザ−インドリル、７−アザ−インドリルもしくはカルバゾリルであり、そしてＲ3およびＲ4が、互いに独立して、水素またはメチルであるものが、より好ましい。上記定義ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）は、それぞれ独立して好ましい実施態様に関連する。Ｒ5が５−シアノ−２−メチル−インドリル、５−メチル−２−フェニル−オキサゾリルまたは２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾリルである上記で定義された化合物およびＲ3がメチルでありＲ4が水素である上記で定義された化合物が特に好ましい。
Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6であり、Ｒ6が、ａ）アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているピリジニル（このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であるか、またはｂ）場合により低級アルキル、カルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができるチアゾリル（このアリールまたはヘテロアリール基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、またこのカルボニル基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリールまたはヘテロアリールで置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、そしてＲ3およびＲ4が上記と同義である式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の別の好ましい実施態様を表す。上記定義ａ）およびｂ）は、それぞれ独立して好ましい実施態様に関連する。Ｒ6が、ａ）フェニル、メトキシ−フェニル、シアノフェニルまたはメチル−オキサジアゾリルで置換されているピリジニルであるか、またはｂ）メチル、シアノフェニル、メトキシフェニルおよびフェニル−イソキサゾリルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているチアゾリルであり、そしてＲ3およびＲ4が、互いに独立して、水素またはメチルである化合物が、より好ましい。上記定義ａ）およびｂ）は、それぞれ独立して好ましい実施態様に関連する。Ｒ6が、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（５−メチル−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルまたは４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルであり、そしてＲ3およびＲ4が水素であるかあるいはＲ3およびＲ4がメチルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ7であり、Ｒ7が、アミノフェニル、ナフチルまたはキノリニル（これらは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり、そしてＲ3およびＲ4が上記と同義である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関するが、Ｒ7が、アミノフェニル、ナフチルまたはキノリニル（これらは、場合により１〜３個のメチル置換基で置換されている）であり、そしてＲ3およびＲ4が、互いに独立して、水素またはメチルである化合物が、特に好ましい。
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ2が、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているテトラリニルであるものであるが、Ｒ2が場合によりメトキシで置換されているテトラリニルである化合物がより好ましく、Ｒ2が６−メトキシ−テトラリン−２−イルである化合物が最も好ましい。
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｒ5であり、Ｒ5は、５員ヘテロアリール、二環式もしくは三環式ヘテロシクリルまたはアミノフェニル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、フェニル、ヘテロアリールおよび単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このフェニル、ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3−Ｏ、ＣＮおよびＮＨ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、そしてＲ3、Ｒ4およびｎは、上記と同義である。
より好ましくは、Ｒ5は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、アザ−インドリル、インドリニル、アミノフェニルまたはカルバゾリル（これらは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このピリジニルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、またこのフェニルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3−Ｏ、ＣＮおよびＮＨ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、そしてＲ3およびＲ4は、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ3およびＲ4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4−は、−（ＣＨ2）2-5−である。
更により好ましくは、Ｒ5は、５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル、５−シアノ−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イル、２，３−ジメチル−インドール−１−イル、３−メチル−インドール−１−イル、５−ブロモ−インドール−１−イル、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、７−アザ−インドール−１−イル、２−アザ−インドール−１−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル、２−フェニル−インドール−１−イル、カルバゾール−９−イル、６−ブロモ−インドール−１−イル、７−メチル−インドール−１−イル、７−ブロモ−インドール−１−イル、４−クロロ−インドール−１−イル、５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル、５，６−ジメトキシ−３−トリフルオロアセチル−インドール−１−イル、６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル、２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル、２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル、２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル、５−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル、５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル、２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−フェニル−オキサゾール−４−イル、２−フェニル−チアゾール−４−イル、２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル、２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル、５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル、５−エチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、３−メチル−５−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル、３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル、３−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、５−イソプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル、５−シクロプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、５−メチル−３−ピラジン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル、２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル、４−フェニル−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル、３−フェニル−ピラゾール−１−イル、３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル、３−（４−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、５−メチル−３−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−エトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、および２−（３−アセトアミドフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルからなる群より選択され、そしてＲ3およびＲ4は、互いに独立して、水素またはメチルであるか、あるいはＲ3およびＲ4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4は、−（ＣＨ2）2〜5−である。
最も好ましくは、Ｒ5は、５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イル、２，３−ジメチル−インドール−１−イル、５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル、２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イルおよび５−シアノ−インドール−１−イルであり、そしてＲ3およびＲ4が、互いに独立して、水素またはメチルである。
上記で定義された式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6であり、Ｒ6が、
ａ）ピリジニルまたはピリミジニル（これらはアリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であるか、あるいは
ｂ）５員ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式ヘテロシクリル（この５員ヘテロアリールまたは二環式もしくは三環式ヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、カルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、またこのカルボニル基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、アリールまたはヘテロアリールで置換されていることができ、このアリールまたはヘテロアリール基は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、そしてＲ3およびＲ4が、上記と同義であるものである。
より好ましい化合物は、Ｒ6が、
ａ）ピリジニルまたはピリミジニル（これらはピリジニル、オキサジアゾリルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、このオキサジアゾリルは、場合により低級アルキルで置換されていることができ、またこのフェニルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であるか、あるいは
ｂ）チアゾリルまたはオキサジアゾリル（これらは場合により低級アルキル、フェニル、ベンゾイル、フェニルイソオキサゾリルおよびピリジルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、このピリジルは、場合により低級アルキルまたはハロゲンで置換されていることができ、またこのフェニルは、場合により低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であるか、あるいは
ｃ）８Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは１Ｈ−ベンゾイミダゾリル（この１Ｈ−ベンゾイミダゾリルは、場合により低級アルキルで置換されていることができ、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジニルは、場合により低級アルキル−カルボニルまたは低級アルコキシ−カルボニルで置換されていることができる）であり、そしてＲ3およびＲ4が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるものである。
更により好ましいものは、Ｒ6が、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、６−フェニル−ピリジン−２−イル、５−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル、３−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル、４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル、４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル、４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル、４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−チアゾール−２−イル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、５−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、〔３，３′〕ビピリジニル−６−イル、５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル、〔２，３〕ビピリジニル−６−イル、６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、６−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−フェニル−ピリミジン−２−イル、５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（４−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イル、４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル、４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル、８Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕チアゾール−２−イル、５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イル、４，５−ジフェニル−チアゾール−２−イル、４−ベンゾイル−チアゾール−２−イル、４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イル、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル、５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル、４−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イル、４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イル、６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル、３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−４−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルからなる群より選択され、そしてＲ3およびＲ4が、互いに独立して、水素またはメチルであるものである。
最も好ましいものは、Ｒ6が、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、５−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル、４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イル、４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−チアゾール−２−イル、６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル、３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−ピリジン−４−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル、３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルからなる群より選択され、そしてＲ3およびＲ4が、互いに独立して、水素またはメチルであるものである。
他の好ましい化合物は、Ｒ2が、テトラリニルまたはテトラヒドロキノリニル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるものである。より好ましくは、Ｒ2は、テトラリニルまたはテトラヒドロキノリニル（これらは場合によりメトキシで置換されている）である。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を表し、また式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩も、それぞれ、本発明の好ましい実施態様を表す。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
（２Ｓ）−１−〔（（１Ｒ／Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−〔（（２Ｒ／Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−〔（（２Ｒ／Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（ｌＳ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−ｌ−イル）−ｌ−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（２，３−ジメチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−ブロモ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（７−アザ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（２−アザ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−フェニル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−〔（（１Ｓ）−２−カルバゾール−９−イル−１−メチル−エチルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（６−ブロモ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（７−ブロモ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−クロロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−３−トリフルオロアセチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（キノリン−６−イルオキシ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェノキシ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｒ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（｛２−〔５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔３−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリルからなる群より選択されるもの、ならびに薬学的に許容されうるその塩である。
一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロペンチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロブチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロプロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−シクロブチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−〔５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル〕−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−〔５−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル〕−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−エチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛３−〔３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル〕−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛３−〔３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル〕−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−イソプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジ−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−〔５−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル〕−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−シクロプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛３−〔３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル〕−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−〔（６Ｒ／Ｓ）−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（〔３，３′〕ビピリジニル−６−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（〔２，３′〕ビピリジニル−６−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−ｍ−トリル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（８Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−４−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩、
（２Ｓ）−１−｛〔３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（１，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−エトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔２−（３−アセトアミドフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリルからなる群より選択されるもの、ならびに
薬学的に許容されうるその塩である。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−〔（（２Ｒ／Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリルからなる群より選択されるもの、ならびに
薬学的に許容されうるその塩である。
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（２，３−ジメチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルからなる群より選択されるもの、ならびに
薬学的に許容されうるその塩である。
一般式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−４−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリルからなる群より選択されるもの、ならびに
薬学的に許容されうるその塩である。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体の形態またはラセミ化合物として存在することができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解される。
本発明は、また、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
Figure 0004171417
で示される化合物を、化合物：Ｒ2−ＮＨ2（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、上記で定義されており、そしてＹは、離脱基である）と反応させ、式（Ｉ）の前記化合物を得て、場合により式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法に関する。好ましいものは、Ｙが、ハロゲン、メシラートまたはトシラートであり、より好ましくは塩素または臭素である、上記記載の方法である。
一般的に、式（ＩＩ）の化合物を、１〜５個の化合物Ｒ2−ＮＨ2の同等物により、場合により第三級アミン、炭酸塩または水酸化物のような追加の塩基の存在下、−７８℃〜７０℃の範囲の温度で、ＴＨＦまたはＤＭＦのような不活性溶媒中で０．１〜７日間処理し、得られる式（Ｉ）の化合物を、標準的単離手順により単離する。場合により、得られる式（Ｉ）の化合物を、当業者に既知の方法を使用して塩（酸付加塩）に変換することができる。
本発明は、更に、上記で定義された方法に従って調製される、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
上記で記載されたように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満および／または代謝性症候群などのＤＰＰ ＩＶに関連する疾患、好ましくはインスリン非依存性糖尿病および／または耐糖能障害を治療および／または予防する薬剤として使用することができる。更に、本発明の化合物は、利尿剤として使用することができるか、または高血圧症の処置および／または予防において使用することができる。
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体および／または佐剤とを含む医薬組成物に関する。
更に本発明は、治療上活性な物質として、特に糖尿病、とりわけインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満および／または代謝性症候群などのＤＰＰ ＩＶに関連する疾患の治療および／または予防における治療上活性な物質としての使用、好ましくはインスリン非依存性糖尿病および／または耐糖能障害の治療および／または予防における治療上活性な物質として使用される、上記で定義された化合物に関する。本発明は、更に、利尿剤として使用されるか、または高血圧症の治療および／または予防における治療上活性な物質として使用される上記で定義された化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝性症候群などのＤＰＰ ＩＶに関連する疾患の治療および／または予防、好ましくはインスリン非依存性糖尿病および／または耐糖能障害の治療および／または予防の方法であって、上記で定義された化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法に関する。本発明は、更に、疾患が高血圧症であるか、または利尿剤が有益な効果をもたらす、上記で定義された治療および／または予防の方法に関する。
本発明は、更に、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満および／または代謝性症候群などのＤＰＰ ＩＶに関連する疾患の治療および／または予防、好ましくはインスリン非依存性糖尿病および／または耐糖能障害の治療および／または予防における、上記で定義された化合物の使用に関する。本発明は、更に、疾患が高血圧症である上記で定義された使用、または利尿剤としての使用に関する。
加えて、本発明は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満および／または代謝性症候群などのＤＰＰ ＩＶに関連する疾患を治療および／または予防するための、好ましくはインスリン非依存性糖尿病および／または耐糖能障害を治療および／または予防するための薬剤の調製における、上記で定義された化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上記で定義された化合物を含む。本発明は、更に、疾患が高血圧症である上記で定義された使用、または利尿剤の調製における使用に関する。
上記で定義された方法および使用の文脈において、次の疾患が好ましい実施態様に関連する：糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、肥満および／または代謝性症候群、好ましくはインスリン非依存性糖尿病および／または耐糖能障害。
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、または類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発原料は、市販されているか、あるいは下記で示されるか、もしくは実施例で示される方法と同等な方法、または当該技術で既知の方法により調製できるかのいずれかである。
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
ＤＰＰ−ＩＶインヒビターの活性を、ヒト血漿プール由来の天然ヒトＤＰＰ−ＩＶ、または組換型ヒトＤＰＰ−ＩＶで試験した。異なるドナーからのヒトクエン酸血漿をプールし、無菌条件下、０．２ミクロン膜を通して濾過し、アリコート１mlを急速冷凍し、使用するまで−１２０℃で保存した。合計分析容量１００μlのうち、ＤＰＰ−ＩＶ比色分析では、ヒト血漿５〜１０μlを、蛍光定量分析では、ヒト血漿１．０μlを酵素ソースとして使用した。Ｎ末端および膜貫通ドメインで制限されている、アミノ酸３１−７６６のヒトＤＰＰ−ＩＶシーケンスのｃＤＮＡを、Pichia pastorisにクローニングした。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させ、サイズ排除、アニオンおよびカチオンクロマトグラフィーを含む従来のカラムクロマトグラフィーを使用して、培地から精製した。Coomassie blue SDS-PAGEの最終酵素調製物の純度は、＞９５％であった。合計分析容量１００μlのうち、ＤＰＰ−ＩＶ比色分析では、組換型ヒトＤＰＰ−ＩＶ ２０ngを、蛍光定量分析では、組換型ヒトＤＰＰ−ＩＶ ２ngを酵素ソースとして使用した。
蛍光発生測定では、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No 125510）を、基質として使用した。１０％ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ中の原液２０mMを、使用するまで−２０℃で保存した。ＩＣ50測定では、最終基質濃度５０μMを使用した。動力学的パラメータＫｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉを測定するアッセイでは、基質濃度を、１０μMと５００μMの間で変化させた。
比色分析では、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ．ＨＣｌ（Bachem L-1115）を基質として使用した。１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の原液１０mMを、使用するまで−２０℃で保存した。ＩＣ50測定では、最終基質濃度２００μMを使用した。動力学的パラメータＫｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉを測定するアッセイでは、基質濃度を、１００μMと２０００μMの間で変化させた。蛍光は、励起波長４００nmおよび発光波長５０５nmで１０〜３０分間１５秒毎に、Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50Bにより継続的に検出した。初期反応速度定数は、最適線形回帰適合度により計算した。比色基質から遊離したｐＮＡの吸収は、４０５nmで３０〜１２０分間２分毎に継続的にPackard Spectra Countにより検出した。初期反応速度定数は、最適線形回帰適合度により計算した。
ＤＰＰ−ＩＶ活性のアッセイは、合計分析容量１００μlにおいて、９６ウエルプレートにより３７℃で実施した。アッセイ緩衝液は、０．１mg/ml ＢＡＳおよび１００mM ＮａＣｌを含有する５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．８からなる。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏの所望の濃度に希釈した。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％（v/v）であった。この濃度でＤＭＳＯにより不活性化された酵素は、＜５％であった。化合物は、酵素でプレインキュベーション（３７℃で１０分間）されているものと、されていないものがあった。酵素反応は、基質に適用し、直ちに混合すると開始した。
試験化合物のＩＣ50測定は、少なくとも５つの異なる化合物濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害の非線形最適回帰適合度により計算した。酵素反応の動力学的パラメータを、少なくとも５つの異なる基質濃度、および少なくとも５つの異なる試験化合物の濃度で計算した
本発明の好ましい化合物は、下記の表で示すように、１nM〜１０μM、より好ましくは１〜１００nMのＩＣ50値を示した。
Figure 0004171417
式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容しうるその塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で；経腸的に、例としては坐剤の剤形で；非経口的に、例としては注射液または注入液の剤形で；あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の調製は、式（Ｉ）および／または薬学的に許容されうるその塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、非毒性で不活性な治療上適合性のある適切な固体または液体担体材料と、所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢および個々の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更できるが、当然それぞれの特定の症例における個々の要件に適合される。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または数単位の１日投与量単位、例えば、１〜３単位の投与量単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは1〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明をどのようにも制限することを意図しない。
一般的方法
Figure 0004171417
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で概説される方法、または類似の方法により製造することができる。α−ハロアミド（II)は、ＷＯ９８／１９９９８に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−プロリルアミドから製造される。一般式（III)の出発アミンは、市販されているか、または文献で見出される方法によるか、もしくは下記および実施例部分（例えば、IIIA〜IIIT)で示されている方法に従って調製することができる。一般的に、α−ハロアミドIIを、１〜５個のアミンIIIの同等物により、場合により第三級アミン、炭酸塩または水酸化物のような追加の塩基の存在下、−７８℃〜７０℃の範囲の温度で、ＴＨＦまたはＤＭＦのような不活性溶媒中、０．１〜７日間処理し、得られる生成物Ｉを、標準的単離手順により単離する。場合により、当業者に既知の方法を使用して、酸付加塩を製造することができる。ＸがＳである化合物は、類似の方法、または当業者に既知の方法のいずれかにより調製することができる。
ＸがＣ（Ｒ8，Ｒ9）であり、Ｒ8、Ｒ9が互いに独立して低級アルキルである式（Ｉ）の化合物は、適切な保護グルタミン酸類似体を、アルキル化し、続いて環化してプロリン誘導体とすることにより、得ることができる。これらは、（Ｓ）−プロリルアミドにおける記載と類似の方法により、更に合成してα−ハロアミドIIとすることができる。
Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ6である式（Ｉ）の化合物は、対応するアミン前駆体IIIE、IIIF、IIIN、IIIOおよびIIIPの合成を必要とすることがある。これらのアミン誘導体の調製は、下記の一般的なスキームに記載されている。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIEは、ジブモロ−ピリジンまたはピリジン誘導体XIIIを、適切な１，２−ジアミノエタンと反応させ、XIVを形成することにより調製することができる。続いて、IIIEは、XIVを適切なフェニルまたはヘテロアリール誘導体とスズキ型反応により反応させて得ることができる。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIFは、場合によりに保護されている（２−アミノ−エチル）−チオ尿素XVを、α−ハロ−カルボニル化合物と反応させ、対応するＮ１−チアゾール−２−イル−エタン−１，２−ジアミンXVIを形成することにより調製することができる。最後に、脱保護によりIIIFが得られる。出発チオ尿素XVは、既知〔Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ：CAS331779-96-5〕であるか、または対応するジアミンおよびイソチオシアン酸ベンゾイルから同様にして誘導することができる。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIINは、クロロ−ベンズチアゾール、−ベンゾオキサゾールまたは−イミダゾールXXXIが適切な１，２−ジアミノエタンで処理される場合に得ることができる。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIOは、２−クロロ−〔１，３，４〕オキサジアゾールXXXIIが適切な１，２−ジアミノエタンで処理される場合に得ることができる。出発〔１，３，４〕オキサジアゾールは、既知であるか、または文献の手順（例えば、Singh, H. et al. Ind. J. Chem., 1983, 22,1177-1178およびGolfier, M. J. Heterocycl. Chem., 1973, 10, 989）と同様にして調製することができる。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIPは、ニトリル誘導体XXXIIIを対応するヒドロキシ−アミジンXXXIVに変換し、続いてトリクロロ酢酸無水物およびトリクロロ酢酸の存在下で環化して、〔１，２，４〕オキサジアゾールXXXVとし、これを適切な１，２−ジアミノエタンで処理することにより得ることができる。
Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｒ5である式（Ｉ）の化合物は、対応するアミン前駆体IIIA、IIIC、IIID、IIIG、IIIH、IIIK、IIIL、IIIM、IIIQ、IIIR、IIISおよびIIITの合成を必要とすることがある。これらのアミン誘導体の調製は、下記の一般的なスキームに記載されている。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIAは、インドール誘導体VをスルフィミダートIVと反応させて、後に脱保護することができる中間体IVを得ることにより、得ることができる。中間体VIを、場合により、脱保護工程の前に還元することができる。一般式IVで表されるスルフィミダートは、適切に置換されたα−アミノ酸から調製することができる。この出発材料を文献で既知の方法により還元して、対応する２−アミノ−アルコールを得る。次に、このようにして得られる中間体を、標準的な方法によりＮ−ＢＯＣ保護誘導体に変換する。更にＳＯＣｌ2/イミダゾールによる処置、続くＮａＩＯ4/ＲｕＯ2による酸化によって、所望のスルフィミダートIVを得る。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIICは、置換芳香族臭化物またはヨウ化物IXを、リチア化し、更にスルフィミダートIVで処理して、ＢＯＣ保護中間体Ｘを得ることにより得ることができる。次にこれらを、文献（Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991）で既知の方法を使用して、脱保護する。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIDは、エタノール誘導体XIをアジド誘導体XIIに変換し、続いて還元することにより得ることができる。出発エタノール誘導体は、既知であるか、または文献（WO 00/08002もしくはCollins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-505）に記載の方法と同様にして、アミドもしくはチオアミドから調製される。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIGは、適切な置換ハロメチルオキサゾールまたはチアゾール誘導体XVIIから出発して、得ることができる。エステルアルキル化、続く鹸化により、酸中間体XVIIIが得られる。これらはクルチウス転位に付される。最終脱保護工程により、アミンIIIGが形成される。出発物質XVIIは既知であるか、または文献（WO 01/19805A1、US 545531、Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057およびJ. Med. Chem. 1972, 15, 419-420）に記載の方法と同様にして調製される。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIH-AおよびIIIH-Bは、ピラゾール誘導体XXIIをスルフィミダート試薬XIXと反応させ、続いて中間体XXV-AおよびXXV-Bを脱保護して得ることができる。これまで既知ではない６員スルフィミダート試薬XIXの合成には、ＢＯＣ保護３−アミノプロパン−１−オールXX（例えば、アゼチジノンXXIを還元して調製される）を、イミダゾールの存在下、ＳＯＣｌ2で環化する。これらの中間体は、通常単離されずに引き続いて酸化されて、ＢＯＣ保護スルホン酸誘導体XIXとなる。５員スルフィミダートIVとして、これらの化合物は、窒素および炭素に基づく多様な求核剤と容易に反応する、可変性アルキル化剤である。使用されるピラゾール誘導体XXIIは市販されているか、または１，３−ジケトンXXIIIおよびXXIVを合成中間体として用いる、文献（例えば、Ali et al, Pak. J. Sci. Ind. Res. 1993, 36 (12), 502）において既知の経路ＡおよびＢを介して入手可能である。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIK-A（およびIIIK-B）は、〔１，２，４〕トリアゾール誘導体XXVIをスルフィミダート試薬XIXと反応させ、続いて中間体XXVII-A（およびXXVII-B）を脱保護して得ることができる。使用される〔１，２，４〕トリアゾールXXVIは、市販されているか、文献で既知であるか、または文献（例えば、Francis et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5133）の手順と同様にして調製される。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIL-A（およびIIIL-B）は、イミダゾール誘導体XXVIIをスルフィミダート試薬XIXと反応させ、続いて中間体XXIX-A（およびXXIX-B）を脱保護して得ることができる。使用されるイミダゾールXXVIは、市販されているか、文献で既知であるか、または文献（例えば、Heterocycles 1994, 39 (1), 139）の手順と同様にして調製される。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIM-A（およびIIIM-B）は、ピラゾール誘導体XXII、〔１，２，４〕トリアゾール誘導体XXVIおよびイミダゾール誘導体XXVIIをスルフィミダート試薬IVと反応させ、続いて中間体XXX-A（およびXXX-B）を脱保護して得ることができる。出発ピラゾールXXII、〔１，２，４〕トリアゾールXXVIおよびイミダゾールXXVIIIは、市販されているか、既知であるか、または前記の例で記載されているようにして調製される。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIQは、アミジン誘導体XXXVIを、第一級５位で活性化されているＮ保護４−オキソ−ペンチルアミン誘導体XXXVIで環化して得ることができる。アミジンXXXVIは文献により既知であるか、例えばピンナー反応のような標準の方法論を用いて、対応するニトリル誘導体から容易に調製することができる。Ｎ保護４−オキソ−ペンチルアミンXXXVIIは、文献（Schunack, W. et al. Z. Naturforschung 1987, 42B, 238-242）により既知である。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIRは、イミダゾールXXXVIIIから、アジド形成および還元を介して得ることができる。イミダゾールXXXVIIIは、市販されているか、または文献（WO96/10018）の手順と同様にして調製することができる。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIISは、アミジン誘導体XXXVIを、３位で活性化されているＮ保護４−オキソ−ペンチルアミン誘導体XXXIXで環化して得ることができる。アミジンXXXVIは文献により既知であるか、例えばピンナー反応のような標準の方法論を用いて、対応するニトリル誘導体から容易に調製することができる。Ｎ保護４−オキソ−ペンチルアミンXXXIXは、文献（Schunack,W. et al. Z. Naturforschung 1987,42B, 238-24）により既知である。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIITは、イミダゾールXLを、塩素化し、塩基条件下で脂肪族ニトロ化合物と反応させ（Eur. J. Med. Chem. 1995,30, 219-225で記載されている例と同様に）、続いてニトロ中間体XLIを還元することにより得ることができる。アミン誘導体IIITへ最終還元する前に、Ｎアルキル化工程を任意に選択することができる。イミダゾールXLは、既知であるか、文献（WO 96/10018もしくはDE2528640）で記載されているように、アミジンXXXVIを、２，３−ブタジオンまたは１，３−ジヒドロキシアセトンと反応させて、得ることができる。
Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ7である式（Ｉ）の化合物は、対応するアミン前駆体IIIBの合成を必要とすることがある。これらのアミン誘導体の調製は、下記の一般的なスキームに記載されている。
Figure 0004171417
アミン誘導体IIIBは、フェノール導体VIIをスルフィミダートIVと反応させて中間体VIIIを得、後に脱保護することにより、得ることができる。
実施例
省略：
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＢＯＣ＝tert−ブチルオキシカルボニル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）、ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＲＴ＝ＲＴ、ＭＳ＝質量分析法、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法、ＩＳＰ＝ＥＳＩ（エレクトロスプレー、陽イオン）に相当するイオンスプレー（陽イオン）、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド、Ｒｅｄ．＝還元、ＴＭＳ＝テトラメチルシラン、ＥＩ＝電子イオン化。
概説
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例部分で示した溶媒中、２５０または３００MHzで測定した。化学シフトはＴＭＳに対してppmの単位で示される。注釈 (+ Rotamer) は、回転異性体に起因する可能性があるスペクトル中の２番目に弱い集中信号セットの存在を示している。質量スペクルは実施例部分に記載のイオン化方法と一緒に取り上げている。
実施例１）
（２Ｓ）−１−〔（（１Ｒ／Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル
ラセミ体1−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３３０mg）を無水ＴＨＦ（６mL）中アルゴン下で溶解した。ＴＨＦ ６mL中に溶解したIIＡ（１３０mg）の溶液をＲＴで５時間かけて滴下し、混合物をさらに２０分間撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ/ＮＨ4ＯＨ ９５：５：０．５）により精製して、適切な画分を合わせ、蒸発させて、目的生成物を２つのジアステレオマーの混合物（１６６mg）の油状物として得た。
MS (ISP): 284.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.53 (broad s, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.95-2.35 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H) m 3.42 m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.44 (m, 1H).
実施例２）
（２Ｓ）−１−〔（（２Ｒ／Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
工程Ａ〕：２−アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
Qizhuang, Y. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 478-486に従って６−メトキシ−２−テトラロンから調製された６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノンオキシム（１．０g）を、エタノール/水 １：１に懸濁し、ニッケル−アルミニウム合金（１．５８g）を少量ずつ加えた。水酸化ナトリウム溶液（３２％、５．８mL）を強く撹拌しながら５分間かけて一滴ずつ加え、混合物の僅かな暖まりを観察した。懸濁液を激しく撹拌しＴＬＣにより分析すると、全ての出発原料が６０分後に全て消費されていた。懸濁液をdicaliteで濾過し、濾液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５：５：０．５ および ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０：５：１０．５を用いるフラッシュクロマトグラフィー（３＊１５シリカゲルカラム）により精製した。生成物を暗緑色の油状物（６６０mg）として得た。
MS (ISP): 178.1 (MH+), 161.3 ([MH-NH3]+).
1H-NMR (CDCl3): 1.48 (broad s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H).
工程Ｂ〕：（２Ｓ）−１−〔（（２Ｒ／Ｓ）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例１と同様にして、ラセミ体２−アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３５７mg）およびIIＡ（１１６mg）から、標記化合物を得た。収量：１５６mg。この化合物をＴＨＦ／エーテル １：３（１０mL）中に溶解し、酢酸エチル（１ml）中の２．２M ＨＣｌで処理した。得られた固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させた。収量：１３８mg、２つのジアステレオマーの混合物。
MS (ISP): 314.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.73 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.50 (q, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.17 (m 2H), 4.87 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 9.18(broad s, 2H).
実施例３）
（２Ｓ）−１−〔（（２Ｒ／Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル
工程Ａ〕：２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
実施例２工程Ａ〕と同様にして、β−テトラロンオキシム（ＣＡＳ ３３４９−６５−３）から、ラセミ体２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.48 (broad s, 2H), 1.60 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.19 (m, 1H), 7.10 (m, 4H).
工程Ｂ〕：（２Ｓ）−１−〔（（２Ｒ／Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１と同様にして、ラセミ体２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１５３mg）およびIIＢ（７５mg）から、本化合物を得た。収量：８３mg、２つのジアステレオマーの混合物。
MS (ISP): 284.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.66 (m, 1H), 1.87 (broad s, 1H), 2.00-2.40 (m, 5H), 2.67 (m, 1H), 2.75-3.05 (m, 5H), 3.46 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.10 (m, 4H).
実施例４）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
Figure 0004171417
本化合物の合成には、上記の一般スキームに従い対応するアミン前駆体IIIＡの調製が必要となる。初期工程において、インドールまたはインドリン誘導体Vを、ＴＨＦもしくはＤＭＦのような不活性溶媒中、ＮａＨまたはカリウムtertブチラートのような適切な塩基で、次にスルフィミダートIVで処理して、中間体VIを得た。一般式IVで表されるスルフィミダートを、適切に置換されたα−アミノ酸から調製することができた。本出発原料を文献で既知の方法により還元させて、対応する２−アミノ−アルコールを得た。このようにして得られた中間体を、次に標準的方法によりＮ−ＢＯＣ保護誘導体に変換した。ＳＯＣｌ2／イミダゾールによる更なる処理、続いてＮＡＩＯ4/ＲｕＯ2による酸化で、目的スルフィミダートIVを得た。
この段階で、インドール核の対応するインドリンへの還元は、場合によりＮａＣＮＢＨ3等で還元することにより実施できる。次に、ＢＯＣ保護中間体VIを、ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2またはＨＣlのような文献に概知の方法(Greene, T.W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991) を使用して脱保護し、アミンIIIＡを塩基で処理して、その塩から遊離させた。
工程Ａ〕：（Ｓ）−〔２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−メトキシ−２メチルインドール（８０６mg）をＤＭＦ(２５mL)に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。カリウムtert−ブチラート（ＴＨＦ中１M、６mL）を１５分間かけて加え、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルIV（１．４２g）を一度に加え、ＴＬＣ分析により出発原料が完全に消費されたことを示すまで、ＲＴで撹拌を続けた。反応混合物をエーテルと飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に分配し、有機層を分離し，飽和ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、生成物をオフホワイトの固体（１．４２g）として得た。
MS (ISP): 341.3 (MNa+), 319.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.08 (d, 3H), 1.41 (s, 9H): 2.43 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.22 (broad m, 1H), 4.44 (broad s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.26 (m, 1H). (+ Rotamer).
工程Ｂ〕：（Ｓ）−２−（５−メトキシー２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン
実施例４工程Ａ〕で得られた生成物（７９６mg）を、ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2 １：３ (２５mL) により０℃で４時間、次に電磁撹拌機によりＲＴで１時間処理した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取った。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で２回、次にブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５：５：０．５を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、目的化合物（４２７mg）を黄色の油状物（４２７mg）として得た。
MS (ISP): 219.3 (MH+), 202.2 ([MH-NH3]+).
1H-NMR (CDCl3): 1.13 (d, 3H), 1.15 (brad s, 2H), 2.43 (s, 3H). 3.35 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (d, 1H).
工程Ｃ〕：
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例１に従って、α−ブロモアミドIIＢ（５０mg）を、（Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン（１５１mg）で処理した。このようにして得られた遊離アミン（６６mg）を、実施例２に記載のように塩酸塩に変換した。
MS (ISP): 377.3 (MNa+), 355.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.06 (d, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.45 (q, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.74 (s, 3H); 4.11 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.35 (broad s, 2H). (+ Rotamer).
実施例５）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
工程Ａ〕：（Ｓ）−〔２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例４工程Ａ〕に従って、５−シアノインドール（５００mg）および（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルIV（１．０g）から、本化合物を得た。収量：１．０９g、黄色の固体。
MS (ISP): 317.4 (MNH4 +).
1H-NMR (CDCl3): 1.12 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 3.95-4.20 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
工程Ｂ〕：（Ｓ）−２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミン
工程Ａ〕で得られた生成物（５００mg）を、酢酸エチル（１５mL）中の２．２M ＨＣｌによりＲＴで６０分間処理した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５：５：０．５を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、標記化合物を無色の油状物（２５１mg）として得た。
MS (ISP): 200.2 (MH+), 183.1 ([MH-NH3]+).
1H-NMR (CDCl3): 1.10 (broad s, 2H), 1.15 (d, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例１に従って、前工程で形成されたアミン（２１５mg）およびIIＢ（８０mg）をカップリングした。実施例２工程Ｂに記載と同様にして、得られた生成物を塩酸塩に変換し、標記化合物１２５mgを得た。
MS (ISP): 358.3 (MNa+), 336.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.16 (d, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.47 (broad s, 1H), 9.55 (broad s, 1H). (+ Rotamer).
実施例６）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、２−メチルインドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、標記化合物を、褐色を帯びた油状物として得た。
MS (ISP): 347.4 (MNa+), 325.4 (MH+).
1H-NMR(CDCl3): 1.56 (d, 3H), 1.74 (broad s, 1H), 1.80-2.20 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.57 (m, 1H); 6.25 (s, 1H), 7.00-7-17 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.48 (d, 1H). (+ Rotamer).
実施例７）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（２，３−ジメチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、２，３−ジメチルインドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、本化合物を得た。
MS (ISP): 361.3 (MNa+), 339.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (d, 3H), 1.85-2.10 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (broad s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.36 (m, 2H). (+ Rotamer).
実施例８）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、３−メチル−インドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を調製した。実施例２に従い、標記化合物の塩酸塩を得た。
MS (ISP): 347.4 (MNa+), 325.4(MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.15 (d, 3H), 2.04 (m, 2H); 2.17 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 3.54 (m, 1H); 3.66 (m, 2H); 4.05 (broad s, 2H); 4.24 (dd, 1H); 4.58 (dd, 1H); 4.84 (dd, 1H); 7.06 (m, 1H), 7.18 (m, 2H); 7.52 (m, 2H), 9.23 (broad s, 1H); 9.30 (broad s, 1H). (+ Rotamer).
実施例９）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−ブロモ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、５−ブロモ−インドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を得た。
MS (ISP): 411.5 (MNa+), 389.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 0.92 (d, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.28 (broad s, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.68 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.72 (d, 1H). (+ Rotamer).
実施例１０)
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロインドール、２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。実施例２に従って、標記化合物の塩酸塩を得た。
MS (ISP): 399.3 (MNa+), 377.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H); 2.94 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.38 (m, 5H), 3.60 (m, 1H), 4.00-4.30 (m, 5H), 4.85 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 9.10 (broad s, 2H). (+ Rotamer).
実施例１１)
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（７−アザ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、７−アザインドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、本化合物を調製した。
MS (ISP): 334.3 (MNa+), 312.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 0.93 (d, 3H), 1.97 (m, 2H), ~2. 0 (very broad s, 1H), 2.08 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.69 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.55 (d,1H), 7.95 (d, 1H), 8.23 (d, 1H). (+ Rotamer).
実施例１２）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（２−アザ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、２−アザインドール（インダゾール）、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、本化合物を調製した。
MS (ISP): 334.3 (MNa+), 312.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 0.95 (d, 3H), 1.95 (m, 2H), ~2. 0 (very broad s, 1H), 2. 08 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.20-3.40(m, 3H), 3.45 (M, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.68 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (s, 1H). (+ Rotamer).
実施例１３）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、５−フェニル−２，３−ジヒドロインドール（WO 95/01976に従って、５−ブロモ−インドールから合成した）、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を得た。
MS (ISP): 389.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.13 (d, 3H), 1.70 (broad s, 1H), 2.10-2.35 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.06 m, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.27 (q, 1H), 3.35-3.70 (m, 5H), 4.76 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.51 (d, 1H). (+ Rotamer).
実施例１４)
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
工程Ｃ〕において許容されうる収量を得るために７２時間の反応時間を適用しなくてはならないことを除いて、実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、５−シアノ−２−メチル−インドール（Aggarwarl, A. et al. Synth. Commun. 1993, 23, 1101-1110と同様にして、５−ブロモ−２−メチルインドールから合成）、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を得た。
MS (ISP): 350.4 (MH+).
1H-NMR(CDCl3): 1.15 (d, 3H), 1.60 (broad s, 1H), 1.95-2.30 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.82 (d, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.01 (d, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.84 (s, 1H). (+ Rotamer).
実施例１５）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−フェニル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、２−フェニルインドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を得た。
MS (ISP): 387. 3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 0.69 (d, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.91 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.06(dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.61 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.40-7.62 (m, 7H). (+ Rotamer).
実施例１６
（２Ｓ）−１−〔（（１Ｓ）−２−カルバゾール−９−イル−１−メチル−エチルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、カルバゾール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を遊離塩基として得た。
MS (ISP): 361.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 0.98 (d, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.30-3.5 (m, 4H), 4.23 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.14 (d, 2H). (+ Rotamer).
実施例１７
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（６−ブロモ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、６−ブロモ−インドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、標記化合物を遊離塩基として得た。
MS (ISP): 411.3 (MNa+), 389.1 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (d, 3H), 1.85-2.15 (m, 5H), 3.02 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.67 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.77 (s, 1H). (+ Rotamer).
実施例１８）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、７−メチル−インドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を遊離塩基として得た。
MS (ISP): 347.4 (MNa+), 325.4 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (d, 3H), 1.85-2.10 (m, 5H); 2.67 (s, 3H), 2.96 (m, 1H); 3.10-3.23 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.39(d, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.36 (d, 1H). (+ Rotamer).
実施例１９）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（７−ブロモ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、７−ブロモ−インドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を遊離塩基として得た。
MS (ISP): 411.3 (MNa+), 389. 1 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (d, 3H), 1.85-2.10 (m, 5H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (d, 1H). (+ Rotamer).
実施例２０）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−クロロ−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、４−クロロ−インドール、２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を遊離塩基として得た。
MS (ISP): 331.3 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): ~1.70(broad s, 1H), 2.00-2.30 (m, 4H), 3.05-3.70 (m, 6H), 4.26 (t, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (m, 1H).
実施例２１）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例５工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、５−メトキシ−２−メチル−インドール、２，２−ジキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を遊離塩基として得た。
MS (ISP): 363.3 (MNa+), 341.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.60 (broad s, 1H), 2.00-2.30 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.07-3.40 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H); 7.18 (d, 1H).
実施例２２）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４工程Ａ〕〜Ｃ〕に従って、５，６−ジメトキシインドール、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、本化合物を得たが、但し、工程Ｂで下記のとおりであった：目的中間体１−メチル−２−〔５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル〕を、僅か２５％の収率で得た。主要生成物は、（Ｓ）−１−〔１−（２−アミノ−プロピル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（収量５０％）であった。
MS (ISP): 371.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.16 (d, 3H), 1.68 (broad s, 1H), 1.90-2.21 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.02 (d, 1H), 2.20 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.94 8s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.06 (s, 1H).
実施例２３）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−３−トリフルオロアセチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例２２工程Ｂ〕で得た（Ｓ）−１−〔１−（２−アミノ−プロピル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを、実施例１に従って、IIＢとカップリングした。
MS (ISP): 467.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21 (d, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.86(m,1H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.37 (broad s, 1H), 9.55 (broad s, 1H).
実施例２４）
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
工程Ａ〕：（Ｓ）−｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例４工程Ａ〕に記載のようにして、６−（４−メトキシ−フェニル）−インドール（Carrera, G.M. et. al Synlett 1994, 1, 93-94に従って６−ブロモ−インドールから合成）および（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボキシ酸tert−ブチルエステルから、本化合物を合成した。
MS (ISP): 381.4 (MH+).
工程Ｂ〕：
（Ｓ）−｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８０ｇ）を、酢酸（２５mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＣＮＢＨ3（１．４１ｇ）を少量ずつ加え、得られた反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濃縮ＮａＯＨ溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物を褐色の油状物（１．７ｇ）として得た。
MS (ISP): 405.6 (MNa+), 383.4(MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 3.01 (t, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.57 (broad s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.49 (m, 2H).
工程Ｃ〕：（Ｓ）−２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミン
実施例４工程Ｂ〕に従って、（Ｓ）−｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物をガムとして得た。
MS (ISP): 283.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.20 (d, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.49 (m, 2H).
工程Ｄ〕：（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１と同様に、（Ｓ）−｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミンおよびIIＡから、標記化合物を泡状物として得た。
MS (ISP): 419.5 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.12 (d, 3H), 2.00-2.31 (m, 4H), 2.45 (very broad s, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.04 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.48 (m, 2H). (+ Rotamer).
実施例２５）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、上記の一般スキームによる対応するアミン前駆体IIIＢの調製が必要となる。初期工程において、アミノフェノールまたはナフトール誘導体VIIを、ＴＨＦまたはＤＭＦのような不活性溶媒中、ＮａＨまたはカリウムtertブチラートなどの適切な塩基で、次にスルフィミダートIVで処理した。一般式IVで表されるスルフィミダートは、適切に置換されたα−アミノ酸から製造することができる。文献で既知の方法により、本出発原料を還元し、対応する２−アミノ−アルコールを得た。このようにして得られた中間体を、次に一般的方法によりＮ−ＢＯＣ保護誘導体に変換した。ＳＯＣｌ2/イミダゾールによる更なる処理、続いて、ＮＡＩＯ4/ＲｕＯ2による酸化で、目的スルフィミダートIVを得た。
次に得られたＢＯＣ保護中間体VIIIを、ＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2またはＨＣｌのように文献に既知の方法(Greene, T.W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991)を使用して、脱保護し、アミンIIIＢを塩基で処理してその塩から遊離した。
工程Ａ〕：（Ｓ）−〔１−メチル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
β−ナフトール（７２１mg）を、ＤＭＦ（２５mL）に溶解し、０℃に冷却した。カリウム−tert−ブチラート（ＴＨＦ中１M、６．０mL）を、１５分間かけて一滴ずつ加え、混合物を３０分間撹拌した。（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（IV、１．４２ｇ）を一度に加え、撹拌を３時間続けた。反応混合物を１M ＮＨ4Ｃｌに注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を１M ＮＨ4Ｃｌとブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：９）で精製し、目的生成物を無色の固体（１．５ｇ）として得た。
MS (ISP): 324.3 (MNa+), 302.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.38 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.82 (broad s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.74 (m, 3H).
工程Ｂ〕：（Ｓ）−１−メチル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エチル−アミン
実施例４工程Ｂ〕に記載のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2方法を使用して、前工程で得た材料（６１０mg）からのＢＯＣ保護基の除去を達成した。無色の固体、２６８mg。
MS (ISP): 202.2 (MH+).
H-NMR (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 1.53 (broad s, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１に概説された方法に従って、（Ｓ）−１−メチル−２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エチル−アミン（１３９mg）およびIIＢ（５０mg）から、標記化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、無色のガラス（７５mg）を得た。
MS (ISP): 360.2 (MNa+), 338.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.24 (d, 3H), 1.85 (broad s, 1H); 2.00-2.40 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H). (+ Rotamer).
実施例２６）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（キノリン−６−イルオキシ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２５工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、６−ヒドロキシキノリン、２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、本化合物を得た。但し、工程Ｂ〕は下記のように変更した：この工程で得たアミン中間体は、極めて水溶性であり、抽出により単離できなかった。したがって、水相を固体ＮａＨＣＯ3で中和し、溶媒を高真空下で除去した。得られた固体を、エタノールに懸濁し、一時間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離アミンIIIを得て、それを最終カップリング工程で使用した。
MS (ISP): 347.4 (MNa+), 325.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.75 (broad s, 1H), 2.10-2.30 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 7-08 (d, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.99 (D, 1H), 8.04 (D, 1H), 8.77 (m, 1H). (+ Rotamer).
実施例２７）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェノキシ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２５工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノール、２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、本化合物を得た。
MS (ISP): 329.3 (MNa+), 317.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.60 (broad s, 1H), 2.00-2.35 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 6.36(m, 1H), 7.13 (t, 1H). (+ Rotamer).
実施例２８）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、上記の一般スキームによる対応するアミン前駆体IIIＣの調製が必要となる。置換芳香族臭化物またはヨウ化物IXを、ＴＨＦのような不活性溶媒中、低温（−１００〜０℃）でＢｕＬｉにより処理した。このようにして生成したリチア化種を、さらにスルフィミダートIVで処理して、ＢＯＣ保護中間体Ｘを得た。次にＴＦＡ/ＣＨ2Ｃｌ2またはＨＣｌのように文献で概知の方法(Greene, T.W. et al. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991)を使用して、化合物Ｘを脱保護し、一般式IIIＣのアミンを、塩基処理によってその塩から遊離した。
工程Ａ：（Ｓ）−〔２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．０ｇ）を無水ＴＨＦ（１７mL）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、３．７５mL）をシリンジにより滴下し、添加後、無色の沈殿物を観察した。混合物を２０分間撹拌し、次に（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５４ｇ）を一度に加えた。懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、次に過剰量の固体ドライアイスを除去し、混合物を６０分かけて、−３０℃まで暖めた。懸濁液は徐々に明澄になり、僅かに濁った黄色の溶液になった。飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて、これをクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（濃エマルション）で抽出した。有機層を、ブライン（エマルション）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層は徐々に暗青色に変色した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次にＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（５６３mg）として得た。
MS (ISP): 301.3 (MNa+), 279.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.56 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.92 (s, 6H),
4.84 (broad s, 1H), 4.37 (broad s, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.04 (d, 2H).
工程Ｂ〕：（Ｓ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチル）−アミン
実施例４工程Ｂ〕に従って、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）を用いて、前工程で調製した化合物（１５０mg）のＢＯＣ保護基の除去を達成した。
無色の固体：７５mg
MS (ISP): 179.1 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.05 (d, 3H), 1.32 (broad s, 2H), 2.40 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.91 (S, 6H), 3.09 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.06 (d, 2H).
工程Ｃ：（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１に概説された手順に従って、（Ｓ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチル−アミン（１２４mg）およびIIＢ（５０mg）から、標記化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、無色の固体（６７mg）を得た。
MS (ISP): 337.2 (MNa+), 315.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (d, 3H), 2.08-2.30 (m, 5H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 3.28-3.60 (m, 4H), 4.74 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.06 (d, 2H).
実施例２９）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｒ）−２−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２８工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｒ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、本化合物を無色の固体として得た。
MS (ISP): 337.3 (MNa+), 315.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.06 (d, 3H), 1.15 (very broad s, 1H), 2.08-2.30 (m, 4H), 2.53 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 3.30-3.50 (m, 4H), 4.74 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.06 (d, 2H). (+ Rotamer).
実施例３０
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２８工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＢから、本化合物を黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 315.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.10 (d, 3H), 1.85 (broad s, 1H), 2.00-2.33 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.90-3.01 (m, 1H), 3.25-3.57 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 6.56-6.62 (m, 3H), 7.17 (t, 1H). (+ Rotamer).
実施例３１）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、上記の一般スキームによる、エタノール誘導体XIから出発する三つの工程において、対応するアミン前駆体IIIＤの調製が必要となる。i）メタンスルホニルクロリド、ii）アジ化ナトリウムXIとの反応、および続く、パラジウム／炭素の存在下、トリフェニルホスフィン／水または水素のいづれかを使用するアジド誘導体XIIの還元により、遊離塩基またはその塩としてアミンIIIＤを形成した。出発エタノール誘導体は、既知であるか、または、WO 00/008002 もしくは Collins, J.L. et.al. J. Med. Chem. 1998 41, 5037-5054に記載の手順と同様にして、アミドもしくはチオアミドから調製した。
工程Ａ〕：４−（２−アジド−エチル）−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノール〔CAS 103788-65-4，市販品〕（２．１ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．６ml）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、混合物を０℃に冷却した。次にメタンスルホニルクロリド（０．８５ml）を加え、撹拌を０℃で４時間続けた。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した後、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、残渣（２．８１ｇ）を得て、それをＤＭＦ（２０ml）に再溶解した。アジ化ナトリウム（０．７８ｇ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。次に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発の後で、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製して、目的生成物を明黄色の油状物（２．２ｇ）として得た。
MS (EI): 228.1 (M+).
1H-NMR (DMSO-d6): 2.37 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.92 (m, 2H).
工程Ｂ〕：４−（２−アミノ−エチル）−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール
工程Ａ〕に従って調製したアジド誘導体（５．２５ｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ml）と濃ＨＣｌ（２０ml）の混合物に溶解した。次に、１０％パラジウム／炭素の触媒量を加え、反応容器に水素を装填した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによって表示）、触媒を濾取し、大部分のＭｅＯＨを濾液から除去した。残留混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、次に固体炭酸ナトリウムを加えて、水相のｐＨを１０に調整した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物（４．６ｇ）を褐色の固体として得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.39 (broad s, 2H+H2O), 2.35 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.99 (m, 2H).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１に概説の手順に従って、工程Ｂ〕で調製したアミン誘導体（２．６g）およびIIＡ（０．７４g）から、標記化合物を得た。最終クロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ ２：１）により明黄色の油状物（１．１ｇ）を得た。
MS (ISP): 339.3(MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 2.00 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.90 (d, 2H). (+ Rotamer).
実施例３２）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノール〔CAS 196810-30-7〕から出発して、本化合物を調製した。明褐色の油状物として得た。
MS (ISP): 357.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 2.00 (m. 2H), 2.13 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.94 (dd, 2H). (+ Rotamer).
実施例３３）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１と同様にして、２−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、本化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5937-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載のように、４−ベンジルオキシ−ベンズアミド〔CAS 56442-43-4、市販品〕、および４−ブロモ−３−オキソペンタノアートから調製した。実施例３１に概説されたように工程Ａ〕〜Ｃ〕を実施したが、工程Ｂ〕におけるアジドのアミンへの変換は、下記の代替法で行った：
ＴＨＦ（１０ml）中の４−（２−アジド−エチル）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（６６０mg）の溶液に、水（０．３ml）およびトリフェニルホスフィン（５７０mg）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、２−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミン（３８０mg）を、白色の固体として得た。
MS (ISP): 309.0 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 1.49 (broad s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.36-7.49 (m,5H), 7.83 (d, 2H).
工程Ｃ〕の後、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
MS (ISP): 446.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.99 (m, 2H), 2.12 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.36-7.49 (m, 5H), 7.83 (d, 2H). (+ Rotamer).
実施例３４）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１と同様にして、２−〔２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、本化合物を調製した。出発材料は、Freedman, J. et al. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 343-6に記載の手順と同様にして、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド〔CAS 1643-77-2〕を、塩基の存在下、臭化エチルと反応させ、次にCollins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載と同様にして、４−ブロモ−３−オキソペンタノアートと反応させることにより調製した。工程Ａ〕〜Ｃ〕により、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
MS (ISP): 402.1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.73 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H). (+ Rotamer).
実施例３５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１と同様にして、２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、本化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載と同様にして、４−クロロ−ベンズアミドおよび４−ブロモ−３−オキソペンタノアートから調製した。工程Ａ〕およびＣ〕は実施例３１に概説のように実行し、工程Ｂ〕は実施例３３に従って行った。標記化合物を明褐色の油状物として得た。
MS (ISP): 391.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 2.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.90 (d, 2H). (+ Rotamer).
実施例３６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
Figure 0004171417
本化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIEの調製が必要となる。IIIＥの調製に可能な方法は、上記一般スキームに記載されている。本スキームに従って、ジブロモ−ピリジンまたはピリミジン誘導体XIIIを、適切な１，２−ジアミノエタンで処理する。続いて、スズキ型反応において適切なフェニル誘導体を用いるXIVの変換により、IIIＥを得ることができる。
工程Ａ〕：Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（８．５ml）中の２，５−ジブロモピリジン（１．７ｇ）およびピリジン（０．７５ml）の溶液を、１４０℃で５時間加熱した。ＲＴに冷却した後、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ８５：１４．５：０．５）に付して、暗赤色の油状物１．８ｇを得た。
MS (ISP): 244.2 and 246.2 (M+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03 (s, 6H), 2.7 (broad s, 2H), 3.16 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
工程Ｂ〕：Ｎ１−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル〕−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
ＥｔＯＨ（２５ml）中の４−メトキシフェニルボロン酸（１．６ｇ）の溶液およびＮａ2ＣＯ3（３４ml中６．３ｇ）の水溶液を、ＤＭＥ（５０ml）中のＮ１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（１．７ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１ｇ）溶液に加えた。混合物を、８５℃で６時間撹拌した。混合物を約２０ｍLになるまで濃縮した。酢酸エチルおよび１N ＮａＯＨを加えた。２０分間撹拌した後、不溶部分を濾取した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ８０：１９：１）付し、続いてエーテルおよび酢酸エチルから結晶化させて、無色の結晶１．２４ｇを得た。
MS (ISP): 272.3 (MH+), 255.2 ((MH-NH3)+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (s, 6H), 1.9 (broad s, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.44 (t,
1H), 6.62 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例１に概説の方法に従うが、ＤＭＦを溶媒として使用して、Ｎ１−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル〕−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（０．６０ｇ）およびIIＡ（０．１５ｇ）から、標記化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得た残渣をＴＨＦに溶解し、ＨＣｌおよびエーテルを用いた処理により沈澱させ、明黄色の粉末０．３５ｇを得た。
MS (ISP): 408.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.39 (s, 6H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85-4.30 (m, 5H), 4.87 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.2 (broad s, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.17 (broad s, 1H), 9.32 (broad s, 1H). (+ Rotamer)
実施例３７）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタン、４−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。それを白色の粉末として単離した。
MS (ISP): 380.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.95-2.13 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.4 (very broad s, 2H), 4.86 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.12 (broad s, 1H), 7.61 (m, 2H), 8.18 (broad s, 2H), 9.39 (broad s, 2H). (+ Rotamer)
実施例３８）
１−（｛２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタン、４−メトキシフェニルボロン酸およびIIＣから出発して、本化合物を得た。それを白色の粉末として単離した。
MS (ISP): 355.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.79 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.56 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.55 (broad s, 2H). (+ Rotamer)
実施例３９）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタノン、３−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを白色のガラスとして単離した。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.95-2.10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.0 (very broad s, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.85 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 8.27 (m, 2H), 9.43 (broad s, 2H). (+ Rotamer)
実施例４０）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタン、２−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを白色の粉末として単離した。
MS (ISP): 380.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.95-2.10 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.6 (very broad s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.86 (dd, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 9.42 (broad s, 2H). (+ Rotamer)
実施例４１）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタン、４−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを白色の粉末として単離した。
MS (ISP): 375.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.95-2.10 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.0 (very broad s, 2H), 4.85 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.42 (broad s, 2H). (+ Rotamer)
実施例４２）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタン、フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、無色のガムとして、単離した。
MS (ISP): 350.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.90-2.05 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 6H), 3.55 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H). (+ Rotamer)
実施例４３）
１−（｛２−〔５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタン、フェニルボロン酸およびIIＣから出発して、本化合物を調製した。それを明黄色の粉末として単離した。
MS (ISP): 325.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.77 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.28-3.39 (m, 8H), 3.5 (broad s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H). (+ Rotamer)
実施例４４）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタン、フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、白色の粉末として、単離した。
MS (ISP): 423.3(MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.90-2. 08 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (broad s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.84 (dd, 1H), 6.15 (very broad s, 1H), 6.73 (broad s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.78 (broad s, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.30 (broad s, 2H). (+ Rotamer)
実施例４５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２−クロロ−５−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン〔CAS 70291-28-0〕、１，２−ジアミノエタンおよびIIＢから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、無色のガムとして、単離した。
MS (ISP): 378.3 (MNa+), 356.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 2.08-2.22 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.32-3.80 (m, 6H), 4.79 (dd, 1H), 5.63 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H). (+ Rotamer)
実施例４６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔３−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２−クロロ−３−（５−メチル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン〔CAS 70318-99-9〕、１，２−ジアミノエタンおよびIIＢから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、無色のガムとして、単離した。
MS (ISP): 378.3 (MNa+), 356.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.95-2.35 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.06 (t, 1H), 8.26 (d, 1H). (+ Rotamer)
実施例４７）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIＦの調製が必要となる。IIIＦの調製のための可能な方法は、上記一般スキームに記載されている。本スキームに従って、場合により保護されている（２−アミノ−エチル）−チオ尿素XVを、α−ハロ−カルボニル化合物の存在下、対応するＮ１−チアゾール−２−イル−エタン−１，２−ジアミンXVIに変換する。最後に、脱保護によりIIIＦが得られる。出発チオ尿素XVは、既知〔Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ：CAS331779-96-5〕であるか、または対応するジアミンおよびイソチオシアン酸ベンゾイルから同様にして誘導することができる。
工程Ａ〕：〔２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール（１００ml）中の（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕（３．６ｇ）、３−ブロモ−２−ブタノン（２．４５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（５．５ml）溶液をＲＴで一晩撹拌し、一時間還流した。混合物を濃縮した。酢酸エチルを加えた。不溶部分を濾取し、残留溶液をブラインで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、結晶化した後、白色の結晶０．８６ｇを得た。
MS (ISP): 272.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.37 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.08 (dt, 2H), 3.16 (dt, 2H),
6.85 (broad t, 1H), 7.13 (broad t, 1H).
工程Ｂ〕：Ｎ１−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
塩化メチレン（５０ml）中の〔２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．７１ｇ）の溶液を、ＲＴで一晩、６０℃で一時間、ＴＦＡ（５ml）により処理した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチルおよび１N ＨＣｌを加えた。分離した水層を、塩基条件下、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、明黄色の油状物０．４２ｇを得た。
MS (ISP): 172.2(MH+)
1H-NMR (CDCl3): 2.11 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.28 (t, 2H).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−｛〔２−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１に概説の手順に従って、Ｎ１−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン（０．４０g）およびIIＡ（０．１３ｇ）から、標記化合物を、明黄色の油状物５７mgとして得た。
MS (ISP): 308.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 2.05-2.40 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.77 (dd, 1H), 5.36 (broad t, 1H). (+ Rotamer)
実施例４８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、４−シアノフェナシルブロミド〔CAS 20099-89-2〕およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得た残渣を、ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、粉末を得た。
MS (ISP): 381.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 2.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.84 (dd, 1H), 7.15 (broad s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.10 (broad s, 1H), 9.29 (broad t, 2H). (+ Rotamer)
実施例４９）
１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン
例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、４−シアノフェナシルブロミド〔CAS 20099-89-2〕およびIIＣから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、明黄色の油状物として、単離した。
MS (ISP): 356.3 (MH+).
実施例５０）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、４−メトキシフェナシルブロミド〔CAS 2632-13-5〕およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、明黄色のガラスとして、単離した。
MS (ISP): 386.3 (MH+).
1H-NMR(CDCl3): 2.05-2.40 (m, 5H), 2.97 (m, 2H), 3.32-3.80 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.78 (dd, 1H), 5.74 (broad t, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.73 (m, 2H). (+ Rotamer)
実施例５１）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモ−１−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オン〔CAS-14731-14-7〕およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、明褐色の油状物として、単離した。
MS (ISP): 423.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 2.08-2.35 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 3.32-3.80 (m, 7H), 4.78 (dd, 1H), 6.04 (broad t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.85 (m, 2H). (+ Rotamer)
実施例５２）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１（工程Ａ〕およびＣ〕は実施例３１に概説されたように、工程Ｂ〕は実施例３３に従って）と同様にして、２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エタノール〔CAS 175136-30-8、市販品〕から出発して、本化合物を調製した。本化合物を明黄色の油状物として得た。
MS (ISP): 355.2 (MH+).
実施例５３）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１と同様にして、２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−イル〕−エタノールから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載のように、３−メチル−ベンズアミド〔CAS 618-47-3、市販品〕およびメチル−４−ブロモ−３−オキソペンタノアートとから、調製することができた。工程Ａ〕〜Ｃ〕により褐色の油状物を得た。
MS (ISP): 353.2 (MH+).
実施例５４）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１と同様にして、２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載のように、３，５−ジメトキシ−ベンズアミド〔CAS 17213-58-0、市販品〕およびメチル−４−ブロモ−３−オキソペンタノエートから調製することができた。工程Ａ〕〜Ｃ〕により褐色のガムを得た。
MS (ISP): 399.5 (MH+).
実施例５５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１と同様にして、２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載のように、４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド〔CAS 261945-92-0、市販品〕およびメチル−４−ブロモ−３−オキソペンタノアートから調製することができた。工程Ａ〕〜Ｃ〕により黄色の油状物を得た。
MS (ISP): 371.3 (MH+).
実施例５６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１（工程Ａ〕およびＣ〕は実施例３１に概説されたように、工程Ｂ〕は実施例３３に従って）と同様にして、２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載のように、３−メチル−ベンズアミド〔CAS 2362-63-2、市販品〕およびメチル−４−ブロモ−３−オキソペンタノアートから、調製することができた。本化合物を黄色の油状物として得た。
MS (ISP): 369.2 (MH+).
実施例５７）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１（工程Ａ〕およびＣ〕は実施例３１に概説されたように、工程Ｂ〕は実施例３３に従って）と同様にして、２−〔２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載のように、２−エチル−４−ピリジンカルボチオアミド〔CAS 536-33-4、市販品〕およびメチル−４−ブロモ−３−オキソペンタノアートから、調製することができた。本化合物を黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 384.2 (MH+).
実施例５８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１（工程Ａ〕およびＣ〕は実施例３１に概説されたように、工程Ｂ〕は実施例３３に従って）と同様にして、２−〔５−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載のように、５−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボチオアミド〔CAS 175277-51-7、市販品〕およびメチル−４−ブロモ−３−オキソペンタノアートから調製することができた。本化合物を黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 424.3 (MH+).
実施例５９）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３１（工程Ａ〕およびＣ〕は実施例３１に概説されたように、工程Ｂ〕は実施例３３に従って）と同様にして、２−〔５−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル〕−エタノールから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054における４−フルオロ−ベンズアミドを用いる記載のように、２−メチル−５−ピリジンカルボチオアミド〔CAS 175277-57-3、市販品〕およびメチル−４−ブロモ−３−オキソペンタノアートから、調製することができた。本化合物を黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 370.3 (MH+).
実施例６０）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIＧの調製が必要となる。可能な合成順序は、適切な置換ハロメチルオキサゾールまたはチアゾール誘導体XVIIで出発する、上記一般スキームに記載されている。i)エステルアルキル化、続くii)鹸化により、酸中間体XVIIIが得られる。これは、ジフェニルホスホリルアジドによって行うことができるiii)クルチウス転位に付される。iv)最終脱保護工程は、遊離塩基またはその塩として、アミンIIIＧを形成する。出発物質XVIIは既知であるか、または文献（WO 01/19805A1、US 545531、Chem. Pharm. Bull 1971, 19, 2050-2057およびJ. Med. Chem. 1972, 15, 419-420）に記載の手順と同様にして調製される。
工程Ａ〕：２，２−ジメチル−３−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−プロピオン酸
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、５．０５ml）を、ＴＨＦ（３０ml）中ジイソプロピルアミン（１．１６ml）の溶液に、アルゴン下、０℃で滴下した。得られた混合物をさらに１５分間撹拌して−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（３ml）中のイソ酪酸メチル（０．８４ml）の溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０℃まで温め、次に再び−７８℃まで冷却した。この温度で、ＴＨＦ（６ml）およびＤＭＰＵ（７．７ml）中の４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール〔CAS 103788-61-0, 市販〕（１．１７ｇ）の溶液を加えた。撹拌をさらに３０分間続け、その後飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１ml）を加えた。次にＴＨＦを真空下で除去し、水を残留した残渣に加えた。本混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させた後、粗アルキル化生成物（１．４６ｇ）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（１M、１４．５ml）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、エーテルで洗浄した。次に、３N ＨＣｌを加えてｐＨを１に調整し、得られた懸濁液をエーテルで抽出した。最後に、合わせた抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。生成物を白色の固体（１．３３ｇ）として得た。
MS (ISP): 260.2 (MH+).
工程Ｂ〕：１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン
工程Ａ〕に従って調製された酸誘導体（１．３２ｇ）を、トルエンに懸濁し、トリエチルアミン（０．７１ml）を加えた。１５分後、アジ化ジフェニルホスホリル（１．１ml）を加え、反応混合物を２時間還流した。次にベンジルアルコール（０．７９ml）を加え、加熱を一晩続けた。次に混合物をＲＴに冷却し、エーテルで希釈し、クエン酸溶液（０．５M）、飽和ＫＨＣＯ3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ７：１）により精製した。次に、純粋な転位生成物をエタノール（３７ml）に溶解し、パラジウム担持炭（１０％、２０mg）を加え、反応容器に水素を装填した。２４時間後、触媒を濾取し、溶媒を真空下で除去した。生成物を黄色の液体（０．７４ｇ）として得た。
MS (ISP): 231.2 (MH+).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１に概説の手順に従って、工程Ｂ〕で調製されたアミン誘導体（０．７４g）およびIIＡ（０．１８ｇ）から、標記化合物を得た。最終クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により明黄色のガム（０．３６ｇ）を得た。
MS (ISP): 367.3 (MH+).
実施例６１）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−メチル−フェニル）−オキサゾールおよびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057におけるベンズアルデヒドの記載と同様にして、３−メチルベンズアルデヒドおよび２，３−ブタンジオンオキシムから、調製することができた。それを黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 381.3 (MH+).
実施例６２）
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロペンチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール〔CAS 103788-61-0、市販品〕およびメチルシクロペンタンカルボキシラートから出発して、標記化合物を調製した。それを無色のガムとして得た。
MS (ISP): 393.2 (MH+).
実施例６３）
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロブチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール〔CAS 103788-61-0、市販品〕およびエチルシクロブタンカルボキシラートから出発して、標記化合物を調製した。それを黄色の油状物として得た。
MS (ISP): 379.3 (MH+).
実施例６４）
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−シクロプロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール〔CAS 103788-61-0、市販品〕およびtert.ブチルシクロプロパンカルボキシラートから出発して、標記化合物を調製した。それを黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 365.2 (MH+).
実施例６５）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−ブロモメチル−５−メチル−２−フェニル−チアゾール〔CAS 329977-09-5〕およびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。それを黄色の固体として得た。
MS (ISP): 384.3 (MH+).
実施例６６）
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−シクロペンチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−ブロモメチル−５−メチル−２−フェニル−チアゾール〔CAS 329977-09-5〕およびメチルシクロペンタンカルボキシラートから出発して、標記化合物を調製した。それを明黄色の油状物として得た。
MS (ISP): 409.2 (MH+).
実施例６７）
（２Ｓ）−１−｛〔１−（５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−シクロブチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−ブロモメチル−５−メチル−２−フェニル−チアゾール〔CAS 329977-09-5〕およびエチルシクロブタンカルボキシラートから出発して、標記化合物を調製した。それを明黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 395.3 (MH+).
実施例６８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−オキサゾールおよびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057におけるベンズアルデヒドの記載と同様にして、４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドおよび２，３−ブタンジオンオキシムから、調製することができた。それを黄色の固体として得た。
MS (ISP): 399.4 (MH+).
実施例６９）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾールおよびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057におけるベンズアルデヒドの記載と同様にして、３−メチルベンズアルデヒドおよび２，３−ブタンジオンオキシムから、調製することができた。工程Ａ〕〜Ｃ〕は実施例６０に概説のとおりに実施したが、工程Ｂ〕のアミン脱保護は、下記の代替法で行った：
｛２−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸（０．９５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．８５ｇ）をアセトニトリル（１０ml）に溶解し、トリメチルクロロシランをゆっくりと加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空下で濃縮し、残留した残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１〜４：１）により精製した。標記化合物（２７５mg）を、そのヨウ化水素塩として、暗褐色の固体として得た。
MS (ISP): 265.2 (MH+) and 267.3 (MH+).
工程Ｃ〕の後、標記化合物を、オフホワイトの泡状物として得た。
MS (ISP): 401.3 (MH+) and 403.3 (MH+).
実施例７０）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾールおよびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057におけるベンズアルデヒドの記載と同様にして、３−メチルベンズアルデヒドおよび２，３−ブタンジオンオキシムから、調製することができた。工程Ａ〕およびＣ〕は実施例６０に概説のとおりに実施したが、工程Ｂ〕は実施例６９に従って実行した。化合物を、明褐色の泡状物として得た。
MS (ISP): 401.4 (MH+) and 403.3 (MH+).
実施例７１）
（２Ｓ）−１−（｛１−〔２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−オキサゾールおよびtert.ブチルシクロプロパンカルボキシラートから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057におけるベンズアルデヒドの記載と同様にして、４−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドおよび２，３−ブタンジオンオキシムから、調製することができた。標記化合物を、白色のガムとして得た。
MS (ISP): 397.3 (MH+).
実施例７２）
（２Ｓ）−１−（｛１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾールおよびtert.ブチルシクロプロパンカルボキシラートから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057におけるベンズアルデヒドの記載と同様にして、３−メチルベンズアルデヒドおよび２，３−ブタンジオンオキシムから、調製することができた。工程Ａ〕およびＣ〕は実施例６０に概説のとおりに実施したが、工程Ｂ〕は実施例６９に従って実行した。標記化合物を、褐色のガムとして得た。
MS (ISP): 399.3 (MH+) and 401.3 (MH+).
実施例７３）
（２Ｓ）−１−（｛１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチル〕−シクロプロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾールおよびtert.ブチルシクロプロパンカルボキシラートから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057におけるベンズアルデヒドの記載と同様にして、３−メチルベンズアルデヒドおよび２，３−ブタンジオンオキシムから、調製することができた。工程Ａ〕およびＣ〕は実施例６０に概説のとおりに実施したが、工程Ｂ〕は実施例６９に従って実行した。標記化合物を、明褐色のガムとして得た。
MS (ISP): 399.3 (MH+) and 401.4 (MH+).
実施例７４）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−クロロメチル−２−フェニル−オキサゾール〔CAS 30494-97-4〕およびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。それを明黄色の油状物として得た。
MS (ISP): 353.2 (MHt).
実施例７５）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール〔CAS 4771-13-7、市販品〕およびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。それを明黄色の油状物として得た。
MS (ISP): 369.2 (MH+).
実施例７６）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０と同様にして、４−（クロロメチル）−２−（４−モルホリニル）−チアゾール〔CAS 172649-58-0〕およびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。工程Ａ〕〜Ｃ〕は実施例６０に概説のとおりに実施したが、工程Ｂ〕は実施例６９に従って実行した。本化合物を明黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 378.3 (MH+).
実施例７７）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例６０と同様にして、４−（クロロメチル）−２−（1−ピペリジニル）−チアゾールおよびイソ酪酸メチルから出発して、標記化合物を調製した。出発材料は、US 545531における４−（クロロメチル）−２−（４−モルホリニル）−チアゾールの記載と同様にして、調製することができた。工程Ａ〕およびＣ〕は実施例６０に概説のとおりに実施したが、工程Ｂ〕は実施例６９に従って実行した。本化合物を、褐色のガムとして得た。
MS (ISP): 376.3 (MH+).
実施例７８）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
この種類の化合物の合成には、アミン前駆体IIIＨ-IIIＬの調製のために、これまで知られていない６員スルフィミダート試薬XIXの調製が必要となる。一般的に、ＢＯＣ保護３−アミノプロパン−１−オールXX（例えば、アゼチジノンXXIを還元して調製される）を、イミダゾールの存在下、ＳＯＣｌ2で環化する。この中間体は、通常単離されず、続いて酸化されて、ＢＯＣ保護スルホン酸誘導体XIXとなる。５員スルフィミダートIVとして、これらの化合物は、窒素および炭素に基づく多様な求核剤と容易に反応する、可変性アルキル化剤である。
実施例７８〜９７で使用されるピラゾール誘導体XXIIは、市販されているか、または１，３−ジケトンXXIIIおよびXXIVを合成中間体として用いる文献において、既知の経路ＡおよびＢを介して入手可能である。ピラゾールXXIIをカリウム−tert−ブトキシド（ＫＯtertＢｕ）等の強力な塩基、続いてスルフィミド酸XIXで処理すると、Ｎ−アルキル化生成物XXV-ＡおよびXXV-Ｂ（位置異性体の混合物）が得られる。通常、位置異性体XXV-Ａは大量に単離することができる。ＴＦＡ等のような酸によるこれらのＢＯＣ保護アミンの処理は、遊離アミンIIIＨ-ＡおよびIIIＨ-Ｂの遊離をもたらし、これらをIIＡとのカップリング反応に使用して、シアノピロリジンＩを得る。
Figure 0004171417
工程Ａ〕：（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４，４−ジメチル−１−tert−ブチルオキシカルボニル−アゼチジン−２−オン（３２．５ｇ、Schoen et al., J. Med. Chem. 1994, 37 (7), 897に従って合成）をメタノール（４５０ml）に溶解した。溶液を氷浴で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１８．３ｇ、４５分かけて６回に分けて）により処理した。混合物を０℃で３時間撹拌し、室温に温め、さらに６０分間撹拌した。次に、反応混合物を、氷、水、および飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の混合物に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のヘキサンの勾配７/３〜１/１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、真空下で乾燥させて、無色の油状物（２６．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.88 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.86 (broad s, 1H).
工程Ｂ〕：４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
イミダゾール（５３．６ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、氷浴を用いて０℃に冷却した。無水ＣＨ2Ｃｌ2１００mlに溶解した塩化チオニル（２８．１ｇ）を一滴ずつ加え、得られた混合物をＲＴに温めた。撹拌をＲＴで６０分間続け、次に混合物を−７８℃まで冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2１５０ml中の（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２６．７ｇ）の溶液を５０分かけて加え、得られた混合物をＲＴに温め、２４時間撹拌した。ＴＬＣによる分析は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をdicaliteで濾過し、濾過助剤をＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。有機層をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、容量を約７５０mlにした
水６２０ml中のＮａＩＯ4（６１．２ｇ）の溶液を加え、混合物を０℃に冷却した。 Ｒｕ（ＩＶ）Ｏ2水和物（１．２３ｇ）を加え、黒い懸濁液を０℃で９０分間撹拌した。次に、それをＲＴに温め、さらに２０時間撹拌した。混合物をdicaliteで濾過し、濾液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を活性炭（６．９ｇ）で３０分間処理して、微量のＲｕを全て除去した。混合物を再び濾過し、蒸発させて油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ９：１、その後８：２）で精製し、目的生成物を無色の固体(収量：１７．３ｇ)として得た。
1H-NMR (CDCl3): 1.53 (s, 9H), 1.63 (s, 6H), 2.29 (t, J=6. 8Hz, 2H), 4.62 (t, J=68Hz, 2H)
工程Ｃ〕：〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３２０mg、Ali et al., Pak. J. Sci. Ind. Res. 1993, 36 (12), 502 に従ってベンゾイルアセトンおよびヒドラジンから調製）をＤＭＦ（７ml）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（２８４mg）を一度に加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。次に、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６１７mg）を一度に加え、反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した。ＨＣｌ（１N水溶液、１０ml）を加え、撹拌を１５分間続けた。混合物をエーテルで希釈し、水およびブライン（水層をエーテルで２回再抽出した）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中のＣＨ3ＣＮの０〜１５％の勾配）により精製して、目的生成物を黄色のガムとして得た。 収量：５４５mg。少量存在する位置異性体は、クロマトグラフによる精製工程で除去した。
MS (ISP): 344.5 (MH+)
工程Ｄ〕：１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン
〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５４０mg）をＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2 ３：１ （２０ml）により０℃で２時間処理した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、ブライン／飽和Ｎａ2ＣＯ3およびブライン混合物で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中ののＭｅＯＨ勾配５％〜４０％、ＮＨ4ＯＨ含有０．５％）により精製し、標記化合物（３４９mg）を黄色のガムとして得た。
MS (ISP): 244.5 (MH+)
工程Ｅ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン（３４４mg）を、アルゴン下、無水ＤＭＦ（７ml）に溶解し、水酸化カルシウム（９５mg）を加えた。ＤＭＦ（７ml）中の（Ｓ）−１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル（IIＡ）２２２mgの溶液を、シリンジポンプを用いて５時間以内に加え、得られた濁った混合物を３日間撹拌した。混合物を１N ＮａＯＨに注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を、１N ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨの勾配（０〜１５％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を遊離塩基（２８１mg）として得た。塩形成のため、この物質の９２mgを無水tert−ブチルメチルエーテル（６ml）に溶解した。この溶液に、メタンスルホン酸（２．４２ml、tert−ブチルメチルエーテル中０．１M）を一滴ずつ加えた。得られた懸濁液をＲＴで３０分間撹拌し、次に濾過した。このようにして得た標記化合物を、真空下で乾燥させた。 収量：１０１ mg
MS (ISP): 380.5 (MH+, 遊離塩基).
実施例７９）
（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
工程Ａ〕：２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７８工程Ｂ〕）に関して前述したように、本化合物を（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０g）から調製した。所望のスルファミダートを、無色の泡状物（１１ｇ）として得た。
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.54 (s, 9H), 2.09 (m, 2H), 4.01 (t, J=5.6Hz, 2H),4.67 (t, J=6.0, 2H).
工程Ｂ〕〜Ｄ〕：（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例７８工程Ｃ〜Ｅと同様にして、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 352.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例８０）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−〔５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル〕−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
工程Ａ：５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
酢酸エチル（２．４５ml）をＴＨＦ（５０ml）に加え、アルゴン下、水素化ナトリウム（油中６０％分散、１．０９ｇ）で処理した。エタノールの触媒量（２滴）を加え、次にＴＨＦ（２０ml）に溶解したジベンゾ−１８−クラウン−６（９０mg）および３−トリフルオロメチルアセトフェノン（２．３５）を２０分間かけて加えた。褐色の混合物を、２時間加熱還流し、冷却して、水に注いだ。２N ＨＣｌおよび２N Ｎａ2ＣＯ3をそれぞれ用いて、ｐＨを５〜６に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、中間体化合物１，３−ジカルボニルを、橙色の固体として得た。
本材料をエタノール／水１：１（５０ml）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．８ml）で処理した。混合物を３時間還流し、冷却し、水に注いだ。Ｎａ2ＣＯ3溶液（２M）でｐＨを８〜９に調整し、次に水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１．４ｇ）として得た。
MS (ISP): 227.2(MH+).
工程Ｂ〕〜Ｄ〕：（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−〔５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル〕−プロピルアミノアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にして、５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として得た。
448.2 (MH+, 遊離塩基).
実施例８１）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−〔５−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル〕−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８０工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−トリフルオロメトキシアセトフェノン、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 464.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例８２）
（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−エチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８０工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、アセトフェノン、プロピオン酸エチル、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 394.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例８３）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
工程Ａ〕：３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
この文献で概知の化合物は、Ferenczy et al., Monatsh. Chem. 1897, 18, 674 および Gough et al., J. Chem. Soc. 1933, 350の修正した手順に従って、１，３−ジカルボニル中間体から調製した。メチルニコチン酸（２０ｇ）をＴＨＦ（２５０ml）に溶解し、アセトン（３９ml）を加えた。カリウムtert−ブトキシドの固体（１８ｇ）を１５分間かけて少量ずつ加え、得られた黄色の懸濁液を６０分間加熱還流した。次に、混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させ、褐色の固体を得た。これを、水／エーテル １：1に溶解し、酢酸（１３ml）でクエンチし、ヒドラジン一水和物（８．９ml）で処理した。得られた溶液を、６０分間加熱還流し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、橙色の油状物を得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサン１：１（２５０ml）で処理すると、結晶化が起きた。懸濁液を３０分間撹拌し、次に濾過して、目的化合物を無色の固体（１３．４ｇ）として得た。
1H-NMR (δ, CDCl3): 2.74 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.99 (d, 1H).
工程Ｂ〕〜Ｄ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にして、３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 381.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例８４）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
本合成の出発材料は、〔１，１−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル〕−カルバミン酸tertブチルエステルであり、それは、３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジンを、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８３、工程Ｂ〕）でアルキル化して、副位置異性体として得た。次に、実施例７８工程Ｄ〕およびＥ〕と同様にして、標記化合物をメタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 381.3 (MH+, 遊離塩基).
実施例８５）
（２Ｓ）−１−（｛３−〔３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル〕−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８０工程Ａ}〜Ｄ}と同様にして、３−クロロアセトフェノン、酢酸エチル、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 414.5 (MH+, 遊離塩基).
実施例８６）
（２Ｓ）−１−（｛３−〔３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル〕−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８０工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３，４−ジクロロ−クロロアセトフェノン、酢酸エチル、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 448.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例８７）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にして、市販の３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 434.5 (MH+, 遊離塩基).
実施例８８）
（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−イソプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８０工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、アセトフェノン、エチル２−メチル−プロピオン酸、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 408.5 (MH+, 遊離塩基).
実施例８９）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８３工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、メチルチオフェン−２−カルボン酸、アセトン、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 386.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例９０）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８３工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、メチルイソニコチン酸、アセトン、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 381.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例９１）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−３−〔５−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル〕−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８３工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、メチル６−メチルニコチン酸、アセトン、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS(ISP): 395.3 (MH+, 遊離塩基).
実施例９２）
（２Ｓ）−１−｛〔３−（５−シクロプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８０工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、アセトフェノン、エチルシクロプロパンカルボン酸、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 406.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例９３）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８３工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、メチルピラジンカルボン酸、アセトン、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 382.3 (MH+, 遊離塩基).
実施例９４）
（２Ｓ）−１−（｛３−〔３−（５−クロロ−ピリジンー３−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル〕−１，１−ジメチル−プロピルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８３工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、メチル３−クロロピリジン−５−カルボン酸（Meyer et al., Chem. Ber. 1928, 61, 2211に従って、メチル３−クロロピリジン−５−カルボン酸から合成）、アセトン、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 415.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例９５）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例８３工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、メチルピリジン−２−カルボン酸、アセトン、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 381.3(MH+, 遊離塩基).
実施例９６）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
工程Ａ〕：３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン
この文献において以前より概知である化合物は、Katsuyama et al., Synthesis 1997, 1321と同様にして調製した。３−アセチル−ピリジン（１．２１ｇ）をベンゼン（１０ml）に溶解し、アルゴン下、カリウムtert−ブトキシド（１．３５ｇ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチルエステル（１．４３ml）を１滴ずつ加えた。懸濁液の色および組成が１０分以内に変化し、得られた混合物をＲＴで６０分間撹拌した。水（５０mL）を加え、固体を溶解した。酢酸（２．５ml）を加え、黄色の沈殿物を観察した。酢酸エチルを加え、物質は有機層に部分的に可溶であった。澄明な水層を分離し、有機層中の懸濁液を真空下濃縮した。残渣をエーテル／水 １：１（５０ml）に懸濁し、ヒドラジン一水和物（０．６１ml）で処理した。溶液を加熱還流し、徐々に明澄になって明澄溶液を得た。酢酸（２ml）を加え、加熱を５時間続けた。次に、溶液を冷却し、ブラインに注ぎ、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。この固体をエーテル（５ml）で３０分間粉砕し、濾過した。得られた個体を真空下で乾燥させた。（収量: １．４ｇ)。
MS (ISP): 214.1 (MH+).
工程Ｂ〕〜Ｄ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にして、３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（工程Ａ〕）、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 435.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例９７）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（文献：Plate et al., Bioorg. Med. Chem. 1996, 4 (2), 227 および Schunack, Arch. Pharm. 1973, 306, 934, 941に従って合成）、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物をメタンスルホン酸付加塩として調製した。
MS (ISP): 367.3 (MH+, 遊離塩基).
実施例９８）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
Figure 0004171417
この種類の化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIＫの調製が必要となる。この化合物は、ピラゾール出発材料XXIIを〔１，２，４〕トリアゾールXXVIに代えることにより、ピラゾール型アミンIIIＨの合成と同様にして入手可能である。実施例９８〜１００に使用された〔１，２，４〕トリアゾールXXVIは、市販されているか、文献により既知であるか、または文献による手順と同様にして調製される。同様に、位置異性体(例えば、XXVII-ＡおよびXXVII-Ｂ)は、XXVIのアルキル化により形成することができ、個別に単離され、酸処理による脱保護によって、アミンIIIＫを得る。続いて、アミンIIIＫをIIＡとの最終カップリング工程において使用し、シアノピロリジンＩを得る。
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、文献（Francis et al., Tetrahedron Lett.1987, 28 (43), 5133３）に従って合成した３−（５−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−ピリジンに代えて、標記化合物を得た。本化合物を、メタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 382.3 (MH+, 遊離塩基)
実施例９９）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
工程Ａ〕：３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−ピリジン
ヒドラジン一水和物（０．３４ml）をエタノール（６ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸エチル（０．８３ml）を、０℃で１５分間かけて滴下し、得られた混合物を０℃で９０分間撹拌した。溶液を３５℃で真空下、初期容量の約２０％になるまで濃縮し、得られたトリフロ酢酸ヒドラジドを更に精製しないで、そのまま使用した。
ニコチンアミジン塩酸塩（１．５ｇ）をエタノール（８ml）に懸濁し、エタノール４ml中のナトリウムメトキシド（５１４mg）の懸濁液をゆっくりと加えた。得られた懸濁液をＲＴで６０分間撹拌し、次に濾過した。前もって調製されたトリフルオロ酢酸ヒドラジドのエタノール溶液を、シリンジによって濾液に加え、シリンジを少量のエタノールで洗浄した。次に、得られた溶液を、アルゴン下、ＲＴで４日間撹拌した。エーテルとヘキサンの１：１混合物（約２５ml）を溶液に加え、溶媒を油状の沈澱物からデカントし、真空下で濃縮して、粗トリフルオロ酢酸Ｎ′−（イミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−ヒドラジド（７５９mg）を半固体として得た。
この物質を、文献（Evans et al., US Patent 4,038,405, 1977）と同様に、３N NaOH溶液（１２ml）により還流下、１．５時間処理し、得られた混合物を一晩RTで撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を冷水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をヘキサン（１０ml）で粉砕し、濾過し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体（１８０mg）として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 7.35 (dd, J=7.6, 4.0Hz, 1H), 8.24 (dt, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 8.41 (dd, J=4.8, 1.6Hz, 1H), 9.13 (d, J=1.6Hz, 1H); MS (ESI-): 212.9 ([M-H]-).
工程Ｂ〕〜Ｅ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、工程Ａ〕の３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−ピリジンに代え、実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にして、標記化合物を得た。目的のシアノピロリジンを、メタンスルホン酸付加塩として、明黄色の吸湿性固体として得た。
MS (ISP): 436.4 (MH+, 遊離塩基).
実施例１００）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
本化合物は、実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、２−（５−メチル−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−ピリジンに代えて調製した。文献で既知のこの化合物は、Francis et al., Tetrahedron Lett.1987, 28 (43), 5133に従って、ピラジン−２−カルボン酸ヒラジド（Reich et al., J. Med. Chem. 1989, 32 (11), 2474）から調製した。標記化合物を、遊離塩基として、無色の油状物として得た。
MS (ISP): 383.3 (MH+).
実施例１０１）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIＬの調製が必要となる。この化合物は、ピラゾール出発材料XXIIをイミダゾールXXVIIIに代えることにより、ピラゾール型アミンIIIＨの合成と同様にして、入手可能である。実施例１０１〜１０５に使用されたイミダゾールXXVIIIは、市販されているか、文献により既知であるか、または文献による手順と同様にして調製される。同様に、位置異性体(例えば、XXIX-ＡおよびXXIX-Ｂ)は、XXVIIIのアルキル化より形成することができ、それを個別に単離し、酸処理により脱保護して、アミンIIIＬを得る。続いて、アミンIIIＬをIIＡとの最終カップリング工程において使用して、シアノピロリジンＩを得る。
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、市販の２−メチルベンズイミダゾールに代えて、本化合物を得た。目的の化合物を、遊離塩基として、ガラスとして得た。
MS (ISP): 354.3 (MH+).
実施例１０２）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
工程Ａ〕：３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（１．０ｇ）およびアセトアミジン塩酸塩（０．５０５ｇ）をメタノールに懸濁した。カリウムtert−ブトキシド（１．０ｇ）を一度に加えると、混合物が僅かに黄色に変色した。得られた懸濁液を、６時間加熱還流し、次に冷却し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨＣｌ3に溶解し、シリカゲルカラムに装填したシリカゲルに吸着させた。カラムをＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０：１０：１で溶離し、目的生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、油状物（７９mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3): 2.50 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.93 (m, 1H).
工程Ｂ〕〜Ｄ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、工程Ａ〕で得た３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンに代えて、標記化合物を得た。目的の化合物を、遊離塩基として、ガラスとして得た。
MS (ISP): 381.3 (MH+).
実施例１０３）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、市販の４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールに代えて、標記化合物を得た。目的化合物を、メタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 366.2 (MH+, 遊離塩基).
実施例１０４）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
工程Ａ〕 ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン
文献で既知の化合物は、Heterocycles 1994, 39 (1), 139と同様にして、代替経路によって調製した。トシルメチルイソシアン化物（ＴＯＳＭＩＣ）（３．５７ｇ）をエタノール（５０ml）に懸濁し、２−ピコリンアルデヒド（２．０ｇ）を加えた。シアン化ナトリウム（９２mg）を１５℃で一度に加え、混合物を撹拌すると、内部温度が２６℃に上昇し、明澄な溶液を得た。混合物を再び１５℃まで冷却し、中間体オキサゾリン誘導体が沈澱した。懸濁液を濾過し、固体の中間体をエーテル／ヘキサン １：１で洗浄し、真空下で乾燥させた（収量： ４．７７ｇ）。
この物質をメタノール（１２５ml）中の７M ＮＨ3に溶解し、密閉管中、１００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を油状物（１．５６ｇ）として得た。
MS (ISP): 146.2 (MH+).
工程Ｂ〕〜Ｄ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、工程Ａ〕で得た２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジンに代えて、標記化合物を得た。目的化合物を、メタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 367.3 (MH+, 遊離塩基).
実施例１０５）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
前述実施例１０４工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にするが、ピリジン−３−カルボキシアルデヒドを最初の出発材料として、標記化合物を得た。目的化合物を、メタンスルホン酸付加塩として得た。
MS (ISP): 367.2 (MH+, 遊離塩基).
実施例１０６）
（２Ｓ）−１−〔（６Ｒ／Ｓ）−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
工程Ａ〕：２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−６−オンオキシム
２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−６−オン（２４６mg、J. Org. Chem. 1991, 56 (15), 4636に従って合成）をエタノール／水 １：１（１４ml）に溶解し、酢酸ナトリウム（６００mg）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４８２mg）を加えた。ＴＬＣによる分析が、出発テトラヒドロキノリノンが完全に消費されたことを示すまで、得られた懸濁液を４時間加熱還流した。反応混合物を、氷、水および１N ＮａＯＨの混合物（ｐＨ>１０）に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル勾配、２０％〜５０％）により精製し、目的生成物を、黄色の固体として、（Ｅ／Ｚ）−異性体の混合物（２３２mg）として得た。
融点：１２４〜１２６℃。MS (ISP): 193.1(MH+).
工程Ｂ〕〜Ｃ〕：（２Ｓ）−１−〔（６Ｒ／Ｓ）−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−アセチル〕−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩（２つのジアステレオマーの混合物）
実施例２工程Ａ〕〜Ｂ〕と同様にして、２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−６−オンオキシム、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を、２つのジアステレオマーの混合物として、メタンスルホン酸付加塩として合成した。
MS (ISP): 315.3 (MH+, 遊離塩基).
実施例１０７）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
それぞれ実施例１４および７８（工程Ｃ〕〜Ｅ〕）と同様にして、５−シアノ−２−メチル−インドール、４，４−ジメチル−２，２−ジオキソ−２λ′−〔１，２，３〕オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびIIＡから、本化合物を得た。
MS (ISP): 378.4(MH+).
実施例１０８）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、アミンIIIＭの調製を必要とし、それは、ピラゾールIIIＨ、トリアゾールIIIＫおよびイミダゾールIIIＬに関して記載されているように、スルフィミダートXIXをスルフィミダートIVに代えて調製することができる。実施例１０８〜１１２で使用されている出発ピラゾールXXII、〔１，２，４〕トリアゾールXXVIおよびイミダゾールXXVIIIは、市販されているか、既知であるか、または前述の実施例、もしくはその後の個々の実施例において記載されているように調製される。位置異性体(例えば、XXX-Ａ)を形成することができ、それを個別に単離し、酸処理により脱保護して、アミンIIIＭを得る。続いて、アミンIIIＭをIIＡとの最終カップリング工程において使用して、シアノピロリジンＩを得る。
IIＡとの最終カップリング工程を実施例１の記載と同様に実行する以外は、実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、市販の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールに代え、スルフィミダートXIXをIVに代え、上記の標記化合物を得た。標記化合物をガラスとして、遊離塩基として得た。
MS (ISP): 338.3 (MH+).
実施例１０９）
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
IIＡとの最終カップリング工程を実施例１の記載と同様に実行する以外は、実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを、市販の３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールに代え、およびスルフィミダートXIXをIVに代え、標記化合物を得た。標記化合物をガラスとして、遊離塩基として得た。
MS (ISP): 368.4 (MH+).
実施例１１０）
（２Ｓ）−１−（｛（１Ｓ）−２−〔３−（４−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル〕−１−メチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
IIＡとの最終カップリング工程を実施例１の記載と同様に実行する以外は、実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、スルフィミダートXIXをIVに代えて、３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール（Hoggarth et al., J. Chem. Soc. 1950, 1579-、Lin et al., J. Org. Chem. 1979, 44 (23), 4160と同様にして４−メトキシ−ベンズアミドから合成した）から、標記化合物を得た。標記化合物をガラスとして、遊離塩基として得た。
MS (ISP): 369.4 (MH+).
実施例１１１）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−〔１，２，４〕−トリアゾール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
IIＡとの最終カップリング工程を実施例１の記載と同様に実行する以外は、実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、スルフィミダートXIXをIVに代えて、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−〔１，２，４〕−トリアゾール（Francis et al., Tetrahedron Lett.1987, 28; (43), 5133）から標記化合物を得た。標記化合物をガラスとして、遊離塩基として得た。
MS (ISP): 353.4 (MH+).
実施例１１２）
（２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
IIＡとの最終カップリング工程を実施例１の記載と同様に実行する以外は、実施例７８工程Ｃ〕〜Ｅ〕と同様にするが、スルフミダートXIXをIVに代えて、５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を得た。標記化合物をガラスとして、遊離塩基として得た。
MS (ISP): 352.4 (MH+).
実施例１１３）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 378.4 (MH+).
実施例１１４）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 408.5 (MH+).
実施例１１５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、４−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 403.6 (MH+).
実施例１１６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、２−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 408.5 (MH+).
実施例１１７）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 403.6 (MH+).
実施例１１８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタノン、３−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 375.5 (MH+).
実施例１１９）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 446.4 (MH+).
実施例１２０）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 446.3 (MH+).
実施例１２１）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、２−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得た残渣を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 446.3 (MH+).
実施例１２２）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 514.3 (MH+).
実施例１２３）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（〔３，３′〕ビピリジニル−６−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、ピリジン−３−ボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、僅かに黄色の粉末を得た。
MS (ISP): 377.3 (MH+).
実施例１２４）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，５−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、僅かに黄色の粉末を得た。
MS (ISP): 438.5 (MH+).
実施例１２５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタノン、４−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 380.5 (MH+).
実施例１２６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタン、４−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 375.5 (MH+).
実施例１２７）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタノン、３−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 380.5 (MH+).
実施例１２８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、４−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 403.6 (MH+).
実施例１２９）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、エーテル中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 378.4 (MH+).
実施例１３０）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタノン、３−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 375.5 (MH+).
実施例１３１）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、酢酸エチル中のメタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 408.5 (MH+).
実施例１３２）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、４−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、酢酸エチル中のメタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 408.4 (MH+).
実施例１３３）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、２−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、酢酸エチル中のメタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 408.4 (MH+).
実施例１３４）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノエタノン、２−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、tert−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチル中のメタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 380.5 (MH+).
実施例１３５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、tert−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチル中のメタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 403.5 (MH+).
実施例１３６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、酢酸エチル中のメタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 514.3 (MH+).
実施例１３７）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ＴＨＦに溶解し、酢酸エチル中のメタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 446.4 (MH+).
実施例１３８）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、２−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 446.4 (MH+).
実施例１３９）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 446.4 (MH+).
実施例１４０）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（〔２，３′〕ビピリジニル−６−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、ピリジン−３−ボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 379.5 (MH+).
実施例１４１）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、２，４−ジメトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルおよびtert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 438.5 (MH+).
実施例１４２）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−ｍ−トリル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、２，６−ジブロモピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−メチルフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得た残渣を、酢酸エチルおよびtert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 392.3 (MH+).
実施例１４３）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、フェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。それを遊離アミンとして、僅かに褐色のガラスとして、単離した。
MS (ISP): 379.5 (MH+).
実施例１４４）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−メトキシフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。それを遊離アミンとして、僅かに黄色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 409.5 (MH+).
実施例１４５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、３−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。それを遊離アミンとして、僅かに褐色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 404.5 (MH+).
実施例１４６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−（４−シアノ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例３６工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン、4−シアノフェニルボロン酸およびIIＡから出発して、本化合物を得た。それを遊離アミンとして、僅かに黄色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 404.5 (MH+).
実施例１４７）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモ−２′，４′−ジメトキシアセトフェノンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、明黄色のガラスとして、単離した。
MS (ISP): 416.4 (MH+).
実施例１４８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−メトキシフェナシルブロミドおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、明黄色のガラスとして、単離した。
MS (ISP): 386.4 (MH+).
実施例１４９）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモアセトフェノンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、明黄色のガラスとして、単離した。
MS (ISP): 356.4 (MH+).
実施例１５０）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモ−３′−メトキシアセトフェノンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、明黄色のガラスとして、単離した。
MS (ISP): 386.4 (MH+).
実施例１５１）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（８Ｈ−インデノ〔１，２−ｄ〕チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモインダノンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、明黄色の粉末を得た。
MS (ISP): 368.3 (MH+).
実施例１５２）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−４−フェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモプロピオ−フェノンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 370.4 (MH+).
実施例１５３）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、塩酸塩
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモ−２−フェニルアセトフェノンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 432.4 (MH+).
実施例１５４）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、３−ブロモ−１−フェニル−プロパン−１，２−ジオンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 384.3 (MH+).
実施例１５５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、４−フルオロフェナシルブロミドおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、白色のガラスとして、単離した。
MS (ISP): 374.4 (MH+).
実施例１５６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、４−（トリフルオロメチル）−フェナシルブロミドおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、白色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 424.4 (MH+).
実施例１５７）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−（ブロモアセチル）−ピリジンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、無色の油状物として、単離した。
MS (ISP): 357.3 (MH+).
実施例１５８）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、４−（ブロモアセチル）−ピリジンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、僅かに黄色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 357.3 (MH+).
実施例１５９）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１−オンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、僅かに黄色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 460.4 (MNa+), 438.4 (MH+).
実施例１６０）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、４−（２−ブロモ−プロピオニル）−ベンゾニトリルおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、僅かに黄色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 395.3 (MH+).
実施例１６１）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、３−（ブロモアセチル）−ピリジンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、僅かに黄色の油状物として、単離した。
MS (ISP): 357.3 (MH+).
実施例１６２）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例４７工程Ａ}〜Ｃ〕と同様にして、（１，１−ジメチル−２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（下記に記載のように調製した）、４−シアノフェナシルブロミドおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 409.3 (MH+).
（１，１−ジメチル−２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
工程Ａ〕：〔２−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−１，１−ジメチル−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（４００ml）中の（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（CAS 320581-09-7）（４３．９ｇ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（３１．８ml）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。少量のトルエンを加えた。不溶部分を濾取し、残留溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。得られた残渣をトルエンおよびヘキサン中で結晶化して、白色の結晶（５３．０ｇ）を得た。
MS (ISP): 352.3 (MH+).
工程Ｂ〕：（１，１−ジメチル−２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５００ml）およびＨ2Ｏ（３００ml）中の〔２−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−１，１−ジメチル−エチル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５３．０ｇ）および炭酸カリウム（２５．８ｇ）の溶液を３時間還流した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル１：１）に付して、白色の粉末１０．４ｇを得た。
MS (ISP): 248.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.17 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 3.57 (d, 2H), 6.57 (broad s, 1H), 7.11 (broad s, 2H).
実施例１６３）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔CAS 331779-96-5〕、２−ブロモ−シクロ−ヘキサノンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、黄色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 334.2 (MH+).
実施例１６４）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−エトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（１，１−ジメチル−２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１６２を参照）、エチル３−ブロモ−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシラート〔95629-02-0〕およびIIＡから出発して、本化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸およびtert−ブチルメチルエーテルを用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 435.5 (MH+).
H-NMR (DMSO-d6): 1.19 (t, 3H), 1.30 (s, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.62 (m, 3H), 4.10 (q, 2H) and (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.85 (dd, 1H), 8.18 (broad s, 1H), 9.09 (broad s, 2H). (+ Rotamer)
実施例１６５）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例４７工程Ａ〕〜Ｃ〕と同様にして、（１，１−ジメチル−２−チオウレイド−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１６２を参照）、１−ピペリジンカルボン酸、３−ブロモ−４−オキソ−、１，１−ジメチルエチルエステル〔188869-05-8〕およびIIＡから出発して、本化合物を調製したが、工程Ｂ〕の後、得られた２−メチル−Ｎ1−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−プロパン−１，２−ジアミンを下記のようにして、１−〔２−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−５−イル〕−エタノンに、下記のように変換した。この化合物を、工程Ｃ〕で使用した。工程Ｃ〕でフラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、tert−ブチルメチルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、黄色の粉末を得た。
MS (ISP): 405.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.66 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.86 (dd, 1H), 8.0 (broad s, 1H), 9.10 (broad s, 2H). (+ Rotamer)
１−〔２−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−５−イル〕−エタノン
塩化メチレン（２ml）中の２−メチル−Ｎ1−（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕ピリジン−２−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（１２５mg、工程Ｂ〕の後で得た）、塩化アセチル（３９μｌ）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（３．４mg）の溶液を、ＲＴで１時間撹拌した。１N水酸化ナトリウムの冷却溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）に付して、無色のガラス５８mgを得た。
MS (ISP): 269.3 (MH+).
1H-NMR(CDCl3): 1.20 (s, 6H), 2.15 and 2.18 (2s, 3H), 2.64 and 2.70 (2t, 2H), 3.01 and 3.16 (2s, 2H), 3.71 and 3.86 (2t, 2H), 4.45 and 4.53 (2s, 2H).
実施例１６６）
（２Ｓ）−１−｛〔２（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIＮの調製が必要となる。IIIＮの調製に可能な方法は、上記の一般スキームに記載されている。本スキームに従って、クロロ−ベンゾチアゾール、−ベンゾオキサゾールまたは−イミダゾールXXXIを、適切な１，２−ジアミノエタンで処理する。
工程Ａ〕：Ｎ１−ベンゾチアゾール−２−イル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（２０ml）およびピリジン（２．３ml）中の２−クロロベンゾチアゾール（５．０ｇ）の溶液を、ＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に付して，無色の油状物６．２ｇを得て、それを放置して結晶化させた。
MS (ISP): 222.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.21 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 5.90 (broad s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
工程Ｂ〕：（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１に概説の方法に従うが、ＤＭＦを溶媒として加えて、Ｎ１−ベンゾチアゾール−２−イル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（０．９８ｇ）およびIIＡ（０．２４ｇ）から、標記化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、放置して結晶化させ、白色結晶０．５２ｇを得た。
MS (ISP): 358.3(MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.07 (s, 6H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 5H), 3.59 (m, 1H), 4.65 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.88 (t, 1H). (+ Rotamer)
実施例１６７）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１６６工程Ａ〕〜Ｂ〕と同様にして、２−クロロベンゾチアゾール、１，２−ジアミノエタンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、白色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 330.4 (MH+).
実施例１６８）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１６６工程Ａ〕〜Ｂ〕と同様にして、２−クロロベンゾオキサゾール、１，２−ジアミノエタンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、白色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 314.3(MH+).
実施例１６９）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１６６工程Ａ〕〜Ｂ〕と同様にして、２−クロロベンゾオキサゾール、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、僅かに褐色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 342.3(MH+).
実施例１７０）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１６６工程Ａ〕〜Ｂ〕と同様にして、２−クロロ−１−メチルベンズイミダゾール〔CAS 1849-02-1〕、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。それを遊離アミンとして、白色の泡状物として、単離した。
MS (ISP): 355.3.3(MH+).
実施例１７１）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩<0}
Figure 0004171417
本化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIＯの調製が必要となる。IIIＯの調製に可能な方法は、上記の一般スキームに記載されている。本スキームに従って、２−クロロ−〔１，３，４〕オキサジアゾールXXXIIを、適切な１，２−ジアミノエタンで処理する。
工程Ａ〕：２−メチル−Ｎ2−（５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−プロパン−１，２−ジアミン
１−メチル−２−ピロリジノン（５mｌ）中の、２−クロロ−５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール（０．５ｇ；〔CAS 1483-31-4〕）および１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（０．８８ml）の溶液を、ＲＴで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９０：９．５：０．５）に付して、暗赤色の泡状物５１３mgを得た。
MS (ISP): 233.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.25 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.88 (m, 2H).
工程Ｂ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例１に概説の方法に従うが、水酸化カルシウム（８６mg）を加え、ＤＭＦを溶媒として使用して、２−メチル−Ｎ2−（５−フェニル−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（４０３mg）およびIIＡ（２００mg）から、標記化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末２２９mgを得た。
MS (ISP): 369.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.18 (s, 6H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.85 (dd, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.83 (broad s, 1H), 8.95 (broad s, 1H). (+ Rotamer)
実施例１７２）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
Figure 0004171417
本化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIＰの調製が必要となる。IIIＰの調製に可能な方法は、上記の一般スキームに記載されている。本スキームに従って、カルボン酸ニトリルXXXIIIを、対応するヒドロキシ−アミジンXXXIVに変換する。トリクロロ酢酸無水物およびトリクロロ酢酸の存在下での環化により、〔１，２，４〕オキサジアゾールXXXVを得て、それを適切な１，２−ジアミノエタンで処理する。
工程Ａ〕：Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン
３−シアノピリジン（４．０ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ）を、ＭｅＯＨ（６０ml）中のナトリウム（１．８ｇ）の溶液に加えた。混合物をＲＴで２．５時間撹拌し、３０分間還流した。ＲＴに冷却した後、固体を濾取した。溶液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）に付し，続いてヘプタンおよび酢酸エチルに沈澱させて、白色の結晶（４．７ｇ）を得た。
MS (ISP): 138.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 5.98 (broad s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 8.01 (ddd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 9.84 (s, 1H).
工程Ｂ〕：３−（５−トリクロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン、トリクロロ酢酸塩
Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（３．２ｇ）、トリクロロ酢酸（１５．２ｇ）およびトリクロロ酢酸無水物（８．５ml）の混合物を、１１５℃で３０分間撹拌した。ＲＴに冷却した後、Ｈ2Ｏを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ；シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）に付し、続いてヘプタンから結晶化させて、白色の結晶８．７ｇを得た。
MS (EI): 264.9 (M+).
1H-NMR(DMSO-d6): 7.66 (dd, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.19 (dd, 1H).
工程Ｃ〕：２−メチル−Ｎ1−（３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（２０ml）中の３−（５−トリクロロメチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン、トリクロロ酢酸塩（２．０ｇ）および１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（２．４ml）の溶液を、２時間還流した。ＲＴに冷却した後、１N ＮａＯＨを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。ジエチルエーテルから結晶化させて、白色の結晶０．８６ｇを得た。
MS (ISP): 234.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.04 (s, 6H), 3.22 (s, 2H), 3.3 (broad s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.23 (ddd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 9.05 (d, 1H).
工程Ｄ〕：（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例１に概説の方法に従うが、水酸化カルシウム（６４mg）を加え、ＤＭＦを溶媒として使用して、２−メチル−Ｎ1−（３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン（３０４mg）およびIIＡ（１０５mg）から、標記化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末２４０mgを得た。
MS (ISP): 370.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.35 (s, 6H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.78 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H),8.28 (ddd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.98 (m, 1H), 9.05 (d, 1H). (+ Rotamer)
実施例１７３）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−フェニル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例１７２工程Ｂ〕〜Ｄ〕と同様にして、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 369.4 (MH+).
実施例１７４）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−２−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例１７２工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、２−シアノピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 370.4 (MH+).
実施例１７５）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（３−ピリジン−４−イル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例１７２工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、４−シアノピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよびIIＡから出発して、本化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 370.4 (MH+).
実施例１７６）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例１７２工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、５−シアノ−２−ピコリン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 384.4 (MH+).
実施例１７７）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例１７２工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、２−クロロ−４−シアノピリジン、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、白色の粉末を得た。
MS (ISP): 404.5 (MH+).
実施例１７８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール５−イルアミノ〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、メタンスルホン酸塩
実施例１７２工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３，５−ジクロロベンゾニトリル、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンおよびIIＡから出発して、本化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸を用いた処理により沈澱させ、黄色の粉末を得た。
MS (ISP): 437.3 (MH+).
実施例１７９）
（２Ｓ）−１−｛〔３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、上記スキームに概説されているように、アミン前駆体IIIＱの調製が必要となる。アミン誘導体IIIＱは、アミジン誘導体XXXVIを、第一級５位で活性化されているＮ保護４−オキソ−ペンチルアミン誘導体XXXVIで環化して、合成的に得ることができる。適切なＮ保護基は、例えば、ヒドラジンを用いた処理によって開裂することができるフタルイミド基である。アミンジンXXXVIは文献により既知であるか、例えばピンナー反応のような標準の方法論を用いて、対応するニトリル誘導体から容易に調製することができる。Ｎ保護４−オキソ−ペンチルアミンXXXVIIの調製は、例えば、Schunack, W. et al. Z. Naturforschung 1987, 42B, 238-242に記載されている。
工程Ａ〕：２−〔３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル〕−イソインドール−１，３−ジオン
無水ＤＭＦ（５０ml）中の２−（５−ブロモ−４−オキソ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン 〔CAS 41306-64-3〕（１２．４ｇ）の溶液に、８５％ベンズアミジン（５．６５ｇ）および炭酸カリウム（１１．０５ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、高真空下で濃縮し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を氷／水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール２％および５％を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を合わせ、蒸発乾固し、２−〔３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル〕−イソインドール−１，３−ジオン（８．９５ｇ）を、明黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 332.0 (MH+).
工程Ｂ〕：３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミン
エタノール（５０ml）中の２−〔３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル〕−イソインドール−１，３−ジオン（４．１６ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物(３．１８ｇ)を加えた。反応混合物を還流下で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、沈殿物を濾取した。濾液を濃縮して、油状残渣を冷１N ＮａＯＨ溶液（２０ml）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して、３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミン（１．９５ｇ）を黄色の泡状物として得たが、これは十分に純粋であるので次の工程に直接使用した。
MS (ISP): 202.2 (MH+).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−｛〔３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
無水ＴＨＦ（４０ml）中の３−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミン（０．６０３ｇ）溶液に、実施例１と同様にしてIIＡ（０．１７２ｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール１０％、２０％および３０％を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する化合物をあわせ、蒸発乾固し、標記化合物（０．１７５ｇ）を明黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 338.2(MH+).
実施例１８０）
（２Ｓ）−１−｛〔（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、イミダゾールXXXVIIIからアジド形成および還元を介して得ることができる、IIIＲ型のアミンの調製が必要である。アジド誘導体は、例えば、金属アジ化物またはミツノブプロトコールを用いてXXXVIIIとアジドの置換反応から得ることができる。アジドの還元は、例えば、水素化またはシュタウディンガー反応により達成できることが、文献により周知である。イミダゾールXXXVIIIは、市販されているか、またはWO96/10018に記載の手順と同様にして調製することができる。
工程Ａ〕：４−アジドメチル−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（５０ml）中の４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（４．８６ｇ）〔CAS 58731-95-6〕の溶液に、アジ化ナトリウム（７．７９ｇ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で１８時間撹拌し、加熱しないで高真空下で濃縮した。残渣に、氷／１モルＫ2ＣＯ3溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール２％を用いる、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、４−アジドメチル−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（３．７０ｇ）を、明黄色の無定形粉末として得た。
MS (ISP): 214.3 (MH+).
工程Ｂ〕：Ｃ−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチルアミン
エタノール（５０ml）中の４−アジドメチル−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．２２ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。反応混合物を室温および１．１barで３０分間水素化し、触媒をセライトパッドで濾取した。濾液を高真空下で、蒸発乾固して、Ｃ−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチルアミン（１．０６ｇ）を明黄色泡状物として得たが、これは十分に純粋であるので次の工程に直接使用した。
MS (ISP): 188.4 (MH+).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−｛〔（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
無水ＴＨＦ（６０ml）中のＣ−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチルアミン（１．１２ｇ）の溶液に、実施例１と同様にしてIIＡ（０．３４５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をブラインおよび濃ＮａＯＨ溶液／氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール５％および１０％を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．３２ｇ）を明黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 324.3 (MH+).
実施例１８１）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
本化合物の合成には、アミン誘導体IIIＳの調製が必要となる。これは、上記スキームに概説されているように、アミジン誘導体XXXVIを、３位で活性化されているＮ保護４−オキソ−ペンチルアミンXXXIXで環化して達成することができる。適切なＮ保護基は、例えば、ヒドラジンを用いた処理によって開裂することができるフタルイミド基である。アリールアミンジンXXXVIは文献により既知であるか、例えばピンナー反応のような標準の方法論を用いて、対応するニトリル誘導体から容易に調製することができる。Ｎ保護４−オキソ−ペンチルアミンXXXIXの調製は、例えば、Schunack, W. et al. Z. Naturforschung 1987, 42B, 238-242に記載されている。
工程Ａ〕：２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル〕−イソインドール−１，３−ジオン
無水ＤＭＦ（５０ml）中の２−（３−ブロモ−４−オキソ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１２．４ｇ）〔CAS 112357-34-3〕の溶液に、８５％ベンズアミジン（５．６５ｇ）および炭酸カリウム（１１．０３ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣に、氷／水加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール５％および１０％を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル〕−イソインドール−１，３−ジオン（５．５ｇ）を、黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 332.3 (MH+).
工程Ｂ〕：２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン
エタノール（８０ml）中の２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル〕−イソインドール−１，３−ジオン（５．３ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物(４．０ｇ)を加えた。反応混合物を還流下、４時間撹拌し、０℃に冷却し、沈殿物を濾取した。濾液に、ブラインおよび冷２N ＮａＯＨ（２０ml）を加え、混合物を酢酸エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、高真空下で蒸発乾固して、２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（３．８ｇ）をオフホワイトの固体として得たが、これは十分に純粋であるので次の工程に直接使用した
MS (ISP): 202.2 (MH+).
工程Ｃ〕：（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
無水ＴＨＦ（６０ml）中の２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（１．２１ｇ）の溶液に、実施例１と同様にしてIIＡ（０．３４５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、少量の塩化メチレン／メタノールに取り、溶離剤として塩化メチレン／メタノール１０％、２０％および３０％を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．４６５ｇ）を明黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 338.2 (MH+).
実施例１８２）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８１工程Ａ]〜Ｃ]に記載のように、２−（３−ブロモ−４−オキソ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン〔CAS 112357-34-3〕および４−アミジノピリジン塩酸塩〔CAS 6345-27-3〕から出発して、標記化合物を得た。クロマトグラフィーに付した後で、生成物を明黄色の半固体として得た。
MS (ISP): 339.2(MH+).
実施例１８３）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８１工程Ａ]〜Ｃ]に記載のように、２−（３−ブロモ−４−オキソ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン〔CAS 112357-34-3〕および３−アミジノピリジン塩酸塩〔CAS 7356-60-7〕から出発して、標記化合物を得た。クロマトグラフィーに付した後で、目的生成物を黄色の半固体として得た。
MS (ISP): 339.3 (MH+).
実施例１８４）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８１工程Ａ]〜Ｃ]に記載のように、２−（３−ブロモ−４−オキソ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン〔CAS 112357-34-3〕および２−アミジノピリジン塩酸塩〔CAS 51285-26-8〕から出発して、標記化合物を得た。クロマトグラフィーに付した後で、目的生成物を明黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 339.2 (MH+).
実施例１８５）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（１０ml）中の２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（１．１２ｇ）〔CAS 57118-68-0〕の溶液に、実施例１と同様にしてIIＡ（０．５１８ｇ）および水酸化カルシウム（０．２２３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、高真空下で濃縮した。残渣を氷／濃ＮａＯＨ溶液／ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール５％および１０％を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．５０ｇ）を明黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 324.3 (MH+).
実施例１８６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004171417
標記化合物の合成には、対応するアミン前駆体IIIＴの調製が必要となる。可能な合成順序は、上記の一般スキームに記載されている。イミダゾールXLは、WO 96/10018 またはDE2528640に記載されているように、２，３−ブタジオンまたは１，３−ジヒドロキシアセトンと反応させて、アミジンXXXVIを調製することができる。塩基条件下での、塩素化および脂肪族ニトロ化合物の反応（例えば、Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 219-225に記載のように）により、ニトロ誘導体ＸＬＩが得られる。アミン誘導体IIIＴへ最終還元する前に、Ｎアルキル化工程を任意に選択することができる。
工程Ａ}：〔２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−メタノール、塩酸塩
イソプロパノール（７５ml）中の３−フルオロ−４−メチルベンズアミジン塩酸塩（５．６５ｇ）〔CAS 175277-88-0〕の溶液に、２，３−ブタンジオン（３．２ｇ）〔CAS 431-03-8、市販品〕を８０℃で加えた。反応混合物を還流下４８時間撹拌した後、濃縮し、得られた残渣を３モル濃度のＨＣｌ（８０ml）に取り、再び３時間還流した。次に、反応混合物を大部分乾固するまで濃縮した。残留した残渣に、アセトン（１００ml）を加え、混合物を０℃に冷却した。形成された沈殿物を濾過し、少量の冷アセトンとエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−メタノール 塩酸塩（６．７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
MS (ISP): 221.2 (MH+).
工程Ｂ〕：２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−４−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
トルエン（４５ml）中の２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−メタノール 塩酸塩（４．８７ｇ）の懸濁液に、トルエン（５ml）中に溶解した塩化チオニル（１４．１ｇ）を、４５℃で１５分間滴加した。反応混合物を６５℃で３０分間、ＲＴで２時間撹拌し、エーテル（２００ml）を加え、沈殿物を濾取し、乾燥させた。粗乾燥残渣（５．１２ｇ）をメタノール（２５ml）に溶解し、２−ニトロプロパン（５．４ｇ）および１モル濃度のナトリウムメチラート／メタノール（４６ml）の混合物に、２０〜２５℃で１５分間以内に滴加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、真空下で加熱しないで濃縮し、残渣を氷／ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を塩化メチレン／エーテルで粉砕し、冷却し、固体を濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄して、乾燥させ、２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−４−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（４．２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
MS (ISP): 292.3 (MH+).
工程Ｃ〕：２−〔２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕１，１−ジメチル−エチルアミン
酢酸（３２ml）中の２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−４−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（１．６ｇ）に、亜鉛末（５．２ｇ）を２回にわけて、等量ずつ２０〜２５℃で１５分で加えた。僅かに発熱性の反応を、ＲＴで１．５時間撹拌し、無機塩を濾取し、酢酸で洗浄した。濾液を大部分が乾燥するまで濃縮し、残渣を冷濃ＮａＯＨおよびブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、２−〔２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミン（１．１６ｇ）を明黄色の泡状物として得て、十分に純粋であるので次の工程に使用した。
MS (ISP): 262.3 (MH+).
工程Ｄ〕：（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（１５ml）中の２−〔２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミン（０．５２２ｇ）の溶液に、実施例１と同様にしてIIＡ（０．１７２ｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール５％および１０％を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する化合物を蒸発乾固させ、標記化合物を明黄色の泡状物（０．３３１ｇ）として得た。
MS (ISP):(MH+).
実施例１８７）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、４−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン塩酸塩二水和物[CAS 175278-62-3]および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、表記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 434.3 (MH+).
実施例１８８）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−メチルベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩[CAS 20680-59-5]および２，３−ブタンジオン[CAS 431.03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP):380.3 (MH+).
実施例１８９）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−クロロベンゼンカルボキシイミダミド塩酸塩[CAS 24095-60-1]および２，３−ブタンジオン[CAS 431.03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 400.4 (MH+).
実施例１９０）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３，５−ビス−（トルフルオロメチル）ベンズアミジン塩酸塩[CAS 97603-94-6]および２，３−ブタンジオン[CAS 431.03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 502.3 (MH+).
実施例１９１）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３，５−ジクロロベンズアミジン塩酸塩[CAS 22978-61-6]および２，３−ブタンジオン[CAS 431.03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 434.2, 436.2 (MH+).
実施例１９２）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ｂ〕〜Ｄ〕と同様にして、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール[CAS 43002-54-6]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を明黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 352.3 (MH+).
実施例１９３）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ｂ〕〜Ｄ〕と同様にして、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール[CAS 43002-54-6]から出発して、標記化合物を得た。追加的に、Ｎアルキル化工程Ｂ−１〕を工程Ｂ〕の後で実施した。このアルキル化は、J. Med. Chem. 1986, 29, 261-267に記載の方法と同様にして実施することができた。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS (ISP): 366.3 (MH+).
工程Ｂ−１〕：１−メチル−４−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ヨウ化メチル（１．４ｇ）を、ＤＭＦ（２０ml）中の４−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．６ｇ）および微粉水酸化カリウム（２．１９ｇ）の混合物に、２０〜２５℃で滴加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール２％および５％を使用するシリカゲルで精製して、目的生成物（１．４０ｇ）を明黄色の固体として得た。
実施例１９４）
（２Ｓ）−１−｛〔２−（１，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ｂ〕〜Ｄ〕と同様にして、（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール塩酸塩[CAS 32330-02-2]から出発して、標記化合物を得た。追加的に、Ｎアルキル化工程Ｂ−１〕を工程Ｂ〕の後で実施した。このアルキル化は、J. Med. Chem. 1986, 29, 261-267に記載の方法と同様にして実施することができた。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 380.3 (MH+)
工程Ｂ−１〕：１，５−ジメチル−４−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ヨウ化メチル（１．４ｇ）を、ＤＭＦ（３０ml）中の５−メチル−４−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ）および微粉水酸化カリウム（２．０ｇ）の撹拌した混合物に、１０〜２０℃で滴加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、氷／水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール２％および５％を使用するシリカゲルで精製して、目的生成物（０．９８ｇ）を明黄色の無定形化合物として得た。
MS (ISP): 274.2 (MH+).
実施例１９５）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−フルオロベンズアミジン塩酸塩[CAS 75207-72-6]および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 384.4 (MH+).
実施例１９６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−メトキシベンズアミジン塩酸塩[CAS 26113-44-0]および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 396.4 (MH+).
実施例１９７）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−エトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−エトキシベンズアミジン塩酸塩[CAS 25027-74-1]および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 410.4 (MH+).
実施例１９８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３，５−ジフルオロベンズアミジン塩酸塩[CAS 144797-68-2]および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 402.3 (MH+).
実施例１９９）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３，５−ジメトキシベンズアミジン塩酸塩[CAS 61416-81-7]および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 426.4 (MH+).
実施例２００）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン塩酸塩[CAS 62980-03-4]および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 434.3 (MH+).
実施例２０１）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、ピリジン−２−カルボキシミドアミド塩酸塩[CAS 51285-26-8] および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。この場合、ニトロのアミノ基への還元（工程Ｃ〕）は、Tetrahedron Lett., 1985, 25, 3415-3418に記載のようにして、Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウムを用いて実施した。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 367.3 (MH+).
実施例２０２）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、ピリジン−３−カルボキシミドアミド塩酸塩[CAS 7356-60-7] および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。この場合、ニトロのアミノ基への還元（工程Ｃ〕）は、Tetrahedron Lett., 1985, 25, 3415-3418に記載のようにして、Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウムを用いて実施した。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 367.3 (MH+).
実施例２０３）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、ピリジン−４−カルボキシミドアミド塩酸塩[CAS 6345-27-33] および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。この場合、ニトロのアミノ基への還元（工程Ｃ〕）は、Tetrahedron Lett., 1985, 25, 3415-3418に記載のようにして、Ｐｄ／Ｃおよびギ酸アンモニウムを用いて実施した。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 367.3 (MH+).
実施例２０４）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、３−トリフルオロメトキシベンズアミジン塩酸塩[CAS 62980-03-4]および２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 449.4 (MH+).
実施例２０５）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ｂ〕〜Ｄ〕と同様にして、（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール塩酸塩[CAS 32330-02-2]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 366.3 (MH+).
実施例２０６）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ｂ〕〜Ｄ〕と同様にして、〔２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−メタノール塩酸塩[CAS 14401-51-5]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 400.4 (MH+).
実施例２０７）
（２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ｂ〕〜Ｄ〕と同様にして、（５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール塩酸塩[CAS 6326-27-8]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 380.4 (MH+).
実施例２０８）
（２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−１，１−ジメチル−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ｂ〕〜Ｄ〕と同様にして、〔２−（３−クロロ−４−メチル−フェニ）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−メタノール塩酸塩[CAS 116940-45-5]から出発して、標記化合物を得た。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 414.2 (MH+).
実施例２０９）
（２Ｓ）−１−（｛１，１−ジメチル−２−〔２−（３−アセトアミドフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例１８６工程Ａ〕〜Ｄ〕と同様にして、Ｎ−〔３−（アミノイミノメチル）フェニル〕−アセトアミドおよび２，３−ジケトブタン[CAS 431-03-8]から出発して、標記化合物を得た。出発材料は、J. Poupaert etal., Synthesis 1972, 622に記載の実施例のように、ピンナー反応を用いて、Ｎ−（３−シアノフェニル）−アセトアミド[CAS 58202-84-9]から調製することができた。溶離剤として塩化メチレン／メタノールを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した後、目的生成物を無色の泡状物として得た。
MS (ISP): 423.4 (MH+).
実施例
実施例Ａ
下記の成分を含有する被膜錠剤は常法により製造することができる。
成分 １錠あたり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をグリコールデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０mgまたは３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液により核を塗膜する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分 １カプセルあたり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０になるのに十分な量
注射用水 １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる。
カプセル内容
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ロウ ８．０mg
水素添加大豆油 ８．０mg
部分的水素添加植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
カリオン８３ ８．０mg（乾燥重量）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解させて、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填した。充填された軟ゼラチンカプセルを通常の手順で処理した。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサチェット剤（sachets）は常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
微粉末乳糖 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
芳香添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化した。顆粒をステアリン酸ナトリウムおよび芳香添加剤と混合し、サチェットに充填した。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004171417
    〔式中、
    Ｒ1は、ＨまたはＣＮであり、
    Ｒ2は、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−（ＣＨ2）n−Ｒ5であり、
    Ｒ3は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジルまたはインドリルメチレンであり、
    Ｒ4は、水素または低級アルキルであるか、あるいは
    Ｒ3およびＲ4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4−は、−（ＣＨ2）2 〜 5−であり、
    Ｒ5は、５員ヘテロアリール、二環式もしくは三環式ヘテロシクリルまたはアミノフェニル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、フェニル、ヘテロアリールおよび単環式ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このフェニル、ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3−Ｏ、ＣＮおよびＮＨ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、
    Ｘは、Ｃ（Ｒ8，Ｒ9）またはＳであり、
    Ｒ8およびＲ9は、互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
    ｎは、０、１または２である〕で示される化合物、または
    薬学的に許容されうるその塩。
  2. Ｒ1が、ＨまたはＣＮであり、
    Ｒ2が、−Ｃ（Ｒ3，Ｒ4）−ＣＨ2−Ｒ5であり、
    Ｒ3が、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジルまたはインドリルメチレンであり、
    Ｒ4が、水素または低級アルキルであるか、あるいは
    Ｒ3およびＲ4が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4−が、−（ＣＨ2）2 〜 5−であり、
    Ｒ5が、５員ヘテロアリール、二環式もしくは三環式ヘテロシクリルまたはアミノフェニル〔これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニルおよびフェニル（これは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3およびＣＮからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている〕であり、
    Ｘが、Ｃ（Ｒ8，Ｒ9）またはＳであり、
    Ｒ8およびＲ9が、互いに独立して、Ｈまたは低級アルキルである、請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されうるその塩。
  3. Ｒ1がＣＮである、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｘが−ＣＨ2−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. ｎが１である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. ｎが２である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ5が、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、アザインドリル、インドリニル、アミノフェニルまたはカルバゾリル（これらは場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、トリフルオロアセチル、チオフェニル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびフェニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、このピリジニルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびＣＦ3からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ、またこのフェニルは、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3−Ｏ、ＣＮおよびＮＨ−ＣＯ−低級アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）であり、そして
    Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ3およびＲ4が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4−が、−（ＣＨ2）2 〜 5−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ5が、
    ５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル、５−シアノ−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イル、２，３−ジメチル−インドール−１−イル、３−メチル−インドール−１−イル、５−ブロモ−インドール−１−イル、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、７−アザ−インドール−１−イル、２−アザ−インドール−１−イル、５−フェニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル、２−フェニル−インドール−１−イル、カルバゾール−９−イル、６−ブロモ−インドール−１−イル、７−メチル−インドール−１−イル、７−ブロモ−インドール−１−イル、４−クロロ−インドール−１−イル、５，６−ジメトキシ−インドール−１−イル、５，６−ジメトキシ−３−トリフルオロアセチル−インドール−１−イル、６−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル、２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−チアゾール−４−イル、２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（３−メチル−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル、２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−５−メチル−チアゾール−４−イル、５−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル、５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル、２−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−フェニル−オキサゾール−４−イル、２−フェニル−チアゾール−４−イル、２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−イル、２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−イル、５−メチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル、５−エチル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、３−メチル−５−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、３−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル、３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル、３−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、５−イソプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−チオフェン−２−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル、５−シクロプロピル−３−フェニル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、３−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、５−メチル−３−ピラジン−２−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル、２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル、４−フェニル−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−２−イル−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル、３−フェニル−ピラゾール−１−イル、３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル、３−（４−メトキシ−フェニル）−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、５−メチル−３−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，５−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−エトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−メチル−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルおよび２−（３−アセトアミドフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルからなる群より選択され、そして
    Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素またはメチルであるか、あるいはＲ3およびＲ4が、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、かつ−Ｒ3−Ｒ4−が、−（ＣＨ2）2 〜 5−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ5が、５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル、２−メチル−インドール−１−イル、２，３−ジメチル−インドール−１−イル、５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル、２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル、３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル、４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イルおよび５−シアノ−インドール−１−イルからなる群より選択され、
    Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して、水素またはメチルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. （２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
    （２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、または
    薬学的に許容されうるその塩。
  11. （２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチル−インドール−１−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−（｛２−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル〕−エチルアミノ｝−アセチル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（２，３−ジメチル−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
    （２Ｓ）−１−｛〔（１Ｓ）−２−（５−シアノ−インドール−１−イル）−１−メチル−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリルからなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、または
    薬学的に許容されうるその塩。
  12. （２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピラジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（３−ピリジン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（５−メチル−３−ピリジン−３−イル−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（２−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、および
    （２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ〕−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、または
    薬学的に許容されうるその塩。
  13. （２Ｓ）−１−｛〔２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エチルアミノ〕アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、または薬学的に許容されうるその塩。
  14. （２Ｓ）−１−｛〔１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル −イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ〕アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、または薬学的に許容されうるその塩。
  15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 0004171417
    で示される化合物を、化合物：Ｒ2−ＮＨ2（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＸは、請求項１と同義であり、そしてＹは、離脱基である）と反応させ、式（Ｉ）の前記化合物を得て、場合により式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法。
  16. 請求項１５記載の方法により製造される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  17. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体および／または佐剤とを含む医薬組成物。
  18. 治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  19. ＤＰＰ ＩＶに関連する疾患を治療および／または予防するための治療上活性な物質として使用される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  20. ＤＰＰ ＩＶに関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項１７記載の医薬組成物。
  21. 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝性症候群の治療および／または予防のための請求項１７記載の医薬組成物。
  22. ＤＰＰ ＩＶに関連する疾患の治療および／または予防用薬剤を調製するための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
  23. 糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、耐糖能障害、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満、および／または代謝性症候群の治療および／または予防用薬剤を調製するための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
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PA (1) PA8557001A1 (ja)
PE (1) PE20030704A1 (ja)
PL (1) PL370551A1 (ja)
TN (1) TNSN04073A1 (ja)
UY (1) UY27518A1 (ja)
WO (1) WO2003037327A1 (ja)
YU (1) YU34404A (ja)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002531A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR100998796B1 (ko) * 2003-01-31 2010-12-06 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물
US20040242568A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1798556A (zh) * 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
SI1638970T1 (sl) * 2003-06-20 2011-03-31 Hoffmann La Roche Derivati pirid (2, 1-a)-izokinolina kot inhibitorji dpp-iv
US7790736B2 (en) * 2003-08-13 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) * 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) * 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
JP2007511487A (ja) 2003-11-17 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用
US20080038341A1 (en) 2004-01-20 2008-02-14 James Kowalski Direct Compression Formulation And Process
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
EP1713780B1 (en) 2004-02-05 2012-01-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
KR100844593B1 (ko) 2004-03-09 2008-07-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피롤리딘 화합물
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102134229B (zh) * 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
WO2005108382A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006012395A2 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101146801A (zh) * 2005-03-22 2008-03-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
ZA200708179B (en) * 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CA2612290C (en) 2005-06-28 2014-10-07 Fujimoto Co., Ltd. Process for preparing optically active aminopentane derivative, intermediate and process for preparing intermediate
WO2007015805A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
WO2007014851A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080030652A (ko) * 2005-08-11 2008-04-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제를 포함하는 약학 조성물
KR101352588B1 (ko) * 2005-09-14 2014-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병 치료용 디펩티딜 펩티다아제 억제제
PL1942898T5 (pl) 2005-09-14 2014-10-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
JP2009520742A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩および多形
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
UA97479C2 (ru) 2006-04-11 2012-02-27 Арена Фармасьютикалз, Инк. Применение g-белок-связанного рецептора (gpcr) для идентификации средств, которые усиливают секрецию глюкозозависимого инсулинотропного пептида (gi)
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
GEP20125701B (en) * 2006-09-13 2012-12-10 Takeda Pharmaceuticals Co Application of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl]-4-fluoro-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
CA2682994A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
CL2008002424A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido; y uso de la composicion farmaceutica para el tratamiento de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa e hiperglucemia, trastornos metabolicos, entre otras.
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
AU2008341352B2 (en) * 2007-12-21 2013-08-01 Lg Chem, Ltd. Dipeptidyl peptidase-IV inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent
BRPI0822143A2 (pt) * 2008-01-23 2019-09-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Cio Ltd derivados de dicicloaza-alcano, processos de preparação e usos médicos dos mesmos
KR101634656B1 (ko) 2008-03-05 2016-06-29 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 피롤리딘 유도체
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
PE20110297A1 (es) * 2008-08-15 2011-05-26 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas
KR20110067096A (ko) 2008-09-10 2011-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP2012512848A (ja) 2008-12-23 2012-06-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 有機化合物の塩の形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
NZ594044A (en) 2009-02-13 2014-08-29 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
CN101823987B (zh) * 2009-03-06 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011055770A1 (ja) * 2009-11-06 2011-05-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
BR112012012641A2 (pt) 2009-11-27 2020-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
EP3366304B1 (en) 2010-06-24 2020-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
EP2574607A1 (en) 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
RS60430B1 (sr) * 2014-04-22 2020-07-31 Hoffmann La Roche Jedinjenja 4-amino-imidazohinolina
CN103922965B (zh) * 2014-04-28 2016-08-24 西安瑞联新材料股份有限公司 一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
EP3193611B1 (en) * 2014-09-17 2021-03-24 Celgene Car Llc Mk2 inhibitors and uses thereof
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3468562A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
WO2019118932A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
CN112920053B (zh) * 2021-02-01 2022-07-01 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2725386A (en) * 1953-02-13 1955-11-29 Fond Emanuele Paterno 2-(1, 4-benzodioxan) methyl derivatives of amino-lower fatty acid amides and preparation thereof
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5455351A (en) 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
AU705909B2 (en) 1994-12-14 1999-06-03 Du Pont-Mitsui Polychemicals Co., Ltd. Thermoplastic resin composition and its use
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
US6112949A (en) * 1998-09-28 2000-09-05 Robert V. Rhodes Dual cap dispenser
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001019805A1 (fr) 1999-09-10 2001-03-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques et procede de preparation de ces derniers
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
JP2003523396A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ベータ細胞変性の抑制
CA2424964C (en) 2000-10-06 2007-12-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogen-containing 5-membered ring compound
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002338902B2 (en) 2006-08-03
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