HRP20040344A2 - N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors - Google Patents

N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors

Info

Publication number
HRP20040344A2
HRP20040344A2 HR20040344A HRP20040344A HRP20040344A2 HR P20040344 A2 HRP20040344 A2 HR P20040344A2 HR 20040344 A HR20040344 A HR 20040344A HR P20040344 A HRP20040344 A HR P20040344A HR P20040344 A2 HRP20040344 A2 HR P20040344A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyridin
acetyl
pyrrolidine
Prior art date
Application number
HR20040344A
Other languages
English (en)
Inventor
Boehringer Markus
Hunziker Daniel
Kuehne Holger
Loeffler Bernd-Michael
Sarabu Remakanth
Hans
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of HRP20040344A2 publication Critical patent/HRP20040344A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Predloženi izum razmatra nove derivate pirolidina, njihovu proizvodnju i njihovu uporabu kao lijekova. Posebno, izum se odnosi na spojeve formule (I)
[image]
u kojima je R1 H ili CN,
R2 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)-CH2-NH-R6,-C(R3,R4)-CH2-O-R7; ili tetralinil, tetrahidrokinolinil ili tetrahidroizokinolinil, pri čemu se tetralinilna, tetrahidrokinolinilna ili tetrahidroizokinolinilna skupina može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
R3 vodik, niži-alkil, benzil, hidroksibenzil ili indolilmetilen,
R4 vodik ili niži-alkil, ili
R3 i R4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je -(CH2)2-5-,
R5 5-eročlani heteroaril, bi- ili triciklički heterociklil, ili aminofenil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, C-F3, trifluoracetil, tiofenil, fenil, heteroaril i monociklički heterociklil, koji fenil, heteroaril ili monociklički heterociklil se može supstituirati s 1 do 3 supstituenta izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, CF3-O, CN i NH-CO-niži-alkil,
R6
a) piridinil ili pirimidinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
b) 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil, 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, karbonil, aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i koja karbonilna skupina može biti supstituirana s nižim-alkilom, nizim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, arilom, ili heteroarilom, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
R7 aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3,
X C(R8,R9) ili S,
R8 i R9 su međusobno nezavisno H ili niži-alkil, n je 0, 1 ili 2, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Enzim dipeptidil peptidaza IV (EC.3.4.14.5, skraćeno DPP-IV) uključen je u regulaciju aktivnosti nekoliko hormona. Posebno, DPP-IV brzo i djelotvorno razgrađuje peptid l nalik glukagonu (GLP-1), koji je jedan od najmoćnijih stimulatora proizvodnje i izlučivanja inzulina. Inhibiranje DPP-TV osnažilo bi učinak endogenog GLP-1, i dovelo do većih koncentracija inzulina u plazmi. U pacijenata koji pate od narušene tolerancije glukoze i dijabetes melitusa tipa 2, više koncentracije inzulina u plazmi ublažile bi opasnu hipoglikemiju i time smanjile rizik oštećenja tkiva. Kao posljedica toga, inhibitori DPP-IV predloženi su kao kandidati za lijek za liječenje narušene tolerancije glukoze i dijabetes melitusa tipa 2 (npr. Vilhauer, W098/19998). Ostale srodne spoznaje u struci mogu se pronaći u W0 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, W0 01/40180, W0 01/55105, US 6110949, W0 00/34241 i US6011155.
Pronašli smo nove inhibitore DPP-IV koji jako djelotvorno snižavaju razine glukoze u plazmi. Kao posljedica toga, spojevi iz predloženog izuma korisni su u liječenju i/ili profilaksi dijabetesa, posebno dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu, i/ili narušene tolerancije glukoze, kao i ostalih stanja u kojima pojačanje djelovanja peptida normalno inaktivirano s DPP-IV djeluje blagotvorno u terapeutskom smislu. Iznenađujuće, spojevi iz predloženog izuma također se mogu upotrijebiti u liječenju i/ili profilaksi bolesti crijeva, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, pretilosti i/ili metaboličkog sindroma. Neočekivano, spojevi iz predloženog izuma pokazuju poboljšana terapeutska i farmakološka svojstva u usporedbi s ostalim inhibitorima DPP IV koji su poznati u struci, kao što je npr. u smislu farmakokinetike i biodostupnosti.
Ako drugačije nije naznačeno, sljedeće definicije iznesene su radi ilustracije i definiranja značenja i dosega različitih pojmova upotrijebljenih radi opisivanja ovog izuma.
U ovoj specifikaciji pojam «niži» koristi se za skupinu koju čine jedan do sedam, poželjno jedan do četiri ugljikova atoma.
Pojam «halogen» odnosi se na fluor, klor, brom i jod, poželjno fluor i klor.
Pojam «alkil», pojedinačno ili u kombinaciji s ostalim skupinama, odnosi se na monovalentne alifatske ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca s jednim do dvadeset ugljikovih atoma, poželjno jedan do Šcstnaest ugljikovih atoma, još povoljnije jedan do deset ugljikovih atoma. Alkilne skupine mogu se supstituirati npr. s halogenom, hidroksi, nižim-alkoksi, nižim-alkoksi-karbonilom, NH2, N(H,niži-alkil) i/ili N(niži-alkil)2. Povoljne su nesupstituirane alkilne skupine.
Pojam «niži-alkil», pojedinačno ili u koirωinacij i s ostalim skupinama, odnosi se na monovalentne alkilne radikale ravnog ili razgranatog lanca s jednim do sedam ugljikovih atoma, poželjno s jednim do četiri ugljikova atoma. Primjeri su takvi radikali kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, t-butil i slično. Niža-alkilna skupina može se supstituirati na način kako je ranije opisano u vezi s pojmom «alkil». Povoljne su nesupstituirane niže-alkilne skupine.
Pojam «alkoksi» odnosi se na skupinu R'-O-, u kojoj je R' alkil. Pojam «niži-alkoksi» odnosi se na skupinu R'-O-, u kojoj je R' niži-alkil. Primjeri nižih alkoksi skupina su npr, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi i heksiloksi. Alkoksi i niže-alkoksi skupine mogu se supstituirati na način kako je ranije opisano u vezi s pojmom «alkil». Povoljne su nesupstituirane nižc-alkoksi skupine.
Pojam «aril» odnosi se na fenilnu ili naftilnu skupinu, poželjno fenilnu skupinu, koja može biti mono- ili višestruko-supstituirana nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, hidroksi, NO2, NH2, N(H,niži-alkil), N(niži-alkil)2, karboksi, aminokarbonil, fenil, benzil, fenoksi, i/ili benziloksi. Povoljni supstituenti su niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i/ili CF3.
Pojam «heteroaril» odnosi se na aromatski 5- ili 6-eročlani prsten koji može obuhvaćati 1, 2 ili 3 atoma izabrana između dušika, kisika i/ili sumpora kao što je furil, pirolil, piridil, 1,2-, 1,3- i 1,4-diazinil, tienil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil ili iinidazolil. Heteroarilna skupina može se supstituirati kako je ranije opisano u svezi s pojmom «aril».
Pojam «5-eročlani heteroaril» odnosi se na aromatski 5-eročlani prsten koji može obuhvaćati 1 do 4 atoma izabrana između dušika, kisika i/ili sumpora kao što je furil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil kao što je l, 3, 4- i l, 2, 4-oksadiazolil, triazolil ili tetrazolil. Povoljne 5-eročlane heteroarilne skupine su oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, l, 3, 4- i l, 2, 4- oksadiazolil i tiazolil. 5-eročlana heteroarilna skupina može se supstituirati s nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, trifluoracetilom, arilom, heteroarilom, i karbonilom, koja se karbonilna skupina može supstituirati s nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, arilom, ili heteroarilom.
Pojam «monociklički heterociklil» odnosi se na nearomatske monocikličke heterocikle s 5 ili 6 članova u prstenu, koji obuhvaćaju 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana između dušika, kisika i sumpora. Primjeri odgovarajućih monocikličkih heterociklilnih skupina su piperidinil i morfolinil. Monociklički heterociklil može se supstituirati s nižim-alkilom.
Pojam «bi- ili triciklički heterociklil» odnosi se na bicikličke ili tricikličke aromatske skupine koje čine dva ili tri 5- ili 6-eročlana prstena, u kojima jedan ili više prstenova može obuhvaćati 1, 2 ili 3 atoma izabrana između dušika, kisika i/ili sumpora, i koji može biti djelomično hidrogeniran. Primjeri bi- ili tricikličkih heterociklilnih skupina su npr. indolil, aza-indolil kao što je 2-, 3-, 4-, 5, 6- ili 7-aza-indolil, indolinil karbazolil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridinil, 4,5,6,7-tetrahidro-benztiazolil, 8H-indeno[1,2-d]tiazolil i kinolinil. Povoljne bi- ili tricikličke heterociklilne skupine su benzotiazolil i 4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridinil. Bi- ili triciklička heterociklilna skupina može se supstituirati na način kako je ranije opisano za «5-eročlani heteroaril».
Pojam «farmaceutski prihvatljive soli» obuhvaća soli spojeva formule (I) s anorganskim ili organskim kiselinama kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, nitratna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, fumarna kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje na žive organizme ne djeluju toksično. Povoljne soli s kiselinama su formati, maleati, citrati, soli klorovodične, bromovodične i metansulfonske kiseline.
Pojam «izlazna skupina» odnosi se na skupinu koja je uklonjena ili zamijenjena tijekom reakcije. Primjeri izlaznih skupina su halogen, mezilat i tozilat.
Detaljno, predloženi izum odnosi se na spojeve formule (I)
[image]
u kojima je
R1 H ili CN,
R2 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)-CH2-NH-R6,-C(R3,R4)-CH2-O-R7; ili tetralinil, tetrahidrokinolinil ili tetrahidroizokinolin.il, pri čemu tetralinilna, tetrahidrokinolinilna ili tetrahidroizokinolinilna skupina može se supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
R3 vodik, niži-alkil, benzil, hidroksibenzil ili indolilmetilen,
R4 vodik ili niži-alkil, ili
R3 i R4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je -(CH2)2-5-,
R5 5-eročlani heteroaril, bi- ili triciklički heterociklil, ili aminofenil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, CF3, trifluoracetil, tiofenil, fenil, heteroaril i monociklički heterociklil, pri čemu fenil, heteroaril ili monociklički heterociklil se može supstituirati s 1 do 3 supstituenta izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, CF3-O, CN i NH-CO-niži-alkil,
R6
a) piridinil ili pirimidinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
b) 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil, 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, karbonil, aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i pritom karbonilna skupina može biti supstituirana s nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, arilom, ili heteroarilorn, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
R7 aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3,
X C(R8,R9) ili S,
R8 i R9 su međusobno nezavisno H ili niži-alkil,
n 0, 1 ili 2, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U povoljnom ostvarenju, predloženi izum odnosi se na spojeve formule (I), u kojima je
R1 H ili CN,
R2 -C(R3,R4)-CH2-R5, -C(R3,R4))-CH,-NH-R6,-C(R3,R4)-CH2-O-R7; ili tetralinil moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
R3vodik, niži-alkil, benzil, hidroksibenzil ili indolilmetilen,
R4 vodik iii niži-alkil, ili
R3 i R4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je -(CH2)2-5-,
R5 5-eročlani heteroaril, bi- ili triciklički heterociklil, ili aminofenil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, CF3, trifluoracetil, tiofenil, i fenil koji se može supstituirati s 1 do 3 supstituenta izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, i CN,
R6
a) piridinil ili pirirnidinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine aril i heteroaril, pri čemu ariina ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
b) 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil, 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, karbonil, aril i heteroaril, pri čemu ariina ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i koja karbonilna skupina može biti supstituirana s nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, arilom, ili heteroarilom, pri čemu ariina ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
R7 aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3,
X C(R8,R9) ili S,
R8 i R9 su međusobno nezavisno H ili niži-alkil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom povoljnom ostvarenju, predloženi izum odnosi se na spojeve formule (I) kako su gore definirani, u kojima je R1 CN. Ostali povoljni spojevi su oni u kojima je X -CH2-.
Dodatno, spojevi formule (I) kako su gore definirani, u kojima je R2-C(R3,R4)-CH2-R5 i R5 oksazolil, tiazolil, indolil, aza-indolil, aminofenil, ili karbazolil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, CF3, trifluoracetil, tiofenil, i fenil koji se može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil , niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, i CN; i R3 i R4 su kako je gore definirano, odnose se na povoljno ostvarenje predloženog izuma. Od tih spojeva, još povoljniji su oni u kojima je R5 a) indolil supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavsino izabranih iz skupine koju čine metil, metoksi, cijano, klor, brom, trifluoracetil i fenil; ili b) aminofenil moguće supstituiran s 1 do 2 metilne skupine; ili c) indolinil supstituiran s metoksi-fenilom; ili d) oksazolil supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine metil i fenil koji je moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine fluoro, kloro, etoksi i benziloksi; ili e) 2-aza-indolil, 7-aza-indolil ili karbazolil; i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil. Svaka od gore spomenutih definicija a), b), c), d) i e) pojedinačno se odnosi na povoljno ostvarenje. Spojevi kako je gore definirano, u kojima je R5 5-cijano-2-metil-indolil, 5-metil-2-fenil -oksazolil, ili 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazolil; i u kojima ne R3 metil i R4 vodik, naročito su povoljni.
Spojevi formule (I), u kojima je R2-C(R3,R4)-CH2-NH-R6 i R° je a) piridinil koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine aril i heteroaril, koja se arilna ili heteroarilna skupina može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, ili b) tiazolil koji se može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, karbonil, aril i heteroaril, koja se arilna ili heteroarilna skupina može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i koj a se karboni Ina skupina može supstituirati s nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, ari lom, ili heteroarilom, koja se arilna ili heteroarilna skupina može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i R3 i R4 su kako je definirano iznad, predstavljaju drugo povoljno ostvarenje predloženog izuma. Svaka od gore spomenutih definicija a) i b) pojedinačno se odnosi na povoljno ostvarenje. Oni spojevi u kojima je R6 a) piridinil supstituiran s fenilom, metoksi-fenil, cijanofenil, ili metil-oksadiazolil, ili b) tiazolil supstituiran s 1 do 2 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine metil, cijanofenil, metoksi fenil i fenil-izoksazolil, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil, još su povoljniji. Svaka od gore spomenutih definicija a) i b) pojedinačno se odnosi na povoljno ostvarenje. Spojevi formule (I) kako je gore definirano, u kojima je R6 5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(5-metil-oksadiazol-2-il)-piridin-2-il, ili 4-(4-cijano-fenil)-tiazol-2-il, i R3 i R4 su vodik ili R3 i R4 su metil, naročito su povoljni.
Drugo povoljno ostvarenje predloženog izuma odnosi se na spojeve formule (I) kako je gore definirano, u kojima je R2 -C(R3, R4)-CH2-O-R7 i R7 je aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3, i R3 i R4 su kako je definirano iznad, uz naročito povoljne one spojeve u kojima je R7 aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 metilna-supstituenta, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil.
Ostali povoljni spojevi formule (I) su oni, u kojima je R2 tetralinil moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, uz povoljno one spojeve, u kojima je R2 tetralinil moguće supstituiran s metoksi te uz najpovoljnije one spojeve u kojima je R2 6-metoksi-tetralin-2-il.
U povoljnom ostvarenju iz predloženog izuma R2 je -C(R3,R4)-(CH2)n-R i R5 je 5-eročlani heteroaril, bi- ili triciklički heterociklil, ili aminofenil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, CF3, trifluoracetil, tiofenil, fenil, heteroaril i monociklički heterociklil, koji se fenil, heteroaril ili monociklički heterociklil može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, CF3,-O, CN i NH-CO-niži-alkil, i R3, R4 i n su kako je definirano iznad.
Još povoljnije, R5 je oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, imidazolil, benzimidazolil, indolil, aza-indolil, indolinil, amonofenil, ili karbazolil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, CF3, trifluoracetil, tiofenil, pirazinil, piridinil, morfolinil, piperidinil, i fenil, pri čemu se piridinil može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi halogen i CF3, i pri čemu se fenil može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, CF3-O, CN i NH-CO-niži-alkil, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil, ili R3 i R4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je -(CH2)2-5-.
Još povoljnije, R5 je izabran iz skupine koju čine 5-metoksi-2-metil-indol-1-il, 5-cijano-indol-1-il, 2-metil-indol-1-il, 2,3-dimetil-indol-1-il, 3-metil-indol-1-il, 5-brom-indol-1-il, 5-brom-2,3-dihidro-indol-1-il, 7-aza-indol-1-il, 2-aza-indol-1-il, 5-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il, 5-cijano-2-metil-indol-1-il, 2-fenil-indol-1-il, karbazol-9-il, 6-brom-indol-1-il, 7-metil-indol-1-il, 7-brom-indol-1-il, 4-klor-indol-1-il, 5,6-dimetoksi-indol-1-il, 5,6-dimetoksi-3-trifluoracetil-indol-1-il, 6-(4-metoksi-fenil)-2,3-dihidro-indol-1-il, 4-N,N-dimetilamino-fenil, 3-N,N-dimetilamino-fenil, 5-metil-2-fenil-oksazol-4-il, 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(2-etoksi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(4-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 5-metil-2-fenil-tiazol-4-il, 2-(3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(3-metil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il, 2-(2-etil-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-il, 5-metil-2-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-tiazol-4-il, 5-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il, 2-(3-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-fenil-oksazol-4-i 1,2-fenil-tiazol-4-il, 2-morfolin-4-il-tiazol-4-il, 2-piperidin-1-il-tiazol-4-il, 5-metil-3-fenil-pirazol-1-il, 5-metil-3-(3-trifluormetil-fenil)-pirazol-1-il, 5-metil-3-(3-trifluormetoksi-fenil)-pirazol-1-il, 5-etil-3-fenil-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il, 3-metil-5-piridin-3-il-pirazol-1-il, 3-(3-kloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-il, 3-(3,4-dikloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-il, 3-fenil-5-trifluormetil-pirazol-1-il, 5-izopropil-3-fenil-pirazol-1-il, 5-metil-3-tiofen-2-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-4-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-(6-metil-piridin-3-il)-pirazol-1-il, 5-ciklopropil-3-fenil-pirazol-1-il, 5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il, 3-(5-kloro-piridin-3-il)-5-metil-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-1-il, 3-piridin-3-11-5-trifluormetil-pirazol-1-il, 3-piridin-3-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il, 3-piridin-3-il-5-trifluormetil-[1,2,4]triazol-1-il, 5-metil-3-pirazin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-benzoimidazol-1-il, 2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il, 4-fenil-imidazol-1-il, 4-piridin-2-il-imidazol-1-il, 4-piridin-3-il-imidazol-1-il, 3-fenil-pirazol-1-il, 3-(4-metoksi-fenil)-pirazol-1-il, 3-(4-metoksi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il, 5-metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il, 2-fenil-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-fenil-1H-iraidazol-4-il, 5-metil-2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-piridin-2-il-1H-imidazol-4-il, 2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-m-tolil-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-(3-klorofenil)-1H-imidazol-4-il, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 2-(3,5-dikloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-i1,1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il, l,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-4-il, 2-(3-fluoro-fenil)-5-inetil-1H-imidazol-4-il, 2-(3-metoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 2-(3-etoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-(3-trifluormetoksi-fenil)-1H-imidazol-4-il, 2-(4-kloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-p-tolil-1H-imidazol-4-il, 2-(3-kloro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, i 2-(3-acetamidofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil ili R3 i R4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na kojeg su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je - (CH2)2-5-.
Najpovoljnije je da R5 bude 5-metoksi-2-metil-indol-1-il, 2-metil-indol-1-il, 2,3-dimetil-indol-1-il, 5-cijano-2-metil-indol-1-il, 2-(4-fluoro-fenil)-S-metil-oksazol-4-il, 2-(4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 5-metil-oksazol-4-il, 5-metil-2-fenil-oksazol-4-il, 5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il, 3-piridin-3-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il, 4-piridin-3-il-imidazol-1-il, i 5-cijano-indol-1-ili i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil.
Ostali povoljni spojevi formule (I) kako je definirano iznad su oni, u kojima je R2 -C(R3,R4)-CH2-NH-R6 i R6 je
a) piridinil ili pirimidinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine aril ili heteroaril, pri čemu arilna i heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i ili
b) 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil, koji 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklicki heterociklil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, karboni l, aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3, i pritom karbonilna skupina može biti supstituirana s nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, arilom, ili heteroarilom, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i R3 i R4 su kako je definirano iznad.
Još povoljniji spojevi su oni u kojima je R6
a) piridinil ili pirimidinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine piridinil, oksadiazolil, i fenil, pri čemu oksadiazolil može biti supstituiran s nižim-alkilom, i pritom fenil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, CN, i CF3, ili
b) tiazolil ili oksadiazolil, koji može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, fenil, benzoil, fenil-izoksazolil i piridil, pri čemu piridil može biti supstituiran nižirn-alkilom ili halogenom, i pritom fenil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3,
c) 8H-indeno[1,2-d]tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazolil, 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridinil, benzotiazoll, benzoksazolil ili 1H-benzimidazolil, pri čemu IH-benzimidazolil može biti supstituiran nižim-alkilom, i pri čemu 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridinil može biti supstituiran nižim-alkil-karbonilom ili nižim-alkoksi-karbonilom, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil.
Čak još povoljniji su oni u kojima je R6 izabran iz skupine koju čine 5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(3-si-fenil)-piridin-2-il, 5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(4-cijano-fenil)-piridin-2-il, 5-fenil-piridin-2-il, 6-fenil-piridin-2-il, 5- (5-metil- [1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-2-il, 3-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-(4-cijano-fenil)-tiazol-2-il, 4-(4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il, 4-(3-fenil-izoksazol-5-il)-tiazol-2-il, 5-fenil-piridin-2-il, 5-(3-cijano-fenil)-piridin-2-il, 5-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 5-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 5-(2-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 5-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, [3,3']bipiridinil-6-il, 5-(2,4-dimetoksi-fenil)-piridiri-2-il, 6-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-(4-cijano-fenil)-piridin-2-il, 6-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-(3-cijano-fenil)-piridin-2-il, 6-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-(3,5-bis-trif luormetil-fenil)-piridin-2-il, 6-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 6-(2-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 6-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, [2,3']bipiridinil-6-il, 6-(2,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-m-tolil-piridin-2-il, 5-fenil-pirimidin-2-il, 5-(3-metoksi-fenil)-pirimidin-2-il, 5-(3-cijano-fenil)-pirimidin-2-il, 5-(4-cijano-fenil)-pirimidin-2-il, 4-(2,4-dimetoksi-fenil)-tiazol-2-il, 4-(2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il, 4-fenil-tiazol-2-il, 4-(3-metoksi-fenil)-tiazol-2-il, 8H-indeno [1,2-d] tiazol-2-il, 5-metil-4-fen.il-tiazol-2-il, 4,5-difenil-tiazol-2-il, 4-benzoil-tiazol-2-il, 4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il, 4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-il, 4-piridin-2-il-tiazol-2-il, 4-piridin-4-il-tiazol-2-il, 5-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-il, 4-(4-cijano-fenil)-5-metil-tiazol-2-il, 4-piridin-3-il-tiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il, 6-etoksikarboni 1-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il, 6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il, benzotiazol-2-il, benzooksazol-2-i1,1-metil-1H-benzimidazol-2-il, 5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, 3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-piridin-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-(2-kloro-piridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-(3,5-dikloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil.
Najpovoljniji su oni u kojima je R6 izabran iz skupine koju čine 5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(4-cijano-fenil)-piridin-2-il, 5-fenil-piridin-2-il, 5-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-il, 4-(4-cijano-fenil)-tiazol-2-il, 4-(3-fenil-izoksazol-5-il}-tiazol-2-il, 6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il, benzotiazol-2-il, 5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il,3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-piridin-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil.
Ostali povoljni spojevi su oni u kojima je R2 tetralinil ili tetrahidrokinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3. Još povoljnije, R2 je tetralinil ili tetrahidrokinolinil, moguće supstituiran s metoksi.
Spojevi formule (I) predstavljaju povoljno ostvarenje predloženog izuma, i farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I) pojedinačno također predstavljaju povoljno ostvarenje predloženog izuma.
Povoljni spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine
(2S)-1-[((1R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-[((2R/S)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-[((2R/S)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilammo)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-cijano-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-1-metil-2-(2-metil-indol-1-il)-etilaminoj-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-{2,3-dimetil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-1-metil-2-(3-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-brom-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-brom-2,3-dihidro-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-aza-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(2-aza-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(IS)-1-metil-2-(5-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-cijano-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilaminol-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-1-metil-2-(2-fenil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-[((1S)-2-karbazol-9-il-1-metil-etilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(6-brom-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-1-metil-2-(7-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-brom-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(2-(4-klor-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(5-metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-dimetoksi-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil }-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-dimetoksi-3-trifluoracetil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-metoksi-fenil)-2,3-dihidro-indol-1-il)-1-metil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-1-metil-2-(naftalen-2-iloksi)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(kinolin-6-iloksi)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(3-N,N-dimetilamino-fenoksi)-etilamino]-acetil}-pirolid.in-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{(2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{(2-[2-(4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{(2-[2-(2-etoksi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{(2-[2-(4-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{(2-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-((2-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
l-{(2-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin,
(2S)-1-{(2-[5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S}-1-{(2-[5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{(2-[5-(4-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{(2-[5-fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
l-({2-[5-fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin,
(2S)-1-({2-[6-fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[3-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(4,5-dimetil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-(4-cijano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
l-({2-[4-(4-cijano-fenil}-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin,
(2S)-1-({2-[4-(4-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, i
(2S)-1-({2-[4-(3-fenil-izoksazol-5-il)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ostali povoljni spojevi opće formule (I) su oni izabrani iz skupine koju čine
(2S)-1-{[2-{5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(2-etil-piridin-4-il}-5-metil-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-({2-[5-metil-2-(5-trifluormetol-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-ilJ -etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({1,1-dimetil-2-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)- ciklopentilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-ciklobutilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-ciklopropilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-ciklopentilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-ciklobutilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-1,1-dimeti l-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-1,1-dimetil-etilarnino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-((2-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({1-[2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-ciklopropilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({1-[2-(3-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-ciklopropilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({1-[2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-ciklopropilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(2-piperidin-1-il-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[3-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({1,1-dimetil-3-[5-metil-3-(3-trifluormetil-fenil)-pirazol-1-il]-propilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-((1,1-dimetil-3-[5-metil-3-(3-trifluorrnetoksi-fenil)-pirazol-1-il]-propilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[3-(5-etil-3-fenil-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-([1,1-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({3-[3-(3-kloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({3-[3-(3,4-dikloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(3-fenil-5-trifluormetil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, .sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[3-(5-izopropil-3-fenil-pirazol-1-il)-1,1-dimetilamino-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-tiofen-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-([1,1-dimetil-3-(5-metil-3-piridin-4-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-((1,1-dimetil-3-[5-metil-3-(6-metil-piridin-3-il}-pirazol-1-il]-propilamino}-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[3-(5-ciklopropil-3-fenil-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-((3-[3-(5-kloro-piridin-3-il)-5-metil-pirazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(3-piridin-3-il-5-trifluormetil-piražo1-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propi lamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(3-piridin-3-il-5-trifluormetil-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline, (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-piridin-2-i1-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-([1,1-dimetil-3-(4-pindin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-[(6R/S)-(2-metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-6-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-cijano-2-metil-indol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-[(1S)-1-metil-2-(3-fenil-pirazol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-metoksi-fenil)-pirazol-1-il]-1-metil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-metoksi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-metil-etilamino)-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-1-metil-2-(5-metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-[(1S)-1-metil-2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimet i1-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline, (2S)-1-({2-[5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-({2-[5-(4-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-({2-[5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-({2-[5-(3-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-({2-[5-(3-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-[5-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-[5-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-[5-(2-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[5-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[2-([3,3']bipiridinil-6-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[5-(2,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-({2-[6-((4-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-((2-[6-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(4-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(6-fenil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(3-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-([2-[6-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(3-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({1,1-dimetil-2-[6-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({1,1-dimetil-2-[6-(2-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino]-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({1,1-dimetil-2-[6-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[2-([2,3']bipiridinil-6-ilamino)-1,1-dimetil-et ilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[6-(2,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(6-m-tolil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-(3-metoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-((2-[5-(3-cijano-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-(4-cijano-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-(2,4-dimetoksi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-(2-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(4-fenil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-(3-metoksi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline, (2S)-1-{[2-(5-metil-4-fenil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-{[2-(4,5-difenil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol klorovodične kiseline,
(2S)-1-{[2-(4-benzoil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-{4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(4-piridin-2-il-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(4-piridin-4-il-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-(4-cijano-fenil)-5-metil-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-{4-cijano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[2-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotriazol-2-ilamano)-etilaminol-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(6-etoksikarboni 1-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[2-(benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(benzotiazol-2-ilamino}-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(benzooksazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(benzooksazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(1-metil-1H-benzoiniidazol-2-ilamino)-eti lamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-fenil-[1,3,4)oksadiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-[[1,1-dimetil-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
2S)-1-({1,1-dimetil-2-[3-(6-metil-piridin-3-ii)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilaraino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[3-(2-kloro-piridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-({2-[3-(3,5-dikloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino i-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
(2S)-1-{[3-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(5-metil-2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-etiiamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(5-metil-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(5-metil-2-piridin-2-il-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-[[2-(2-fenil-1H-imidazol-4-il}-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-ill-1,1-dimetil-etilamino}-acetil}-piroiidin-2-karbonitril, (2S)-1-((1,1-dimetil-2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-m-tolil-1H-imidazol-4-il)]-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({1,1-dimetil-2-[5-metil-2-(3-klorofenil)-1H-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dlmetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-dikioro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,l-dimetil-et ilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(l-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(1,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3-fluoro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3-metoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3-etoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-{3,5-difluor-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-({1,1-dimetil-2-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-piridin-2-il-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbcnitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({1,1-dimetil-2-[5-metil-2-(3-trifluormetoksi-fenil}-1H-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(4-kloro-fenil)-5-metil-lII-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metll-2-p-tolil-1H-imidazol-4-il}-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{{2-[2-(3-kloro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-l,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, i
(2S)-1-((1,1-dimetil-2-[2-(3-acetamidofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito povoljni spojevi opće formule (I) su oni koji se biraju iz skupine koju čine
(2S)-1-({2-[5-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-l-{[(1S)-2-(5-cijano-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilaminol-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-[((2R/S-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, i
(2S)-1-({2-[4-(4-cijano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi naročito povoljni spojevi opće formule (I) su oni koji se biraju iz skupine koju čine
(2S)-1-({2-[5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-metoksi-2-:netil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-(4-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[4-(3-fenil-izoksazol-5-il)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-1-metil-2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[2- (4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-acetil)-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-dimetil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-({2-[5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, i
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-cijano-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Daljnji naročito povoljni spojevi opće formule (I) su oni koji se biraju iz skupine koju čine
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-i-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propi lamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4jtriazol-1-il)-propilamino]-acetil} -pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(2-metil-4-piridin-3-il-iinidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-3-{4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[2-(berizotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-di.metil-2-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino}-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril,
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, i
(2S)-1-((1,1-dimetil-2-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi formule (I) mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma i mogu postojati u obliku optički čistih enantiomera ili kao racemati. Izum obuhvaća sve te oblike.
Uvažit će se, da se iz spojeva opće formule (I) u ovom izumu mogu izvoditi derivati na funkcionalnim skupinama koji su sposobni za povratno pretvaranje u roditeljski spoj in vivo.
Ovaj izum također se odnosi na proces za izradu spojeva formule (I) kako su definirani iznad, pri čemu taj proces uključuje reakciju spoja formule (II)
[image]
sa spojem R2-NH7, pri čemu su R1, R2 i X kao što su definirani iznad, a Y je izlazna skupina, kako bi se dobio spoj formule (I), uz mogućnost pretvaranja spoja formule (I) u farmaceutski prihvatljivu sol. Poželjan je proces kakav je opisan iznad, u kojem je Y halogen, mezilat ili tozilat, posebno poželjno klor ili brom.
Općenito, spoj formule (II) obraduje se s jednim do pet ekvivalenata spoja R2-NH2, moguće u prisutnosti dodatne baze kao što je tercijarni amin, karbonata ili hidroksida na temperaturi u rasponu od -78° do 70- u inertnom otapalu poput THF ili DMF od 0.1 do 7 dana i dobiveni spoj formule (I) izolira se standardnim postupcima odvajanja. Također se dobiveni spoj formule (I) može pretvoriti u sol (kiselinsku adicijsku sol) primjenom postupaka poznatih osobi vičnoj struci.
Izum se nadalje odnosi na spojeve formule (I) kako su definirani iznad, kad su izrađeni u skladu s gore definiranim procesom.
Kako je gore opisano, spojevi formule (I) iz ovog izuma mogu se primjenjivati kao lijekovi za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, naročito dijabetes melitus neovisan o inzulinu i/ili narušena tolerancija glukoze. Nadalje, spojevi iz ovog izuma mogu se koristiti kao diuretička sredstva za liječenje i/ili profilaksu hipertenzije.
izum se stoga također odnosi na farmaceutske pripravke koji uključuju spoj kako je definiran iznad i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik i/ili pomoćnu tvar.
Nadalje, izum se odnosi na spojeve kakvi su definirani iznad za uporabu kao terapeutski aktivne tvari, naročito kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, poželjno za uporabu kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu i/ili narušene tolerancije glukoze. Nadalje, izum se odnosi na spojeve kako su definirani iznad za uporabu kao diuretička sredstva ili za uporabu kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu hipertenzije.
U drugom ostvarenju, izum se odnosi na postupak za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao Što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni koiitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, poželjno za liječenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu i/ili narušene tolerancije glukoze, pri čemu taj postupak uključuje davanje spoja kakav je definiran iznad ljudskom biću ili životinji. Izum se nadalje odnosi na postupak za liječenje i/ili profilaksu kako je definirano iznad, pri čemu je ta bolest hipertenzija ili gdje diuretičko sredstvo ima povoljan učinak.
Izum se dalje odnosi na uporabu spojeva kakvi su definirani iznad za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, poremećeno podnošenje glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilosc, i/ili metabolički sindrom, poželjno za liječenje i/ili profilaksu dijabetesa melituas neovisnog o inzulinu i/ili narušene tolerancije glukoze. Izum se dalje odnosi na uporabu kako je definirana iznad, pri čemu je bolest hipertenzija ili za uporabu kao diuretičko sredstvo.
Dodatno, izum se odnosi na uporabu spojeva definiranih iznad za pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što je dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, poželjno za liječenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu i/ili narušene tolerancije glukoze. Takvi lijekovi uključuju spoj kakav je definiran iznad. Izum se dalje odnosi na uporabu kako je definirana iznad, pri čemu je bolest hipertenzija ili na uporabu kao diuretičko sredstvo.
U kontekstu postupaka i uporaba koje su definirane iznad, sljedeće bolesti odnose se na poželjno ostvarenje: dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost, i/ili metabolički sindrom, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu i/ili narušena tolerantni j a glukoze.
Spojevi formule (I) mogu se proizvesti postupcima koji su izloženi ispod, postupcima danim u primjerima ili analognim postupcrma. Prrmjeren.i. uvjeti reakcije za pojedinačne korake reakcije poznati su osobi vičnoj struci.
Početni materijali ili su tržišno dostupni ili se mogu pripraviti postupcima analognim onima koji su dani ispod ili u primjerima ili postupcima poznatim u struci.
Provedena su slijedeća ispitivanja u svrhu određivanja aktivnosti spojeva formule I.
Aktivnost inhibitora DPP-IV testirana je s prirodnim humanim DPP-IV dobivenim iz humane plazme ili s rekombinantnim humanim DPP-IV. Citrat iz humane plazme različitih donora je skupljen, profiltriran kroz 0.2 mikronsku membranu s sterilnim uvjetima te su alikvoti od 1 ml naglo smrznuti i pohranjeni na –120°C do uporabe. U kolorimetrijskom ispitivanju DPP-IV kao izvor enzima upotrijebljeno je 5 do 10 μl humane plazme, a u fluorometrijskom ispitivanju 1.0 μl humane plazne u ukupnom volumenu od 100 μl. cDNA humane sekvence aminokiseline 31- do 766 DPP-IV, ograničen na N-terminalni dio i transmembransku domenu, klonirana je u kvaščevu gljivicu Pichia pastoris. Humani DPP-IV ekspresiran je i pročišćen od sredstva za uzgoj kulture primjenom uobičajene kolonske kromatografije uključujući gel filtraciju i anionsku i kationsku kromatografiju. Čistoća konačnog pripravka enzina bojanjem s Coomassie blue SDS-PAGE je > 95 %. U kolorimetrijskom ispitivanju kao izvor enzima upotrijebljeno je DPP-IV 20 ng rec.-h DPP-IV, a u fluorometrijskom ispitivanju 2 ng rec-h DPP-IV u ukupnom volumenu od 100 μl.
U fluorogenom ispitivanju kao supstrat upotrijebljen je Ala-Pro-7-amido-4-trifLuormetilkumariri (Calbiochem No 125510). 20 mM štok otopina u 102 DMF/H-O pohranjena je do uporabe na –20°C. U određivanjima IC50 upotrijebljena je konačna koncentracija supstrata od 50 μM. U ispitivanjima za određivanje kinetičkih parametara kao što je Km, Vmax, Ki, koncentracija supstrata mijenjana je između 10 μM i 500 μM.
U kolorimetrijskom ispitivanju kao supstrat upotrijebljen je H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115). 10 mM štok otopina u 10% MeOH/H2O pohranjena je do uporabe na –20°C. U određivanjima IC50 upotrijebljena je konačna koncentracija supstrata od 200 μM. U ispitivanjima za određivanje kinetičkih parametara Km, Vmax, Ki, koncentracija supstrata mijenjana je između 100 μM i 2000 μM. Fluorescencija je detektirana s Perkin Elmer luminiscincijskim spektrometrom LS 50B s valnom duljinom pobuđenja na 400 nm i emisije 505 nm kontinuirano svakih 15 sekundi 10 do 30 minuta. Početne konstante omjera izračunate su podešavanjem linearnom regresijom. Apsorpcija pNA oslobođene iz kolorimetrijskog supstrata određena je pomoću Packard SpectraCount na 405 nM kontinuirano svake 2 minute 30 do 120 minuta. Početne konstante omjera izračunate su podešavanjem linearnom regresijom.
Ispitivanja ktivnosti DPP-IV izvedena su na mikropločama od 96 jažica na 37°C u ukupnom volumenu ispitivanja od 100 μl. Pufer za ispitivanje sastoji se od 50 mMTris/HCl pH 7.8 koji sadrži 0.1 mg/ml BSA i 100 mM NaCl. Testni spojevi otopljeni su u 100 % DMSO, razrijeđeni do željene koncentracije u 10% DMSO/H:0. Konačna koncentracija DMSO u ispitivanju je l % (v/v). Pri toj koncentraciji inaktivacija enzima pomoću DMSO je < 5%. Spojevi su uz prethodnu inkubaciju (10 minuta na 37°C) i bez nje s enzimom. Enzimske reakcije započete su primjenom supstrata, a zatim neposrednim miješanjem.
Određivanja IC50 testnih spojeva izračunata su podešavanjem nelinearnom regresijom inhibicije DPP-IV barem 5 različitih koncentracija spoja. Kinetički parametri enzimske reakcije izračunati su s barem 5 različitih koncentracija supstrata i barem 5 različitih koncentracija testnog spoja.
Povoljni spojevi iz predloženog izuma pokazuju vrijednosti IC50 od 1 nM do 10 uM, još povoljnije od 1-100 nM, kako je prikazano u sljedećoj tablici.
[image]
Spojevi formule I i/ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka za eneteralno, parenteralno ili površinsko davanje. Mogu se primjerice davati peroralno npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekanih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija, rektalno, npr. u obliku supozitorija, parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina ili infuzijskim otopinama, ili površinski, npr. u obliku masti, krema ili ulja. Povoljno je oralno davanje.
Proizvodnja farmaceutskih pripravaka može se izvesti na način koji će biti poznat bilo kojoj osobi vičnoj struci dovođenjem opisanih spojeva formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, moguće u kombinaciji s ostalim terapeutski vrijednim tvarima, u galenski oblik davanja zajedno s odgovarajućim, netoksičnim, inertnim, terapeutski kompatibilnim čvrstim ili tekućim prijenosnicima i, ako se želi, uobičajenim farmaceutskim pomoćnim tvarima. Materijali prikladni za prijenosnike nisu samo materijali za anorganske prijenosnike, već također i materijali za organske prijenosnike. Stoga se kao materijali za prijenosnike za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule mogu primjerice upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli. Prikladni materijali za prijenosnike za mekane želatinske kapsule su, primjerice, biljna ulja, voskovi, masti i polukruti i tekući polioli (međutim, u slučaju mekanih želatinskih kapsula može se dogoditi da nije potreban prijenosnik, ovisno o prirodi aktivnog sastojka). Prikladni materijali za prijenosnike za proizvodnju otopina i sirupa su, primjerice, voda, polioli, sukroza, invertni šećer i slično. Prikladni materijali za injekcijske otopine su primjerice voda, alkoholi, polioli, glicerol i biljna ulja.
Prikladni materijali za prijenosnike za supozitorije su, primjerice, prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti i polutekući ili tekući polioli. Prikladni materijali za prijenosnike za površinske pripravke su gliceridi, polusintetički i sintetički gliceridi, hidrogenirana ulja, tekući voskovi, tekući parafini, tekući masni alkoholi, steroli, polietilen-glikoli i derivati celuloze.
Kao farmaceutske pomoćne tvari u obzir dolaze uobičajeni stabilizatori, konzervansi, sredstva za vlaženje i emulzičnost, sredstva za poboljšanje konzistencije, sredstva za poboljšanje okusa, soli za podešavanje osmotskog tlaka, tvari za puferiranje, sredstva za poboljšanje topljivosti, boje i sredstva za prikrivanje i antioksidansi.
Doziranje spojeva formule I može varirati unutar širokog raspona ovisno o bolesti koja se prati, dobi i individualnom stanju pacijenta i načinu davanja, i naravno da će se podesiti individualnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Za odrasle pacijente u obzir dolazi dnevna doza od l do 1000 mg, posebno oko l do 100 mg. Ovisno o ozbiljnosti bolesti i točnom farmakokinetičkom profilu spoj bi se mogao davati u jednoj ili nekoliko jedinica doziranja dnevno, npr. u l do 3 jedninice doziranja.
Farmaceutski pripravci uobičajeno sadrže oko 1-500 mg, poželjno 1-100 mg spoja formule I.
Sljedeći primjeri služe za detaljnu ilustraciju predloženog izuma. Međutim, nije im namjera ograničiti doseg izuma na bilo koji način.
Opći postupci
[image]
Spojevi formule (I) mogu se proizvesti postupcima danim ispod, postupcima prikazanim u primjerima ili analognim postupcima. α-Haloamidi (II) načinjeni su iz (S)-prolilamida analogno procedurama opisanim u W0 98/19998. Početni amini opće formule (III) tržišno su dostupni ili se mogu pripraviti postupcima koji se mogu pronaći u literaturi ili prema postupcima danim ispod i unutar primjera (npr. IIIA-IIIT). Općenito, α-haloamid II obrađen je s jednim do pet ekvivalenata amina III, uz moguće prisustvo dodatne baze kao što je tercijarni amin, karbonat ili hidroksid, u rasponu temperatura od -78° do 70° u inertnom otapalu kao što je THF ili DMF 0.1 do 7 dana i rezultirajući produkt I je izoliran standardnim procedurama izolacije. Moguće, kiselinska adicijska sol može se pripraviti postupcima poznatim stručnjacima. Spojevi u kojima je X = S mogu se pripraviti bilo analognim postupcima ili postupcima koji su poznati osobama vičnim struci.
Spojevi formule (I) u kojima je X C(R8,R9) i R8,R9 su međusobno nezavisno niži-alkil mogu se dobiti iz odgovarajućih zaštićenih analogona glutaminske kiseline alkilacijom i daljnjom ciklizacijorn u derivate prolina. Oni se dalje mogu razraditi u α-haloamide II na analogan način kako je opisano za (S)-prolilamid.
Spojevi formule (I) u kojima je R2-C(R3,R4)-CH2-NH-R6 mogu zahtijevati sintezu odgovarajućih aminskih prethodnika IIIE, IIIF, IIIN, 11 IO i HIP. Pripravljanje tih aminskih derivata opisano je u općim shemama ispod:
Shema 1:
[image]
X = CH ili N
Aminski derivati IIIE mogu se pripraviti reakcijom dibromo-piridina ili pirimidinskog derivata XIII s odgovarajućim 1,2-diaminoetanom kako bi se oblikovao XIV. Kasnije, IIIE može se dobiti reakcijom XIV s odgovarajućim fenilnim ili heteroarilnim derivatom reakcijom Suzuki tipa.
Shema 2:
[image]
Aminski derivati IIIF mogu se pripraviti reakcijom moguće zaštićene (2-amino-etil)-tiouree XV s α-halo-karbonilnim spojem kako bi se oblikovao odgovarajući N1-tiazol-2-il-etan-1,2-diamin XVI. Konačno, deprotektiranje dovodi do IIIF. Početna tiourea XV je poznata [R3 = R4 = H: CAS331779-96-5] ili se može izvesti analogno iz odgovarajućeg diamina i benzoil-izotiocijanata.
Shema 3:
[image]
Aminski derivati IIIN mogu se dobiti ako se kloro-benztiazol,-benzoksazol, ili -imidazol XXXI obradi s odgovarajućim 1,2-diaminoetanom.
Shema 4:
[image]
Aminski derivati IIIO mogu se dobiti ako se 2-kloro-[1,3,4]oksadiazoli XXXII obrade s odgovarajućim l,2-diaminoetanima. Početni [l,3,4]oksadiazoli su poznati ili se mogu pripraviti analogno procedurama iz literature (npr. Singh, H. et al. Ind. J, Chem., 1983, 22, 1177-1178 i Golfier, M. J. Heterocycl. Chem., 1973, 10, 989).
Shema 5:
[image]
Aminski derivati HIP mogu se dobiti iz nitrilnih derivata XXXIII pretvaranjem u odgovarajuće hidroksi-amidine XXXIV i daljnjom ciklizacijom u prisutnosti trikloroctenog anhidrida i trikloroctene kiseline u [1,2,4]oksadiazole XXXV koji su obrađeni s odgovarajućim l,2-diaminoetanom.
Spojevi formule (I) u kojima je R2-C(R3,R4)-(CH2)n-R5 mogu zahtijevati sintezu odgovarajućih aminskih prethodnika IIIA, IIIC, III D, IIIG, 11 IH, IIIK, IIIL, 11 IM, IIIQ, HIR, IIIS i IIIT. Pripravljanje tih aminskih derivata opisano je u općim shemama ispod:
Shema 6:
[image]
Aminski derivati IIIA mogu se dobiti reakcijom derivata indola V sa sulfimidatom IV i dati intermedijare VI koji se dalje mogu deprotektirati. Intermedijari VI mogu se reducirati prije koraka deprotektiranja. Sulfimidati predstavljeni općom formulom IV mogu se dobiti iz odgovarajuće supstituirane α-aminokiseline. Taj početni materijal reduciran je postupcima poznatim u literaturi čime se dobiva odgovarajući 2-amino-alkohol. Tako dobiveni intermedijar zatim je standardnim postupcima pretvoren u derivat protektiran s N-BOC. Daljnja obrada s SOCl2/imidazolom i daljnja oksidacija s NaIO4/RuO2 daje željeni sulfimidat IV.
Shema 7:
[image]
Aminski derivati IIIC mogu se dobiti iz supstituiranih aromatskih bromida ili jodida IX koji su obrađeni litijem i dalje obrađeni sulfimidatom IV čime su dobiveni intermedijari X protektirani s BOC. Oni su zatim deprotektirani primjenom postupaka poznatih u literaturi (Greene, T. W. et al. Protective Croups in Organic Sγnthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991).
Shema 8:
[image]
Aminski derivati IIID mogu se dobiti pretvaranjem etanolnih derivata XI u azidne derivate XII i daljnjom redukcijom. Početni etanolni derivati su poznati ili su pripravljeni iz amida ili tioamida analogno procedurama opisanim u literaturi (WO 00/08002 ili Collins, J.L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054).
Shema 9:
[image]
Aminski derivati IIIG mogu se dobiti počevši od odgovarajućih supstituiranih halometil oksazolnih ili tiazolnih derivata XVII. Alkilacijom estera i daljnjom saponifikacijom dobiveni su kiselinski intermedijari XVIII. Oni su podvrgnuti Curtiusovoj preraspodjeli. Konačno deprotektiranje rezultira oblikovanjem amina IIIG. Početni materijali XVII su poznati ili su pripravljeni analogno procedurama opisanim u literaturi (W0 01/19805 Al, US 545531, Chem. Pharm. Buli. 1971, 19, 2050-2057 i J. Med. Chem. 1972, 15, 419-420).
Shema 10:
[image]
Aminski derivati IIIH-A i IIIH-B mogu se dobiti reakcijom pirazolnih derivata XXII sa sulfimidatnim reagensima XIX i daljnjim deprotektiranjem intermedijara XXV-A i XXV-B. Za sintezu do sada nepoznatih 6-eročlanih sulfimidatnih reagensa XIX 3-aminopropan-1-ol XX protektiran s BOG (npr. načinjen redukcijom iz azetidinona XXI) je cikliziran s SOCl2 u pristnosti imidazola. Ti intermedijari obično nisu izolirani nego kasnije oksidirani u derivate sulfonske kiseline XIX protektirane s BOC. Kao 5-eročlani sulfimidati IV, ovi spojevi su svestrana alkilacijska sredstva koja lagano reagiraju s mnoštvom nukleofila baziranih na dušiku i ugljiku. Korišteni pirazolni derivati XXII su tržišno dostupni ili se mogu dobiti načinima A ili B poznatim u literaturi pomoću 1,3-diketona XXIII i XXIV kao sintetičkih intermedijara (npr . Ali et al., Pak. J. Sci. Ind. Res. 1993, 36 (12), 502).
Shema 11:
[image]
Aminski derivati IIIK-A (i IIIK-B) mogu se dobiti reakcijom [1,2,4]triazolnih derivata XXVI sa sulfimidatnim reagensima XIX i daljnjim deprotektiranjem intermedijara XXVII-A (i XXVII-B]. Korišteni [1,2,4]triazoli XXVI su tržišno dostupni, poznati u literaturi ili su pripravljeni analogno procedurama iz literature (npr. Francis et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5133).
Shema 12:
[image]
Aminski derivati IIIL-A (i IIIL-B) mogu se dobiti reakcijom imidazolnih derivata XXVII sa sulfimidatnim reagensima XIX i daljnjim deprotektiranjem intermedijara XXIX-A (i XXIX-B). Korišteni imidazoli XXVI su tržišno dostupni, poznati u literaturi ili su pripravljeni analogno procedurama iz literature (npr. Heterocγcles 1994, 39 (1), 139.
Shema 13:
[image]
Aminski derivati IIIM-A (i IIIM-B) mogu se dobiti reakcijom pirazolnih derivata XXII, [1,2,4]triazolnih derivata XXVI i imidazolnih derivata XXVII sa sulfimidatnira reagensima IV i daljnjim deprotektiranjem intermedijara XXX-A (i XXX-B). Početni pirazoli XXII, [1,2,4]triazoli XXVI i imidazoli XXVIII su tržišno dostupni, poznati su ili su pripravljeni kako je opisano u prethodnim primjerima.
Shema 14:
[image]
L = izlazna skupina
PG = zaštitna skupina
Aminski derivati IIIQ mogu se dobiti ciklizacijom amidinskih derivata XXXVI s N-protektiranim derivatima 4-okso-pentilamina XXXVI aktiviranim na primarnoj poziciji 5. Amidini XXXVI su poznati u literaturi ili se mogu jednostavno pripraviti iz odgovarajućih nitrilnih derivata primjenom standardnih postupaka kao što je npr. Pinnerova reakcija. N-protektirani-4-okso-pentilamini XXXVII su poznati u literaturi (Schunack, W. et al, Z. Naturforschung 1987, 42B, 238-242).
Shema 15 :
[image]
Aminski derivati HIR mogu se dobiti iz imidazola XXXVIII obiikovanj em i redukćijom a zida. Imidazoli XXXVIII su tržišno dostupni ili se mogu pripraviti analogno procedurama iz literature (W0 96/10018).
Shema 16:
[image]
L - izlazna skupina
PG = zaštitna skupina
Aminski derivat IIIS može se dobiti ciklizacijom amidinskog derivata XXXVI s N-protektiranim derivatima 4-okso-pentilarnina XXXIX aktiviranim na poziciji 3. Amidini XXXVI su poznati u literaturi ili se mogu jednostavno pripraviti iz odgovarajućih nitrilnih derivata pomoću standardnih postupaka npr. Pinnerovom reakcijom. N-protektirani 4-okso-pentilamini XXXIX su poznati u literaturi (Schunack, W. et al. Z. Naturforschung 1987, 42B, 238-24).
Shema 17:
[image]
Aminski derivati IIIT mogu se dobiti iz imidazola XL kloriniranjem, reakcijom s alifatskim nitro spojevima u bazičnim uvjetima (kako je primjerice opisano u Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 219-225) i daljnjom redukcijom nitro intermedijara XLI. Prije konačne redukcije u aminske derivate IIIT korak N-alkiliranja se može, a i ne mora izvesti. Imidazoli XL su poznati ili se mogu pripraviti iz amidina XXXVI reakcijom s 2,3-butadionom ili l,3-dihidroksiacetonom kako je opisano u literaturi (W0 96/10018 ili u DE2528640). Spojevi formule (I) u kojima je R2 -C(R3,R4)-CH2-O-R7 mogu zahtijevati sintezu odgovarajućih aminskih prethodnika IIIB. Pripravljanje tih aminskih derivata opisano je u općoj shemi ispod:
Shema 18:
[image]
Aminski derivati IIIB mogu se dobiti reakcijom fenolnih derivata VII sa sulfimidatom IV dajući intermedijare VIII koji se dalje mogu deprotektirati.
Primjeri
Kratice: BuLi - butillitij, BOC =tert-butiloksikarbonil, THF = tetrahidrofuran, DIPEA = diizopropiletilamin (Huenigova baza), LAH = litijev aluminijev hidrid, TFA = trifluoroctena kiselina, RT = sobna temperatura, MS = masena spektrometrija, NMR = nuklearna magnetska rezonantna spektroskopija, ISP = ionsko raspršivanje (pozitivnih iona) odgovara ESI (elektroraspršivanje, pozitivni ion), TLC = tankoslojna kromatografija, MsCl = metansulfonil-klorid, Red. = redukcija, TMS = tetrametilsilan, EI = elektronska ionizacija.
Opće primjedbe:
1H-NMR spektri mjereni su na 250 ili 300 MHz u otapalu naznačenom u primjeru. Kemijski pomaci dani su u ppm u odnosu na TMS. Opaska (+Rotamer) ukazuje na prisutnost skupa signala u spektru manjeg koji se može pripisati rotameru. Kaseni spektri uzeti su ionizacijskim postupkom naznačenim u primjerima.
Primjer 1)
(2S)-1-[{(1R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
Racemski 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronafalen (330 mg) otopljen je u suhom THF (6 mL) u atmosferi argona. Otopina IIA (130 mg) otopljenog u 6 mL THF dodavana je kap po kap tijekom 5 sati na RT te je smjesa ostavljena miješati 20 sati. Rezultirajuća suspenzija razrijeđena je s etil-acetatom i isprana sa zasićenom otopinom NaHCO3 i lugom. Organski sloj je odvojen, isušen preko Na2SO4, profiltriran i uparen. Ostatak je pročišćen flash kroinatografijom (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.5), a odgovarajuće frakcije kombinirane i uparene čime je dobiven željeni produkt kao smjesa dva dijastereomera (166 mg) kao ulje.
MS (ISP) : 284.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.53 (široki s, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.95-2.35 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.82 (m, 1H) m 3.42 m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.44 (m, 1H).
Primjer 2)
(2S)-1-[((2R/S)-6-Metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Korak A]:
2-Amino-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen 6-Metoksi-3, 4-dihidro-2(IH)-naftalenon oksim (1.0 g) pripravljen iz 6-metoksi-2-tetralona, prema Qizhuang, Y. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 478-486, suspendiran je u etanolu/vodi 1:1 te je u obrocima dodana legura nikla i aluminija (1.58 g). Kap po kap dodavana je otopina natrijeva hidroksida (32%, 5.8 mL) tij ekom 5 minuta uz snažno miješanje-opaženo je blago zagrijavanje smjese. Suspenzija je snažno miješana i analizirana s TLC-čitav početni materijal utrošen je nakon 60 minuta. Suspenzija je profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat ekstrahiran s CH2Cl2. Organski sloj je ispran s lugom, isušen i uparen. Sirovi produkt pročišćen je flash kromatografijom (3 * 15 cm kolona silikagela) s CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.5 i CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:5:10.5 kao eluensom. Dobivanje produkt kao tamnozeleno ulje (660 mg).
MS (ISP) : 178,1 (MH+), 161.3 ([MH-NH3]+).
1H-NMR (CDCl3) : 1-48 (široki s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H),
Korak B]:
(2S)-1-[((2R/S)-6-Metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 1 iz racemskog 2-amino-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (357 mg) i IIA (116 mg). Donos: 156 mg. Taj je spoj otopljen u THF/eteru 1:3 (10 mL) i obrađen s 2.2 M HCl u etil-acetatu (1 ml). Rezultirajuća krutina izolirana je filtracijom i isušena u vakuumu. Donos: 138 mg; smjesa 2 dijastereomera. MS (ISP) : 314.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.73 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.50 (q, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 9.18 (široki s, 2H).
Primjer 3)
(2S)-1-[((2R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
Korak A]:
2-Amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen
Racemski 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen dobiven je analogno primjeru 2, koraku A iz (3-tetralon oksima (CAS 3349-65-3).
1H-NMR (CDCl3) : 1.48 (široki s, 2H), l.60 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.19 (m, 1H), 7.10 (m, 4H).
Korak B]:
(2S)-1-[((2R/S)-1,2,3,4-Tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 1 iz. racemskog 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (153 mg) i IIB (75 mg). Donos: 83 mg, smjesa 2 dijastereomera.
MS (ISP) : 284.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1-66 (m, 1H), l.87 (široki s, 1H), 2.00-2.40 (m, 5H), 2.67 (m, 1H), 2.75-3.05 (m, 5H), 3.46 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.10 (m, 4H).
Primjer 4)
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acotil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijeva pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIA prema općoj shemi prikazanoj iznad. U početnom koraku, derivat indola ili indolina V obrađen je s odgovarajućom bazom kao što je NaH ili kalijev tertbutilat u inertnom otapalu kao što je THF ili DMF ili slično, a zatim sa sulfimidatom IV čime je dobiven intermedijar VI. Sulfimidati prikazani općom formulom IV mogu se načiniti od odgovarajuće supstituirane α-aminokiseline. Taj je početni materijal reduciran postupcima poznatim u literaturi čime je dobiven odgovarajući 2-amino-alkohol. Tako dobiveni intermedijar zatim je pretvoren u derivat protektiran s N-BOC standardnim postupcima. Daljnja obrada s SOCl2/imidazolom i kasnija oksidacija s NaIO4/RuO2 daje željeni sulfimidat IV.
U toj fazi redukcija indolne jezgre u odgovarajući indoiin može se izvesti redukcijom s NaCNBH3 Ili slično. Intermedijar VI protektiran s BOG zatim je deprotektiran primjenom postupaka poznatih iz literature (Greene, T. W. et dl. Protective Groups in Organic Sγnthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991) kao što je TFA/CH2Cl2 ili HCl, a amin IIIA je oslobođen iz svoje soli obradom s bazom.
Korak A]:
tert-Butil ester (S)-[2-(5-metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etil]-karbaminske kiseline
5-Metoksi-2 metilindol (806 mg) otopljen je u DMF (25 mL) i ohlađen do 0°C s ledenom kupelji. Preko 15 minuta dodavan je kalijev tert-butilat (1M u THF, 6 mL), a rezultirajuća smjesa ostavljena miješati daljnjih 30 minuta. U jednom obroku dodan je tert-butil ester (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline IV (1.42 g) te je miješanje nastavljeno na RT sve dok se pomoću TLC analize nije ustanovio potpuni utrošak početnog materijala. Reakcijska smjesa razdijeljena je pomoću etera i zasićene otopine HH4Cl, a organski sloj razdvojen, ispran sa zas. NH4Cl i lugom, isušen preko Na2SO4, profiltriran i uparen u vakuumu. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom (CH2Cl2). Odgovarajuće frakcije su kombinirane i uparene čime je dobiven produkt kao sivobijela krutina (1.42 g).
MS (ISP): 341.3 (MNa+), 319.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.08 (d, 3H), 1.41 (s, 9H) : 2.43 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.22 (široki m, 1H), 4.44 (široki s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.26 (m, 1H). (+ Rotamer).
Korak 3]:(S)-2-(5-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamin
Produkt dobiven u primjeru 4, koraku A] (796 mg) obrađen je s TFA/CH2Cl2 1:3 (25 mL) na 0° 4 sata, a zatim na RT l sat uz magnetsko miješanje. Smjesa je koncentrirana u vakuumu, a ostatak umiješan u etil-acetat. Organski sloj je dvaput ispran sa zasićenim NaHCO3 i zatim s lugom, isušen (Na2SO4) i koncentriran. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.5 kao eluensonu Frakcije koje sadrže čisti produkt kombinirane su i uparene čime je dobiven željeni spoj (427 mg) kao žuto ulje.
MS (ISP) : 219.3 (MH+), 202.2( [MH-NH3]+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.13 (d, 3H), 1.15 (široki s, 2H), 2.43 (s, 3H). 3.35 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (d, 1H).
Korak C]: (2S)-1-{[(1S)-2-(5-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
α-Bromoamid IIB (50 mg) obrađen je s (S)-2-(5-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilaminom (151 mg) prema primjeru 1. Tako dobiveni slobodni amin (66 mg) pretvoren je u klorovodičnu sol kako je opisano u primjeru 2.
MS (ISP): 377.3(MNa+), 355.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.06 (d, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3,45 (q, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.74 (s, 3H) ; 4.11 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 9.35 (široki s, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 5)
2S)-1-{[(1S)-2-(5-cijano-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Korak A]: tert-Butil ester (S)-[2-(5-Cijano-indol-1-il)-1-metil-etil]-karbarninske kiseline
Ovaj je spoj dobiven prema primjeru 4, koraku A] iz 5-cijanoindola (500 mg) i tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline IV (1.0 g). Donos: 1.09 g, žuta krutina.
MS (ISP) : 317.4 (MNH4+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.12 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 3.95-4.20 (m, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
Korak B]: (S)-2-(5-Cijano-indol-1-il)-1-metil-etilamin Produkt dobiven u koraku A] (500 mg) obrađen je s 2.2 M HCl u etil-acetatu (15 mL) na RT 60 minuta. Nakon potpunog utroška početnog materijala, reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom, isprana sa zasićenom otopinom NaHCO3 i lugom, isušena, profiltrirana i uparena. Sirovi produkt pročišćen je flash kromatografijom pomoću CH2Cl2/MeOH/NH40H 95:5:0.5 kao eluensom. Frakcije koje sadrže čisti produkt kombinirane su i uparene čime je dobiven spoj iz naslova kao bezbojno ulje (251 mg).
MS (ISP): 200.2 (MH+), 183.1 ([MH-NH3]+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.10 (Široki s, 2H), 1.15 (d, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
Korak C] : (2S)-1-{[(1S)-2-(5-Cijano-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol Amin oblikovan u prethodnom koraku (215 mg) i IIB (80 mg) spareni su prema primjeru 1. Rezultirajući produkt pretvoren je u klorovodičnu sol kako je opisano u primjeru 2, koraku B], dajući 125 mg spoja iz naslova.
MS (ISP) : 358.3 (MNa+), 336.2(MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.16 (d, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.15 (5, 1H), 9.47 (široki s, 1H), 9.55 (široki s, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 6)
(2S)-1-([(1S)-1-Metil-2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je iz 2-metilindola, tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne
kiseline i IIB prema primjeru 4, koracima A] do C] kao smećkasto ulje.
MS (ISP): 347.4 (MNa+), 325.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.56 (d, 3H), 1.74 (široki s, 1H), l . 80-2.20 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.57 (m, 1H); 6.25 (s, 1H), 7.00-7-17 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), (+Rotamer).
Primjer 7)
(2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-Dimetil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 2,3-dimetilindola, tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIB prema primjeru 5, koracima A] do C].
MS (ISP): 361.3 (Mna+), 339.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.95 (d, 3H), 1.85-2.10 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.24 (široki s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.36 (m, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 8)
(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(3-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je iz 3-metil-indola, tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 5, koracima AJ do C]. Klorovodična sol spoja iz naslova dobivena je prema primjeru 2.
MS (ISP): 347.4 (MNa+), 325.4(MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.15 (d, 3H), 2.04 (m, 2H) ; 2.17 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 3.54 (m, 1H); 3.66 (m, 2H); 4.05 (široki s, 2H); 4.24 (dd, 1H); 4.58 (dd, 1H); 4.84 (dd, 1H); 7.06 (m, 1H), 7.18 (m, 2H); 7.52 (m, 2H), 9.23 (široki s, 1H); 9.30 (široki s, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 9)
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-Brom-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 5-bromo-indola, (tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 5, koracima A] do C].
MS (ISP): 411.5 (Mna+) 389.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.92 (d, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.28 (široki s, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.68 (t, 1HJ, 6.42 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.72 (d, 1H). ( + Rotarrter).
Primjer 10)
(2S)-1-{[2-(5-Brom-2,3-dihidro-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj pripravljen je iz 5-brom-2,3-dihidroindola tert-butil estera 2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline prema primjeru 5, koracima A] do C]. Klorovodična sol spoja iz naslova dobivena je prema primjeru 2.
MS (ISP) : 399.3 (MNa+), 377.3(MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.05 (m, 2H), 2.17 (m, 2H) ; 2.94 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.38 (m, 5H), 3.60 (m, 1H), 4.00-4.30 (m, 5H), 4.85 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 9.10 (široki s, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 11)
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-aza-indol-1-il)-1-meti l-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 7-azaindola, tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIB prema primjeru 5, koracima A] do C].
MS(ISP): 334.3 (MNa+), 312.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.93 (d, 3H), 1.97 (m,2H), -2.0 (vrlo široki s, 1H), 2.08 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.69 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), (+ Rotamer).
Primjer 12)
(2S)-1-([(1S)-2-(2-aza-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 2-azaindola (indazola), tert-butil estera (5)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIB prema primjeru 5, koracima A] do C].
MS (ISP): 334.3 (MNa+), 312.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.95 (d, 3H), 1.95 (m, 2H), -2.0 (vrlo široki s, 1H), 2.08 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.68 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (s, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 13)
(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(5-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 5-fenil-2,3-dihidroindola (sintetiziranog iz 5-bromoindola prema W0 95/01976), tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 4, koracima A] do C].
MS (ISP) : 389.3(MH+).
1H-NMR (CDCl3) : l.13 (d, 3H), 1.70 (široki s, 1H), 2 . 10-2.35 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.27 (q, 1H), 3.35-3.70 (m, 5H), 4.76 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.51 (d, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 14)
(2S)-1-{[(1S)-2-(5-cijano-2-metil-indol-l-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 5-cijano-2-metil-indola (sintetiziranog analogno Aggarwal, A. et al. Sγnth. Commun. 1993, 23, 1101-1110, iz 5-bromo-2-metilindola), tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 5, koracima A] do C] uz iznimku da se u koraku C] moralo primijeniti reakcijsko vrijeme od 72 sata kako bi se postigao očekivani donos.
MS (ISP) : 350.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.15 (d, 3H), 1.60 (široki s, 1H), 1.95-2.30 (m, 4K), 2.51 (s, 3H), 2.82 (d, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.01 (d, 1H), 3.0b-3.25 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.84 (s, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 15)
(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(2-fenil-indol-1-il)-etilaminol-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 2-fenilindola, tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazoliđin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 5, koracima A] do C].
MS (ISP) : 387.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.69 (d, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.91 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.05 (d, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.61 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.40-7.62 (m, 7H). (+Rotamer).
Primjer 16)
(2S)-1-[((1S)-2-Karbazol-9-ii-1-metil-etilamino)-acetil]-pirol_idin-2-karboni tril
Ovaj spoj dobiven je iz karbazola, tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 5, koracima A] do C] kao slobodna baza.
MS (ISP) : 361.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.98 (d, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.30-3.5 (m, 4H), 4.23 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.14 (d, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 17)
(2S)-1-{[(1S)-2-(6-Brom-indol-1-ip-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 6-brom-indola, tert-butilestera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiselino i IIA prema primjeru 5, koracima A] do C] kao slobodna baza.
MS (ISP) : 411.3 (MHa+), 389. l (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (d, 3H), 1.85-2.15 (m, 5H), 3.02 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.67 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.77 (s, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 18)
(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(7-meti1-indol-1-il)-etllarnino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 7-metil-indola, tert-butil estera (S)-4-metil-2, 2-diokso-[1,2,3] oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 5, koracima A] do C] kao slobodna baza.
MS (ISP) : 347 . 4 (MNa+), 325.4 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.94 (d, 3H), 1.85-2.10 (m, 5H); 2.67 (s, 3H), 2.96 (m, 1H); 3.10-3.23 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.36 (d, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 19)
(2S)-1-{[(1S)-2-(7-Brom-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 7-brom-indola, tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i HA prema primjeru 5, koracima A] do C] kao slobodna baza.
MS (ISP): 411.3 (MNa), 389.l (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.94 (d, 3H), 1.85-2.10 (m, 5H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (d, IH} , 7.57 (d, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 20)
(2S)-1-{[2-(4-Klor-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 4-klor-indola, tert-butil estera 2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 5, koracima A] do C] kao slobodna baza.
MS (ISP) : 331.3 (MH+)
1H-NMR (CDCl3) : -1.70 (široki s, 1H), 2.00-2.30 (m, 4H), 3.05-3.70 (m, 6H), 4.26 (t, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (m, 1H).
Primjer 21)
(2S)-1-{[2-(5-Metoksi-2-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 5-metoksi-2-metil-indola, tert-butil estera 2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIA prema primjeru 5, koracima A] do C] kao slobodna baza.
MS (ISP) : 363.3 (MNa+), 341.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.60 (široki s, 1H), 2.00-2.30 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.07-3.40 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H); 7.18 (d, 1H).
Primjer 22)
(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-Dimetoksi-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz 5,6-dimetoksiindola, tert-butil estera (5)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIB prema primjeru 4, koracima A] do C] uz sljedeću iznimku u koraku B]: Željeni intermedijar l-metil-2-[5,6-dimetoksi- indol-1-il] dobiven je samo u 25% donosu. Glavni produkt bio je (5)-1-[1-(2-a-nino-propil)-5,6-dimetoksi-1H-inciol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanon (50 % donos).
MS (ISP) : 371 . 3 (MH+).
1H-HMR (CDCl3 : 1.16 (d, 3H), 1.68 (široki s, 1H), 1.90-2.21 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.02 (d, 1H), 2.20 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.94 (8s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.06 (s, 1H).
Primjer 23)
(2S)-1-{[(1S)-2-(5,6-Dimetoksi-3-trifluoracetil-indol-1-il)-1-mejtjLl-etilamino]-acetil}-pirolidin-2_-karbonitril, klorovodična sol
(S)-1-[1-(2-Amino-propil)-5, 6-dimetoksi-1H-indol-3-il ]-2,2,2-trifluoro-etanon, dobiven u primjeru 22, koraku B] sparen je s IIB prema primjeru 1.
MS (TSP) : 467 .2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.21 (d, 3HJ , 2. 05 (ni, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.37 (široki s, 1H), 9.55 (široki s, 1H).
Primjer 24)
(2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-Metoksifenil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-1-metil-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Korak A]: tert-Butil ester (S)-{2-[6-(4-metoksi-fenil)-indol-1-il]-1-metil-etil}-karbaminske kiseline Ovaj spoj sintetiziran je iz 6-(4-metoksi-fenil}-indola (sintetiziranog iz 6-bromo-indola prema Carrera, G. M. et al. Synlett 1994, 1, 93-94) i tert-butil estera (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline kako je opisano u primjeru 4, koraku A].
MS (ISP) : 381.4 (MH+).
Korak B]: tert-Butil ester (S)-{2-[6-(4-metoksi-fenil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-1-metil-etil}-karbaminske kiseline tert-Butil ester (S)-{2-[6-(4-metoksi-fenil)-indol-1-il]-1-metil-etil}-karbaminske kiseline (1.80 g) otopljen je u octenoj kiselini (25 mL) i CH2Cl2 (10 mL) i ohlađen do 0°C. U obrocima je dodan NaCNBH3 (1.41 g), a rezultirajuća smjesa miješana 4 sata. Reakcijska smjesa razrijeđena je s etil-acetatom i ekstrahirana s koncentriranom otopinom NaOH. Organski sloj je ispran s lugom, isušen (Na2SO4) i uparen. Ostatak je pročišćen flash kromatografijom (gradijent etil acetat u heksanu) čime je dobiven spoj iz naslova kao smeđe ulje (1.7 g).
MS (ISP) : 405. 6 (MNa+), 383.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.25 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 3.01 {t, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.57 (široki s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.49 (m, 2H).
Korak C]: (S)-2-[6-(4-Metoksi-fenil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-1-metil-etilamin
Ovaj spoj dobiven je iz tert-butil estera (S)-{2-[6-(4-metoksi-fenil)-indol-1-il]-1-metil-etil}-karbaminske kiseline prema primjeru 4, koraku B] kao guma.
MS (ISP) : 283.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.20 (d, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.49 (m, 2H).
Korak D] : (2S)-1-({(1S)-2-[6-(4-Metoksi-fenil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-1-metil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril Ovaj spoj dobiven je iz (S)-{2-[6-(4-metoksi-fenil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-1-metil-etilamina i IIA analogno primjeru 1 kao pjena.
MS (ISP) : 419.5 (MH+).
1H-NMR(CDCl3) : 1.12 (d, 3H), 2.00-2.31 (m, 4H), 2.45 (jako široki s, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.04 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.35-3.70 (m,5H), 3.84 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.48 (m, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 25)
(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(naftalen-2-iloksi)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
SLIKA 54.1
Sinteza ovog spoja zahtijeva pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIB prema općoj shemi prikazanoj iznad. U početnom koraku, aminof eriolni ili naftolni derivat VII obrađen je s odgovarajućom bazom kao što je HaH ili kalijev tertbutilat u inertnom otapalu kao što je THF ili DMF ili slično, a zatim sa sulfimidatom IV. Sulfimidati prikazani općom formulom IV mogu se načiniti iz odgovarajuće supstituirane α-aminokiseline. Početni materijal je reduciran postupcima poznatim u literaturi čime je dobiven odgovarajući 2-amino-alkohol. Tako dobiveni intermedijar zatim je pretvoren u derivat protektiran s N-BOC standardnim postupcima. Daljnjom obradom s SOCl2/imidazolom i kasnijom oksidacijom s NaIO4/RuO2 dobiven je željeni sulfimidat IV.
Rezultirajući intermedijar VIII protektiran s BOG zatim je deprotektiran pomoću postupaka poznatih u literaturi (Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Sγnthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991) kao što je TFA/CH2Cl2 ili HCl i amin IIIB je oslobođen iz svoje soli obradom s bazom.
Korak A]: tert-butil ester (5)-[1-Metil-2-(naftalen-2-iloksi)-etil]-karbaminske kiseline
β-Naftol (721 mg) otopljen je u DMF (25 mL) i ohlađen do 0°C. Kap po kap dodavan je kalijev-tert-butilat (1M u THF, 6.0 mL) tijekom perioda od 15 minuta te je smjesa miješana 30 min. U jednom obroku dodan je tert-butil ester (S)-4-Metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline (IV, 1.42 g) te je nastavljeno miješanje 3 sata, Reakcijska smjesa izlivena je u 1M NH4Cl te ekstrahirana s eterom. Organska faza isprana je s 1M NH4Cl i lugom, isušena preko Na2SO4 i uparena čime je dobivena žuta krutina. Sirovi produkt pročišćen je flash kromatografijom (etil-acetat/heksan 1:9) čime je dobiven željeni produkt kao bezbojna krutina (1.5 g).
MS (ISP) : 324.3 (MHa+), 302.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): 1.38 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.82 (široki s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.74 (m, 3H).
Korak B]: (S)-1-Metil-2-(naftalen-2-iloksi)-etil-amin Uklanjanjem BOC zaštitne skupine iz materijala dobivenog u prethodnom koraku (610 mg) postignuto je pomoću postupka s TFA/CH2Cl2 kako je opisano u primjeru 4, koraku B]. Bezbojna krutina, 268 mg.
MS (ISP) : 202.2 (MH+).
H-NMR (CDCl3) : 1.21 (d, 3H), 1.53 (široki s, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.80 (đd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H). i
Korak C] :(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(naftalen-2-iloksi)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz (S)-1-metil-2-(naftalen-2-iloksi)-etil-amina (139 mg) i IIB (50 mg) slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1. Flash kromatografijom dobiveno je bezbojno staklo (75 mg).
MS (ISP) : 360.2 (MNa+), 338.2 (MH+).
1H-NMR (CD-Cl3: 1.24 (d, 3H), 1.85 (široki s, 1H); 2.00-2.40 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.70-7.80 (m, 3H). (+ Rotamer).
Primjer 26)
(2S)-1-{[2-(kinolin-6-iloksi)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 25, koracima A] do C] iz 6-hidroksikinoliria, tert-butil estera 2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIB uz sljedeću modifikaciju u koraku B]: Aminski intermedijar dobiven u ovom koraku bio je jako topljiv u vodi te se nije mogao izolirati ekstrakcijom. Stoga je vodena faza neutralizirana s krutim NaHCO3, a otapalo uklonjeno u visokom vakuumu. Rezultirajuća krutina suspendirana je u etanolu, miješana l sat, a zatim profiltrirana. Filtrat je koncentriran u vakuumu, a ostatak pročišćen flash kromatograf ijom Čime je dobiven slobodni amin III koji je upotrijebljen u konačnom koraku sparivanja.
MS (ISP): 347.4 (Mna+), 325.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.75 (široki s, 1H), 2.10-2.30 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 7-08 (d, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.99 (D, 1H), 8.04 (D, 1H), 8.77 (m, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 27)
(2S)-1-([2-(3-N,N-dimetilamino-fenoksi)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 25, koracima A] do C] iz 3-N,N-dimetilaminofenola, tert-butil estera 2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIB. MS (ISP) : 329. 3 (MNa+), 317.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3 : 1.60 (široki s, III), 2 . 00-2.35 (m, 4H), 2. 93 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 7.13 (t, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 28)
(2S)-1-{[(1S)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijeva pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIC prema općoj shemi prikazanoj iznad. Supstituirani aromatski bromid ili jodid IX obrađen je s BuLi u inertnom otapalu kao što je THF na niskoj temperaturi (-100 do 0°C). Tako dobivena litijem obrađena vrsta dalje je obrađena sulfimidatom IV te je dobiven intermedijar X protektiran s BOC. Spoj X zatim je deprotektiran pomoću postupaka poznatih iz literature (Greene, T. W. et al. Protective Groups in Organic Svnthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991) kao što je TFA/CH2Cl- ili HCl, a amin opće formule IIIC oslobođen je iz svoje soli obradom s bazom.
Korak A]: tert-Butil ester (S)-[2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etil]-karbarainske kiseline
4-Brom-N,N-dimetilanilin (1.0 g) otopljen je u suhom THF (17 mL) i ohlađen do –78° s kupelji od suhog leda/acetona. BuLi (1.6 M u heksanu, 3.75 mL) dodan je kap po kap pomoću štrcaljke, a nakon dodavanja opažen je bezbojni talog. Smjesa je ostavljena miješati 20 min, a zatim je u jednom obroku dodan tert-butil ester (S)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline (1.54 g). Suspenzija je miješana na –78° 30 minuta, a suvišak krutog suhog leda uklonjen te je smjesa ostavljena da se ugrije do -30'JC tijekom perioda od 60 min. Suspenzija se postupno razbistrila čime je dobivena blago mutna žuta otopina. Reakcija u smjesi je prekinuta dodavanjem zasićene otopine NH4Cl te ekstrahirana s CH2Cl2 (teška emulzija). Organski sloj je ispran s lugom (emulzija) i isušen preko Na2SO4. Organski sloj postupno je postao tamnoplav. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, a ostatak pročišćen flash kromatografijom (CH2Cl2 i zatim s CH2Cl2/MeOH 95:5) čime je dobiven spoj iz naslova kao svijetlosmeđa krutina (563 mg).
MS (ISP): 301.3 (MNa+), 279.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.06 (d, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.56 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.92 (s, 6H), 4.84 (široki s, 1H), 4.37 (široki s, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.04 (d, 2H).
Korak B] :(S)-2-(4-N,N-Dimetilamino-fenil)-1-metil-etil-amin Uklanjanje BOC zaštitne skupine spoja pripravljenog u prethodnom koraku (150 mg) postignuto je prema primjeru 4, koraku B] s TFA/CH2Cl2 (10 mL). Bezbojna krutina: 75 mg. MS (1SP) : 179. l (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : l.05 (d, 3H), l.32 (široki s, 2H), 2.40 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.91 (S, 6H), 3.09 (itl, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.06 (d, 2H).
Korak C] : (2S)-1-{[(1S)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz (5)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etil-amina (124 mg} i IIB (50 mg) slijedeći proceduru prikazanu u primjeru l. Flash kromatografijom dobivena je bezbojna krutina (67 mg).
MS (ISP): 337.2 (Mna+), 315.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.06 (d, 3H), 2.03-2.30 (m, 5H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 3.28-3.60 (m, 4H), 4.74 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7.06 (d, 2H).
Primjer 29)
(2S)-1-{[(1R)-2-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 28, koracima A] do C] iz 4-bromo-N,N-dimetilanilina, tert-butil estera (R)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIB kao bezbojna krutina.
MS (ISP): 337.3 (MNa+), 315.4(MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.06 (d, 3H), 1.15 (vrlo široki s, 1H), 2.08-2.30 (m, 4H), 2.53 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 3.30-3.50 (m, 4H), 4.74 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 7,06 (d, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 30)
(2S)-1-{[(1S)-2-(3-N,N-dimetilamino-fenil)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 28, koracima A] do C] iz 4-bromo-N,N-dimetilanilina, tert-butil estera (R)-4-metil-2,2-diokso-[1,2,3]oksatiazolidin-3-karboksilne kiseline i IIB kao žuta guma.
MS (ISP) : 315.4 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.10 (d, 3H), 1.85 (široki s, 1H), 2 .00-2. 33 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2 . 94 (s, 6H), 3.90-3.01 {m, 1H), 3.25-3.67 (m, 4H), 4.72 (m, 1H), 6.56-6.62 (m, 3H), 7.17 (t, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 31)
(2S)-1-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijeva pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIID u tri koraka počevši od etanolnog derivata XI prema općoj shemi iznad. Reakcija XI s i) metansulfonil-kloridom, ii) natrijevim azidom i daljnja redukcija azidnog derivata XII pomoću bilo trifenilfosfina/vode ili vodika u prisutnosti paladija/ugljika rezultirala je oblikovanjem amina IIID kao slobodne baze ili njezine soli. Početni etanolni derivati su poznati ili su pripravljeni iz amida ili tioamida analogno procedurama opisanim u W0 00/08002 ili u Collins, J. L. et al. J. Med. Chem, 1998, 41, 5037-5054.
Korak A]: 4-(2-Azido-etil)-5-metil-2-fenil-oksazol 2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanol [CAS 103788-65-4, tržišno dostupan] (2.1 g) i DIPEA (2.6 ml) otopljeni su u CH2Cl- te je smj esa ohlađena do 0°C. Zatim je dodan metansulfoni l-klorid (0.85 ml) te je miješanje nastavljeno 4 sata na 0°C. Nakon razrjeđivanja s CH2Cl2 reakcijska smjesa isprana je s vodom i lugom i organski sloj isušen s MgSO4. Filtrαcijom i uparavanjem otapala dobiven je talog (2,81 g), koji je ponovo otopljen u DMF (20 ml). Dodan je natrijev-azid (0.78 g) te je reakcijska smjesa zagrijavana do 60°C 4 sata, Zatim je dodana voda, a rezultirajuća smjesa ekstrahirana triput s etil-acetatom. Kombinirani ekstrakti su isprani s vodom i lugom te isušeni s MgSO4, Nakon filtracije i uparavanja otapala ostatak je pročišćen kromatografijom (heksan/etil-acetat 1:1) čime je dobiven željeni produkt kao svijetložuto ulje (2.2 g).
MS(EI) : 228.1 (M+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.37 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.92 (m, 2H).
Korak B]: 4-(2-Amino-etil)-5-metil-2-fenil-oksazol Azidni derivat pripravljen prema koraku A] (5.25 g) otopljen je u smjesi MeOH (200 ml) i konc. HCl (20 ml). Zatim je dodana katalitička količina 10% paladija/ugljika te je reakcijska posuda napunjena s vodikom. Nakon potpunog utroška početnog materijala {kako je ustanovljeno s TLC), katalizator je odfiltriran, a većina MeOH uklonjena iz filtrata. Preostala smjesa razrijeđena je s vodom, isprana s etil-acetatom, a pH vodene faze zatim podešen na 10 dodavanjem krutog natrijeva karbonata. Vodena faza je triput ekstrahirana s etil-acetatom, a kombinirani organski slojevi isprani s lugom i isušeni preko MgSO4. Filtracijom i uparavanjem otapala dobiven je spoj iz naslova (4.6 g) kao smeđa krutina.
1H-NMR (CDCl3) : 1.39 (široki s, 2H+H20), 2.35 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.99 (m, 2H).
Korak C]:(2S)-1-{[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je iz aminskog derivata pripravljenog prema koraku B] (2.6 g) i IIA (0.74 g) slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1. Konačnom kromatografijom (etil-acetat/MeOH 2:1) dobiveno je svijetložuto ulje (1.1 g).
MS (ISP) : 339.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.00 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.90 (d, 2H). (+ Rotainer).
Primjer 32)
(2S)-1-({2-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31, koracima A] do C] počevši od 2-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanola [CAS196810-30-7]. Dobiven je kao MS (ISP): 357.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.00 (m. 2H), 2. 13 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.94 (dd, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 33)
(2S)-1-(2-[2-(4-Benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31 počevši od 2-[2-(4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanola. Početni materijal pripravljen je iz 4-benziloksi-benzamida [CAS 56442-43-4, tržišno dostupan] i 4-bromo-3-oksopentanoata kako je opisano s 4-fluoro-benzamidom u Collins, J. L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Koraci A] i C] izvedeni su kako je prikazano u primjeru 31, ali je pretvaranje azida u amin u koraku B] izvedeno alternativno: U otopinu 4-(2-azido-etil)-2-(4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazola (660 mg) u THF (10 ml) dodani su voda (0.3 ml) i trifenilfosfin (570 mg). Reakcijska smjesa miješana je preko noći na RT. Zatim je otapalo uklonjeno, a ostatak pročišćen kromatografijom (CH2Cl2/MeOH 4:1) dajući 2-[2-(4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamiri (380 mg) kao bijelu krutinu.
MS (ISP) : 309.0 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.49 (široki s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.36-7.49 (m, 5H), 7.83 (d, 2H).
Nakon koraka C] spoj iz naslova dobiven je kao svijetlosmeđe ulje.
MS (ISP) : 446.2 (MH+) .
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.99 (m, 2H), 2.12 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2. 78 (t, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.36-7.49 (m, 5H), 7.83 (d, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 34)
(2S)-1-({2-[2-(2-Etoksi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazo1-4-il]-etilamino)-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31 počevši od 2-[2-(2-etoksi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanola. Početni materijal pripravljen je iz 4-fluoro-2-hidroksi-benzamida [CAS 1643-77-2] reakcijom s etil-brornidom u prisutnosti baze analogno proceduri opisanoj u Freedman, J. et al, J. Heterocγcl. Chem. 1990, 27, 343-6, a zatim reakcijom s 4-bromo-3-oksapentanoatom kako je opisano s 4-fluoro-benzamidom u Collins, J.L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Koraci A] do C] dali su spoj iz naslova kao svijetlosmeđe ulj e.
MS (ISP) : 402.1 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.35 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.73 (dd, 1H), 6.86 (dt, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 35)
(2S)-1-({[2-[2-(4-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31 počevši od 2-[2-(4-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-1-il]-etanola . Početni materijal pripravljen je iz 4-kloro-benzamida i 4-bromo-3-oksopentanoata kako je opisano s 4-fluoro-benzamidom u Collins, J.L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Koraci A] i C] izvedeni su kako je prikazano u primjeru 31, korak B] izveden je prema primjeru 33. Spoj iz naslova dobiven je kao svij e11osmeđe ulje.
MS (ISP) : 391.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.90 (d, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 36)
(2S)-1-({2-[5-(4-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
[image]
x = ch ili n
Sinteza ovog spoja zahtijeva pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIE. Mogući način pripravljanja IIIE opisan je u općoj shemi iznad. Prema toj shemi dibromo-piridinski ili pirimidinski derivat XIII obrađen je s odgovaraj učim l,2-diaminoetanom. Kasnij e, IIIE se može dobiti pretvaranjem XIV s odgovarajućim fenilnim derivatom u reakciji tipa Suzuki.
Korak A]: NI-(5-Bromo-piridin-2-il)-2-metil-propan-1,2-diamin
Otopina 2,5-dibromopiridina (1.7 g) i piridina (0.75 ml) u 1,2-diamino-2-metilpropanu (8.5ml) zagrijavana je 5 sati na 140°C. Nakon hlađenja do RT, otapalo je upareno. Flash kromatografijom (100 g silikagela; CH2Cl2/MeOH/NH.iOH 85:14.5:0.5) dobiveno je 1.8 g tamnocrvenog ulja. MS (ISP) : 244.2 i 246.2 (M+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03 (s, 6H), 2.7 (široki s, 2H} , 3.16 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H).
Korak B] : N1-[5-(4-Metoksi-fenil)-piridin-2-il]-2-meti l-propan-1,2-diamin
Otopina 4-metoksifenilboronske kiseline (1.6 g) u EtOH (25 ml) i vodena otopina Na2CO3 (6.3 g u 34 ml) dodane su otopini N1-(5-bromo-piridin-2-il)-2-metil-propan-1,2-diamina (1.7 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (0.81 g) u DME (50 ml). Smjesa je miješana 6h na 85°C. Smjesa je koncentrirana na približno 20 ml. Dodani su etil-acetat i 1N NaOH. Nakon 20 minuta miješanja netopljivi dijelovi su odfiltrirani. Vodeni sloj je ekstrahiran s etil-acetatom. Organski slojevi su isprani s lugom, kombinirani, isušeni (MgSO4) i upareni. Flash kromatografijom (silikagel; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:19:1), a zatim kristalizacijom iz etera i etil-acetata dobiveno je 1.24 g bezbojnih kristala.
MS (ISP): 272.3 (MH4), 255.2 ((MH-NH3)+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04 (s, 6H), 1.9 (široki s, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.44 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H).
Korak C] :(2S)-1-({2-[5-(4-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-l,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Spoj iz naslova dobiven je iz N1-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il]-2-metil-propan-1,2-diamina (0.60 g) i IIA (0.15 g) slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1, dok je DMF upotrijebljen kao otapalo. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl i eterom dajući 0.35 g svijetložutog praha.
MS (ISP) : 408.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1-39 (s, 6H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85-4.30 (m, 5H), 4.87 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.2 (široki s, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.17 (široki s, 1H), 9.32 (široki s, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 37)
(2S)-1-((2-[5-(4-Metoksi-fenil)-pirid.in-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 4-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao bijeli prah.
MS (ISP) : 380.5 (MH6).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.95-2.13 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.4 (jako široki s, 2H), 4.86 (dd, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.12 (široki s, 1H), 7.61 (m, 2H), 8.18 (široki s, 2H), 9.39 (široki s, 2H). (+ Rotamer)
Primjer 38)
1-({2-[5-(4-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, 1,2-diaminoetana, 4-metoksifenilboronske kiseline i IIC. Izoliran je kao bijeli prah.
MS (ISP) : 355.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.79 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.56 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.55 (široki s, 2H). (+ Rotarner)
Primjer 39)
(2S)-1-(5-(3-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, 1,2-diaminoetana, 3-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao bezbojno staklo.
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.95-2.10 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.0 (vrlo široki s, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.85 (dd, 1H), 6. 98 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 8.27 (m, 2H), 9.43
(široki s, 2H). (+ Rotamer)
Primjer 40)
(2S)-1-({2-[5-(2-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 2-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao bijeli prah.
MS (ISP) : 380.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : l .95-2 . 10 (m, 2H), 2. 18 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.6 (vrlo široki s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 4.86 (cid, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 8.06 {m, 2H), 9.42 (široki s, 2H). (+-Rotamer).
Primjer 41)
(2S)-1-(2-[5-(4-Cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2, 5-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 4-cijanofenilboronske kiseline i TIA. Izoliran je kao bijeli prah.
MS (ISP) : 375.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.95-2.10 (m, -2H), 2.18 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.0 (vrlo široki s, 2H), 4.85 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 3.28 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.42 (široki s, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 42)
(2S)-1-((2-[5-Fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 4-fenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bezbojna guma.
MS (ISP) : 350.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.90-2.05 (m, 2H), 2.12 (rn, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 6H), 3.55 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.71 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 43)
1-({2-[5-Fenil-piridin-2-ilamj.no]-etilamino}-acetil)-pirolidin
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 4-metoksifenilboronske kiseline i IIC. Izoliran je kao svijetložuti prah.
MS (1SP) : 325.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.77 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.28-3.39 (m, 8H), 3.5 (široki s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.56 (dd, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H). (+ Rotamer).
Primjer 44)
(2S)-1-({2-[6-Fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 4-fenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bijeli prah.
MS (1SP) : 423.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.90-2.08 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (široki s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.84 (dd, 1H), 6.15 (vrlo široki s, 1H), 6.73 (široki s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.78 (široki s, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.30 (široki s, 2H). (+ Rotamer)
Primjer 45)
(2S)-1-({2-[5-(5-Metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino]-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2-kloro-5-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridina [CAS 70291-28-0], l,2-diaminoetana i IIB. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bezbojna guma.
MS (ISP) : 378. 3 (MNa+), 356.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 2.08-2.22 (m, 5H), 2.59 (s, 311), 2.94 (t, 2H), 3.32-3.80 (m, 6H), 4.79 (dd, 1H), 5.63 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.68 (d, 1H).(+ Rotamer)
Primjer 46)
(2S)-1-({2-[3-(5-Metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2-kloro-3-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridina [CAS 70318-99-9], l,2-diaminoetana i IIB. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bezbojna guma.
MS (ISP) : 378.3 (MNa+), 356.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.95-2.35 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.06 (t, 1H), 8.26 {d, 1H). (+ Rotamer)
Primjer 47)
(2S)-1-{[2-(4,5-Dimetil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijeva pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIF. Moguć način pripravljanja TUF opisan je u općoj shemi iznad. Prema toj shemi moguće protektirana (2-amino-etil)-tiourea XV pretvorena je u prisutnosti α-halo-karbonilnog spoja u odgovarajući N1-tiazol-2-il-etan-1,2-diamin XVI. Konačno, deprotektiranje vodi do IIIF. Početna tiourea XV je poznata [R3 - R4= H: CAS 331779-96-5] ili se može izvesti analogno iz odgovarajućeg diamina i benzoil-izotiocijanata.
Korak A]: tert-Butil ester [2-(4,5-dimetil-tiazol-2-ilamino)-etil]-karbaminske kiseline
Otopina tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5] (3.6 g), 3-bromo-2-butanona (2.45 g), i DIPEA (5.5 ml) u etanolu (100 ml) miješana je preko noći na RT i refluksirana l sat. Smjesa je koncentrirana. Dodan je etil-acetat. Nctopljivi dijelovi su odfiltrirani, a preostala otopina ekstrahirana s lugom. Organski sloj je isušen, uparen i pročišćen flash kromatografijom dajući nakon kristalizacije 0.86 g bijelih kristala.
MS (ISP) : 272.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6): 1.37 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.08 (dt, 2H), 3.16 (dt, 2H), 6.85 (široki t, 1H), 7.13 (široki t, 1H).
Korak B]: N1-(4,5-Dimetil-tiazol-2-il)-etan-1,2-diamin Otopina tert-butil estera [2-(4,5-dimetil-tiazol-2-ilamino)-etil]-karbaminske kiseline (2.71 g) u metilen-kloridu (50 ml) obrađena je s TFA (5 ml) preko noći na RT i l sat na 60°C. Otapalo je upareno. Dodani su etil-acetat i 1N HCl. Odvojeni vodeni sloj je ekstrahiran u bazičnim uvjetima s etil-acetatom. Dobiveni organski sloj je ispran s lugom, isušen (MgSO4) i uparen dajući 0.42 g svijetložutog ulja.
MS (ISP) : 172.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 2.11 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.28 (t, 2H).
Korak C] : (2S)-1-{[2-(4,5-Dimeti l-tiazol-2-ilamino)-etilaminoj-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je iz N1-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-etan-1, 2-diamina (0.40 g) i IIA (0.13 g) slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1 dajući 57 mg svi jctložutog ulja.
MS (ISP) : 308.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 2.05-2.40 (m, sh), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.77 (dd, 1H), 5.36 (Široki t, 1H). ( + Rotamer)
Primjer 48)
(2S)-1-({2-[4-(4-Cijano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}acetii)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 4-cijanofenacil-bromida [CAS 20099-89-2] i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u dioksanu i istaložen obradom s HCl u dioksanu dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 381.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) ; 2.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.84 (dd, 1H), 7.15 (široki s, 1H), 7.46 (5, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.06 (d,2H), 8.10 (široki s, 1H), 9.29 (široki t, 2H). (+Rotamer).
Primjer 49)
1-({2-[4-(4-Cijano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetii)-pirolidin
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 4-cijanofenacil-bromida [CAS 20099-89-2] i IIC. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao svjetložuto ulje.
MS (ISP) : 356.3 (MH+).
Primjer 50)
(2S)-1-((2-[4-(4-Metoksi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 4-metoksifenacil-bromida [2632-13-5] i T TA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao svij etložuto staklo. MS (TSP) : 386.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 2.05-2 .40 (m, 5H), 2.97 (m, 2H), 3.32-3.80 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.78 (dd, 1H), 5.74 (široki t, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.73 (m, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 51)
(2S)-1-({2-[4-(3-Fenil-izoksazol-5-il)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen j e analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 2-bromo-1-(3-fenilizoksazol-5-il)-etan-1-ona [CAS 14731-14-7] i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao svij etlosmeđe ulje.
MS (ISP) : 423.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 2.08-2.35 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 3.32-3.80 (m, 7H), 4.78 (dd, 1H), 6.04 (široki t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.85 (m, 2H). (+ Rotamer).
Primjer 52)
(2S)-1-{[2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31, koracima A] i C] kako je opisano za primjer 31 i korakom B] prema primjeru 33) počevši od 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanola [CAS 175136-30-8, tržišno dostupan] . Spoj je dobiven kao svijetlo žuto ulje . MS (ISP) : 355.2 (MH+).
Primjer 53)
(2S)-1-({2-[2-(3-Metil-fenil)-5-naetil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 31, počevši od 2-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanola. Početni materijal može se pripraviti od 3-metil-benzamida [CAS 618-47-3, tržišno dostupan and metil-4-bromo-3-oksopentanoata s 4-fluor-benzamidom kako je opisano u Collins, J. L. et al . J. Mac. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Koraci A] do C] dali su smeđe ulje.
MS (ISP) : 353.2 (MH+).
Primjer 54)
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-ethylamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 31, počevši od 2-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanola.
Početni materijal može se pripraviti od 3,5-dimetoksi-benzamida [CAS17213-58-O, tržišno dostupan] i metil-4-bromo-3-oksopentanoata s 4-fluor-benzamidom kako je opisano u Collins, J. L. et al. J. Med, Chem. 1998, 41, 5037-5054. Koraci A] do C] dali su smeđu gumu.
MS (ISP) : 399.5(MH+).
Primjer 55)
(2S)-l-({2-[2-(4-Fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen jo analogno primjeru 31, počevši od 2-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etanola. Početni materijal može se pripraviti od 4-fluor-3-metil-benzamida [CAS 261945-92-O, tržišno dostupan] i metil-4-bromo-3-oksopentanoata s 4-fluor-benzamidom kako je opisano u Collins, J.L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Koraci A] do C] dali su žuto ulje.
MS (ISP) : 371.3(MH+).
Primjer 56)
(2S)-1-({2-[2-(3-Metil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31, koracima A] i C] kako je opisano za primjer 31 i korakom B] prema primjeru 33) počevši od 2-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanola. Taj početni materijal može se pripraviti od 3-metil-benztioamida [CAS 2362-63-2, tržišno dostupan] i metil-4-bromo-3-oksopentanoata s 4-fluor-benzamidora kako je opisano u Collins, J.L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Spoj je dobiven kao žuto ulje.
MS (ISP) : 369.2 (MH+).
Primjer 57)
(2S)-1-({2-[2-(2-Etil-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31, koracima A] i C] kako je opisano za primjer 31 i korakom B] prema primjeru 33) počevši od 2-[2-(2-etil-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-il]-etanola. Taj početni materijal može se pripraviti od 2- etil-4-piridinkarbotioamida [CAS 536-33-4, tržišno dostupan] i metil-4-bromo-3-oksopentanoata s 4-fluor-benzamidom kako je opisano u Collins, J.L. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Spoj je dobiven kao žuta guma.
MS (ISP) : 384.2(MH+).
Primjer 58)
(2S)-1-({2-[5-Metil-2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-etilamino|-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31, koracima A] ibC] kako je opisano za primjer 31 i korakom B] prema primjeru 33) počevši od 2-[5-metil-2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-etanola. Taj početni materijal može se pripraviti od 5-trifluorometil-2-piridinkarbotioamida [CAS 175277-51-7,tržišno dostupan] i metil-4-bromo-3-oksopentanoata s 4-fluor-benzamidom kako je opisano u Collins, J.L. et al. J. Med. Chem, 1998, 41, 5037-5054. Spoj je dobiven kao žuta guma.
MS (ISP) : 424.3 (MH+).
Primjer 59)
(2S)-1-({2-[5-Metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 31, koracima A] i C] kako je opisano za primjer 31 i korakom B] prema primjeru 33) počevši od 2-[5-metil-2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-tiazol-4-il]-etanola. Taj početni materijal može se pripraviti od 2-metil-5-piridinkarbotioamida [CAS 175277-57-3, tržišno dostupan] i metil-4-bromo-3-oksopentanoata s 4-fluor-benzamidom kako je opisano u Collins, J.L, et al, J. Med. Chem. 1998, 41, 5037-5054. Spoj je dobiven kao žuta guma. MS (ISP) : 370.3 (MH+).
Primjer 60)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Za sintezu ovog spoja potrebno je pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIG, Mogući slijed sinteze opisan je u općoj shemi iznad koja je započela s odgovarajućim supstituiranim derivatom halometil oksazola ili tiazola XVII. Alkiliranje estera i) i daljnja saponifikacija ii) dala je kiselinski intermedijar XVIII. On je podvrgnut Curtiusovoj preraspodjeli iii) koja se može izvesti s difenilfosforil-azidom. Konačni korak deprotektirαnja iv) rezultirao je oblikovanjem amina IIIG kao slobodne baze ili njezine soli. Početni materijali XVII su poznati ili su pripravljeni analogno procedurama W0 01/19805A1, US 545531, Chem. Pharm. Buli. 1971, 15, 2050-2057 i J. Med. Chem. 1972, 15, 419-420.
Korak A]: 2,2-Dimetil-3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propan kiselina
n-Butillitij (1.6M u heksanu, 5.05 ml) dodan je kap po kap otopini diizopropilamina (1.16 ml) u THF (30 min na 0°C u atmosferi argona. Rezultirajuća smjesa miješana je dodatnih 15 minuta prije nego što je ohlađena do -78°C te je dodana kap po kap otopina metil-izobutirata (0.84 ml) u THF (3 ml). Nakon završetka dodavanja, reakcijska smjesa ostavljena je da se zagrije do 0°C, a zatim ponovo ohlađena do -78CC. Na toj temperaturi dodana je otopina 4-klorometil-5-metil-2-fenil-oksazola [CAS 103788-61-O, tržišno dostupan] (1.17g) u THF (6 ml) i DMPU (7.7 ml). Miješanje je nastavljeno dodatnih 30 minuta prije nego je dodana zasićena otopina NH4C1 (1 ml). Zatim j e u vakuumu uklonjen THF te je preostalom dijelu dodana voda. Ta je smjesa ekstrahi rana s eterom, a kombinirani organski ekstrakti isprani s vodom i lugom i isušeni (MgSO,-J . Nakon uparavanja otapala sirovi produkt alkilacije (1.46 g) otopljen je u THF (20 ml) te je dodana otopina LiOH (IM, 14.5 ml). Reakcijska smjesa miješana je preko noći, koncentrirana i isprana s eterom. Zatim je pH podešen na l dodavanjem 3N HCl, a rezultirajuća suspenzija ekstrahirana s eterom. Konačno, kombinirani ekstrakti isprani su s vodom i lugom, isušeni (MgSO4), a otapalo uklonjeno u vakuumu. Produkt je dobiven kao bijela krutina (1.33 g). MS (ISP) : 260.2 (MH+).
Korak B]: 1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamin
Kiselinski derivat pripravljen prema koraku A] (1.32 g) suspendiran je u toluenu te je dodan trietilamin (0.71 ml). Nakon 15 min dodan je difenilfosforil-azid (1.1 ml) te je reakcijska smjesa refluksirana 2 sata. Zatim je dodan bezil-alkohol (0.79 ml) te je zagrijavanje nastavljeno preko noći. Smjesa je zatim ostavljena da se ohladi do RT, razrijeđena s eterom i isprana s otopinom limunske kiseline (0.5 M), zasićenom otopinom KHCO3 i lugom te isušena (MgSO4). Nakon uparavanja otapala, ostatak je pročišćen kromatografijom (heksan/etil-acetat 7:1). Čisti produkt preraspodjele zatim je otopljen u etanolu (37 ml), dodan je paladij na ugljiku (10%, 20 mg) te je reakcijska posuda napunjena s vodikom. Nakon 24 sata katalizator je odfiltriran, a otapalo uklonjeno u vakuumu. Produkt je dobiven kao svijetložuta krutina (0.74 g).
MS (ISP) : 231 .2 (MH+).
Korak C] : (2S)-1-{[1,1-Dimeti l-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je iz aminskog derivata pripravljenog prema koraku B] (0.74 g) i IIA (0.18 g) slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1. Konačnom kromatografijom (CH2Cl2/MeOH 9:1) dobivena je svijetložuta guma (0.36 g).
MS (ISP) : 367.3 (MH+).
Primjer 61)
(2S)-1-({1,1-Dimeti 1-2-[2-(3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-klormetil-5-metil-2-(3-metil-fenil)-oksazola i metil izobutirata. Početni materijal može se pripraviti iz 3-metilbenzaldehida i 2,3-butandione oksima kako je opisano za benzaldehid u Chem, Pharm. Buli. 1911,19, 2050-2057. Dobiven je kao žuta guma.
MS (ISP) : 381.3 (MH+).
Primjer 62)
(2S)-1-{[1-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-ciklopentilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-klormetil-5-metil-2-fenil-oksazola [CAS 103788-61-O, tržišno dostupan] i metilciklopentankarboksilata.
Dobiven je kao bezbojna guma.
MS (ISP) : 393.2 (MH+).
Primjer 63)
(2S)-1-{[1-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-ciklobutilarnino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-klormetil-5-metil-2-fenil-oksazola [CAS 103788-61-O, tržišno dostupan] i etilciklobutankarboksilata. Dobiven je kao žuto ulje.
MS (ISP) : 379.3 (MH+).
Primjer 64)
(2S)-1-{[1-(5-Metil-2-feni.l-oksazol-4-ilmetil]-ciklopropilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-klormetil-5-metil-2-fenil-oksazola [CAS 103788-61-O, tržišno dostupan] i tert.butil ciklopropankarboksilata. Dobiven je kao žuta guma.
MS (ISP) : 365.2 (MH+).
Primjer 65)
(2S)-1-{1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-brommetil-5-metil-2-fenil-tiazol [CAS 329977-09-5] i metil izobutirata. Dobiven je kao žuta krutina.
MS (ISP) : 384.3(MH+).
Primjer 66)
(2S)-1-{[1-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-ciklopentil amino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-bromometil-5-inetil-2-fenil-tiazola [CAS 329977-09-5] i metil ciklopentankarboksilata. Dobiven je kao svjetložuto ulje.
MS (ISP) : 409.2 (MH+).
Primjer 67)
(2S)-1-{[1-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetil)-ciklobutil amino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-bromometil-5-metil-2-fenil-tiazola [CAS 329977-09-5] i etil-ciklobutankarboksilata. Dobiven je kao svjetložuta guma.
MS (ISP) : 395.3 (MH+).
Primjer 68)
(2S)-1-({2-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-klorometil-5-metil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oksazola i metil-izobutirata. Početni materijal mogao se pripraviti iz 4-fluoro-3-metilbenzaldehida i 2,3-butandion-oksima kako je opisan za benzaldehid u Chem. Pharm. Buli. 1971, 19, 2050- 2057. Dobiven je kao žuta krutina.
MS (ISP) : 399.4 (MH+).
Primjer 69)
(2S)-1-({2-[2-(3-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilj-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60 počevši od 4-klorometil-5-metil-2-(3-kloro-fenil)-oksazola i metil-izobutirata. Početni materijal mogao bi se pripraviti iz 3-metilbenzaldehida i 2,3-butandion-oksima kako je opisano za benzaldehid u Chem. Pharm. Buli. 1971, 19, 2050-2057. Koraci A] i C] izvedeni su kako je prikazano u primjeru 60 ali je korak deprotektiranja amina B] izveden alternativno: (2-[2-(3-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-1,1-dimetil-etil}-karbaminske kiseline (0.95 g) i natrijev jodid (0.85 g) otopljeni su u acetonitrilu (10 ml) te je polagano dodan trimetilklorosilan. Reakcijska smjesa je miješana preko noći, koncentrirana u vakuumu, a preostali dio pročišćen krornatografijom (CH2Cl2/MeOH 9:1 do 4:1). Spoj iz naslova (275 mg) dobiven je kao tamnosmeđa krutina u obliku jodovodične soli. MS (ISP) : 265.2 (MH+) i 267.3 (MH+).
Nakon koraka C] spoj iz naslova dobiven je kao sivobijela pjena.
MS (ISP): 401.3 (MH+) i 403.3 (MH+).
Primjer 70)
(2S)-1-({2-[2-(2-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamiαo}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60 počevši od 4-klorometil-5-metil-2-(2-kloro-fenil)-oksazola i metil-izobutirata. Početni materijal mogao se pripraviti iz 3-metilbenzaldehida i 2,3-butandion-oksima kako je opisano za benzaldebid u Chem. Pharm. Buli. 1971, 19, 2050-2057. Koraci A] i C] izvedeni su kako je prikazano u primjeru 60, korak B] izveden je prema primjeru 69. Spoj je dobiven kao svjetlosmeđa pjena.
MS (ISP): 401.4 (MH+) i 403.3 (MH+).
Primjer 71)
(2S)-1-([1-[2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-ciklopropilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-klorometil-5-metil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-oksazola i tert.butil ciklopropankarboksilata. Početni materijal mogao bi se pripraviti iz 4-fluoro-3-metilbenzaldehida i 2,3-butandion-oksima kako je opisano za benzaldehid u Chem. Pharm. Buli. 1971, 19, 2050-2057. Spoj iz naslova dobiven je kao bijela guma.
MS (ISP) : 397.3 (MH+).
Primjer 72)
(2S)-1-({1-[2-(3-Kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-ilmetil]-ciklopropilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60 počevši od 4-klorometil-5-metil-2-(2-kloro-fenil)-oksazola i tert.butil ciklopropankarboksilata. Početni materijal mogao bi se pripraviti iz 3-metilbenzaldehida i 2,3-butandion-oksima kako je opisano za benzaldehid u Chem. Pharm. Buli. 1971, 19, 2050-2057. Koraci A] i C] izvedeni su kako je prikazano u primjeru 60, korak B] izveden je prema primjeru 69. Spoj iz naslova dobiven je kao smeđa guma.
MS (ISP): 399.3 (MH+) i 401.3 (MH+).
Primjer 73)
(2S)-1-({2-(2-Kloro-fenil)-5-mebil-oksazol-4-ilmetil]-ciklopropilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60 počevši od 4-klorometil-5-metil-2-(2-kloro-fenil)-oksazola i tert.butil ciklopropankarboksilata. Početni materijal mogao bi se pripraviti iz 3-metilbenzaldehida i 2,3-butandion-oksima kako je opisano za benzaldehid u Chem. Pharm, Buli. 1971, 19, 2050-2057. Koraci A] i C] izvedeni su kako je prikazano u primjeru 60, korak B] izveden je prema primjeru 69. Spoj iz naslova dobiven je kao svjetlosmeđa guma. MS(ISP) : 399.3 (MH+) i 401.4 (MH+).
Primjer 74)
(2S)-1-{(1,1-Dimetil-2-(2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogne primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-klorometil-2-fenil-oksazola [GAS 30494-97-4] i metil-izobutirala. Dobiven je kao svijetložuto ulje.
MS (ISP) : 353.2 (MH+).
Primjer 75)
(2S)-1-([1,1-Dimetil-2-(2-fenil-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-klorometil-2-fenil-tiazola [CAS 4771-13-7, tržišno dostupan] i metil-izobutirata. Dobiven je kao svij etložuto ulje.
MS (ISP)l 369.2 (MH+).
Primjer 76)
(2S)-1-{1,1-Dimetil-2-(2-morfolin-4-il-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-(klorometil}-2-(4-morfolinil)-tiazola [CAS 172649-58-0] i metil-izobutirata. Koraci A] i C] izvedeni su kako je prikazano u primjeru 60, korak B] izveden je prema primj eru 69. Spoj iz naslova dobiven j e kao svijetložuta guma. MS (ISP) : 378.3 (MH+).
Primjer 77)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(2-piperidin-1-il-tiazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova pripravljen je analogno primjeru 60, koraci A] do C] počevši od 4-(klorometil}-2-(l-piperidinil)-tiazola i metil-izobutirata. Početni materijal mogao bi se pripraviti kako je opisano za 4-(klorometil)-2-(4-morfolinil)-tiazol u US 545531. Koraci A] i C] izvedeni su kako je prikazano u primjeru 60, korak B] izveden je prema primjeru 69. Spoj iz naslova dobiven je kao smeđa guma. MS (ISP) : 376.3 (MH+).
Primjer 78)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Sinteza ovog tipa spoja zahtijevala je pripravljanje do sada nepoznatog 6-eročlanog sulfimidatnog reagensa XIX za pripravljanje aminskih prethodnika IIIH-IIIL. Općenito, 3-aminopropan-1-ol XX zaštićen s BOC (npr. dobiven redukcijom iz azetidinona XXI) cikliziran je s SOCl2 u prisutnosti imidazola. Intermedijar obično nije izoliran, ali je kasnije oksidiran u derivat sulfonske kiseline XIX zaštićen s BOC. Kao 5-eročlani sulfimidati IV, ovi spojevi su svestrana alkilacijska sredstva koja jednostavno reagiraju s mnoštvom riukleofila baziranih na dušiku i ugljiku.
Pirazolni derivati XXII upotrijebljeni u primjerima 78-97 su tržišno dostupni ili se do njih može doći načinima A ili B poznatim u literaturi uključujući l,3-diketone XXIII i XXIV kao sintetičke intermedijare. Ako su pirazoli XXII obrađeni s jakim bazama kao što je kalijev-tert-butoksid (KOtertBu) ili slično, a zatim sa sulfimidatom XIX, dobiveni su H-alkilirani produkti XXV-A i XXV-B (smjesa regioizomera). Obično, regioizomer XXV-A može se izolirati u većim količinama. Obrada ovih amina protektiranih s BOC s kiselinama kao što je TFA ili slično rezultira oslobađanjem slobodnih amina IIIH-A i IIIH-B koji su upotrijebljeni u reakciji sparivanja s HA kako bi se dobili cijanopirolidini I.
[image]
Korak A]: tert-Butil ester (3-hidroksi-1,1-dimetil-propil)-karbaminske kiseline
4,4-Dimetil-1-tert-butiloksikarbonil-azetidin-2-on (32.5 g, sintetiziran prema Schoen et al., J. Med. Chem. 1994, 37 (7), 897) otopljen je u metanolu (450 ml). Otopina je ohlađena do 0': pomoću ledene kupelji i obrađena s natrijevim borohidridom (18.3 g, 6 obroka tijekom 45 minuta). Smjesa je ostavljena miješati 3 sata na 0°, zagrijana do sobne temperature i miješana još 60 min. Reakcijska smjesa zatim je izlivena u smjesu leda, vode i zas. otopine NH4Cl te ekstrahirana s eterom.
Organski sloj je odvojen, ispran s lugom, isušen preko Na2SO4 i uparen. Preostalo ulje pročišćeno je flash kromatografijom (gradijent heksana u etil-acetatu: 7/3 do 1/1). Frakcije koje su sadržavale produkt su kombinirane, uparene i isušene u vakuumu čime je dobiveno bezbojno ulje (26.7 g).
1H-NMR (CDCl3) : 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.88 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.86 (široki s, 1H).
Korak B]: tert-Butil ester 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline
Imidazol (53.6 g) je otopljen u CH-Cl2 i ohlađen do 0° pomoću ledene kupelji. Dodan je kap po kap tionilklorid (28.1 g) otopljen u 100 ml aps. CH2Cl2 te je rezultirajuća smjesa ostavljena da se ugrije do RT. Miješanje je nastavljeno 60 min na RT, a zatim je smjesa ohlađena do -78°C. Otopina tert-butil estera (3-hidroksi-1,1-dimetil-propil)-karbaminske kiseline (26.7 g) u 150 ml CH2Cl2 dodavana je tijekom perioda od 50 min, a rezultirajuća smjesa ostavljena da se ugrije do RT i miješana 24 sata. TLC analizom potvrđen je potpuni utrošak početnog materijala. Smjesa je profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filter dobro ispran s CH2Cl2. Organski sloj je razrijeđen s CH2Cl2, ispran vodom i lugom, isušen preko Na2SO4, profiltriran i koncentriran do volumena od pribl. 750 ml.
Dodana je otopina NaIO4 (61.2 g) u 620 ml vode te je smjesa ohlađena do 0°C. Dodan je Ru(IV)O2 hidrat (1.23 g) te je crna suspenzija miješana 90 min na 0CC. Ugrijana je do RT i miješana još 20 sati. Smjesa je profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju, a filtrat ekstrahiran s CH2Cl2. Kombinirani organski spojevi isprani su s lugom, isušeni i profiltrirani. Obradom filtrata s aktiviranim drvenim ugljenom (6.9 g) 30 min uklonjeni su svi tragovi Ru. Smjesa je ponovo profiltrirana i uparena dajući ulje koje je pročišćeno flash kromatografijom (heksan/etil-acetat 9:1, a zatim 8:2) dajući željeni produkt kao bezbojnu krutinu (donos: 17.3 g).
1H-NMR (CDCl3) : 1.53 (s, 9H), 1.63 (s, 6H), 2.29 (t, J=6.8Hz, 2H), 4 . 62 (t, J=6. 8Hz, 2H)
Korak C]: tert-Butil ester [1,1-dimetil-3-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propil]-karbaminske kiseline 5-Metil-3-fenil-1H-pirazol (320 mg, pripravljen iz benzoilacetona i hidrazina prema Ali et al. , Pak. J. Sci. Ind. Res. 1993, 36 (12), 502) otopljen je u DMF (7 ml) i ohlađen do 0°C s ledenom kupelji. U obrocima je dodan kalijev tert-butoksid (284 mg) te je smjesa miješana 45 min na 0°C. Zatim je u jednom obroku dodan tert-butil ester 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3] oksatiazinan-3-karboksilne kiseline (617 mg) te je reakcijska smjesa ostavljena miješati 20 sati na RT. Dodana je HCl (1N vodena otopina, 10 ml) te je miješanje nastavljeno 15 minuta. Smjesa je razrijeđena 5 eterom, isprana vodom i lugom (vodeni slojevi su ponovo dvaput ekstrahirani s eterom), isušena i uparena. Sirovi produkt pročišćen je flash kromatografijom (0 do 15% gradijent CH3CN u CH2Cl2) čime je dobiven željeni produkt kao žuta guma. Donos: 545 mg. Regioizomer prisutan u manjim količinama uklonjen je kromatografskim pročišćavanjem.
MS (ISP) : 344.5 (MH+)
Korak D]: 1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propilamin
tert-Butil ester [1,1-dimetil-3-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propil]-karbaminske kiseline (540 mg) obrađen je s TFA/CH2Cl2 3:1 (20 ml) na 0°C 2 sata. Rezultirajuća smjesa koncentrirana je li vakuumu, a ostatak razrijeđen s etil-acetatoiru Organski sloj je ispran sa smjesom luga/ zas. Na2CO3 i lugom, isušen i uparen dajući sirovo ulje. To je pročišćeno flash kromatografijom (5% do 40% gradijent MeOH u CH2Cl2, sadržaj NH4OH 0.5%) čime je dobiven spoj iz naslova (349 mg) kao žuta guma.
MS (ISP) : 244.5 (MH+)
Korak E] : (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline,
1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propilamin (344 mg) otopljen je u suhom DMF (7 ml) u atmosferi argona te je dodan kalcijev hidroksid (95 mg). Unutar 5 sati Štrcaljkom je dodavana otopina 222 mg (S)-1-(2-kloro-acetil)-pirolidin-2-karbonitril (IIA) u DMF (7 ml), a rezultirajuća mutna smjesa ostavljena miješati 3 dana. Smjesa je izlivena u 1N NaOH te ekstrahirana s eterom. Organski sloj je ispran s 1N NaOH i lugom, isušen i uparen. Ostatak je pročišćen flash kromatograf i j om pomoću gradijenta MeOH u CH2Cl2 (0 do 15%) čime je dobiven spoj iz naslova kao slobodna baza (281 mg). Za oblikovanje soli, 92 mg ovog materijala otopljeno je u aps. tert-butilmetil eteru (6 ml). U tu otopinu dodana je kap po kap metansulfonska kiselina (2.42 ml, 0.1 M u tert-butilmetil eteru). Rezultirajuća suspenzija miješana je na RT 30 min, a zatim profiltrirana. Tako dobiveni spoj iz naslova isušen je u vakuumu. Donos: 101 mg. MS (ISP): 380.5 (MH+), slobodna baza).
Primjer 79)
(2S)-1-{[3-(5-Metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Korak A]: tert-butil ester 2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline
Ovaj spoj pripravljen je kako je prethodno opisano za tert-butil ester 4, 4-d.imetil-2, 2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline (primjer 78, Korak B]) iz tert-butil estera (3-hidroksi-propi1)-karbaminske kiseline (10 g). Željeni sulfimidat dobiven je kao bezbojna pjena (11 g).
1H-NMR (δ, CDCl3) : 1.54 (s, 9H), 2.09 (m, 2H), 4.01 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.0, 2H).
Koraci B] do D]:(2S)-1-{[3-(5-Metil-3-fenil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz 5-metil-3-fenil-1H-pirazola, tert-butil estera 2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP): 352.4 (MH+), slobodna baza).
Primjer 80)
(2S)-1-(Dimetil-3-(5-metil-3-(3-trifluormetil-fenil)-pirazol-1-il]-propilamino)-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Korak A]: 5-Metil-3-(3-trifluormetil-fenil)-1H-pirazol Etil-acetat (2.45 ml) dodan je THF (50 ml) i obrađen s natrijevim hidridom (1.09 g, 60% disperzija u ulju) u atmosferi argona. Dodana je katalitička količina etanola (2 kapi), a zatim dibenzo-18-kruna-6 (90 mg) i 3-trifluormetilacetofenon (2.35 g) otopljen u THF (20 ml), dodavan tijekom perioda od 20 min. Smeđa smjesa zagrijavana je do refluksa 2 sata, ohlađena i izlivena u vodu. pH podešen je na 5 do 6 s 2N HCl i 2N Na-CO3, redom. Vodena faza ekstrahirana je s etil-acetatom, a organski sloj ispran s lugom, isušen i uparen Čime je dobiven intermedijar 1,3-dikarbonilnog spoja kao narančasta krutina.
Ovaj materijal otopljen je u etanolu/vodi 1:1 (50 ml} i obrađen s hiđrazin monohidratom (0.8 ml). Smjesa je refluksirana 3 sata, ohlađena i izlivena u vodu. pH je podešen na 8-9 s otopinom Na2CO3, (2M), a vodeni sloj zatim ekstrahiran s etil-acetatom. Organski slojevi isprani su s lugom, isušeni i upareni čime je dobiveno sirovo ulje. To je pročišćeno flash kromatografijom (gradijent heksana u etil-acetatu) čime je dobiven spoj iz naslova kao svijetložuta krutina (1.4 g). MS (ISP) : 227.2 (MH+).
Koraci B] do D] : (2S)-1-({1,1-Dimetil-3-[5-metil-3-(3-trifluormetil-fenil)-pirazol-1-il]-propilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz 5-metil-3-(3-trifluormetil-fenil)-1H-pirazola, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 448.2 (MH+, slobodna baza).
Primjer 81)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-3-[5-metil-3-(3-trifluormetoksi-fenil]-pirazol-1-il]-propilammo}-acetil-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 80, koracima A] do D] iz 3-trifluormetoksiacetofenona, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2V-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP): 464.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 82)
(2S)-1-{[3-(5-Etil-3-fenil-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, sol metansul fonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 80, koracima A] do D] iz acetofenona, etil-propionata, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP) : 394.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 83)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Korak A]: 3-(5-Metil-1H-pirazol-3-il)-piridin
Ovaj spoj poznat u literaturi pripravljen je preko 1,3-dikarbonilnog intermedijara prema modificiranim procedurama iz Ferenczy et al., Monatsh. Chem. 1897, 18, 674 i Gough et al., J. Chem. Soc. 1933, 350: Metil-nikotinska kiselina (20 g) otopljena je u THF (250 ml) te je dodan aceton (39 ml). U obrocima je preko 15 minuta dodavan kruti kalijev-tert-butoksid (18 g), a rezultirajuća žuta suspenzija zagrijavana do refluksa 60 min. Smjesa je zatim ohlađena, a otapalo upareno u vakuumu čime je dobivena smeđa krutina. Ona je otopljena u vodi/etanolu 1:1, reakcija prekinuta s octenom kiselinom (13 ml) i obrađena s hidrazin-monohidratom (8.9 ml). Rezultirajuća otopina zagrijavana je do refluksa 60 min, ohlađena, razrijeđena s vodom i ekstrahirana s etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran s lugom, isušen i uparen čime je dobiveno narančasto ulje. Taj materijal obrađen je s etil-acetatom/heksanom 1:1 (250 ml) pri čemu je došlo do kristalizacije. Suspenzija je miješana 30 min, a zatim profiltrirana čime je dobiven željeni spoj kao bezbojna krut ina(13.4 g).
1H-NMR (δ, CDCl3) : 2.74 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.33 (dd, III), 8.06 (.-n, 1H), 8.55 (dd, 1H), G . 99 (d, 1H).
Koraci B] do D] : (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz 3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-piridina, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP) : 381.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 84)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(3-meti.l-5-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol inetansulfonske kiseline
Početni materijal za sintezu bio je tert-butil ester [1,1-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propil]-karbaminske kiseline, dobiven kao sporedni regioizomer pri alkiliranju 3-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-piridina s tert-butil esterom 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline (primjer 83, korak B]. Spoj iz naslova zatim je dobiven analogno primjeru 78, koracima D] i E] kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP): 381.3 (MH+, slobodna baza).
Primjer 85)
(2S)-1-({3-[3-(3-Kloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 80, koracima A] do D] iz 3-kloro-acetofenona, etil-acetata, tert-butilestera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksat i. azinan-3-karboksilrie kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 414.5 (MH+, slobodna baza).
Primjer 86)
(2S)-1-([3-[3-(3,4-Dikloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 80, koracima A] do D] iz 3, 4-dikloro-acetofenona, etil-acetata, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 448.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 87)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(3-fenil-5-trifluormetil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz tržišno dostupnog 3-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazola, tert-butil estera 4,4-dimet i1-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 434.5 (MH+, slobodna baza).
Primjer 88)
(2S)-1-{[3-(5-Izopropil-3-fenil-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 80, koracima A] do D] iz acetofenona, etil 2-metil-propan-kiseline, tert-butil estera 4,4-dimeti 1-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP) : 408.5 (MH+, slobodna baza).
Primjer 89)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-tiofen-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 83, koracima A] do D] iz metiltiofen-2-karboksilne kiseline, acetona, tert-butil estera 4,4-dimeti 1-2,2-diokso-2λ'-[l, 2, 3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP): 386.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 90)
(2S)-1-{1-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-4-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 83, koracima A] do D] iz metil-izonikotinske kiseline, acetona, tert-butil estera 4,4-dimeti 1-2,2-diokso-2A'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP) : 381.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 91)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-3-[5-metil-3-(6-metil-piridin-3-il)-pirazol-1-ilj-propilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 83, koracima A] do D] iz metil 6-metilnikotinske kiseline, acetona, tert-butil estera 4, 4-dimetil-2,2-diokso-2A'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i 11A kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISF) : 395.3 (MH+, slobodna baza).
Primjer 92)
(2S)-1-{[3-(5-Ciklopropil-3-fenil-pirazol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 80, koracima A] do D] iz acetofenona, etil ciklopropankarboksilne kiseline, cert-butil estera 4, 4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 406.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 93)
(2S)-1-[[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 83, koracima A] do D] iz metil pirazinkarboksilne kiseline, acetona, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP) : 382.3 (MH+, slobodna baza).
Primjer 94)
(2S)-1-((3-[3-(5-Kloro-piridin-3-il)-5-metil-pirazol-1-il]-1,1-dimetil-propilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 83, koracima A] do D] iz metil 3-kloropiridin-5-karboksiIne kiseline (sintetizirane iz metil 3-kloropiridin-5-karboksilne kiseline prema Meyer et al., Chem. Ber. 1928, 61, 2211), acetona, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 415.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 95)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 83, koracima A] do D] iz metil-piridin-2-karboksilne kiseline, acetona, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 381.3 (MH+, slobodna baza).
Primjer 96)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-5-trifluormetil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Korak A]: 3-(5-Trifluormetil-1H-pirazol-3-il)-piridin Ovaj spoj je prethodno poznat iz literature i načinjen je analogno Katsuyaraa et al. , Sγnthesis 1997, 1321: 3-Acetil-piridin (1.21 g) otopljen je u benzenu (10 ml) te je u atmosferi argona dodan kalijev-tert-butoksid (1.35 g). Suspenzija je ohlađena do 0°C i kap po kap dodan etil-ester trifluoroctene kiseline (1.43 ml). Boja i tekstura suspenzije promijenjene su unutar 10 min, a rezultirajuća smjesa ostavljena miješati na RT 60 min. Dodana je voda (50 ml) i krutine otopljene. Dodana je octena kiselina (2.5 ml) te je opažen žuti talog. Dodan je etil-acetat, a materijal je bio djelomično topljiv u organskom sloju. Bistri vodeni sloj je odvojen, a suspenzija organskog sloja koncentrirana u vakuumu. Ostatak je suspendiran u etanolu/vodi 1:1 (50 ml) i obrađen s hidrazin-monohidratom (0.61 ml). Otopina je zagrij avana do refluksa, postupno se bistrila i postala bistra otopina. Dodana je octena kiselina (2 ml) te je zagrijavanje nastavljeno 5 h. Otopina je zatim ohlađena, izlivena u lug i zalužena s otopinom Na2CO3. Vodeni sloj je ekstrahiran s etil-acetatom, organski sloj odvojen, ispran s lugom, isušen i uparen čime je dobiven sirovi produkt. Ta krutina je triturirana s eterom (5 ml) 30 min i profiltriraria. Rezultirajuća krutina isušena je u vakuumu. (Donos: l.4 g).
MS (ISP) : 214.1 (MH+).
Koraci B] do D] : (2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-5-trifluormetil-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz 3- (5-trifluormeti.l-1H-pirazol-3-.il)-piridina (iz koraka A]), tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3]oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 435.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 97)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil)-pirolidin-2-krbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz 3-(1H-pirazol-3-il)-piridina (sintetiziranog prema literaturi: Plate et al., Bioorg, Med. Chem. 1996, 4 (2), 227 i Schunack, Arch. Pharm. 1973, 306, 934, 941), tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2A'-[1,2,3]oksatα azinan-3-karboksilnc kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (1SP): 367.3 (MH+, slobodna baza).
Primjer 98)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijevala je pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIK. Ovaj spoj je dostupan analogno sintezi amina IIIH pirazolnog tipa zamjenom pirazolnih početnih materijala XXII s [1,2,4]triazolima XXVI. [1,2,4] triazoli XXVI korišteni u primjerima 98-100 su tržišno dostupni, poznati u literaturi ili su pripravljeni analogno procedurama iz literature. Slično, regioizomeri (npr. XXVII-A i XXVII-B) mogu se oblikovati pri alkiliranju XXVI koji su individualno izolirani, deprotektirati obradom s kiselinom i dati amine IIIK. Amini IIIK dalje su upotrijebljeni u konačnom koraku sparivanja s IIA čime je dobiven cijanopirolidin I.
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-1H-pirazola s 3-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridinom sintetiziranom prema literaturi (Francis et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5133). Spoj je dobiven kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 382.3 (MH+, slobodna baza).
Primjer 99)
(2S)-1-([1,1-Dimetil-3-(3-piridin-3-11-5-trifluormetil-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Korak A]: 3-(5-Trifluormetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il}-piridin Hidrazin-monohidrat (0.34 ml) otopljen je u etanolu (6 ml). Tijekom perioda od 15 min. na 0°C dodavan je kap po kap etilfluoracetat (0.83 ml) i rezultirajuća smjesa ostavljena miješati 90 min na 0°C. Otopina je koncentrirana u vakuumu na 35°C na oko 20% početnog volumena te je na taj način dobiveni hidrazid trifluoroctene kiseline upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja.
Nikotinamidin-hidroklorid (1.5 g) suspendiran je u etanolu (8 ml) te je polagano dodana suspenzija natrijeva metoksida (514 mg) u 4 ml etanola, Rezultirajuća suspenzija ostavljena je miješati 60 min na RT, a zatim je profiltrirana. U filtrat je štrcaljkom dodana etanolna prethodno pripravljena otopina hidrazida trifluoroctene kiseline, a štrcaljka oprana s malom količinom etanola. Rezultirajuća otopina zatim je ostavljena miješati na RT 4 dana u atmosferi argona. Otopini je dodana smjesa 1:1 etera i heksana (pribl. 25 ml), a otapalo dekantirano iz uljnog taloga i koncentrirano u vakuumu dajući sirovi N'-(imino-piridin-3-il-metil)-hidrazid trifluoroctene kiseline (759 mg) kao polukrutinu.
Taj materijal obrađen je analogno literaturi (Evans et al., US Patent 4,038,405, 1977) s 3N otopinom NaOH (12 ml) na refluksu 1.5 h i rezultirajuća smjesa ostavljena miješati na RT preko noći. Suspenzija je profiltrirana, a krutina isprana s hladnom vodom i isušena u vakuumu. Ostatak je trituriran s heksanom (10 ml), profiltriran i isušen dajući spoj iz naslova kao bezbojnu krut inu (180 mg).
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.35 (dd, J = 7 . 6, 4.0 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 1.6Hz, 1H); MS (ESI-): 212.9( [M-HI]-).
Koraci B] do E]:(25)-l-{[1,1-Dimetil-3-(3-piridin-3-il-5-trifluormetil-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-1H-pirazola s 3-(5-trifluormetil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridinom iz koraka A]. Željeni cijanopirolidin dobiven je kao adicijska sol metansulfonske kiseline kao svijetložuta, higroskopna krutina.
MS (ISP) : 436.4 (MH+, slobodna baza).
Primjer 100)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-propilamino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-lfl-pirazola s 2-(5-metil-1H-[1,2,4] triazol-3-il)-pirazinom. Ovaj spoj poznat iz literture pripravljen je iz hidrazida pirazin-2-karboksilne kiseline (Reich et al. , J. Med. Chem. 1989, 32 (11), 2474) analogno Francis et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5133. Spoj iz naslova dobiven je kao slobodna baza kao bezbojno ulje.
MS (ISP) : 383.3 (MH+).
Primjer 101)
(2S)-1-([1,1-Dimetil-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijevala je pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIL. Ovaj spoj je dostupan analogno sintezi amina IIIH pirazolnog tipa zamjenom pirazolnih početnih materijala XXII s imidazolima XXVIII. Imidazoli XXVIII upotrijebljeni u primjerima 101-105 su tržišno dostupni, poznati u literaturi ili su pripravljeni analogno procedurama iz literature. Slično, regioizomeri (npr. XXIX-A i XXIX-B) mogu se oblikovati pri alkiliranju XXVIII koji su individualno izolirani, deprotektirati obradom s kiselinom i dati amine IIIL. Amini IIIL su kasnije upotrijebljeni u konačnom koraku sparivanja s IIA kako bi se dobili cijanopirolidini I.
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-1H-pirazola s tržišno dostupnim 2-metilbenzimidazolom. Željeni spoj dobiven je kao slobodni amin kao staklo.
MS (ISP) : 354.3 (MH+).
Primjer 102)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Korak A]: 3-(2-Metil-lH-imidazol-4-il)-piridin Bromoacetilpiridin-hidrobromid (1.0 g) i acetamidin-hidroklorid (0.505 g) suspendirani su u metanolu. U jednom obroku dodan }e kalijev tert-butoksid (1.0 g)-smjesa je postala blago žuta. Rezultirajuća suspenzija zagrijavana je do refluksa 6 sati, a zatim ohlađena i profiltrirana. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, a ostatak otopljen u CH2Cl2 i adsorbiran na silikagelu s kojim je napunjena silikagel kolona.
Kolona je eluirana s CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1, a frakcije koje su sadržavale željeni produkt su kombinirane i uparene čime je dobiveno ulje (79 mg).
1H-NMR (CDCl3) : 2.50 (s, 3H), 7,27 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.93 (m, 1H).
Koraci B] do D] : (2S)-1-{[1,1-Dirαetil-3-(2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-1H-pirazola s 3-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-piridinom dobivenim u koraku Step A]. Željeni spoj dobiven je kao slobodni amin kao staklo.
MS (ISP) : 381.3 (MH+).
Primjer 103)
(25)-1 ([1,1-Dimetil-3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-1H-pirazola s tržišno dostupnim 4-fenil-1H-imidazolom. Željeni produkt dobiven je kao adicijska sol. metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 366.2 (MH+, slobodna baza).
Primjer 104)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(4-piridin-2-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-piro1idin-2-karbonitril, sol metan sulfonske kiseljme
Korak A] 2-(1H-Imidazol-4-il)-piridin
Ovaj spoj poznat u literaturi načinjen je alternativnim načinom analogno Heterocγcles 1994, 39 (1), 139: Tozilmetilizocijanid (TOSMIC) (3.57 g) suspendiran je u etanolu (50 ml) te je dodan 2-pikolinaldehid (2.0 g). U jednom obroku dodan je natrijev cijanid (92 mg) na 15°C i smjesa ostavljena mi ješati-unutarnj a temperatura narasla je na 26°C te je dobivena bistra otopina. Smjesa je ponovo ohlađena na 15°C te je istaložen intermedijar derivat oksazolina. Suspenzija je profiltrirana, a kruti intermedijar ispran s eterom/heksanom 1:1 i isušen u vakuumu (donos: 4.77 g).
Taj materijal otopljen je u 7M NH3 u metanolu (125 ml) i zagrijavan na 100°C 24 h u zataljenoj cijevi. Smjesa je ohlađena, uparena u vakuumu, a ostatak pročišćen flash kromatografijom čime je dobiven željeni spoj kao ulje (1.56 g).
MS (ISP) : 146.2 (MH+).
Koraci B] do D]:(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(4-piridin-2-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-1H-pirazola s 2-(1H-imidazol-4-il)-piridinom dobivenom u koraku A]. Željeni spoj dobiven je kao adicijska sol metansulfonske kiseline. MS (ISP): 367.3 (MH+, slobodna baza).
Primjer 105)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Spoj iz naslova dobiven je analogno prethodnom primjeru 104, koraci A] do D] iz piridin-3-karboksaldehida kao početnog materijala. Željeni spoj dobiven je kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP) : 367.2 (MH+, slobodna baza).
Primjer 106)
(2S)-1-[[6R/S]-(2-Metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-6-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Korak A] : 2-Metoksi-7,8-dihidro-5H-kinolin-6-on oksim 2-Metoksi-7 8-dihidro-5H-kinolin-6-on (246 mg, sintetiziran prema J. Org. Chem. 1991, 56 (15), 4636) otopljen je u etanolu/vodi 1:1 (14 ml) te je dodan natrijev acetat (600 mg) i hidroksilamin hidroklorid (482 mg). Rezultirajuća suspenzija zagrijavana je do refluksa 4 sata sve dok se analizom TLC nije potvrdio potpuni utrošak početnog tetrahidrokinolinona. Reakcijska smjesa izlivena je u smjesu leda, vode i 1N NaOH (pH > 10) i vodeni sloj ekstrahiran s etil-acetatom. Organski sloj je odvojen, ispran s lugom, ispran s lugom, isušen i uparen čime je dobiven sirovi produkt. On je pročišćen flash kromatografijom (gradijent etil-acetata u heksanu, 20?; do 50%) čime j e dobiven željeni spoj kao smjesa (E/Z]-i zornera (232 mg) kao žuta krutina. Tt: 124-126°C,
MS (ISP): 193.1 (MH+).
Korak B] do C] : (2S)-1-[(6R/S)-(2-Metoksi-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-6-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline (smjesa 2 dijasuereomera) Ovaj spoj sintetiziran je kao smjesa 2 dijastereomera analogno primjeru 2, koracima A] do B] iz 2-metoksi-7,8-dihidro-5H-kinolin-6-on oksima, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3] oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA kao adicijska sol metansulfonske kiseline.
MS (ISP): 315.3 (MH+, slobodna baza).
Primjer 107)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-3-(5-cijano-2-metil-indol-1-il)-propi lamino]-acctil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven j e analogno primjeru 14 i primjeru 78, koraci C] do E]), redom, iz 5-cijano-2-metil-indola, tert-butil estera 4,4-dimetil-2,2-diokso-2λ'-[1,2,3] oksatiazinan-3-karboksilne kiseline i IIA.
MS (ISP): 378.4 (MH+).
Primjer 108)
(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(3-fenil-pirazol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoj a zahtij evala j e pripravlj anje amina IIIM, koji se mogu pripraviti za pirazole IIIH, triazole IIIK i imidazole IIIL zamjenom sulfimidata XIX sa sulfimidatom IV.
Početni pirazoli XXII, [1,2,4]triazoli XXVI i imidazoli XXVIII korišteni u primjerima 108-112 su tržišno dostupni, poznati su ili su pripravljeni kako je opisano u prethodnim primjerima ili u pojedinim, primjerima koji slijede. Regioizomeri (npr. XXX-A) mogu se oblikovati da su individualno izolirani, deprotektirani obradom s kiselinom čime se dobivaju amini IIIM. Amini IIIM su kasnije upotrijebljeni u konačnom koraku sparivanja s IIA kako bi se dobili cijanopirolidini I.
Gornji spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-1H-pirazola s tržišno dostupnim 3-fenil-1H-pirazolom i zamjenom sulfiraidata XIX s IV i uz iznimku, da je konačni korak sparivanja s IIA izveden kako je opisano u primjeru 1. Spoj iz naslova dobiven je kao slobodni amin kao staklo.
MS (ISP) : 338.3 (MH+).
Primjer 109)
(2S)-1-({(1S)-2-[3-{4-Metoksi-fenil)-pirazol-1-il]-1-metil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] zamjenom 5-metil-3-fenil-1H-pirazola s tržišno dostupnim 3-(4-metoksi-fenil)-1H-pirazolom i zamjenom sulfimidata XIX s IV i uz iznimku, da je konačni korak sparivanja s IIA izveden kako je opisano u primjeru 1. Spoj iz naslova dobiven je kao slobodni amin kao staklo.
MS (ISP) : 368.4 (MH+).
Primjer 110)
(2S)-1-({(1S)-2-[3-(4-Metoksi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-metil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz 3-(4-metoksi-fenil)-1H-[1,2,4]triazola (Hoggarth et al., J. Chem. Soc. 1950, 1579- sintetiziran analogno Liri et al., J. Org. Chem. 1979, 44 (23), 4160, iz 4-motoksi-benzamida) zamjenom sulfimidata XIX s IV i uz iznimku, da je konačni korak sparivanja s IIA izveden kako je opisano u primjeru 1. Spoj iz naslova dobiven je kao slobodni amin kao staklo.
MS (ISP) : 369.4 (MH+).
Primjer 111)
(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(5-metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-et i lami no]-acetil } -pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz 5-metil-3-fenil-1H-[1,2,4]triazola (Francis et al., Tetrahedron Lett. 1987, 28; (43), 5133) zamjenom sulfimidata XIX s IV i uz iznimku, da je konačni korak sparivanja s IIA izveden kako je opisano u primjeru 1. Spoj iz naslova dobiven je kao slobodni amin kao staklo.
MS (ISP) : 353.4 (MH+).
Primjer 112)
(2S)-1-{[(1S)-1-Metil-2-(5-metil-3-fenil-pirazol-1-il)-etilamino]-acetil-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno primjeru 78, koracima C] do E] iz 5-metil-3-fenil-1H-pirazola zamjenom sulfimidata XIX s IV i uz iznimku, da je konačni korak sparivanja s IIA izveden kako je opisano u primjeru 1. Spoj iz naslova dobiven je kao slobodni amin kao staklo.
MS (ISP) : 352.4 (MH+).
Primjer 113)
(2S)-1-[1,1-Dimetil-2-(5-fenil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2, 5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u dioksanu i istaložen obradom s HCl u dioksanu dajući bijeli prah. MS (ISP) : 378.4 (MH+).
Primjer 114)
(2S)-1-({2-[5-(3-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, 1,2-diamino-2-metilpropana, 3-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 408.5 (MH+).
Primjer 115)
(2S)-1-({2-[5-(4-Cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2, 5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 4-cijanofenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 403.6 (MH+).
Primjer 116)
(2S)-1-({2-[5-(2-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 2-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 408.5 (MH+).
Primjer 117)
(2S)-1-((2-[5-(3-Cijano-fenil)-piridin-2-ilaminO3-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-cijanofenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 403. 6 (MH+).
Primjer 118)
(2S)-1-((2-[5-(3-Cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 3-cijanofenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 375.5 (MH+).
Primjer 119)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[5-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-(trifluormetil)-fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 446.4 (MH+).
Primjer 120)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[(4-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 4-(trifluormetil)-fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 446.3 (MH+).
Primjer 121)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[5-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitrile, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 2-(trifluormetil)-fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 446.3 (MH+).
Primjer 122)
(25)-1-({2-[5-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3,5-bis (trifluormetil)-fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 514.3 (MH+).
Primjer 123)
(2S)-1-{[2-([3,3']Bipiridinil-6-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, piridin-3-boronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i etil-acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući blago žuti prah.
MS (ISP) : 377.3 (MH+).
Primjer 124)
(2S)-1-({2-[5-(2,4-Dimetoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,5-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 2,4-dimetoksifenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i etil-acetatu i istaložen obradom s motansulfonskom kiselinom dajući blago žuti prah.
MS (ISP) : 438.5 (MH+).
Primjer 125)
(2S)-1-((2-[6-(4-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 4-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 380.5 (MH+).
Primjer 126)
(2S)-([2-[6-(4-Cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 4-cijanofenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 375.5 (MH+).
Primjer 127)
(2S)-1-((2-[6-(3-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, 1,2-diaminoetana, 3-metoksi fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 380,5 (MH+).
Primjer 128)
(2S)-1-({2-[6-(4-Cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dim etil-etilamino]-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, 1,2-diamino-2-metil-propana, 4-cijanofenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 403.6 (MH+).
Primjer 129)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(6-fenil-piridin-2-ilamino)-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36r koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metil-propana, fenilboronske kiseline i. IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s HCl u eteru dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 378.4 (MH+).
Primjer 130)
(2S)-1-({2-[6-(3-Cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 3-metoksi fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u dioksanu i istaložen obradom s HCl u dioksanu dajući bijeli prah.
MS (ISP) t 375.5 (MH+).
Primjer 131)
(2S)-1-({2-[6-(3-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom u etil-acetatu dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 408.5 (MH+).
Primjer 132)
(2S)-1-({2-[6-(4-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 4-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom u etil-acetatu dajući bijeli prah.
MS (ISP): 408.4 (MH+).
Primjer 133)
(2S)-1-({2-[6-(2-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 2-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom u etil-acetatu dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 408.4 (MH+).
Primjer 134)
(2S)-1-({2-[6-(2-Metoksi-fenil)-piridin-2-ilainino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diaminoetana, 2-metoksifenilboronske kiseline i HA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom u tert-butil metil eteru i etil-acetatu dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 380.5 (MH+).
Primjer 135)
(2S)-1-({2-[6-(3-Cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A) do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-cijanofenilboronske kiseline i HA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom u tert-butil metil eteru i etil-acetatu dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 403.5 (MH+).
Primjer 136)
(2S)-1-({2-[6-(3, 5-Bis-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, 1,2-diarnino-2-metilpropana, 3,5 bis(trifluormetil)-fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom u etil-acetatu dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 514.3 (MH+).
Primjer 137)
(2S)-1-({1,1-Pirueti l-2-[6-{4-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol
metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, 1,2-diamino-2-metilpropana, 4-trifluormetil-fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u THF i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom u etil-acetatu dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 446.4 (MH+).
Primjer 138)
(2S)-1-{1,1-Dimetil-2-[6-(2-trifluormetil-fenil)-piridm-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, 1,2-diamino-2-metilpropana, 2-trifluormetil-fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 446.4 (MH+).
Primjer 139)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[6-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-trifluormetil-fenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 446.4 (MH+).
Primjer 140)
(2S)-1-([2-([2,3']Bipiridinil-6-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, piridin-3-boronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 379.5 (MH+).
Primjer 141)
(2S)-1-((2-[6-(2,4-Dimetoksi-fenil}-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilaminoacetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diaraino-2-metilpropana, 2,4-dimetoksifenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil-acetatu i tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 438 .5 (MH+).
Primjer 142)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(6-m-tolil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 2,6-dibromopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-metilfenilboronske kiseline i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil-acetatu i tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 392.3 (MH+).
Primjer 143)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-fenil-pirimidin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 5-bromo-2-jodopirimidina, 1,2-diamino-2-metilpropana, fenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao blago smeđe staklo.
MS (ISP) : 379.5 (MH+).
Primjer 144)
(2S)-1-({2-[5-(3-Metoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 5-bromo-2-jodopirimidina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-metoksifenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao blago žuta pjena.
MS (ISP) : 409.5 (MH+).
Primjer 145)
(25)-l-({2-[5-(3-Cijano-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 5-bromo-2-jodopirimidina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-cijanofenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao blago smeđa pjena.
MS (ISP) : 404.5 (MH+).
Primjer 146)
(2S)-1-({2-[5-(4-Cijano-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj dobiven je analogno primjeru 36, koracima A] do C] počevši od 5-bromo-2-jodopirimidina, l,2-diamino-2-metilpropana, 3-cijanofenilboronske kiseline i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni arnin, kao blago žuta pjena. MS (ISP) : 404.5 (MH+).
Primjer 147)
(2S)-1-({2-[4- (2,4-Dimetoksi-fenil)-tiazol-2-ilaniino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 2-bromo-2',4'-dimetoksiacetofenona i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao svijetložuto staklo.
MS (ISP) : 416.4 (MH+).
Primjer 148)
(2S)-1-({2-[4-(2-Metoksi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 2-metoksifenacil-bromida i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao svijetložuto staklo.
MS (ISP) : 386.4 (MH+).
Primjer 149)
(2S)-1-{[2-(4-Fenil-tiazol-2-ilainino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil}-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 2-bromo-acetofenona i TIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao svijetložuto staklo.
MS (ISP) : 356.4 (MH+).
Primjer 150)
(2S)-1-({2-[4-(3-Metoksi-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-piroliciin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil}-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 2-bromo-3'-metoksiacetofenona i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao svijetložuto staklo.
MS (ISP) : 386.4 (MH+).
Primjer 151)
(2S)-1-{[2-(8H-Indeno[1,2-d]tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična sol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 2-bromoindanona i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u dioksanu i istaložen obradom s HCl u dioksanu dajući svijetložuti prah.
MS (ISP) : 368 .3 (MH+).
Primjer 152)
(2S)-1-{[2-(5-Metil-4-fenil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-aćeti l}-pirolidin-2-karbonitrilf klorovodična sol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331.779-96-5], 2-bromopropio-fenona i IIA.
Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u dioksanu i istaložen obradom s HCl u dioksanu dajući svijetložuti prah. MS (ISP) : 370.4 (MH+).
Primjer 153)
(2S)-1-{[2-(4,5-Difenil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, klorovodična_sol
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 2-bromo-2-fenilacetofenona i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u dioksanu i istaložen obradom s HCI u dioksanu dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 432.4 (MH+).
Primjer 154)
(2S)-1-{[2-(4-Benzoil-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 3-bromo-1-feni1-propan-1,2-diona i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil-acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 384.3 (MH+).
Primjer 155)
(2S)-1-((2-[4-(4-Fluoro-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino)-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 4-fluorfenacil-bromida i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bijelo staklo.
MS (TSP) : 374 .4 (MH+).
Primjer 156)
(2S)-1-({2-[4-(4-Trifluometil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 4-(trifluormetil)-fenacil-bromida i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bijela pjena.
MS (ISP) : 424.4 (MH+).
Primjer 157)
(2S)-1-{[2-(4-Piridin-2-il-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-51,2-(bromoacetil)-piridina i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bezbojno ulje.
MS (ISP) : 357.3 (MH+).
Primjer 158)
(2S)-1-[2-(4-Piridin-4-il-tiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 4-(bromoacetil]-piridina i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao blago žuta pjena.
MS (ISP) : 357. 3 (MH+).
Primjer 159)
(2S)-1-(2-[5-Metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilaminoacetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil cstera (2-tioureido-etil)-karbaminske propan-1-ona i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni. amin, kao blago žuta pjena.
MS (ISP): 460.4 (MNa+), -138.4 (MH+).
Primjer 160)
(2S)-1-({2-[4-(4-Cijano-fenil)-5-metil-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 4-{2-bromo-propionil)-benzonitrila i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao blago žuta pjena.
MS (ISP) : 395.3 (MH+).
Primjer 161)
(2S)-1-{[2-(4-Piridin-3-il-tiazol-2-ilamirio)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 3-(bromoacetil)-piridina i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao blago žuto ulje.
MS (ISP) : 357.3 (MH+).
Primjer 162)
(2S)-1-((2-[4-(4-Cijano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (1,1-dimetil-2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline, 4-cijanofenacil-bromida i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil-acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 409.3 (MH+).
tert-Butil ester (1,1-dimetil-2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline
Korak A] : tert-butil ester [2- (3-benzoil-tioureido)-1,1-dimetil-etil ]-karbaminske kiseline
Otopina tert-butil ester a (2-amino-1,1-dimetil-etil)-karbaminske kiseline [CAS 320581-09-7] (43.9 g) i benzoil-izotiocijanata (31.8 ml) u THF (400 ml) miješana je na 60°C preko noći. Smjesa je koncentrirana. Dodane su male količine toluena. Netopljivi dijelovi su otf iltrirani, a preostala otopina koncentrirana. Ostatak je otopljen u etil-acetatu i ekstrahiran s lugom. Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Kristalizacijom dobivenog taloga u toluenu i heksanu dobiveno je 53.0 g bijelih kristala.
MS (ISP) : 352.3 (MH+).
Korak B] : tert-butil ester ( 1,1-dimetil-2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline
Otopina tert-butil estera [2-(3-benzoil-tioureido)-1,1-dimetil-etil]-karbaminske kiseline (53.0 g) i kalijeva karbonata (25.8 g) u MeOH (500 ml) i H2O (3 O Omi) refluksirana je 3h. Smjesa je koncentrirana. Ostatak je otopljen u etil-acetatu i ekstrahiran s lugom. Organski sloj je isušen i uparen. Flash kromatograf ijom (toluen/etil-acetat 1:1) dobiveno je 10.4 g bijelog praha.
MS (ISP) : 248.2 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.17 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 3.57 (d, 2H), 6.57 (široki s, 1H), 7.11 (široki s, 2H).
Primjer 163)
(2S)-1-[2-(4,5,6,7-Tetrahidro-benzotiazol-2-ilamino)-etilaminol-acetil]-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline [CAS 331779-96-5], 2-bromo-ciklo-heksanona i IIA.
Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao žuta pjena.
MS (ISP) : 334.2 (MH+).
Primjer 164)
(2S)-1-[1,1-dimetil-2-(6-etoksikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (1,1-dimetil-2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline (usp. primjer 162), etil-3-bromo-4-okso-1-piperidinkarboksilata [95629-02-0] i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil-acetatu i istaložen obradom s metansulfonskorn kiselinom i tert-butil metil eterom dajući bijeli prah.
MS (ISP) : 435.5 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.19 (t, 3H), 1.30 (s, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.62 (m, 3H), 4.10 (q, 2H) i (m, 2H), 4 .38 (s, 2H), 4.85 (dd, 1H), 8.18 (široki s, 1H), 9.09 (široki s, 2H). (+ Rotamer)
Primjer 165)
(2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamirio)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj pripravljen j e analogno primjeru 47, koracima A] do C] počevši od tert-butil estera (1,1-dimetil-2-tioureido-etil)-karbaminske kiseline (usp. primjer 162), 1-piperidinkarboksilne kiseline, 3-bromo-4-okso-, 1,1-dimetiletil-estera [188869-05-8] i IIA, pri čemu je nakon koraka B] dobiveni 2-metil-N1-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-2-il)-propan-1,2-diamin pretvoren je u l-[2-(2-amino-2-metil-propilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c] piridin-5-il]-etanon kako je opisano ispod. Taj je spoj upotrijebljen u koraku C], Ostatak dobiven flash kromatografijom u koraku C] otopljen je u tert-butil metil eteru i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući blago žuti prah.
MS (ISP) : 405.4 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.29 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.66 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.86 (dd, 1H), 8.0 (široki s, 1H), 9.10 (široki s, 2H). (+ Rotamer)
1-[2-(2-Amino-2-metil-propilamino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo [5,4-c]piridin-5-il]-etanon
Otopina 2-metil-N1-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]-piridin-2-il)-propan-1,2-diamina (125 mg, dobivenog nakon koraka B]), acetilklorida (39 μl) i 4-dimetilamino-piridina (3.4 mg) u metilen-kloridu (2 ml) miješana je 1h na RT. Dodana je hladna otopina 1N natrijeva hidroksida te je smjesa ekstrahirana s metilen-kloridom. Organski sloj je isušen (MgSO4) i uparen. Flash kromatografijom (metilen-klorid/MeOH/NH4OH) dobiveno je 58 mg bezbojnog stakla.
MS (ISP) : 269.3 (MH+).
1H-NMR(CDCl3) : 1.20 (s, 6H), 2.15 i 2.18 (2s, 3H), 2.64 i 2.70 (2t, 2H), 3.01 i 3.16 (2s, 2H), 3.71 i 3.86 (2t, 2H), 4.45 i 4.53 (2s, 2H).
Primjer 166)
(2S)-1-{(Benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijevala je pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIN. Mogući način pripravljanja IIIN opisan je u općoj shemi iznad. Prema toj shemi kloro-benztiazol, -benzoksazol, ili -imidazol XXXI obrađen je s odgovarajućim l,2-diaminoetanom.
Korak A]: N1-Benzotiazol-2-il-2-metil-propan-1,2-diamin
Otopina 2-klorobenzotiazola (5.0 g) u l,2-diamino-2-metilpropanu (20 ml) i piridinu (2.3 ml) miješana je 2h na RT. Otapalo je upareno. Flash kromatografijom (silikgel; CH2Cl2/MeOH) dobiveno je 6.2 g bezbojnog ulja, koje je stajanjem kristaliziralo.
MS (ISP) : 222.3 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1=21 (s, 6H} , 3.32 (s, 2H), 5.90 (široki s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
Korak B]:(2S)-1-{[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je iz N1-benzotiazol-2-il-2-metil-propan-1,2-diamina (0.98 g) i IIA (0.24 g) slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1, pri čemu je kao otapalo dodan DMF.
Ostatak dobiven flash kromatografijom kristalizirao je stajanjem dajući 0.52 g bijelih kristala.
MS (ISP) : 358.3 (MH+).
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.07 (s, 6H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.13-2.30 (m,2H), 3.31-3.42 (m, 5H), 3.59 (m, 1H), 4.65 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.88 (t, 1H). (+ Rotamer)
Primjer 167)
(2S)-1-{[2-(Benzotiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 166, koracima A] do B] počevši od 2-klorobenzotiazola, l,2-diaminoetana i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bijela pjena.
MS (ISP): 330.4 (MH).
Primjer 168)
(2S)-1-{[2-(Benzooksazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidine-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 166, koracima A] do B] počevši od 2-klorobenzoksazola, l,2-diaminoetana i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bijela pjena.
MS (ISP) : 314.3 (MH+).
Primjer 169)
(2S)-1-{[2-(Benzooksazol-2-ilamino)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 166, koracima A] do B] počevši od 2-klorobenzoksazola, l,2-diamino-2-metilpropana i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao blago smeđa pjena.
MS (ISP) : 342.3 (MH+).
Primjer 170)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Ovaj spoj pripravljen je analogno primjeru 166, koracima A] do B] počevši od 2-kloro-1-metilbenzimidazola [CAS1849-02-1], l,2-diamino-2-metilpropana i IIA. Izoliran je kao njegov slobodni amin, kao bijela pjena.
MS (ISP) : 355.3.3 (MH+).
Primjer 171)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijevala je pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIO. Mogući način pripravljanja IIIO opisan je u općoj shemi iznad. Prema toj shemi 2-kloro-[1,3,4]oksadiazol XXXII obrađen je s odgovarajućim l,2-diaminoetanom.
Korak A]: 2-Metil-N2-(5-fenil-[1,3,4] oksadiazol-2-il)-propan-1,2-diamin
Otopina 2-kloro-5-fenil-[1,3,4]oksadiazola (0.5 g; [CAS 1483-31-4]) i 1,2-diamino-2-metilpropana (0.88 ml) u l-metil-2-pirolidinonu (5 ml) miješana je l h na RT. Otapalo je upareno. Flash kromatogarfijom (silikagel; CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9.5:0.5) dobiveno je 513 mg tamnocrvene pjene.
MS (ISP) : 233.2 (MH+).
1H-NMR (CDCl3) : 1.25 (s, 6H), 3.35 (s, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.88 (m, 2H).
Korak B]: (2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Spoj iz naslova dobiven je iz 2-metil-N-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-propan-1,2-diamina (403 mg) i IIA (200 mg), slijedeći proceduru prikazanu u primjeru 1, pri čemu je dodan kalcijev hidroksid (86 mg) i DMF upotrijebljen kao otapalo.
Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil-acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući 229 mg bijelog praha.
MS (ISP) : 369.4 (MH+).
1H-HMR (DMSO-d6) : 1.18 (s, 6H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 211), 2.31 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.85 (dd, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.83 (široki s, 1H), 8.95 (široki s, 1H). (+Rotamer)
Primjer 172)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
[image]
Sintetiziranje ovog spoja zahtijevalo je pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika HIP. Moguće pripravljanje HIP opisano je u općoj shemi iznad. Prema toj shemi nitril karboksilne kiseline XXXIII pretvara se u odgovarajući hidroksi-araidin XXXIV. Ciklizacija u prisutnosti trikloroctenog anhidrida i trikloroctene kiseline daje [1,2,4] oksadiazol XXXV koji s eobrađuje prikladnim 1,2-diaminoetanom.
Korak A] : N-Hidroksi-nikotinamidin
3-Cijanopiridin (4.0 g) i hidroksilamin hidroklorid (3.2 g) dodani su otopini natrija (1.8 g) u MeOH (60 ml). Smjesa je miješana 2.5 h na RT i refluksirana 30 min. Nakon hlađenja na RT, krutine su odfiltrirane. Otopina je uparena. Bijeli kristali (4.7 g) dobiveni su primjenom flash kromatografijom (125g silikagel; CH2Cl2/MeOH 9:1) nakon čega je slijedilo taloženje iz heptana i etil acetata.
MS (ISP) : 138.2 (MH+).
1H-HMR (DMSO-d6) : 5.98 (široki s, 2H), 7.41 (dd, 1H), 8.01 (ddd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 9.84 (s, 1H).
Korak B] : 3-(5-Triklormetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piridin, sol trikloroctene kiseline
Smjesa N-hidroksi-nikotinamidina (3.2 g), trikloroctene kiseline (15.2 g) i trikloroctenog anhidrida (8.5 ml) miješana je d 30 min na 115°C. Nakon hlađenja na RT, dodana je H2O. Smjesa je ekstrahirana s etil acetatom. Organski slojevi su kombinirani , isušeni (MgSO4) i upareni , Flash kromatografija (150g silikagel; cikloheksan/etilacetat 4:1) i zatim kristalizacija iz heptana dale su 8.7 g bijelih kristala.
MS (EI) : 264. 9(M+).
1H-HMR (DMSO-d6) : 7.66 (dd, 1H), 8.40 (m, IH} , 8. 83 (dd, 1H), 9.19 (dd, 1H).
Korak C] : 2-Metil-N1- (3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propan-1 2-diamine
Otopina 3-(5-triklormetil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piridina, soli trikloroctene kiseline (2.0 g) i 1,2-diamino-2-metilpropana (2.4 ml) u THF (20 ml) refluksirana je 2 h. Nakon hlađenja na RT, dodan je 1N NaOH . Smjesa je ekstrahirana s etil acetatom. Organski slojevi su kombinirani, isušeni (MgSO4) i upareni. Kristalizacija iz dietil etera dala je 0.86 g bijelih kristala.
MS (ISP) : 234.2 (MH+).
1H-HMR (DMSO-d6) : 1.04 (s, 6H), 3.22 (s, 2H), 3.3 (široki s, III), 7.55 (dd, 1H), 8.23 (ddd,lH), 8.72 (dd, 1H), 9.05 (d, 1H).
Korak D] : (2S)-1-{[1,l-Dimetil-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Spoj iz naslova dobiven je iz 2-metil-N1-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-propan-1 2-diamina (304 mg) and IIA (105 mg), slijedeći proceduru naznačenu u primjeru 1, dok je dodan kalcijev hidroksid (64 mgi DMF je upotrijebljen kao otapalo. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom, dajući 240 mg bijelog praha.
MS (ISP) : 370.3 (MH+).
1H-HMR (DMSO-d6) : 1.35 (s, 6H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.78 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.28 (ddd,lH), 8.77 (dd, 1H), 8.83 (m, 1H), 8. 87 (t, 1H), 8.98 (m, 1H), 9.05 (d, 1H). (+ Rotamer)
Primjer 173)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilarnino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je po analogiji s primjerom 172, koraci B] to D] počevši od N-hidroksi-benzamidina, 1,2-diamino-2-metilpropana i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom čime je dobiven bijeli prah.
MS (ISP): 369.4 (MH+).
Primjer 174)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol
metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je po analogiji s primjerom 172, koraci A] do D] počevši od 2-cijanopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom čime je dobiven bijeli prah.
MS (ISP) : 370.4 (MH+).
Primjer 175)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(3-pyridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je po analogiji s primjerom 172, koraci A] do D] počevši od 4-cijanopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom čime je dobiven bijeli prah. MS (ISP) : 370.4 (MH+).
Primjer 176)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino]-etilamino}-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je po analogiji s primjerom 172, koraci A] do D] počevši od 5-cijano-2-pikolina, l 2-diamino-2-metilpropana i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom čime je dobiven bijeli prah. MS (ISP) : 384 .4 (MH+).
Primjer 177)
(2S)-l-({2-[3-(2-Kloro-piridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilaraino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je po analogiji s primjerom 172, koraci A] do D] počevši od 2-kloro-4-cijanopiridina, l,2-diamino-2-metilpropana i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom čime je dobiven bijeli prah.
MS (ISP) : 404.5(MH+).
Primjer 178)
(2S)-1-({2-[3-(3,5-Dikloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, sol metansulfonske kiseline
Ovaj spoj dobiven je po analogiji s primjerom 172, koraci A] do D] počevši od 3,5-diklorobenzonitrila, l,2-diamino-2-metilpropana i IIA. Ostatak dobiven flash kromatografijom otopljen je u etil acetatu i istaložen obradom s metansulfonskom kiselinom dajući time žuti prah.
MS (ISP) : 437.3(MH+).
Primjer 179)
(2S)-1-{[3-(2-Fenil-1H-imidazol-4-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijevala je pripravljanje aminskog derivata IIIQ kako je naznačeno u shemi iznad. Amini IIIQ su sintetički dostupni ciklizacijom amidinskog derivata XXXVI s H-protektiranim derivatima 4-okso-pentilamina XXXIX aktiviranim na primarnoj poziciji 5. Prikladna N-zaštitna skupina je primjerice ftalimido skupina koja se može cijepati obradom s hidrazinom. Aril amidini XXXVI su poznati u literaturi ili se mogu jednostavno pripraviti iz odgovarajućih nitrilnih derivata pomoću standardnih postupaka npr. Pinnerovom reakcijom. Pripravljanja N-protektiranih 4-okso-peritilamina XXXIX opisana su u Schunack, W. et al. Z. Naturforschung 1987, 42B, 238-242.
Korak A]: 2-[3-(2-Fenil-1H-imidazol-4-il)-propil]-izoindol-1,3-dion
Otopini 2-(5-bromo-4-okso-pentil)-izoindol-1,3-diona [CAS 41306-64-3] (12.4 g) u aps. DMF (50 ml) dodan je benzamidin 85% (5.65 g) i kalijev karbonat (11.05 g). Reakcijska smjesa miješana je na 80CC tijekom 4h, koncentrirana pod visokim vakuumom, ugašena vodom i ekstrahirana s etil acetatom. Organska faza isprana je ledom/vodom i lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana. Talog je pročišćen kromatografijom na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/etanol 5% i 10% kao eluens. Frakcije produkta kombinirane su i uparene do suhog čime je dobiven 2-[3-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-propil]-izoindol-1,3-dion (8.95 g) kao svijetložuta pjena.
MS (ISP): 332.0 (MHt).
Korak B] : 3- (2-Fenil-1H-imidazol-4-il)-propilamin Otopini 2-[3-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-propil]-izoindol-1,3-diona (4.16 g) u etanolu (50 ral) dodan je hidrazin hidrat (3.18 g). Reakcijska smjesa miješana je pod refluksom 4h, ohlađena na 0-5°C, i talog je odfiltriran. Filtrat je koncentriran, a uljasti ostatak ugašen je ohlađenom otopinom 1N NaOH (20 ml) i ekstrahiran s etil acetatom. Organska faza isprana je lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana do suhog čime je dobiven 3-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-propilamin (1.95 g) kao žuta pjena, dostatno čist da bi se izravno upotrijebio u sljedećem koraku.
MS (ISP) : 202.2 (MH+).
Korak C] :(2S)-1-{[3-(2-Fenil-1H-imidazol-4-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Otopini 3-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-propilamina (0.603 g) u aps. THF (40ml) dodan je IIA (0.172 g) po analogiji s primjerom 1. Reakcijska smjesa miješana je na RT tijekom 20h, koncentrirana pod vakuumom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 10, 20 and 30% kao eluens. Frakcije koje sadrže spoj su kombinirane i uparene do suhog kako bi se dobio spoj iz naslova (0.175 g) kao svijetložuta pjena.
MS (ISP) : 338.2 (MH+).
Primjer 180)
(2S)-1-{[(5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijevala je pripravljanje amina tipa HIR koji s emože dobiti iz imidazola XXXVIII putem oblikovanja azida i redukcije. Derivati azida mogu se dobiti supstitucijskim reakcijama od XXXVIII s azidima koristeći na primjer metalne azide ili Mitsunobu protokol. Redukcija azida, kako je dobro poznato iz literature, može se postići na primjer hidrogeniranjern ili Staudingerovom reakcijom. Imidazoli XXXVIII su dostupni na tržištu ili se mogu pripraviti po analogiji s procedurama opisanim u W0 96/10018.
Korak A]: 4-Azidometil-5-metil-2-fenil-1H-imidazol
Otopini 4-klorometil-5-metil-2-fenil-1H-imida2ol hidroklorida (4.86 g) [CAS 58731-95-6] u DMF (50 ml) dodan je natrijev azid (7.79 g). Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi tijekom 18h pod argonom i koncentrirana je bez zagrijavanja pod visokim vakuumom. Dodan je led/1 molarna otopina K2CO3 i smjesa je ekstrahirana s etil acetatom. Organska faza isprana je lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana. Ostatak je pročišćen krornatografijom na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 2% kao eluens kako bi se dobio 4-azidometil-5-metil-2-fenil-1H-imidazol (3.70 g) kao svijetložuti amorfni prašak.
MS (ISP) : 214 .3 (MH+).
Korak B] : C-(5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-metilamin
Otopini 4-azidometil-5-metil-2-fenil-1H-imidazola (1.22 g) u etanolu (50 ml) dodan je 10% Pd/C (0.10 g). Reakcijska smjesa je hidrogenirana na sobnoj temperaturi i 1.1 bara tijekom 30 minuta, katalizator je odfiltriran preko sloja dijatomejske zemlje.
Filtrat je uparen do suhog pod visokim vakuumom kako bi se dobio C-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-metilamin (1.06 g} kao svijetložuta pjena, dostatno čist da bi se izravno upotrijebio u sijedećem koraku.
MS (ISP) : 188 .4 (MH+).
Korak C]: (2S)-1-{[(5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Otopini C-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-metilamin (1.12 g) in aps« THF (60 ml) dodan je IIA (0.345 g) analogno primj eru l. Reakcij ska smjesa mij ešana j e na sobnoj temperaturi 20h, koncentrirana u vakuumu. Ostataje ugašen lugom i konc. otopinom NaOH /ledom i ekstrahiran s etil acetatom. Organska faza isprana je lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana, ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 5% i 10% kao eluens kako bi se dobio spoj iz naslova (0.32 g) kao svijetložuta pjena.
MS (ISP): 324.3(MH+).
Primjer 181)
(2S)-1-{[2-(5-Metil-2-fenil-1H-imidazoI-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza ovog spoja zahtijevala je pripravljanje aminskog derivata IIIS. To se može dobiti kako je naznačeno u shemi iznad ciklizacijom amidinskog derivata XXXVI s N-protektiranim derivatima 4-okso-pentilamina XXXIX aktiviranim na poziciji 3. Prikladna N-zaštitna skupina je primjerice ftalimido skupina koja se može cijepati obradom s hidrazinom. Aril amidini XXXVI su poznati u literaturi ili se mogu jednostavno pripraviti iz odgovarajućih nitrilnih derivata pomoću standardnih postupaka npr. Pinnerovom reakcijom. Pripravljanja N-protektiranih 4-okso-pentilamina XXXIX opisana su u Schunack, W. et al. Z. Naturforschung 1987, 42B, 238-242.
Korak A]: 2-[2-(5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etil]-izoindol-1,3-dion
Otopini 2-(3-bromo-4-okso-pentil)-izoindol-1,3-diona (12.4 g) [CAS 112357-34- 3] u aps. DMF (50 ml) dodan je benzamidin 85% (5.65 q) i kalijev karbonat (11.03 g). Reakcijska smjesa miješana je na 80°C tijekom 4h, koncentrirana pod vakuumom. Talogu je dodan led/voda, i smjesa je ekstrahirana etil acetatom. Organska faza isprana je vodom i lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana. Sirovi produkt pročišćen je kromatografijom na si likagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 5% i 10% kao eluens čime j e dobiven 2-[2-(5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etil]-izoindol-1,3-dion (5.5 g) kao žuta pjena.
MS (ISP) : 332 .3 (MH+).
Korak B]: 2-(5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamin
Otopini 2-[2-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etil]-izoindol-1,3-diona (5.3 g) u etanolu (80 ml) dodan je hidrazin hidrat (4.0 g). Reakcijska smjesa miješana je pod refluksom 4h, ohlađena do O °C, i talog je odfiltriran. Filtratu je dodan lug i hladni 2N NaOH (20 ml), i smjesa je ekstrahirana etil acetatom. Organska faza isprana je lugom, isušena preko magnezij eva sulfata i uparena do suhog u visokom vakuumu čime j e dobiven 2- (5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamin (3.8 g) kao sivobijela krutina, dovoljno čista da bi bila izravno upotrijebljena u sljedećem koraku.
MS (ISP) : 202.2 (MH+).
Korak C]: (2S)-1-{[2-(5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Otopini 2-(5-Metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamina {1.21 g) u aps. THF (60 ml) dodan je IIA (0.345 g) analogno primj eru l. Reakcij ska smj esa mij ešana j e na sobnoj temperaturi 20h i koncentrirana pod vakuumom. Talog je skupljen u maloj količini met ilen klorid/me t a no l a i pročišćen krcinatograf i j om na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 10%, 20% i 30% kao eluens da bi se dobio spoj iz naslova (0.465 g) kao svijetložuta pjena . MS (ISP) : 338.2 (MH+).
Primjer 182)
(2S)-1-([2-(5-Metil-2-piridin-4-il-1H-lmidazol-4-il)-etilaminol-acetil } -pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je kako je opisano u primjeru 181, koraci A] do C], počevši od 2- ( 3-bromo-4-okso-pentil } -izoindol-1,3-diona [CAS 112357-34-3] i 4-amidinopiridin hidroklorida [CAS 6345-27-3] . Nakon kromatografije, produkt je dobiven kao svijetložuta polukruti na . MS (ISP) : 339.2 (MH+).
Primjer 183)
(2S)-1-{[2-(5-Metil-2-piridin-3-il-1H-iraidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je kako je opisano u primjeru 181, koraci A] do C], počevši od 2-(3-bromo-4-okso-pentil)-izoindol-1,3-diona [CAS 112357-34-3] i 4-amidinopiridin hidroklorida [CAS 7356-60-7]. Nakon kromatografije, željeni produkt je dobiven kao svijetložuta poiukrutina.
MS (ISP) : 339.3 (MH+).
Primjer 184)
(2S)-1-{[2-(5-Metil-2-piridin-2-il-1H-imida2ol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je kako je opisano u primjeru 181, koraci A] do C], počevši od 2-(3-bromo-4-okso-pentil)-izoindol-l,3-diona [CAS 112357-34-3] i 2-amidinopiridin hidroklorida [CAS51285-26-8]. Nakon kromatografije, željeni produkt je dobiven kao žuta pjena.
MS (ISP) : 339.2 (MH+).
Primjer 185)
(2S)-1-i[2-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Otopini 2- (2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (1.12 g) [CAS57118-68-0] u DMF (10 ml) dodan je IIA (0.518 g) i kalcij hidroksid (0. 223 g) po analogiji s primjerom 1. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 18h i koncentrirana pod visokim vakuumom. Talog je ugašen ledom/konc. NaOH otopšinom/lugom, i ekstrahiran etil acetatom. Organska faza isprana je lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana. Talog je pročišćen kromatografijom na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 5% i 10% kao eluens čime je dobiven spoj iz naslova (0.50 g) kao svijetložuta pjena.
MS (ISP) : 324.3 (MH+).
Primjer 186)
(2S)-1-({2-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
[image]
Sinteza spoja iz naslova zahtijevala je pripravljanje odgovarajućeg aminskog prethodnika IIIT. Mogući sintetički slijed opisan je u općoj shemi iznad.
Imidazoli XL mogu se pripraviti iz amidina XXXVI putem reakcije s 2,3-butadionom ili l,3-dihidroksiacetonom kako je opisano u WO 96/10018 ili u DE2528640. Kloriniranje i reakcija s alifatskim nitro pod bazičnim uvjetima (kako je npr. opisano u Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 219-225) dali su nitro derivate XLI. Prije konačne redukcije u aminske derivate IIIT može se izvesti i korak N-alkilacije.
Korak A]: [2-(3-Fluor-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol, sol klorovodične kiseline
Otopini 3-fluor-4-metilbenzamidin hidroklorida (5.65 g) [CAS175277-88- 0] u izopropanolu (75 ml) dodan je na 80°C 2,3-butanedion (3.22 g) [CAS 431-03-8, tržišno dostupan]. Nakon što je reakcijska smjesa bila miješana pod refluksom 48 h, koncentrirana je i dobiveni talog skupljen je u 3 molarnu HCl (80 ml) i ponovno refluksiran 3h. zatim je reakcijska smjesa refluksirana gotovo do suhog. Preostalom talogu dodan je aceton (100 ml) i smjesa je ohlađena na 0CC. Nastali talog je odfiltriran, ispran malom količinom hladnog acetona i etera I isušen pod visokim vakuumom kako bi se dobio 2-(3-fluor-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol hidro klorid (6.7 g) kao sivobijela krutina.
MS (ISP) : 221.2 (MH+).
Korak B]: 2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-4-(2-metil-2-nitro-propil)-1H-imidazol
Suspenziji 2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol hidroklorida (4.87 g) u toluenu (45ml) dodavan je kap po kap tijekom 15 minuta na 45 °C tionil klorid (14.1 g) otopljen u toluenu (5 ml). Reakcijska smjesa miješana je pola sata na 65°C i 2h na RT, dodan je eter (200 ml), talog je odfiltriran i isušen. Sirovi suhi. talog (5.12 g) otopljen je u metanolu (25ml) i dodan kap po kap unutar 15 minuta na 20-25°C smjesi 2-nitropropana (5.4 g) i 1 molarnog natrijevog metilat/metanola (46 ml). Reakcijska smjesa miješana je na RT 3h, koncentrirana pod vakuumom bez zagrijavanja, talog ugašen ledom/lugom i ekstrahiran s etil acetatom. Organska faza isprana je lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana. Talog je trituriran s metilen kloridom/eterom, ohlađen i krutina je odfiltrirana. Filterski kolač ispran je s eterom i isušen čime je dobiven 2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-4-(2-metil-2-nitro-propil)-1H-imidazol (4.2 g) kao sivobijela krutina.
MS (ISP) : 292.3 (MH+).
Korak C] : 2-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamin
Otopini 2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-4-(2-metil-2-nitro-propil)-1H-imidazola (1.6 g) u octenoj kiselini (32 ml) dodano je u dva jednaka obroka Zn praha (5.2 g) u 15 minuta na 20-25° C. Blago egzotermna reakcija miješana je na RT 1.5 h, anorganske soli su odfiltrirane i isprane octenom kiselinom. Filtrat je koncentriran gotovo do suhog, talog ugašen hladnim konc. NaOH i lugom, i ekstrahiran s etil acetatom. Organska faza isprana je lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i uparena do suhog čime je 2-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-kao svijetložuta pjena, dostatno čista za uporabu u sljedećem koraku.
MS (ISP) : 262.3 (MH+).
Korak D] : (2S)-1-({2-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Otopini 2-[2-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamina (0.522 g) u DMF (15 ml) dodan je IIA (0.172 g) analogno primjeru 1. Reakcijska smjesa miješana je na RT tijekom 20 h, koncentrirana pod vakuumom. Talog je pročišćen kromatografijom na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 5% i 10% kao eluens. Spoj koji sadrži frakcije uparen je do suhog kako bi se dobio spoj iz naslova kao svijetložuta pjena (0.331 g).
MS (ISP) : (MH+).
Primjer 187)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 4-(trifluormetil)benzamidin hidroklorid dihidrata [CAS 175278-62-3] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 434.3 (MH+).
Primjer 188)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-m-tolil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetγl}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3-metilbenzenkarboksimidamid hidroklorida [CAS20680-59-5] i 2,3-butandiona [CAS 431.03-8]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 380.3 (MH+).
Primjer 189)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[5-metil-2-(3-klorofenil}-1H-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3-klorobenzenkarboksimidamid hidroklorida [CAS 24095-60-1] i 2,3-butandiona [CAS 431.03-8]- Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP): 400.4 (MH+).
Primjer 190)
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3, 5-bis-(trifluormetil)benzamidin hidroklorida [CA5 97603-94-6] i 2,3-butandiona [CAS 431.03-8].
Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISPI : 502.3 (MH+).
Primjer 191)
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Dikloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitrii
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3,5-diklorobenzamidin hidroklorida [CAS 22978-61-6] i 2,3-butandiona [CAS 431.03-8]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 434.2, 436.2 (MH+).
Primjer 192)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci B] do D], počevši od (2-fenil-1H-imidazol-4-il)-metanola [CAS43002-54-6]]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao svijetložuta pjena. MS (ISP) : 352.3 (MH+).
Primjer 193)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(1-metil-2-fenil--1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci B] do D], počevši od (2-fenil-1H-imidazol-4-il)-metanola [CAS43002-54-6]. Dodatno je izveden korak N-alkilacije kao korak B-l] nakon koraka B]. Ta alkilacija može se izvesti analogno postupku opisanom u J. Med. Chem. 1986, 29, 261-267. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao svijetložuta pjena.
MS (ISP) : 366.3 (MH+).
Korak B-1] : 1-Metil-4-(2-metil-2-nitro-propil)-2-fenil-1H-imidazol
Metiljodid (1.4 g) dodan je kap po kap smjesi 4-(2-metil-2-nitro-propil)-2-fenil-1H-imidazola (1.6 g) i kalijevog hidroksida u obliku finog praška (2.L9 g) u DMF (20 ml) na 20-25° C. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 4h, ugašena ledom/vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza isprana je vodom i lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana. Talog je pročišćen na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 2 i 5 % kao eluens čime je dobiven željeni produkt (1.40 g) kao svijetložuta krutina.
Primjer 194)
(2S)-1-{[2-(1,5-Dimetil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-1,1-dimetil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci B ] do D], počevši od ( 5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-metanol hidroklorida [CAS32330-02-2]. Dodatno je izveden korak N-alkilacije kao korak B-l] nakon koraka B]. Ta alkilacija može se izvesti analogno postupku opisanom u J. Med. Chem. 1986, 29, 261-267. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 380.3 (MH+).
Korak B-1]: 1,5-Dimetil-4-(2-metil-2-nitro-propil)-2-fenil-1H-imidazol
Metiljodid (1.4 g) dodan je kap po kap miješanoj smjesi 5-metil-4-(2-metil-2-nitro-propil)-2-fenil-1H-imidazola (2,0 g) i kalijevog hidroksida u obliku finog praška (2.0 g) u DMF (30 ml) na 10-20 °C. Reakcijska smjesa miješana je na sobnoj temperaturi 2h, ugašena ledom/vodom i ekstrahirana etil acetatom. Organska faza isprana je vodom i lugom, isušena preko magnezijeva sulfata i koncentrirana. Talog je pročišćen na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol 215% kao eluens cime je dobiven željeni produkt (0.98 g) kao svijetložuti amorfni spoj.
MS (ISP) : 274.2 (MH+).
Primjer 195)
(2S)-1-({2-[2-(3-fluor-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3-fluorbenzamidin hidroklorida [CAS 75207-72-6] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 384 .4 (MH+).
Primjer 196)
(2S)-1-({2-[2-(3-Metoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino]-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3-metoksi benzamidin hidroklorida [CAS 26113-44-0] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 396.4 (MH+).
Primjer 197)
(2S)-1-({2-[2-(3-Etoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3-etoksi benzamidin hidroklorida [CAS25027-74-1] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8], Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 410.4 (MH+).
Primjer 198)
(2S)-1-([2-[2-(3,5-Difluor-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-I,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3,5-difluor benzamidin hidroklorida [CAS144797-68-2] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 402.3 (MH+).
Primjer 199)
(2S)-1-({2-[2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3,5-dimetoksi benzamidin hidroklorida [CAS61416-81-7] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 426.4 (MH+).
Primjer 200)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3-(trifluormetil)benzamidin hidroklorida [CAS 62980-03-4] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8], Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 434.3 (MH+).
Primjer 201)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-piridin-2-il-1H-imidazol-4-11}-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od piridin-2-karboksimidamid hidroklorida [CAS51285-26-8] i 2, 3-diketobutana [CAS431-03-8]. U ovom slučaju, redukcija nitro do amino skupine (korak C]) izvedena je s Pd/C i amonijevim formiatom kako je opisano u Tetrahedron Lett., 1985, 25, 3415-3418. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 367.3 (MH+).
Primjer 202)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il)-etilaminol]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D] , počevši od piridin-3-karboksimidamid hidroklorida [CAS 7356-60-7] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8]. U ovom slučaju, redukcija nitro do amino skupine (korak C]) izvedena je s Pd/C i amonijevim formiatom kako je opisano u Tetrahedron .Let t., 1985, 25, 3415-3418. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 367.3 (MH+).
Primjer 203)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od piridin-4-karboksimidamid hidroklorida [CAS 6345-27-33] i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8], U ovom slučaju, redukcija nitro do amino skupine (korak C]) izvedena je s Pd/C i amonijevim formiatom kako je opisano u Tetraheđron Lett., 1985, 25, 3415-3418. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 367.3 (MH+).
Primjer 204)
(2S)-1-((1,1-Dimetil-2-[5-metil-2-(3-trifluormetoksi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etilamino-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od 3-trifluorrnetoksi benzamidin hidroklorida [CAS 62980-03-4] and 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 449.4 (MH+).
Primjer 205)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-etilaminp]-acetil} -pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci B] do D], počevši od (5-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il)-metanol hidroklorida [CAS 32330-02-2] . Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 366.3 (MH+).
Primjer 206)
(2S)-1-({2-[2-(4-Kloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino } -acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci B] do D], počevši od [2-(4-kloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol hidroklorida [CAS 14401-51-5]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 400.4 (MH+).
Primjer 207)
(2S)-1-{[1,1-Dimetil-2-(5-metil-2-p-tolil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidine-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci B] do D], počevši od (5-metil-2-p-tolil-1H-imidazol-4-il)-metanol hidroklorida [CAS 6326-27-8] . Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 380.4 (MH+).
Primjer 208)
(2S)-1-({2-[2-(3-Kloro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci B] do D], počevši od [2-(3-chloro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-metanol hidroklorida [CAS116940-45-5]. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 414.2(MH+).
Primjer 209)
(2S)-1-({1,1-Dimetil-2-[2-(3-acetamidofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril
Spoj iz naslova dobiven je analogno kao u primjeru 186, koraci A] do D], počevši od N-[3-(aminoiminometil)fenil]-acetamida i 2,3-diketobutana [CAS 431-03-8]. Početni materijal može se pripraviti iz N-(3-cijanofenil)-acetamida [CAS 58202-84-9] putem Pinnerove reakcije kako je primjerice opisano u J. Poupaert et al., Sγnthesis 1972, 622. Poslije kromatografije na silikagelu upotrebljavajući metilen klorid/metanol kao eluens, željeni produkt je dobiven kao bezbojna pjena.
MS (ISP) : 423.4 (MH+).
Primjeri
Primjer A
Filmom presvučene tablete koje sadrže sljedeće sastojke mogu se izraditi na uobičajeni način:
Sastojci po tableti
Jezgra:
Spoj formule (I) 10.0 mg 200.0 mg
Mikrokristalna celuloza 23.5 mg 43.5 mg
Vodena laktoza 60.0 mg 70.0 mg
Povidon K30 12.5 mg 15.0 mg
Natrijev škrob glikolat 12.5 mg 17.0 mg
Magnezijev stearat 1.5 mg 4.5 mg
(Masa jezgre) 120.0 mg 350.0 mg
Film obloga:
Hidroksipropil metil celuloza 3.5 mg 7.0 mg
Polietilen glikol 6000 0.8 mg 1.6 mg
Talk 1.3 mg 2.6 mg
Željezni oksid (žuti) 0.8 mg 1.6 mg
Titanov dioksid 0.8 mg 1.6 mg
Aktivni sastojak prosijava se i miješa s mikrokristalnom celulozom i smjesa se granulira s otopinom polivinilpirolidona u vodi, Granulat se miješa s natrijevim škrob glikolatom i magnezijevim stearatom i komprimira kako bi se dobile jezgre od 120 ili 350 mg redom. Jezgre se lakiraju vodenom otopinom/suspenzijom gore spomenute film obloge.
Primjer B
Kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se izraditi na uobičajeni način:
Sastojci Po kapsuli
Spoj formule (I) 25.0 mg
Laktoza 150.0 mg
Kukuruzni škrob 20.0 mg
Talk 5.0 mg
Sastojci se prosijavaju i miješaju te pune u kapsule veličine 2.
Primjer C
Injekcijske otopine mogu imati sljedeći sastav :
Spoj formule (I)) 3.0 mg
Polietilen glikol 400 150.0 mg
Octena kiselina g.s. ad pH 5.0
Voda za injekcijske otopine ad 1.0 ml
Aktivni sastojak otopi se u smjesi Polietilen Glikola 400 i vode za injekciju (dio). pH se podešava na 5.0 pomoću octene kiseline. Obujam se podesi na 1.0 ml dodavanjem preostale količine vode. Otopina se filtrira, puni u fijale koristeći prikladni suvišak i sterilizira.
Primjer D
Mekane želatinske kapsule koje sadrže sljedeće sastojke mogu se izraditi na uobičajeni način:
Sadržaj kapsule
Spoj formule (I) 5.0 mg
Žuti vosak 8.0 mg
Hidrogenirano sojino ulje 8,0 mg
Djelomično hidrogenirana biljna ulja 34.0 mg
Sojino ulje 110.0 mg
Masa sadržaja kapsule 165.0 mg
Želatinska kapsula
Želatin 75.0 mg
Glicerol 85% 32.0 mg
Karion 83 8.0 mg (suha tvar)
Titanov dioksid 0.4 mg
Željeznioksidžuti 1.1 mg
Aktivni sastojak otopi se u toploj taljevini ostalih sastojaka i smjesa se puni u mekane želatinske kapsule prikladne veličine. Ispunjene mekane želatinske kapsule obrade se u skladu s uobičajenim procedurama.
Primjer E
Paketići koji sadrže sljedeće sastojke mogu se izraditi na uobičajeni način:
Spoj formule (I) 50.0 mg
Laktoza, fini prašak 1015.0 mg
Microcristalna celuloza (AVICEL PH 102) 1400.0 mg
Natrij e va karboksimetil celuloza 14.0 mg
Polivinilpirolidon K 30 10.0 mg
Magnezijev stearat 10.0 mg
Aromatični aditivi 1.0 mg
Aktivni sastojak miješa se s laktozom, mikrokristalnom celulozom i natrijevom karboksimetil celulozom te se granu!ira sa smjesom polivinilpirolidona u vodi.
Granulat se miješa s magnezijevim stearatom i aromatičnim aditivima te se puni u paketiće.

Claims (31)

1. Spojevi, naznačeni time, da su formule (I) [image] u kojima je u kojima je R1 H ili CN, R2 -C(R3,R4)-(CH2)n-R5, -C(R3,R4)-CH2-NH-R6,-C(R3,R4)-CH2-O-R7; ili tetralinil, tetrahidrokinolinil ili tetrahidroizokinolinil, pri čemu se tetralinilna, tetrahidrokinolinilna ili tetrahidroizokinolinilna skupina može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, R3 vodik, niži-alkil, benzil, hidroksibenzil ili indolilmetilen, R4 vodik ili niži-alkil, ili R3 i R4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je -(CH2)2-5-, R5 5-eročlani heteroaril, bi- ili triciklički heterociklil, ili aminofenil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, C-F3, trifluoracetil, tiofenil, fenil, heteroaril i monociklički heterociklil, koji fenil, heteroaril ili monociklički heterociklil se može supstituirati s 1 do 3 supstituenta izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, CF3-O, CN i NH-CO-niži-alkil, R6 a) piridinil ili pirimidinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, b) 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil, 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, karbonil, aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i koja karbonilna skupina može biti supstituirana s nižim-alkilom, nizim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, arilom, ili heteroarilom, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, R7 aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3, X C(R8,R9) ili S, R8 i R9 su međusobno nezavisno H ili niži-alkil, n je 0, 1 ili 2, te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spojevi u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da je R1 H ili CN, R2-C(R3,R4), -CH2-R5, -C(R3,R4)-CH2-NH-R6, -C(R3,R4)-CH2-O-R7; ili tetralinil moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alki i, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, R3 vodik, niži-alkil, benzil, hidroksibenzil ili indolilmetilen, R4 vodik ili niži-alkil, ili R3 i R4 su međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je -(CH2)2-5-, R3 5-eročlani heteroaril, bi- ili triciklički heterociklil, ili aminofeni l; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, CF3, trifluoracetil, tiofenil, i fenil koji se može supstituirati s 1 do 3 supstituenta izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, i CN, R6 a) piridlnil ili pirim.Ldinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroariina skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, ili b) 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil, 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, karboni l, aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroariina skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i koja karbonilna skupina može biti supstituirana s nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, arilom, ili heteroarilom, pri čemu arilna ili heteroariina skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, R7 aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s l do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3, X C(R8,R9) ili S, R8 i R9 su međusobno nezavisno H ili niži-alkil, te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 i 2, naznačeni time, da je R1 CN.
4. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je X -CH2-.
5. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da R2 je -C(R3,R4)-(CH2)n-R5 i R5 je 5-eročlani heteroaril, bi- ili triciklički heterociklil, ili aminofenil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, CF3, trifluoracetil, tiofenil, fenil, heteroaril i monociklički heterociklil, pri čemu se fenil, heteroaril ili monociklički heterociklil može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, CF3-O, CN i NH-CO-niži-alkil, i R3, R4 i n su kao što su definirani u zahtjevu 1.
6. Spojevi u skladu sa zahtjevom 5, naznačeni time, da je R5 oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, imidazolil, benzimidazolil, indolil, aza-indolil, indolinil, aminofenilf ili karbazolil; moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, CF3, trifluoracetil, tiofenil, pirazinil, piridinil, morfolinil, piperidinil i fenil, pri čemu se piridinil može supstituirati s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen i CF3, i pritom fenil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, benziloksi, halogen, CF3, CF3-O, CN i NH-CO-niži-alkil, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil, ili su R3 i R4 međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na koji su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je -(CH2)2-5-.
7. Spojevi u skladu sa zahtjevom 6, naznačeni time, da je R5 izabran iz skupine koju čine 5-metoksi-2-metil-indol-1-il, 5-cijano-indol-1-il, 2-metil-indol-1-il, 2,3-dimetil-indol-1-il, 3-metil-indol-1-il, 5-brom-indol-1-il, 5-brom-2,3-dihidro-indol-1-il, 7-aza-indol-1-il, 2-aza-indol-1-il, 5-fenil-2,3-dihidro-indol-1-il, 5-cijano-2-metil-indol-1-il, 2-fenil-indol-1-il, karbazol-9-il, 6-brom-indol-1-il, 7-metil-indol-1-il, 7-brom-indol-1-il, 4-klor-indol-1-il, 5,6-dimetoksi-indol-1-il, 5,6-dimetoksi-3-trifluoracetil-indol-1-il, 6-(4-metoksi-fenil)-2,3-dihidro-indol-1-il, 4-N,N-dimetilamino-fenil, 3-N,N-dimetilamino-fenil, 5-metil-2-fenil-oksazol-4-il, 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(2-etoksi-4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(4-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 5-metil-2-fenil-tiazol-4-il, 2-(3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(4-fluoro-3-metil-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(3-metil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il, 2-(2-etil-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-il, 5-metil-2-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-tiazol-4-il, 5-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-tiazol-4-il, 2-(3-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(2-kloro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-fenil-oksazol-4-i 1,2-fenil-tiazol-4-il, 2-morfolin-4-il-tiazol-4-il, 2-piperidin-1-il-tiazol-4-il, 5-metil-3-fenil-pirazol-1-il, 5-metil-3-(3-trifluormetil-fenil)-pirazol-1-il, 5-metil-3-(3-trifluormetoksi-fenil)-pirazol-1-il, 5-etil-3-fenil-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il, 3-metil-5-piridin-3-il-pirazol-1-il, 3-(3-kloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-il, 3-(3,4-dikloro-fenil)-5-metil-pirazol-1-il, 3-fenil-5-trifluormetil-pirazol-1-il, 5-izopropil-3-fenil-pirazol-1-il, 5-metil-3-tiofen-2-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-4-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-(6-metil-piridin-3-il)-pirazol-1-il, 5-ciklopropil-3-fenil-pirazol-1-il, 5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il, 3-(5-kloro-piridin-3-il)-5-metil-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-2-il-pirazol-1-il, 3-piridin-3-11-5-trifluormetil-pirazol-1-il, 3-piridin-3-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il, 3-piridin-3-il-5-trifluormetil-[1,2,4]triazol-1-il, 5-metil-3-pirazin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-benzoimidazol-1-il, 2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il, 4-fenil-imidazol-1-il, 4-piridin-2-il-imidazol-1-il, 4-piridin-3-il-imidazol-1-il, 3-fenil-pirazol-1-il, 3-(4-metoksi-fenil)-pirazol-1-il, 3-(4-metoksi-fenil)-[1,2,4]triazol-1-il, 5-metil-3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il, 2-fenil-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-fenil-1H-iraidazol-4-il, 5-metil-2-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-piridin-3-il-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-piridin-2-il-1H-imidazol-4-il, 2-(3-fluoro-4-metil-fenil)-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-m-tolil-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-(3-klorofenil)-1H-imidazol-4-il, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 2-(3,5-dikloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-i1,1-metil-2-fenil-1H-imidazol-4-il, l,5-dimetil-2-fenil-1H-imidazol-4-il, 2-(3-fluoro-fenil)-5-inetil-1H-imidazol-4-il, 2-(3-metoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 2-(3-etoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 2-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 2-(3,5-dimetoksi-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-(3-trifluormetoksi-fenil)-1H-imidazol-4-il, 2-(4-kloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, 5-metil-2-p-tolil-1H-imidazol-4-il, 2-(3-kloro-4-metil-fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, i 2-(3-acetamidofenil)-5-metil-1H-imidazol-4-il, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil ili su R3 i R4 međusobno vezani i zajedno s ugljikovim atomom na kojeg su vezani oblikuju prsten i -R3-R4- je -(CH2)2-5-.
8. Spojevi u skladu sa zahtjevom 7, naznačeni time, da je R5 izabran iz skupine koju čine 5-metoksi-2-metil-indol-1-il, 2-metil-indol-1-il, 2,3-dimetil-indol-1-il, 5-cijano-2-metil-indol-1-il, 2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 2-(4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il, 5-metil-oksazol-4-il, 5-inetil-2-fenil-oksazol-4-il, 5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il, 3-piridin-3-il-pirazol-1-il, 5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il, 2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il, 4-piridin-3-il-imidazol-1-il, i 5-cij ano-indol-1-il, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil.
9. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da je R2-C(R3,R4)-CH2-NH-R6 i R6 je a) piridinil ili pirimidinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine aril ili heteroaril, pri čemu arilna i heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, ili b) 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil, koji 5-eročlani heteroaril ili bi- ili triciklički heterociklil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, karbonil, aril i heteroaril, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3, i pritom karbonilna skupina može biti supstituirana s nižim-alkilom, nižim-alkoksi, halogenom, CN, CF3, arilom, ili heteroarilom, pri čemu arilna ili heteroarilna skupina može biti supstituirana s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, i R3 i R4 su kako je definirano u zahtjevu 1.
10. Spojevi u skladu sa zahtjevom 9, naznačeni time, da je R6 a) piridinil ili pirimidinil, koji je supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine piridinil, oksadiazolil, i fenil, pri čemu oksadiazolil može biti supstituiran s nižim-alkilom, i pritom fenil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, CN, i CF3, ili b) tiazolil ili oksadiazolil, koji može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, fenil, benzoil, fenil-izoksazolil i piridil, pri čemu piridil može biti supstituiran nižim-alkilom ili halogenom, i pritom fenil može biti supstituiran s 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz skupinr koju čine niži-alkoksi, halogen, CN, i CF3, c) 8H-indeno[1,2-d]tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazolil, 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridinil, benzotiazoll, benzoksazolil ili 1H-benzimidazolil, pri čemu 1H-benzimidazolil može biti supstituiran nižim-alkilom, i pri čemu 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridinil može biti supstituiran ni žira-alki l-karboni lom ili nižim-alkoksi-karbonilom, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili niži-alkil.
11. Spojevi u skladu sa zahtjevom 10, naznačeni time, da je R6 izabran iz skupine koju čine 5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(4-cijano-fenil)-piridin-2-il, 5-fenil-piridin-2-il, 6-fenil-piridin-2-il, 5-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-il, 3-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-il, 4,5-dimetil-tiazol-2-il, 4-(4-cijano-fenil)-tiazol-2-il, 4-(4-metoksi-fonil)-tiazol-2-il, 4-(3-fenil-izoksazol-5-il)-tiazol-2-il, 5-fenil-piridin-2-il, 5-(3-cijano-fenil)-piridin-2-il, 5-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 5-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 5-(2-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 5-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, [3,3']bipiridinil-6-il, 5-(2,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-(4-cijano-fenil)-piridin-2-il, 6-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-(3-cijano-fenil)-piridin-2-il, 6-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 6-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, 6-(2-trifluormetil-feαil)-piridin-2-il, 6-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-2-il, [2,3']bipiridinil-6-il, 6-(2,4-dimetoksi-fenil)-piridin-2-il, 6-m-tolil-piridin-2-il, 5-fenil-pirimidin-2-il, 5-(3-metoksi-fenil)-pirimidin-2-il, 5-(3-cijano-fenil)-pirimidin-2-il, 5-(4-cijano-fenil)-pirimidin-2-il, 4-(2,4-dimetoksi-fenil)-tiazol-2-il, 4-(2-metoksi-fenil)-tiazol-2-il, 4-fenil-tiazol-2-i1, 4-(3-metoksi-fenil)-tiazol-2-il, 3H-indeno[1,2-d]tiazol-2-il, 5-metil-4-fenil-tiazol-2-il, 4,5-difenil-tiazol-2-il, 4-benzoil-tiazol-2-il, 4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il, 4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-il, 4-piridin-2-il-tiazol-2-.il, 4-piridin-4-il-tiazol-2-il, 5-metil-4-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-2-il, 4-(4-cijano-fenil)-5-metil-tiazol-2-il, 4-piridin-3-il-tiazol-2-il, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il, 6-etoksikarboni 1-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il, 6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il, benzotiazol-2-il, benzooksazol-2-i1,1-metil-1H-benzimidazol-2-il, 5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il, 3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-fenil-[1,2,4]oksadriazol-5-il, 3-piridin-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-piridin-4-il-[1,2, 4]oksadiazol-5-il, 3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-(2-kloro-piridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-(3,5-dikloro-fenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil.
12. Spojevi u skladu sa zahtjevom 11, naznačeni time, da je R6 izabran iz skupine koju čine 5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-il, 5-(4-cijano-fenil)-piridin-2-il, 5-fenil-piridin-2-il, 5-(5-metil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-piridin-2-il, 4-(4-cijano-fenil)-tiazol-2-il, 4-(3-fenil-izoksazol-5-il)-tiazol-2-il, 6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il, benzotiazol-2-il, 5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-il,3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-piridin-2-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-piridin-4-il-[1,2,4]oksadiazol-5-il, 3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil.
13. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da je R2 -C(R3, R4)-CH2-O-R7 i R7 je aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta, nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3, i R3 i R4 su kao što su definirani u zahtjevu 1.
14. Spojevi, u skladu sa zahtjevom 13, naznačeni time, da je R7 aminofenil, naftil ili kinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 metil-supstituenta, i R3 i R4 su međusobno nezavisno vodik ili metil.
15. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da je R2 tetralinil ili tetrahidrokinolinil, moguće supstituiran s 1 do 3 supstituenta, nezavisno izabrana iz skupine koju čine niži-alkil, niži-alkoksi, halogen, CN i CF3.
16. Spojevi u skladu sa zahtjevom 15, naznačeni time, da je R2 tetralinil ili tetrahidrokinolinil, moguće supstituiran s metoksi.
17. Spojevi u skladu sa zahtjevom 16, naznačeni time, da je R2 6-metoksi-tetralin-2-il.
18. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 17, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine (2S)-1-({2-[5-(5-metil-[1,3,4] oksadiazol-2-il)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[(1S)-2-(5-cijano-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[(2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[(2R/S)-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-acetil]-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-({2-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{(2-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-1,1-dimetil-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-({2-[4-(4-cijano-fenil)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 17, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine (2S)-1-{(2-[5-(3-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[(1S)-2-(5-metoksi-2-metil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{(2-[5-(4-cijano-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{(2-[5-fenil-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-({2-[4-(3-fenil-izoksazol-5-il)-tiazol-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[(1S)-1-meti1-2-(2-metil-indol-1-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{{2-[5-(4-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{(2-[2-[4-benziloksi-fenil)-5-metil-oksazol-4-il]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[(1S)-2-(2,3-dimetil-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-({2-[5-(2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamino]-etilamino}-acetil)-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[(1S)-2-(5-cijano-indol-1-il)-1-metil-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 17, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-([1,1-dimetil-3-(5-metil-3-pirazin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(5-metil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazol-1-il)-propi lamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(2-metil-4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(6-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-l-{[2-(benzotiazol-2-ilainino)-1,1-dimetil-etilamino ]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-piridin-2-il-[1,2, 4]oksadiazol-5-iiamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{[1,1-dimetil-2-(3-piridin-4-il-[1,2, 4]oksadiazol-5-ilamino)-etilamino]-acetil}-pirolidin-2-karbonitril, (2S)-1-{{1,1-dimetil-2-[3-(6-metil-piridin-3-il)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilamino]-etilamino}-αcetil)-pirolidin-2- karbonitril, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
21. Proces za izradu spojeva formule (I) kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 20, naznačen time, da taj proces uključuje reakciju spoja formule (II) [image] sa spojem R"-NH;:, pri čemu su R1, R2 i X kao što su definirani u zahtjevu 1, a Y je izlazna skupina, kako bi se dobio spoj formule (I), uz moguće pretvaranje spoja formule (I) u farmaceutski prihvatljivu sol.
22. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačeni time, da su proizvedeni procesom prema zahtjevu 21.
23. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da uključuju spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20 i farmaceutski prihvatljivi prijenosnik i/ili pomoćnu tvar.
24. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačeni time, da su za uporabu kao terapeutski aktivne tvari.
25. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačeni time, da su za uporabu kao terapeutski aktivne tvari za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV.
26. Postupak za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV kao što su dijabetes, posebno dijabetes melitus neovisan o inzulinu, narušena tolerancija glukoze, bolest crijeva, ulcerozni kolitis, Crohnova bolest, pretilost i/ili metabolički sindrom, naznačen time, da taj postupak uključuje davanje spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20 ljudskom biću ili životinji.
27. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačena time, da je za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV.
28. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačena time, da je za liječenje i/ili profilaksu dijabetesa, posebno dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu, narušene tolerancije glukoze, bolesti crijeva, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, pretilosti i/ili metaboličkog sindroma.
29. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu bolesti povezanih s DPP IV.
30. Uporaba spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 20, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova za liječenje i/ili profilaksu dijabetesa, posebno dijabetes melitusa neovisnog o inzulinu, narušene tolerancije glukoze, bolesti crijeva, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, pretilosti i/ili metaboličkog sindroma.
31. Novi spojevi, procesi i postupci kao i primjena takvih spojeva, naznačeni time, da se u biti podudaraju s prethodno opisanima.
HR20040344A 2001-10-26 2004-04-15 N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors HRP20040344A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01125338 2001-10-26
EP02018227 2002-08-21
PCT/EP2002/011711 WO2003037327A1 (en) 2001-10-26 2002-10-18 N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040344A2 true HRP20040344A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=26076751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040344A HRP20040344A2 (en) 2001-10-26 2004-04-15 N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6861440B2 (hr)
EP (1) EP1441719B1 (hr)
JP (1) JP4171417B2 (hr)
KR (1) KR100645671B1 (hr)
CN (1) CN1713907B (hr)
AR (1) AR036958A1 (hr)
AT (1) ATE503477T1 (hr)
AU (1) AU2002338902B2 (hr)
BR (1) BR0213539A (hr)
CA (1) CA2463709C (hr)
DE (1) DE60239629D1 (hr)
EA (1) EA007968B1 (hr)
GT (2) GT200200220A (hr)
HR (1) HRP20040344A2 (hr)
HU (1) HUP0402107A3 (hr)
IL (2) IL161158A0 (hr)
MA (1) MA26342A1 (hr)
MX (1) MXPA04003759A (hr)
NO (1) NO20041709L (hr)
NZ (1) NZ531942A (hr)
PA (1) PA8557001A1 (hr)
PE (1) PE20030704A1 (hr)
PL (1) PL370551A1 (hr)
TN (1) TNSN04073A1 (hr)
UY (1) UY27518A1 (hr)
WO (1) WO2003037327A1 (hr)
YU (1) YU34404A (hr)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2450722A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
PT1595866T (pt) * 2003-01-31 2016-09-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Cianopirrolidinas úteis para o tratamento entre outras de síndrome metabólica
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
DE602004026289D1 (de) 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
CN1798556A (zh) * 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
DK1638970T3 (da) * 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
RU2006107553A (ru) * 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
RS57561B1 (sr) 2004-01-20 2018-10-31 Novartis Ag Formulacija dobijena direktnom kompresijom i proces za njeno dobijanje
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN1942186B (zh) 2004-03-09 2010-10-06 国家卫生研究院 吡咯烷化合物
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ549716A (en) 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US7687492B2 (en) * 2004-05-04 2010-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,2,4-Oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
AU2005293266B2 (en) 2004-10-12 2011-09-29 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006100181A2 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1905760B1 (en) * 2005-06-28 2011-10-26 Fujimoto Co., Ltd. Process for production of optically active aminopentane derivative, intermediate in the process and process for production of the intermediate
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
RU2422442C2 (ru) 2005-07-29 2011-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидина и пиперазина
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101232873A (zh) * 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
PE20070458A1 (es) * 2005-09-14 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que comprende 2-[[6-(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo como inhibidor de dipeptidil peptidasa
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007065820A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
WO2007071576A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New salt and polymorph of dpp-iv inhibitor
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP1999108A1 (en) * 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CL2007001011A1 (es) * 2006-04-11 2008-05-16 Arena Pharm Inc Metodo para la identificacion de secretagogos de gip, polipeptido inhibidor gastrico; y uso de un receptor acoplado a proteina g para clasificar compuestos de prueba como secretagogos de gip.
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
KR20090004950A (ko) 2006-04-12 2009-01-12 프로비오드룩 아게 효소 억제제
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
KR20090088854A (ko) * 2006-09-13 2009-08-20 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 2-6-(3-아미노-피페리딘-엘-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2h-피리미딘-1-일메틸-4-플루오로-벤조니트릴의 용도
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
CN101939311A (zh) * 2007-04-24 2011-01-05 索尔瓦药物有限公司 对毒蕈碱受体具有亲和力的杂环类化合物
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
UY31290A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
GB2465132B (en) * 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
US8470836B2 (en) 2007-12-21 2013-06-25 Lg Life Sciences, Ltd. Dipeptidyl peptidase-IV inhibiting compounds, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active agent
RU2487866C2 (ru) * 2008-01-23 2013-07-20 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине
ES2515194T3 (es) 2008-03-05 2014-10-29 National Health Research Institutes Derivados de pirrolidina
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
EA031225B1 (ru) * 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
JP2012517977A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
CN101823987B (zh) * 2009-03-06 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
JPWO2011055770A1 (ja) * 2009-11-06 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
EP2574607A1 (en) 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
MA39898B1 (fr) * 2014-04-22 2020-08-31 Hoffmann La Roche Composés 4-amino-imidazoquinoline
CN103922965B (zh) * 2014-04-28 2016-08-24 西安瑞联新材料股份有限公司 一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
ES2874561T3 (es) * 2014-09-17 2021-11-05 Celgene Car Llc Inhibidores de MK2 y usos de los mismos
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
IL275333B2 (en) 2017-12-15 2023-09-01 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
CN112920053B (zh) * 2021-02-01 2022-07-01 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2725386A (en) * 1953-02-13 1955-11-29 Fond Emanuele Paterno 2-(1, 4-benzodioxan) methyl derivatives of amino-lower fatty acid amides and preparation thereof
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5455351A (en) * 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
DE69526969T2 (de) * 1994-12-14 2003-03-20 Mitsui Du Pont Polychemical Thermoplastische harzzusammensetzung und seine verwendung
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
US6112949A (en) * 1998-09-28 2000-09-05 Robert V. Rhodes Dual cap dispenser
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001019805A1 (fr) 1999-09-10 2001-03-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques et procede de preparation de ces derniers
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001055105A1 (en) 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU2001233622A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6849622B2 (en) 2000-10-06 2005-02-01 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PA8557001A1 (es) 2003-07-28
NZ531942A (en) 2006-09-29
EP1441719B1 (en) 2011-03-30
HUP0402107A2 (hu) 2005-02-28
US7803819B2 (en) 2010-09-28
US7314884B2 (en) 2008-01-01
MXPA04003759A (es) 2004-07-23
IL161158A (en) 2010-06-16
EA007968B1 (ru) 2007-02-27
YU34404A (sh) 2006-08-17
HUP0402107A3 (en) 2011-05-30
WO2003037327A1 (en) 2003-05-08
GT200200220A (es) 2005-12-26
DE60239629D1 (de) 2011-05-12
US20070259925A1 (en) 2007-11-08
PE20030704A1 (es) 2003-08-28
NO20041709L (no) 2004-04-23
US20030130281A1 (en) 2003-07-10
AU2002338902B2 (en) 2006-08-03
AR036958A1 (es) 2004-10-13
JP4171417B2 (ja) 2008-10-22
KR100645671B1 (ko) 2006-11-14
GT200200220AA (es) 2005-12-26
EP1441719A1 (en) 2004-08-04
CN1713907A (zh) 2005-12-28
CN1713907B (zh) 2010-05-26
US6861440B2 (en) 2005-03-01
UY27518A1 (es) 2003-05-30
ATE503477T1 (de) 2011-04-15
KR20050037486A (ko) 2005-04-22
BR0213539A (pt) 2004-10-19
EA200400480A1 (ru) 2004-12-30
MA26342A1 (fr) 2004-10-01
PL370551A1 (en) 2005-05-30
CA2463709A1 (en) 2003-05-08
CA2463709C (en) 2011-08-02
TNSN04073A1 (fr) 2006-06-01
JP2005511557A (ja) 2005-04-28
US20050096348A1 (en) 2005-05-05
IL161158A0 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4171417B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖインヒビターとしてのｎ−置換ピロリジン誘導体
AU2002338902A1 (en) N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
EP2007732B1 (en) Thiazoles, imidazoles, and pyrazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP3305778B1 (en) Inhibitors of plasma kallikrein
DE69830403T2 (de) Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität
US10221161B2 (en) Inhibitors of plasma kallikrein
US7659283B2 (en) Pyrrolo [3,2-C] pyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP3224255B1 (en) N-((het)arylmethyl)-heteroaryl-carboxamides compounds as plasma kallikrein inhibitors
KR20080065674A (ko) 신규한 인돌 함유 베타 효능제, 이의 제조 방법 및약제로서의 이의 용도
ES2360935T3 (es) Derivados de pirrolidina n-sustituidos como inhibidores de la dipeptil peptidasa iv.
US7026324B2 (en) Thrombin inhibitors
US20190152950A1 (en) Inhibitors Of Plasma Kallikrein
RU2795572C2 (ru) Соединения и композиции для ингибирования ire1

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071009

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn