EA007968B1 - N-замещённые производные пирролидина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы - Google Patents

N-замещённые производные пирролидина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы Download PDF

Info

Publication number
EA007968B1
EA007968B1 EA200400480A EA200400480A EA007968B1 EA 007968 B1 EA007968 B1 EA 007968B1 EA 200400480 A EA200400480 A EA 200400480A EA 200400480 A EA200400480 A EA 200400480A EA 007968 B1 EA007968 B1 EA 007968B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
acetyl
carbonitrile
alkyl
group
Prior art date
Application number
EA200400480A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400480A1 (ru
Inventor
Маркус Бёрингер
Даниель Хунцикер
Хольгер Кюне
Бернд Михаэль Лёффлер
Рамакант Сарабу
Ханс Петер Вессель
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA200400480A1 publication Critical patent/EA200400480A1/ru
Publication of EA007968B1 publication Critical patent/EA007968B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (I), в которой R, Rи X имеют значения, указанные в описании и формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения можно использовать для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с DPP IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, и пониженная толерантность к глюкозе.

Description

Настоящее изобретение относится к новым пирролидиновым производным, их получению и их применению в качестве лекарственных средств. Так, в частности, объектом изобретения являются соединения формулы (I)
(О в которой
К1 обозначает Н или ΟΝ,
К2 обозначает -С(К3,К4)-(СИ2)П-К5, -ΟΗΆη'Ι Ι.-ΝΙ 1-1® -С(К3,К4)-СИ2-О-К7, тетралинил, тетрагид рохинолинил или тетрагидроизохинолинил, причем эта тетралинильная, тетрагидрохинолинильная или тетрагидроизохинолинильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего низший алкил, соответственно (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СЕ3,
К3 обозначает водородный атом, (низш.)алкил, бензил, гидроксибензил или индолилметилен,
К4 обозначает водородный атом или (низш.)алкил или
К3 и К4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца, а сочетание -К3-К4- обозначает -(СН2)2-5-,
К5 обозначает 5-членный гетероарил, би- или трициклический гетероциклил или аминофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СН, СЕ3, трифторацетил, тиофенил, фенил, гетероарил и моноциклический гетероциклил, причем этот фенил, гетероарил или моноциклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СЕ3, СЕ3-О, СN и NН-СО-(низш.)алкил;
К6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.) алкокси, атом галогена, СN и СЕ3, или
б) 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил, причем этот 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, карбонил, арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СЕ3, а карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.) алкокси, атомом галогена, СН, СЕ3, арилом или гетероарилом, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СН и СЕ3,
К7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СН и СЕ3,
X обозначает С(К8,К9) или 8,
К8 и К9 независимо друг от друга обозначают Н или (низш.)алкил, η обозначает 0, 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые соли.
Фермент дипептидилпептидаза IV (ЕС.3.4.14.5, обозначенный в настоящей заявке в сокращенном виде как ΌΡΡ-ΐν) участвует в регулировании активности нескольких гормонов. ΌΡΡ-ΐν, в частности, эффективно и быстро разрушает глюкагонподобный пептид 1 (ΘΕΡ-1), являющийся одним из наиболее сильных стимуляторов синтеза и выделения инсулина. Ингибирование ΌΡΡ-ΐν должно усиливать действие эндогенного ΘΕΡ-1 и приводить к более высокой концентрации инсулина в плазме. У пациентов, страдающих пониженной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом типа 2, повышенная концентрация инсулина в плазме должна смягчать опасную гипергликемию и, соответственно, снижать риск повреждения ткани. Поэтому были высказаны предположения (например, νίΙΙιαιιοΓ, ШО 98/19998), что ингибиторы ΌΡΡ-ΐν могут служить кандидатами лекарств для лечения пониженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета типа 2. Другие соответствующие сведения можно найти в ШО 99/38501, ΌΕ 19616486, ΌΕ 19834591, ШО 01/40180, ШО 01/55105, И8 6110949, ШО 00/43241 и 1'8 6011155.
При создании настоящего изобретения было установлено, что новые ингибиторы ΌΡΡ-ΐν очень эффективно снижают уровень глюкозы в плазме. В связи с этим соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения и/или профилактики диабета, в частности инсулиннезависимого сахарного диабета, и/или пониженной толерантности к глюкозе, а также других состояний, при которых усиление действия пептида, в норме инактивированного ΌΡΡ-ΐν, оказывает терапевтическое действие. Было установлено, что соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы для лечения и/или профилактики заболевания пищеварительного тракта, неспецифического язвенного колита,
- 1 007968 болезни Крона, ожирения и/или метаболического синдрома. Кроме того, было установлено, что соединения по настоящему изобретению проявляют улучшенные терапевтические и фармакологические свойства по сравнению с другими ингибиторами ΌΡΡ-ΐν, известными в данной области техники, такие как, например, фармокинетика и биологическая доступность.
Во всех случаях, если не указано иное, для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых в описании настоящего изобретения, приведены следующие понятия.
В настоящем описании префикс низш. использован как обозначающий группу, содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4, углеродных атомов.
Понятие атом галогена относится к атомам фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно к атомам фтора и хлора.
Понятие алкил, взятое в отдельности или в сочетании с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 20 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 16 углеродных атомов, более предпочтительно от 1 до 10 углеродных атомов. Алкильные группы могут быть необязательно замещенными, например, атомом галогена, гидроксилом, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонилом, ΝΗ2, Ν(Η, (низш.)алкилом) и/или Н(низш.)алкилом)2. Предпочтительны незамещенные алкильные группы.
Понятие (низш.)алкил, взятое в отдельности или в сочетании с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. Это понятие дополнительно иллюстрируется такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. (Низш.)алкильная группа может, что необязательно, обладать такой картиной замещения, как представленная выше в связи с понятием алкил. Предпочтительны незамещенные (низш.)алкильные группы.
Понятие алкокси относится к группе Κ'-О-, в которой К' обозначает алкил. Понятие (низш.)алкокси относится к группе Κ'-О-, в которой К' обозначает (низш.)алкил. Примерами (низш.)алкоксигрупп являются, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси. Алкокси- и (низш.)алкоксигруппы могут, что необязательно, обладать такой картиной замещения, как представленная выше в связи с понятием алкил. Предпочтительны незамещенные алкокси- и (низш.)алкоксигруппы.
Понятие арил относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно к фенильной группе, которая может быть необязательно моно- или полизамещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, ΟΝ, СР3, гидроксилом, ΝΟ2, ΝΗ2, Ν(Η, (низш.)алкилом), Н(низш.)алкилом)2, карбокси, аминокарбонилом, фенилом, бензилом, фенокси и/или бензилокси. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и/или СР3.
Понятие гетероарил относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, к такому как фурил, пирролил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинилы, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил и имидазолил. Гетероарильная группа может, что необязательно, обладать такой картиной замещения, как представленная выше в связи с понятием арил.
Понятие 5-членный гетероарил относится к ароматическому 5-членному кольцу, которое может включать от 1 до 4 атомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, к такому как фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, такой как 1,3,4- и 1,2,4-оксадиазолилы, триазолил и тетразолил. Предпочтительными 5-членными гетероарильными группами являются оксазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, 1,3,4- и 1,2,4-оксадиазолилы и тиазолил. 5-членная гетероарильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СИ СР3, трифторацетилом, арилом, гетероарилом, карбонилом, причем эта карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СИ СР3, арилом или гетероарилом.
Понятие моноциклический гетероциклил относится к неароматическим моноциклическим гетероциклам с 5 или 6 кольцевыми членами, которые включают 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Примерами приемлемых моноциклических гетероциклильных групп являются пиперидинил и морфолинил. Моноциклический гетероциклил может быть замещен (низш.)алкилом.
Понятие би- или трициклический гетероциклил относится к бициклическим или трициклическим ароматическим группам, включающим два или три 5- или 6-членных кольца, среди которых одно или несколько колец могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и которые могут быть частично гидрированными. Примерами би- или трициклических гетероциклильных групп являются, в частности, индолил, азаиндолил, такой как 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-азаиндолил, индолинилкарбазолил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с] пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидробензтиазолил, 8Н-индено[1,2-б]тиазолил и хинолинил. Предпочтительными би- или трициклическими гетероциклильными группами являются бензотиазолил и 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинил. Би- или трициклическая гетероциклильная группа может, что необязательно, обладать такой картиной замещения, как представленная выше в связи с понятием 5-членный
- 2 007968 гетероарил.
Понятие фармацевтически приемлемые соли охватывает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые для живых организмов нетоксичны. Предпочтительными солями с кислотами являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты.
Понятие уходящая группа относится к группе, которую во время реакции удаляют или замещают. Примерами уходящих групп являются атомы галогена, мезилат и тозилат.
Более конкретно объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)
(I) в которой
К1 обозначает Н или СК,
К2 обозначает -С(К3,К4)-(СН2)П-К5, -С(К3,К4)-СН2-КН-К6, -С(К3,К4)-СН2-О-К7, тетралинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил, причем эта тетралинильная, тетрагидрохинолинильная или тетрагидроизохинолинильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СБ3,
К3 обозначает водородный атом, (низш.)алкил, бензил, гидроксибензил или индолилметилен,
К4 обозначает водородный атом или (низш.)алкил или
К3 и К4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца, а сочетание -К3-К4- обозначает -(СН2)2-5-,
К5 обозначает 5-членный гетероарил, би- или трициклический гетероциклил или аминофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК, СБ3, трифторацетил, тиофенил, фенил, гетероарил и моноциклический гетероциклил, причем этот фенил, гетероарил или моноциклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СБ3, СБ3-О, СК и КН-СО-(низш.)алкил,
К6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СБ3, или
б) 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил, причем этот 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, карбонил, арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СБ3, а карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СК, СБ3, арилом или гетероарилом, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СБ3,
К7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СБ3,
X обозначает С(К8,К9) или 8,
К8 и К9 независимо друг от друга обозначают Н или (низш.)алкил, η обозначает 0, 1 или 2, и их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой
К1 обозначает Н или СК,
К2 обозначает -С(К3,К4)-СН2-К5, -С(К3,К4)-СН2-КН-К6, -С(К3,К4)-СН2-О-К7 или тетралинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СБ3,
К3 обозначает водородный атом, (низш.)алкил, бензил, гидроксибензил или индолилметилен,
К4 обозначает водородный атом или (низш.)алкил или
К3 и К4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца, а сочетание -К3-К4- обозначает -(СН2)2-5-,
- 3 007968
Я5 обозначает 5-членный гетероарил, би- или трициклический гетероциклил или аминофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК, СЕ3, трифторацетил, тиофенил и фенил, который может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СЕ3 и СК,
Я6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СЕ3, или
б) 5-членный гетероарил, который может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, карбонил, арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СЕ3, а карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СК, СЕ3, арилом или гетероарилом, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СЕ3,
Я7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СЕ3,
X обозначает С(Я8,Я9) или 8,
Я8 и Я9 независимо друг от друга обозначают Н или (низш.)алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как она представлена выше, в которой Я1 обозначает СК Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых X обозначает -СН2-.
Кроме того, к предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения относятся соединения формулы (I), как она представлена выше, в которой Я2 обозначает -С(Я3,Я4)-СН2-Я5, Я5 обозначает оксазолил, тиазолил, индолил, азаиндолил, индолинил, аминофенил или карбазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК, СЕ3, трифторацетил, тиофенил и фенил, который может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СЕ3 и СК, а Я3 и Я4 имеют указанные выше значения. Из этих соединений более предпочтительны те, у которых Я5 обозначает а) индолил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего метил, метокси, цианогруппу, атомы хлора и брома, трифторацетил и фенил; или б) аминофенил, необязательно замещенный 1-2 метильными группами; или в) индолинил, замещенный метоксифенилом; или г) оксазолил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего метил и фенил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего атомы фтора и хлора, этокси и бензилокси; или д) 2-азаиндолил, 7-азаиндолил или карбазолил; а каждый из Я3 и Я4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил. Соединения каждого из вышеупомянутых определений а), б), в), г) и д) индивидуально относятся к предпочтительному варианту. Особенно предпочтительны соединения, как они представлены выше, у которых Я5 обозначает 5-циано-2-метилиндолил, 5-метил-2фенилоксазолил или 2-(4-фторфенил)-5-метилоксазолил и у которых Я3 обозначает метил, а Я4 обозначает водородный атом.
Соединения формулы (I), в которой Я2 обозначает -С(Я3,Я4)-СН2-КН-Я6, Я6 обозначает а) пиридинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СЕ3, или б) тиазолил, который может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, карбонил, арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СЕ3, а карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СК, СЕ3, арилом или гетероарилом, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СЕ3, а Я3 и Я4 имеют указанные выше значения, представляют другой предпочтительный вариант выполнения настоящего изобретения. Соединения каждого из вышеупомянутых определений а) и б) индивидуально относятся к предпочтительному варианту выполнения изобретения. Эти соединения, у которых Я6 обозначает а) пиридинил, замещенный фенилом, метоксифенилом, цианофенилом или метилоксадиазолилом, или б) тиазолил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего метил, цианофенил, метоксифенил и фенилизоксазолил, а каж
- 4 007968 дый из Я3 и Я4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил, являются более предпочтительными. Соединения каждого из вышеупомянутых определений а) и б) индивидуально относятся к предпочтительному варианту. Особенно предпочтительны соединения формулы (I), как она представлена выше, в которой Я6 обозначает 5-(4-метоксифенил)пиридин-2-ил, 5-(5-метилоксадиазол-2-ил) пиридин-2-ил или 4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил, а Я3 и Я4 обозначают водородный атом или Я3 и Я4 обозначают метил.
По другому предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения его объектом являются соединения формулы (I), как она представлена выше, в которой Я2 обозначает -С(Я3,Я4)-СН2-О-Я7, Я7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СИ и СЕ3, Я3 и Я4 имеют указанные выше значения, причем особенно предпочтительны соединения, у которых Я7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолинил, необязательно замещенный 1-3 метильными заместителями, и каждый из Я3 и Я4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, у которых Я2 обозначает тетралинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СИ и СЕ3, причем более предпочтительны соединения, у которых Я2 обозначает тетралинил, необязательно замещенный метоксигруппой, а наиболее предпочтительны соединения, у которых Я2 обозначает 6-метокситетралин-2-ил.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения Я2 обозначает -С(Я3,Я4)-(СН2)П-Я5, Я5 обозначает 5-членный гетероарил, би- или трициклический гетероциклил или аминофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СИ, СР3, трифторацетил, тиофенил, фенил, гетероарил и моноциклический гетероциклил, причем этот фенил, гетероарил или моноциклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СР3, СР3-О, СИ и ИН-СО-(низш.)алкил, а Я3, Я4 и η имеют указанные выше значения.
В более предпочтительном варианте Я5 обозначает оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, имидазолил, бензимидазолил, индолил, азаиндолил, индолинил, аминофенил или карбазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СИ, СР3, трифторацетил, тиофенил, пиразинил, пиридинил, морфолинил, пиперидинил и фенил, причем пиридинил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена и СР3, а фенил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СР3, СР3-О, СИ и НН-СО(низш.)алкил, каждый из Я3 и Я4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или (низш.)алкил или Я3 и Я4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца, а сочетание -Я3-Я4- обозначает -(СН2)2-5-.
В еще более предпочтительном варианте Я5 выбирают из ряда, включающего 5-метокси-2метилиндол-1-ил, 5-цианоиндол-1-ил, 2-метилиндол-1-ил, 2,3-диметилиндол-1-ил, 3-метилиндол-1-ил, 5броминдол-1-ил, 5-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил, 7-азаиндол-1-ил, 2-азаиндол-1-ил, 5-фенил-2,3-дигидроиндол-1-ил, 5-циано-2-метилиндол-1-ил, 2-фенилиндол-1-ил, карбазол-9-ил, 6-броминдол-1-ил, 7-метилиндол-1-ил, 7-броминдол-1-ил, 4-хлориндол-1-ил, 5,6-диметоксииндол-1-ил, 5,6-диметокси-3-трифторацетилиндол-1-ил, 6-(4-метоксифенил)-2,3-дигидроиндол-1-ил, 4-И,И-диметиламинофенил, 3-И,И-диметиламинофенил, 5-метил-2-фенилоксазол-4-ил, 2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 5-метил-2-фенилтиазол-4-ил, 2-(3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(3-метилфенил)-5-метилтиазол-4-ил, 2-(2-этилпиридин-4-ил)-5-метилтиазол-4-ил, 5-метил-2-(5-трифторметилпиридин-2-ил)тиазол-
4-ил, 5-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил, 2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-фенилоксазол-4-ил, 2-фенилтиазол-4-ил, 2-морфолин-4-илтиазол-4-ил, 2пиперидин-1-илтиазол-4-ил, 5-метил-3 -фенилпиразол-1 -ил, 5-метил-3 -(3-трифторметилфенил)пиразол-1 ил, 5-метил-3-(3-трифторметоксифенил)пиразол-1-ил, 5-этил-3-фенилпиразол-1-ил, 5-метил-3-пиридин3-илпиразол-1-ил, 3-метил-5-пиридин-3-илпиразол-1-ил, 3-(3-хлорфенил)-5-метилпиразол-1-ил, 3-(3,4дихлорфенил)-5-метилпиразол-1 -ил, 3 -фенил-5-трифторметилпиразол-1 -ил, 5 -изопропил-3 -фенилпиразол-1-ил, 5-метил-3-тиофен-2-илпиразол-1-ил, 5-метил-3-пиридин-4-илпиразол-1-ил, 5-метил-3-(6-метилпиридин-3 -ил)пиразол-1 -ил, 5 -циклопропил-3-фенилпиразол-1 -ил, 5 -метил-3 -пиразин-2-илпиразол-1 -ил, 3-(5 -хлорпиридин-3-ил)-5-метилпиразол-1 -ил, 5 -метил-3 -пиридин-2-илпиразол-1-ил, 3 -пиридин-3-ил-5трифторметилпиразол-1-ил, 3-пиридин-3-илпиразол-1-ил, 5-метил-3-пиридин-3-ил[1,2,4]триазол-1-ил, 3пиридин-3 -ил-5-трифторметил[1,2,4]триазол-1 -ил, 5-метил-3 -пиразин-2-ил[1,2,4]триазол-1 -ил, 2-метилбензимидазол-1-ил, 2-метил-4-пиридин-3-илимидазол-1-ил, 4-фенилимидазол-1-ил, 4-пиридин-2-илимидазол-1-ил, 4-пиридин-3-илимидазол-1-ил, 3-фенилпиразол-1-ил, 3-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил, 3-(4метоксифенил)-[1,2,4]триазол-1 -ил, 5-метил-3-фенил[1,2,4]триазол-1-ил, 2-фенил-1Н-имидазол-4-ил, 5
- 5 007968 метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-пиридин-3-ил1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-м-толил-1Н-имидазол-4-ил, 5метил-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 2(3,5-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 1-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил, 1,5-диметил-2-фенил1Н-имидазол-4-ил, 2-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3-метоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-
4- ил, 2-(3 -этоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3,5-дифторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 2(3,5-диметоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил,
5- метил-2-(3-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил, 2-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 5метил-2-п-толил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3-хлор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил и 2-(3-ацетамидофенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, каждый из Я3 и Я4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил или Я3 и Я4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца, а сочетание -Я3-Я4- обозначает -(СН2)2-5-.
В наиболее предпочтительном варианте Я5 обозначает 5-метокси-2-метилиндол-1-ил, 2-метилиндол1-ил, 2,3-диметилиндол-1-ил, 5-циано-2-метилиндол-1-ил, 2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(4бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил, 5-метил-2-фенилоксазол-4-ил, 5-метил-3-пиридин-3-илпиразол1-ил, 5-метил-3-пиразин-2-илпиразол-1-ил, 3-пиридин-3-илпиразол-1-ил, 5-метил-3-пиридин-3-ил[1,2,4] триазол-1-ил, 2-метил-4-пиридин-3-илимидазол-1-ил, 4-пиридин-3-илимидазол-1-ил или 5-цианоиндол-
1- ил, а каждый из Я3 и Я4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I), как она представлена выше, являются те, у которых Я2 обозначает -С(Я3,Я4)-СН2-№Н-Я6, а Я6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, ί.'Ν и СЕ3, или
б) 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил, причем этот 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, карбонил, арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СР3, а карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, С^ СР3, арилом или гетероарилом, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СР3, а Я3 и Я4 имеют указанные выше значения.
Более предпочтительными соединениями являются те, у которых Я6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего пиридинил, оксадиазолил и фенил, причем этот оксадиазолил может быть необязательно замещенным (низш.)алкилом, а фенил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, СN и СР3,
б) тиазолил или оксадиазолил, который может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, фенил, бензоил, фенилизоксазолил и пиридил, причем этот пиридил может быть необязательно замещенным (низш.)алкилом или атомом галогена, а фенил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СР3, или
в) 8Н-индено[1,2-б]тиазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинил, бензотиазолил, бензоксазолил или 1Н-бензимидазолил, причем этот 1Н-бензимидазолил может быть необязательно замещенным (низш.)алкилом, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинил может быть необязательно замещенным (низш.)алкилкарбонилом или (низш.)алкоксикарбонилом, а каждый из Я3 и Я4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или (низш.)алкил.
Еще более предпочтительны те, у которых Я6 имеет значения, выбранные из ряда, включающего 5(4-метоксифенил)пиридин-2-ил, 5-(3-метоксифенил)пиридин-2-ил, 5-(2-метоксифенил)пиридин-2-ил, 5(4-цианофенил)пиридин-2-ил, 5-фенилпиридин-2-ил, 6-фенилпиридин-2-ил, 5-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-
2- ил)пиридин-2-ил, 3-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил, 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил, 4-(3-фенилизоксазол-5-ил)тиазол-2-ил, 5-фенилпиридин-2-ил, 5-(3-цианофенил)пиридин-2-ил, 5-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-ил, 5-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-ил, 5-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-ил, 5-(3,5-бистрифторметилфенил)пиридин-2-ил, [3,3']бипиридинил-6-ил, 5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-2-ил, 6-(4-метоксифенил)пиридин-2-ил, 6-(4-цианофенил)пиридин-2-ил, 6-(3-метоксифенил)пиридин-2-ил, 6-(3-цианофенил)пиридин-2-ил, 6-(2-метоксифенил)пиридин-2-ил, 6-(3,5-бистрифторметилфенил)пиридин-2-ил, 6-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-ил,
6- (2-трифторметилфенил)пиридин-2-ил, 6-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-ил, [2,3']бипиридинил-6-ил, 6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-2-ил, 6-м-толилпиридин-2-ил, 5-фенилпиримидин-2-ил, 5-(3-метоксифенил) пиримидин-2-ил, 5-(3-цианофенил)пиримидин-2-ил, 5-(4-цианофенил)пиримидин-2-ил, 4-(2,4-диметокси
- 6 007968 фенил)тиазол-2-ил, 4-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил, 4-фенилтиазол-2-ил, 4-(3 -метоксифенил)тиазол-2-ил, 8Н-индено[1,2-б]тиазол-2-ил, 5-метил-4-фенилтиазол-2-ил, 4,5-дифенилтиазол-2-ил, 4-бензоилтиазол-2ил, 4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил, 4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-ил, 4-пиридин-2-илтиазол-2-ил, 4-пиридин-4-илтиазол-2-ил, 5-метил-4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-ил, 4-(4-цианофенил)-5-метилтиазол2-ил, 4-пиридин-3-илтиазол-2-ил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил, 6-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил, 6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил, бензотиазол2-ил, бензоксазол-2-ил, 1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил, 5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 3-пиридин-3-ил [1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-пиридин-4ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(2-хлорпиридин-4-ил)-[1,2,4] оксадиазол-5-ил и 3-(3,5-дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, а каждый из В3 и В4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил.
Наиболее предпочтительны те, у которых В6 выбирают из ряда, включающего 5-(4-метоксифенил) пиридин-2-ил, 5-(3-метоксифенил)пиридин-2-ил, 5-(2-метоксифенил)пиридин-2-ил, 5-(4-цианофенил)пиридин-2-ил, 5-фенилпиридин-2-ил, 5-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил, 4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил, 4-(3-фенилизоксазол-5-ил)тиазол-2-ил, 6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2ил, бензотиазол-2-ил, 5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 3-пиридин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-пиридин2-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил и 3-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, а каждый из В3 и В4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил.
Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых В2 обозначает тетралинил или тетрагидрохинолинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, ί,'Ν и СР3. В более предпочтительном варианте В2 обозначает тетралинил или тетрагидрохинолинил, необязательно замещенный метоксигруппой.
Соединения формулы (I) представляют предпочтительный вариант выполнения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) индивидуально также представляют предпочтительный вариант выполнения настоящего изобретения.
Предпочтительные соединения общей формулы (I) представляют собой те, которые выбраны из ряда, включающего (28)-1-[((1В/8)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-[((2В/8)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-[((2В/8)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(5-метокси-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(5-цианоиндол-1 -ил)- 1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-1 -метил-2-(2-метилиндол-1-ил)этил амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(2,3-диметилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-1 -метил-2-(3-метилиндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(5-броминдол-1 -ил)- 1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(7-азаиндол-1 -ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(2-азаиндол-1 -ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (2§)-1-{[(18)-1-метил-2-(5-фенил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (2§)-1-{[(1§)-2-(5-циано-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-1 -метил-2-(2-фенилиндол-1 -ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-[((18)-2-карбазол-9-ил-1 -метилэтиламино)ацетил] пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(6-броминдол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-1 -метил-2-(7-метилиндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(7-броминдол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(4-хлориндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-метокси-2-метилиндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(5,6-диметоксииндол-1 -ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(5,6-диметокси-3-трифторацетилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино] ацетил}пирролидин2-карбонитрил, (28)-1-({(18)-2-[6-(4-метоксифенил)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-1-метилэтиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-1 -метил-2-(нафталин-2-илокси)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(хинолин-6-илокси)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(3-^№диметиламинофенокси)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(4-Ц№диметиламинофенил)-1 -метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(1В)-2-(4-Ц№диметиламинофенил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(3-Ц№диметиламинофенил)-1 -метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил,
- 7 007968 (2§)-1-({2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[5-(4-метоксифенил)ииридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2Б)-1-({2-[5-(4-метоксифенил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, 1-({2-[5-(4-метоксифенил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин, (2Б)-1-({2-[5-(3-метоксифенил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[5-(2-метоксифенил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[5-(4-цианофенил)ииридин-2-иламино] этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[5-фенилииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, 1-({2-[5-фенилииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин, (2Б)-1-({2-[6-фенилииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[5-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2Б)-1-({2-[3-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2Б)-1-{[2-(4,5-диметилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, 1-({2-[4-(4-циано фенил)тиазол-2 -иламино ] этиламино } ацетил) иирролидин, (2Б)-1-({2-[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[4-(3-фенилизоксазол-5-ил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил и их фармацевтически ириемлемые соли.
Другие иредиочтительные соединения общей формулы (I) иредставляют собой те, которые выбраны из ряда, включающего (2Б)-1-{[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[2-(3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2§)-1-({2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2§)-1-({2-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[2-(3-метилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2§)-1-({2-[2-(2-этилииридин-4-ил)-5-метилтиазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[5-метил-2-(5-трифторметилииридин-2-ил)тиазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2§)-1-({2-[5-метил-2-(6-метилииридин-3-ил)тиазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({1,1-диметил-2-[2-(3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2Б)-1-{[1-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-{[1-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)циклобутиламино]ацетил} иирролидин-2-карбонитрил, (2§)-1-{[1-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)циклоироииламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-{[1-(5-метил-2-фенилтиазол-4-илметил)циклоиентиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-{[1-(5-метил-2-фенилтиазол-4-илметил)циклобутиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин2-карбонитрил, (2Б)-1-({2-[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2Б)-1-({2-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2Б)-1-({1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]циклоироииламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-({1-[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]циклоироииламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2Б)-1-({1-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]циклоироииламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2Б)-1-{[1,1-диметил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-{[1,1-диметил-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-{[1,1-диметил-2-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (2Б)-1-{[1,1-диметил-2-(2-иииеридин-1-илтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, соль метансульфоновой кислоты (2Б)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-фенилииразол-1-ил)ироииламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (2Б)-1-{[3-(5-метил-3-фенилииразол-1-ил)ироииламино]ацетил} иирролидин-2-карбонитрила,
- 8 007968 соль метансульфоновой кислоты (28)-1-(( 1,1-диметил-3-[5-метил-3-(3-трифторметилфенил)пиразол-1 -ил]пропиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-((1,1-диметил-3-[5-метил-3-(3-трифторметоксифенил)пиразол-1-ил]пропиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([3-(5-этил-3-фенилпиразол-1-ил)-1,1-диметилпропиламино] ацетил } пирролидин-2 -карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(3-метил-5-пиридин-3-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-((3-[3-(3-хлорфенил)-5-метилпиразол-1-ил]-1,1-диметилпропиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-((3-[3-(3,4-дихлорфенил)-5-метилпиразол-1-ил]-1,1-диметилпропиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(3-фенил-5-трифторметилпиразол-1-ил) пропиламино ] ацетил } пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([3-(5-изопропил-3-фенилпиразол-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-тиофен-2-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-4-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил а, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-((1,1-диметил-3-[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)пиразол1-ил]пропиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([3-(5-циклопропил-3-фенилпиразол-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиразин-2-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-((3-[3-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метилпиразол-1-ил]-1,1-диметилпропиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-2-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-ил-5-трифторметилпиразол-
1- ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-илпиразол-1-ил)пропиламино] ацетил } пирролидин-2 -карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3-ил[1,2,4]триазол-1ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-ил-5-трифторметил[1,2,4] триазол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиразин-2-ил[1,2,4]триазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-
2- карбонитрил, (28)-1-([1,1-диметил-3-(2-метилбензимидазол-1-ил)пропиламино] ацетил }пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([1,1 -диметил-3-(2-метил-4-пиридин-3-илимидазол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-( [1,1-диметил-3-(4-фенилимидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(4-пиридин-2-илимидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-[(6К/8)-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-6-иламино) ацетил]пирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-циано-2-метилиндол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([(18)-1 -метил-2-(3-фенилпиразол-1 -ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-(((18)-2-[3-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил]-1-метилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-(((18)-2-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-1-метилэтиламино }ацетил)пирролидин-2карбонитрил, (28)-1-([(18)-1 -метил-2-(5-метил-3 -фенил[1,2,4]триазол-1 -ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([(18)-1-метил-2-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил)этиламино]ацетил }пирролидин-2-карбонитрил, гидрохлоридная соль (28)-1 -([ 1,1 -диметил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)этиламино]ацетил}пир
- 9 007968 ролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (2 8)-1-({ 2- [5-(3-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1 -диметилэтиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1 -({2-[5-(4-цианофенил)пиридин-2-иламино]- 1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(3-цианофенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(3-цианофенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)пиридин-2-иламино]-1,1диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[2-([3,3']бипиридинил-6-иламино)-1,1-диметилэтиламино] ацетил } пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[6-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлорид соль (28)-1-({2-[6-(4-цианофенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[6-(3-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1 -({2-[6-(4-цианофенил)пиридин-2-иламино]- 1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1 -{[ 1,1 -диметил-2-(6-фенилпиридин-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[6-(3-цианофенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(3-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(3-цианофенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(3,5-бистрифторметилфенил)пиридин-2-иламино]1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[6-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[6-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[6-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[2-([2,3']бипиридинил-6-иламино)-1,1-диметилэтиламино] ацетил } пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-м-толилпиридин-2-иламино)этиламино] ацетил } пирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-фенилпиримидин-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[5-(3-метоксифенил)пиримидин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил,
- 10 007968 (28)-1-({2-[5-(3-цианофенил)ииримидин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (28)-1-({2-[5-(4-цианофенил)ииримидин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(2,4-диметоксифенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(2-метоксифенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(4-фенилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(3-метоксифенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, гидрохлоридная соль (28)-1 -{[2-(8Н-индено[1,2-й]тиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1-{[2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин2-карбонитрила, гидрохлоридная соль (28)-1 -{[2-(4,5-дифенилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрила, (28)-1-{[2-(4-бензоилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(4-фторфенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(4-ииридин-2-илтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(4-ииридин-4-илтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[5-метил-4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(4-цианофенил)-5-метилтиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(4-ииридин-3-илтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-{[2-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]ииридин-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с] ииридин-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-{[2-(бензотиазол-2-иламино)-1,1-диметилэтиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(бензотиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(бензоксазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(бензоксазол-2-иламино)-1,1-диметилэтиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1 -диметил-2-( 1 -метил-1Н-бензимидазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрил, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-ииридин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-ииридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-ииридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[3-(6-метилииридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[3-(2-хлорииридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламино]1,1-диметилэтиламино }ацетил)иирролидин-2-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[3-(3,5-дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламино]-1,1диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила, (28)-1-{[3-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)ироииламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-илметил)амино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-метил-2-ииридин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-метил-2-ииридин-3-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-метил-2-ииридин-2-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил) иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил]этиламино}ацетил)
- 11 007968 пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-м-толил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрил, (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-метил-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил] этиламино }ацетил)пирролидин2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1 -диметил-2-( 1 -метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(1,5-диметил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)-1,1-диметилэтиламино]ацетил}иирролидин-2карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3-метоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3-этоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3,5-дифторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил]этиламино }ацетил) иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-ииридин-2-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1 -диметил-2-(5-метил-2-ииридин-3-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-ииридин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин2-карбонитрил, (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-метил-2-(3-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил]этиламино}ацетил) иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино }ацетил)иирролидин2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-и-толил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(3-хлор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил) иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({1,1-диметил-2-[2-(3 -ацетамидофенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]этиламино }ацетил)иирролидин-2-карбонитрил и их фармацевтически ириемлемые соли.
Особенно иредиочтительные соединения общей формулы (I) иредставляют собой те, которые выбраны из ряда, включающего (2§)-1-({2-[5-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (2§)-1-{[(1§)-2-(5-циано-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-[((2В/8)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)ацетил]иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[5-(4-метоксифенил)ииридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил и их фармацевтически ириемлемые соли.
Другие особенно иредиочтительные соединения общей формулы (I) иредставляют собой те, которые выбраны из ряда, включающего (28)-1-({2-[5-(3-метоксифенил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(5-метокси-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил} иирролидин-2-карбонитрил, (2§)-1-({2-[5-(4-цианофенил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил,
- 12 007968 (28)-1-({2-[5-фенилпиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(3-фенилизоксазол-5-ил)тиазол-2-иламино]этиламино } ацетил )пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-1 -метил-2-(2-метилиндол-1-ил)этиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(2,3-диметилиндол-1 -ил)- 1-метилэтиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(5-цианоиндол-1 -ил)- 1-метилэтиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие особенно предпочтительные соединения общей формулы (I) представляют собой те, которые выбраны из ряда, включающего (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3-илпиразол-1-ил)пропиламино] ацетил }пирролидин-2карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиразин-2-илпиразол-1-ил)пропиламино] ацетил }пирролидин-2карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-илпиразол-1-ил)пропиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3-ил [1,2,4]триазол-1-ил)пропиламино] ацетил} пирролидин2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-3-(2-метил-4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)пропиламино] ацетил }пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламино)этиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1- {[2-(бензотиазол-2-иламино)- 1,1-диметилэтиламино] ацетил }пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-пиридин-3-ил [1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил} пирролидин2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-пиридин-2-ил [1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил} пирролидин2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-пиридин-4-ил [1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил} пирролидин2-карбонитрил, (28)-1-({1,1-диметил-2-[3 -(6-метилпиридин-3-ил)- [1,2,4] оксадиазол-5 -иламино]этиламино} ацетил) пирролидин-2-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I) могут обладать одним или несколькими асимметрическими углеродными атомами и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров или в форме рацематов. Изобретение охватывает все эти формы.
Необходимо принять во внимание, что соединения общей формулы (I) при выполнении настоящего изобретения могут быть подвергнуты дериватизации по функциональным группам с получением производных, которые ίη νίνο способны к обратному превращению в исходное соединение.
Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы (I), как она представлена выше, причем этот способ включает реакцию соединения формулы (II)
с соединением К2-КН2, у которого К1, К2 и X имеют указанные выше значения, а Υ обозначает уходящую группу, с получением указанного соединения формулы (I) и необязательное превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль. Предпочтителен способ, который описан выше, где Υ обозначает атом галогена, мезилат или тозилат, более предпочтительно атом хлора или брома.
Обычно соединение формулы (II) обрабатывают 1-5 экв. соединения К2-КН2 при необязательном присутствии дополнительного основания, такого как третичный амин, карбонат и гидроксид, при температуре в интервале от -78 до 70°, в инертном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, в течение от 0,1 до 7 дней, и полученное соединение формулы (I) выделяют по стандартным методам выделения. Полученное соединение формулы (I) можно, но необязательно, превращать в соль (кислотно-аддитивную соль) с применением методов, специалисту в данной области техники известных.
Объектом изобретения являются, кроме того, соединения формулы (I), как она представлена выше, когда они получены в соответствии со способом, который описан выше.
Как сказано выше, соединения по настоящему изобретению формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΏΡΡ IV, таких
- 13 007968 как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, заболевания пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, преимущественно инсулиннезависимый сахарный диабет и/или пониженная толерантность к глюкозе. Кроме того, было установлено, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве мочегонного средства или для лечения и/или профилактики гипертонии.
Таким образом, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие представленные выше соединения и фармацевтически приемлемые носители и/или адъюванты.
Более того, объектом изобретения являются вышеописанные соединения, предназначенные для их использования в качестве терапевтически активных веществ, преимущественно терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΌΡΡ IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, заболевания пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, преимущественно для использования в качестве терапевтически активных веществ при лечении и/или профилактике инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе. Кроме того, объектом изобретения являются описанные выше соединения, предназначенные для их использования в качестве мочегонных средств или для использования в качестве терапевтически активных веществ при лечении и/или профилактике гипертонии.
По другому варианту объектом изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΌΡΡ IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, заболевания пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, преимущественно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе, причем этот способ включает введение вышеописанного соединения человеку или животному. Кроме того, объектом изобретения является способ, который описан выше, лечения и/или профилактики, при осуществлении которого заболеванием является гипертония или при осуществлении которого мочегонное средство оказывает положительное действие.
Далее, объектом изобретения является применение вышеописанных соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΌΡΡ IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, заболевания пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, преимущественно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе. Кроме того, объектом изобретения является применение, как оно описано выше, при котором заболеванием является гипертония, или применение в качестве мочегонного средства.
Кроме того, объектом изобретения является применение описанных выше соединений при приготовлении лекарственных препаратов для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΌΡΡ IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, заболевания пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, преимущественно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе. Такие лекарственные препараты включают вышеописанные соединения. Кроме того, объектом изобретения является применение, как оно описано выше, при котором заболеванием является гипертония, или применение при приготовлении мочегонных средств.
В контексте представленных выше способов и применения к предпочтительным относятся следующие заболевания: диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, ожирение и/или метаболический синдром, преимущественно инсулиннезависимый сахарный диабет и/или пониженная толерантность к глюкозе.
Соединения формулы (I) могут быть получены по методам, приведенным ниже, по методам, приведенным в примерах, или по аналогичным методам. Соответствующие реакционные условия для отдельных реакционных стадий специалисту в данной области техники известны. Исходные материалы либо технически доступны, либо могут быть получены по методам, аналогичным методам, приведенным ниже или в примерах, или по методам, в данной области техники известным.
Для определения активности соединений формулы I были выполнены следующие испытания. Активность ингибиторов ΌΡΡ IV тестировали с использованием природной ΌΡΡ IV человека, выделенной из пула плазмы человека, или рекомбинантной ΌΡΡ IV человека. Цитратную плазму человека от различных доноров объединяли, фильтровали в стерильных условиях через 0,2-микронную мембрану и 1-миллилитровые аликвоты замораживали и хранили при -120°С до их применения. При суммарном объеме 100 мкл в качестве источника ферментов использовали: при колориметрическом анализе ΌΡΡ-^ - от 5 до 10 мкл плазмы человека, при флуориметрическом анализе - 1 мкл плазмы человека. кДНК аминокислотной последовательности ΌΡΡ IV человека с 31 по 766 с удаленными Ν-концом и трансмембранным доменом клонировали в р1сЫа раЧопк. ΌΡΡ IV человека экспрессировали и очищали от культуральной среды, используя стандартную колоночную хроматографию, включая гель-хроматографию, анионную и катионную хроматографии. Чистота полученного конечного препарата фермента, окрашенного красителем синим Кумасси, составляла, по данным δΌδ-электрофореза в ПАА-геле, >95%. В качестве источника фер
- 14 007968 мента при суммарном объеме 100 мкл для колориметрического определения ΏΡΡ-ΐν использовали 20 нг рекомбинантной ΏΡΡ-ΐν, а при флуориметрическом - 2 нг рекомбинантной ΏΡΡ-ΐν человека.
При флуориметрическом определении в качестве субстрата использовали А1а-Рго-7-амидо-4трифторметилкумарин (СаЮюсНет № 125510). 20 мМ исходный раствор в 10%-ном водном диметилформамиде хранили до начала эксперимента при -20°С. Для определения ИК50 субстрат применяли в конечной концентрации, равной 50 мкМ. В опытах по определению кинетических параметров, таких как Кт, ν^χ и К,, концентрацию субстрата варьировали от 10 до 500 мкМ.
При колориметрическом определении в качестве субстрата использовали Π-ΑΙα-ΡΐΌ-ρΝΑ.ΗΟ (Васйет Ь-1115). 10 мМ исходный раствор в 10% МеОН/Н2О до начала эксперимента хранили при -20°С. Для определения ИК50 субстрат использовали в конечной концентрации, равной 200 мкМ. В опытах по определению кинетических параметров, таких как Кт, Утах и К,, концентрацию субстрата варьировали от 100 до 2000 мкМ. Флуоресценцию определяли при длине волны возбуждения 400 нм и длине волны эмиссии 505 нм постоянно через каждые 15 с в течение от 10 до 30 мин на люминесцентном спектрометре Ρе^к^η Е1тег Ь8 50В. Начальную константу скорости реакции рассчитывали по методу линейной регрессии. Абсорбцию ρΝΑ, выделяемой цветным субстратом, постоянно определяли при 405 нМ каждые 2 мин в течение от 30 до 120 мин на приборе ОаскагО 8рес1га Сопи!. Начальную константу скорости реакции рассчитывали по методу линейной регрессии.
Определение активности ΏΡΡ-ΐν проводили при 37°С в суммарном объеме 100 мкл в 96-луночном планшете. Использованный буфер включал 50 мМ Тг1§/НС1, содержавший 0,1 мг/мл Β8Α и 100 мМ №С1, с рН 7,8. Тестируемые соединения растворяли в 100% ДМСО и разбавляли до желаемой концентрации 10% ДМСО/Н2О. Конечная концентрация ДМСО в определяемом растворе составляла 1 об.%. При такой концентрации инактивация фермента ДМСО составляла <5%. Соединения использовали как с предварительным инкубированием (10 мин при 37°С), так и без инкубирования с ферментом. Ферментативные реакции инициировали непосредственно после введения субстрата при перемешивании.
Значения ИК50 тестируемых соединений рассчитывали по методу нелинейной регрессии по данным ингибирования при 5 различных концентрациях субстрата и 5 различных концентрациях тестируенмых соединений.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению показывают значения ИК50 от 1 нМ до 10 мкМ, наиболее предпочтительно от 1 до 100 нМ, как представлено в следующей таблице.
Пример ИК50 (мкМ). ________________
Пример ИК50 [мкМ]
6 0,069
7 0,088
23 0,128
119 0,007
129 0,001
188 0,001
Соединения формулы ΐ и/или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения в организм. Они могут быть введены, например, перорально, в частности в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий; ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций или растворов для вливания, или местной обработкой, например в форме мазей, кремов или масел. Пероральный путь введения предпочтителен.
Процесс приготовления фармацевтических препаратов можно проводить таким путем, который знаком любому специалисту в данной области техники, приданием описанным соединениям формулы ΐ и/или их фармацевтически приемлемым солям, необязательно в сочетании с другими терапевтически ценными веществами, формы галеновых препаратов для введения в организм совместно с приемлемыми, нетоксичными, инертными терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материаламиносителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими адъювантами.
Приемлемыми материалами-носителями являются не только неорганические материалы-носители, но также органические материалы-носители. Так, например, в качестве материалов-носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли. Приемлемыми материаламиносителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, твердые жиры, а также полутвердые и жидкие полиолы (однако в зависимости от природы активного компонента в случае мягких желатиновых капсул никакие носители могут не потребоваться). Приемлемыми для приготовления растворов и сиропов материалами-носителями являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и т.п. Приемлемыми при приготовлении растворов для инъекция материалами-носителями являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Приемлемыми для суппозиториев материаламиносителями являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жид
- 15 007968 кие полиолы. При приготовлении препаратов для местной обработки приемлемыми материалами-носителями являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, огве'ржденные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, сгерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
В качестве фармацевтических адъювантов подходящими считают обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие агенты и эмульгаторы, улучшающие консистенцию вещества, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красящие и маскирующие вещества и антиоксиданты.
Дозу соединений формулы I можно варьировать в широких интервалах в зависимости от заболева ния, при котором проводят лечение, возраста, индивидуального состояния пациента и пути введения, причем в каждом конкретном случае она, разумеется, должна соответствовать индивидуальным потребностям. Для взрослых пациентов целесообразная ежедневная доза составляет от примерно 1 до 1000 мг, преимущественно от примерно 1 до 100 мг. В зависимости от серьезности заболевания и точного фармакокинетического профиля предлагаемое соединение можно было бы вводить в виде одной или нескольких ежедневных доз, например от 1 до 3 доз.
В целесообразном варианте фармацевтические препараты содержат примерно от 1 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 100 мг, соединения формулы I.
Следующие примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они не предназначены для ограничения каким-либо образом его объема.
Общие методы
О К1 О κι
АЛ * К2'МН’ --- кЛАА Υ А (II) (III) (I)
Х=СН2, К1=СЫ,У=С1: ΙΙΑ Х=СН2, К1=СЫ, У=Вг: ΙΙΒ Х=СН2, К1=Н, У=Вг: 11С
Соединения формулы (I) могут быть получены по методам, приведенным ниже, по методам, представленным в общих чертах в примерах, или по аналогичным методам. α-Галоамиды (II) получали из (8)пролиламида аналогично методам, описанным в АО 98/19998. Исходные амины общей формулы (III) технически доступны или могут быть получены по методам, приведенным в литературе, или в соответствии с методами, приведенными ниже и в разделе примеров (в частности, ША-ШТ). Обычно α-галоамид II обрабатывают 1-5 экв. амина III при необязательном присутствии дополнительного основания, такого как третичный амин, карбонат и гидроксид, при температуре в интервале от -78 до 70° в инертном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, в течение от 0,1 до 7 дней, и полученный продукт I выделяют по стандартным методам выделения. Кислотно-аддитивная соль может быть, что необязательно, получена с применением методов, которые специалисту в данной области техники известны. Соединения, у которых X обозначает 8, могут быть получены либо по аналогичным методам, либо по методам, которые специалисту в данной области техники известны.
Соединения формулы (I), в которой X обозначает С(К8,К9), а К8 и К9 независимо друг от друга обозначают (низш.)алкил, могут быть получены из подходящим образом защищенных аналогов глутаминовой кислоты алкилированием и последующей циклизацией до пролиновых производных. В дальнейшем их можно обрабатывать до получения α-галоамидов II аналогично тому, как это описано для случая с (8)-пролиламидом.
В случае соединений формулы (I), в которой К2 обозначает -С(К3,К4)-СН2-ХН-К6, может потребоваться синтез соответствующих аминовых предшественников ШЕ, ШЕ, ΙΙΙΝ, ШО и ШР. Получение этих аминовых производных представлено ниже в описании общих схем.
Схема 1 например, реакция типа реакции Сузуки,
XIV
ШЕ
XIII
X = СН или N
Аминовые производные ШЕ могут быть получены реакцией дибромпиридинового или пиримидинового производного XIII с соответствующим 1,2-диаминоэтаном с получением продукта XIV. В дальнейшем продукт ШЕ может быть получен реакцией типа реакции Сузуки соединения XIV с соответствующим фенильным или гетероарильным производным.
- 16 007968
Схема 2
Аминовые производные ШР могут быть получены реакцией необязательно защищенной (2аминоэтил)тиомочевины XV с α-галокарбонильным соединением с получением соответствующего К1тиазол-2-илэтан-1,2-диамина XVI. Наконец, удаление защитной группы приводит к образованию продукта ШР. Исходная тиомочевина XV известна [Я3 и 1\| обозначают Н: СА8 331779-96-5] или может быть дериватизирована аналогичным образом из соответствующих диамина и бензоилизотиоцианата.
Схема 3
Аминовые производные ШК могут быть получены, если соответствующим 1,2-диаминоэтаном обработать хлорбензтиазол, -бензоксазол или -имидазол XXXI.
Схема 4
Аминовые производные ΙΙΙΟ могут быть получены, если соответствующими 1,2-диаминоэтанами обработать 2-хлор[1,3,4]оксадиазолы XXXII. Исходные [1,3,4]оксадиазолы известны или могли бы быть получены аналогично описанным в литературе методам (например, 8ίπ§Η, Н. и др. Ыб. I. СЬет., 1983, 22, 1177-1178 и Оо1йег, МД. Не1егосус1. СЬет., 1973, 10, 989).
Схема 5 м™2
Ν-ΟΗ
КЗ
Ν-0
Ν Ν
Ν-0
XXXIII XXXIV л*™
Аминовые производные ШР могут быть получены из нитрильных производных XXXIII превращением в соответствующие гидроксиамидины XXXIV и последующей циклизацией в присутствии трихлоруксусного ангидрида и трихлоруксусной кислоты до [1,2,4] оксадиазолов XXXV, которые обрабатывают соответствующим 1,2-диаминоэтаном.
В случае соединений формулы (I), в которой Я2 обозначает -С(К3,К4)-(СН2)П-К5, может потребоваться синтез соответствующих аминовых предшественников ША, ШС, ШО, ПЮ, ШН, ШК, ШЬ, ШМ, ШР, ШК, Ш8 и ШТ. Получение этих аминовых производных представлено ниже в описании общих схемы.
Схема 6
Аминовые производные ША могут быть получены реакцией индольных производных V с сульфимидатом IV с образованием промежуточных продуктов VI, у которых в дальнейшем защитные группы могут быть удалены. Перед стадией удаления защитных групп промежуточные продукты VI можно подвергать необязательному восстановлению. Сульфимидаты, представленные общей формулой IV, могут быть получены из соответствующим образом замещенной α-аминокислоты. Этот исходный материал восстанавливают по методам, известным из литературы, с получением соответствующего 2-аминоспирта. Затем полученный таким образом промежуточный продукт превращают в К-БОК-защищенное производное по стандартным методам. В результате дальнейшей обработки 8ОС12/имидазолом и последующе- 17 007968 го окисления №Ю4/КиО2 получают целевой сульфимидат ΐν.
Схема 7
Аминовые производные ШС могут быть получены из замещенных ароматических бромидов или иодидов ΐΧ, которые литиируют и в дальнейшем обрабатывают сульфимидатом ΐν с получением БОКзащищенных промежуточных продуктов X. После этого с применением методов, известных из литературы, у них удаляют защитные группы (Огеепе, Т.Ш. и др. ΡΐΌΐοοίίνο Огоирз ΐη Огдашс 8уп1йез1з; .Ιοίιη ШИеу & 8опз, 1пс.: Хе\у Уогк, СЫсЪез1ег, ВпзЪап, Тогоп1о, 8шдароге, 1991).
Схема 8
Υ обозначает О или 8
XI
Аминовые производные ΐΐΐΌ могут быть получены превращением этанольных производных Χΐ в азидные производные Χΐΐ и последующим восстановлением. Исходные этанольные производные известны или могут быть получены из амидов или тиоамидов аналогично методам, описанным в литературе (ШО 00/08002 или Со11шз, 1Ь. и др., ГМеб.СЪеш. 1998, 41, 5037-5054).
Схема 9
Аминовые производные ΐΐΐΟ могут быть получены, исходя из соответствующих замещенных галометилоксазольных или тиазольных производных Χνΐΐ. В результате алкилирования сложного эфира и последующего омыления образуются кислотные промежуточные продукты Χνΐΐΐ. Их подвергают перегруппировке Курциуса. На конечной стадии удаления защитных групп образуются амины ΐΐΐΟ. Исходные материалы Χνΐΐ известны или их получают аналогично методам, описанным в литературе (ШО 01/19805 А1, и8 545531, СЬет.₽Ьагт.Ви11. 1971, 19, 2050-2057, и ГМеб.СЪеш. 1972, 15, 419-420).
- 18 007968
Аминовые производные ШН-А и ΙΙΙΗ-Β могут быть получены реакцией производных пиразола XXII с сульфимидатными реагентами XIX и последующим удалением защитной группы у промежуточных продуктов XXV-Α и XXV-Β. Для синтеза неизвестных до настоящего времени 6-членных сульфимидатных реагентов XIX БОК-защищенный 3-аминопропан-1-ол XX (полученный, например, восстановлением из азетидинона XXI) циклизуют с использованием 8ОС12 в присутствии имидазола. Эти промежуточные продукты обычно не выделяют, но в дальнейшем окисляют до БОК-защищенных производных сульфоновой кислоты XIX. Как 5-членные сульфимидаты IV, эти соединения являются универсальными алкилирующими агентами, которые легко взаимодействуют со множеством нуклеофилов на азотной и углеродной основе. Используемые пиразольные производные XXII технически доступны или могут быть получены осуществлением известных по литературе путей А или Б, включающих применение 1,3-дикетонов XXIII и XXIV в качестве синтетических промежуточных продуктов (например, А11 и др., Рак. I. 8с1. Шб. Кез. 1993, 36 (12), 502).
Схема 11
XXVI
XIX
Λ
КО‘т/хт'Ви, ДМФ I N
К4 +
ΝΗΚ.
κν·Ν
К4
ΝΗΚ основной региоизомер кислота ГТ К = БОК: ХХУП-А
В. обозначает замещенный арил, гетероарил * К. - Η: ШК-А
Амиловые производные ШК-А (и ШК-В) могут быть получены реакцией [1,2,4]триазольных производных XXVI с сульфимидатными реагентами XIX и последующим удалением защитных групп у промежуточных продуктов XXVII-Α (и XXVII-Β). Используемые [1,2,4]триазолы XXVI технически доступны, известны из литературы или могут быть получены аналогично описанным в литературе методам (например, Ргапс18 и др., Те1гайебгоп Бей. 1987, 28 (43), 5133).
Схема 12 νΖ Т КЗ + Ζ*- Άψ™
К ΝΗΚ
XXVIII
XIX
К = К обозначает арил, гетероарил; К' = Н К, К' = аннелированный арил ι, ДМФ малый региоизомер χχνιι-в малый региоизомер
ΧΧΙΧ-Β ---кислота I___ основной региоизомер К = БОК: ΧΧΙΧ-Α К = Н: ШЬ-А
- 19 007968
Аминовые производные' ШЬ-А (и ШЬ-В) могут быть получены реакцией имидазольных производных XXVII с сульфимидатными реагентами XIX и последующим удалением защитных групп у промежуточных продуктов XXIX-А (и XXIX-В). Используе'мые' имидазолы XXVI технически доступны, известны из литературы или могут быть получе'ны аналогично описанным в литературе методам (например, Не1егоеуе1ез 1994, 39 (1), 139).
Схема 13
К обозначает замещенный арил, гетероарил
Аминовые производные ШМ-А (и ШМ-В) могут быть получены реакцией пиразольных производных XXII, [1,2,4]триазольных производных XXVI и имидазольных производных XXVII с сульфимидатными реагентами IV и последующим удалением защитных групп у промежуточных продуктов ХХХ-А (и ХХХ-В). Исходные пиразолы XXII, [1,2,4]триазолы XXVI и имидазолы XXVIII технически доступны, известны или получают так, как изложено в предыдущих примерах.
Аминовые производные ШО могут быть получены циклизацией амидиновых производных XXXVI с использованием И-защищенных 4-оксопентиламиновых производных XXXVII, активированных в положении 5 при первичном атоме. Амидины XXXVI известны из литературы или могут быть легко полу чены из соответствующих нитрильных производных с применением стандартных методов, например таких, как реакция Пиннера. И-защищенные 4-оксопентиламины XXXVII известны из литературы (8ейипаек, ^. и др., Ζ. ИаШгкогзейипд 1987, 42В, 238-242).
Схема 15
ϊ) образование азида
ϋ) восстановление
XXXVIII ΙΙΙΚ
Аминовые производные ШЯ могут быть получены из имидазолов XXXVIII посредством образования азида и восстановления. Имидазолы XXXVIII технически доступны или могут быть получены аналогично методам, описанным в литературе (^О 96/10018).
Аминовые производные' Ш8 могут быть получены циклизацией амидиновых производных XXXVI с использованием Х-затитечтых 4-оксопентиламиновых производных XXXIX, активированных в положении 3. Амидины XXXVI изве'стны из литературы или могут быть легко подуче'иы из соответствующих ι штрилы 1ых производных с применением стандартных методов, например таких, как реакция Пиннера. И-защищенные 4-оксопе'иτидамииы XXXIX известны из литературы (Зейипаек, ^. и др., Ζ. Иа1игЮг8ейипд 1987, 42В, 238-24).
- 20 007968
Аминовые производные ШТ могут быть получены из имидазолов ХБ хлорированием, реакцией с алифатическими нитросоединениями в основных условиях (как изложено, например, в Еиг. I. Мей Сйет. 1995, 30, 219-225) и последующим восстановлением промежуточных нитропродуктов ХБ1. Перед заключительным восстановлением до аминовых производных ШТ осуществляют необязательную стадию Ν-алкилирования. Имидазолы ХБ известны или могли бы быть получены из амидинов XXXVI реакцией с 2,3бутадионом или 1,3-дигидроксиацетоном так, как изложено в литературе (^О 96/10018 или в ИЕ 2528640).
В случае соединений формулы (I), в которой Я2 обозначает -С(Я3,Я4)-СН2-О-Я7, может потребоваться синтез соответствующих аминовых предшественников 111В. Получение этих аминовых производных представлено ниже на общей схеме.
Схема 18
VII IV VIII ΙΙΙΒ
Аминовые производные ШВ могут быть получены реакцией фенольных производных VII с сульфимидатом IV с образованием промежуточных продуктов VIII, у которых в дальнейшем могут быть удалены защитные группы.
Примеры
Аббревиатуры.
БиБ1 означает бутиллитий, БОК означает трет-бутилоксикарбонил, ТГ Ф означает тетрагидрофуран, ДИПЭА означает диизопропилэтиламин (основание Хюнига), АГЛ означает алюмогидрид лития, ТФК означает трифторуксусную кислоту, КТ означает комнатную температуру, МС означает массспектрометрию, ЯМР означает ядерно-магнитную резонансную спектроскопию, Ϊ8Ρ означает ионизацию пучком положительных ионов, что соответствует Е8I (электрораспылению ионизацией в виде положительно заряженного иона), ТСХ означает тонкослойную хроматографию, МсХл означает метансульфонилхлорид, Восст. означает восстановление, ТМС означает тетраметилсилан, ЕI означает ионизацию электронами.
Общие примечания.
1Н-ЯМР-спектр определяли при 250 или 300 МГц в растворителе, указанном в разделе примеров. Хим.сдвиги приведены в частях на миллион относительно ТМС. Замечание (+ оптически активный изомер) указывает на присутствие в спектре второго, менее интенсивного сигнала, который может быть обусловлен оптически активным изомером. Масс-спектр получали по методу ионизации, указанному в разделе примеров.
Пример 1. (28)-1-[((1Я/8)-1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил.
Рацемический 1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин (330 мг) в аргоновой атмосфере растворяли в сухом ТГФ (6 мл). В течение 5-часового периода при КТ по каплям добавляли раствор соединения ПА (130 мг) в 6 мл ТГФ и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 ч. Образовавшуюся суспензию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором NаНСОз и рассолом. Органический слой отделяли, сушили над Να28Ο4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией (СН2С12/МеΟН/NН4ΟН 95:5:0,5) и соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением в виде масла целевого продукта в форме смеси двух диастереоизомеров (166 мг).
МС (Σ8Ρ): 284,2 (МН+).
1Н-ЯМР (СБС13): 1,53 (широкий 8, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,95-2,35 (т, 4Н), 2,71 (т, 1Н),
- 21 007968
2,82 (т, 1Н), 3,42 (т, 1Н), 3,46 (з, 3Н), 3,59 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 7,44 (т, 1Н).
Пример 2. Гидрохлоридная соль (28)-1-[((2К/8)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино) ацетил]пирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. 2-Амино-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
6-Метокси-3,4-дигидро-2(1Н)нафталиноноксим (1,0 г), полученный из 6-метокси-2-тетралона в соответствии с работой О12Ииапд, Υ. и др. в I. Мед. СИет. 1989, 32, 478-486, суспендировали в этаноле/воде 1:1 и порциями добавляли никелеалюминиевого сплава (1,58 г). В течение 5-минутного периода с интенсивным перемешиванием по каплям добавляли раствор гидроксида натрия (32%-ный, 5,8 мл) - отмечали слабое нагревание смеси. Суспензию интенсивно перемешивали и анализировали ТСХ - после 60 мин расходовали весь исходный материал. Суспензию фильтровали через продукт ФсаШе и фильтрат экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали рассолом, сушили и выпаривали. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией (3 15-сантиметровые колонки с силикагелем) с использованием в качестве элюентов СН2С12/МеОНЖН4ОН 95:5:0,5 и СН2С12/МеОНМН4ОН 90:5:10,5. Продукт получали в виде темно-зеленого масла (660 мг).
МС (ΚΡ): 178,1 (МН'), 161,3 ([МН-ХН3]+).
1Н-ЯМР (СЭС13): 1,48 (широкий з, 2Н), 1,58 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 2,54 (άά, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 2,96 (άά, 1Н), 3,17 (т, 1н), 3,77 (з, 3Н), 6,61 (ά, 1Н), 6,69 (άά, 1Н), 7,00 (ά, 1н).
Стадия Б. Гидрохлоридная соль (2δ)-1-[((2Κ/δ)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино) ацетил]пирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 1 из рацемического 2-амино-6метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина (357 мг) и продукта ИА (116 мг). Выход: 156 мг. Это соединение растворяли в ТГФ/диэтиловом эфире 1:3 (10 мл) и обрабатывали 2,2 М НС1 в этилацетате (1 мл). Полученный твердый продукт выделяли фильтрованием и сушили под вакуумом. Выход: 138 мг, смесь 2 диа стереоизомеров.
МС (ΚΡ): 314,4 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСОДб): 1,73 (т, 1Н), 2,05 (т, 2Н), 2,20 (т, 3Н), 2,70 (т, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,50 (ц, 1Н), 3,69 (т, 1н), 3,71 (з, 3Н), 4,17 (т 2Н), 4,87 (т, 1Н), 6,66 (з, 1Н), 6,73 (ά, 1н), 7,02 (ά, 1Н), 9,18 (широкий з, 2Н).
Пример 3. ДО)-1-[((2К^)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил. Стадия А. 2-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
Рацемический 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин получали аналогично примеру 2, стадия А, из βтетралоноксима (ΟΑδ 3349-65-3).
1Н-ЯМР (СЭС13): 1,48 (широкий з, 2Н), 1,60 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 2,56 (άά, 1Н), 2,87 (т, 2Н), 3,00 (άά, 1Н), 3,19 (т, 1н), 7,10 (т, 4Н).
Стадия Б. ДО)-1-[((2К^)-1,2,3,4-Тетрагидронафталин-2-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 1 из рацемического 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина (153 мг) и соединения ИВ (75 мг). Выход: 83 мг, смесь 2 диастереоизомеров.
МС (ΚΡ): 284,2 (МН+).
1Н-ЯМР (СЭС13): 1,66 (т, 1Н), 1,87 (широкий з, 1Н), 2,00-2,40 (т, 5Н), 2,67 (т, 1Н), 2,75-3,05 (т, 5Н), 3,46 (т, 1Н), 3,52 (з, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 7,10 (т, 4Н).
Пример 4. Гидрохлоридная соль (2δ)-1-{([(1δ)-2-(5-меτокси-2-меτилиндол-1-ил)-1-меτилэτиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрила.
1) кислота
основание
индолин
Для синтеза этого соединения в соответствии с приведенной выше общей схемой требуется получение соответствующего аминового предшественника ША. На начальной стадии индоловое или индолиновое производное V обрабатывают подходящим основанием, таким как \аН или трет-бутилат калия, в инертном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, или т.п., а затем сульфимидатом IV с получением промежуточного продукта VI. Сульфимидаты, представленные общей формулой IV, могут быть получе ны из соответствующим образом замещенной α-аминокислоты. Этот исходный материал восстанавливают по методам, известным из литературы, с получением соответствующего 2-аминоспирта. Далее полученный таким образом промежуточный продукт превращают в Ν-БОК-защищенное производное по стандартным методам. В результате дальнейшей обработки δОС12/имидазолом и последующего окисления NаЮ4/ΚиΟ2 получают целевой сульфимидат IV.
На этой стадии восстановление индолового ядра до соответствующего индолина можно проводить не
- 22 007968 обязательно восстановлением NаСNΒΗ3 или т.п. Затем у БОК-защищенного промежуточного продукта νΐ удаляют защитную группу с применением методов, известных из литературы (Сгеепе. Т.№. и др. Ρ^οΐесί^νе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йез1з: ΙοΙιη №Пеу & 8опз, 1пс.: Νο\ν Уогк, СЫсйез1ег, ВпзЬапе, ТогопЮ, 8шдароге, 1991), таких как с использованием ТФК/СН2С12 или НС1, и амин ША выделяют из его соли обработкой основанием.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (8)-[2-(5-метокси-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты.
5-Метокси-2-метилиндол (806 мг) растворяли в ДМФ (25 мл) и с помощью ледяной бани охлаждали до 0°С. В течение 15 мин добавляли трет-бутилата калия (1М в ТГФ, 6 мл) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Одной порцией добавляли трет-бутилового эфира (8)-4метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты ΐν (1,42 г) и перемешивание продолжали при КТ до тех пор, пока данные ТСХ анализа не указывали на полное потребление исходного материала. Реакционную смесь разделяли между диэтиловым эфиром и насыщенным раствором ΝΗ4ί.Ί и органический слой отделяли, промывали насыщ. ΝΗ4ί.Ί и рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали экспресс-хроматографией (СН2С12). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества (1,42 г).
МС (ΐ8Ρ): 341,3 (ΜΝ+), 319,4 (МН+).
1Н-ЯМΡ (СБС13): 1,08 (4, 3Н), 1,41 (з, 9Н), 2,43 (з, 3Н), 3,83 (з, 3Н), 3,88 (т, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 2,22 (широкий т, 1Н), 4,44 (широкий з, 1Н), 6,17 (з, 1Н), 6,79 (άά, 1Н), 6,98 (4, 1Н), 7,26 (т, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Стадия Б. (8)-2-(5-Метокси-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламин.
Продукт, полученный в примере 4, стадия А, (796 мг), обрабатывали ТФК/СН2С12 1:3 (25 мл) при 0°С в течение 4 ч и затем при КТ в течение 1 ч с перемешиванием магнитной мешалкой. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой дважды промывали насыщенным NаΗСО3 и затем рассолом, сушили Ща28О4) и концентрировали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с использованием СΗ2С12/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 95:5:0,5 в качестве элюента. Фракции, содержавшие чистый продукт, объединяли и выпаривали с получением целевого соединения в виде желтого масла (427 мг).
МС (ΐ8Ρ): 219,3 (МН+), 202,2 (|М11-ΝΉ;|').
1Н-ЯМР (СБС13): 1,13 (ά, 3Н), 1,15 (широкий з, 2Н), 2,43 (з, 3Н), 3,35 (т, 1Н), 3,84 (з, 3Н), 3,87 (άά, 1Н), 3,95 (άά, 1Н), 6,18 (з, 1Н), 6,78 (άά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 7,18 (ά, 1Н).
Стадия В. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[(18)-2-(5-метокси-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино] ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
α-Бромамид НВ (50 мг) обрабатывали (8)-2-(5-метокси-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламином (151 мг) в соответствии с примером 1. Полученный таким образом свободный амин (66 мг) превращали в гидрохлоридную соль так, как изложено в примере 2.
МС (ΐ8Ρ): 377,3 ιΜΝΓί, 355,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-46): 1,06 (ά, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,40 (з, 3Н), 3,45 (ц, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 3,74 (з, 3Н), 4,11 (т, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 6,19 (з, 1Н), 6,75 (ά, 1Н), 6,97 (з, 1Н), 7,36 (ά, 1Н), 9,35 (широкий з, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 5. Гидрохлоридная соль (28)-{[(18)-2-(5-цианоиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (8)-[2-(5-цианоиндол-1-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты.
Это соединение получали в соответствии с примером 4, стадия А, из 5-цианоиндола (500 мг) и третбутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты ΐν (1,0 г). Выход: 1,09 г, желтый твердый продукт.
МСЦЗГ): 317,4 (ΜΝ^).
Ή-ЯМР (СБС13): 1,12 (ά, 3Н), 1,41 (з, 9Н), 3,95-4,20 (т, 2Н), 4,20-4,40 (т, 2Н), 6,59 (ά, 1Н), 7,18 (ά, 1Н), 7,40-7,60 (т, 2Н), 7,96 (з, 1Н).
Стадия Б. (8)-2-(5-Цианоиндол-1-ил)-1-метилэтиламин.
Продукт, полученный на стадии А (500 мг), при КТ в течение 60 мин обрабатывали 2,2 М НС1 в этилацетате (15 мл). После полного потребления исходного материала реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NаΗСО3 и рассолом, сушили, фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с использованием СΗ2С12/ΜеОΗ/NΗ4ОΗ 95:5:0,5 в качестве элюента. Фракции, содержавшие чистый продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла (251 мг).
МС (ΐ8Ρ): 200,2 (МН+), 183,1 ([МН-1МН3]+).
Ή-ЯМР (СОС13): 1,10 (широкий з, 2Н), 1,15 (ά, 3Н), 3,44 (т, 1Н), 3,95 (άά, 1Н), 4,11 (άά, 1Н), 6,60 (ά, 1Н), 7,26 (ά, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,96 (ά, 1Н).
Стадия В. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[(18)-2-(5-цианоиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрила.
В соответствии с примером 1 проводили реакцию сочетания амина, образовавшегося на предыдущей стадии (215 мг), и соединения ПВ (80 мг). Полученный продукт превращали в гидрохлоридную соль
- 23 007968 так, как изложено в примере 2, стадия Б, с получением 125 мг указанного в заглавии соединения.
МС (ΐ8Ρ): 358,3 (МН+), 336,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,16 (б, 3Н), 2,05 (ш, 2Н), 2,19 (ш, 2Н), 3,43 (ш, 2Н), 3,60 (ш, 1Н), 3,70 (ш, 1Н), 4,43 (бб, 1Н), 4,74 (бб, 1Н), 4,86 (ш, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 7,57 (б, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 7,83 (б, 1Н), 8,15 (з, 1Н), 9,47 (широкий з, 1Н), 9,55 (широкий з, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 6. (28)-1-{[(18)-1-Метил-2-(2-метилиндол-1-ил)этиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали в соответствии с примером 4, стадии с А по В, в виде коричневатого масла из 2-метилиндола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИВ.
МС (ΐ8Ρ): 347,4 (М\а'). 325,4 (МН+).
Ή-ЯМР (СОС13): 1,56 (б, 3Н), 1,74 (широкий з, 1Н), 1,80-2,20 (ш, 4Н), 2,49 (з, 3Н), 2,59 (ш, 1Н), 2,69 (б, 1Н), 2,96 (б, 1Н), 3,08 (ш, 1Н), 3,19 (ш, 1Н), 4,02 (ш, 2Н), 4,57 (ш, 1Н), 6,25 (з, 1Н), 7,00-7-17 (ш, 2Н), 7,28 (ш, 1Н), 7,48 (б, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 7. (28)-1-{[(18)-2-(2,3-Диметилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали из 2,3-диметилиндола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо [1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИВ в соответствии с примером 5, стадии с А по В.
МС (ΐ8Ρ): 361,3 (М\а'). 339,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 0,95 (б, 3Н), 1,85-2,10 (ш, 5Н), 2,18 (з, 3Н), 2,35 (з, 3Н), 3,02 (ш, 1Н), 3,15 (ш, 1Н), 3,24 (широкий з, 2Н), 3,39 (ш, 1Н), 3,93 (бб, 1Н), 4,07 (бб, 1Н), 4,65 (ш, 1Н), 6,95 (I, 1Н), 7,02 (I, 1Н), 7,36 (ш, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 8. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[(18)-1-метил-2-(3-метилиндол-1-ил)этиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали из 3-метилиндола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3] оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В. Гидрохлоридную соль указанного в заглавии соединения получали в соответствии с примером 2.
МС (ΐ8Ρ): 347,4 (М\а'). 325,4 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,15 (б, 3Н), 2,04 (ш, 2Н); 2,17 (ш, 2Н), 2,26 (з, 3Н), 3,40 (ш, 2Н), 3,54 (ш, 1Н), 3,66 (ш, 2Н), 4,05 (широкий з, 2Н), 4,24 (бб, 1Н), 4,58 (бб, 1Н), 4,84 (бб, 1Н), 7,06 (ш, 1Н), 7,18 (ш, 2Н), 7,52 (ш, 2Н), 9,23 (широкий з, 1Н), 9,30 (широкий з, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 9. (28)-1-{[(18)-2-(5-Броминдол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали из 5-броминдола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В.
МС (ΐ8Ρ): 411,5 (М\а'). 389,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 0,92 (б, 3Н), 1,95 (ш, 2Н), 2,07 (ш, 2Н), 3,02 (ш, 1Н), 3,22 (ш, 1Н), 3,28 (широкий з, 2Н), 3,42 (ш, 1Н), 4,04 (бб, 1Н), 4,16 (бб, 1Н), 4,68 (I, 1Н), 6,42 (б, 1Н), 7,21 (бб, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,72 (б, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 10. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[2-(5-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил)этиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали из 5-бром-2,3-дигидроиндола и трет-бутилового эфира 2,2-диоксо[1,2,3] оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты в соответствии с примером 5, стадии с А по В. Гидрохлоридную соль указанного в заглавии соединения получали в соответствии с примером 2.
МС (ΐ8Ρ): 399,3 (М\а'). 377,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 2,05 (ш, 2Н), 2,17 (ш, 2Н), 2,94 (I, 2Н), 3,16 (ш, 2Н), 3,38 (ш, 5Н), 3,60 (ш, 1Н), 4,00-4,30 (ш, 5Н), 4,85 (I, 1Н), 6,55 (б, 1Н), 7,20 (б, 2Н), 7,21 (з, 1Н), 9,10 (широкий з, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 11. (28)-1-{[(18)-2-(7-Азаиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали из 7-азаиндола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИВ в соответствии с примером 5, стадии с А по В.
МС (ΐ8Ρ): 334,3 (М\а'). 312,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 0,93 (б, 3Н), 1,97 (ш, 2Н), ~2,0 (очень широкий з, 1Н), 2,08 (ш, 2Н), 3,12 (ш, 1Н), 3,20-3,40 (ш, 3Н), 3,49 (ш, 1Н), 4,14 (бб, 1Н), 4,27 (бб, 1Н), 4,69 (I, 1Н), 6,46 (б, 1Н), 7,07 (бб, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 8,23 (б, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 12. (28)-1-{[(18)-2-(2-Азаиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали из 2-азаиндола (индазол), трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо [1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИВ в соответствии с примером 5, стадии с А по В.
МС (ΐ8Ρ): 334,3 (М\а'). 312,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 0,95 (б, 3Н), 1,95 (ш, 2Н), ~2,0 (очень широкий з, 1Н), 2,08 (ш, 2Н), 3,12 (ш, 1Н), 3,20-3,40 (ш, 3Н), 3,45 (М, 1Н), 4,27 (бб, 1Н), 4,40 (бб, 1Н), 4,68 (I, 1Н), 7,12 (I, 1Н), 7,37 (I, 1Н), 7,69 (б, 1Н), 7,75 (б, 1Н), 8,07 (з, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 13. (28)-1-{[(18)-1-Метил-2-(5-фенил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали из 5-фенил-2,3-дигидроиндола (синтезированного из 5-броминдола в со
- 24 007968 ответствии с XVО 95/01976), трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 4, стадии с А по В.
МС (Σ8Ρ): 389,3 (МН+).
1Н-ЯМР (СОС13): 1,13 (б, 3Н), 1,70 (широкий 5, 1Н), 2,10-2,35 (т, 4Н), 2,89 (т, 1Н), 3,06 (т, 3Н), 3,17 (бб, 1Н), 3,27 (ц, 1Н), 3,35-3,70 (т, 5Н), 4,76 (т, 1Н), 6,56 (б, 1Н), 7,20-7,40 (т, 5Н), 7,51 (б, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 14. (28)-1-{[(18)-2-(5-Циано-2-метилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Это соединение получали из 5-циано-2-метилиндола (синтезированного аналогично изложенному Аддагоа1, А. и др. в 8νη11ι.0’οιηιηιιη. 1993, 23, 1101-1110, из 5-бром-2-метилиндола), трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В, за исключением того, что с целью добиться приемлемого выхода на стадии В реакцию нужно было продолжать в течение 72 ч.
МС (Ί8Ρ): 350,4 (МН+).
1Н-ЯМР (СБС13): 1,15 (б, 3Н), 1,60 (широкий 5, 1Н), 1,95-2,30 (т, 4Н), 2,51 (5, 3Н), 2,82 (б, 1Н), 2,86 (т, 1Н), 3,01 (б, 1Н), 3,05-3,25 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,63 (т, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,84 (5, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 15. (28)-1-{[(18)-1-Метил-2-(2-фенилиндол-1-ил)этиламино]ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали из 2-фенилиндола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3] оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В.
МС (Ί8Ρ): 387,3 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): 0,69 (б, 3Н), 1,93 (т, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,91 (б, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 3,05 (б, 1Н), 3,31 (т, 1Н), 4,06 (бб, 1Н), 4,28 (бб, 1Н), 4,61 (бб, 1Н), 6,52 (5, 1Н), 7,05 (ΐ, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 7,40-7,62 (т, 7Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 16. (28)-1-[((18)-2-Карбазол-9-ил-1-метилэтиламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали из карбазола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В, в виде свободного основания.
МС(И5Р): 361,3 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-бб): 0,98 (б, 3Н), 1,90 (т, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,30-3,5 (т, 4Н), 4,23 (бб, 1Н), 4,39 (бб, 1Н), 4,63 (бб, 1Н), 7,19 (ΐ, 2Н), 7,44 (ΐ, 2Н), 7,63 (б, 2Н), 8,14 (б, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 17. (28)-1-{[(18)-2-(6-Броминдол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали из 6-броминдола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В, в виде свободного основания.
МС (Ί8Ρ): 411,3 (МКа+), 389,1 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): 0,94 (б, 3Н), 1,85-2,15 (т, 5Н), 3,02 (т, 1Н), 3,20-3,40 (т, 4Н), 3,43 (т, 1Н), 4,04 (бб, 1Н), 4,15 (бб, 1Н), 4,67 (ΐ, 1Н), 6,45 (б, 1Н), 7,12 (бб, 1Н), 7,39 (б, 1Н), 7,49 (б, 1Н), 7,77 (5, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 18. (28)-1-{[(18)-1-Метил-2-(7-метилицдол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонигрил.
Это соединение получали из 7-метилиндола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3] оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В, в виде свободного основания.
МС (Ί8Ρ): 347,4 (МКа+), 325,4 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 0,94 (б, 3Н), 1,85-2,10 (т, 5Н), 2,67 (5, 3Н), 2,96 (т, 1Н), 3,10-3,23 (т, 3Н), 3,38 (т, 1Н), 4,15 (бб, 1Н), 4,32 (бб, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 6,39 (б, 1Н), 6,86 (т, 2Н), 7,26 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 19. (28)-1-{[(18)-2-(7-Броминдол-1 -ил)-1-метилэтиламино] ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали из 7-броминдола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В, в виде свободного основания.
МС (Ί8Ρ): 411,3 (МКа+), 389,1 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 0,94 (б, 3Н), 1,85-2,10 (т, 5Н), 3,00-3,30 (т, 4Н), 3,41 (т, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 6,50 (б, 1Н), 6,92 (ΐ, 1Н), 7,31 (б, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 7,57 (б, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 20. (28)-1-{ [2-(4-Хлориндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали из 4-хлориндола, трет-бутилового эфира 2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ИА в соответствии с примером 5, стадии с А по В, в виде свободного основания.
МС (Ί8Ρ): 331,3 (МН+).
!Н-ЯМР (СБС13): ~1,70 (широкий 5, 1Н), 2,00-2,30 (т, 4Н), 3,05-3,70 (т, 6Н), 4,26 (ΐ, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 6,61 (б, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 7,22 (б, 1Н), 7,27 (т, 1Н).
Пример 21. (28)-1-{[2-(5-Меτокси-2-меτилицдол-1-ил)эτиламино]ацеτил}пирролидин-2-карбонигрил.
- 25 007968
Это соединение получали из 5-метокси-2-метилиндола, трет-бутилового эфира 2,2-диоксо[1,2,3] оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения IIА в соответствии с примером 5, стадии с А по В, в виде свободного основания.
МС (Ι8Ρ): 363,3 (М№+), 341,4 (МН+).
’Н-ЯМР (СЭС13): 1,60 (широкий 8, 1Н), 2,00-2,30 (т, 4Н), 2,44 (δ, 3Н), 2,99 (I, 2Н), 3,07-3,40 (т, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 4,18 (I, 2Н), 4,68 (т, 1Н), 6,16 (8, 1Н), 6,78 (бб, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 7,18 (б, 1Н).
Пример 22. (28)-1 -([(18)-2-(5,6-Диметоксииндол-1 -ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Это соединение получали из 5,6-диметоксииндола, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо [1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения 11В в соответствии с примером 4, стадии с А по В, за следующим исключением на стадии В: целевой промежуточный 1-метил-2-[5,6-диметоксииндол-
1-ил] получали с всего лишь 25%-ным выходом. Основной продукт представлял собой (8)-1-[1-(2аминопропил)-5,6-диметокси-1Н-индол-3-ил]-2,2,2-трифторэтанон (50%-ный выход).
МС (Ι8Ρ): 371,3 (МН+).
!Н-ЯМР (СОС13): 1,16 (б, 3Н), 1,68 (широкий 8, 1Н), 1,90-2,21 (т, 4Н), 2,80 (т, 2Н), 2,02 (б, 1Н), 2,20 (т, 2Н), 3,91 (8, 3Н), 3,94 (8δ, 3Н), 3,95 (т, 2Н), 4,62 (т, 1Н), 6,39 (б, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 7,06 (8, 1Н).
Пример 23. Гидрохлоридная соль (28)-1-([(18)-2-(5,6-диметокси-3-трифторацетилиндол-1-ил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Реакцию сочетания (8)-1-[ 1 -(2-аминопропил)-5,6-диметокси-1Н-индол-3 -ил]-2,2,2-трифторэтанона, полученного в примере 22, стадия Б, с соединением 11В проводили в соответствии с примером 1.
МС (Ι8Ρ): 467,2 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1,21 (б, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 4,10 (т, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,78 (т, 1Н), 4,86 (т, 1Н), 7,49 (8, 1Н), 7,68 (8, 1Н), 8,45 (8, 1Н), 9,37 (широкий 8, 1Н), 9,55 (широкий 8, 1Н).
Пример 24. (28)-1-(((18)-2-[6-(4-Метоксифенил)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-1-метилэтиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (8)-(2-[6-(4-метоксифенил)индол-1-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты.
Это соединение синтезировали из 6-(4-метоксифенил)индола (синтезированного из 6-броминдола в соответствии с изложенным Саггега, О.М. и др. в 8уи1ей 1994, 1, 93-94) и трет-бутилового эфира (8)-4метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты так, как изложено в примере 4, стадия А.
МС (Ι8Ρ): 381,4 (МН+).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир (8)-(2-[6-(4-метоксифенил)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-1-метилэтил} карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (8)-(2-[6-(4-метоксифенил)индол-1-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты (1,80 г) растворяли в уксусной кислоте (25 мл) и СН2С12 (10 мл) и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли №СЛВН3 (1,41 г) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали концентрированным раствором №1ОН. Органический слой промывали рассолом, сушили (Ла28О4) и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией (градиент этилацетата в гексанах) с получением указанного в заглавии соединения в виде коричневого масла (1,7 г).
МС (Ι8Ρ): 405,6 (МЛа+), 383,4 (МН+).
Ή-ЯМР (СЭС13): 1,25 (б, 3Н), 1,41 (8, 9Н), 3,01 (I, 2Н), 3,12 (б, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,84 (8, 3Н), 3,94 (т, 1Н), 4,57 (широкий 8, 1Н), 6,62 (8, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 7,10 (б, 1Н), 7,49 (т, 2Н).
Стадия В. (8)-2-[6-(4-Метоксифенил)-2,3-дигидроиндол-1 -ил] -1 -метилэтиламин.
Указанное в заглавии соединение получали из трет-бутилового эфира (8)-(2-[6-(4-метоксифенил) индол-1-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты в соответствии с примером 4, стадия Б, в виде смолы.
МС (Ι8Ρ): 283,4 (МН+).
Ή-ЯМР (СЭС13): 1,20 (б, 3Н), 2,88 (бб, 1Н), 2,96 (т, 2Н), 3,14-3,29 (т, 4Н), 3,51 (т, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 6,70 (8, 1Н), 6,85 (б, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 7,06 (б, 1Н), 7,49 (т, 2Н).
Стадия Г. (28)-1 -(((18)-2-[6-(4-Метоксифенил)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-1 -метилэтиламино } ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали из (8)-(2-[6-(4-метоксифенил)-2,3-дигидроиндол-1-ил]1-метилэтиламина и соединения ПА аналогично примеру 1 в виде пены.
МС (Ι8Ρ): 419,5 (МН+).
Ή-ЯМР (СЭС13): 1,12 (б, 3Н), 2,00-2,31 (т, 4Н), 2,45 (очень широкий 8, 1Н), 2,89 (бб, 1Н), 3,04 (т, 3Н), 3,18 (бб, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 3,35-3,70 (т, 5Н), 3,84 (8, 3Н), 4,75 (т, 1Н), 6,65 (8, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 7,10 (б, 1Н), 7,48 (т, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 25. (28)-1-([(18)-1-Метил-2-(нафталин-2-илокси)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонигрил.
- 26 007968
1) кислота
2) основание
Для синтеза этого соединения в соответствии с приведенной выше общей схемой требуется получение соответствующего аминового предшественника ШВ. На начальной стадии аминофенольное или нафтольное производное VII обрабатывают подходящим основанием, таким как №Н и трет-бутилат калия, в инертном растворителе, таком как ТГФ, ДМФ и т.п., а затем сульфимидатом IV. Сульфимидаты, представленные общей формулой IV, могут быть получены из соответствующим образом замещенной осаминокислоты. Этот материал восстанавливают по методам, известным из литературы, с получением соответствующего 2-аминоспирта. Далее полученный таким образом промежуточный продукт по стандартным методам превращают в Ν-БОК-защищенное производное. В результате дальнейшей обработки 8ОС12/имидазолом и последующего окисления ХаЮ4/КиО2 получают целевой сульфимидат IV.
Затем у полученного БОК-защищенного промежуточного продукта VIII с применением методов, известных из литературы (Огеепе, Т.А. и др., Рго1есП\е Огоирз ίπ Огдатс 8уп1Без1з; боБп А11еу & 8опз, !пс.: \е\\ Уогк, СЫсБез1ег, ВпзЬапе, Тогоп1о, 81п§ароге, 1991), таких как с использованием ТФК/СН2С12 или НС1, удаляют защитную группу и амин ШВ1з выделяют из его соли обработкой основанием.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (8)-[1-метил-2-(нафталин-2-илокси)этил]карбаминовой кислоты.
β-Нафтол (721 мг) растворяли в ДМФ (25 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям в течение 15-минутного периода добавляли трет-бутилата калия (1М в ТГФ, 6,0 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Одной порцией добавляли трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3карбоновой кислоты (IV, 1,42 г) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 1 М ХН4С1 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали 1 М ХН4С1 и рассолом, сушили над Ха28О4 и выпаривали с получением желтого твердого продукта. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией (этилацетат/гексаны 1:9) с получением целевого продукта в виде бесцветного твердого веществ (1,5 г).
МС 08р): 324,3 (М\а'), 302,3 (МН+).
'Н-ЯМР (СБС13): 1,38 (б, 3Н), 1,46 (з, 9Н), 4,00-4,20 (т, 3Н), 4,82 (широкий з, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,74 (т, 3Н).
Стадия Б. (8)-1-Метил-2-(нафталин-2-илокси)этиламин.
Удаление защитной группы БОК у материала, полученного на предыдущей стадии (610 мг), осуществляли с применением метода с ТФК/СН2С12 так, как изложено в примере 4, стадия Б. Бесцветное твердое вещество, 268 мг.
МС 08Р): 202,2 (МН+).
'Н-ЯМР (СБС13): 1,21 (б, 3Н), 1,53 (широкий з, 2Н), 3,41 (т, 1Н), 3,80 (бб, 1Н), 3,99 (бб, 1Н), 7,107,20 (т, 2Н), 7,33 (1, 1Н), 7,43 (1, 1Н), 7,70-7,80 (т, 3Н).
Стадия В. (28)-1-{[(8)-1 -Метил-2-(нафталин-2-илокси)этиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали из (8)-1-метил-2-(нафталин-2-илокси)этиламина (139 мг) и соединения НВ (50 мг) в соответствии с методом, в общих чертах представленным в примере 1. В результате экспресс-хроматографии выделяли вещество в виде бесцветного стекла (75 мг).
МС 08Р): 360,2 (М\а'), 338,2 (МН+).
'Н-ЯМР (СБС13): 1,24 (б, 3Н), 1,85 (широкий з, 1Н), 2,00-2,40 (т, 4Н), 3,21 (т, 1Н), 3,40-3,80 (т, 4Н), 4,00 (т, 2Н), 4,77 (т, 1Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,33 (1, 1Н), 7,43 (1, 1Н), 7,70-7,80 (т, 3н) (+ оптически активный изомер).
Пример 26. (28)-1-([2-(Хинолин-6-илокси)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 25, стадии с А по В, из 6-гидроксихинолина, третбутилового эфира 2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ПВ со следующим изменением на стадии Б: аминовый промежуточный продукт, полученный на этой стадии, был очень водорастворимым, и не мог быть выделен экстракцией. Поэтому водную фазу нейтрализовали твердым №НСО3 и под высоким вакуумом удаляли растворитель. Полученный твердый материал суспендировали в этаноле, перемешивали в течение 1 ч, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток очищали экспресс-хроматографией с получением свободного амина III, который использовали на конечной стадии сочетания.
МС 08Р): 347,4 (М\а'), 325,4 (МН+).
'Н-ЯМР (СБС13): 1,75 (широкий з, 1Н), 2,10-2,30 (т, 4Н), 3,15 (т, 2Н), 3,45 (т, 1Н), 3,54 (з, 2Н), 3,63 (т, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 4,76 (т, 1Н), 7,08 (б, 1Н), 7,33-7,41 (т, 2Н), 7,99 (б, 1Н), 8,04 (б, 1Н), 8,77 (т, 1 Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 27. (28)-1-{[2-(3-Х,Х-Диметиламинофенокси)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 25, стадии с А по В, из 3-Х,Х-диметиламинофенола, трет-бутилового эфира 2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения ПВ.
- 27 007968
МС С8Р): 329,3 (МКа+), 317,3 (МН+).
'Н-ЯМР (СЭС13): 1,60 (широкий 8, 1Н), 2,00-2,35 (т, 4Н), 2,93 (8, 6Н), 3,05 (т, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 3,47 (8, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 4,75 (т, 1Н), 6,28 (т, 2Н), 6,36 (т, 1Н), 7,13 (ί, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 28. (28)-1-{[(18)-2-(4-К,К-Диметиламинофенил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
К' К' Р' : . η п _ .! .. _ ·
Ρ-Ν |А| ♦ 1 000 ХАЛ Ρ-Ν αΆρ** к* 1) кислота Ρ-Ν 2) основание р*
1χ^1χχ^ΝΗ-ΒΟΚ 1^ί#ί1χχ^4ΝΗ.
IX IV X ШС
X = Вг, 1
Для синтеза этого соединения в соответствии с приведенной выше общей схемой требуется получение соответствующего аминового предшественника ШС. Замещенный ароматический бромид или иодид IX при низкой температуре (от -100 до 0°С) обрабатывают ВиЫ в инертном растворителе, таком как ТГФ. Затем получаемые таким образом литиированные материалы дополнительно обрабатывают сульфимидатом IV и получают БОК-защищенный промежуточный продукт X. Далее с применением методов, известных из литературы (Огеепе, Т.^. и др. Рго1есИ\е Огоир8 ίη Огдашс 8уп1Ье818; 1оЬп \\Ί 1еу & 8оп8, Ше.: Кете Уогк, С1пс11е81ег, Вп8Ьапе, ТогопЮ, 8тдароге, 1991), таких как с использованием ТФК/СН2С12 или НС1, у соединения X удаляют защитную группу и амин общей формулы ШС выделяют из его соли обработкой основанием.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (8)-[2-(4-К,К-диметиламинофенил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты.
4-Бром-К,К-диметиланилин (1,0 г) растворяли в сухом ТГФ (17 мл) и на бане из сухого льда/ацетона охлаждали до -78°. С помощью шприца по каплям добавляли ВиЫ (1,6 М в гексанах, 3,75 мл) и после добавления отмечали наличие бесцветного осадка. Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем одной порцией добавляли трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты (1,54 г). Суспензию перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем удаляли избыток твердого, сухого льда и в течение 60-минутного периода смеси давали нагреться до -30°С. Суспензия постепенно осветлялась с образованием слегка мутного желтого раствора. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора КН4С1 и смесь экстрагировали СН2С12 (густая эмульсия). Органический слой промывали рассолом (эмульсия) и сушили над Ка28О4. Постепенно органический слой становился темноголубым. Под вакуумом удаляли растворитель и остаток очищали экспресс-хроматографией (СН2С12 и затем СН2С12/МеОН 95:5) с получением указанного в заглавии соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (563 мг).
МС Ц8Р): 301,3 (МКа+), 279,2 (МН+).
'Н-ЯМР (СЭС13): 1,06 (6, 3Н), 1,43 (8, 9Н), 2,56 (66, 1Н), 2,74 (66, 1Н), 2,92 (8, 6Н), 4,84 (широкий 8, 1Н), 4,37 (широкий 8, 1Н), 6,69 (6, 2Н), 7,04 (6, 2Н).
Стадия Б. (8)-2-(4-К,К-Диметиламинофенил)-1-метилэтиламин.
Удаление защитной группы БОК у соединения, полученного на предыдущей стадии (150 мг), осуществляли в соответствии с примером 4, стадия Б, с использованием ТФК/СН2С12 (10 мл). Бесцветное твердое вещество: 75 мг.
МС Ц8Р): 179,1 (МН+).
'Н-ЯМР (СЭС13): 1,05 (6, 3Н), 1,32 (широкий 8, 2Н), 2,40 (66, 1Н), 2,63 (66, 1Н), 2,91 (8, 6Н), 3,09 (т, 1Н), 6,70 (6, 2Н), 7,06 (6, 2Н).
Стадия В. (28)-1 - {[(18)-2-(4-К,К-Диметиламинофенил)-1 -метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали из (8)-2-(4-К,К-диметиламинофенил)-1-метилэтиламина (124 мг) и соединения НВ (50 мг) в соответствии с методом, в общих чертах представленным в примере 1. В результате экспресс-хроматографии выделяли бесцветный твердый продукт (67 мг).
МС Ц8Р): 337,2 (МКа+), 315,3 (МН+).
'Н-ЯМР (СЭС13): 1,06 (6, 3Н), 2,08-2,30 (т, 5Н), 2,50-2,68 (т, 2Н), 2,86 (т, 1Н), 2,91 (8, 6Н), 3,283,60 (т, 4Н), 4,74 (т, 1Н), 6,69 (6, 2Н), 7,06 (6, 2Н).
Пример 29. (28)-1-{[(1Я)-2-(4-К,К-Диметиламинофенил)-1-метилэтиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Это соединение в виде бесцветного твердого продукта получали аналогично примеру 28, стадии с А по В, из 4-бром-К,К-диметиланилина, трет-бутилового эфира (Я)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения НВ.
МС Ц8Р): 337,3 (МКа+), 315,4 (МН+).
'Н-ЯМР (СЭС13): 1,06 (6, 3Н), 1,15 (очень широкий 8, 1Н), 2,08-2,30 (т, 4Н), 2,53 (66, 1Н), 2,60 (66, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 2,91 (8, 6Н), 3,30-3,50 (т, 4Н), 4,74 (т, 1Н), 6,69 (6, 2Н), 7,06 (6, 2Н) (+ оптически активный изомер).
- 28 007968
Пример 30. (28)-1-{[(18)-2-(3-^№Диметиламинофенил)-'1-метилэтиламино]ацетил} пирролидин-2карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 28, стадии с А по В, из 3-бром-^№диметиланилина, трет-бутилового эфира (8)-4-метил-2,2-диоксо[1,2,3]оксатиазолидин-3-карбоновой кислоты и соединения НВ в виде желтой смолы.
МС(Т8Р): 315,4 (МН+).
1Н-ЯМР (СЭС13): 1,10 (4, 3Н), 1,85 (широкий 8, 1Н), 2,00-2,33 (т, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 2,94 (8, 6Н), 3,00-3,01 (т, 1Н), 3,25-3,57 (т, 4Н), 4,72 (т, 1Н), 6,56-6,62 (т, 3Н), 7,17 (ΐ, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 31. (28)-1-{[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил.
ОН
Υ = О или 5
XII
Ν3 или
РРМ3, Н2О
ПЮ
XI
Для синтеза этого соединения требуется получение соответствующего аминового предшественника ШО в три стадии, начиная, в соответствии с представленной выше общей схемой, с этанольного производного XI. В результате реакции соединения XI с I) метансульфонилхлоридом, II) азидом натрия и последующего восстановления азидного производного XII с использованием либо трифенилфосфина/воды, либо водорода в присутствии палладия/угля амин ШО образуется в виде свободного основания или его соли. Исходные этанольные производные известны или могут быть получены из амидов или тиоамидов аналогично методам, описанным в ^О 00/08002 или СоШп8, 1Ь. и др. в БМеб.Сйет. 1998, 41, 5037-5054.
Стадия А. 4-(2-Азидоэтил)-5-метил-2-фенилоксазол.
2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанол [СА8 103788-65-4, технически доступен] (2,1 г) и ДИПЭА (2,6 мл) растворяли в СН2С12 и смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли метансульфонилхлорида (0,85 мл) и перемешивание продолжали при 0°С в течение 4 ч. После разбавления СН2С12 реакционную смесь промывали водой и рассолом и органический слой сушили Мд8О4. Фильтрованием и выпариванием растворителя получали остаток (2,81 г), который повторно растворяли в ДМФ (20 мл). Добавляли азида натрия (0,78 г) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Затем добавляли воды и образовавшуюся смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом и сушили Мд8О4. После фильтрования и выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией (гексан/этилацетат 1:1) с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла (2,2 г).
М8 (ЕГ): 228,1 (М+).
1Н-ЯМР (ДМСО-ф): 2,37 (8, 3Н), 2,77 (ΐ, 2Н), 3,59 (ΐ, 2Н), 7,51 (т, 3Н), 7,92 (т, 2Н). Стадия Б. 4-(2-Аминоэтил)-5-метил-2-фенилоксазол.
Азидное производное, полученное в соответствии со стадией А (5,25 г), растворяли в смеси МеОН (200 мл) и конц.НС1 (20 мл). Затем добавляли каталитически эффективное количество 10%-ного палладия/угля и реакционный сосуд заполняли водородом. После полного потребления исходного материала (как показывали данные ТСХ) катализатор отфильтровывали и из фильтрата удаляли большую часть МеОН. Оставшуюся смесь разбавляли водой, промывали этилацетатом, а затем добавлением твердого карбоната натрия рН водной фазы доводили до 10. Водную фазу 3 раза экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Мд8О4. Фильтрованием и выпариванием растворителя указанное в заглавии соединение получали (4,6 г) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия В. (28)-1-{[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали из аминового производного, полученного в соответствии со стадией Б, (2,6 г) и соединения НА (0,74 г) в соответствии с методом, в общих чертах представленным в примере 1. Заключительной хроматографией (этилацетат/МеОН 2:1) продукт получали в виде светло-желтого масла (1,1 г).
МС (!8Р): 339,3 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-ф): 2,00 (т, 2Н), 2,10 (т, 3Н), 2,34 (8, 3Н), 2,60 (ΐ, 2Н), 2,80 (ΐ, 2Н), 3,39 (т, 3Н),
Пример 32. (28)-1-({2-[2-(4-Фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 31, стадии с А по В, начиная с 2-[2-(4-фторфенил)-5метилоксазол-4-ил]этанола [СА8 196810-30-7]. Его выделяли в виде светло-коричневого масла.
МС (!8Р): 357,4 (МН+).
- 29 007968
Ή-ЯМР (ДМСО-06): 2,00 (т, 2Н), 2,13 (т, 3Н), 2,33 (8, 3Н), 2,59 (ί, 2Н), 2,79 (1, 2Н), 3,38 (т, 3Н),
3,55 (т, 1Н), 4,73 (66, 1Н), 7,34 (ί, 2Н), 7,94 (66, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 33. (28)-1-((2-[2-(4-Бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 31, начиная с 2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанола. Исходный материал получали из 4-бензилоксибензамида [СА8 56442-43-4, технически доступен] и 4-бром-3-оксопентаноата так, как изложено для случая 4-фторбензамида в работе СоШпз, ГЬ. и др. в 1. Ме6. Скет. 1998, 41, 5037-5054. Стадии А и В осуществляли так, как в общих чертах представлено в примере 31, но превращение азида в амин на стадии Б проводили по другому варианту.
В раствор 4-(2-азидоэтил)-2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазола (660 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли воды (0,3 мл) и трифенилфосфина (570 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Затем растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией (СН2С2/МеОН 4:1) с получением 2-[2(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламина (380 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (Ι8Ρ): 309,0 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-66): 1,49 (широкий 8, 2Н), 2,31 (з, 3Н), 2,47 (т, 2Н), 2,77 (ί, 2Н), 5,16 (з, 2Н), 7,12 (6, 2Н), 7,36-7,49 (т, 5Н), 7,83 (6, 2Н).
После стадии В указанное в заглавии соединение получали в виде светло-коричневого масла.
МС (Ι8Ρ): 446,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 1,99 (т, 2Н), 2,12 (т, 3Н), 2,31 (з, 3Н), 2,57 (1, 2Н), 2,78 (1, 2Н), 3,38 (т, 3Н),
3.55 (т, 1Н), 4,73 (66, 1Н), 5,17 (з, 2Н), 7,12 (6, 2Н), 7,36-7,49 (т, 5н), 7,83 (6, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 34. (28)-1-({2-[2-(2-Этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 31, начиная с 2-[2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанола. Исходный материал получали из 4-фтор-2-гидроксибензамида [СА8 1643-77-2] реакцией с этилбромидом в присутствии основания аналогично методу, описанному в работе Ггее6тап, 1. и др. в I. Не1егосус1. Скет. 1990, 27, 343-6, и затем реакцией с 4-бром-3-оксопентаноатом так, как изложено для случая 4-фторбензамида в работе СоШпз, ГЬ. и др. в I. Ме6. Скет. 1998, 41, 5037-5054. Осуществлением стадий с А по В указанное в заглавии соединение выделяли в виде светло-коричневого масла.
МС (Ι8Ρ): 402,1 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-66): 1,35 (1, 3Н), 2,00 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,29 (з, 3Н), 2,58 (1, 2Н), 2,76 (1, 2Н), 3,37 (т, 3Н), 3,57 (т, 1Н), 4,13 (ц, 2Н), 4,73 (66, 1Н), 6,86 (61, 1Н), 7,06 (66, 1Н), 7,78 (66, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 35. (28)-1-({2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 31, начиная с 2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4ил]этанола. Исходный материал получали из 4-хлорбензамида и 4-бром-3-оксопентаноата так, как изложено для случая 4-фторбензамида в работе СоШпз, ГЬ. и др. в I. Ме6. Скет. 1998, 41, 5037-5054.
Стадии А и В осуществляли так, как в общих чертах представлено в примере 31, стадию Б осуществляли в соответствии с примером 33. Указанное в заглавии соединение выделяли в виде светлокоричневого масла.
МС(18Р): 391,2 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-66): 2,00 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,34 (з, 3Н), 2,60 (1, 2Н), 2,79 (1, 2Н), 3,40 (т, 4Н),
3.56 (т, 1Н), 4,73 (66, 1Н), 7,56 (6, 2Н), 7,90 (6, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 36. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Для синтеза этого соединения требуется получение соответствующего аминового предшественника ШЕ. Возможный путь получения соединения ШЕ представлен на общей схеме выше. В соответствии с этой схемой дибромпиридиновое или пиримидиновое производное XIII обрабатывают соответствующим
1,2-диаминоэтаном. В дальнейшем продукт ШЕ может быть получен превращением соединения XIV с использованием соответствующего фенильного производного в реакции типа реакции Сузуки.
Стадия А. Ы1-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-метилпропан-1,2-диамин.
Раствор 2,5-дибромпиридина (1,7 г) и пиридина (0,75 мл) в 1,2-диамино-2-метилпропане (8,5 мл)
- 30 007968 выдерживали в течение 5 ч при 140°С. После охлаждения до КТ растворитель выпаривали. Экспрессхроматографией (100 г силикагеля; СН2С12/МеОН/ИН4ОН 85:14,5:0,5) выделяли 1,8 г вещества в виде темно-красного масла.
МС (Σ8Ρ): 244,2 и 246,2 (МД.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,03 (8, 6Н), 2,7 (широкий 8, 2Н), 3,16 (б, 2Н), 6,56 (б, 1Н), 6,66 (ΐ, 1Н), 7,48 (бб, 1Н), 7,97 (б, 1Н).
Стадия Б. И1-[5-(4-Метоксифенил)пиридин-2-ил]-2-метилпропаи-1,2-диамин.
Раствор 4-метоксифенилборной кислоты (1,6 г) в ЕЮН (25 мл) и водный раствор Иа2СО3 (6,3 г в 34 мл) вводили в раствор И1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метилпропаи-1,2-диамина (1,7 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,81 г) в ДМЭ (50 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 85°С. Смесь концентрировали до приблизительно 20 мл. Добавляли этилацетата и 1н. ИаОН. После перемешивания в течение 20 мин нерастворимые материалы отфильтровывали. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали рассолом, объединяли, сушили (Мд8О4) и выпаривали. Экспресс хроматографией (силикагель, СН2С12/МеОН/ИН4ОН 80:19:1) с последующей кристаллизацией из диэтилового эфира и этилацетата выделяли 1,24 г бесцветных кристаллов.
МС (Σ8Ρ): 272,3 (МН+), 255,2 ((МН-ИН3)+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,04 (8, 6Н), 1,9 (широкий 8, 2Н), 3,20 (б, 2Н), 3,77 (8, 3Н), 6,44 (ΐ, 1Н), 6,62 (б, 1Н), 6,96 (б, 2Н), 7,47 (б, 2Н), 7,62 (бб, 1Н), 8,20 (б, 1Н).
Стадия В. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение получали из И1-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-ил]-2-метилпропан-1,2-диамина (0,60 г) и соединения ПА (0,15 г) в соответствии с методом, в общих чертах представленным в примере 1, тогда как в качестве растворителя использовали ДМФ. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 и диэтиловым эфиром с получением 0,35 г светло-желтого порошка.
МС (Σ8Ρ): 408,5 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,39 (8, 6Н), 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 3,85-4,30 (т, 5Н), 4,87 (бб, 1Н), 7,04 (б, 2Н), 7,2 (широкий 8, 1Н), 7,58 (т, 3Н), 8,17 (широкий 8, 1Н), 9,32 (широкий 8, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 37. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диаминоэтана, 4-метоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Его выделяли в виде белого порошка.
МС (Σ8Ρ): 380,5 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,46 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 3,82 (т, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,4 (очень широкий 8, 2Н), 4,86 (бб, 1Н), 7,04 (б, 2Н), 7,12 (широкий 8, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 8,18 (широкий 8, 2Н), 9,39 (широкий 8, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 38. 1-({2-[5 -(4-Метоксифенил)пиридин-2-иламино] этиламино }ацетил)пирролидин.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диаминоэтана, 4-метоксифенилборной кислоты и соединения ПС. Его выделяли в виде белого порошка.
МС (Σ8Ρ): 355,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,79 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 3,09 (ΐ, 2Н), 3,45 (т, 4Н), 3,56 (ц, 2Н), 3,78 (8, 3Н), 3,91 (8, 2Н), 6,61 (б, 1Н), 6,88 (ΐ, 1Н), 6,99 (б, 2Н), 7,49 (б, 2Н), 7,71 (бб, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 8,55 (широкий 8, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 39. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(3-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина, 1,2диаминоэтана, 3-метоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Его выделяли в виде бесцветного стекла.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,64 (т, 1Н), 3,83 (8, 3Н), 3,88 (т, 2Н), 4,0 (очень широкий 8, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 4,85 (бб, 1Н), 6,98 (б, 1Н), 7,24 (т, 3Н), 7,41 (ΐ, 1Н), 8,27 (т, 2Н), 9,43 (широкий 8, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 40. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диаминоэтана, 2-метоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Его выделяли в виде белого порошка.
МС (Σ8Ρ): 380,5 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,47 (т, 1Н), 3,6 (очень широкий 8, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 3,80 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,86 (бб, 1Н), 7,10 (т, 3Н), 7,37 (т, 2Н), 8,06 (т, 2Н), 9,42 (широкий 8, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 41. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(4-цианофенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
- 31 007968
1,2-диаминоэтана, 4-цианофенилборной кислоты и соединения ΙΙΑ. Его выделяли в виде белого иорошка. МС (Ι8Ρ): 375,5 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6): 1,95-2,10 (т, 2Н), 2,18 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,49 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,0 (очень широкий 8, 2Н), 4,85 (йй, 1Н), 7,18 (й, 1Н), 7,91 (й, 2Н), 7,95 (й, 2Н), 8,28 (й, 1Н), 8 ,38 (в, 1Н), 9,42 (широкий 8, 2Н) (+ оитически активный изомер).
Пример 42. (28)-1-({2-[5-Фенилииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,5-дибромииридина,
1,2-диаминоэтана, фенилборной кислоты и соединения ΙΙΑ. Его выделяли в форме свободного амина в виде бесцветной смолы.
МС (Ι8Ρ): 350,5 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-Е>6): 1,90-2,05 (т, 2Н), 2,12 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,25-3,45 (т, 6Н), 3,55 (т, 1Н), 4,74 (йй, 1Н), 6,57 (й, 1Н), 6,65 (ΐ, 1Н), 7,26 (ΐ, 1Н), 7,40 (йй, 2Н), 7,56 (йй, 2Н), 7,71 (йй, 1Н), 8,29 (й, 1Н) (+ оитически активный изомер).
Пример 43. 1-({2-[5 -Фенилииридин-2-иламино]этиламино } ацетил)иирролидин.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,5-дибромииридина,
1,2-диаминоэтана, фенилборной кислоты и соединения 11С. Его выделяли в виде светло-желтого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 325,4 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6): 1,77 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 2,77 (ΐ, 2Н), 3,28-3,39 (т, 8Н), 3,5 (широкий 8, 1Н),
6,57 (й, 1Н), 6,68 (ΐ, 1Н), 7,26 (ΐ, 1Н), 7,40 (йй, 2Н), 7,56 (йй, 2Н), 7,70 (йй, 1Н), 8,29 (й, 1Н) (+ оитически активный изомер).
Пример 44. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[6-фенилииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1,2-диаминоэтана, фенилборной кислоты и соединения ΙΙΑ. Его выделяли в форме свободного амина, в виде белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 423,3 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-й6): 1,90-2,08 (т, 2Н), 2,19 (т, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 3,41 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,78 (широкий 8, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 4,84 (йй, 1Н), 6,15 (очень широкий 8, 1Н), 6,73 (широкий 8, 1Н), 7,23 (й, 1Н), 7,50 (т, 3Н), 7,78 (широкий 8, 1Н), 8,03 (й, 2Н), 9,30 (широкий 8, 2Н) (+ оитически активный изомер).
Пример 45. (28)-1-({2-[5-(5-Метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил) иирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии А и В, начиная с 2-хлор-5-(5метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридина [СА8 70291-28-0], 1,2-диаминоэтана и соединения ПВ. Его выделяли в форме его свободного амина, в виде бесцветной смолы.
МС (Ι8Ρ): 378,3 (ΜΝα+), 356,3 (МН+).
1Н-ЯМР (СИС13): 2,08-2,22 (т, 5Н), 2,59 (8, 3Н), 2,94 (ΐ, 2Н), 3,32-3,80 (т, 6Н), 4,79 (йй, 1Н), 5,63 (ΐ, 1Н), 6,50 (й, 1Н), 8,00 (йй, 1Н), 8,68 (й, 1Н) (+ оитически активный изомер).
Пример 46. (28)-1-({2-[3-(5-Метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил) иирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии А и В, начиная с 2-хлор-3-(5-метил[1,3,4] оксадиазол-2-ил)ииридина [СА8 70318-99-9], 1,2-диаминоэтана и соединения ПВ. Его выделяли в форме его свободного амина, в виде бесцветной смолы.
МС (Ι8Ρ): 378,3 (ΜΝα+), 356,3 (МН+).
1Н-ЯМР (СИС13): 1,95-2,35 (т, 5Н), 2,61 (8, 3Н), 3,00 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 4,76 (й, 1Н), 6,63 (й, 1Н), 7,94 (й, 1Н), 8,06 (ΐ, 1Н), 8,26 (й, 1Н) (+ оитически активный изомер).
Пример 47. (28)-1-{[2-(4,5-Диметилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил.
2 Υ ^^ΝΗ-ΒΟΚ & 1
К^8
N Л'*4 - БОК N й ^ЩН-БОК *·
XV
XVI ΙΙΙΕ
Для синтеза этого соединения требуется иолучение соответствующего аминового иредшественника ΙΙΙΡ. Возможный иуть иолучения соединения ΙΙΙΡ иредставлен выше на общей схеме. В соответствии с этой схемой необязательно защищенную (2-аминоэтил)тиомочевину XV в ирисутствии α-галокарбонильного соединения иревращают в соответствующий N1-тиазол-2-илэтан-1,2-диамин XV! Наконец, удаление защитной груииы ириводит к образованию соединения ΙΙΙΡ. Исходная тиомочевина XV известна [ К3 и К4 обозначают Н: СА8 331779-96-5] или может быть дериватизирована аналогичным иутем из соответствующих диамина и бензоилизотиоцианата.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир [2-(4,5-диметилтиазол-2-иламино)этил]карбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5] (3,6 г),
- 32 007968
3-бром-2-бутанона (2,45 г) и ДИПЭА (5,5 мл) в этаноле (100 мл) в течение ночи перемешивали при КТ и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали. Добавляли этилацетата. Нерастворимые материалы отфильтровывали, а оставшийся раствор экстрагировали рассолом. Органический слой сушили, выпаривали и очищали экспресс-хроматографией с получением после кристаллизации 0,86 г белых кристаллов.
МС (Ί8Ρ): 272,2 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-бе): 1,37 (з, 9Н), 1,98 (з, 3Н), 2,09 (з, 3Н), 3,08 (άΐ, 2Н), 3,16 (άΐ, 2Н), 6,85 (широкий ΐ, 1Н), 7,13 (широкий ΐ, 1Н).
Стадия Б. Ы1-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)этан-1,2-диамин.
Раствор трет-бутилового эфира [2-(4,5-диметилтиазол-2-иламино)этил]карбаминовой кислоты (2,71 г) в метиленхлориде (50 мл) обрабатывали ТФК (5 мл) в течение ночи при КТ и 1 ч при 60°С. Растворитель выпаривали. Добавляли этилацетата и 1н. НС1. Выделенный водный слой экстрагировали этил ацетатом в основных условиях. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и выпаривали с получением 0,42 г продукта в виде светло-желтого масла.
МС (Ί8Ρ): 172,2 (МН+).
!Н-ЯМР (СБС13): 2,11 (з, 3Н), 2,18 (з, 3Н), 2,93 (ΐ, 2Н), 3,28 (ΐ, 2Н).
Стадия В. (28)-1-( [2-(4,5-Диметилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали из Ы1-(4,5-диметилтиазол-2-ил)этан-1,2-диамина (0,40 г) и соединения ИА (0,13 г) в соответствии с методом, в общих чертах представленным в примере 1, с выделением 57 мг продукта в виде светло-желтого масла.
МС (Ί8Ρ): 308,2 (МН+).
!Н-ЯМР (СБС13): 2,05-2,40 (т, 5Н), 2,11 (з, 3Н), 2,14 (з, 3Н), 2,91 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,40 (з, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 4,77 (άά, 1Н), 5,36 (широкий ΐ, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 48. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 4-цианофенацилбромида [СА8 20099-892] и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в диоксане и осаждали обработкой НС1 в диоксане с получением порошка.
МС (Ί8Ρ): 381,3 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6): 2,04 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 3,25 (ΐ, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,70 (ΐ, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,84 (άά, 1Н), 7,15 (широкий з, 1Н), 7,46 (з, 1Н), 7,84 (ά, 2Н), 8,06 (ά, 2Н), 8,10 (широкий з, 1Н), 9,29 (широкий ΐ, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 49. 1-({2-[4-(4-Цианофенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 4-цианофенацилбромида [СА8 20099-892] и соединения ПС. Его выделяли в форме его свободного амина, в виде светло-желтого масла.
МС (Ί8Ρ): 356,3 (МН+).
Пример 50. (28)-1-({2-[4-(4-Метоксифенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 4-метоксифенацилбромида [2632-13-5] и соединения ПА. Его выделяли в форме его свободного амина, в виде светло-желтого стекла.
МС (Ί8Ρ): 386,3 (МН+).
!Н-ЯМР (СБС13): 2,05-2,40 (т, 5Н), 2,97 (т, 2Н), 3,32-3,80 (т, 6Н), 3,83 (з, 3Н), 4,78 (άά, 1Н), 5,74 (широкий ΐ, 1Н), 6,55 (з, 1Н), 6,91 (т, 2Н), 7,73 (т, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 51. (28)-1-({2-[4-(3-Фенилизоксазол-5-ил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-бром-1-(3-фенилизоксазол-5-ил)этан1-она [СА8 14731-14-7] и соединения ПА. Его выделяли в форме его свободного амина, в виде светлокоричневого масла.
МС (Ί8Ρ): 423,3 (МН+).
!Н-ЯМР (СБС13): 2,08-2,35 (т, 5Н), 2,94 (т, 1Н), 3,32-3,80 (т, 7Н), 4,78 (άά, 1Н), 6,04 (широкий ΐ, 1Н), 6,85 (з, 1Н), 7,08 (з, 1Н), 7,46 (т, 3Н), 7,85 (т, 2Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 52. (28)-{ [2-(5-Метил-2-фенилтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 31 (стадии А и В, как в общих чертах представлено в примере 31, и стадия Б в соответствии с примером 33), начиная с 2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этанола [СА8 175136-30-8, технически доступен]. Это соединение выделяли в виде светло-желтого масла.
МС (Ί8Ρ): 355,2 (МН+).
Пример 53. (28)-1-({2-[2-(3-Метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2карбонитрил.
- 33 007968
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 31, начиная с 2-[2-(3-метилфенил)5-метилоксазол-4-ил]этанола. Исходный материал можно было бы получать из 3-метилбензамида |ί.Άδ 618-47-3, технически доступен] и метил-4-бром-3-оксопентаноата с 4-фторбензамидом так, как изложено в работе СоШпз, 1.Ь. и др. в 1. Мед. Скет. 1998, 41, 5037-5054. Осуществлением стадий с А по В продукт выделяли в виде коричневого масла.
МС (Τ5Ρ): 353,2 (МН+).
Пример 54. (2δ)-1-({2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 31, начиная с 2-[2-(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанола. Исходный материал можно было бы получать из 3,5-диметоксибензамида ^Αδ 17213-58-0, технически доступен] и метил-4-бром-3-оксопентаноата с 4-фторбензамидом так, как изложено в работе СоШпз, 1.Ь. и др. в 1. Мед. Скет. 1998, 41, 5037-5054. Осуществлением стадий с А по В продукт выделяли в виде коричневой смолы.
МС (Τ5Ρ): 399,5 (МН+).
Пример 55. (2δ)-1-({2-[2-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 31, начиная с 2-[2-(3-метилфенил)5-метилоксазол-4-ил]этанола. Исходный материал можно было бы получать из 4-фтор-3-метилбензамида ^Αδ 261945-92-0, технически доступен] и метил-4-бром-3-оксопентаноата с 4-фторбензамидом так, как изложено в работе СоШпз, 1.Ь. и др. в 1. Мед. Скет. 1998, 41, 5037-5054. Осуществлением стадий с А по В продукт выделяли в виде желтого масла.
МС (Ί8Ρ): 371,3 (МН+).
Пример 56. (2δ)-1-({2-[2-(3-Метилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 31 (стадии А и В, как в общих чертах представлено в примере 31, и стадия Б в соответствии с примером 33), начиная с 2-[2-(3-метилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этанола. Этот материал можно было бы получать из 3-метилбензтиоамида ^Αδ 2362-63-2, технически доступен] и метил-4-бром-3-оксопентаноата с 4-фторбензамидом так, как изложено в работе СоШпз, 1.Ь. и др. в 1. Мед. Скет. 1998, 41, 5037-5054. Это соединение выделяли в виде желтого масла.
МС (Ί8Ρ): 369,2 (МН+).
Пример 57. (2δ)-1-({2-[2-(2-Этилпиридин-4-ил)-5-метилтиазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 31 (стадии А и В, как в общих чертах представлено в примере 31, и стадия Б в соответствии с примером 33), начиная с 2-[2-(2-этилпиридин-4-ил)-5-метилтиазол-4-ил]этанола. Этот материал можно было бы получать из 2-этил-4-пиридинкарботиоамида ^Αδ 536-33-4, технически доступен] и метил-4-бром-3-оксопентаноата с 4-фторбензамидом так, как изложено в работе СоШпз, 1.Ь. и др. в 1. Мед. Скет. 1998, 41, 5037-5054. Это соединение выделяли в виде желтой смолы.
МС (Ί8Ρ): 384,2 (МН+).
Пример 58. (2δ)-1-({2-[5-Метил-2-(5-трифторметилпиридин-2-ил)тиазол-4-ил]этиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 31 (стадии А и В, как в общих чертах представлено в примере 31, и стадия Б в соответствии с примером 33), начиная с 2-[5-метил-2-(5трифторметилпиридин-2-ил)тиазол-4-ил]этанола. Этот материал можно было бы получать из 5-трифторметил-2-пиридинкарботиоамида ^Αδ 175277-51-7, технически доступен] и метил-4-бром-3-оксопентаноата с 4-фторбензамидом так, как изложено в работе СоШпз, 1.Ь. и др. в 1. Мед. Скет. 1998, 41, 50375054. Это соединение выделяли в виде желтой смолы.
МС (Ί8Ρ): 424,3 (МН+).
Пример 59. (2δ)-1-({2-[5 -Метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил] этиламино }ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 31 (стадии А и В, как в общих чертах представлено в примере 31, и стадия Б в соответствии с примером 33), начиная с 2-[5-метил-2-(5трифторметилпиридин-2-ил)тиазол-4-ил]этанола. Этот материал можно было бы получать из 2-метил-5пиридинкарботиоамида ^Αδ 175277-57-3, технически доступен] и метил-4-бром-3-оксопентаноата с 4фторбензамидом так, как изложено в работе СоШпз, 1.Ь. и др. в 1. Мед. Скет. 1998, 41, 5037-5054. Это соединение выделяли в виде желтой смолы.
МС (Ί8Ρ): 370,3 (МН+).
Пример 60. (2δ)-1-{[1,1-Диметил-2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
- 34 007968
Для синтеза этого соединения требуется получение соответствующего аминового предшественника ШС. Возможная последовательность синтеза представлена выше на общей схеме, осуществление которой начинают с соответствующим образом замещенного галометилоксазольного или тиазольного производного Χνΐΐ. В результате алкилирования сложного эфира ΐ) и последующего омыления ΐΐ) образуется кислотный промежуточный продукт Χνΐΐΐ. Его подвергают перегруппировке Курциуса ΐΐΐ), которую можно было бы проводить дифенилфосфорилазидом. На конечной стадии ΐν) удаления защитной группы образуется амин ШС в виде свободного основания или его соли. Исходные материалы Χνΐΐ известны или их получают аналогично методам, описанным в АО 01/19805 Α1, ϋ8 545531, Сйет.Ρйа^т.Βи11. 1971, 19, 2050-2057 и Д. МеЛ Сйет. 1972,75,419-420.
Стадия А. 2,2-Диметил-3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионовая кислота.
н-Бутиллитий (1,6 М в гексане, 5,05 мл) в аргоновой атмосфере при 0°С по каплям добавляли в раствор диизопропиламина (1,16 мл) в ТГФ (30 мл). Приготовленную смесь перемешивали в течение последующих 15 мин с дальнейшим ее охлаждением до -78°С и по каплям добавляли раствор метилизобутирата (0,84 мл) в ТГФ (3 мл). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до 0°С и затем вновь ее охлаждали до -78°С. При этой температуре добавляли раствор 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола [СА8 103788-61-0, технически доступен] (1,17 г) в ТГФ (6 мл) и ДМПМ (7,7 мл). Перемешивание продолжали в течение еще 30 мин, после чего добавляли насыщенного раствора N11.|С1 (1 мл). Затем под вакуумом удаляли ТГФ и к полученному остатку добавляли воды. Эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты промывали водой и рассолом и сушили (Мд8О4). После выпаривания растворителя сырой продукт алкилирования (1,46 г) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли раствора И1ОН (1 М, 14,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали и промывали диэтиловым эфиром. Затем добавлением 3н. НС1 рН доводили до 1 и образовавшуюся суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром. Наконец объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили (Мд8О4) и под вакуумом удаляли растворитель. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (1,33 г).
МС (ΐ8Ρ): 260,2 (МН+).
Стадия Б. 1,1-Диметил-2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламин.
Кислотное производное, полученное в соответствии со стадией А (1,32 г), суспендировали в толуоле и добавляли триэтиламина (0,71 мл). После 15 мин добавляли дифенилфосфорилазида (1,1 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляли бензилового спирта (0,79 мл) и выдержку при повышенной температуре продолжали в течение ночи. Затем смеси давали остыть до КТ, ее разбавляли диэтиловым эфиром и промывали раствором лимонной кислоты (0,5 М), насыщенным раствором КНСО3 и рассолом и сушили (Мд8О4). После выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией (гексан/этилацетат 7:1). Далее чистый продукт перегруппировки растворяли в этаноле (37 мл), добавляли палладия на угле (10%-ный, 20 мг) и в реакционный сосуд вводили водород. После 24 ч катализатор отфильтровывали и под вакуумом удаляли растворитель. Продукт выделяли в виде светло-желтой жидкости (0,74 г).
МС (ΐ8Ρ): 231,2 (МН+).
Стадия В. (28)-1-{[1,1-Диметил-2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали из аминового производного, полученного в соответствии со стадией Б (0,74 г), и соединения ИА (0,18 г) в соответствии с методом, в общих чертах представленным в примере 1. Заключительной хроматографией (СН2С12/МеОН 9:1) продукт выделяли в виде светло-желтой смолы (0,36 г).
МС (ΐ8Ρ): 367,3 (МН+).
Пример 61. (28)-({1,1-Диметил-2-[2-(3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4хлорметил-5-метил-2-(3-метилфенил)оксазола и метилизобутирата. Исходный материал можно было бы получать из 3-метилбензальдегида и 2,3-бутандионоксима так, как изложено для случая бензальдегида в Сйет. ΡΙιηπιι. Ви11. 1971, 19, 2050-2057. Его выделяли в виде желтой смолы.
МС (ΐ8Ρ): 381,3 (МН+).
Пример 62. (28)-1-{[1-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирро
- 35 007968 лидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола [СА8 103788-61-0, технически доступен] и метилциклопентанкарбоксилата. Его выделяли в виде бесцветной смолы.
МС Ц8Р): 393,2 (МН+).
Пример 63. (28)-1 -{[ 1 -(5-Метил-2-фенилоксазол-4-илметил)циклобутиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола [СА8 103788-61-0, технически доступен] и этилциклобутанкарбоксилата. Его выделяли в виде желтого масла.
МС Ц8Р): 379,3 (МН+).
Пример 64. (28)-1 -{[1-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-илметил)циклопропиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4хлорметил-5-метил-2-фенилоксазола [СА8 103788-61-0, технически доступен] и трет-бутилциклопропанкарбоксилата. Его выделяли в виде желтой смолы.
МС Ц8Р): 365,2 (МН+).
Пример 65. (28)-1 -{[ 1,1-Диметил-2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4бромметил-5-метил-2-фенилтиазола [СА8 329977-09-5] и метилизобутирата. Его выделяли в виде желтого твердого вещества.
МС Ц8Р): 384,3 (МН+).
Пример 66. (28)-1-{[1-(5-Метил-2-фенилтиазол-4-илметил)циклопентиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4бромметил-5-метил-2-фенилтиазола [СА8 329977-09-5] и метилциклопентанкарбоксилата. Его выделяли в виде светло-желтого масла.
МС Ц8Р): 409,2 (МН+).
Пример 67. (28)-1-{ [1-(5-Метил-2-фенилтиазол-4-илметил)циклобутиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4бромметил-5-метил-2-фенилтиазола [СА8 329977-09-5] и этилциклобутанкарбоксилата. Его выделяли в виде светло-желтой смолы.
МС Ц8Р): 395,3 (МН+).
Пример 68. (28)-1 -({2-[2-(4-Фтор-3 -метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил] -1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4хлорметил-5-метил-2-(4-фтор-3-метилфенил)оксазола и метилизобутирата. Исходный материал можно было бы получать из 4-фтор-3-метилбензальдегида и 2,3-бутандионоксима так, как изложено для случая бензальдегида в Скет. Ркагт. Ви11. 1971,19, 2050-2057. Его выделяли в виде желтого твердого вещества.
МС Ц8Р): 399,4 (МН+).
Пример 69. (28)-1 -({2-[2-(3 -Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, начиная с 4-хлорметил-5метил-2-(3-хлорфенил)оксазола и метилизобутирата. Исходный материал можно было бы получать из 3метилбензальдегида и 2,3-бутандионоксима так, как изложено для случая бензальдегида в Скет. Ркагт. Ви11. 1971, 19, 2050-2057. Стадии А и В осуществляли так, как в общих чертах представлено в примере 60, но стадию Б (удаления защитной группы у амина) осуществляли по другому варианту.
{2-[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]-1,1-диметилэтил}карбаминовую кислоту (0,95 г) и натрийиодид (0,85 г) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и медленно добавляли триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали под вакуумом и полученный остаток очищали хроматографией (СН2С12/МеОН с 9:1 до 4:1). Указанное в заглавии соединение (275 мг) выделяли в виде темно-коричневого твердого вещества в форме его гидроиодидной соли.
МС Ц8Р): 265,2 (МН+) и 267,3 (МН+).
После стадии В указанное в заглавии соединение выделяли в виде не совсем белой пены.
МС Ц8Р): 401,3 (МН+) и 403,3 (МН+).
Пример 70. (28)-1 -({2-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, начиная с 4-хлорметил-5метил-2-(2-хлорфенил)оксазола и метилизобутирата. Исходный материал можно было бы получать из 3метилбензальдегида и 2,3-бутандионоксима так, как изложено для случая бензальдегида в Скет. Ркагт.
- 36 007968
Ви11. 1971, 19, 2050-2057. Стадии А и В осуществляли так, как в общих чертах представлено в примере 60, стадию Б осуществляли в соответствии с примером 69. Это соединение выделяли в виде светлокоричневой пены.
МС (Σ8Ρ): 401,4 (МН+) и 403,3 (МН+).
Пример 71. (28)-1-({ 1-[2-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]циклопропиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4хлорметил-5-метил-2-(4-фтор-3-метилфенил)оксазола и трет-бутилциклопропанкарбоксилата. Исходный материал можно было бы получать из 4-фтор-3-метилбензальдегида и 2,3-бутандионоксима так, как изложено для случая бензальдегида в Сйет. Рйагт. Ви11. 1971, 19, 2050-2057. Указанное в заглавии соединение выделяли в виде белой смолы.
МС (Σ8Ρ): 397,3 (МН+).
Пример 72. (28)-1-({ 1-[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]циклопропиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, начиная с 4-хлорметил-5метил-2-(3-хлорфенил)оксазола и трет-бутилциклопропацкарбоксилата. Исходный материал можно было бы получать из 3-метилбензальдегида и 2,3-бутандионоксима так, как изложено для случая бензальдегида в Сйет. Рйагт. Ви11. 1971, 19, 2050-2057. Стадии А и В осуществляли так, как в общих чертах представлено в примере 60, стадию Б осуществляли в соответствии с примером 69. Указанное в заглавии соединение выделяли в виде коричневой смолы.
МС Д8Р): 399,3 (МН+) и 401,3 (МН+).
Пример 73. (28)-1-({ 1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]циклопропиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, начиная с 4-хлорметил-5метил-2-(2-хлорфенил)оксазола и трет-бутилциклопропанкарбоксилата. Исходный материал можно было бы получать из 3-метилбензальдегида и 2,3-бутандионоксима так, как изложено для бензальдегида в Сйет. Рйагт. Ви11. 1971, 19, 2050-2057. Стадии А и В осуществляли так, как в общих чертах представлено в примере 60, стадию Б осуществляли в соответствии с примером 69. Указанное в заглавии соединение выделяли в виде светло-коричневой смолы.
МС Д8Р): 399,3 (МН+) и 401,4 (МН+).
Пример 74. (28)-1-{[1,1-Диметил-2-(2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонигрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4-хлорметил-2-фенилоксазола [СА8 30494-97-4] и метилизобутирата. Его выделяли в виде светло -желтого масла.
МС Д8Р): 353,2 (МН+).
Пример 75. (28)-1-{[1,1-Диметил-2-(2-фенилгиазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, стадии с А по В, начиная с 4хлорметил-2-фенилтиазола [СА8 4771-13-7, технически доступен] и метилизобутирата. Его выделяли в виде светло-желтого масла.
МС Д8Р): 369,2 (МН+).
Пример 76. (28)-1-{[1,1 - Диметил-2-(2-морфолин-4-илтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, начиная с 4-(хлорметил)-2-(4морфолинил)тиазола [СА8 172649-58-0] и метилизобутирата. Стадии А и В осуществляли так, как в общих чертах представлено в примере 60, стадию Б осуществляли в соответствии с примером 69. Это соединение выделяли в виде светло-желтой смолы.
МС Д8Р): 378,3 (МН+).
Пример 77. (28)-1-{(1,1-Диметил-2-(2-пиперидин-1-илтиазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 60, начиная с 4-(хлорметил)-2-(1пиперидинил)тиазола и метилизобутирата. Исходный материал можно было бы получать так, как изложено для случая 4-(хлорметил)-2-(4-морфолинил)тиазола в И8 545531. Стадии А и В осуществляли так, как в общих чертах представлено в примере 60, стадию Б осуществляли в соответствии с примером 69. Это соединение выделяли в виде коричневой смолы.
МС Д8Р): 376,3 (МН+).
Пример 78. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-фенилпиразол-1ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Для синтеза соединения этого типа требуется получение до настоящего времени неизвестных 6членных сульфимидатных реагентов XIX с целью получения аминовых предшественников с ШН по ШЬ. Обычно БОК-защищенный 3-аминопропан-1-ол XX (полученный, например, из азетидинона XXI восстановлением) циклизуют с использованием 8ОС12 в присутствии имидазола. Промежуточный продукт обычно не выделяют, а в дальнейшем окисляют до БОК-защищенного производного сульфоновой кислоты XIX. Как 5-членные сульфимидаты IV, эти соединения являются универсальными алкилирующими
- 37 007968 агентами, которые легко взаимодействуют со множеством нуклеофилов на азотной и углеродной основе.
Пиразольные производные XXII, используемые в примерах с 78 по 97, технически доступны или могут быть получены осуществлением пути А или Б, известных из литературы, включающих применение 1,3-дикетонов XXIII и XXIV в качестве синтетических промежуточных продуктов. Если пиразолы XXII обрабатывают сильными основаниями, такими как трет-бутоксид калия (КО-трет-Ви) и т.п., а затем сульфимидатом XIX, получают Ν-алкилированные продукты XXV-А и XXV-В (смесь региоизомеров). Обычно региоизомер XXV-А можно выделять в более значительных количествах. В результате обработки этих БОК-защищенных аминов кислотами, такими как ТФК и т.п., образуются свободные амины ШНА и соединения ПН-В, которые используют в реакции сочетания с соединением ПА с получением цианопирролидинов I.
ЦаВН4, МеОН
КЗ К4 но^'^Чшвос
80(¾. имидазол
СНРг
XXI
XX
КиО2, ЫаЮ4
Н2О, (¾¾
Путь А:
Л
ΝαΗ,ΤΓΦ дибензо-18-краун-6
К К'
XXIII
Путь Б:
νη2νη2 этанол/вода +
КО4*'· Ви, ТГФ
(и/или таутомер)
К обозначает замещенный арил, гетероарил
XXIV
Ко'*’’· ви, ДМФ
ΝΗΚ
ΝΗΚ кислота Я обозначает БОК кислота
XXV-А К = Н: ШН-А
К обозначает БОК К = Η: ШН-В
Стадия А. трет-Бутиловый эфир (3-гидрокси-1,1-диметилпропил)карбаминовой кислоты.
4,4-Диметил-1-трет-бутилоксикарбонилазетидин-2-он (32,5 г, синтезированный в соответствии с работой 8е1тоеп и др. в I. Меб. СЬет. 1994, 37 (7), 897), растворяли в метаноле (450 мл). С помощью ледяной бани раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали боргидридом натрия (18,3 г, 6 порций в течение 45 мин). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 60 мин. Затем реакционную смесь выливали в смесь льда, воды и насыщ.раствора ΝΠ4α и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над №28О4 и выпаривали. Остаток в виде масла очищали экспресс-хроматографией (градиент гексанов в этилацетате: от 7/3 до 1/1). Фракции, содержавшие продукт, объединяли, выпаривали и сушили под вакуумом с выделением продукта в виде бесцветного масла (26,7 г).
'Н-ЯМР (СЭС13): 1,32 (8, 3Н), 1,43 (8, 9Н), 1,88 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,77 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,86 (широкий 8, 1Н).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир 4,4-диметил-2,2-диоксо-2Х'-|1,2,3|оксатиазинан-3-карбоновой кислоты.
Имидазол (53,6 г) растворяли в СН2С12 и с помощью ледяной бани охлаждали до 0°С. По каплям добавляли тионилхлорида (28,1 г), растворенного в 100 мл абс.СН2С12, и приготовленную смесь нагревали до КТ. Перемешивание продолжали в течение 60 мин при КТ и затем смесь охлаждали до -78°С. В течение 50-минутного периода добавляли раствора трет-бутилового эфира (3-гидрокси-1,1диметилпропил)карбаминовой кислоты (26,7 г) в 150 мл СН2С12, образовавшейся смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 24 ч. Данные ТСХ анализа подтверждали полноту потребления исходного материала. Смесь фильтровали через продукт б1еа1йе и этот ускоритель фильтрования хорошо промывали СН2С12. Органический слой разбавляли СН2С12, промывали водой и рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали до остаточного объема приблизит. 750 мл.
Добавляли раствора №Ю4 (61,2 г) в 620 мл воды и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли гидрата
- 38 007968
Ви(1У)02 (1,23 г) и черную суспензию перемешивали в течение 90 мин при 0°С. Затем ее нагревали до КТ и перемешивали в течение дополнительных 20 ч. Смесь фильтровали через продукт ФсаШе и фильтрат экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и фильтровали. В результате обработки фильтрата активированным углем (6,9 г) в течение 30 мин удаляли все следы Ви. Смесь вновь фильтровали и выпаривали с получением в виде масла продукта, который очищали экспресс-хроматографией (гексаны/этилацетат 9:1, а затем 8:2) с получением целевого продукта в виде бесцветного твердого вещества (выход: 17,3 г).
Ή-ЯМР (СЭС13): 1,53 (8, 9Н), 1,63 (8, 6Н), 2,29 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,62 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н).
Стадия В. трет-Бутиловый эфир [1,1-диметил-3-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил)пропил]карбаминовой кислоты.
5-Метил-3-фенил-1Н-пиразол (320 мг, получен из бензоилацетона и гидразина в соответствии с работой А11 и др. в Рак. 1. 8с1. 1иб. Ве8. 1993, 36 (12), 502) растворяли в ДМФ (7 мл) и с помощью ледяной бани охлаждали до 0°С. Порциями добавляли трет-бутоксида калия (284 мг) и смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Затем одной порцией добавляли трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты (617 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ. Добавляли НС1 (1н. водный раствор, 10 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой и рассолом (водные слои вновь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром), сушили и выпаривали. Сырой продукт очищали экспрессхроматографией (градиент СНзСN в СН2С12 от 0 до 15%) с получением целевого продукта в виде желтой смолы. Выход: 545 мг. Региоизомер, содержавшийся в небольших количествах, удаляли на стадии очистки хроматографией.
МС (18Р): 344,5 (МН+).
Стадия Г. 1,1-Диметил-3-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил)пропиламин.
трет-Бутиловый эфир [1,1-диметил-3-(5-метил-3-фенилпиразо л-1-ил)пропил] карбаминовой кислоты (540 мг) обрабатывали ТФК/СН2С12 3:1 (20 мл) при 0°С в течение 2 ч. Приготовленную смесь концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали смесью рассола/насыщ.№ьСО3 и рассолом, сушили и выпаривали с получением сырого продукта в виде масла. Его очищали экспресс-хроматографией (с градиентом МеОН в СН2С12 от 5 до 40% при содержании ΝΗ4ΟΗ 0,5%) с получением указанного в заглавии соединения (349 мг) в виде желтой смолы.
МС (18Р): 244,5 (МН+).
Стадия Д. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил) пропиламино ] ацетил } пирролидин-2-карбонитрила.
1,1-Диметил-3-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил)пропиламин (344 мг) в аргоновой атмосфере растворяли в сухом ДМФ (7 мл) и добавляли гидроксида кальция (95 мг). С помощью шприцевого насоса в течение 5 ч добавляли раствор 222 мг (8)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрила (11А) в ДМФ (7 мл) и образовавшуюся мутную смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь выливали в 1н. ΝαΟΗ и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали 1н. ΝαΟΗ и рассолом, сушили и выпаривали. Остаток очищали экспресс-хроматографией с использованием градиента МеОН в СН2С12 (от 0 до 15%) с получением указанного в заглавии соединения в форме свободного основания (281 мг). Для солеобразования 92 мг этого материала растворяли в абс. трет-бутилметиловом эфире (6 мл). В этот раствор по каплям добавляли метансульфоновой кислоты (2,42 мл, 0,1 М в трет-бутилметиловом эфире). Образовавшуюся суспензию перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем фильтровали. Выделенное таким образом указанное в заглавии соединение сушили под вакуумом. Выход: 101 мг.
МС (18Р): 380,5 (МН+, свободное основание).
Пример 79. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[3-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты.
Это соединение получали так, как ранее изложено для случая трет-бутилового эфира 4,4-диметил2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты (пример 78, стадия Б), из трет-бутилового эфира (3-гидроксипропил)карбаминовой кислоты (10 г). Целевой сульфимидат получали в виде бесцветной пены (11 г).
Ή-ЯМР (δ, СЭС13): 1,54 (8, 9Н), 2,09 (т, 2Н), 4,01 (ΐ, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,67 (ΐ, 1=6,0, 2Н).
Стадии от Б до Г. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[3-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, из 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола, трет-бутилового эфира 2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения 11А в виде аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (18Р): 352,4 (МН+, свободное основание).
Пример 80. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-((1,1-диметил-3-[5-метил-3-(3-трифторметилфенил)пиразол-1 -ил] пропиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. 5-Метил-3-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразол.
- 39 007968
Этилацетат (2,45 мл) добавляли в ТГФ (50 мл) и в аргоновой атмосфере обрабатывали гидридом натрия (1,09 г, 60%-ая дисперсия в масле). Добавляли каталитически эффективное количество этанола (2 капли) с последующим добавлением в течение 20-минутного периода дибензо-18-краун-6 (90 мг) и 3трифторметилацетофенона (2,35 г), растворенного в ТГФ (20 мл). Коричневую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и выливали в воду. С использованием соответственно 2н. НС1 и 2н. №ьСО3 рН доводили до уровня от 5 до 6. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали рассолом, сушили и выпаривали с получением в виде оранжевого твердого вещества промежуточного 1,3-дикарбонильного соединения.
Этот материал растворяли в этаноле/воде 1:1 (50 мл) и обрабатывали гидразинмоногидратом (0,8 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и выливали в воду. С использованием раствора №ьСО3, (2 М) рН доводили до уровня 8-9 и затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали рассолом, сушили и выпаривали с получением сырого продукта в виде масла. Его очищали экспресс-хроматографией (градиент гексанов в этилацетате) с получением указанного в заглавии соединения в виде светло-желтого твердого продукта (1,4 г).
МС (Ι8Ρ): 227,2 (МН+).
Стадии от Б до Г. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-((1,1-диметил-3-[5-метил-3-(3-трифторметилфенил)пиразол-1 -ил] пропиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, из 5-метил-3-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиразола, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в виде аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (Ι8Ρ): 448,2 (МН+, свободное основание).
Пример 81. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-((1,1-диметил-3-[5-метил-3-(3-трифторметоксифенил)пиразол-1 -ил] пропиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 80, стадии с А по Г, из 3-трифторметоксиацетофенона, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в виде аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (Ι8Ρ): 464,4 (МН+, свободное основание).
Пример 82. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([3-(5-этил-3-фенилпиразол-1-ил)-1,1-диметилпропиламино ] ацетил } пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 80, стадии с А по Г, из ацетофенона, этилпропионата, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (Ι8Ρ): 394,4 (МН+, свободное основание).
Пример 83. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. 3-(5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин.
Это соединение, известное из литературы, получали посредством 1,3-дикарбонильного промежуточного продукта в соответствии с модифицированными методами из работ Гегепсху и др. в Моиа18Й. СНет. 1897,18, 674, и СоидН и др., в I. СНет. 8ос. 1933, 350. Метилникотиновую кислоту (20 г) растворяли в ТГФ (250 мл) и добавляли ацетона (39 мл). Порциями в течение 15 мин добавляли твердого третбутоксида калия (18 г) и образовавшуюся желтую суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 60 мин. Далее смесь охлаждали и под вакуумом выпаривали растворитель с получением коричневого твердого вещества. Его растворяли в воде/этаноле 1:1, реакцию гасили уксусной кислотой (13 мл) и обрабатывали гидразинмоногидратом (8,9 мл). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 60 мин, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили и выпаривали с получением вещества в виде оранжевого масла. Этот материал обрабатывали этилацетатом/гексанами 1:1 (250 мл), после чего происходила кристаллизация. Суспензию перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали с получением целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества (13,4 г).
Ή-ЯМР (δ, СОС13): 2,74 (8, 3Н), 6,41 (8, 1Н), 7,33 (бб, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,55 (бб, 1Н), 8,99 (б, 1Н).
Стадии от Б до Г. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, из 3-(5-метил-1Н-пиразол-3ил)пиридина, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (Ι8Ρ): 381,4 (МН+, свободное основание).
Пример 84. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-3-(3-метил-5-пиридин-3-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Исходным материалом для этого синтеза служил трет-бутиловый эфир [1,1-диметил-3-(3-метил-5пиридин-3-илпиразол-1-ил)пропил] карбаминовой кислоты, который получали в виде небольшого региоизомера при алкилировании 3-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридина с использованием трет-бутилового
- 40 007968 эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты (пример 83, стадия Б). Затем указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 78, стадии Г и Д, в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 381,3 (МН+, свободное основание).
Пример 85. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({3-[3-(3-хлорфенил)-5-метилпиразол-1-ил]-1,1диметилпропиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 80, стадии с А по Г, из 3-хлорацетофенона, этилацетата, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 414,5 (МН+, свободное основание).
Пример 86. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({3-[3-(3,4-дихлорфенил)-5-метилпиразол-1ил]-1,1-диметилпропиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 80, стадии с А по Г, из 3,4-дихлорацетофенона, этилацетата, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 448,4 (МН+, свободное основание).
Пример 87. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(3-фенил-5-трифторметилпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, из технически доступных 3фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразола, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 434,5 (МН+, свободное основание).
Пример 88. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[3-(5-изопропил-3-фенилпиразол-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 80, стадии с А по Г, из ацетофенона, этил-2-метилпропионовой кислоты, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 408,5 (МН+, свободное основание).
Пример 89. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-тиофен-2-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 83, стадии с А по Г, из метилтиофен-2-карбоновой кислоты, ацетона, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 386,4 (МН+, свободное основание).
Пример 90. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-4-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 83, стадии с А по Г, из метилизоникотиновой кислоты, ацетона, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 381,4 (МН+, свободное основание).
Пример 91. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-3-[5-метил-3-(6-метилпиридин3-ил)пиразол-1 -ил] пропиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 83, стадии с А по Г, из метил-6-метилникотиновой кислоты, ацетона, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 395,3 (МН+, свободное основание).
Пример 92. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[3-(5-циклопропил-3-фенилпиразол-1-ил)-1,1диметилпропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 80, стадии с А по Г, из ацетофенона, этилциклопропанкарбоновой кислоты, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 406,4 (МН+, свободное основание).
Пример 93. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиразин-2-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 83, стадии с А по Г, из метилпиразинкарбоновой кислоты, ацетона, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (ΐ8Ρ): 382,3 (МН+, свободное основание).
Пример 94. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({3-[3-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-метилпиразол-1ил]-1,1-диметилпропиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 83, стадии с А по Г, из метил-3-хлорпиридин-5
- 41 007968 карбоновой кислоты (синтезированной из метил-3-хлорпиридин-5-карбоновой кислоты в соответствии с работой Меуег и др. в Сйет. Вег. 1928, 61, 2211), ацетона, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (Σ8Ρ): 415,4 (МН+, свободное основание).
Пример 95. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-2-илпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 83, стадии с А по Г, из метилпиридин-2-карбоновой кислоты, ацетона, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (Σ8Ρ): 381,3 (МН+, свободное основание).
Пример 96. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-ил-5-трифторметилпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. 3-(5-Трифторметил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин.
Это соединение, ранее известное из литературы, получали аналогично изложенному в работе Каΐ8иуата и др. в §уп!йе818 1997, 1321. 3-Ацетилпиридин (1,21 г) растворяли в бензоле (10 мл) и в аргоновой атмосфере добавляли трет-бутоксида калия (1,35 г). Суспензию охлаждали до 0°С и по каплям добавляли этилового эфира трифторуксусной кислоты (1,43 мл). Окраска и структура суспензии в течение 10 мин изменялись, образовавшуюся смесь перемешивали при КТ в течение 60 мин. Добавляли воды (50 мл) и твердые частицы растворяли. Добавляли уксусной кислоты (2,5 мл) и отмечали появление желтого осадка. Добавляли этилацетата и материал проявлял частичную растворимость в органическом слое. Прозрачный водный слой отделяли и под вакуумом концентрировали суспензию в органическом слое. Остаток суспендировали в этаноле/воде 1:1 (50 мл) и обрабатывали гидразинмоногидратом (0,61 мл). Раствор нагревали до температуры кипения, и он постепенно светлел, превращаясь в прозрачный раствор. Добавляли уксусной кислоты (2 мл) и выдержку при повышенной температуре продолжали в течение 5 ч. Затем раствор охлаждали, выливали в рассол и подщелачивали насыщенным раствором Иа2СО3. Водный слой экстрагировали этилацетатом, а органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили и выпаривали с получением сырого продукта. Это твердое вещество в течение 30 мин растирали в порошок с диэтиловым эфиром (5 мл) и смесь фильтровали. Полученный твердый продукт сушили под вакуумом. (Выход: 1,4 г).
МС (Σ8Ρ): 214,1 (МН+).
Стадии от Б до Г. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-ил-5-трифторметилпиразол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, из 3-(5-трифторметил-1Нпиразол-3-ил)пиридина (со стадии А), трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 Х'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС (Σ8Ρ): 435,4 (МН+, свободное основание).
Пример 97. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-илпиразол-1-ил) пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 78, стадии В и Г, из 3-(1Н-пиразол-3-ил)пиридина (синтезированного в соответствии с изложенным в литературе: Ρ1аΐе и др., В1оогд. Меб. Сйет. 1996, 4 (2), 227, и 8сйипаск, Агсй. Ρΐιηηη. 1973, 306, 934, 941), трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 λ'- [1.2.3] оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС Ρ8Ρ): 367,3 (МН+, свободное основание).
Пример 98. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3-ил [1.2.4] триазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
νΖ ΚΉΝΗ + ААХ КО—Ви, ДМФ К.4 Ν=\ Α.Ν-Χ Κ'-^Ν \ К-К4 + ΝΗΚ №=\ Α·Ν~\ Κ^Ν \__Ь-К4 ΝΗΚ
XXVI XIX малый региоизомер основной региоизомер
К обозначает замещенный арил, гетероарил χχνιι-в |- кислота 1 К = БОК: ΧΧνίΙ-Α —► К” = Η: ΙΙΙΚ-Α
Для синтеза соединения этого типа требуется получение соответствующего аминового предшественника ШК. Это соединение может быть получено аналогично синтезу аминов пиразольного типа ШН с заменой пиразольных исходных материалов XXΠ [1,2,4]триазолами XXVI. [1,2,4]Триазолы XXVI, используемые в примерах с 98 по 100, технически доступны, известны из литературы или могут быть получены аналогично описанным в литературе методам. Подобным же образом региоизомеры (например,
- 42 007968
XXVII-Α и XXVII-В) могут быть получены в процессе алкилирования соединений XXVI, которые выделяют индивидуально и кислотной обработкой которых удаляют защитные группы с получением аминов ШК. Амины ШК в дальнейшем используют на конечной стадии сочетания с соединением ПА с получением цианопирролидина I.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5метил-3-фенил-1Н-пиразола 3-(5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридином, который синтезировали в соответствии с изложенным в литературе (Ггапаз и др., Те1гайебгоп Бей. 1987, 28 (43), 5133). Это соединение выделяли в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС Ц8Р): 382,3 (МН+, свободное основание).
Пример 99. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-ил-5трифторметил[1,2,4]триазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. 3-(5-Трифторметил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридин.
Гидразинмоногидрат (0,34 мл) растворяли в этаноле (6 мл). В течение 15-минутного периода при 0°С по каплям добавляли этилтрифторацетата (0,83 мл) и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 90 мин при 0°С. Раствор под вакуумом при 35°С концентрировали до примерно 20% начального объема и полученный таким путем гидразид трифторуксусной кислоты использовали без дальнейшей очистки.
Никотинамидингидрохлорид (1,5 г) суспендировали в этаноле (8 мл) и медленно добавляли суспензию метоксида натрия (514 мг) в 4 мл этанола. Образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 60 мин при КТ, а затем фильтровали. В фильтрат с помощью шприца добавляли этанольного раствора предварительно полученного гидразида трифторуксусной кислоты и шприц промывали небольшим количеством этанола. Затем приготовленный раствор в аргоновой атмосфере при КТ перемешивали в течение 4 дней. В раствор добавляли смесь диэтилового эфира и гексанов 1:1 (приблизит. 25 мл), с маслянистого осадка декантировали растворитель и смесь концентрировали под вакуумом с выделением в виде полутвердого вещества сырого Х'-(иминопиридин-3-илметил)гидразида трифторуксусной кислоты (759 мг).
Этот материал аналогично изложенному в литературе (Еуалз и др., И8 4038405, 1977) обрабатывали при кипячении с обратным холодильником 3н. раствором №ОН (12 мл) в течение 1,5 ч и образовавшуюся смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Суспензию фильтровали, твердый материал промывали холодной водой и сушили под вакуумом. Остаток растирали в порошок с гексанами (10 мл), отфильтровывали и сушили с получением указанного в заглавии соединения в виде бесцветного твердого вещества (180 мг).
’Н-ЯМР (ДМСО-б6): 7,35 (бб, 1=7,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,24 (б1, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,41 (бб, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 9,13 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), МС (Е8Г): 212,9 ([М-Н]’).
Стадии от Б до Д. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(3-пиридин-3-ил-5-трифторметил[1,2,4]триазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5метил-3-фенил-1Н-пиразола 3-(5-трифторметил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)пиридином со стадии А. Целевой цианопирролидин выделяли в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты в виде светло-желтого гигроскопического твердого вещества.
МС Ц8Р): 436,4 (МН+, свободное основание).
Пример 100. (28)-{[1,1-Диметил-3-(5-метил-3-пиразин-2-ил[1,2,4]триазол-1-ил)пропиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5-метил-3-фенил-1Нпиразола 2-(5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)пиразином. Это соединение, известное из литературы, получали из гидразида пиразин-2-карбоновой кислоты (КеюБ и др., 1. Меб. СЬет. 1989, 32 (11), 2474) аналогично изложенному в работе Ьгапслз и др., Те1га11ебгоп Бей. 1987, 28 (43), 5133. Указанное в заглавии соединение выделяли в форме свободного основания в виде бесцветного масла.
МС (П5Р): 383,3 (МН+).
Пример 101. (28)-1-{[1,1 -Диметил-3 -(2-метилбензимидазол-1 -ил)пропиламино]ацетил }пирролидин2-карбонитрил.
ΝΗΚ.
малый региоизомер
XXVIII
XIX основной региоизомер
К обозначает арил, гетероарил; К' = Н
К и К.' обозначают аннелированный арил
ΧΧΙΧ-Β кислота
К. = БОК: ΧΧΙΧ-Α К = Н: ШБ-А
Для синтеза этого соединения требуется получение соответствующего аминового предшественника ШБ. Это соединение может быть получено аналогично синтезу аминов пиразольного типа ШН с заменой пиразольных исходных материалов XXII имидазолами XXVIII. Имидазолы XXVIII, используемые в примерах со 101 по 105, технически доступны, известны из литературы или могут быть получены анало
- 43 007968 гично оиисанным в литературе методам. Подобным же образом региоизомеры (наиример, ΧΧΙΧ-Α и ΧΧΙΧ-Β) могут быть иолучены в ироцессе алкилирования соединений XXVIII, которые выделяют ио отдельности и у которых кислотной обработкой удаляют защитные груииы с иолучением аминов ШЬ. В дальнейшем амины ШЬ исиользуют на конечной стадии сочетания с соединением ПА с иолучением цианоиирролидиновI.
Указанное в заглавии соединение иолучали аналогично иримеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5метил-3-фенил-1Н-ииразола технически достуиным 2-метилбензимидазолом. Целевое соединение выделяли в форме свободного амина в виде стекла.
МС Ц8Р): 354,3 (МН+).
Пример 102. (28)-1 -{[ 1,1 - Диметил-3 -(2-метил-4-ииридин-3-илимидазол-1-ил)ироииламино]ацетил} иирролидин-2-карбонитрил.
Стадия А. 3-(2-Метил-1Н-имидазол-4-ил)ииридин.
Бромацетилииридингидробромид (1,0 г) и ацетамидингидрохлорид (0,505 г) сусиендировали в метаноле. Одной иорцией добавляли трет-бутоксида калия (1,0 г) - смесь становилась слегка желтой. Образовавшуюся сусиензию кииятили с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем охлаждали и фильтровали. Под вакуумом удаляли растворитель, остаток растворяли в СНС13 и адсорбировали на силикагеле, которым набивали силикагелевую колонку. Эту колонку элюировали СН2С12/МеОНЖН4ОН 90:10:1 и фракции, содержавшие целевой иродукт, объединяли и выиаривали с иолучением иродукта в виде масла (79 мг).
!Н-ЯМР (СЭС13): 2,50 (к, 3Н), 7,27 (к, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,93 (т, 1Н).
Стадии от Б до Г. (28)-1-{[1,1-Диметил-3-(2-метил-4-ииридин-3-илимидазол-1-ил)ироииламино] ацетил}иирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение иолучали аналогично иримеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5метил-3-фенил-1Н-ииразола 3-(2-метил-1Н-имидазол-4-ил)ииридином, иолученным на стадии А. Целевое соединение выделяли в форме свободного амина в виде стекла.
МС Ц8Р): 381,3 (МН+).
Пример 103. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(4-фенилимидазол-1-ил)ироииламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение иолучали аналогично иримеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5метил-3-фенил-1Н-ииразола технически достуиным 4-фенил-1Н-имидазолом. Целевое соединение выделяли в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС Ц8Р): 366,2 (МН+, свободное основание).
Пример 104. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(4-ииридин-2-илимидазол-1ил)ироииламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. 2-(1Н-Имидазол-4-ил)ииридин.
Это соединение, известное из литературы, иолучали другим иутем, аналогично изложенному в работе Не1егосуе1ек 1994, 39 (1), 139. Тозилметилизоцианид (ТОЗМИЦ) (3,57 г) сусиендировали в этаноле (50 мл) и добавляли 2-ииколинальдегида (2,0 г). При 15°С одной иорцией добавляли цианида натрия (92 мг) и смесь иеремешивали - внутренняя темиература иовышалась до 26°С и образовывался ирозрачный раствор. Смесь охлаждали вновь до 15°С и в осадок выиадало иромежуточное оксазолиновое ироизводное. Сусиензию фильтровали, иромежуточный твердый иродукт иромывали диэтиловым эфиром/гексанами 1:1 и сушили иод вакуумом (выход: 4,77 г).
Этот материал растворяли в 7 М ΝΉ3 в метаноле (125 мл) и выдерживали ири 100°С в течение 24 ч в герметизированной трубке. Смесь охлаждали, выиаривали иод вакуумом и остаток очищали эксирессхроматографией с иолучением целевого соединения в виде масла (1,56 г).
МС Ц8Р): 146,2 (МН+).
Стадии от Б до Г. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(4-ииридин-2-илимидазол-1-ил)ироииламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение иолучали аналогично иримеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5метил-3-фенил-1Н-ииразола 2-(1Н-имидазол-4-ил)ииридином, иолученным на стадии А. Целевое соединение выделяли в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС Ц8Р): 367,3 (МН+, свободное основание).
Пример 105. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-3-(4-ииридин-3-илимидазол-1ил)ироииламино]ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение иолучали аналогично изложенному в иредыдущем иримере 104, стадии с А ио Г, из ииридин-3-карбоксальдегида в качестве исходного материала. Целевое соединение выделяли в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС Ц8Р): 367,2 (МН+, свободное основание).
Пример 106. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-[(6Р/8)-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-6-иламино)ацетил]иирролидин-2-карбонитрила.
Стадия А. 2-Метокси-7,8-дигидро-5Н-хинолин-6-оноксим.
2-Метокси-7,8-дигидро-5Н-хинолин-6-он (246 мг, синтезированный в соответствии с изложенным в
- 44 007968
I. Огд. Скет. 1991, 56 (15), 4636) растворяли в этаноле/воде 1:1 (14 мл) и добавляли ацетата натрия (600 мг) и гидроксиламингидрохлорида (482 мг). Образовавшуюся суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, до тех пор, пока данные ТСХ анализа не подтверждали полноту потребления исходного тетрагидрохинолинона. Реакционную смесь выливали в смесь льда, воды и 1н. ΝαΟΗ (рН>10) и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили и выпаривали с получением сырого продукта. Его очищали экспресс-хроматографией (градиент этилацетата в гексанах: от 20 до 50%) с выделением целевого продукта в форме смеси (Е/7)изомеров (232 мг) в виде желтого твердого вещества.
1,,.,: 124-126°С. МС ΏδΡ): 193,1 (МН+).
Стадии Б и В. Соль метансульфоновой кислоты (2δ)-1-[(6Κ/δ)-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-6-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрила (смесь 2 диастереоизомеров).
Это соединение синтезировали в форме смеси 2 диастереоизомеров аналогично примеру 2, стадии А и Б, из 2-метокси-7,8-дигидро-5Н-хинолин-6-оноксима, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2диоксо-2 λ'-[1,2,3]оксатиазинан-3-карбоновой кислоты и соединения ПА в форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты.
МС Ο^δΡ): 315,3 (МН+, свободное основание).
Пример 107. (2δ)-1 - {[ 1,1 -Диметил-3-(5-циано-2-метилиндол-1-ил)пропиламино] ацетил} пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично соответственно примеру 14 и примеру 78 (стадии от В до Д) из 5-циано-2-метилиндола, трет-бутилового эфира 4,4-диметил-2,2-диоксо-2 ^-[1,2,3]оксатиазинан-3карбоновой кислоты и соединения ПА.
МС αδΡ): 378,4 (МН+).
Пример 108. (2δ)-1-{[(1δ)-1 -Метил-2-(3-фенилпиразол-1 -ил)этиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил.
КО^' Ви, ’ '' ' ’
основной региоизомер
I--- К = БОК: ХХХ-А кислота 1---► К = Н: ΙΙΙΜ-Α
Х=С; γ=Ν: XXII IV
Χ=Ν; Υ=Ν: XXVI Χ=Ν;Υ=Ο: XXVII
К обозначает замещенный арил, гегероарил
Для синтеза этого соединения требуется получение аминов ШМ, которые могут быть получены так, как изложено для случаев пиразолов ШН, триазолов ШК и имидазолов ШИ с заменой сульфимидата XIX сульфимидатом IV. Исходные пиразолы XXII, [1,2,4]триазолы XXVI и имидазолы XXVIII, используемые в примерах со 108 по 112, технически доступны, известны или могут быть получены так, как изложено в предыдущих примерах или в отдельных примерах, которые приведены ниже. Могут быть получены региоизомеры (например, ХХХ-А), которые выделяют по отдельности и у которых кислотной обработкой удаляют защитные группы с получением аминов ШМ. Амины ШМ в дальнейшем используют на конечной стадии сочетания с соединением ША с получением цианопирролидинов I.
Указанное выше в заглавии соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5-метил-3-фенил-1Н-пиразола технически доступным 3-фенил-1Н-пиразолом и с заменой сульфимидата XIX соединением IV, за исключением того, что конечную стадию сочетания с соединением ПА осуществляли так, как изложено в примере 1. Указанное в заглавии соединение выделяли в форме свободного амина в виде стекла.
МС αδΡ): 338,3 (МН+).
Пример 109. (2δ)-1 -({(1 δ)-2- [3 -(4-Метоксифенил)пиразол-1 -ил]-1 -метилэтиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, с заменой 5метил-3-фенил-1Н-пиразола технически доступным 3-(4-метоксифенил)-1Н-пиразолом и с заменой сульфимидата XIX соединением IV, за исключением того, что конечную стадию сочетания с соединением ПА осуществляли так, как изложено в примере 1. Указанное в заглавии соединение выделяли в форме свободного амина в виде стекла.
МС αδΡ): 368,4 (МН+).
Пример 110. ^)-1-({(^)-2-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-1-метилэтиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, из 3-(4метоксифенил)-1Н-[1,2,4]триазола (НоддаПк и др., I. Скет. δοс. 1950, 1579, синтезированного аналогично изложенному в работе Бт и др., I. Огд. Скет. 1979, 44 (23), 4160, из 4-метоксибензамида) с заменой сульфимидата XIX соединением IV, за исключением того, что конечную стадию сочетания с соединени
- 45 007968 ем ПА осуществляли так, как изложено в примере 1. Указанное в заглавии соединение выделяли в форме свободного амина в виде стекла.
МС (Ί8Ρ): 369,4 (МН+).
Пример 111. (28)-1-{[(18)-1-Метил-2-(5-метил-3-фенил[1,2,4]триазол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, из 5-метил-3фенил-1Н-[1,2,4]триазола (Ргаиаз и др., Теΐ^айеά^оη Ьей. 1987, 28, (43), 5133) с заменой сульфимидата XIX соединением IV, за исключением того, что конечную стадию сочетания с соединением ПА осуществляли так, как изложено в примере 1. Указанное в заглавии соединение выделяли в форме свободного амина в виде стекла.
МС (Ί8Ρ): 353,4 (МН+).
Пример 112. (28)-1 -{[(18)-1-Метил-2-(5-метил-3-фенилпиразол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 78, стадии от В до Д, из 5-метил-3фенил-1Н-пиразола с заменой сульфимидата XIX соединением IV, за исключением того, что конечную стадию сочетания с соединением ПА осуществляли так, как изложено в примере 1. Указанное в заглавии соединение выделяли в форме свободного амина в виде стекла.
МС (Ί8Ρ): 352,4 (МН+).
Пример 113. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[1,1-диметил-2-(5-фенилпиридин-2-иламино)этиламино] ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, фенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспрессхроматографией, растворяли в диоксане и осаждали обработкой НС1 в диоксане с получением белого порошка.
МС (Ί8Ρ): 378,4 (МН+).
Пример 114. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(3-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 3-метоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с получением белого порошка.
МС (Ί8Ρ): 408,5 (МН+).
Пример 115. Гидрохлоридная соль (28-1-({2-[5-(4-цианофенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 4-цианофенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с получением белого порошка.
МС (Ί8Ρ): 403,6 (МН+).
Пример 116. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 2-метоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с получением белого порошка.
МС (Ί8Ρ): 408,5 (МН+).
Пример 117. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(3-цианофенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1.2- диамино-2-метилпропана, 3-цианофенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с получением белого порошка.
МС (Ί8Ρ): 403,6 (МН+).
Пример 118. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[5-(3-цианофенил)пиридин-2-иламино]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1.2- диаминэтана, 3-цианофенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, полученный экспрессхроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с получением белого порошка.
МС (Ί8Ρ): 375,5 (МН+).
Пример 119. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
- 46 007968
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 3-(трифторметил)фенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (ΐ8Ρ): 446,4 (МН+).
Пример 120. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 4-(трифторметил)фенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (ΐ8Ρ): 446,3 (МН+).
Пример 121. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[5-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 2-(трифторметил)фенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (ΐ8Ρ): 446,3 (МН+).
Пример 122. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)пиридин2-иламино]-1,1 -диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 3,5-бис(трифторметил)фенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МССКГ): 514,3 (МН+).
Пример 123. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[2-([3,3']бипиридинил-6-иламино)-1,1-диметилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, пиридин-3-борной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением слегка желтого порошка.
МС (ΐ8Ρ): 377,3 (МН+).
Пример 124. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[5-(2,4-диметоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,5-дибромпиридина,
1.2- диамино-2-метилпропана, 2,4-диметоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением слегка желтого порошка.
МС (ΐ8Ρ): 438,5 (МН+).
Пример 125. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[6-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1.2- диаминэтана, 4-метоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, полученный экспрессхроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с получением белого порошка.
МС (ΐ8Ρ): 380,5 (МН+).
Пример 126. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[6-(4-цианофенил)пиридин-2-иламино]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1,2-диаминэтана, 4-цианофенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, полученный экспрессхроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с получением белого порошка.
МС (ΐ8Ρ): 375,5 (МН+).
Пример 127. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[6-(3-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1,2-диаминэтана, 3-метоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, полученный экспрессхроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с получением белого порошка.
МС (ΐ8Ρ): 380,5 (МН+).
Пример 128. Гидрохлоридная соль (28)-1-({2-[6-(4-цианофенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметил
- 47 007968 этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1,2-диамино-2-метилироиана, 4-цианофенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 403,6 (МН+).
Пример 129. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-фенилииридин-2-иламино)этиламино] ацетил}иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1.2- диамино-2-метилироиана, фенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксирессхроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой НС1 в диэтиловом эфире с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 378,4 (МН+).
Пример 130. Гидрохлоридная соль (28-1-({2-[6-(3-иианофенил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1.2- диаминэтана, 3-цианофенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, растворяли в диоксане и осаждали обработкой НС1 в диоксане с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 375,5 (МН+).
Пример 131. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(3-метоксифенил)ииридин-2-иламино]-
1.1- диметилэтиламино }ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1.2- диамино-2-метилироиана, 3-метоксифенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой в этилацетате с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 408,5 (МН+).
Пример 132. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(4-метоксифенил)ииридин-2-иламино]-
1.1- диметилэтиламино }ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1.2- диамино-2-метилироиана, 4-метоксифенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой в этилацетате с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 408,4 (МН+).
Пример 133. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(2-метоксифенил)ииридин-2-иламино]-
1.1- диметилэтиламино }ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1.2- диамино-2-метилироиана, 2-метоксифенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой в этилацетате с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 408,4 (МН+).
Пример 134. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(2-метоксифенил)ииридин-2-иламино] этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1.2- диаминэтана, 2-метоксифенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксирессхроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой в третбутилметиловом эфире и этилацетате с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 380,5 (МН+).
Пример 135. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(3-цианофенил)ииридин-2-иламино]-
1.1- диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1.2- диамино-2-метилироиана, 3-цианофенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой в третбутилметиловом эфире и этилацетате с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 403,5 (МН+).
Пример 136. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(3,5-бистрифторметилфенил)ииридин2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 36, стадии с А ио В, начиная с 2,6-дибромииридина,
1,2-диамино-2-метилироиана, 3,5-бис(трифторметил)фенилборной кислоты и соединения ИА. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой в этилацетате с иолучением белого иорошка.
Μ^Ι8Ρ): 514,3 (МН+).
Пример 137. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[6-(4-трифторметилфенил)ии
- 48 007968 ридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 4-трифторметилфенилборной кислоты и соединения НА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в ТГФ и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой в этилацетате с получением белого порошка.
МС (КР): 446,4 (МН+).
Пример 138. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[6-(2-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 2-трифторметилфенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (КР): 446,4 (МН+).
Пример 139. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[6-(3-трифторметилфенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 3-трифторметилфенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (КР): 446,4 (МН+).
Пример 140. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[2-([2,3']бипиридинил-6-иламино)-1,1-диметилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, пиридин-3-борной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (КР): 379,5 (МН+).
Пример 141. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 2,4-диметоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (КР): 438,5 (МН+).
Пример 142. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-м-толилпиридин-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 2,6-дибромпиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана, 3-метилфенилборной кислоты и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (КР): 392,3 (МН+).
Пример 143. (28)-1-{[1,1-Диметил-2-(5-фенилпиримидин-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 5-бром-2-иодпиримидина, 1,2-диамино-2-метилпропана, фенилборной кислоты и соединения ПА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка коричневого стекла.
МС (КР): 379,5 (МН+).
Пример 144. (28)-1-({2-[5-(3-Метоксифенил)пиримидин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 5-бром-2иодпиримидина, 1,2-диамино-2-метилпропана, 3-метоксифенилборной кислоты и соединения ПА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка желтой пены.
МС (КР): 409,5 (МН+).
Пример 145. (28)-1-({2-[5-(3-Цианофенил)пиримидин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 5-бром-2-иодпиримидина, 1,2-диамино-2-метилпропана, 3-цианофенилборной кислоты и соединения ПА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка коричневой пены.
МС (КР): 404,5 (МН+).
Пример 146. (28)-1-({2-[5-(4-Цианофенил)пиримидин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 36, стадии с А по В, начиная с 5-бром-2-иодпирими
- 49 007968 дина, 1,2-диамино-2-метилпропана, 4-цианофенилборной кислоты и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка желтой пены.
МС Ц8Р): 404,5 (МН+).
Пример 147. (28)-1-({2-[4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-бром-2',4'-диметоксиацетофенона и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде светло-желтого стекла.
МС Ц8Р): 416,4 (МН+).
Пример 148. (28)-1-({2-[4-(2-Метоксифенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-метоксифенацилбромида и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде светло-желтого стекла.
МС Ц8Р): 386,4 (МН+).
Пример 149. (28)-1-{ [2-(4-Фенилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-бромацетофенона и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде светло-желтого стекла.
МС Ц8Р): 356,4 (МН+).
Пример 150. (28)-1-({2-[4-(3-Метоксифенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-бром-3'-метоксиацетофенона и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде светло-желтого стекла.
МС Ц8Р): 386,4 (МН+).
Пример 151. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[2-(8Н-индено[1,2-6]тиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-броминданона и соединения ИА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в диоксане и осаждали обработкой НС1 в диоксане с получением светло-желтого порошка.
МС Ц8Р): 368,3 (МН+).
Пример 152. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-бромпропиофенона и соединения ИА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в диоксане и осаждали обработкой НС1 в диоксане с получением белого порошка.
МС Ц8Р): 370,4 (МН+).
Пример 153. Гидрохлоридная соль (28)-1-{[2-(4,5-дифенилтиазол-2-иламино)этиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-бром-2-фенилацетофенона и соединения ИА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в диоксане и осаждали обработкой НС1 в диоксане с получением белого порошка.
МС Ц8Р): 432,4 (МН+).
Пример 154. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[2-(4-бензоилтиазол-2-иламино)этиламино] ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 3-бром-1-фенилпропан-1,2-диона и соединения ИА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС Ц8Р): 384,3 (МН+).
Пример 155. (28)-1-({2-[4-(4-Фторфенил)тиазол-2-иламино]этиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 4-фторфенацилбромида и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде белого стекла.
МС Ц8Р): 374,4 (МН+).
Пример 156. (28)-1-({2-[4-(4-Трифторметилфенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфи
- 50 007968 ра (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 4-(трифторметил)фенацилбромида и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде белой пены.
МС Д8Р): 424,4 (МН+).
Пример 157. (28)-1-{ [2-(4-Пиридин-2-илгиазол-2-иламино)этиламино]ацетил)пирролидин-2-карбонигрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-(бромацетил)пиридина и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде бесцветного масла.
МС Д8Р): 357,3 (МН+).
Пример 158. (28)-1-{ [2-(4-Пиридин-4-илгиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонигрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 4-(бромацетил)пиридина и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка желтой пены.
МС Д8Р): 357,3 (МН+).
Пример 159. (28)-1-({2-[5-Метил-4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил) пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-бром-1-(4-трифторметилфенил)пропан-1-она и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка желтой пены.
МС Д8Р): 460,4 (МКа+), 438,4 (МН+).
Пример 160. (28)-1-({2-[4-(4-Циацофенил)-5-метилтиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 4-(2-бромпропионил)бензонитрила и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка желтой пены.
МС Д8Р): 395,3 (МН+).
Пример 161. (28)-1-{[2-(4-Пиридин-3-илгиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонигрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 3-(бромацетил)пиридина и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка желтого масла.
МС Д8Р): 357,3 (МН+).
Пример 162. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[4-(4-циацофенил)тиазол-2-иламино]-1,1диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты, который получали так, как изложено ниже, 4цианофенацилбромида и соединения ИА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС Д8Р): 409,3 (МН+).
трет-Бутиловый эфир (1,1-диметил-2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир [2-(3-бензоилгиоуреидо)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира (2-амино-1,1-диметилэтил)карбаминовой кислоты [СА8 320581-097] (43,9 г) и бензоилизотиоцианата (31,8 мл) в ТГФ (400 мл) при 60°С перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали. Добавляли небольшие количества толуола. Нерастворимые материалы отфильтровывали, а оставшийся раствор концентрировали. Остаток, растворяли в этилацетате и экстрагировали рассолом. Органический слой сушили (Мд8О4) и выпаривали. Кристаллизацией полученного остатка в толуоле и гексане выделяли 53,0 г белых кристаллов.
МС Д8Р): 352,3 (МН+).
Стадия Б. трет-Бутиловый эфир (1,1-диметил-2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира [2-(3-бензоилтиоуреидо)-1,1-диметилэтил]карбаминовой кислоты (53,0 г) и карбоната калия (25,8 г) в МеОН (500 мл) и Н2О (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали рассолом. Органический слой сушили (Мд8О4) и выпаривали. Экспресс-хроматографией (толуол/этилацетат 1:1) выделяли 10,4 г белого порошка.
МС Д8Р): 248,2 (МН+).
!Н-ЯМР (ДМСО-б.): 1,17 (5, 6Н), 1,38 (5, 9Н), 3,57 (б, 2Н), 6,57 (широкий 5, 1Н), 7,11 (широкий 5, 2Н).
Пример 163. (28)-1-{ [2-(4,5,6,7-Тетрагидробензотиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 47, стадии с А по В, начиная с трет-бутилового эфира (2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты [СА8 331779-96-5], 2-бромциклогексанона и соединения ИА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде желтой пены.
МС Д8Р): 334,2 (МН+).
Пример 164. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-этоксикарбонил-4,5,6,7тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
- 51 007968
Это соединение иолучали аналогично иримеру 47, стадии с А ио В, начиная с трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты (см. иример 162), этил-3-бром-4-оксо-1иииеридинкарбоксилата [95629-02-0] и соединения ΙΙΑ. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой и трет-бутилметиловым эфиром с иолучением белого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 435,5 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-бв): 1,19 (ΐ, 3Н), 1,30 (в, 6Н), 2,06 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н), 2,33 (в, 3Н), 3,52 (т, 3Н), 3,62 (т, 3Н), 4,10 (ς, 2Н) и (т, 2Н), 4,38 (в, 2Н), 4,85 (бб, 1Н), 8,18 (широкий в, 1Н), 9,09 (широкий в, 2Н) (+ оитически активный изомер).
Пример 165. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]ииридин-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 47, стадии с А ио В, начиная с трет-бутилового эфира (1,1-диметил-2-тиоуреидоэтил)карбаминовой кислоты (см. иример 162), 1-иииеридинкарбоновой кислоты, 3-бром-4-оксо-1,1-диметилэтилового эфира [188869-05-8] и соединения ΙΙΑ, иричем иосле стадии Б иолученный 2-метил^ 1-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]ииридин-2-ил)ироиан-1,2-диамин иревращали в 1-[2-(2-амино-2-метилироииламино)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с]ииридин-5-ил]этанон так, как изложено ниже. Это соединение исиользовали на стадии В. Остаток, выделенный эксирессхроматографией на стадии В, растворяли в трет-бутилметиловом эфире и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с иолучением слегка желтого иорошка.
МС (Ι8Ρ): 405,4 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-бб): 1,29 (в, 6Н), 2,05 (т, 2Н), 2,08 (в, 3Н), 2,20 (т, 2Н), 2,31 (в, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 3,51 (т, 3Н), 3,66 (т, 3Н), 4,05 (т, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 4,45 (б, 2Н), 4,86 (бб, 1Н), 8,0 (широкий в, 1Н), 9,10 (широкий в, 2Н) (+ оитически активный изомер).
1-[2-(2-Амино-2-метилироииламино)-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-с] ииридин-5-ил]этанон.
Раствор 2-метил-№-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]ииридин-2-ил)ироиан-1,2-диамина (125 мг, иолученного иосле стадии Б), ацетилхлорида (39 мкл) и 4-диметиламиноииридина (3,4 мг) в метиленхлориде (2 мл) в течение 1 ч иеремешивали ири КТ. Добавляли холодного 1н. раствора гидроксида натрия и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили (Мд804) и выиаривали. Эксирессхроматографией (метиленхлорид/МеОН/НН4ОН) выделяли 58 мг вещества в виде бесцветного стекла.
МС (Ι8Ρ): 269,3 (МН+).
1Н-ЯМР (СЭС13): 1,20 (в, 6Н), 2,15 и 2,18 (2в, 3Н), 2,64 и 2,70 (2ΐ, 2Н), 3,01 и 3,16 (2в, 2Н), 3,71 и 3,86 (2ΐ, 2Н), 4,45 и 4,53 (2в, 2Н).
Пример 166. (28)-1- {[2-(Бензотиазол-2-иламино)- 1,1-диметилэтиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил.
XXXI ΙΙΙΝ X: 8.0, ΝΚ
Для синтеза этого соединения требуется иолучение соответствующего аминового иредшественника ΙΙΙΝ. Возможный иуть иолучения соединения ΙΙΙΝ иредставлен выше на общей схеме. В соответствии с этой схемой хлорбензтиазол, -бензоксазол или -имидазол ΧΧΧΙ обрабатывают иодходящим 1,2диаминэтаном.
Стадия А. №-Бензотиазол-2-ил-2-метилироиан-1,2-диамин.
Раствор 2-хлорбензотиазола (5,0 г) в 1,2-диамино-2-метилироиане (20 мл) и ииридине (2,3 мл) иеремешивали в течение 2 ч ири КТ. Выиаривали растворитель. Эксиресс-хроматографией (силикагель, СН2С12/МеОН) выделяли 6,2 г иродукта в виде бесцветного масла, которое ири стоянии кристаллизовалось.
МС (Ι8Ρ): 222,3 (МН+).
1Н-ЯМР (СЭС1э): 1,21 (в, 6Н), 3,32 (в, 2Н), 5,90 (широкий в, 1Н), 7,07 (ΐ, 1Н), 7,28 (ΐ, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,57 (б, 1Н).
Стадия Б. (28)-1-{[2-(Бензотиазол-2-иламино)-1,1-диметилэтиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение иолучали из №-бензотиазол-2-ил-2-метилироиан-1,2-диамина (0,98 г) и соединения ΙΙΑ (0,24 г) в соответствии с методом, в общих чертах иредставленным в иримере 1, иричем в качестве растворителя добавляли ДМФ. Остаток, выделенный эксиресс-хроматографией, ири стоянии кристаллизовался с образованием 0,52 г белых кристаллов.
МС (Ι8Ρ): 358,3 (МН+).
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): 1,07 (в, 6Н), 1,95-2,13 (т, 2Н), 2,13-2,30 (т, 2Н), 3,31-3,42 (т, 5Н), 3,59 (т, 1Н), 4,65 (бб, 1Н), 6,99 (ΐ, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 7,88 (ΐ, 1Н) (+ оитически активный изомер).
Пример 167. (28)-1-, [2-(Бензотиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение иолучали аналогично иримеру 166, стадии А и Б, начиная с 2-хлорбензотиазола,
- 52 007968
1,2-диаминэтана и соединения НА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде белой пены.
МС (Ι8Ρ): 330,4 (МН+).
Пример 168. (28)-1-{ [2-(Бензоксазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 166, стадии А и Б, начиная с 2-хлорбензоксазола, 1,2-диаминэтана и соединения НА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде белой пены.
МСЦ8Р): 314,3 (МН+).
Пример 169. (28)-1-( [2-(Бензоксазол-2-иламино)- 1,1-диметилэтиламино] ацетил } пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 166, стадии А и Б, начиная с 2-хлорбензоксазола, 1,2-диамино-2-метилпропана и соединения НА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде слегка коричневой пены.
МС (Ι8Ρ): 342,3 (МН+).
Пример 170. (28)-1 -([ 1,1 -Диметил-2-( 1 -метил-1Н-бензимидазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Это соединение получали аналогично примеру 166, стадии А и Б, начиная с 2-хлор-1-метилбензимидазола [СА8 1849-02-1], 1,2-диамино-2-метилпропана и соединения НА. Его выделяли в форме его свободного амина в виде белой пены.
МС (Ι8Ρ): 355,3,3 (МН+).
Пример 171. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
XXXII
ΙΙΙΟ
Для синтеза этого соединения требуется получение соответствующего аминового предшественника ΙΙΙΟ. Возможный путь получения соединения ΙΙΙΟ представлен выше на общей схеме. В соответствии с этой схемой 2-хлор-[1,3,4]оксадиазол ΧΧΧΙΙ обрабатывают подходящим 1,2-диаминэтаном.
Стадия А. 2-Метил-М2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пропан-1,2-диамин.
Раствор 2-хлор-5-фенил[1,3,4]оксадиазола (0,5 г, [СА8 1483-31-4]) и 1,2-диамино-2-метилпропана (0,88 мл) в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл) в течение 1 ч перемешивали при КТ. Выпаривали растворитель. Экспресс-хроматографией (силикагель, СН2С12/МеОН/ЫН4ОН 90:9,5:0,5) выделяли 513 мг продукта в виде темно-красной пены.
МС (Ι8Ρ): 233,2 (МН+).
Ή-ЯМР (СЭС13): 1,25 (8, 6Н), 3,35 (8, 2Н), 7,43 (т, 3Н), 7,88 (т, 2Н).
Стадия Б. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)этиламино] ацетил } пирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение получали из 2-метил-М2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)пропан1,2-диамина (403 мг) и соединения НА (200 мг) в соответствии с методом, в общих чертах представленным в примере 1, причем добавляли гидроксида кальция (86 мг) и в качестве растворителя использовали ДМФ. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением 229 мг белого порошка.
МС (Ι8Ρ): 369,4 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-06): 1,18 (8, 6Н), 1,99-2,13 (т, 2Н), 2,15-2,23 (т, 2Н), 2,31 (8, 3Н), 3,54-3,58 (т, 3Н),
1Н), 8 ,95 (широкий 8, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 172. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-([1,1-диметил-2-(3-пиридин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
XXXIII ,νη2
Ν-ΟΗ
XXXIV
XXXV
ΙΙΙΡ
Для синтеза этого соединения требуется получение соответствующего аминового предшественника ШР. Возможный путь получения соединения ШР представлен выше на общей схеме. В соответствии с этой схемой нитрил карбоновой кислоты ΧΧΧΙΙΙ превращают в соответствующий гидроксиамидин ΧΧΧΙν. Циклизацией в присутствии трихлоруксусного ангидрида и трихлоруксусной кислоты получают [1,2,4]оксадиазол XXXV, который обрабатывают соответствующим 1,2-диаминэтаном.
Стадия А. Ν-Гидроксиникотинамидин.
3-Цианопиридин (4,0 г) и гидроксиламингидрохлорид (3,2 г) добавляли в раствор натрия (1,8 г) в
- 53 007968
МеОН (60 мл). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч при КТ и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до КТ твердые частицы отфильтровывали. Раствор выпаривали. В результате экспресс-хроматографии (125 г силикагеля, СН2С12/МеОН 9:1) с последующим осаждением из гептана и этилацетата получали белые кристаллы (4,7 г).
МС (18Р): 138,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-66): 5,98 (широкий 8, 2Н), 7,41 (бб, 1Н), 8,01 (ббб, 1Н), 8,56 (бб, 1Н), 8,86 (бб, 1Н), 9,84 (8, 1Н).
Стадия Б. Соль трихлоруксусной кислоты 3-(5-трихлорметил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина.
Смесь Ν-гидроксиникотинамидина (3,2 г), трихлоруксусной кислоты (15,2 г) и трихлоруксусного ангидрида (8,5 мл) в течение 30 мин перемешивали при 115°С. После охлаждения до КТ добавляли Н2О. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (Мд804) и выпаривали. Экспресс-хроматографией (150 г силикагеля, циклогексан/этилацетат 4:1) с последующей кристаллизацией из гептана выделяли 8,7 г белых кристаллов.
М8(Е1): 264,9 (М+).
Ή-ЯМР (ДМС0-б6): 7,66 (бб, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 8,83 (бб, 1Н), 9,19 (бб, 1Н).
Стадия В. 2-Метил-Ш -(3 -пиридин-3 -ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пропан-1,2-диамин.
Раствор соли трихлоруксусной кислоты 3-(5-трихлорметил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина (2,0 г) и
1,2-диамино-2-метилпропана (2,4 мл) в ТГФ (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до КТ добавляли 1н. №10Н. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (Мд804) и выпаривали. Кристаллизацией из диэтилового эфира выделяли 0,86 г белых кристаллов.
МС (18Р): 234,2 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): 1,04 (8, 6Н), 3,22 (8, 2Н), 3,3 (широкий 8, 1Н), 7,55 (бб, 1Н), 8,23 (ббб, 1Н), 8,72 (бб, 1Н), 9,05 (б, 1Н).
Стадия Г. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-пиридин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Указанное в заглавии соединение получали из 2-метил-Ш-(3-пиридин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5ил)пропан-1,2-диамина (304 мг) и соединения 11А (105 мг) в соответствии с методом, в общих чертах представленным в примере 1, причем добавляли гидроксида кальция (64 мг) и в качестве растворителя использовали ДМФ. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением 240 мг белого порошка.
МС (18Р): 370,3 (МН+).
Ή-ЯМР (ДМСО-бе): 1,35 (8, 6Н), 1,99-2,10 (т, 2Н), 2,12-2,25 (т, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 3,55 (т, 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,72 (т, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 4,78 (бб, 1Н), 7,61 (бб, 1Н), 8,28 (ббб, 1Н), 8,77 (бб, 1Н), 8,83 (т, 1Н), 8,87 (ΐ, 1Н), 8,98 (т, 1Н), 9,05 (б, 1Н) (+ оптически активный изомер).
Пример 173. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 172, стадии от Б до Г, начиная с Ν-гидроксибензамидина, 1,2-диамино-2-метилпропана и соединения 11А. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (18Р): 369,4 (МН+).
Пример 174. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 172, стадии с А по Г, начиная с 2-цианопиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана и соединения 11А. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (18Р): 370,4 (МН+).
Пример 175. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-{[1,1-диметил-2-(3-пиридин-4-ил [1.2.4] оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 172, стадии с А по Г, начиная с 4-цианопиридина,
1,2-диамино-2-метилпропана и соединения 11А. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (18Р): 370,4 (МН+).
Пример 176. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({1,1-диметил-2-[3-(6-метилпиридин-3-ил)- [1.2.4] оксадиазол-5-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 172, стадии с А по Г, начиная с 5-циано-2-пиколина,
1,2-диамино-2-метилпропана и соединения 11А. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (18Р): 384,4 (МН+).
Пример 177. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[3-(2-хлорпиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5 -иламино]-1,1-диметилэтиламино }ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 172, стадии с А по Г, начиная с 2-хлор-4-цианопири
- 54 007968 дина, 1,2-диамино-2-метилпропана и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением белого порошка.
МС (КР): 404,5 (МН+).
Пример 178. Соль метансульфоновой кислоты (28)-1-({2-[3-(3,5-дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрила.
Это соединение получали аналогично примеру 172, стадии с А по Г, начиная с 3,5-дихлорбензонитрила, 1,2-диамино-2-метилпропана и соединения ПА. Остаток, выделенный экспресс-хроматографией, растворяли в этилацетате и осаждали обработкой метансульфоновой кислотой с получением желтого порошка.
МС (КР): 437,3 (МН+).
Пример 179. (28)-1-{[3-(2-Фенил-1 Н-имидазол-4-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
ΝΗ О ϊ) циклизация ^ΝΗ.
к— /ΝΡΟ -------► к—зг
ΝΗ, ίί) удаление н
защитной н
XXXVI XXXVII группы ига
ί = уходящая группа
РС = защитная группа
Для синтеза этого соединения требуется получение аминового производного ПЩ, как в общих чертах представлено выше на схеме. Амины ПЩ могут быть получены синтетическим путем, циклизацией амидинового производного XXXVI с использованием Ν-защищенного 4-оксопентиламинового производного XXXVII, активированного в 5-м положении при первичном атоме. Приемлемой Ν-защитной группой является, например, фталимидная группа, которая может быть удалена обработкой гидразином. Амидины XXXVI известны из литературы или могут быть легко получены из соответствующих нитрильных производных с применением стандартных методов, например таких, как с проведением реакции Пиннера. Процессы получения Ν-защищенных 4-оксопентиламинов XXXVII описаны, например, в работе 8сЬипаск, Ш. и др. в / А'аИпТог8с1шпц 1987, 42В, 238-242.
Стадия А. 2-[3-(2-Фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]изоиндол-1,3-дион.
В раствор 2-(5-бром-4-оксопентил)изоиндол-1,3-диона [СА8 41306-64-3] (12,4 г) в абс.ДМФ (50 мл) добавляли 85%-ного бензамидина (5,65 г) и карбоната калия (11,05 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч, концентрировали под высоким вакуумом, реакцию гасили водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали смесью льда/воды и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 2 и 5% в качестве элюента. Содержавшие продукт фракции объединяли и выпаривали досуха с получением 2-[3-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]изоиндол-1,3-диона (8,95 г) в виде светло-желтой пены.
МС (КР): 332,0 (МН+).
Стадия Б. 3-(2-Фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропиламин.
В раствор 2-[3-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]изоиндол-1,3-диона (4,16 г) в этаноле (50 мл) добавляли гидразингидрата (3,18 г ). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до 0-5°С и осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, маслянистый остаток обрабатывали охлажденным 1н. раствором NаΟН (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха с получением в виде желтой пены 3-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропиламина (1,95 г), который был достаточно чистым для возможности использовать непосредственно на следующей стадии.
МС (КР): 202,2 (МН+).
Стадия В. (28)-1-{[3 -(2-Фенил-1 Н-имидазол-4-ил)пропиламино] ацетил } пирролидин-2-карбонитрил.
В раствор 3-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пропиламина (0,603 г) в абс. ТГФ (40 мл) аналогично примеру 1 добавляли соединение ПА (0,172 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 10, 20 и 30% в качестве элюента. Содержащие целевое соединение фракции объединяли и выпаривали досуха с получением указанного в заглавии соединения (0,175 г) в виде светложелтой пены.
МС (КР): 338,2 (МН+).
Пример 180. (28)-1-{[(5-Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-илметил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
- 55 007968
ΐ) образование азида
Η) восстановление
XXXVIII ΙΙΙΚ
Для синтеза этого соединения требуется иолучение амина тииа ШК, который может быть иолучен из имидазолов ΧΧΧνΟ иосредством образования азида и восстановления. Азидные ироизводные могут быть иолучены реакциями замещения соединений ΧΧΧνΊΠ азидами с исиользованием, наиример, азидов металлов или согласно иротоколу Мицунобу. Восстановление азидов хорошо известно из литературы, его осуществляют, наиример, гидрогенизацией или реакцией Штаудингера. Имидазолы ΧΧ-ΧνΊΠ технически достуины или могут быть иолучены аналогично методам, оиисанным в \\'О 96/10018.
Стадия А. 4-Азидометил-5-метил-2-фенил-1Н-имидазол.
В раствор 4-хлорметил-5-метил-2-фенил-1Н-имидазолгидрохлорида (4,86 г) [СА8 58731-95-6] в ДМФ (50 мл) добавляли азида натрия (7,79 г). Реакционную смесь иеремешивали в аргоновой атмосфере ири комнатной темиературе в течение 18 ч и концентрировали без нагревания иод высоким вакуумом. К остатку добавляли льда/1-молярного раствора К2СО3 и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу иромывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с исиользованием метиленхлорида/метанола 2% в качестве элюента с иолучением в виде светло-желтого аморфного иорошка 4-азидометил-5-метил-2-фенил-1Н-имидазола (3,70 г).
МС Д8Р): 214,3 (МН+).
Стадия Б. С-(5-Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метиламин.
В раствор 4-азидометил-5-метил-2-фенил-1Н-имидазола (1,22 г) в этаноле (50 мл) добавляли 10%ного Рб/С (0,10 г). Реакционную смесь гидрировали ири комнатной темиературе и иод давлением 1,1 бара в течение 30 мин, катализатор отфильтровывали через слой броунмиллерита. Фильтрат выиаривали досуха иод высоким вакуумом с иолучением в виде светло-желтой иены С-(5-метил-2-фенил-1Нимидазол-4-ил)метиламина (1,06 г), который был достаточно чистым для возможности исиользовать неиосредственно на следующей стадии.
МСД8Р): 188,4 (МН+).
Стадия В. (28)-1-{[(5-Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-илметил)амино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил.
В раствор С-(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метиламина (1,12 г) в абс. ТГФ (60 мл) аналогично иримеру 1 добавляли соединения ИА (0,345 г). Реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 20 ч, концентрировали иод вакуумом. Остаток обрабатывали рассолом и конц. раствором №ОН/льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу иромывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали, остаток очищали хроматографией на силикагеле, исиользуя метиленхлорид/метанол 5 и 10% в качестве элюента, с иолучением указанного в заглавии соединения (0,32 г) в виде светло-желтой иены.
МС Д8Р): 324,3 (МН+).
Пример 181. (28)-1- {[2-(5-Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил.
Для синтеза этого соединения требуется иолучение аминового ироизводного Ш8. Этого можно было бы добиться так, как в общих чертах иредставлено выше на схеме, циклизацией амидинового ироизводного XXXVI с исиользованием Ν-защищенного 4-оксоиентиламина ΧΧΧΓΧ, активированного в 3 иоложении. Приемлемой Ν-защитной груииой является, наиример, фталимидная груииа, которая может быть удалена обработкой гидразином. Ариламидины XXXVI известны из литературы или могут быть легко иолучены из соответствующих нитрильных ироизводных с ирименением стандартных методов, наиример таких, как с ироведением реакции Пиннера. Процессы иолучения Ν-защищенных 4оксоиентиламинов ΧΧΧΓΧ оиисаны в работе 8ейипаек, ^. и др. в Ζ. ΝαΠιιΤοί'κάιιιιιμ 1987, 42В, 238-242.
Стадия А. 2-[2-(5-Метил-2-фенил-1 Н-имидазол-4-ил)этил]изоиндол-1,3-дион.
В раствор 2-(3-бром-4-оксоиентил)изоиндол-1,3-диона (12,4 г) [СА8 112357-34-3] в абс. ДМФ (50 мл) добавляли 85%-ного бензамидина (5,65 г) и карбоната калия (11,03 г). Реакционную смесь иеремешивали ири 80°С в течение 4 ч и концентрировали иод вакуумом. К остатку добавляли льда/воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу иромывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Сырой иродукт очищали хроматографией на силикагеле с исиользованием метилен
- 56 007968 хлорида/метанола 5 и 10% в качестве элюента с получением 2-[2-(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4ил)этил]изоиндол-1,3-диона (5,5 г) в виде желтой пены.
МС Д8Р): 332,3 (МН+).
Стадия Б. 2-(5-Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламин.
В раствор 2-[2-(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этил]изоиндол-1,3-диона (5,3 г) в этаноле (80 мл) добавляли гидразингидрата (4,0 г). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до 0°С и осадок отфильтровывали. К фильтрату добавляли рассола и холодного 2н. ЫаОН (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выпаривали досуха под высоким вакуумом с получением в виде не совсем белого твердого вещества 2-(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламина (3,8 г), который был достаточно чистым для возможности использовать непосредственно на следующей стадии.
МС Д8Р): 202,2 (МН+).
Стадия В. (28)-1-{[2-(5-Метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
В раствор 2-(5-метил-2-фенил-1 Н-имидазол-4-ил)этиламина (1,21 г) в абс. ТГФ (60 мл) аналогично примеру 1 добавляли соединение ИА (0,345 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в небольшом количестве метиленхлорида/метанола и очищали хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 10, 20 и 30% в качестве элюента с получением указанного в заглавии соединения (0,465 г) в виде светло-желтой пены.
МС Д8Р): 338,2 (МН+).
Пример 182. (28)-1-{[2-(5-Метил-2-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали так, как изложено в примере 181, стадии с А по В, начиная с 2-(3-бром-4-оксопентил)изоиндол-1,3-диона [СА8 112357-34-3] и 4-амидинопиридингидрохлорида [СА8 6345-27-3]. После хроматографии продукт выделяли в виде светло-желтого полутвердого вещества.
МС Д8Р): 339,2 (МН+).
Пример 183. (28)-1-{[2-(5-Метил-2-пиридин-3-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил)пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали так, как изложено в примере 181, стадии с А по В, начиная с 2-(3-бром-4-оксопентил)изоиндол-1,3-диона [СА8 112357-34-3] и 3-амидинопиридингидрохлорида [СА8 7356-60-7]. После хроматографии целевой продукт выделяли в виде желтого полутвердого вещества.
МС Д8Р): 339,3 (МН+).
Пример 184. (28)-1-{[2-(5-Метил-2-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали так, как изложено в примере 181, стадии с А по В, начиная с 2-(3-бром-4-оксопентил)изоиндол-1,3-диона [СА8 112357-34-3] и 2-амидинопиридингидрохлорида [СА8 51285-26-8]. После хроматографии целевой продукт выделяли в виде желтой пены.
МС Д8Р): 339,2 (МН+).
Пример 185. (28)-1-{ [2-(2-Фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
В раствор 2-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламина (1,12 г) [СА8 57118-68-0] в ДМФ (10 мл) аналогично примеру 1 добавляли соединение ИА (0,518 г) и гидроксида кальция (0,223 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали под высоким вакуумом. Остаток обрабатывали льдом/конц. раствором ЫаОН/рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 5 и 10% в качестве элюента с получением указанного в заглавии соединения (0,50 г) в виде светло-желтой пены.
МС Д8Р): 324,3 (МН+).
Пример 186. (28)-1-({2-[2-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
- 57 007968
Для синтеза указанного в заглавии соединения требуется иолучение соответствующего аминового иредшественника ΙΙΙΤ. Возможная иоследовательность стадий синтеза иредставлена выше на общей схеме. Имидазолы ХБ могли бы быть иолучены из амидинов ΧΧΧνΙ реакцией с 2,3-бутадионом или 1,3дигидроксиацетоном так, как изложено в ^О 96/10018 или в ΌΕ 2528640. В результате хлорирования и реакции с алифатическими нитросоединениями в основных условиях (как, наиример, изложено в Еиг. I. Мей. Сйеш. 1995, 30, 219-225) иолучали нитроироизводные ХМ. Перед заключительным восстановлением до аминовых ироизводных ШТ осуществляют, что необязательно, стадию Ν-алкилирования.
Стадия А. Гидрохлорид [2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]метанола.
В раствор 3-фтор-4-метилбензамидингидрохлорида (5,65 г) [СА8 175277-88-0] в изоироианоле (75 мл) ири 80°С добавляли 2,3-бутандиона (3,22 г) [СА8 431-03-8, технически достуиен]. После иеремешивания реакционной смеси ири кииячении с обратным холодильником в течение 48 ч ее концентрировали и иолученный остаток растворяли в 3-молярной НС1 (80 мл) и вновь кииятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали иочти досуха. К иолученному остатку добавляли ацетона (100 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Полученный осадок отфильтровывали, иромывали небольшим количеством холодного ацетона и диэтилового эфира и сушили иод высоким вакуумом с иолучением в виде не совсем белого твердого вещества гидрохлорида 2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Нимидазол-4-ил]метанола (6,7 г).
Μ^Ι8Ρ): 221,2 (МН+).
Стадия Б. 2-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-(2-метил-2-нитроироиил)-1Н-имидазол.
В сусиензию 2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]метанолгидрохлорида (4,87 г) в толуоле (45 мл) в течение 15 мин ири 45°С ио каилям добавляли тионилхлорида (14,1 г), растворенного в толуоле (5 мл). Реакционную смесь иеремешивали в течение иолучаса ири 65°С и 2 ч ири КТ, добавляли диэтилового эфира (200 мл), осадок отфильтровывали и сушили. Сухой остаток сырого иродукта (5,12 г) растворяли в метаноле (25 мл) и ио каилям в течение 15 мин ири 20-25°С добавляли в смесь 2нитроироиана (5,4 г) и 1-молярного метилата натрия/метанола (46 мл). Реакционную смесь иеремешивали ири КТ в течение 3 ч, концентрировали иод вакуумом без нагревания, остаток обрабатывали льдом/рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу иромывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растирали в иорошок с метиленхлоридом/диэтиловым эфиром, охлаждали и твердый материал отфильтровывали. Фильтровальный иирог иромывали диэтиловым эфиром и сушили с иолучением в виде не совсем белого твердого вещества 2-(3-фтор-4метилфенил)-5-метил-4-(2-метил-2-нитроироиил)-1Н-имидазола (4,2 г).
МС (Ι8Ρ): 292,3 (МН+).
Стадия В. 2-[2-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламин.
В раствор 2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-4-(2-метил-2-нитроироиил)-1Н-имидазола (1,6 г) в уксусной кислоте (32 мл) в течение 15 мин ири 20-25°С 2 равными иорциями добавляли Ζη иыли (5,2 г). Смесь со слабоэкзотермической реакцией иеремешивали ири КТ в течение 1,5 ч, неорганические соли отфильтровывали и иромывали уксусной кислотой. Фильтрат концентрировали иочти досуха, остаток обрабатывали холодным конц. №ОН и рассолом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу иромывали рассолом, сушили над сульфатом магния и выиаривали досуха с иолучением в виде светложелтой иены 2-[2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламина (1,16 г), достаточно чистого для возможности исиользования на следующей стадии.
МС (Ι8Ρ): 262,3 (МН+).
Стадия Г. (28)-1-({2-[2-(3-Фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино} ацетил)иирролидин-2-карбонитрил.
В раствор 2-[2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламина (0,522 г)
- 58 007968 в ДМФ (15 мл) аналогично примеру 1 добавляли соединение ПА (0,172 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 5 и 10% в качестве элюента. Содержащие целевое соединение фракции выпаривали досуха с получением указанного в заглавии соединения в виде светло-желтой пены (0,331 г).
МС (ΐ8Ρ): (МН+).
Пример 187. (28)-1 -({1,1-Диметил-2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с дигидрата 4-(трифторметил)бензамидингидрохлорида [СА8 175278-62-3] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-038]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (ΐ8Ρ): 434,3 (МН+).
Пример 188. (28)-1-{[1,1-Диметил-2-(5-метил-2-м-толил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с 3метилбензолкарбоксимидамидгидрохлорида [СА8 20680-59-5] и 2,3-бутандиона [СА8 431,03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (ΐ8Ρ): 380,3 (МН+).
Пример 189. (28)-1-({ 1,1-Диметил-2-[5-метил-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с 3хлорбензолкарбоксимидамидгидрохлорида [СА8 24095-60-1] и 2,3-бутандиона [СА8 431,03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (ΐ8Ρ): 400,4 (МН+).
Пример 190. (28)-1-({2-[2-(3,5-Бистрифторметилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с
3.5- бис(трифторметил)бензамидингидрохлорида [СА8 97603-94-6] и 2,3-бутандиона [СА8 431,03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (ΐ8Ρ): 502,3 (МН+).
Пример 191. (28)-1-({2-[2-(3,5-Дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с
3.5- дихлорбензамидингидрохлорида [СА8 22978-61-6] и 2,3-бутандиона [СА8 431,03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (ΐ8Ρ): 434,2, 436,2 (МН+).
Пример 192. (28)-1 -{[ 1,1 - Диметил-2-(2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии от Б до Г, начиная с (2фенил-1Н-имидазол-4-ил)метанола [СА8 43002-54-6]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде светло-желтой пены.
МС (ΐ8Ρ): 352,3 (МН+).
Пример 193. (28)-1-{[1,1 - Диметил-2-( 1 -метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии от Б до Г, начиная с (2фенил-1Н-имидазол-4-ил)метанола [СА8 43002-54-6]. После стадии Б дополнительно осуществляли стадию Б-1 Ν-алкилирования. Это алкилирование можно было бы проводить аналогично методу, описанному в 1. Μеά. Сйет. 1986, 29, 261-267. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента указанное в заглавии соединение выделяли в виде светло-желтой пены.
МС (ΐ8Ρ): 366,3 (МН+).
Стадия Б-1. 1-Метил-4-(2-метил-2-нитропропил)-2-фенил-1Н-имидазол.
Метилиодид (1,4 г) при 20-25°С по каплям добавляли в смесь 4-(2-метил-2-нитропропил)-2-фенил1Н-имидазола (1,6 г) и тонкоизмельченного порошкообразного гидроксида калия (2,19 г) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, обрабатывали смесью льда/воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 2 и 5% в качестве элюента с выделением целевого продукта (1,40 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
- 59 007968
Пример 194. (28)-1 -{[2-( 1,5-Диметил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)-1,1-диметилэтиламино]ацетил} пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии от Б до Г, начиная с (5метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метанолгидрохлорида [СА8 32330-02-2]. После стадии Б дополнительно осуществляли стадию Б-1 И-алкилирования. Это алкилирование можно было бы проводить аналогично методу, описанному в 1 Меб. Сйет. 1986, 29, 261-267. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС ^8Ρ): 380,3 (МН+).
Стадия Б-1. 1,5-Диметил-4-(2-метил-2-нитропропил)-2-фенил-1Н-имидазол.
Метилиодид (1,4 г) при 10-20°С по каплям добавляли в перемешиваемую смесь 5-метил-4-(2-метил2-нитропропил)-2-фенил-1Н-имидазола (2,0 г) и тонкоизмельченного порошкообразного гидроксида калия (2,0 г) в ДМФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, обрабатывали льдом/водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола 2 и 5% в качестве элюента с выделением целевого продукта (0,98 г) в виде светложелтого аморфного соединения.
МС ^8Ρ): 274,2(МН+).
Пример 195. (28)-1 -({2-[2-(3 -Фторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил] -1,1-диметилэтиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с 3фторбензамидингидрохлорида [СА8 75207-72-6] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС ^8Ρ): 384,4 (МН+).
Пример 196. (28)-1-({2-[2-(3-Метоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с 3метоксибензамидингидрохлорида [СА8 26113-44-0] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС ^8Ρ): 396,4 (МН+).
Пример 197. (28)-1 -({2-[2-(3 -Этоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил1-1,1 -диметилэтиламино } ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с 3этоксибензамидингидрохлорида [СА8 25027-74-1] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС ^8Ρ): 410,4 (МН+).
Пример 198. (28)-1-({2-[2-(3,5-Дифторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с
3.5- дифторбензамидингидрохлорида [СА8 144797-68-2] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС ^8Ρ): 402,3 (МН+).
Пример 199. (28)-1-({2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с
3.5- диметоксибензамидингидрохлорида [СА8 61416-81-7] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС ^8Ρ): 426,4 (МН+).
Пример 200. (28)-1 -({1,1-Диметил-2-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с 3(трифторметил)бензамидингидрохлорида [СА8 62980-03-4] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС ^8Ρ): 434,3 (МН+).
Пример 201. (28)-1-{[1,1-Диметил-2-(5-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
- 60 007968
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с пиридин-2-карбоксимидамидгидрохлорида [СА8 51285-26-8] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. В этом случае восстановление нитро- до аминогруппы (стадия В]) осуществляли с использованием Ρά/С и формиата аммония так, как изложено в Теΐ^айеά^оη ЬеП.. 1985, 25, 3415-3418. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (Ί8Ρ): 367,3 (МН+).
Пример 202. (28)-1 -{[1,1-Диметил-2-(5-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с пиридин-3-карбоксимидамидгидрохлорида [СА8 7356-60-7] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. В этом случае восстановление нитро- до аминогруппы (стадия В) осуществляли с использованием Ρά/С и формиата аммония так, как изложено в Теΐ^айеά^оη ЕеП., 1985, 25, 3415-3418. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (Ί8Ρ): 367,3 (МН+).
Пример 203. (28)-1-{[1,1-Диметил-2-(5-метил-2-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с пиридин-4-карбоксимидамидгидрохлорида [СА8 6345-27-33] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. В этом случае восстановление нитро- до аминогруппы (стадия В]) осуществляли с использованием Ρά/С и формиата аммония так, как изложено в Теΐ^айеά^оη ЕеП., 1985, 25, 3415-3418. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (Ί8Ρ): 367,3 (МН+).
Пример 204. (28)-1 -({1,1-Диметил-2-[5-метил-2-(3-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с 3трифторметоксибензамидингидрохлорида [СА8 62980-03-4] и 2,3-дикетобутана [СА8 431-03-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (Ί8Ρ): 449,4 (МН+).
Пример 205. (28)-1 -{[ 1,1 -диметил-2-(5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии от Б до Г, начиная с (5метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метанолгидрохлорида [СА8 32330-02-2]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (Ί8Ρ): 366,3 (МН+).
Пример 206. (28)-1-({2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии от Б до Г, начиная с [2(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]метанолгидрохлорида [СА8 14401-51-5]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (Ί8Ρ): 400,4 (МН+).
Пример 207. (28)-1-{[1,1-Диметил-2-(5-метил-2-п-толил-1Н-имидазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии от Б до Г, начиная с (5метил-2-п-толил-1Н-имидазол-4-ил)метанолгидрохлорида [СА8 6326-27-8]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (Ί8Ρ): 380,4 (МН+).
Пример 208. (28)-1-({2-[2-(3-хлор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии от Б до Г, начиная с [2(3-хлор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]метанолгидрохлорида [СА8 116940-45-5]. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (Ί8Ρ): 414,2 (МН+).
Пример 209. (28)-1 -({1,1-Диметил-2-[2-(3-ацетамидофенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил]этиламино} ацетил)пирролидин-2-карбонитрил.
- 61 007968
Указанное в заглавии соединение получали аналогично примеру 186, стадии с А по Г, начиная с Ν[3-(аминоиминометил)фенил]ацетамида и 2,3-дикетобутана ^Αδ 431-03-8]. Исходный материал можно было бы получать из №(3-цианофенил)ацетамида ^Αδ 58202-84-9] проведением реакции Пиннера, как, например, изложено в работе 1. Боираег! и др. в δуηίкез^з 1972, 622. После хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола в качестве элюента целевой продукт выделяли в виде бесцветной пены.
МС (ΚΡ): 423,4 (МН+).
Примеры
Пример А.
Обычным путем могут быть изготовлены таблетки с пленочным покрытием, содержащие следующие компоненты.
Компоненты На таблетку
Сердцевина
Соединение формулы (I) 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Лактоза водная 60,0 мг 70,0 мг
Продукт Ρονΐάοηε КЗО 12,5 мг 15,0 мг
Натрийгликолят крахмала 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
Масса сердцевины 120,0 мг 350,0 мг
Пленочное покрытие
Г идроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Действующий компонент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с помощью раствора поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают с натрийгликолятом крахмала и стеаратом магния и прессуют с получением сердцевин массой соответственно по 120 или 350 мг. Сердцевины лакируют водным раствором/суспензией для нанесения упомянутого пленочного покрытия.
Пример Б.
Обычным путем могут быть изготовлены капсулы, содержащие следующие компоненты.
Компоненты На капсулу
Соединение формулы (I) 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Эти компоненты просеивают, смешивают и фасуют в капсулы размера 2. Пример В.
Растворы для инъекций могут обладать следующим составом._________
Соединение формулы (I) 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота В нужном количестве для рН 5,0
Вода для растворов для инъекций В нужном количестве до 1,0 мл
Действующий компонент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Уксусной кислотой рН доводят до 5,0. Добавлением оставшегося количества воды объем доводят до 1,0 мл. Раствор фильтруют, фасуют в ампулы с использованием соответствующего излишка и стерилизуют.
Пример Г.
Обычным путем могут быть изготовлены мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие компоненты.
Содержимое капсулы.
- 62 007968
Соединение формулы (I) 5,0 мг
Желтый воск 8,0 мг
Гидрогенизированное соевое масло 8,0 мг
Частично гидрогенизированные растительные масла 34,0 мг
Соевое масло 110,0 мг
Масса содержимого капсулы 165,0 мг
Желатиновая капсула
Желатина 75,0 мг
Глицерин 85%-ный 32,0 мг
Продукт Капоп 83 8,0 мг (сухого вещества)
Диоксид титана 0,4 мг
Желтый оксид железа 1,1 мг
Действующий компонент растворяют в теплом расплаве других компонентов и смесь фасуют в мягкие желатиновые капсулы соответствующего размера. Наполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными методами.
Пример Д.
Обычным путем могут быть изготовлены саше, содержащие следующие компоненты.
Соединение формулы (I) 50,0 мг
Лактоза, тонкоизмельченный порошок 1015,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (АУ1СЕЬ РН 102) 1400,0 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 14,0 мг
Поливинилпирролидон К 30 10,0 мг
Стеарат магния 10,0 мг
Корригенты 1,0 мг
Действующий компонент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрийкарбоксиметилцеллюлозой и гранулируют с использованием смеси поливинилпирролидона с водой. Гранулят смешивают со стеаратом магния и корригентами и фасуют в саше.

Claims (32)

1. Соединения формулы (I)
О (|) в которой
К1 обозначает Н или СЫ,
К2 обозначает -С(К3,К4)-(СН2)П-К5, -С(К3,К4)-СН2-ЫН-К6, -С(К3,К4)-СН2-О-К7, тетралинил, тетрагидрохинолинил или тетрагидроизохинолинил, причем эта тетралинильная, тетрагидрохинолинильная или тетрагидроизохинолинильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СЫ и СГ3,
К3 обозначает водородный атом, (низш.)алкил, бензил, гидроксибензил или индолилметилен,
К4 обозначает водородный атом или (низш.)алкил или
К3 и К4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца, а сочетание -К3-К4- обозначает -(СН2)2-5-,
К5 обозначает 5-членный гетероарил, би- или трициклический гетероциклил или аминофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СЫ, СГ3, трифторацетил, тиофенил, фенил, гетероарил и моноциклический гетероциклил, причем этот фенил, гетероарил или моноциклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СГ3, СГ3-О, СЫ и ЫН-СО-(низш.)алкил,
К6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СЫ и СГ3, или
- 63 007968
б) 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил, причем этот 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, карбонил, арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СР3, а карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СК, СР3, арилом или гетероарилом, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СР3,
Я7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СР3,
X обозначает С(Я8,Я9) или 8,
Я8 и Я9 независимо друг от друга обозначают Н или (низш.)алкил, п обозначает 0, 1 или 2, используемое выше понятие арил относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно к фенильной группе, которая может быть необязательно моно- или полизамещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СК, СР3, гидроксилом, КО2, КН2, К(Н, (низш.)алкилом), К((низш.)алкилом)2, карбокси, аминокарбонилом, фенилом, бензилом, фенокси и/или бензилокси;
используемое выше понятие гетероарил относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, причем гетероарильная группа может иметь такие же заместители, как и представленная выше арильная группа;
используемое выше понятие 5-членный гетероарил относится к ароматическому 5-членному кольцу, которое может включать от 1 до 4 атомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, причем 5-членная гетероарильная группа может быть замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СК, СР3, трифторацетилом, арилом, гетероарилом, карбонилом, причем эта карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СК, СР3, арилом или гетероарилом;
используемое выше понятие моноциклический гетероциклил относится к неароматическим моноциклическим гетероциклам с 5 или 6 кольцевыми членами, которые включают 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, и необязательно замещены (низш.)алкилом;
используемое выше понятие би- или трициклический гетероциклил относится к бициклическим или трициклическим ароматическим группам, включающим два или три 5- или 6-членных кольца, среди которых одно или несколько колец могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и которые могут быть частично гидрированными, причем би- или трициклическая гетероциклильная группа может быть необязательно замещена такими же заместителями, как и представленная выше 5-членная гетероарильная группа;
и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что перечисленные ниже соединения исключены дигидрохлорид (8)-1-[2-(2-хиноксалиниламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, диметансульфонат (8)-1-{2-[2-(4-пиридил)-4-хиназолиниламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, дигидрохлорид (8)-1-[2-(2-хинолиламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, дигидрохлорид (8)-1-[2-(4-метил-2-хинолиламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, дигидрохлорид (8)-1-[2-(4-хинолиламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, дигидрохлорид (8)-1-[2-(1-изохинолиламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, дигидрохлорид (8)-1-[2-(2-бензотиазолиламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, дигидрохлорид (8)-1-[2-метил-1-(2-хиноксалиниламино)-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, фумарат (8)-1-[2-метил-1-(2-хинолиламино)-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, дигидрохлорид (8)-1-[ 1 -(1 -изохинолиламино)-2-метил-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, фумарат (8)-1-[2-метил-1-(4-хинолиламино)-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, фумарат (8)-1-[2-метил-1-(2-тиазолиламино)-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, фумарат (8)-1 -[2-метил-1 -(1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, фумарат (8)-1-[2-метил-1-(4-фенил-2-тиазолиламино)-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, фумарат (8)-1-[2-метил-1-(5-метил-2-тиазолиламино)-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, фумарат (8)-1-[2-метил-1-(1-фталазиниламино)-2-пропиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила.
2. Соединения по п.1, у которых
- 64 007968
К1 обозначает Н или СК,
К2 обозначает -С(К3,К4)-(СН2)п-К5, -С(К3,К4)-СН2-КН-К6, -С(К3,К4)-СН2-О-К7 или тетралинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СЕ3,
К3 обозначает водородный атом, (низш.)алкил, бензил, гидроксибензил или индолилметилен,
К4 обозначает водородный атом или (низш.)алкил или
К3 и К4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца, а сочетание -К3-К4- обозначает -(СН2)2-5-,
К5 обозначает 5-членный гетероарил, би- или трициклический гетероциклил или аминофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК, СЕ3, трифторацетил, тиофенил и фенил, который может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СЕ3 и СК,
К6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СЕ3, или
б) 5-членный гетероарил, который может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, карбонил, арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СЕ3, а карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СК, СЕ3, арилом или гетероарилом, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СЕ3,
К7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК и СЕ3,
X обозначает С(К8,К9) или 8,
К8 и К9 независимо друг от друга обозначают Н или (низш.)алкил, и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения по одному из пп.1 или 2, у которых К1 обозначает СК.
4. Соединения по одному из пп.1-3, у которых X обозначает -СН2-.
5. Соединения по одному из пп.1-4, у которых К2 обозначает -С(К3,К4)-(СН2)п-К5, К5 обозначает 5членный гетероарил, би- или трициклический гетероциклил или аминофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК, СЕ3, трифторацетил, тиофенил, фенил, гетероарил и моноциклический гетероциклил, причем этот фенил, гетероарил или моноциклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СЕ3, СЕ3-О, СК и КН-СО-(низш.)алкил, а К3, К4 и η имеют значения, указанные в п.1.
6. Соединения по п.5, у которых К5 обозначает оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, имидазолил, бензимидазолил, индолил, азаиндолил, индолинил, аминофенил или карбазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СК, СЕ3, трифторацетил, тиофенил, пиразинил, пиридинил, морфолинил, пиперидинил и фенил, причем этот пиридинил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена и СЕ3, а фенил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, бензилокси, атом галогена, СЕ3, СЕ3-О, СК и КН-СО(низш.)алкил, а К3 и К4 независимо друг от друга обозначают водородный атом или (низш.)алкил или К3 и К4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца и сочетание -К3-К4-обозначает -(СН2)2-5-.
7. Соединения по п.6, у которых К5 имеет значения, выбранные из ряда, включающего 5-метокси-2метилиндол-1-ил, 5-цианоиндол-1-ил, 2-метилиндол-1-ил, 2,3-диметилиндол-1-ил, 3-метилиндол-1-ил, 5броминдол-1-ил, 5-бром-2,3-дигидроиндол-1-ил, 7-азаиндол-1-ил, 2-азаиндол-1-ил, 5-фенил-2,3-дигидроиндол-1-ил, 5-циано-2-метилиндол-1-ил, 2-фенилиндол-1-ил, карбазол-9-ил, 6-броминдол-1-ил, 7метилиндол-1-ил, 7-броминдол-1-ил, 4-хлориндол-1-ил, 5,6-диметоксииндол-1-ил, 5,6-диметокси-3трифторацетилиндол-1-ил, 6-(4-метоксифенил)-2,3-дигидроиндол-1-ил, 4-К,К-диметиламинофенил, 3К,К-диметиламинофенил, 5-метил-2-фенилоксазол-4-ил, 2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(4бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(2-этокси-4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 5-метил-2-фенилтиазол-4-ил, 2-(3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2(3,5-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(3-метил- 65 007968 фенил)-5-метилтиазол-4-ил, 2-(2-этилпиридин-4-ил)-5-метилтиазол-4-ил, 5-метил-2-(5-трифторметилпиридин-2-ил)тиазол-4-ил, 5-метил-2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил, 2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-фенилоксазол-4-ил, 2-фенилтиазол-4-ил, 2-морфолин-
4- илтиазол-4-ил, 2-пиперидин-1-илтиазол-4-ил, 5-метил-3-фенилпиразол-1-ил, 5-метил-3-(3-трифтор- метилфенил)пиразол-1 -ил, 5 -метил-3 -(3-трифторметоксифенил)пиразол-1 -ил, 5 -этил-3-фенилпиразол-1 ил, 5-метил-3-пиридин-3-илпиразол-1-ил, 3-метил-5-пиридин-3-илпиразол-1-ил, 3-(3-хлорфенил)-5метилпиразол-1-ил, 3-(3,4-дихлорфенил)-5-метилпиразол-1-ил, 3-фенил-5-трифторметилпиразол-1-ил, 5изопропил-3 -фенилпиразол-1 -ил, 5 -метил-3 -тиофен-2-илпиразол-1 -ил, 5 -метил-3 -пиридин-4-илпиразол-
1-ил, 5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)пиразол-1-ил, 5-циклопропил-3-фенилпиразол-1-ил, 5-метил-3пиразин-2-илпиразол-1-ил, 3 -(5 -хлорпиридин-3 -ил)-5-метилпиразол-1 -ил, 5 -метил-3 -пиридин-2-илпи- разол-1-ил, 3-пиридин-3-ил-5-трифторметилпиразол-1-ил, 3-пиридин-3-илпиразол-1-ил, 5-метил-3пиридин-3 -ил[1,2,4]триазол-1 -ил, 3 -пиридин-3-ил-5-трифторметил[1,2,4]триазол-1 -ил, 5-метил-3-пиразин-2-ил[1,2,4]триазол-1-ил, 2-метилбензимидазол-1-ил, 2-метил-4-пиридин-3-илимидазол-1-ил, 4фенилимидазол-1-ил, 4-пиридин-2-илимидазол-1-ил, 4-пиридин-3-илимидазол-1-ил, 3-фенилпиразол-1ил, 3-(4-метоксифенил)пиразол-1-ил, 3 -(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазол-1 -ил, 5-метил-3-фенил[1,2,4] триазол-1-ил, 2-фенил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-пиридин-4-ил1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-пиридин-3-ил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-пиридин-2-ил-1Н-имидазол-4ил, 2-(3-фтор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-метатолил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3,5бистрифторметилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 1метил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил, 1,5-диметил-2-фенил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3 -фторфенил)-5-метил-1Нимидазол-4-ил, 2-(3-метоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3-этоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3,5-дифторфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 2-(3,5-диметоксифенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-(3-трифторметоксифенил)-1Нимидазол-4-ил, 2-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, 5-метил-2-паратолил-1Н-имидазол-4-ил, 2(3-хлор-4-метилфенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил и 2-(3-ацетамидофенил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ил, а
К3 и К4 независимо друг от друга обозначают водородный атом или метил или К3 и К4 связаны между собой с образованием совместно с углеродным атомом, с которым они соединены, кольца и сочетание -К3-К4- обозначает -(СН2)2-5-.
8. Соединения по п.7, у которых К5 имеет значения, выбранные из ряда, включающего 5-метокси-2метилиндол-1-ил, 2-метилиндол-1-ил, 2,3-диметилиндол-1-ил, 5-циано-2-метилиндол-1-ил, 2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил, 2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил, 5-метил-2-фенилоксазол-4-ил,
5- метил-3 -пиридин-3-илпиразол-1 -ил, 5 -метил-3 -пиразин-2-илпиразол-1 -ил, 3 -пиридин-3 -илпиразол-1 ил, 5-метил-3-пиридин-3-ил[1,2,4]триазол-1-ил, 2-метил-4-пиридин-3-илимидазол-1-ил, 4-пиридин-3илимидазол-1-ил и 5-цианоиндол-1-ил, а каждый из К3 и К4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил.
9. Соединения по одному из пп.1-4, у которых К2 обозначает -С(К3,К4)-СН2-НН-К6, а К6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СН и СЕ3, или
б) 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил, причем этот 5-членный гетероарил или би- или трициклический гетероциклил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, карбонил, арил и гетероарил, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СН и СЕ3, а карбонильная группа может быть необязательно замещенной (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, атомом галогена, СН, СЕ3, арилом или гетероарилом, причем эта арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СН и СЕ3, а
К3 и К4 имеют значения, указанные в п.1.
10. Соединения по п.9, у которых К6 обозначает
а) пиридинил или пиримидинил, который замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего пиридинил, оксадиазолил и фенил, причем этот оксадиазолил может быть необязательно замещенным (низш.)алкилом, а фенил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, СН и СЕ3, или
б) тиазолил или оксадиазолил, который может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, фенил, бензоил, фенилизоксазолил и пиридил, причем этот пиридил может быть необязательно замещенным (низш.)алкилом или атомом галогена, а фенил может быть необязательно замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкокси, атом галогена, СН и СЕ3,
в) 8Н-индено[1,2-б]тиазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолил, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]
- 66 007968 ииридин-2-ил, ииридин-2-ил, ииридин-2-ил, ииридинил, бензотиазолил, бензоксазолил или 1Н-бензимидазолил, иричем этот 1Н-бензимидазолил может быть необязательно замещенным (низш.)алкилом, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]ииридинил может быть необязательно замещенным (низш.)алкилкарбонилом или (низш.)алкоксикарбонилом, а каждый из К3 и К4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или (низш.)алкил.
11. Соединения ио и.10, у которых К6 имеет значения, выбранные из ряда, включающего 5-(4метоксифенил)ииридин-2-ил, 5-(3-метоксифенил)ииридин-2-ил, 5-(2-метоксифенил)ииридин-2-ил, 5-(4цианофенил)ииридин-2-ил, 5-фенилииридин-2-ил, 6-фенилииридин-2-ил, 5-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2ил)ииридин-2-ил, 3-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридин-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил, 4-(4-метоксифенил)тиазол-2-ил, 4-(3-фенилизоксазол-5-ил)тиазол-2-ил, 5-фенилииридин-2-ил, 5-(3-цианофенил)ииридин-2-ил, 5-(3-трифторметилфенил)ииридин-2-ил, 5-(4-трифторметилфенил)ииридин-2-ил, 5-(2-трифторметилфенил)ииридин-2-ил, 5-(3,5-бистрифторметилфенил) [3,3']биииридинил-6-ил, 5-(2,4-диметоксифенил)ииридин-2-ил, 6-(4-метоксифенил)
6-(4-цианофенил)ииридин-2-ил, 6-(3-метоксифенил)ииридин-2-ил, 6-(3-цианофенил)
6-(2-метоксифенил)ииридин-2-ил, 6-(3,5-бистрифторметилфенил)ииридин-2-ил, 6-(4- трифторметилфенил)ииридин-2-ил, 6-(2-трифторметилфенил)ииридин-2-ил, 6-(3-трифторметилфенил) ииридин-2-ил, [2,3']биииридинил-6-ил, 6-(2,4-диметоксифенил)ииридин-2-ил, 6-метатолилииридин-2-ил, 5-фенилииримидин-2-ил, 5-(3-метоксифенил)ииримидин-2-ил, 5-(3-цианофенил)ииримидин-2-ил, 5-(4цианофенил)ииримидин-2-ил, 4-(2,4-диметоксифенил)тиазол-2-ил, 4-(2-метоксифенил)тиазол-2-ил, 4фенилтиазол-2-ил, 4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил, 8Н-индено[1,2-б]тиазол-2-ил, 5-метил-4-фенилтиазол-2-ил, 4,5-дифенилтиазол-2-ил, 4-бензоилтиазол-2-ил, 4-(4-фторфенил)тиазол-2-ил, 4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-ил, 4-ииридин-2-илтиазол-2-ил, 4-ииридин-4-илтиазол-2-ил, 5-метил-4-(4-трифторметилфенил)тиазол-2-ил, 4-(4-цианофенил)-5-метилтиазол-2-ил, 4-ииридин-3-илтиазол-2-ил, 4,5,6,7тетрагидробензотиазол-2-ил, 6-этоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]ииридин-2-ил, 6-ацетил4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]ииридин-2-ил, бензотиазол-2-ил, бензоксазол-2-ил, 1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил, 5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 3-ииридин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-фенил[1,2,4] оксадиазол-5-ил, 3-ииридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-ииридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(6метилииридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-(2-хлорииридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил и 3-(3,5дихлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, а каждый из К3 и К4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил.
12. Соединения ио и.11, у которых К6 имеет значения, выбранные из ряда, включающего 5-(4метоксифенил)ииридин-2-ил, 5-(3-метоксифенил)ииридин-2-ил, 5-(2-метоксифенил)ииридин-2-ил, 5-(4цианофенил)ииридин-2-ил, 5-фенилииридин-2-ил, 5-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридин-2-ил, 4-(4цианофенил)тиазол-2-ил, 4-(3-фенилизоксазол-5-ил)тиазол-2-ил, 6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4с]ииридин-2-ил, бензотиазол-2-ил, 5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-ил, 3-ииридин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-ииридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 3-ииридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-5-ил и 3-(6-метилииридин-3-ил)[1,2,4]оксадиазол-5-ил, а каждый из К3 и К4 независимо друг от друга обозначает водородный атом или метил.
13. Соединения ио одному из ии.1-4, у которых К2 обозначает -С(К3,К4)-СН2-О-К7, К7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СЕ3, а К3 и К4 имеют значения, указанные в и.1.
14. Соединения ио и.13, у которых К7 обозначает аминофенил, нафтил или хинолинил, необязательно замещенный 1-3 метильными заместителями, а К3 и К4 независимо друг от друга обозначают водородный атом или метил.
15. Соединения ио одному из ии.1-4, у которых К2 обозначает тетралинил или тетрагидрохинолинил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, СN и СЕ3.
16. Соединения ио и.15, у которых К2 обозначает тетралинил или тетрагидрохинолинил, необязательно замещенный метоксигруииой.
17. Соединения ио и.16, у которых К2 обозначает 6-метокситетралин-2-ил.
18. Соединение ио одному из ии.1-17, выбранное из ряда, включающего (28)-1-({2-[5-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)ииридин-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (28)-1-{[(18)-2-(5-циано-2-метилиндол-1 -ил)-1-метилэтиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-[((2К/8)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-иламино)ацетил]иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-({2-[5-(4-метоксифенил)ииридин-2-иламино]-1,1-диметилэтиламино}ацетил)иирролидин-2карбонитрил, (28)-1-({2-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)иирролидин-2-карбонитрил и их фармацевтически ириемлемые соли.
19. Соединение ио одному из ии.1-17, выбранное из ряда, включающего
- 67 007968 (28)-1-({2-[5-(3-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([(18)-2-(5-метокси-2-метилиндол-1 -ил)- 1-метилэтиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-((2-[5-(4-цианофенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-((2-[5-фенилпиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-((2-[4-(3-фенилизоксазол-5-ил)тиазол-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([(18)-1 -метил-2-(2-метилиндол-1-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-((2-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-((2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([(18)-2-(2,3-диметилиндол-1 -ил)- 1-метилэтиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-((2-[5-(2-метоксифенил)пиридин-2-иламино]этиламино}ацетил)пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([(18)-2-(5-цианиндол-1 -ил)- 1-метилэтиламино] ацетил} пирролидин-2-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли.
20. Соединение по одному из пп.1-17, выбранное из ряда, включающего (28)-1-!|1,1-ди\1етил-2-(5-\1етил-2-фе11ижо<сазол-4-ил)этила\1ино|а11ети.|; 11ирролидин-2-карбо11итрил, (28)-1-([1,1 -диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3-илпиразол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил, (28)-1-([1,1 -диметил-3-(5-метил-3-пиразин-2-илпиразол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил, (28)-1-([1,1 -диметил-3-(3-пиридин-3-илпиразол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-3-(5-метил-3-пиридин-3-ил[1,2,4]триазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([1,1 -диметил-3-(2-метил-4-пиридин-3-илимидазол-1 -ил)пропиламино] ацетил }пирролидин-
2-карбонитрил, (28)-1-([1,1 -диметил-3-(4-пиридин-3-илимидазол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-{[1,1-диметил-2-(6-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламино)этиламино] ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-( [2-(бензотиазол-2-иламино)- 1,1-диметилэтиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([1,1-диметил-2-(5-фенил[1,3,4]оксадиазол-2-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил, (28)-1-([1,1-диметил-2-(3-пиридин-3-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([1,1-диметил-2-(3-пиридин-2-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-([1,1-диметил-2-(3-пиридин-4-ил[1,2,4]оксадиазол-5-иламино)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (28)-1-((1,1-диметил-2-[3-(6-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-иламино]этиламино} ацетил) пирролидин-2-карбонитрил и их фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по одному из пп.1-20, представляющее собой (28)-1-([2-(5-метил-2-фенилоксазол4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
22. Соединение по одному из пп.1-20, представляющее собой (28)-1-([1,1-диметил-3-(4-пиридин-3илимидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
23. Способ получения соединений формулы (Ι) по одному из пп.1-22, включающий взаимодействие соединения формулы (ΙΙ) с соединением К2-\112, где К1, К2 и X имеют значения, указанные в п.1, а Υ обозначает уходящую группу, с получением указанного соединения формулы (Ι) и необязательное превращение соединения формулы (Ι) в фармацевтически приемлемую соль.
24. Соединения по одному из пп.1-22, полученные согласно способу по п.23.
25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по одному из пп.1-22 и фармацевтиче
- 68 007968 ски приемлемые носитель и/или адъювант.
26. Применение соединений по одному из пп.1-22 в качестве терапевтически активных веществ.
27. Применение соединений по одному из пп.1-22 в качестве терапевтически активных веществ при лечении и/или профилактике заболеваний, которые связаны с ΌΡΡ IV.
28. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ΌΡΡ IV, таких как диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, заболевания пищеварительного тракта, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, включающий введение человеку или животному соединения по одному из пп.1-22.
29. Применение соединений по одному из пп.1-22 для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ΌΡΡ IV.
30. Применение соединений по одному из пп.1-22 для лечения и/или профилактики диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, пониженной толерантности к глюкозе, заболеваний пищеварительного тракта, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ожирения и/или метаболического синдрома.
31. Применение соединений по одному из пп.1-22 при приготовлении лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ΌΡΡ IV.
32. Применение соединений по одному из пп.1-22 при приготовлении лекарственных средств для лечения и/или профилактики диабета, инсулиннезависимого сахарного диабета, пониженной толерантности к глюкозе, заболеваний пищеварительного тракта, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ожирения и/или метаболического синдрома.
EA200400480A 2001-10-26 2002-10-18 N-замещённые производные пирролидина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы EA007968B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01125338 2001-10-26
EP02018227 2002-08-21
PCT/EP2002/011711 WO2003037327A1 (en) 2001-10-26 2002-10-18 N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400480A1 EA200400480A1 (ru) 2004-12-30
EA007968B1 true EA007968B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=26076751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400480A EA007968B1 (ru) 2001-10-26 2002-10-18 N-замещённые производные пирролидина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6861440B2 (ru)
EP (1) EP1441719B1 (ru)
JP (1) JP4171417B2 (ru)
KR (1) KR100645671B1 (ru)
CN (1) CN1713907B (ru)
AR (1) AR036958A1 (ru)
AT (1) ATE503477T1 (ru)
AU (1) AU2002338902B2 (ru)
BR (1) BR0213539A (ru)
CA (1) CA2463709C (ru)
DE (1) DE60239629D1 (ru)
EA (1) EA007968B1 (ru)
GT (2) GT200200220A (ru)
HR (1) HRP20040344A2 (ru)
HU (1) HUP0402107A3 (ru)
IL (2) IL161158A0 (ru)
MA (1) MA26342A1 (ru)
MX (1) MXPA04003759A (ru)
NO (1) NO20041709L (ru)
NZ (1) NZ531942A (ru)
PA (1) PA8557001A1 (ru)
PE (1) PE20030704A1 (ru)
PL (1) PL370551A1 (ru)
TN (1) TNSN04073A1 (ru)
UY (1) UY27518A1 (ru)
WO (1) WO2003037327A1 (ru)
YU (1) YU34404A (ru)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7345180B2 (en) * 2003-01-31 2008-03-18 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase IV
US7550590B2 (en) * 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1798556A (zh) * 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
DK1638970T3 (da) * 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200602051B (en) * 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) * 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20170005163A (ko) 2003-11-17 2017-01-11 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
EP2165703A3 (en) * 2004-01-20 2012-03-28 Novartis Pharma AG Direct compression formulation and process
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2005221678B2 (en) 2004-03-09 2008-10-09 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
CA2564264A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
MX2007004305A (es) 2004-10-12 2007-06-18 Glenmark Pharmaceuticals Sa Inhibidores novedosos de dipeptidil peptidasa iv, composiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparacion.
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7872124B2 (en) * 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MX2007011546A (es) * 2005-03-22 2007-10-19 Hoffmann La Roche Nueva sal y polimorfos del inhibidor de dipeptidil-peptidasa iv.
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
AU2006263167C1 (en) * 2005-06-28 2012-06-21 Fujimoto Co., Ltd. Process for production of optically active aminopentane derivative, intermediate in the process and process for production of the intermediate
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
WO2007014851A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101232873A (zh) * 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) * 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
CN101341148A (zh) * 2005-12-21 2009-01-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EP2369341A3 (en) * 2006-04-11 2012-01-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
EP2007734A1 (en) 2006-04-12 2008-12-31 Probiodrug AG Enzyme inhibitors
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
PE20081150A1 (es) * 2006-09-13 2008-10-03 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipetidilpeptidasa
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
AU2008240704A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
UY31290A1 (es) * 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-o-glucosido
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CN101903386B (zh) 2007-12-21 2015-04-22 株式会社Lg生命科学 抑制二肽基肽酶-ⅳ的化合物、其制备方法以及含所述化合物作为活性剂的药物组合物
RU2487866C2 (ru) * 2008-01-23 2013-07-20 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине
NZ587911A (en) 2008-03-05 2012-02-24 Nat Health Research Institutes Pyrrolidine derivatives
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0917675A2 (pt) * 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
CN104906582A (zh) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sglt2抑制剂、dpp-iv抑制剂和任选的另一种抗糖尿病药的药物组合物及其用途
CN101823987B (zh) * 2009-03-06 2014-06-04 中国科学院上海药物研究所 一类新的dpp-ⅳ抑制剂及其制备方法和用途
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JPWO2011055770A1 (ja) * 2009-11-06 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
EP2574607A1 (en) 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
PT3134402T (pt) * 2014-04-22 2020-07-02 Hoffmann La Roche Compostos de 4-amino-imidazoquinolina
CN103922965B (zh) * 2014-04-28 2016-08-24 西安瑞联新材料股份有限公司 一种4-甲氧基-2-甲基苯乙腈的合成方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
PL3193611T3 (pl) * 2014-09-17 2021-10-04 Celgene Car Llc Inhibitory mk2 i ich zastosowania
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2018386298B2 (en) 2017-12-15 2023-09-07 Praxis Biotech LLC Inhibitors of fibroblast activation protein
CN112920053B (zh) * 2021-02-01 2022-07-01 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124305A (en) * 1996-11-07 2000-09-26 Novartis Ag Use of N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001034594A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2001055105A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2001062266A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2002030890A1 (fr) * 2000-10-06 2002-04-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes azotes a noyau a cinq elements

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2725386A (en) * 1953-02-13 1955-11-29 Fond Emanuele Paterno 2-(1, 4-benzodioxan) methyl derivatives of amino-lower fatty acid amides and preparation thereof
US5681956A (en) 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5455351A (en) 1993-12-13 1995-10-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting piperazine compounds
AU705909B2 (en) 1994-12-14 1999-06-03 Du Pont-Mitsui Polychemicals Co., Ltd. Thermoplastic resin composition and its use
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
US6112949A (en) * 1998-09-28 2000-09-05 Robert V. Rhodes Dual cap dispenser
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001019805A1 (fr) 1999-09-10 2001-03-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes heterocycliques et procede de preparation de ces derniers
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US6861440B2 (en) * 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124305A (en) * 1996-11-07 2000-09-26 Novartis Ag Use of N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
WO2001034594A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2001055105A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-02 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2001062266A2 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Novo Nordisk A/S Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2002030890A1 (fr) * 2000-10-06 2002-04-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes azotes a noyau a cinq elements

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOVARTIS A.G.: "NOVEL N-SUBSTITUTED-2-CYANOPYRROLIDINES AS POTENT INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV IN THE TREATMENT OF NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS" EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, ASHLEY PUBLICATIONS, GB, vol. 10, no. 12, December 2000 (2000-12), pages 1937-1942, XP001019155 ISSN: 1354-3776, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1441719A1 (en) 2004-08-04
JP4171417B2 (ja) 2008-10-22
GT200200220AA (es) 2005-12-26
TNSN04073A1 (fr) 2006-06-01
EA200400480A1 (ru) 2004-12-30
IL161158A (en) 2010-06-16
NO20041709L (no) 2004-04-23
WO2003037327A1 (en) 2003-05-08
HRP20040344A2 (en) 2005-02-28
AR036958A1 (es) 2004-10-13
NZ531942A (en) 2006-09-29
KR100645671B1 (ko) 2006-11-14
KR20050037486A (ko) 2005-04-22
IL161158A0 (en) 2004-08-31
US7314884B2 (en) 2008-01-01
CN1713907A (zh) 2005-12-28
PE20030704A1 (es) 2003-08-28
HUP0402107A3 (en) 2011-05-30
MA26342A1 (fr) 2004-10-01
PL370551A1 (en) 2005-05-30
CN1713907B (zh) 2010-05-26
CA2463709A1 (en) 2003-05-08
UY27518A1 (es) 2003-05-30
MXPA04003759A (es) 2004-07-23
YU34404A (sh) 2006-08-17
HUP0402107A2 (hu) 2005-02-28
US20030130281A1 (en) 2003-07-10
ATE503477T1 (de) 2011-04-15
BR0213539A (pt) 2004-10-19
US20070259925A1 (en) 2007-11-08
US6861440B2 (en) 2005-03-01
GT200200220A (es) 2005-12-26
EP1441719B1 (en) 2011-03-30
US20050096348A1 (en) 2005-05-05
JP2005511557A (ja) 2005-04-28
CA2463709C (en) 2011-08-02
AU2002338902B2 (en) 2006-08-03
PA8557001A1 (es) 2003-07-28
DE60239629D1 (de) 2011-05-12
US7803819B2 (en) 2010-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007968B1 (ru) N-замещённые производные пирролидина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы
AU2002338902A1 (en) N-substituted pyrrolidin derivatives as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US10221161B2 (en) Inhibitors of plasma kallikrein
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
JP2019509319A (ja) Ａｐｊアゴニストとしての６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシアミド
KR20070052693A (ko) 폴리헤테로시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도
KR20070054624A (ko) 향대사성 글루타메이트 수용체의 조정자로서의 신규한알키닐 유도체
SI20208A (sl) INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO
CA3179181A1 (en) Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
CN110156770A (zh) 作为tam族激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
WO2009082152A2 (en) Glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
US10385036B2 (en) Sulfonamide-substituted indole modulators of RORC2 and methods of use thereof
JPWO2006004027A1 (ja) ピラゾール誘導体
CN111526877A (zh) 用于ire1抑制的化合物和组合物
WO2002064211A1 (en) Thrombin inhibitors
JP2019511466A (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
TW201639832A (zh) 乙炔基衍生物
AU2010277171B2 (en) Substituted benzamide derivatives as glucokinase (GK) activators
ES2360935T3 (es) Derivados de pirrolidina n-sustituidos como inhibidores de la dipeptil peptidasa iv.
RU2795572C2 (ru) Соединения и композиции для ингибирования ire1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU