TW201639832A - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物， □其中Y係C-R1’；R1’係氫、F或Cl；R1係F或Cl；R2係氫或低碳烷基；R3係視情況由一個或兩個鹵素原子取代之苯基、吡啶基或異噻唑基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置；R4係氫或低碳烷基；Het係5員雜芳基，其含有兩個或三個選自N、O或S之雜原子，視情況由低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基烷基、雜環烷基(其中該雜原子係O)或羥基取代之低碳烷基取代，或係選自以下基團之含有兩個 或三個N-雜原子之二環雜芳香族環：□、□、□或 □ 或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物，或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。 該等化合物可用於治療帕金森氏病(Parkinson’s disease)、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。

Description

乙炔基衍生物
本發明係關於式I化合物，
其中Y係C-R1’；R1’係氫、F或Cl；R1係F或Cl；R2係氫或低碳烷基；R3係視情況由一個或兩個鹵素原子取代之苯基、吡啶基或異噻唑基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置；R4係氫或低碳烷基；Het係5員雜芳基，其含有兩個或三個選自N、O或S之雜原子，視情況由低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基烷基、雜環烷基(其中該雜原子係O)或由羥基取代之低碳烷基取代，或係選自以下基團之含有兩 個或三個N-雜原子之二環雜芳香族環：、、 或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
在已驚人地發現，通式I之化合物係代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之正向別位調節劑(PAM)。
代謝型麩胺酸受體4係人類中由GRM4基因編碼之蛋白質。
其與GRM6、GRM7及GRM8一起屬代謝型麩胺酸受體家族之III組，且經由Gαi/o蛋白質之活化與腺苷酸環化酶負向偶合。其主要在突觸前末梢表現，用作自體受體或異源受體且其活化導致自突觸前末梢之遞質釋放減少。mGluR4主要基於其獨特分佈及此受體之活化在許多CNS及非CNS路徑中起關鍵調節作用的最近證據目前正受到許多關注(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
III組mGluR之配體結合結構域中之類似性對鑑別此受體之選擇性正位激動劑產生挑戰，但此領域中已取得一些進步。然而，靶向正向別位調節劑(PAM)而非正位激動劑為鑑別在mGluR之間具有排他選擇性之分子提供更寬機會。
mGluR4 PAM出現作為用於治療運動(及非運動)症狀之有前景之治療劑以及經由非多巴胺能方法在帕金森氏病(Parkinson’s disease)中之疾病改良劑。
帕金森氏病係導致黑質(SN)中之多巴胺能神經元損失之進行性神經退化疾病。此疾病中多巴胺之耗盡之一個後果係一系列運動障礙，包括運動遲緩、運動不能、顫抖、步態障礙及平衡問題。該等運動紊亂形成PD之標誌，但存在許多與疾病相關之其他非運動症狀。在疾病過程早期，PD症狀藉由多巴胺替代或增強使用多巴胺D2受體激動 劑、左旋多巴(levodopa)或單胺氧化酶B抑制劑可有效治療。然而，隨著疾病進展，該等藥劑在控制運動症狀中較不有效。另外，其使用受副作用(包括多巴胺激動劑誘導之運動困難)之出現限制。因此，仍需要改良運動症狀之控制之有效性的治療PD之新方法。
已提出代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之活化作為帕金森氏病之潛在治療方法。III組mGluR之成員mGluR4主要係在控制運動之基底神經節迴路中之若干關鍵位置中表現的突觸前麩胺酸受體。用III組偏好激動劑活化mGluR4大概藉由分別減少GABA及麩胺酸鹽之釋放減少抑制及興奮性突出後電位。
減輕帕金森氏症之運動症狀、同時減弱黑質紋狀體神經元之進行中變性之新穎藥物的搜尋尤其令人感興趣。已證實正位mGluR4激動劑L-AP4在PD之6-OHDA齧齒類動物模型中具有神經保護性效應且第一正向別位調節劑(-)-PHCCC在經1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)處理之小鼠中減輕黑質紋狀體變性。該等研究提供令人信服之臨床前證據表明，mGluR4活化劑構成不僅對PD之對症治療而且潛在作為用於此適應症之疾病改良劑的有效方法。
選擇性mGluR4調節劑之神經保護性效應亦闡述於Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003及J.Neurosci.26(27),7222-9,2006及Mol.Pharmacol.74(5),1345-58,2008中。
在世界上，焦慮症係最流行之精神病，且與帕金森氏病共病(Prediger R，等人Neuropharmacology 2012；62：115-24)。過度麩胺酸能神經傳遞在病理生理學上係焦慮症之一個重要特徵。基於腦區域中參與焦慮症及情緒障礙及降低過度腦興奮性之mGluR4之突觸前位置，mGluR4活化劑可代表新一代抗焦慮治療劑(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
Addex於2010年報導，ADX88178在焦慮症之兩個臨床前齧齒類動物模型中有活性：小鼠中之大理石埋葬測試及小鼠及大鼠中之EPM。ADX88178亦在經口投藥後在大鼠EPM測試中展示抗焦慮樣特性。
亦顯示mGluR4調節劑發揮抗抑鬱作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
另外，亦顯示mGluR4調節劑參與升糖素分泌抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4之正位或正向別位調節劑儘管其低血糖效應仍具有治療2型糖尿病之潛能。
此外，顯示mGluR4在前列腺癌細胞系(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或結腸直腸癌(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中表現。因此，mGluR4調節劑可亦具有治療癌症之潛在作用。
可預計mGluR4 PAM之其他提出效應用於治療嘔吐、強迫症、厭食症及自閉症。
式I化合物因具有有價值之治療性質而著名。其可用於治療或預防與mGluR4受體之別位調節劑有關之病症。
作為mGluR4受體之別位調節劑之化合物的最佳適應症係帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、厭食症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。
本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、作為醫藥活性物質之該等化合物、其產生方法以及其用於治療或預防與mGluR4受體之別位調節劑有關之病症(例如帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病)的用途及含有式I化合物之醫藥組合物。
本發明之又一目的係治療或預防帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、厭食症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病之 方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之式I化合物。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應鏡像異構物及/或光學異構物或含有氫、氟、碳、氧或氮之同位素之類似物。
不管所述術語單獨出現或組合出現，本說明中所用一般術語之以下定義皆適用。
如本文所用術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
術語「環烷基」表示具有3至6個碳原子之環狀烷基。
如本文所用術語「低碳烷氧基」表示如上文定義之低碳烷基，其與O原子連接。
如本文所用術語「低碳烷氧基烷基」表示如上文定義之低碳烷氧基，其與低碳烷基連接。
術語「含有兩個或三個選自N、O或S之雜原子之5員雜芳基」涵蓋以下基團：
術語「含有兩個或三個N-雜原子之二環雜芳香族環」涵蓋以下基團：
術語「雜環烷基，其中雜原子係O」表示4或5員環烷基，其中一個碳原子由O置換，例如氧雜環丁-3-基或四氫呋喃-3-基。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋諸如下列等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。
式I化合物較佳，其中R1及R1’二者皆係氟。
本發明之一個實施例係式IA化合物
Het係5員雜芳基，其含有兩個或三個選自N、O或S之雜原子，視情況由低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基烷基、雜環烷基(其中雜原子係O)或由羥基取代之低碳烷基取代；Alk係低碳烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或其立體異構物，例如以下化合物(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基 噻唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-甲基咪唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-4-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡 唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-羥基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基三唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噁唑-5-基- 六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-3-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噁唑-3-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噁唑-5-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-5-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)-1,6-二甲基二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
(6S)-6-(1-環丙基吡唑-4-基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(氧雜環丁-3-基甲基)吡唑-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氫呋喃-3-基]吡唑-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基-丙 基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮或(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氫呋喃-3-基]吡唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮。
本發明之又一目的係式IB化合物
其中Het係含有兩個或三個N-雜原子之二環雜芳香族環，其選自基 團、、或； Alk係低碳烷基；或醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物，例如以下化合物(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-六氫嘧啶-2,4-二酮或(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮。
本發明之又一目的係式IC化合物
其中R3係苯基、吡啶基或異噻唑基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置，且其中苯基由一個或兩個鹵素原子取代；Het係5員雜芳基，其含有兩個或三個選自N、O或S之雜原子，視情況由低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基烷基、雜環烷基(其中雜原子係O)或由羥基取代之低碳烷基取代，Alk係低碳烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或其立體異構物，例如以下化合物(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-異噻唑-4-基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[4-[2-(2,5-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮或(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮。
本發明之又一目的係下式化合物
其中Y係C-R1’；R1’係氫或Cl； R1係F或Cl；R3係視情況由一個或兩個鹵素原子取代之苯基、吡啶基或異噻唑基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置；Alk係低碳烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或其立體異構物，例如以下化合物：(6S)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮或(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮。
本發明式I化合物之製備可以依序或彙聚式合成途徑來實施。本發明化合物之合成示於以下方案1至3中。實施反應及所得產物之純化所需之技術已為彼等熟習此項技術者已知。方法之以下說明中所用之取代基及下標具有本文之前所給出之意義。
可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造式I化合物。個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所知。然而，反應順序並不限於方案中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料有市售或可藉由類似於下文所給出之方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法製備。
可藉由業內已知之方法製備本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，例如，藉由下文所述方法之變化形式，該方法包含
a)將下式化合物
在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中用R2-I烷基化成下式化合物
其中R2係低碳烷基且其餘取代基闡述於上文中，或若期望，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
b)使式5化合物
與NaH在THF或DMF中反應成式I-1化合物
其中取代基闡述於上文中，或若期望，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
c)使式9化合物
與下式化合物
在Bis-(tpp)-Pd(II)Cl2、Et3N、TPP、CUI存在下在DMF或THF中反應成下式化合物
其中取代基闡述於上文中，或若期望，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
式I化合物之製備進一步更詳細地闡述於方案1至3及實例1至64中。
方案1
通式I之乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-異噻唑基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物可藉由(例如)使適當經取代之苯胺或胺基吡啶1與適當經取代之芳基乙炔2進行Sonogashira偶合以產生式3之期望乙炔基化合物來獲得。式3之乙炔基化合物與式4之適當經取代之胺基酯與光氣或光氣等效物(例如三光氣或羰基二咪唑(CDI))在鹼(例如三乙胺)存在或不存在下在溶劑(例如DMF、甲苯或二噁烷)中反應形成式5之期望尿素類似物。5與強鹼(例如NaH或KOtBu)在溶劑(如THF或DMF)中環閉合形成式I-1之期望嘧啶-2,4-二酮化合物。經由烷基化引入R2取代基(R2=低碳烷基)形成通式I-2之期望乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-異噻唑基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物(方案1)。
一般而言，在某些情形下亦可改良用於合成式I化合物之步驟之 順序。
通式I之乙炔基-苯基，乙炔基-吡啶基或乙炔基-異噻唑基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物亦可藉由(例如)以下方式獲得：使適當經取代之酸7與DPPA反應以形成相應異氰酸酯，隨後使其與式4之適當經取代之胺基酯在鹼(例如三乙胺)存在下在溶劑(例如甲苯)中反應以產生式8之期望尿素類似物。8與強鹼(例如NaH或KOtBu)在溶劑(如THF或DMF)中環閉合形成式9之期望嘧啶-2,4-二酮化合物。化合物9與適當經取代之芳基乙炔2進行Sonogashira偶合，產生式I-1之期望乙炔基化合物。經由烷基化引入R2取代基(R2=低碳烷基)形成通式I-2之期望乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-異噻唑基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物(方案2)。
一般而言，在某些情形下亦可改良用於合成式I化合物之步驟之順序。
通式I之乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-異噻唑基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物亦可藉由(例如)適當經取代之苯胺或胺基吡啶1與適當經取代之芳基乙炔2進行Sonogashira偶合以產生式3之期望乙炔基化合物來獲得。式3之乙炔基化合物與氯甲酸苯基酯10反應形成反應性苯基胺基甲酸酯11。中間體11與式4之適當經取代之胺基酯與鹼(例如碳酸鉀)在溶劑(例如THF或DMF)中反應形成式5之期望尿素類似物。5與強鹼(例如NaH或KOtBu)在溶劑(如THF或DMF)中環閉合形成式I-1之期望嘧啶-2,4-二酮化合物。經由烷基化引入R2取代基(R2=低碳烷基)形成通式I-2之期望乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基或乙炔基-異噻唑基取代之嘧啶-2,4-二酮化合物(方案1)。
一般而言，在某些情形下亦可改良用於合成式I化合物之步驟之 順序。
生物分析及數據： 在活體外分析HEK293細胞中表現之重組人類mGlu4中使用Ca2+動員測定EC 50 值：
產生經編碼人類mGlu4受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞系；對於利用mGlu4正向別位調節劑(PAMs)之研究，選擇具有低受體表現程度及低組成型受體活性之細胞系以允許區別激動劑活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney,2000)在具有高葡萄糖補充1mM麩醯胺酸、10%(vol/vol)熱不活化之小牛血清(bovine calf serum)、青黴素(Penicillin)/鏈黴素、50μg/ml潮黴素及15μg/ml殺稻瘟菌素(blasticidin)(所有細胞培養試劑及抗生素均來自Invitrogen,Basel,Switzerland)之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中培養細胞。
在試驗前大約24hr，將5×104個細胞/孔接種於聚-D-離胺酸塗佈之黑色/透明底的96孔板中。細胞經裝載於裝載緩衝液(loading buffer)(1×HBSS,20mM HEPES)中之2.5μM Fluo-4AM於37℃持續1hr，並用裝載緩衝液洗五次。將細胞轉移至功能藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu,Paris,France)中，並於37℃添加測試化合物之11個半對數連續稀釋液，並將細胞培育10-30min，同時線上記錄螢光。在此預培育步驟之後，將激動劑(2S)-2-胺基-4-膦醯丁酸(L-AP4)以對應於EC20之濃度添加於細胞中，同時線上記錄螢光；為說明細胞反應性之每日變化，在各試驗之前即藉由L-AP4之全劑量-反應曲線之記錄決定L-AP4之EC20。
以螢光減去基線(即不添加L-AP4下之螢光)之峰值增加測量反應，將其正規化於利用L-AP4之飽和濃度獲得之最大刺激效應。利用XLfit繪製最大刺激%之曲線圖，XLfit係利用Levenburg Marquardt算 法以迭代方式對數據繪製曲線之曲線擬合程式。所用之單一位點競爭分析方程式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y最小值，B係y最大值，C係EC50，x係競爭化合物濃度之log10且D係曲線斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。根據該等曲線，計算EC50(達成最大受體活化之50%之藥物濃度)、希爾係數，以及最大反應，其係以利用L-AP4之飽和濃度獲得之最大刺激效應%表示(參見圖1)。
在與PAM測試化合物一起預培育期間(即，在施加EC20濃度之L-AP4之前)所獲得之正信號指示激動活性，缺少該等信號表明缺乏激動活性。添加EC20濃度之L-AP4之後所觀察到的信號衰減指示測試化合物之抑制活性。
實例及數據之列表：
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥製劑之形式。此等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，該投與亦可經直腸(例如呈栓劑形式)實現或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起處理來產生醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作(例如)用於錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類等佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必需的。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之藥劑亦係本發明之標的，該等藥劑之產生方法亦係本發明之標的，該產生方法包含將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若期望)一或多種其他有治療價值之物質以及一或多種治療惰性載劑製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。
如先前進一步所提及，式(I)化合物用於製備用於預防及/或治療以上所列舉疾病之藥劑的用途亦係本發明之標的。
劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於各特定情形之個體需要。一般而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01-20mg/kg/天之間，對於所述之所有適應症，0.1-10mg/kg/天之劑量較佳。因此，重70kg之成年人的日劑量介於0.7-1400mg/天之間，較佳介於7mg/天與700mg/天之間。
包含本發明化合物之醫藥組合物之製備：
以常用方式製備具有下列組成之錠劑：
製造程序
1.混合成份1、2、3及4並用純化水製粒。
2.於50℃下乾燥顆粒。
3.使該等顆粒通過適宜碾磨設備。
4.添加成份5並混合3分鐘；於適宜壓製機上擠壓。
製備具有下列組成之膠囊：
製造程序
1.在適宜混合器中將成份1、2及3混合30分鐘。
2.添加成份4及5並混合3分鐘。
3.填充至適宜膠囊中。
首先在混合器中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉且隨後提供至粉碎機中。使混合物返回至混合器；向其中添加滑石粉並充分混合。藉由機器將混合物填充至適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
製備具有下列組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。用乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，適當過量地填充至小瓶中並滅菌。
實驗部分： 實例1 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺
將雙-(三苯基膦)-鈀(II)二氯化物(826mg,1.18mmol,0.02當量)溶解於100ml THF中。於室溫添加2,6-二氟-4-碘苯胺(15g,58.8mmol)及苯基乙炔(7.2g,7.8ml,70.6mmol,1.2當量)。添加三乙胺(29.8g,41ml,0.29mol,5當量)、三苯基膦(617mg,2.35mmol,0.04當量)及碘化銅(I)(112mg,0.58mmol,0.01當量)並將混合物於60℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻並用飽和NaHCO3溶液萃取且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水洗三次，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯：庚烷0：100至40：60梯度溶析純化粗產物。獲得黃色固體狀期望2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(12.6g，93%產率)，MS：m/e=230.1(M+H+)。
步驟2：(R,E)-2-甲基-N-(1-噻唑-2-基亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺
將2-乙醯基噻唑(1.5g,11.8mmol)溶解於20ml THF中。添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(CAS 196929-78-9)(1.86g,15.3mmol,1.3當量)及乙醇鈦(IV)(5.38g,4.98ml,23.6mmol,2.0當量)並將混合物於65℃攪拌16小時。冷卻反應混合物並添加飽和NaHCO3溶液及乙酸乙酯。經由矽藻土過濾所形成懸浮液並將濾液用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯：庚烷0：100至60：40梯度溶析純化粗產物。獲得黃色油狀期望(R,E)-2-甲基-N-(1-噻唑-2-基亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(1.73g,64%產率)，MS：m/e=231.1(M+H+)。
步驟3：(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯
將乙酸甲基酯(1.64g,1.76ml,22.14mmol,3當量)溶解於35ml無水THF中並將溶液冷卻至-70℃。於-75℃至-65℃逐滴添加LDA(2.0M於THF/庚烷/乙基苯中)(11ml,22.14mmol,3當量)並將混合物於-70℃攪拌45分鐘。於-75℃至-65℃逐滴添加溶解於5ml無水THF中之三異 丙醇氯鈦(5.77g,22.14mmol,3當量)並將混合物於-70℃攪拌45分鐘。於-75℃至-65℃逐滴添加溶解於10ml無水THF中之(R,E)-2-甲基-N-(1-噻唑-2-基亞乙基)丙烷-2-亞磺醯胺(實例1，步驟2)(1.7g,7.38mmol)並將混合物於-70℃攪拌1小時。添加飽和NaHCO3溶液並將混合物攪拌10分鐘。向所形成懸浮液中添加乙酸乙酯並將混合物攪拌10分鐘。經由矽藻土過濾所形成懸浮液並將濾液用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯：庚烷20：80至100：0梯度溶析純化粗產物。獲得黃色油狀期望(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯(1.72g,77%產率)，MS：m/e=305.2(M+H+)。
步驟4：(3S)-3-胺基-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯
將(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯(實例1，步驟3)(1.7g,5.58mmol)溶解於20ml MeOH中並添加HCl(4N，於二噁烷中)(22ml,89.3mmol,15當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物蒸發並用飽和Na2CO3溶液萃取並用二氯甲烷萃取三次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用甲醇：二氯甲烷0：100至10：90梯度溶析純化粗產物。獲得黃色油狀期望(3S)-3-胺基-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯(1.02g,93%產率)，MS：m/e=201.1(M+H+)。
步驟5：(3S)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯
將2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)(170mg,0.75mmol,1.5當量)溶解於DMF(2.0ml)中並於室溫下添加CDI(121mg,0.75mmol,1.5當量)。將混合物於100℃下攪拌1小時。向混合物中添加(3S)-3-胺基-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯(實例1，步驟4)(100mg,0.50mmol,1.0當量)並於室溫下攪拌1小時。用isolute®蒸發反應混合物。 藉由急速層析用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析純化粗產物。獲得淺黃色固體狀期望(3S)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯(155mg,68%產率)，MS：m/e=456.2(M+H+)。
步驟6：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-噻唑-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
將(155mg,0.34mmol)(3S)-3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]胺甲醯基胺基]-3-噻唑-2-基-丁酸甲基酯(實例1，步驟5)溶解於THF(2ml)中並於室溫下添加氫化鈉(60%，於礦物油中)(20mg,0.51mmol,1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得白色固體狀期望(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-噻唑-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮(122mg,85%產率)，MS：m/e=424.1(M+H+)。
步驟7：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
將(122mg,0.29mmol)(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-噻唑-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮(實例1，步驟7)溶解於DMF(2ml)中並於室溫下添加碳酸銫(141mg,0.43mmol,1.5當量)及碘甲烷(49mg,22ul,0.35mmol,1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用isolute®蒸發反應混合物。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析純化粗產物。獲得無色油狀期望(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮(95mg,76%產率)，MS：m/e=438.2(M+H+)。
實例2 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4- 基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基咪唑-4-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮開始以褐色油形式獲得，MS：m/e=198.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基咪唑-4-基)丁酸甲基酯(實例2，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=435.3(M+H+)。
實例3 (6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5及3中所述化學法之化學法藉由使用甲苯代替實例1之步驟5中之DMF自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3RS)-3-胺基-3-(2-甲基噻唑-4-基)丁酸二鹽酸鹽開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=452.2(M+H+)。
實例4 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-1,2,4- 三唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(R,E)-2-甲基-N-[1-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酮及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(CAS 196929-78-9)以黃色固體形式獲得，MS：m/e=229.1(M+H+)。
步驟2：(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙基酯
將活化鋅(0.9g,13.8mmol,3當量)懸浮於15ml THF中並添加氯化銅(I)(470mg,4.6mmol,1當量)。將混合物於60℃下攪拌30分鐘並逐滴添加2-溴乙酸乙酯(1.3ml,1.96g,11.5mmol,2.5當量)。於60℃下30分鐘後，將混合物冷卻至0℃至5℃並於0℃至5℃下逐滴添加(R,E)-2-甲基-N-[1-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(實例4，步驟1)(1.05g,4.6mmol)於5ml THF中之混合物。將混合物於0℃至5℃下攪拌1小時。添加飽和NH4Cl溶液及乙酸乙酯並經由Celite®過濾所形成懸浮液。用乙酸乙酯將濾液萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析純化粗產物。獲得黃色油狀期望(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙基酯(510mg，60%純度，21%產率)，MS：m/e=317.2(M+H+)。
步驟3：(3S)-3-胺基-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(3S)-3-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁 酸乙基酯(實例4，步驟2)以淺黃色液體形式獲得，MS：m/e=213.1(M+H+)。
步驟4：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法藉由使用甲苯中之三光氣代替DMF中之CDI自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)丁酸乙基酯(實例4，步驟3)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=436.3(M+H+)。
實例5 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-4-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮開始以褐色油形式獲得，MS：m/e=119.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5及6中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-4-基)丁酸甲基酯(實例5，步驟1)以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=421.2(M+H+)。
實例6 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例5)及碘甲烷開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=435.3(M+H+)。
實例7 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(2-甲基吡唑-3-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酮開始以橙色油形式獲得，MS：m/e=199.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(2-甲基吡唑-3-基)丁酸甲基酯(實例7，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=435.3(M+H+)。
實例8 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吲唑-3-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酮(CAS 69271-42-7)開始以淺褐色油形式獲得，MS：m/e=248.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吲唑-3-基)丁酸甲基酯(實例8，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=485.2(M+H+)。
實例9 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酮(CAS 1515505-67-5)開始以橙色油形式獲得，MS：m/e=249.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁酸甲基酯(實例9，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=485.3(M+H+)。
實例10 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮
將1-(1H-吡唑-3-基)乙酮鹽酸鹽(1g,6.82mmol)溶解於THF(20ml)中並冷卻至0℃至5℃。小心地逐份添加氫化鈉(礦物油中之60%分散液)(655mg,15.0mmol,2.2當量)並於室溫下將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物再次冷卻至0℃至5℃並添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.45ml,1.36g,8.2mmol,1.2當量)並於室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物小心地用飽和NaHCO3溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得無色油狀期望1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮(1.38g,84%產率)，MS：m/e=241.3(M+H+)。
步驟2：(3S)-3-胺基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮(實例10，步驟1)開始，藉由將解離步驟與HCl攪動僅10分鐘而非1小時，以 黃色油形式獲得，MS：m/e=314.2(M+H+)。
步驟3：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-3-基]丁酸甲基酯(實例10，步驟2)開始以無色油形式獲得，MS：m/e=551.1(M+H+)。
步驟4：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法藉由於60℃而非室溫下將反應攪拌2小時自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(實例10，步驟3)開始以無色油形式獲得，MS：m/e=421.2(M+H+)。
實例11 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-甲基咪唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(3-甲基咪唑-4-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙酮開始以橙色油形式獲得，MS：m/e=198.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-甲基咪唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(3-甲基咪唑-4-基)丁酸甲基酯(實例11，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=435.3(M+H+)。
實例12 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例5)及碘乙烷開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=449.3(M+H+)。
實例13 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-乙基吡唑-4-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-乙基吡唑-4-基)乙酮開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=213.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-乙基吡唑-4-基)丁酸甲基酯(實例13，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=449.3(M+H+)。
實例14 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)乙酮(CAS 59942-95-9)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=217.2(M-NH2+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-丁酸甲基酯(實例14，步驟1)開始以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=471.3(M+H+)。
實例15 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-4-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-異噻唑-4-基-丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(異噻唑-4-基)乙酮(CAS 88511-36-8)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=201.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-4-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-異噻唑-4-基-丁酸甲基酯(實例15，步驟1)開始以白色發泡體形式獲得，MS：m/e=438.2(M+H+)。
實例16 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮
標題化合物係使用類似於實例10之步驟1中所述化學法之化學法自1-(1H-吡唑-4-基)乙酮開始以淺黃色液體形式獲得，MS：m/e=241.2(M+H+)。
步驟2：(3S)-3-胺基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮(實例16,步驟1)開始，藉由將解離步驟與HCl攪動僅10分鐘而非1小時，以白色固體形式獲得，MS：m/e=315.2(M+H+)。
步驟3：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲基酯(實例16，步驟2)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=551.3(M+H+)。
步驟4：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16，步驟3)開始以無色油形式獲得，MS：m/e=421.2(M+H+)。
實例17 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙酮(CAS 1638593-63-1)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=249.2(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基 -3-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)丁酸甲基酯(實例17，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=486.3(M+H+)。
實例18 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-4-基)戊酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(CAS 1007518-49-1)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=213.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-4-基)戊酸甲基酯(實例18，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=449.2(M+H+)。
實例19 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4- 基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)及2-碘丙烷開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=463.3(M+H+)。
實例20 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)及1-碘-2-甲氧基乙烷開始以無色油形式獲得，MS：m/e=479.2(M+H+)。
實例21 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)及1-溴-3-甲氧基丙烷開始以無色油形式獲得，MS：m/e=493.2(M+H+)。
實例22 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-羥基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)及3-碘丙-1-醇開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=479.2(M+H+)。
實例23 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)及2-碘乙醇開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=465.1(M+H+)。
實例24 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-碘苯胺及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-4-基)丁酸甲基酯(實例5，步驟1)開始以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=461.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6- (1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例24，步驟1)及3-乙炔基吡啶開始以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=436.2(M+H+)。
實例25 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-異噻唑-4-基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：4-((三甲基矽基)乙炔基)異噻唑
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自4-溴異噻唑及乙炔基三甲基矽烷以黃色油形式獲得，MS：m/e=182.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-異噻唑-4-基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例24，步驟1)及4-((三甲基矽基)乙炔基)異噻唑(實例25，步驟1)(藉由添加1.5當量TBAF原位解離成相應乙炔)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=442.1(M+H+)。
實例26 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-3-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基吡唑-3-基)乙酮開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=198.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-3-基)丁酸甲基酯(實例26，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=435.1(M+H+)。
實例27 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-3-基)戊酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-甲基吡唑-3-基)丙酮開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=212.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之 化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3S)-3-胺基-3-(1-甲基吡唑-3-基)戊酸甲基酯(實例27，步驟1)開始以黃色固體形式獲得，MS：m/e=449.2(M+H+)。
實例28 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例10)及碘乙烷開始以白色半固體形式獲得，MS：m/e=449.2(M+H+)。
實例29 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例10)及2-碘丙烷開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=463.2(M+H+)。
實例30 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例10)及1-碘-2-甲氧基乙烷開始以白色半固體形式獲得，MS：m/e=479.2(M+H+)。
實例31 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例10)及1-溴-3-甲氧基丙烷開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=493.2(M+H+)。
實例32 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酮
將(2-(疊氮基甲氧基)乙基)三甲基矽烷(2g,11.5mmol)溶解於40ml DMF中。添加丁-3-炔-2-酮(1.96g,28.9mmol,2.5當量)、三乙胺(8.04ml,5.84g,57.7mmol,5當量)及碘化銅(I)(5.5g,28.9mmol,2.5 當量)並於室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液及乙酸乙酯萃取。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯：庚烷0：100至50：50梯度溶析純化粗產物。獲得白色固體狀期望1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酮(1.3g,47%產率)，MS：m/e=242.2(M+H+)。
步驟2：(S)-3-胺基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酮(實例32，步驟1)開始，藉由將解離步驟與HCl攪動僅10分鐘而非1小時，以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=315.2(M+H+)。
步驟3：(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸甲基酯(實例32，步驟2)開始以無色油形式獲得，MS：m/e=552.2(M+H+)。
步驟4：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例32，步驟3)開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=422.2(M+H+)。
實例33 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基三唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例32，步驟4)及碘甲烷開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=436.2(M+H+)。
實例34 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例32，步驟4)及碘甲烷開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=436.2(M+H+)。
實例35 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噁唑-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-胺基-3-(噁唑-5-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(噁唑-5-基)乙酮(CAS 1263378-07-9)開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=185.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噁唑-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(噁唑-5-基)丁酸甲基酯(實例35，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=422.1(M+H+)。
實例36 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-碘苯胺及(3S)-3-胺基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲基酯(實例16，步驟2)開始以淺褐色固體形式獲得，MS：m/e=577.1(M+H+)。
步驟2：(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例36，步驟1)開 始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=447.0(M+H+)。
步驟3：(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例36，步驟2)及3-乙炔基吡啶開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=422.2(M+H+)。
實例37 (6S)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-(3-(2-氯-4-碘苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲基酯
分離為副產物之標題化合物係使用類似於實例1之步驟5中所述化學法之化學法 藉由使用甲苯中之三光氣代替DMF中之CDI自2-氯-4-碘苯胺及(3S)-3-胺基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲基酯(實例16，步驟2)開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=463.1/465.1(M+H+)。
步驟2：(S)-3-(2-氯-4-碘苯基)-6-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟6中所述化學法之化學法自(S)-3-(3-(2-氯-4-碘苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲基酯(實例37，步驟1)開始以無色油形式獲得，MS：m/e=431.0/432.9(M+H+)。
步驟3：(S)-3-(2-氯-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(S)-3-(2-氯-4-碘苯基)-6-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例37，步驟2)及碘甲烷開始以無色油形式獲得，MS：m/e=459.1/461.1(M+H+)。
步驟4：(6S)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(2-氯-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例37，步驟3)及苯基乙炔開始以淺黃色發泡體形式獲得，MS：m/e=433.1/435.2(M+H+)。
實例38 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-3-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-胺基-3-(異噻唑-3-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(異噻唑-3-基)乙酮(CAS 88511-35-7)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=201.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-3-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(異噻唑-3-基)丁酸甲基酯(實例38，步驟1)開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=438.2(M+H+)。
實例39 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-胺基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(2-甲基噻唑-5-基)乙酮(CAS 43040-02-4)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=216.0(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(2-甲基噻唑-5-基)丁酸甲基酯(實例39，步驟1)開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=452.1(M+H+)。
實例40 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噁唑-3-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-胺基-3-(異噁唑-3-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(異噁唑-3-基)乙酮(CAS 88511-37-9)開始以黃色液體形式獲得，MS：m/e=185.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噁唑-3-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(異噁唑-3-基)丁酸甲基酯(實例40，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=422.1(M+H+)。
實例41 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噁唑-5-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-胺基-3-(異噁唑-3-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(異噁唑-5-基)乙酮(CAS 88511-38-0)開始以褐色油形式獲得，MS：m/e=185.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噁唑-5-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(異噁唑-5-基)丁酸甲基酯(實例41，步驟1)開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=422.2(M+H+)。
實例42 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-胺基-3-(噻唑-5-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(噻唑-5-基)乙酮(CAS 91516-28-8)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=201.0(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(噻唑-5-基)丁酸甲基酯(實例42，步驟1)開始以無色油形式獲得，MS：m/e=438.1(M+H+)。
實例43 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-5-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-胺基-3-(異噻唑-5-基)丁酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(異噻唑-5-基)乙酮(CAS 3684-00-2)開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=201.1(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-5-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之 化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(異噻唑-5-基)丁酸甲基酯(實例43，步驟1)開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=438.1(M+H+)。
實例44 (6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-(3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲基酯
將4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸(194mg,0.766mmol,1.2當量)溶解於甲苯(4.0ml)中並於室溫下添加Et3N(194mg,0.267ml,1.91mmol,3當量)及DPPA(211mg,0.165ml,0.766mmol,1.2當量)。將混合物於100℃下攪拌30分鐘。於室溫下向混合物中添加(3S)-3-胺基-3-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡唑-4-基]丁酸甲基酯(實例16，步驟2)(200mg,0.638mmol)並攪拌1小時。將反應混合物直接裝載至矽膠管柱上。藉由急速層析用乙酸乙酯：庚烷10：90至100：0梯度溶析純化粗產物。作為此反應中之副產物形成之期望(S)-3-(3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲基酯(85mg,31%產率)係以無色油形式獲得，MS：m/e=433.0/435.1(M+H+)。
步驟2：(S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-6-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟6中所述化學法之化學法自(S)-3-(3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)脲基)-3-(1H-吡唑-4-基)丁酸甲基酯(實例44，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=401.0/402.9 (M+H+)。
步驟3：(S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-6-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例44，步驟2)及碘甲烷開始以無色油形式獲得，MS：m/e=429.0/431.1(M+H+)。
步驟4：(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例44，步驟3)及苯基乙炔開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=451.2/453.1(M+H+)。
實例45 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
標題化合物係使用類似於實例10之步驟1中所述化學法之化學法自1H-吡唑-4-甲酸乙基酯及(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=271.2(M+H+)。
步驟2：1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
將1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(實例45，步驟1)(36.3g,107mmol)溶解於300ml THF及100ml MeOH中。 於室溫下添加4N NaOH(80.5ml,322mmol,3當量)並將混合物攪拌4小時。蒸發掉有機溶劑並將水性混合物用2N HCl酸化至pH 2。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得淺黃色固體狀期望1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(29.5g，定量產率)，MS：m/e=243.1(M+H+)。
步驟3：N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(實例45，步驟2)(22.5g,92.8mmol)懸浮於200ml THF中並於室溫下添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(13.6g,139mmol,1.5當量)及N,N-二異丙基乙胺(48.6ml,36g,279mmol,3當量)。於室溫下在冰冷卻下逐滴添加丙基膦酸酐溶液(50%，於乙酸乙酯中)(66.3ml,111mmol,1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。粗產物直接用於下一步驟中。獲得橙色油狀期望N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20g,76%產率)，MS：m/e=386.2(M+H+)。
步驟4：1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮
將N-甲氧基-N-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(實例45，步驟3)(1g,3.5mmol)溶解於10ml THF中並於0℃至5℃下逐滴添加乙基溴化鎂(3M，於二乙醚中)(1.75ml,5.26mmol,1.5當量)。將混合物於0℃至5℃下攪拌4小時。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。粗產物直接用於下一步驟中。獲得黃色油狀期望1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(870mg,98%產率)，MS：m/e=255.2(M+H+)。
步驟5：(S)-3-胺基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲基酯
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2、3及4中所述化學法之化學法自1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(實例45，步驟4)開始，藉由將解離步驟與HCl攪動僅15分鐘而非1小時，以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=328.2(M+H+)。
步驟6：(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟5、6及7中所述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(S)-3-胺基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲基酯(實例45，步驟5)開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=565.1(M+H+)。
步驟7：(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例45，步驟6)開始以淺黃色發泡體形式獲得，MS：m/e=435.2(M+H+)。
實例46 (S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)-1,6-二甲基二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法 自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例10)及2-碘乙醇開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=465.2(M+H+)。
實例47 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例24，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=453.2(M+H+)。
實例48 (6S)-3-[4-[2-(2,5-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例24，步驟1)及2-乙炔基-1,4-二氟苯開始以白色發泡體形式獲得，MS：m/e=471.2(M+H+)。
實例49 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例24，步驟1)及2-乙炔基-1,4-二氟苯開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=453.2(M+H+)。
實例50 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(6S)-3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例24，步驟1)及1-乙炔基-2-氟苯開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=453.2(M+H+)。
實例51 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(2,6-二氟-4-碘苯基)胺基甲酸苯基酯
將2,6-二氟-4-碘苯胺(10g,39.2mmol)溶解於100ml THF中。於室溫下添加休尼格鹼(7.53ml,5.58g,43.1mmol,1.1當量)及氯甲酸苯 基酯(5.4ml,6.75g,43.1mmol,1.1當量)並將混合物於60℃下攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液萃取萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。將殘餘物在庚烷中攪拌，過濾並於50℃及<10毫巴下乾燥2小時。獲得淺褐色固體狀期望(2,6-二氟-4-碘苯基)胺基甲酸苯基酯(10.3g，70%產率)，MS：m/e=376.0(M+H+)。
步驟2：(S)-3-(3-(2,6-二氟-4-碘苯基)脲基)-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲基酯
將(2,6-二氟-4-碘苯基)胺基甲酸苯基酯(實例51，步驟1)(1.82g,4.86mmol,1.5當量)溶解於20ml THF中。於室溫下添加碳酸鉀(1.34g,9.73mmol,3當量)及(S)-3-胺基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲基酯(實例45，步驟5)(1.18g,3.24mmol)並將混合物於60℃下攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析純化粗產物。獲得淺褐色油狀期望(S)-3-(3-(2,6-二氟-4-碘苯基)脲基)-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲基酯(300mg,15%產率)，MS：m/e=609.1(M+H+)。
步驟3：(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟6及7中所述化學法之化學法自(S)-3-(3-(2,6-二氟-4-碘苯基)脲基)-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)戊酸甲基酯(實例51，步驟2)開始以無色油形式獲得，MS：m/e=591.2(M+H+)。
步驟4：(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例51，步驟3)開始以無色油形式獲得，MS：m/e=461.0(M+H+)。
步驟5：(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例51，步驟4)及3-乙炔基吡啶開始以白色發泡體形式獲得，MS：m/e=436.2(M+H+)。
實例52 (6S)-6-(1-環丙基吡唑-4-基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
將(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)(85mg,0.2mmol)溶解於2ml 1,2-二氯乙烷中。於室溫下添加環丙基酸(35mg,0.4mmol,2當量)、碳酸鈉(54mg,0.5mmol,2.5當量)、2,2'-聯吡啶(38mg,0.24mmol,1.2當量)及乙酸銅(II)(44mg,0.24mmol,1.2當量)並將混合物於70℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液萃取並用DCM萃取兩次。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯：庚烷0：100至100：0梯度溶析直接純化有機層。獲得白色固體狀期望(6S)-6-(1-環丙基吡唑-4-基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(31mg,33%產率)，MS：m/e=461.3(M+H+)。
實例53 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例36，步驟2)及1-乙炔基-2-氟苯開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=439.2(M+H+)。
實例54 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例36，步驟2)及1-乙炔基-4-氟苯開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=439.2(M+H+)。
實例55 (6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-(4-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例36，步驟1)及1-乙炔基-2,3-二氟苯開始以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=587.3(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(S)-3-(4-((2,3-二氟苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例55，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=457.2(M+H+)。
實例56 (6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-(4-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例36，步驟1)及1-乙炔基-2,4-二氟苯開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=587.3(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(S)-3-(4-((2,4-二氟苯基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例56，步驟1)開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=457.3(M+H+)。
實例57 (6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例55，步驟2)及碘甲烷開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=471.3(M+H+)。
實例58 (6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例56，步驟2)及碘甲烷開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=471.3(M+H+)。
實例59 (6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
步驟1：(S)-3-(2,6-二氟-4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-碘苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例36，步驟1)及1-乙炔基-3-氟苯開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=569.3(M+H+)。
步驟2：(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟4中所述化學法之化學法自(S)-3-(2,6-二氟-4-((3-氟苯基)乙炔基)苯基)-1,6-二甲基-6-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(實例59，步驟1)開始以白色發泡體形式獲得，MS：m/e=439.2(M+H+)。
實例60 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)及1-碘-2-甲基丙-2-醇開始以白色固體形式獲得，MS：m/e=493.3(M+H+)。
實例61 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(氧雜環丁-3-基甲基)吡唑-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)及3-(溴甲基)氧雜環丁烷開始以黃色油形式獲得，MS：m/e=491.3(M+H+)。
實例62 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氫呋喃-3-基]吡唑-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4- 基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例16)及(RS)-3-溴四氫呋喃開始以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=491.4(M+H+)。
實例63 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例10)及1-碘-2-甲基丙-2-醇開始以黃色膠形式獲得，MS：m/e=493.4(M+H+)。
實例64 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氫呋喃-3-基]吡唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟7中所述化學法之化學法自(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(實例10)及(RS)-3-碘四氫呋喃開始以無色膠形式獲得，MS：m/e=491.4(M+H+)。
圖1：mGlu4 PAM Ca2+動員篩選分析之實驗概述及EC50及% Emax值之測定之圖解說明。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物， 其中Y係C-R1’；R1’係氫、F或Cl；R1係F或Cl；R2係氫或低碳烷基；R3係視情況由一個或兩個鹵素原子取代之苯基、吡啶基或異噻唑基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置；R4係氫或低碳烷基；Het係5員雜芳基，其含有兩個或三個選自N、O或S之雜原子，視情況由低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基烷基、雜環烷基(其中該雜原子係O)或羥基取代之低碳烷基取代，或係選自以下基團之含有兩個或三個N-難原子之二環雜芳香族環： 或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物，或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或其立體異構物。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式IA 其中Het係5員雜芳基，其含有兩個或三個選自N、O或S之雜原子，視情況由低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基烷基、雜環烷基(其中該雜原子係O)或羥基取代之低碳烷基取代；Alk係低碳烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物，或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或其立體異構物。
  3. 如請求項2之式IA化合物，該等化合物係(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-2-基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基咪唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(3-甲基咪唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-6-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-4-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基吡唑-4-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-羥基丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基乙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-乙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-異丙基吡唑-3-基)-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(3-甲氧基丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-三唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基三唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噁唑-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-3-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噁唑-3-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噁唑-5-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-噻唑-5-基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-異噻唑-5-基-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(S)-3-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-3-基)-1,6-二甲基二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6S)-6-(1-環丙基吡唑-4-基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-4-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-(氧雜環丁-3-基甲基)吡唑-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氫呋喃-3-基]吡唑-4-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)吡唑-3-基]-1,6-二甲基-六氫嘧啶-2,4-二酮或(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-[1-[(3RS)-四氫呋喃-3-基]吡唑-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式IB 其中 Het係選自以下基團之含有兩個或三個N-雜原子之二環雜芳香族環： Alk係低碳烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物，或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或其立體異構物。
  5. 如請求項4之式IB化合物，該等化合物係(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吲唑-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-六氫嘧啶-2,4-二酮或(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮。
  6. 如請求項1之化合物，其具有式IC 其中R3係苯基、吡啶基或異噻唑基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置，且其中苯基由一個或兩個鹵素原子取代；Het係5員雜芳基，其含有兩個或三個選自N、O或S之雜原 子，視情況由低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基烷基、雜環烷基(其中該雜原子係O)或羥基取代之低碳烷基取代；Alk係低碳烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物，或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或其立體異構物。
  7. 如請求項6之式IC化合物，該等化合物係(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-(2-異噻唑-4-基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[4-[2-(2,5-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-6-乙基-1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(2-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(4-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮 (6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[4-[2-(2,3-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(6S)-3-[4-[2-(2,4-二氟苯基)乙炔基]-2,6-二氟-苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮或(6S)-3-[2,6-二氟-4-[2-(3-氟苯基)乙炔基]苯基]-1,6-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮。
  8. 如請求項1之化合物，其具有式ID 其中R1係Cl或F；Y係CH或CCl；Het係5員雜芳基，其含有兩個或三個選自N、O或S之雜原子，視情況由低碳烷基、低碳烷氧基烷基或羥基取代之低碳烷基取代；Alk係低碳烷基；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物，或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或其立體異構物。
  9. 如請求項8之式ID化合物，該等化合物係(6S)-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑 -4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮或(6S)-3-[2-氯-6-氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,6-二甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)六氫嘧啶-2,4-二酮。
  10. 如請求項1至9中任一項之式I化合物，其用作治療活性物質。
  11. 如請求項1至9中任一項之式I化合物，其用於治療帕金森氏病(Parkinson’s disease)、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。
  12. 一種製造如請求項1至9中任一項之式I化合物的方法，該方法包含a)將下式化合物 用R2-I在NaH或Cs2CO3存在下在DMF中烷基化成下式化合物 其中R2係低碳烷基且其餘取代基述於請求項1中，或若期望，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽，或b)使式5化合物 與NaH在THF或DMF中反應成式I-1化合物 其中該等取代基述於請求項1中，或若期望，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽，或c)使式9化合物 與下式化合物 在Bis-(tpp)-Pd(II)Cl2、Et3N、TPP、CUI存在下在DMF或THF中反應成下式化合物 其中該等取代基述於請求項1中，或 若期望，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之式I化合物之用途，其用於製備用於治療帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病之藥劑。
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