TW201805287A

TW201805287A - 乙炔基衍生物

Info

Publication number: TW201805287A
Application number: TW106123741A
Authority: TW
Inventors: 芭芭拉比曼斯; 喬治傑許柯; 安東尼歐瑞奇; 丹尼爾路荷; 費歐恩歐哈拉
Original assignee: 赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2017-07-17
Publication date: 2018-02-16
Also published as: CO2018013824A2; EP3484889B1; AU2017299083B2; US20190144458A1; AR109075A1; SI3484889T1; RS60908B1; PH12019500119A1; CR20190014A; AU2017299083A1; EP3484889A1; JP6936305B2; CL2019000045A1; MA45665B1; LT3484889T; SG11201811829QA; RU2019102757A3; HUE051006T2; US20200255440A1; MX2019000442A

Abstract

本發明係關於式IA及IB化合物

Description

乙炔基衍生物

本發明係關於式IA及IB化合物

或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。

已令人驚訝地發現，式IA及IB化合物係代謝型麩胺酸鹽受體4 (mGluR4)之正向異位調節劑(PAM)。代謝型麩胺酸鹽受體4係在人類中由GRM4 基因編碼之蛋白質。其與GRM6、GRM7及GRM8一起屬代謝型麩胺酸鹽受體家族之III組，且經由Gαi/o蛋白質之活化與腺苷酸環化酶負向偶合。其主要在突觸前末梢表現，用作自體受體或異源受體且其活化導致自突觸前末梢之遞質釋放減少。mGluR4主要基於其獨特分佈及此受體之活化在許多CNS及非CNS路徑中起關鍵調節作用的最近證據目前正受到許多關注(Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012 )。 III組mGluR之配體結合域之類似性對鑑別此受體之選擇性正位激動劑產生挑戰，但在此領域中已取得一些進步。然而，靶向正向異位調節劑(PAM)而非正位激動劑為鑑別在mGluR之間具有排他選擇性之分子提供更寬泛機會。 mGluR4 PAM正成為藉助非多巴胺途徑在帕金森氏病(Parkinson’s disease)中供治療運動(及非運動)症狀用之有前途治療劑以及疾病修飾藥劑。帕金森氏病係進行性神經退化疾病，其導致黑質(SN)中多巴胺神經元之損失。多巴胺損耗在此疾病中之一個後果係一系列運動病症，包括運動遲緩、運動不能、震顫、步態異常及平衡問題。該等運動紊亂形成PD之標誌，但存在許多與疾病相關之其他非運動症狀。在疾病過程早期，PD症狀藉由多巴胺替代或增強，使用多巴胺D2受體激動劑、左旋多巴(levodopa)或單胺氧化酶B抑制劑經有效治療。然而，隨著疾病進展，該等藥劑在控制運動症狀方面變得不再有效。另外，其使用受不利效應(包括多巴胺激動劑誘導之運動困難)之出現限制。因此，仍然需要治療PD之新途徑，其改良控制運動症狀之有效性。已提出將代謝型麩胺酸鹽受體4 (mGluR4)之活化作為帕金森氏病之潛在治療途徑。III組mGluR之成員mGluR4主要係在控制運動之基底神經節迴路中之若干關鍵位置中表現的突觸前麩胺酸鹽受體。用III組偏好之激動劑活化mGluR4大概藉由分別減少GABA及麩胺酸鹽之釋放減少抑制及興奮性突出後電位。減輕帕金森氏症之運動症狀、同時減弱黑質紋狀體神經元之進行中變性之新穎藥物的搜尋尤其令人感興趣。已證實正位mGluR4激動劑L-AP4在PD之6-OHDA齧齒類動物模型中具有神經保護性效應且第一正向異位調節劑(-)-PHCCC在經1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)處理之小鼠中減輕黑質紋狀體變性。該等研究提供令人信服之臨床前證據表明，mGluR4活化劑構成不僅對PD之對症治療而且潛在作為用於此適應症之疾病改良劑的有效方法。選擇性mGluR4調節劑之神經保護效應亦闡述於Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008 、 Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003 及J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 以及Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008 中。焦慮症屬世界上最普遍之精神病症且與帕金森氏病係共生病症(Prediger R, 等人，Neuropharmacology 2012;62:115-24 ) 。過度麩胺酸能神經傳遞係焦慮病理生理學之一個重要特徵。基於mGluR4在涉及焦慮及情緒障礙之大腦區域中之突觸前局部化及阻抑過度大腦興奮性，mGluR4活化劑可代表新一代抗焦慮治療劑(Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)。 Addex於2010年報導，ADX88178在兩個焦慮症之臨床前齧齒類動物模型中具活性：小鼠中之大理石埋葬測試及小鼠與大鼠中之EPM。ADX88178亦在經口投藥後在大鼠EPM測試中展示抗焦慮樣概況。 mGluR4調節劑亦顯示發揮抗抑鬱作用(Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004) 。另外，mGluR4調節劑亦顯示涉及升糖素分泌抑制(Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004) 。因此，mGluR4之正位或正向異位調節劑具有藉助其低血糖效應治療2型糖尿病之潛能。此外，mGluR4顯示在前列腺癌細胞系(Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009 )或結腸直腸癌(Cli.Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005 )中表現。因此，mGluR4調節劑亦可具有治療癌症之潛在作用。可預計mGluR4 PAM之其他所提出效應用於治療嘔吐、強迫症、厭食症及自閉症。式IA及IB化合物因具有有價值之治療性質而著名。其可用於治療或預防與mGluR4受體之異位調節劑有關之病症。作為mGluR4受體之異位調節劑之化合物的最佳適應症係帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、厭食症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。

本發明係關於式IA及IB化合物及其醫藥上可接受之鹽、作為醫藥活性物質之該等化合物、其產生製程以及其用於治療或預防與mGluR4受體之異位調節劑有關之病症(例如帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病)的用途及含有式IA及IB化合物之醫藥組合物。本發明之另一目標係治療或預防帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、厭食症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病之方法，該方法包含向有需要之哺乳動物投與有效量之式IA及IB化合物。此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應鏡像異構物及/或光學異構物或含有氫、氟、碳、氧或氮之同位素之類似物。

術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如以下各項無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸或對甲苯磺酸。本發明式IA及IB化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑來實施。本發明化合物之合成展示於以下方案1中。實施反應及所得產物之純化所需之技術已為熟習此項技術者已知。製程之以下說明中所用之取代基及下標具有前文所給出之意義。式IA及IB化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者已知。然而，反應順序並不限於方案中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料有市售或可藉由類似於下文所給方法之方法、藉由說明書或實例中所引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法來製備。本發明式IA及IB化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由業內已知之方法、例如藉由下文所述之製程變化形式製備，該製程包含利用碘乙烷將下式之化合物烷基化，

並將異構物分離為下式化合物或若需要

，將所獲得之化合物轉化為其醫藥上可接受之鹽。式IA及IB化合物之製備進一步更詳細地闡述於方案1及實例1-2中。方案 1

通式I 之化合物可(例如)藉由以下獲得：使2,6-二氟-4-碘-苯基胺6 與適當合成之式5 之胺基酯以及CDI在諸如DMF之溶劑中反應，以形成期望之式7 之脲類似物。7 利用諸如NaH之強鹼閉環並經由烷基化經保護之吡唑8 引入甲基，形成期望之烷基化化合物9 。使9 與苯基乙炔10 Sonogashira偶合，在SEM基團去保護後形成期望之乙炔基化合物12 。經由烷基化引入乙基並分離所形成之異構物產生期望之最終式I 化合物(方案1)。一般而言，在某些情形下亦可改變用於合成式I 化合物之步驟的順序。生物分析及數據 ：使用 Ca2+ 動員活體外分析測定表現於 HEK293 細胞中之重組人類 mGlu4 之 EC₅₀ 值：生成經編碼人類mGlu4受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞系；為利用mGlu4正向異位調節劑(PAM)進行研究，選擇具有低受體表現程度及低組成型受體活性之細胞系以允許區別激動劑活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney, 2000)在具有高葡萄糖之杜爾貝寇改良之伊格爾培養基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培養細胞，該培養基補充有1 mM麩醯胺酸、10% (vol/vol)熱滅活小牛血清、青黴素/鏈黴素、50 μg/ml潮黴素及15 μg/ml殺稻瘟素(所有細胞培養試劑及抗生素皆來自Invitrogen, Basel, Switzerland)。在實驗之前大約24 hr，將5×10⁴ 個細胞/孔接種於經聚-D-離胺酸塗覆之黑色/透明底的96孔板中。在37℃下將細胞與於裝載緩衝液(1×HBSS, 20 mM HEPES)中之2.5 µM Fluo-4AM一起裝載1 hr，並用裝載緩衝液洗滌5次。將細胞轉移至功能藥物篩選系統(Functional Drug Screening System) 7000 (Hamamatsu, Paris, France)中，並在37℃下添加測試化合物之11個半對數連續稀釋液並將細胞培育10-30 min.，同時線上記錄螢光。在此預培育步驟後，將激動劑(2S)-2-胺基-4-膦醯基丁酸(L-AP4)以對應於EC₂₀ 之濃度添加至細胞中，同時線上記錄螢光；為計及細胞反應性之每日變化，在每一實驗即將開始之前藉由記錄L-AP4之全劑量反應曲線確定L-AP4之EC₂₀ 。將反應量測為螢光減去基線(亦即不添加L-AP4下之螢光)之峰值增加，將其正規化成利用飽和濃度之L-AP4獲得之最大刺激效應。使用XLfit繪製最大刺激%之圖表，XLfit係使用Levenburg Marquardt演算法以迭代方式對數據繪圖之曲線擬合程式。所用之單一位點競爭分析方程式係y =A + ((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y最小值，B係y最大值，C係EC₅₀ ，x係log₁₀ 競爭化合物濃度且D係曲線斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。自該等曲線，計算EC₅₀ (達成50%最大受體活化之藥物濃度)、希爾係數以及最大反應，其係以利用飽和濃度之L-AP4獲得之以最大刺激效應%表示(參見圖1)。在與PAM測試化合物一起預培育期間(即，在施加EC₂₀ 濃度之L-AP4之前)所獲得之正信號指示激動活性，缺少該等信號表明缺乏激動活性。添加EC₂₀ 濃度之L-AP4之後所觀察到的信號衰減指示測試化合物之抑制活性。圖 1 ： mGlu4 PAM Ca2+動員篩選分析及EC₅₀ 及% Emax值之測定之實驗概要之圖解說明。實例及數據之列表：

式IA及IB化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作(例如)呈醫藥製劑形式之藥劑。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投與。然而，投與亦可以(例如)栓劑形式經直腸或以(例如)注射溶液形式非經腸實現。可將式IA及IB化合物及其醫藥上可接受之鹽與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起處理以用於生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類可用作(例如)此等載劑用於錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於生產溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類之佐劑可用於式IA及IB化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必需的。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。如先前所提及，含有式IA及IB化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之藥劑亦係本發明之目標，同樣生產此等藥劑之製程亦係本發明之目標，該製程包含將一或多種式IA及IB化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若期望)一或多種其他有治療價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。如先前進一步所提及，式IA及IB化合物用於製備適用於預防及/或治療以上所列舉疾病之藥劑之用途亦係本發明之目標。劑量可在寬範圍內變化且當然其將適於各特定情形之個體需要。一般而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量係介於0.01-20 mg/kg/天之間，其中對於所述之所有適應症，0.1-10 mg/kg/天之劑量較佳。因此，重70 kg之成年人的日劑量介於0.7-1400 mg/天之間，較佳介於7 mg/天與700 mg/天之間。包含本發明化合物之醫藥組合物之製備 ：具有以下組成之錠劑係以常用方式製造：製造程序 1. 將成分1、2、3及4混合並用純淨水製粒。 2. 在50℃下乾燥顆粒。 3. 使該等顆粒通過適宜碾磨設備。 4. 添加成分5並混合3分鐘；於適宜壓機上壓製。製造具有以下組成之膠囊：製造程序 1. 在適宜混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。 2. 添加成分4及5並混合3分鐘。 3. 裝入適宜膠囊中。首先在混合器中混合式IA或IB化合物、乳糖及玉米澱粉且然後提供至粉碎機中。使混合物返回至混合器，向其中添加滑石粉並充分混合。藉由機器將混合物填充至適宜膠囊(例如，硬明膠膠囊)中。製備具有下列組成之注射溶液：製造程序 將式IA或IB化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0 ml。過濾溶液，適當過量地填充至瓶中並滅菌。實驗部分： 實例 1 (4S)-3'-[2,6- 二氟 -4-(2- 苯基乙炔 基 ) 苯基 ]-2- 乙基 -1'- 甲基 - 螺 [6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4,6'- 六氫嘧啶 ]-2',4'- 二酮

步驟 1 ： 2-((2-( 三甲基矽基)乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -2H- 吲唑 -4(5H)- 酮將6,7-二氫-2H-吲唑-4(5H)-酮(CAS 912259-10-0) (1.46 g, 10.7 mmol)溶解於THF (15 ml)中並冷卻至0℃-5℃。分多次小心地添加氫化鈉(60%分散液，於礦物油中) (450 mg, 11.3 mmol, 1.05當量)並將混合物在室溫下攪拌60分鐘。將反應混合物再次冷卻至0℃-5℃並添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(2.28 ml, 2.15 g, 12.9 mmol, 1.2當量)並在室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物小心地用飽和NaHCO₃ 溶液萃取並用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得呈黃色油狀物之期望之2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-2H-吲唑-4(5H)-酮(定量產率)，MS：m/e = 267.2 (M+H⁺ )。步驟 2 ： (NE)-2- 甲基 -N-[1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4- 亞基 ] 丙烷 -2- 亞磺醯胺 將2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-2H-吲唑-4(5H)-酮( 實例 1 ，步驟 1) (40g, 150.14 mmol)溶解於400 ml THF中。添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(CAS 196929-78-9) (27.3 g, 225.2 mmol, 1.5當量)及鈦酸四乙酯(102.75 g, 93.4 ml, 450.42 mmol, 3.0當量)，並將混合物在70℃下攪拌4小時。冷卻反應混合物並添加飽和NaHCO₃ 溶液及乙酸乙酯。藉助矽藻土過濾所形成之懸浮液並用乙酸乙酯將濾液萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得呈棕色油狀物之期望之(NE)-2-甲基-N-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-亞基]丙烷-2-亞磺醯胺(20.0 g, 36%產率)，MS：m/e = 370.2 (M+H⁺ )。步驟 3 ： 2-[(4S)-4-[[(R)- 第三丁基亞磺醯基 ] 胺基 ]-1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4- 基 ] 乙酸甲酯 將乙酸甲酯(22.25 g, 23.9 ml, 300.3 mmol, 3當量)溶解於370 ml無水THF中並將溶液冷卻至-70℃。在-75℃至-65℃下逐滴添加LDA (2.0 M於THF/庚烷/乙苯) (150 ml, 300.3 mmol, 3當量)並在-70℃下將混合物攪拌45分鐘。在-75℃至-65℃下逐滴添加三異丙氧基氯化鈦(1.0 M於二氯甲烷中) (400 ml, 400 mmol, 4當量)並在-70℃下將混合物攪拌45分鐘。在-75℃至-65℃下逐滴添加溶解於370 ml無水THF中之(NE)-2-甲基-N-[1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-亞基]丙烷-2-亞磺醯胺(實例 1 ，步驟 2) (37 g, 100 mmol)，並在-70℃下將混合物攪拌1小時。添加飽和NaHCO₃ 溶液並將混合物攪拌10分鐘。將乙酸乙酯添加至所形成之懸浮液並將混合物攪拌10分鐘。藉助矽藻土過濾所形成之懸浮液並用乙酸乙酯將濾液萃取兩次。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由急速層析純化粗產物。獲得呈棕色油狀物之期望之2-[(4S)-4-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯 (22 g, 40%產率)，MS：m/e = 444.2 (M+H⁺ )。步驟 4 ： 2-[(4S)-4- 胺基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4- 基 ] 乙酸甲酯 將2-[(4S)-4-[[(R)-第三丁基亞磺醯基]胺基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯( 實例 1 ，步驟 3) (20 g, 45.08 mmol)溶解於500 ml乙酸乙酯中，並在0℃-5℃下逐滴添加HCl (4N於乙酸乙酯中) (56.3 ml, 225.4 mmol, 5當量)。在0℃-5℃下將混合物攪拌30分鐘。在0℃-5℃下蒸發反應混合物並用飽和NaHCO₃ 溶液萃取且用二氯甲烷萃取3次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得呈黃色油狀物之期望之2-[(4S)-4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯(340mg, 54%產率)，MS：m/e = 340.1 (M+H⁺ )。步驟 5 ： 2-[(4S)-4-[(2,6- 二氟 -4- 碘 - 苯基 ) 胺甲醯基 胺基 ]-1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4- 基 ] 乙酸甲酯 將2,6-二氟-4-碘苯胺(14.4 g, 56.56 mmol, 1.2當量)溶解於DMF (250 ml)中，並在室溫下添加CDI (9.17 g, 56.56 mmol, 1.2當量)。在100℃下將混合物攪拌1小時。在室溫下向混合物中添加溶解於20 ml DMF中之2-[(4S)-4-胺基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯( 實例 1 ，步驟 4) (16 g, 47.13 mmol, 1.0當量)，並在室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯萃取3次。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由急速層析純化粗產物。獲得呈棕色膠狀物之期望之2-[(4S)-4-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)胺甲醯基胺基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯(9.1 g, 19 %產率)，MS：m/e = 621.1 (M+H⁺ )。步驟 6 ： (4S)-3'-(2,6- 二氟 -4- 碘 - 苯基 )-1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 螺 [6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4,6'- 六氫嘧啶 ]-2',4'- 二酮將(18 g, 29.01 mmol) 2-[(4S)-4-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)胺甲醯基胺基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6,7-二氫-5H-吲唑-4-基]乙酸甲酯( 實例 1 ，步驟 5) 溶解於THF (360 ml)中，並在0℃-5℃下添加氫化鈉(60%於礦物油中) (1.74 g, 43.52 mmol, 1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時。用飽和NH₄ Cl溶液萃取反應混合物並用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。獲得呈黃色膠狀物之期望之(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)螺[6,7-二氫-5H-吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮(240 mg, 86 %產率)，MS：m/e = 589.0 (M+H⁺ )。步驟 7 ： (4S)-3'-(2,6- 二氟 -4- 碘 - 苯基 )-1'- 甲基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 螺 [6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4,6'- 六氫嘧啶 ]-2',4'- 二酮將(17 g, 28.9 mmol) (4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)螺[6,7-二氫-5H-吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮( 實例 1 ，步驟 6) 溶解於DMF (200 ml)中，並在室溫下添加碳酸銫(14.12 g, 43.34 mmol, 1.5當量)及碘甲烷(4.92 g, 2.16 ml, 34.67 mmol, 1.2當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時。將反應混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯萃取3次。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急速層析用石油:乙酸乙酯10:1至1:1梯度溶析來純化粗產物。獲得呈黃色膠狀物之期望之(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1'-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)螺[6,7-二氫-5H-吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮(15.7 g, 90%產率)，MS：m/e = 603.2 (M+H⁺ )。步驟 8 ： (4S)-3'-[2,6- 二氟 -4-(2- 苯基乙炔 基 ) 苯基 ]-1'- 甲基 -1-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 螺 [6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4,6'- 六氫嘧啶 ]-2',4'- 二酮將(4S)-3'-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1'-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)螺[6,7-二氫-5H-吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮( 實例 1 ，步驟 7) (12 g, 19.9 mmol)及苯基乙炔(3.05 g, 3.32 ml, 29.9 mmol, 1.5當量)溶解於120 ml THF中。添加三乙胺(10.1 g, 13.9 ml, 99.6 mmol, 5當量)、雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II) (420 mg, 0.6 mmol, 0.03當量)、三苯基膦(313 mg, 1.2 mmol, 0.06當量)及碘化銅(I) (114 mg, 0.6 mmol, 0.03當量)，並在60℃下將混合物攪拌3小時。用isolute®蒸發反應混合物。藉由矽膠管柱上急速層析用乙酸乙酯:庚烷30:70至100:0梯度溶析來純化粗產物。獲得呈棕色泡沫狀之期望之(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1'-甲基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)螺[6,7-二氫-5H-吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮 (11.2 g, 98 %產率)，MS：m/e = 577.3 (M+H⁺ )。步驟 9 ： (4S)-3'-[2,6- 二氟 -4-(2- 苯基乙炔 基 ) 苯基 ]-1'- 甲基 - 螺 [1,5,6,7- 四氫吲唑 -4,6'- 六氫嘧啶 ]-2',4'- 二酮自(S)-1'-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3'-甲基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,5,6,7-四氫-1'H-螺[吲唑-4,4'-嘧啶]-2',6'(3'H,5'H)-二酮( 實例 1 ，步驟 8) 開始，使用類似於實例1、步驟4中所述之化學方法，藉由在80℃下將反應物攪拌2小時，獲得呈白色泡沫狀之標題化合物，MS：m/e = 447.2 (M+H⁺ )。步驟 10 ： (4S)-3'-[2,6- 二氟 -4-(2- 苯基乙炔 基 ) 苯基 ]-2- 乙基 -1'- 甲基 - 螺 [6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4,6'- 六氫嘧啶 ]-2',4'- 二酮自(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1'-甲基-螺[1,5,6,7-四氫吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮( 實例 1 ，步驟 9) 及碘乙烷開始，使用類似於實例1、步驟7中所述之化學方法，獲得呈白色固體之標題化合物，MS: m/e = 475.4 (M+H⁺ )。藉由使用Reprosil Chiral NR®管柱利用庚烷:乙醇60:40混合物作為溶析液分離兩種所形成之異構物並收集峰A，獲得期望之(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-乙基-1'-甲基-螺[6,7-二氫-5H-吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮。實例 2 (4S)-3'-[2,6- 二氟 -4-(2- 苯基乙炔 基 ) 苯基 ]-1- 乙基 -1'- 甲基 - 螺 [6,7- 二氫 -5H- 吲唑 -4,6'- 六氫嘧啶 ]-2',4'- 二酮

自(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1'-甲基-螺[1,5,6,7-四氫吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮( 實例 1 ，步驟 9) 及碘乙烷開始，使用類似於實例1、步驟7中所述之化學方法，獲得呈白色固體之標題化合物，MS: m/e = 475.4 (M+H⁺ )。藉由使用Reprosil手性NR®管柱利用庚烷:乙醇60:40混合物作為溶析液分離兩種所形成之異構物並收集峰B，獲得期望之(4S)-3'-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-1'-甲基-螺[6,7-二氫-5H-吲唑-4,6'-六氫嘧啶]-2',4'-二酮。

圖 1 ： mGlu4 PAM Ca2+動員篩選分析及EC₅₀ 及% Emax值之測定之實驗概要之圖解說明。

Claims

一種式IA及IB化合物，
或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物及/或立體異構物。
一種製造如請求項1之式IA或IB化合物之方法，該方法包含利用碘乙烷將下式之化合物烷基化，
並將異構物分離為下式之化合物
或若需要，將所獲得之化合物轉化為其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之式IA或IB化合物，其係用作治療活性物質。
如請求項1之式IA或IB化合物，其係用於治療帕金森氏病(Parkinson’s disease)、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1之式IA或IB化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
一種如請求項1之式IA或IB化合物之用途，其係用於製備用來治療帕金森氏病、焦慮症、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱症及2型糖尿病之藥劑。