WO2010044637A2 - 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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신창열
최성현
채유나
양은경
안국준
손문호
김흥재
곽우영
민종필
윤태현
김순회
유무희
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Definitions

  • the present invention provides a prevention of diabetes or obesity containing a compound having an inhibitory activity of dipeptidyl peptidase-IV, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof and at least one other antidiabetic or anti-obesity drug as an active ingredient. And to therapeutic pharmaceutical compositions.
  • Dipeptidyl peptidase-IV (hereinafter referred to as DPP-IV) is designated EC 3.4.14.5 by the general enzyme classification and functionally belongs to the serine protease (Barrett AJ et al, Arch. Biochem. Biophys , 1995, 247-250), having the terminal sequence of H-Xaa-Pro-Y (or H-Xaa-Ala-Y, where Xaa is any lipophilic amino acid, Pro is proline and Ala is alanine).
  • An enzyme having the function of cleaving the N-terminal dipeptide of a peptide Heins J., et al, Biochim. Et 'Biophys.
  • DP-IV also called DP-IV, DP-4 or DAP-IV.
  • This enzyme is widely found in mammalian tissues, including the kidneys, liver and small intestine (Hegen M. et al, J. Immunol., 1990, 2908-2914) and was initially known as a membrane-binding protein, but continued research As a result, its soluble form was identified (Duke-Cohan JS et al, J. Biol. Chem., 1995, 14107-14114). Recently, these soluble forms of DPP-IV have the same structure and function as the membrane-bound forms of enzymes, and have been found to be found in the blood in the absence of certain types of membrane-binding domains (Christine D. et. Al, Eur. J. Biochem., 2000, 5608-5613).
  • DPP-IV which plays this role, is specifically named CD-26, and because CD-26 also binds or interacts with human immunodeficiency virus (HIV) (Guteil WG et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 6594-6598), DPP-IV inhibitors were thought to be useful in the treatment of AIDS (Doreen MA et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 2745-2748).
  • HAV human immunodeficiency virus
  • DPP-IV glucagon-like protein-1
  • DPP-IV the major enzyme that degrades glucagon-like protein-1 in the small intestine has been identified as DPP-IV (Mentlein R. et al, Eur. J. Biochem , 1993, 829-835), DPP-IV attracted attention.
  • GLP-1 is a peptide hormone consisting of 30 amino acids produced in L-cells of the small intestine in response to nutrients taken into the small intestine (Goke R. et. Al, J. Biol. Chem., 1993, 19650-19655).
  • DPP-IV inhibitors may be useful in the treatment of type 2 diabetes Suggested. Based on this hypothesis, early forms of DPP-IV inhibitors have been developed, and cases have been demonstrated in animal experiments (Pauly R. P. et al, Metabolism, 1999, 385-389). However, it was found that GLP-1 activity was maintained in the rats from which the DPP-IV gene was removed, and blood glucose was decreased by increasing the amount of insulin, and there was no particular obstacle to survival (Marguet D. et al, Proc. Natl.Acad. Sci., 2000, 6874-6879). As a result, DPP-IV has shown the potential as a very potent therapeutic agent for type 2 diabetes, and the research for the development of DPP-IV inhibitors has been accelerated.
  • DPP-IV inhibitors were developed similar to that of other inhibitors. That is, most of the time, the results of studies of substrate analogs.
  • Representative substrate analogs are dipeptide derivatives, which indicate that DPP-IV has an excellent affinity for peptides comprising the specific amino acid Pro (Proline) (Chinnaswamy T. et al, J. Biol. Chem., 1990, 1476-1483), which was the result of an early study of a parental nucleus with a structure similar to Pro.
  • Pro-like structures are typical of pyrrolidide and thiazolidide, and derivatives containing these parent nuclei showed reversible and competitive enzyme inhibitory activity (Augustyns KJL., Et al, Eur. J. Med).
  • Val-Pyr Valine-Pyrrolidide
  • Ile-Thia Isoleucine-Thiazolidide
  • the present inventors have found that the substitution of the piperazinone moiety with a hetero element not only has excellent DPP-IV inhibitory activity, but also has a significantly improved bioavailability as compared to the conventional DPP-IV inhibitor.
  • Synthesis of a heterocycle compound including a beta-amino group to complete the invention for the compound of the formula (1), based on this has been filed Korean Patent Application No. 2007-0038462.
  • X is OR 1 , SR 1 or NR 1 R 2 ,
  • R 1 and R 2 may each be C 1 to C 5 lower alkyl, or in the case of NR 1 R 2 , R 1 and R 2 may form a 5 to 7 membered ring including a hetero element of O.
  • alpha-glucosidase inhibitors In addition to DPP-IV inhibitors, which are currently being actively developed, diabetes or obesity treatments that are being used or are being developed in the clinic, alpha-glucosidase inhibitors, biguanides, and insulin secretagogues ( insulin secretagogues, insulin sensitizers, and cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • Alpha-glucosidase inhibitors have a delay in the absorption of carbohydrates in the intestines, and include acarbose, avoglibose, emiglitate, and miglitol.
  • Metformin is an example of an amide drug, and buformin and phenformin are also examples.
  • Insulin secretagogues can be divided into sulfonyl urea drugs and non-sulfonylurea drugs (glybenclamide, glyburide), glipizide, and glycazide ( gliclazide, glimepiride, tolazamide, tolbutamide, tolbutamide, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glipropuride and glibornuride ), Gliquidone, glisentide, glisolamide, glisolamide, glisoxepide, glyclopyamide, glycylamide, glypentide And the like belong to drugs of the sulfonyl urea structure, repaglinide, nateglinide and the like belong to the non-sulfonyl urea structure.
  • Biguanide a representative drug, metformin
  • metformin is a hypoglycemic agent that controls hyperglycemia without stimulating insulin secretion in the pancreas. Therefore, it is applied to obese diabetic patients and does not respond to sulfonylurea drugs because it does not gain weight compared to sulfonylurea drugs. Even patients have the advantage that they can be used because the mechanism of action is different.
  • the mechanism of action of metformin is not known, but it only lowers the blood sugar of diabetic patients and does not affect the blood sugar of normal people, and does not stimulate the secretion of insulin by stimulating the beta cells of the pancreas compared to sulfonylurea.
  • Metformin is known to increase the action of insulin in peripheral cells such as liver and muscle and to reduce glycosides in the liver. Some studies have reported that metformin acts on skeletal muscle and increases sugar transport through the cell membrane. In addition, it improves the disorders of lipid metabolism is characterized by lowering the concentration of LDL-cholesterol and triglycerides. Clinically, metformin can be administered in relatively large doses up to 2000 mg per day, usually divided into two doses, morning and evening, and over 2000 mg divided into three doses per day with meals. The maximum daily dose is 2500 mg.
  • Metformin is considered to be an excellent anti-diabetic agent because taking metformin in obese diabetic patients has a weight loss effect.However, gastrointestinal abnormalities such as diarrhea, nausea and vomiting, and blood system symptoms such as decreased vitamin B12 and accumulation in the body Because of the rare but fatal mortality rate of 50%, serious metabolic complications such as lactic acidosis (lactic acidosis) can be accompanied by side effects, so care should be taken.
  • Insulin sensitizers are relatively recently developed drugs that have a thiazolidin-dione (TZD) structure and act on the peroxysome proliferator-activated receptor (PPAR).
  • ZD thiazolidin-dione
  • PPAR peroxysome proliferator-activated receptor
  • the cannabinoid receptor-1 antagonist is a relatively recently developed drug target that inhibits excessive activity of endogenous cannabinoids and regulates sugar and lipid metabolism as well as weight and energy balance, and is present in the central and peripheral cannabinoids. Acts on cannabinoid receptor-1 (CB1 receptor).
  • Rimonabant (ACOMPLIA ® ), Otenabant, Ibinabant, Surinabant, and many others are in progress.
  • compositions prepared at a composition ratio of 0.1-10% (w / w) and binder 0-35% (w / w) are described in WO 07/078726 and are trademarked Galvus.
  • Novartis's compound, vildagliptin, which is commercially available, also contains dry weight of 50-98%, 60-98%, 70-98%, or 80-98% in WO 07/041053.
  • the glucose tolerance test for bilagliptin and micronized fenofibrate, a PPAR agonist showed that the area under the curve of glucose (AUC) was 18% when bilagliptin alone was administered, and granulated fenofibrate alone It is noted that it is decreased by 7% at the time of administration, but decreased by 33% when the two drugs are co-administered, and it is confirmed that insulin sensitivity is improved and weight gain is decreased.
  • WO 07/074884 discloses that pancreatic protective effects are enhanced when alogliptin is used in combination with boglybose, pioglitazone, or the like.
  • the present inventors have developed a compound of Formula 1, which is a new DPP-IV inhibitor, and shows excellent glucose tolerance when the compound is administered with an anti-diabetic or anti-obesity drug having a different mechanism of action from the compound,
  • the present invention has been found to effectively inhibit blood glucose concentration and to reduce fat weight.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diabetes or obesity containing a compound that inhibits DPP-IV and other anti-diabetic or anti-obesity drugs as an active ingredient.
  • the present invention provides an active ingredient comprising (1) a compound represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof, and (2) at least one other antidiabetic or anti-obesity drug. It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diabetes mellitus or obesity.
  • another anti-diabetic or anti-obesity drug is administered by administering a pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1, which is a kind of a new DPP-IV inhibitor, as one or more other anti-diabetic or anti-obesity drugs as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1, which is a kind of a new DPP-IV inhibitor as one or more other anti-diabetic or anti-obesity drugs as an active ingredient. It can be usefully used for preventing and treating diabetes, obesity, etc. by improving the glucose tolerance effect, the inhibition of blood glucose concentration and the reduction of fat weight.
  • 1 is an isobologram showing the anti-diabetic effect of a mixed composition containing a compound of Formula 1 and metformin.
  • Figure 2 is a graph showing the percentage of inhibition of the mixed composition alone and mixed composition at various animal dosage concentrations of 1: 1 ratio.
  • FIG. 3 is a graph showing the percentage inhibition of glucose tolerance improvement of mixed compositions at various animal dose concentrations of 1:50 to 1: 150 by single compound 1 and metformin and multiple doses in obese mice.
  • FIG. 4 is a graph showing the percentage inhibition of plasma glucose of the mixed composition at various animal dosage concentrations of 1:50 to 1: 150 ratio by compound 1 with metformin and combination dosing in obese mice.
  • FIG. 5 is a graph showing the percentage inhibition of blood glucose of the mixed composition at various animal dose concentrations of 1: 0.01 to 1: 0.4 by compound 1 and PPAR ⁇ agonist and multiple doses in diabetic mice.
  • FIG. 6 is a graph showing the percentage inhibition against blood glucose at various animal dose concentrations of 1: 0.2 to 1: 3.2 by compound 1 and sulfonyl urea-based drugs and combination dosing.
  • FIG. 7 is a graph showing the percentage inhibition of blood glucose of the mixed composition at various animal dose concentrations of 1: 0.03 to 1: 0.18 by compound 1 with an alpha-glucosidase inhibitor and multiple doses.
  • FIG. 8 is a graph showing the percentage inhibition of glucose tolerance improvement of mixed compositions at various animal dosage concentrations of 1: 1 to 1:10 by Compound 1 and cannabinoid receptor-1 antagonists and multiple doses.
  • the present invention provides a diabetic comprising (1) a compound represented by the following formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, and (2) at least one other antidiabetic or anti-obesity drug as an active ingredient, or It provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of obesity.
  • X is OR 1 , SR 1 or NR 1 R 2 ,
  • R 1 and R 2 may each be C 1 to C 5 lower alkyl, or in the case of NR 1 R 2 , R 1 and R 2 may form a 5 to 7 membered ring including a hetero element of O.
  • lower alkyl of C 1 ⁇ C 5 comprises a C 1 to C 5 alkyl (alkyl), cycloalkyl, (cycloalkyl).
  • Compound represented by the formula (1) may have two asymmetric centers, and thus may have asymmetric centers on the carbon at position 3 of beta carbon and piperazinone, mono-stereoisomers, racemates, racemates It may exist in the form of a mixture or a mixture of diastereomers, which may be included in the compound represented by the formula (1) of the present invention.
  • stereoisomers of the present invention can be obtained by stereoselective synthesis using optically pure starting materials or reagents of known arrangements by methods well known in the art.
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention are as follows.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a hetero compound comprising a beta amino group of Formula 1 according to the present invention may be prepared by a method for preparing a commonly used salt.
  • salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric iron, ferrous iron, lithium, magnesium, manganese salts, manganese, potassium, sodium, zinc and the like. Especially ammonium, calcium, magnesium, potassium or sodium salts are preferred. Solid salts may exist in one or more crystal structures and may also exist in hydrate form.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases are primary, secondary or tertiary amines, substituted amines including naturally substituted amines, amine rings, or arginine, betaine, caffeine, choline, N, N '-Dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, Such as hydravamin, isopropylamine, lysine, methylglucamine, popoline, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, etc. Basic ion exchange resins.
  • salts may be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • the acid is acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isetionic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muke Acids, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, adipic acid and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, malic acid, phosphoric acid, succinic acid, tartaric acid or adipic acid, and more preferably the pharmaceutically acceptable salt may be tartaric acid.
  • the hydrate of the compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention comprises a stoichiometric or nonstoichiometric amount of water bound by noncovalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, generally 1-5 equivalents of water.
  • Such hydrates can be prepared by crystallizing the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof from water or a solvent containing water.
  • the solvate of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention comprises a stoichiometric or non stoichiometric amount of solvent that is bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the solvent include solvents which are volatile, non-toxic or suitable for administration to humans, for example ethanol, methanol, propanol, methylene chloride and the like.
  • the compound of formula 1 of the present invention can be easily obtained as described in Korean Patent Application No. 2007-0038462, specifically 1) (3R) -t-butoxycarbonylamino-4- (2,4 (R)-(3-t-butoxymethyl) piperazin-2-one synthesized using, 5-trifluorophenyl) butanoic acid and D-serine methyl ester as starting material (step 1)
  • T-butyl (R) -4-[(R) -2- (t-butoxymethyl) -3-oxopiperazin-1-yl] -4-oxo-1- (2,4 , 5-trifluorophenyl) butan-2-ylcarbamate may be synthesized and then neutralized by deprotection (2 steps) to obtain a compound of formula (1).
  • the compound of Formula 1 is a kind of DPP-IV inhibitor, and shows excellent inhibitory activity and bioavailability with respect to DPP-IV, and thus may be useful for preventing and treating diseases such as diabetes and obesity caused by DPP-IV. have.
  • the anti-diabetic or anti-obesity drug which is mixed with the compound represented by Formula 1 in the present invention to provide a composition for preventing and treating diabetes or obesity is preferably an alpha-glucosidase inhibitor, biguanide It can be selected from the group consisting of a drug (Biguanide), insulin secretagogue, insulin sensitizer, cannabinoid receptor 1 antagonist.
  • a drug Biguanide
  • insulin secretagogue insulin secretagogue
  • insulin sensitizer cannabinoid receptor 1 antagonist
  • the biguanide drug of the present invention is a drug having an anaerobic glycolysis promoting function including a biguanid structure, enhancing the action of insulin in the peripheral, inhibiting glucose absorption from the intestine, inhibiting the life of the liver in the liver, and the like.
  • the biguanide drug may be selected from the group consisting of metformin, buformin, and phenformin, but is not limited thereto.
  • Insulin sensitizer of the present invention is a drug that acts to reduce insulin levels by improving insulin insufficiency, and is characterized by having a thiazolidin-dione (TZD) structure in common and a peroxysome growth factor- It acts on the Peroxisome Proliferator-activated receptor (PPAR).
  • the insulin sensitizer is troglitazone (troglitazone), sigeul retardation zone (ciglitazone), rosiglitazone (rosiglitazone, AVNADIA ®), pioglitazone (pioglitazone, ACTOS ®) and engeul may be selected from the group consisting of retardation zone (englitazone), this limited It doesn't work.
  • the insulin secretagogue of the present invention is a drug for promoting insulin secretion of the beta-cells of the pancreas, and may be a sulfonyl urea structure or a non-sulfonyl urea structure drug (Non-sulfonylurea).
  • Glybenclamide (glyburide), glipizide (glipizide), glyclazide (gliclazide), glymepiride (glimepiride), tolazamide (tolbutamide), tolbutamide (acetohexamide), carbutamide (carbutamide), chlorpropamide, glibornuride, glibornuride, gliquidone, gliquidone, glisentide, glisolamide, glisamide, glisoxepide, gliclopia Drugs of sulfonyl urea structure selected from the group consisting of glyclopyamide, glycylamide and glypentide, or non-repeglinide or nateglinide It is a drug of sulfonylurea structure, but is not limited thereto.
  • the alpha-glucosidase inhibitor of the present invention is a drug having a function of inhibiting digestion and absorption of starch, disaccharides and the like by competitively inhibiting alpha-glucosidase, which is a constant of intestinal digestive enzymes, and the alpha-glucosidase inhibitor. May be selected from the group consisting of acarbose, abolose, voglibose, emiglitate and miglitol, but is not limited thereto.
  • the cannabinoid receptor-1 antagonist of the present invention suppresses excessive activity of endogenous cannabinoids (endocannabinoids) and regulates weight and energy balance as well as sugar and lipid metabolism, and the cannabinoid receptor-1 antagonist is rimonabant (ACOMPLIA ® ), Otenabant, Ibinabant and Surinabant, but are not limited thereto.
  • the dosage or dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, administration method, excretion rate and severity of the patient.
  • Typical dosage units for determining a therapeutically effective dose are calculated based on the amount of active ingredient that can be administered to a 70 kg human subject in a single dose. However, it is understood that the exact therapeutically effective dose of the active ingredient will vary depending on the relative amount of each active ingredient used, the drug used and the rate of elevation.
  • the compound of Chemical Formula 1 is preferably contained in the range of about 0.1 to 1,5000 mg / kg, but it may be increased or decreased depending on symptoms.
  • the recommended daily dose of other clinically effective dosages of other antidiabetic or anti-obesity drugs contained in the pharmaceutical composition of the present invention is appropriate.
  • the daily clinical dose of metformin is generally about 500 mg to 2000 mg.
  • the content of the compound represented by Formula 1 and other anti-diabetic or anti-obesity drugs contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be selected within a ratio range of 1: 16.7 to 1: 450 based on the dosage.
  • the optimal therapeutically effective dose to be administered can be readily determined by one skilled in the art and includes the amount of active ingredient used, the strength of the formulation, the mode of administration and the progression of the condition or disease being treated in synergistic proportions based on the ratio of the ED 30 value. It is possible to adjust the dose to an appropriate therapeutically effective level due to factors associated with the particular subject being treated, including subject's age, weight, diet and time of administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be administered within a range of synergistic ratios based on the ratio of each ED 30 value.
  • the ED 30 value refers to the dose of the pharmaceutical composition with an inhibitory percentage of 30%, where the percentage ingibition is the area under the curve of the glucose-free group except for the area under the curve (AUC).
  • AUC area under the curve of the glucose-free group except for the area under the curve
  • After calculating the area value under the curve of the experimental group can be obtained by calculating the inhibition ratio compared to the control group to which glucose was administered.
  • effective drug doses in mouse animal experiments have been suggested as doses that inhibit at least 30% of the area under the curve AUC (WO2006 / 076231 A2).
  • the compound of Formula 1 and biguanide drug may be contained in a ratio range of 9: 1 to 1: 3 based on the ratio of each ED 30 value, more preferably 1 It may be contained in a ratio of 1: 1.
  • the ratio of the compound of Formula 1 to the biguanide drug may be less than 1: 16.7 or 1: 450 or more based on the weight ratio, and may have a weak effect or a possible side effect, and may be 1: 16.7 based on the weight ratio. It is preferably contained in a ratio of 1: 16.7 to 1: 450 on the basis of the weight ratio, because it can generate a synergistic glucose tolerance improvement effect in the range of 1: 1: 450.
  • the present invention is not limited thereto.
  • the ratio of the compound represented by Formula 1 and the insulin sensitizer is less than 1: 0.01 or 1: 0.4 or more based on the weight ratio, which is out of the daily clinical dose of the insulin sensitizer.
  • the synergistic effect is improved in the range of 1: 0.01 to 1: 0.4 based on the weight ratio, so the mixing ratio of the compound 1 and the insulin sensitizer is 1: 0.01 to 1: based on the weight ratio.
  • the present invention is not limited thereto and may be adjusted according to symptoms.
  • the ratio of the compound of formula 1 to the insulin secretagogue is less than 1: 0.2 or 1: 3.2 or more based on the weight ratio is likely to exceed the daily clinical dose of the insulin secretagogue or the effect is weak.
  • the synergistic effect may be increased in the range of 1: 0.2 to 1: 3
  • the mixing ratio of the compound 1 and the insulin secretagogue is preferably in the range of 1: 0.2 to 1: 3.2.
  • the present invention is not limited thereto.
  • the ratio of the compound represented by the formula (1) and the alpha-glucosidase inhibitor in the pharmaceutical composition of the present invention is 1: 0.03 or less or 1: 0.18 or more based on the weight ratio of the daily clinical trial of the alpha-glucosidase inhibitor.
  • the mixing ratio of compound 1 and the alpha-glucosidase inhibitor is 1: 0.03 to 1: because the dose may be exceeded or the drug may be weak, and the effect of synergistic drug may be increased in the range of 1: 0.03 to 1: 0.18. It is preferred to have a range of 0.18.
  • the present invention is not limited thereto.
  • the ratio of the content of cannabinoid receptor-1 antagonist is based on the weight ratio, and if the ratio is 1: 0.1 or less or 1: 1 or more, the daily clinical dose of the cannabinoid receptor-1 antagonist may be exceeded or the efficacy is weak. It is preferable to have a range of 1: 1 to 1:10, but is not limited thereto.
  • administration in the present invention is meant to provide the patient with the desired material in any suitable way, the route of administration of the composition of the present invention being oral or parenteral via all common routes, as long as the target tissue can be reached. Oral administration.
  • the compositions of the present invention may be administered by any device in which the active substance may be moved to the target site.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered orally, but is not limited thereto.
  • Parenteral administration may include, but is not limited to, methods of subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection.
  • composition of the present invention may be formulated and administered in various forms of oral or parenteral administration in the following clinical administrations.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard and soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, and the like.
  • One or more diluents or excipients such as extenders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants, binders, and surfactants may be used.
  • a disintegrant agar, starch, alginic acid or its sodium salt, calcium monohydrogen phosphate anhydride, etc. may be used, and as lubricant, silica, talc, stearic acid or its magnesium salt or calcium salt, polyethylene glycol, etc. may be used.
  • magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidine, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like may be used.
  • lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, and the like may be used as diluents, and in some cases, commonly known boiling mixtures, absorbents, colorants, flavoring agents, sweeteners, and the like may be used together.
  • formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilizers or suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • Bases for injectables may include conventional additives such as solubilizers, tonicity agents, suspending agents, stabilizers and preservatives.
  • the pharmaceutical composition is prepared as a solution or a suspension by mixing the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and metformin thereof in water together with a stabilizer or buffer, and the unit of the ampoule or vial It may be prepared in a dosage form.
  • the composition may be sterile or contain preservatives, stabilizers, hydrating or emulsifiers, salts for controlling osmotic pressure, adjuvants such as buffers, and other therapeutically useful substances, and conventional methods of mixing, granulating or coating. It can be formulated according to the method.
  • Step 1) Preparation of (R) -methyl 1-tritylaziridine-2-carboxylate
  • Step 2) Preparation of (R) -1-benzyl 2-methyl aziridine-1,2-dicarboxylate
  • the reaction mixture was diluted with 10 ml of ethyl acetate, washed twice with brine, and the organic layer was dehydrated and concentrated with magnesium sulfate. The residue was purified by column chromatography to give 97 mg of the title compound.
  • Step 9) (R) -4-[(R) -3-Amino-4- (2,4,5-trifluorophenyl) butanoyl] -3- (t-butoxymethyl) piperazine-2 Manufacture of
  • reaction mixture was concentrated and dried under reduced pressure, 10 ml of 5% sodium bicarbonate solution was added thereto, and 10 ml of a mixed solution of dichloromethane / 2-propanol (4/1 (v / v)) was added and extracted twice. 55 mg of the title compound were obtained.
  • step 3 of Preparation Example 1 morpholine was added instead of t-butanol, and reflux instead of BF 3 OEt 2 was performed, followed by synthesis of the title compound in the same manner as in Steps 4 to 9 of Preparation Example 1.
  • each composition was prepared so as to be (compound of Preparation Example 1 0.042 to 0.33 mg / kg: metformin 1.25 to 10 mg / kg) / 10 ml.
  • Example 1-1 Each composition was prepared in the same manner as in Example 1-1 (0.025 to 0.2 mg / kg of compound of Preparation Example 1: 3.25 to 30 mg / kg of metformin) / 10 ml.
  • each composition was prepared so as to have a range of (compound of Preparation Example 1 0.0125 to 0.1 mg / kg: metformin 5.625 to 45 mg / kg) / 10 ml.
  • the compound of Preparation Example 1 and rosiglitazone were weighed so that each composition was (1 mg of compound of Preparation Example 1 + 0.4 mg of rosiglitazone) / 5 ml, so that 0.5 ml of methylcellulose was used so that 5 ml per kg. It prepared by suspension preparation.
  • each composition was prepared such that (40 mg of compound of Preparation Example 1 + 0.4 mg of rosiglitazone) / 5 ml.
  • each composition was prepared so that (0.1 mg of compound of Preparation Example 1 + 0.32 mg of glimepiride) / 10 ml).
  • Example 4 Preparation of a Mixed Composition of a Compound Represented by Formula 1 and an Alpha-Glucosidase Inhibitor
  • each composition was prepared so that (0.3 mg of compound of Preparation Example 1 + 0.054 mg of boliboss) / 10 ml.
  • Example 5 Preparation of a Mixed Composition of a Compound Represented by Formula 1 and a Cannabinoid Receptor-1 Antagonist
  • each composition was prepared such that (Compound 3 mg of Preparation Example 1 + 3 mg of limonabant) / 5 ml.
  • test subjects were fasted (16-17 hours) the day before the experiment (C57BL / 6 mouse). Blood was collected from the tail vein on the morning of the experiment and blood glucose was measured with an ACCU-CHEK ACTIVE Glucose Meter (Roche diagnostics).
  • the pharmaceutical composition of the present invention was administered orally 30 minutes before glucose administration (-30 minutes), and 30 minutes after oral administration of a glucose solution (2 g / kg / 10 ml) (0 minutes). Blood was drawn at the indicated time—immediately before drug administration, immediately before administration of glucose solution, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes after glucose administration.
  • the effect on the oral glucose tolerance test (OGTT) blood glucose change curve in a single dose for each drug was confirmed by percent inhibition and ED 30 .
  • Percent inhibition value was calculated by comparing the area under the curve of each group except the area under the curve (AUC) in the blood glucose change curve of the control group without the administration of glucose and then comparing with the control group using the glucose.
  • AUC area under the curve
  • ED 30 value is a dose at which the inhibitory percentage is 30%, and was calculated using linear regression analysis in three dose intervals in this example.
  • ED 30 of the compound of Preparation Example 1 of the present invention is 0.20 mg / kg, and ED 30 of metformin is 29.6 mg / kg (Table 1, Table 2).
  • the line combining the ED 30 values of two separate drugs represents the calculated simple addition (ED 30add ) of the glucose tolerance effect at different ratios.
  • the points marked A, B, C and D in FIG. 1 correspond to the compound of the preparation 1 and the metformin mixture of Preparation Example 1 in a ratio of 9: 1, 5: 1, 1: 1, 1: 3, respectively.
  • Actual experimentally determined fractions of ED 30 values (ED 30 mic), and A ′, B ′, C ′ and D ′ in FIG. 1 are expected 9: 1, 5: 1, 1: 1 under simple addition.
  • the dose ratio actually administered to the animals at each fraction was calculated by multiplying the ED 30 values of the compound of Preparation Example 1 and metformin by 0.2 mg / kg and 30 mg / kg of the desired ratio, and in 9: 1, the compounds of Preparation Example 1 from 0.045 to 0.36 mg / kg: Metformin 0.75 to 6 mg / kg, 5: 1 compound of Preparation Example 0.042 to 0.33 mg / kg: Metformin 1.25 to 10 mg / kg, 1: 1 compound of Preparation Example 1 0.025 to 0.2 mg / kg: metformin 3.25 ⁇ 30 mg / kg, 1: 3 was administered in the range of 0.0125 ⁇ 0.1 mg / kg: metformin 5.625 ⁇ 45 mg / kg compound of Preparation Example 1. When applied to healthy adults (approximately 70 kg), the compound of Preparation Example 1 corresponds to a dose of 0.88 to 25.2 mg, and metformin to a dose of 52.5 to 3150 mg. Include.
  • Example 1 Compound: Metformin Preparation Example 1 Compound: Metformin (mg / kg, po) Preparation Example 1 Compound: Metformin (mg / kg, po) Example 1-1 9: 1 0.147 + 2.45 (A) 0.18 + 3 (A ') 0.817 Example 1-2 5: 1 0.073 + 2.19 (B) 0.167 + 5 (B ') 0.437 Example 1-3 1: 1 0.036 + 5.38 (C) 0.1 + 15 (C ') 0.359 Example 1-4 1: 3 0.022 + 9.96 (D) 0.05 + 22.5 (D ') 0.443
  • the combined agent is 5 ml per kg so that (0.1 mg / kg of compound of Preparation Example 1 + 15 mg / kg of metformin) / 5 ml, (0.15 mg / kg of compound of Preparation Example 1 7.5 mg / kg of metformin) / 5 ml When prepared.
  • Obese mice were fasted the day before (16-17 hours), and blood was collected from the tail vein on the morning of the experiment day, and blood glucose was measured by ACCU-CHEK ACTIVE Glucose Meter (Roche diagnostics).
  • the pharmaceutical mixed composition of the present invention was orally administered 30 minutes before glucose administration (-30 minutes), and 30 minutes after oral administration of glucose solution (2 g / kg / 10 ml) (0 minutes). Blood was drawn at the indicated time—immediately before drug administration, immediately before administration of glucose solution, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes after glucose administration. Percent inhibition value was calculated from the area under the curve of each group and then compared to the control group treated with glucose.
  • Example 1-2 Compound 0.1 + Matformin 15 of Preparation Example 1 19
  • Example 1-3 Compound 0.15 + Metformin 7.5 of Preparation Example 1 28
  • Example 1-2 Compound 0.1 + Matformin 15 of Preparation Example 1 21
  • Example 1-3 Compound 0.15 + Metformin 7.5 of Preparation Example 1 31
  • Plasma glucose was improved by 2% and 15% compared to the control group by 0.1 and 0.15 mg / kg of the compound of Preparation Example 1, and 13% and 14% by metformin 7.5 and 15 mg / kg, respectively.
  • 0.1 mg / kg of compound of Preparation Example 15 or 15 mg / kg of metformin or 7.5 mg / kg of compound of Preparation Example 1, 21% and 31%, respectively Improved synergy was observed over arithmetic sums (FIG. 4).
  • the compound of Preparation Example 1 and metformin were synergistically improved over a wide dosage ratio of 1:50 to 1: 150 when converted to the actual dose ratio of animals administered in repeated doses in obese mice.
  • PPAR ⁇ agonists used rosiglitazone. Rosiglitazone is a TZD-based drug with the same nucleus as pioglitazone currently used in the clinic and is known to regulate blood glucose through the same mechanism, and the dose in this evaluation is the required dose ratio based on ED30 for hypoglycemia in diabetic mouse animals. 0.4 mg / kg was selected.
  • the dose of the compound of Preparation Example 1 for a fixed dose of rosiglitazone was selected to be 1 mg / kg and 40 mg / kg in consideration of the combination ratio at the expected clinical dose (complex ratio 1: 0.01 to 1: 0.4), and the combination
  • the ratio of less than 1: 0.01 or more than 1: 0.4 is out of the daily clinical dose of rosiglitazone, and the combined ratio is limited to the range of 1: 0.01 ⁇ 1: 0.4 because of its weak efficacy and possible side effects.
  • For each drug concentration was prepared suspension using 0.5% methylcellulose (MC).
  • each composition is (1 mg of compound of Preparation Example 1 + 0.4 mg of rosiglitazone) / 5 ml, (40 mg of compound of Preparation Example 1 + 0.4 mg of rosiglitazone) / 5 ml It was prepared by compounding when used.
  • Example 2-1 Compound 1 of the Preparation Example 1 + rosiglitazone 0.4 49
  • Example 2-2 Compound 40 + Rosiglitazone 0.4 of Preparation Example 1 79
  • Compound 1 and 40 mg / kg of Preparation Example 1 was administered for 7 days, the inhibition percentage for blood glucose compared to the control was calculated to 21% and 11%, respectively, and 10% improved by 0.4 mg / kg PPAR ⁇ agonist rosiglitazone.
  • 1 mg / kg of the compound of Preparation Example 1 and 0.4 mg / kg of rosiglitazone or 40 mg / kg of the Rosiglitazone 0.4 mg / kg of Preparation Example 1 were 49% and 79%, respectively. Improved synergy was observed over the sum (FIG. 5).
  • the inhibitory percentage of the single OGTT blood glucose change curve by each substance and the combination was evaluated.
  • the test subjects used 8-week-old male laboratory rats (C57BL / 6 mouse) and fasted (16-17 hours) the day before the experiment. Blood was collected from the tail vein on the morning of the experiment and blood glucose was measured with an ACCU-CHEK ACTIVE Glucose Meter (Roche diagnostics).
  • the pharmaceutical mixed composition of the present invention was orally administered 30 minutes before glucose administration (-30 minutes), and 30 minutes after oral administration of glucose solution (2 g / kg / 10 ml) (0 minutes).
  • Blood was drawn at the indicated time—immediately before drug administration, immediately before administration of glucose solution, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes after glucose administration. Percent inhibition value was calculated from the area under the curve of each group except the area under the curve (AUC) of the group that did not receive glucose, and then compared to the control group receiving the glucose.
  • the compound of Preparation Example 1 was suspended in 0.5% methylcellulose (MC) so that the dose of the Compound of Preparation Example 1 was 0.1 mg / kg, and the dose of the Compound of Preparation Example 1 was fixed.
  • Insulin secretion accelerator sulfonyl urea-based drug glimepiride
  • 0.5% MC Insulin secretion accelerator sulfonyl urea-based drug
  • glimepiride Insulin secretion accelerator sulfonyl urea-based drug
  • glimepiride was prepared using 0.5% MC to be 0.02 mg / kg and 0.32 mg / kg to include the proportion of the combination at the expected clinical dose.
  • Glymepyride is a drug that promotes insulin secretion in the pancreas by the same mechanism as glypizide and glybencramide.
  • (0.1 mg of compound of Preparation Example 1 + 0.32 mg of glimepiride) was prepared by mixing at 10 ml / kg to 10 ml.
  • the compounding ratio of 1: 0.2 or less or 1: 3.2 or more may exceed the daily clinical dose of glimepiride or may be weak in efficacy
  • the compounding ratio of the compound of Preparation Example 1 and glimepiride was set to 1: 0.2 to 1: 3.2.
  • Example 3-1 Compound 0.1 of the preparation example 1 + glymepiride 0.02 20.2
  • Example 3-2 Compound 0.1 of the preparation example 1 + glymepiride 0.32 48.7
  • 0.1 mg / kg of the compound of Preparation Example 1 showed an inhibitory percentage of 7.7% compared to the control group, and glymepiride 0.02 mg / kg and 0.32 mg / kg showed -3.69% and 10.9%, respectively. Calculated.
  • 0.1 mg / kg of compound of Preparation Example 1 and 0.02 mg / kg of glimepiride and 0.12 mg / kg of glimepiride of Preparation Example 1 were 20.2% and 48.7%, respectively. Improved synergy was observed over the sum (FIG. 6).
  • the inhibition percentage for the single oral sucrose tolerance test blood glucose change curve by each substance and combination was evaluated.
  • the test subjects used 8-week-old male laboratory rats (C57BL / 6 mouse) and fasted (16-17 hours) the day before the experiment. Blood was collected from the tail vein on the morning of the experiment and blood glucose was measured with an ACCU-CHEK ACTIVE Glucose Meter (Roche diagnostics).
  • the pharmaceutical mixed composition of the present invention was orally administered 30 minutes before sucrose administration (-30 minutes), and 30 minutes after oral administration of a glucose solution (2 g / kg / 10 ml) (0 minutes).
  • Alpha-glucosidase inhibitors were used to include 0.009 mg / kg and 0.054 mg / kg (compound ratio 1: 0.03 to 1: 0.18) to include the proportion of the combination at the expected clinical dose.
  • Suspension was prepared.
  • Boglibos has the same mechanism as acarbose, and the combination is (0.3 mg of compound of preparation 1 + 0.009 mg of bolibos) / 10 ml, (0.3 mg of compound of preparation 1 + 0.054 mg of bolibos) / 10 ml Weighed and prepared in combination at 10 ml / kg.
  • the combination ratio was set to 1: 0.03 to 1: 0.18 because the combination ratio was less than 1: 0.03 or greater than 1: 0.18.
  • Example 4-1 Compound 0.3 of the Preparation Example 1 + Boglybose 0.009 25
  • Example 4-2 Compound 0.3 of the Preparation Example 1 + Boglybose 0.054 65
  • Suspension was prepared using 0.5% MC so as to have a drug dose of 3 mg / kg.
  • Limonabant has the same nucleus structure as cannabinoid receptor-1 antagonists such as Odenavant, Ibipinabant, Surnavant, etc., and the combination is (0.3 mg of compound of Preparation Example 1 + 3 mg of limonavant) / 5 ml, (of Preparation 1
  • the compound was prepared at 5 ml / kg so as to have 3 mg of compound + 3 mg of limonabant) / 5 ml.
  • the combined ratio was less than 1: 0.1 or greater than 1: 1, so the combined ratio was set between 1: 1 and 1:10 because the daily dose of limonabant exceeded or the efficacy was weak.
  • Obese mice were fasted the day before (16-17 hours), and blood was collected from the tail vein on the morning of the experiment day, and blood glucose was measured by ACCU-CHEK ACTIVE Glucose Meter (Roche diagnostics).
  • the pharmaceutical mixed composition of the present invention was orally administered 30 minutes before glucose administration (-30 minutes), and 30 minutes after oral administration of glucose solution (2 g / kg / 10 ml) (0 minutes). Blood was drawn at the indicated time—immediately before drug administration, immediately before administration of glucose solution, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes after glucose administration. Percent inhibition value was calculated from the area under the curve of each group and then compared to the control group treated with glucose.
  • Example 5-1 Compound 0.3 of the Preparation Example 1 + Limonabant 3 32.8
  • Example 5-2 Compound 3 + Limonabant 3 of Preparation Example 1 30.7
  • the test subject and the administered drug were carried out by the same method as Experimental Example 5-1, and the fat weight was calculated as the sum of epididimal fat and retroperitoneal fat, and the fat weight after 4 weeks of administration was measured. It was.
  • 0.3 mg / kg and 3 mg / kg of the compound of Preparation Example 1 decreased -1.65% and 8.71%, respectively, compared to the control, and 41.5 by 3 mg / kg of cannabinoid receptor-1 antagonist, respectively. % was reduced.
  • 0.3 mg / kg of the compound of Preparation Example 1 + 3 mg / kg of the cannabinoid receptor-1 antagonist or 3 mg / kg of the compound of the preparation example 3 mg / kg of the cannabinoid receptor-1 antagonist was 42.1% and 51.2%, respectively. Addition was observed.
  • the compound of Preparation Example 1 and the cannabinoid receptor-1 antagonist were observed to have an synergistic or additive effect improvement effect over a dose ratio of 1: 1 to 1:10 in obese mice.
  • the airtight cloth was filled to prepare a powder.
  • the capsule was prepared by filling in gelatin capsules according to the conventional method for producing a capsule.
  • the solution was filled into a 5 ml Type I ampoule made of clear glass, encapsulated under an upper grid of air by dissolving the glass, and sterilized by autoclaving at 120 ° C. for at least 15 minutes to prepare an injection solution.

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Abstract

본 발명은 DPP-IV(Dipeptidyl Peptidase-IV) 저해활성을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 하나 이상의 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 우수한 포도당 내성을 나타내고, 혈중 포도당 농도를 효과적으로 저해하며, 지방 중량을 감소시켜 당뇨병, 비만 등을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

디펩티딜펩티다아제-Ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
본 발명은 디펩티딜펩티다아제-IV의 저해 활성을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 하나 이상의 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제-IV(Dipeptidyl Peptidase-IV, 이하 DPP-IV라 한다)는 일반적인 효소의 분류법상 EC 3.4.14.5로 표기하고, 기능적으로는 세린 프로테아제에 속하며(Barrett A. J. et al, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 247-250), H-Xaa-Pro-Y (또는 H-Xaa-Ala-Y, 여기서 Xaa는 친지성인 임의의 아미노산이고, Pro는 프롤린, Ala는 알라닌임)의 말단 서열을 가지는 펩타이드의 N-말단 디펩타이드를 절단하는 기능(Heins J., et al, Biochim. et　 Biophys. Acta 1988, 161)을 갖는 효소로서, DP-IV, DP-4 또는 DAP-IV로 불리기도 한다. 이 효소는 신장, 간 및 소장을 포함하여 포유동물 조직에서 광범위하게 나타나며(Hegen M. et al, J. Immunol., 1990, 2908-2914), 처음에는 막-결합 단백질로서 알려졌지만, 계속적인 연구의 결과 이의 가용성 형태가 동정되었다(Duke-Cohan J. S. et al, J. Biol. Chem., 1995, 14107-14114). 최근, 이러한 DPP-IV의 가용성 형태는 효소의 막-결합 형태와 동일한 구조 및 작용을 가지며, 특정 형태의 막-결합 도메인이 없는 상태로 혈액 중에서 발견되는 것으로 밝혀졌다(Christine D. et. al, Eur. J. Biochem., 2000, 5608-5613).
초기의 연구는 DPP-IV가 T-림프구를 활성화하는 역할에 대해 집중되었다. 이러한 역할을 하는 DPP-IV를 특별히 CD-26이라 명했으며, CD-26이 HIV(human immunodeficiency virus)와도 결합하거나, 상호작용을 하기에(Guteil W. G. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, 6594-6598), DPP-IV 저해제는 AIDS의 치료에도 유용할 수 있는 것으로 생각되었다(Doreen M. A. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 2745-2748).
면역계에 작용하는 역할 이외에, DPP-IV의 주요한 기능은 상술한 바와 같은 펩타이드 분해작용으로부터 비롯되었다. 특히, 소장에서 글루카곤 유사 단백질-1(glucagon-like protein-1, 이하 "GLP-1"이라 한다)을 분해하는 주된 효소가 DPP-IV로 밝혀지면서 (Mentlein R. et al, Eur. J. Biochem., 1993, 829-835), DPP-IV가 주목을 받게 되었다. GLP-1은 소장으로 섭취된 영양물에 반응하여 소장의 L-세포에서 생성되는 30개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬이다 (Goke R. et. al, J. Biol. Chem., 1993, 19650-19655). 이 호르몬은 식후 혈당량 조절에 대한 인슐린 작용에 강력한 영향을 미치는 것으로 알려져 있었기 때문에 (Holst J. J. et al, Diabetes Care, 1996, 580-586), DPP-IV 저해제가 제2형 당뇨병 치료에도 유용할 수 있음을 시사하였다. 이러한 가설을 기반으로 초기적인 형태의 DPP-IV 저해제가 개발되었고, 동물 실험에서 그 효력을 입증한 사례도 보고되었다(Pauly R. P. et al, Metabolism, 1999, 385-389). 그러던 중 DPP-IV 유전자가 제거된 쥐에서 GLP-1의 활성이 유지되고, 인슐린 양을 증가시킴으로써 혈당을 감소시키는 것이 밝혀지고, 생존에 특별한 지장이 없는 것으로 밝혀졌다(Marguet D. et al, Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 6874-6879). 그 결과, DPP-IV는 제 2형 당뇨병에 있어서, 매우 유력한 치료제로서의 가능성을 제시하게 되었고, DPP-IV 저해제의 개발을 위한 연구가 가속화되었다.
다양한 조직에서 상기 GLP-1과 수용체와의 결합은 포만감을 유발하고, 위 배출을 느리게 하며, 췌장 베타-세포의 성장을 촉진하는 결과를 나타냈다. 그리하여, GLP-1 자체를 정맥 투여함으로써, 상술한 제2형 당뇨병 치료를 시도한 임상사례(Verdich C. et al, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 4382-4389)가 점차 증가하였다. 그러나, GLP-1의 체내 반감기는 2분 정도에 불과하기 때문에 (Kieffer T. J., et al, Endocrinology, 1995, 3585-3596), GLP-1 자체를 치료제로 사용하는 데는 문제가 있었다. 이후, 여러 연구그룹에서 GLP-1을 유도체화하는 방향으로 연구를 수행함으로써, 짧은 체내 반감기를 연장할 수 있는 펩타이드를 개발하고(Deacon C. F., Diabetes, 2004, 2181-2189), 이를 현재 상용화하기에 이르렀으나, 이러한 GLP-1 유도체도 주사제라는 근본적인 한계를 가지고 있고, 활성 GLP-1(7-36)이 DPP-IV에 의해 분해되어, 불과 2분 만에 불활성인 GLP-1(9-36)으로 변환된다는 사실 때문에 효율적인 DPP-IV 저해제에 대한 관심은 더욱 커지고 있는 실정이다.
초기의 DPP-IV 저해제의 개발 경향은 다른 저해제들의 개발 경향과 유사하였다. 즉, 거의 대부분 기질 유사체에 대한 연구 결과물들이었다. 이 가운데 대표적인 기질 유사체가 바로 디펩티드 유도체들인데, 이는 DPP-IV가 특정 아미노산인 Pro(Proline)을 포함하는 펩티드에 탁월한 친화력을 갖는다는 사실(Chinnaswamy T. et al, J. Biol. Chem., 1990, 1476-1483)에 착안하여, Pro과 유사한 구조를 갖는 모핵을 연구하였던 초기 연구의 결과였다. Pro 유사 구조는 피롤리디드(pyrrolidide) 및 싸이아졸리디드(thiazolidide)가 대표적인데, 이들 모핵을 포함한 유도체는 가역적이고 경쟁적인 효소 저해 활성을 나타냈다 (Augustyns KJL., et al, Eur. J. Med. Chem., 1997, 301-309). 이러한 연구 개발의 결과물들 가운데, 현재까지도 그 작용기전과 효력에 대한 실험이 계속되고 있는 것으로, 예를 들면, Val-Pyr(Valine-Pyrrolidide), Ile-Thia(Isoleucine-Thiazolidide) 등을 들 수 있다. 이중 Val-Pyr은 DPP-IV에 대한 저해활성이 상대적으로 떨어졌기 때문에(Hanne B. R., et al, Nat. Struct. Biol., 2003, 19-25), 관심은 Ile-Thia으로 집중되었고, 이 화합물의 유도체에 대한 연구가 본격적으로 진행되었다.
상기 연구에 의한 유도체들 중에서도 가장 활성이 우수한 화합물이 머크(Merck)사에서 시도한 베타-아미노산 싸이아졸리디드 계열이었다. 그러나, 쥐에서의 약동력학 실험 결과 생체이용률이 현저히 낮고, 효소활성 저해에도 한계점을 드러냈기 때문에(Jinyou Xu, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 4759-4762), 이 계열의 화합물에 대한 개발은 더 이상 진행되지 않았다.
상기 연구 중 머크사는 싸이아졸리디드 모핵 이외에, 베타-아미노산이 DPP-IV 저해활성에 주요한 영향을 미치는 것을 알아내고, 이후 싸이아졸리디드 모핵을 다른 모핵으로 치환하는 연구에 이를 활용하였다(Linda L. B., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 4763-4766). 이러한 후속연구에서 상기 싸이아졸리디드 모핵이 피페라진 모핵으로 치환된 다양한 유도체를 합성되었고, 이의 효력 및 약동력학 연구가 진행되었으나, 머크사의 피페라진 유도체 역시 생체이용률이 현저히 낮은 단점이 있었다.　하지만 화합물 최적화 과정 중 피페라진 부분을 트리아졸로피페라진 부분으로 변형시켜 시타글립틴(sitagliptin, MK-0431, JANUVIA)을 개발하였고, 이 물질은 2006년 미국 FDA 신약 승인을 얻어 현재 시판되고 있다.
[시타글립틴]
Figure PCTKR2009005970-appb-I000001
이에, 본 발명자들은 피페라지논 부분을 헤테로 원소를 포함한 치환을 할 경우 우수한 DPP-IV 저해활성을 가질 뿐만 아니라 종래의 DPP-IV 저해제에 비하여 현저히 개선된 생체이용률을 가질 수 있음을 발견하고 신규한 베타-아미노기를 포함한 헤테로사이클 화합물을 합성하여 하기 화학식 1의 화합물에 대한 발명을 완성하고, 이를 바탕으로 대한민국 특허출원번호 2007-0038462호를 출원한 바 있다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2009005970-appb-I000002
(상기 화학식 1에서,
X는 OR1, SR1 또는 NR1R2이고,
R1, R2는 각각 C1~C5의 저급알킬이거나, NR1R2의 경우 R1과 R2는 O의 헤테로 원소를 포함하여 5원 내지 7원의 고리를 이룰 수 있다.)
현재 활발히 개발이 진행되고 있는 DPP-IV 저해제 이외에 임상에서 사용되고 있거나 개발중인 당뇨병 또는 비만 치료제를 살펴보면, 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor), 비구아니드 약물(Biguanide), 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue), 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist) 등이 있다.
알파-글루코시다제 억제제는 내장에서 탄수화물의 흡수를 지연시키는 작용을 나타내며, 아카보스(agarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate), 미글리톨(miglitol) 등이 이에 속하고, 비구아니드 약물로는 메트포민(metformin)이 대표적이며, 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin)도 이에 속한다. 인슐린 분비 촉진제로는 술포닐 우레아 구조의 약물과 비-술포닐 우레아 약물(Non-sulfonylurea)로 구분될 수 있는데, 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide) 등이 술포닐 우레아 구조의 약물에 속하고, 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide) 등은 비-술포닐 우레아 구조에 속한다.
비구아니드 대표 약물인 메트포민은 췌장에서 인슐린 분비를 자극하지 않으면서 고혈당을 조절하는 혈당강하제로서 술포닐우레아 약물에 비해 체중이 증가하지 않기 때문에 비만인 당뇨환자에게 적용하고 술포닐우레아 약물에 반응하지 않는 환자라도 작용기전이 다르기 때문에 사용이 가능하다는 장점이 있다. 메트포민의 작용기전에 대해서는 명확히 알려져 있진 않지만, 오직 당뇨 환자의 혈당만 낮출 뿐 정상인의 혈당에는 영향을 주지 않으며 술포닐우레아와 비교하여 췌장의 베타 세포를 자극하여 인슐린 분비를 자극하는 작용이 없다. 메트포민은 간과 근육과 같은 말초세포에서 인슐린의 작용을 증가시키고 간에서 당생성을 감소시키는 것으로 알려져 있고, 어떤 연구에서는 골격근에서 메트포민이 작용하며 세포막을 통한 당의 이동을 증가시킨다고 보고했다. 또한, 지질대사의 장애를 개선하여 혈증 LDL-콜레스테롤과 중성지방의 농도를 낮추는 특징이 있다. 임상적으로 메트포민은 하루 최대 2000 mg까지 비교적 많은 양을 투약할 수 있으며 보통 1일 2회 아침, 저녁으로 분할하여 투약하게 되고, 2000 mg을 초과하는 경우에는 1일 3회로 나누어 식사와 함께 투약하고 1일 최대용량은 2500 mg이다.
비만이 많은 당뇨환자에게 메트포민을 복용시키면 체중감소 효과가 있기 때문에 메트포민은 매우 우수한 당뇨병 치료제로 평가되고 있지만, 설사, 오심, 구토 등의 위장관계 이상증상, 비타민 B12 감소 등의 혈액계 증상 및 체내 축적에 의해 드물지만 치사율 50%에 이를 정도의 심각한 대사성 합병증인 유산혈증(lactic acidosis) 등이 부작용을 동반할 수 있으므로 복용에 주의를 기울여야 한다.
인슐린 감작제는 비교적 최근에 개발된 약물들로 티아졸리딘디온(thiazolidin-dione, TZD)구조를 갖는 특징이 있고, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-activated receptor, PPAR)에 작용한다. 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone, AVNADIA), 피오글리타존(pioglitazone, ACTOS®), 엔글리타존(englitazone) 등이 이에 속하고, 이 외에도 다양한 연구가 진행되고 있다.
카나비노이드 수용체-1 길항제는 비교적 최근에 개발된 약물 타깃으로 내인성 카나비노이드(endocannabinoid)의 과도한 활성을 억제하여 체중, 에너지 균형 조절뿐만 아니라 당 및 지질 대사를 조절하는 특징이 있고, 중추 및 말초에 존재하는 카나비노이드 수용체-1(cannabinoid receptor-1; CB1 receptor)에 작용한다.
리모나반트(rimonabant, ACOMPLIA®), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant), 수리나반트(Surinabant) 등이 이에 속하고 이 외에도 다양한 연구가 진행되고 있다.　　　　
하지만, 당뇨병이나 비만은 만성질환으로서 그 병태가 복잡하기 때문에, 병의 증상이 다종의 합병증을 동반하면서 진행되는 경우가 많다. 따라서 개개의 환자의 그때의 병상에 가장 적합한 약제를 선택할 필요가 있으며, 개개의 약제를 단독으로 사용하는 경우 증상에 따라 충분한 효과가 얻어지지 않는 경우도 있고, 또한 투여량의 증대나 투여의 장기화에 따른 부작용의 발현 등 여러 가지 문제로 인해 임상 현장에서는 그 선택이 곤란한 경우가 많다. 이에 당뇨병 혹은 비만의 치료용 조성물과 관련하여 최근 한가지 약을 단독을 투여하기 보다는 상이한 기전을 가진 하나 이상의 약물을 병용으로 투여하는 방법이 최근 다양하게 제시되고 있다.
특히 DPP-IV 저해제와 기존 당뇨병 치료제와의 병용투여에 대해 언급한 문헌을 살펴보면, 시타글립틴(sitagliptin) 3~20%(w/w), 메트포민 25~94%(w/w), 활택제 0.1~10%(w/w) 및 결합제 0~35%(w/w)의 구성비율로 제조한 약제학적 조성물에 대해 국제공개공보 WO 07/078726에 기재되어 있고, 갈부스(Galvus)라는 상표로 시판되고 있는 노바티스사의 화합물, 빌다글립틴(vildagliptin)의 경우도 국제공개공보 WO 07/041053에서 건조중량 50~98%, 60~98%, 70~98%, 또는 80~98%이 함유된 빌다글립틴과 메트포민과의 합제 정제에 대해, 국제공개공보 WO 06/135693에서 PPAR 효능제인 피오글리타존(pioglitazone)과의 직타법에 의한 합제 정제에 대해 각각 기재되어 있다. 다만, 이 문헌들은 DPP-IV 저해제와 메트포민 또는 PPAR 효능제의 상승작용에 관한 것이라기 보다는 두 약물을 포함하는 제제에서 최상의 제제학적 구성비율을 기술하고 있다.
또한, JPET (2004), 310, 614-619에서는 DPP-IV 저해제의 하나인 Valine-pyrrolidide(val-pyr)와 메트포민을 동물에 병용투여한 경우 글루카곤 유사 단백질농도가 증가하고, 음식 섭취 및 체중증가가 감소하며, 포도당 내성이 상승적으로 개선되었다는 내용이 기재되어 있다.
Life Science (2007), 81, 72-79에서는 빌다글립틴과 로지글리타존(rosiglitazone)의 병용 투여로 혈청 포도당, 트리글리세라이드 및 포도당 내당력에서 상가적인 개선이 있고, 빌다글립틴의 병용 투여에 의해 로지글리타존에 의한 부종 등의 기존 부작용이 경감되었다고 기재되어 있다.
국제공개공보 WO 04/052362에서는 빌다글립틴과 PPAR효능제인 미립화된 페노피브레이트(micronized fenofibrate)에 관한 포도당 내성 시험 결과 포도당 곡선하면적(AUC)가 빌다글립틴 단독 투여시에는 18%, 미립화된 페노피브레이트 단독 투여시에는 7% 감소하지만, 두 약물을 병용 투여할 경우에는 33% 감소하며, 인슐린 민감성(insulin sensitivity)가 개선 되고, 체중 증가가 감소됨을 확인하였다고 언급하고 있다.
J. Pharmacol Sci. (2007), 104, 29-38에서는 DPP-IV 저해제인 E3024와 알파-글루코시다제 저해제인 보글리보스, 아카보스를 병용 투여한 경우 식후 고혈당이 효과적으로 개선된다고 언급하였고, JPET (2007), 320(2), 738-746에서는 E3024를 인슐린 분비 촉진제의 일종인 글리벤클라마이드, 나테글리니드와 병용 투여할 경우에도 역시 식후 고혈당이 효과적으로 개선된다고 언급하고 있다.
한국 특허공개번호 2003-0019440호에서는 국제공개공보 WO 99/061431에 기재된 화합물과 기존 당뇨병 치료제를 병용 투여한 경우 혈장 DPP-IV 활성, 혈색소농도(HbA1C, %) 및 혈장 글루코오스가 유의적으로 감소한다고 언급되어 있다.
국제공개공보 WO 07/074884에서는 알로글립틴 (alogliptin)을 보글리보스, 피오글리타존 등과 병용 투여할 경우 췌보호 효과가 증강된다는 내용이 기재되어 있다.
국제공개공보 WO 07/006769에서는 빌다글립틴과 카나비노이드 수용체-1 길항제인 리모나반트를 병용 투여한 경우 혈당 및 지질, 체중이 효과적으로 개선된다고 언급하고 있으며 WO 06/119260에서도 시타글립틴과 카나비노이드 수용체-1 길항제를 병용 투여한 경우 내당력 및 인슐린 저항성이 개선된다는 내용이 기재되어 있다.
이에 본 발명자는 새로운 DPP-IV 저해제인 화학식 1의 화합물을 개발하였고, 상기 화합물과, 상기 화합물과는 다른 작용기전을 갖는 항당뇨 또는 항비만 약물을 투여하면 우수한 포도당 내성(glucose tolerance)을 나타내고, 혈중 포도당 농도를 효과적으로 저해하며 지방 중량을 감소시키는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 DPP-IV를 저해하는 화합물과 다른 항 당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 (1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 (2) 하나 이상의 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2009005970-appb-I000003
(상기 화학식 1에서, X는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에 의하면, 새로운 DPP-IV 저해제의 일종인 화학식 1로 표시되는 화합물을 하나 이상의 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 투여함으로써 기존의 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물의 포도당 내성 효과, 혈중 포도당 농도의 저해 및 지방 중량의 감소 효과를 향상시킴으로써 당뇨병, 비만 등을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 화학식 1의 화합물과 메트포민을 함유하는 혼합 조성물의 항 당뇨효과를 보여주는 이소볼로그램이다.
도 2는 혼합성분 단독 및 비율 1:1의 다양한 동물 투여 농도에서의 혼합 조성물의 저해백분율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 비만 마우스에서 단회 화합물1과 메트포민 및 복합 투약에 의한 비율 1:50에서 1:150의 다양한 동물 투여 농도에서의 혼합 조성물의 내당력 개선에 대한 저해 백분율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 비만 마우스에서 2주간 화합물1과 메트포민 및 복합 투약에 의한 비율 1:50에서 1:150의 다양한 동물 투여 농도에서의 혼합 조성물의 혈장 글루코스에 대한 저해 백분율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 당뇨 마우스에서 7일간 화합물1과 PPARγ 효능약 및 복합 투약에 의한 비율 1:0.01에서 1:0.4의 다양한 동물 투여 농도에서의 혼합 조성물의 혈당에 대한 저해 백분율을 나타낸 그래프이다.
도 6은 화합물1과 술포닐 우레아계 약물 및 복합 투약에 의한 비율 1:0.2에서 1:3.2의 다양한 동물 투여 농도에서의 혈당에 대한 저해 백분율을 나타낸 그래프이다.
도 7은 화합물1과 알파-글루코시다제 저해제 및 복합 투약에 의한 비율 1:0.03에서 1:0.18의 다양한 동물 투여 농도에서의 혼합 조성물의 혈당에 대한 저해 백분율을 나타낸 그래프이다.
도 8은 화합물1과 카나비노이드 수용체-1 길항제 및 복합 투약에 의한 비율 1:1에서 1:10의 다양한 동물 투여 농도에서의 혼합 조성물의 내당력 개선에 대한 저해 백분율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 (1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과, (2) 하나 이상의 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1
Figure PCTKR2009005970-appb-C000001
상기 화학식 1에서,
X는 OR1, SR1 또는 NR1R2이고,
R1, R2는 각각 C1~C5의 저급알킬이거나, NR1R2의 경우 R1과 R2는 O의 헤테로 원소를 포함하여 5원 내지 7원의 고리를 이룰 수 있다.
상기 화학식 1에서 C1~C5의 저급알킬은 C1 내지 C5의 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl)을 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 두 개의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 베타 탄소와 피페라지논의 3번 위치의 탄소에 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에, 단일부분입체이성질체, 라세미체, 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 일부는 호변이성질체(tautomer)로서 존재하는 것도 가능하며, 나아가 각각의 호변이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 입체이성질체는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 광학적으로 순수한 출발물질 또는 공지된 배열의 시약을 사용하여 입체 선택적 합성에 의해서 수득 될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 다음과 같다.
1) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온;
2) (S)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온;
3) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(메톡시메틸)피페라진-2-온;
4) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(이소프로폭시메틸)피페라진-2-온;
5) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(시클로펜틸옥시메틸)피페라진-2-온;
6) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(디에틸아미노)메틸]피페라진-2-온;
7) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(에틸메틸아미노)메틸]피페라진-2-온;
8) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(몰포리노메틸)피페라진-2-온; 또는
9) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부틸티오메틸)피페라진-2-온.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 베타 아미노기를 포함하는 헤테로 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상적으로 이용되는 염의 제조방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용되는 염'은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 말한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 또는 나트륨 염이 바람직하다. 고형의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 일급, 이급 또는 삼급 아민, 천연적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 아민 환, 또는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 포폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 아디프산 등을 포함한다. 바람직하게 상기 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 시트르산, 염산, 말산, 인산, 숙신산, 타르타르산 또는 아디프산일 수 있고, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염은 타르타르산일 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 지칭할 경우에는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 일반적으로는 1~5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 용매로서 바람직한 것은 휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있으며, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 프로판올, 메틸렌클로라이드 등이 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 한국 특허출원번호 2007-0038462호에 기재된 바에 따라 용이하게 수득할 수 있으며, 구체적으로는 1) (3R)-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산과 D-세린 메틸 에스테르를 출발물질로 하여 합성된 (R)-(3-t-부톡시메틸)피페라진-2-온을 표준펩티드화 반응(1단계)을 이용하여 중간체인 t-부틸 (R)-4-[(R)-2-(t-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카르바메이트를 합성한 다음 탈보호화(2단계)시켜 중화한 뒤 화학식 1의 화합물 형태로 수득할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 DPP-IV 저해제의 일종으로, DPP-IV에 대하여 우수한 저해활성과 생체 이용률을 나타내어 DPP-IV로 인해 유발되는 당뇨병, 비만 등의 질병을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 화학식 1로 표시되는 화합물과 혼합되어 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 항 당뇨 또는 항비만 약물은 바람직하게는 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor), 비구아니드 약물(Biguanide), 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue), 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 비구아니드 약물은 비구아니드(biguanid)구조를 포함하는 혐기성 해당 촉진작용, 말초에서 인슐린의 작용을 증강하는 효과, 장관으로부터 글루코오스 흡수억제 및 간에서의 당신생 억제 효과 등을 가지는 약물로서, 상기 비구아니드 약물은 메트포민(metformin), 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin)으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 인슐린 감작제는 인슐린 작용 부전을 개선하여 혈당 수치를 감소시키는 작용을 하는 약물로서, 공통적으로 티아졸리딘디온(thiazolidin-dione, TZD)구조를 갖는 특징이 있고, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-activated receptor, PPAR)에 작용한다. 상기 인슐린 감작제는 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone, AVNADIA®), 피오글리타존(pioglitazone, ACTOS®) 및 엔글리타존(englitazone)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 인슐린 분비 촉진제는 췌장의 베타-세포의 인슐린 분비를 촉진하는 약물로서, 로는 술포닐 우레아 구조이거나 비-술포닐 우레아 구조 약물(Non-sulfonylurea)일 수 있으며, 바람직하게는, 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide) 및 글리펜티드(glipentide)로 구성된 군으로부터 선택되는 술포닐 우레아 구조의 약물이거나 레파글리니드(repaglinide) 또는 나테글리니드(nateglinide)의 비-술포닐 우레아 구조의 약물일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 알파-글루코시다제 억제제는 장내 소화 효소의 일정인 알파-글루코시다제를 경쟁적으로 억제하여 전분, 이당류 등의 소화 및 흡수를 억제하는 기능을 가지는 약물로서, 상기 알파-글루코시다제 억제제는 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 카나비노이드 수용체-1 길항제는 내인성 카나비노이드(endocannabinoid)의 과도한 활성을 억제하여 체중, 에너지 균형 조절 뿐만 아니라 당 및 지질 대사를 조절하는 약물로서, 상기 카나비노이드 수용체-1 길항제는 리모나반트(rimonabant, ACOMPLIA®), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 치료학적 유효용량을 판단하기 위한 일반적인 복용 단위는 단일 용량으로 70 kg 인간 대상에게 투여될 수 있는 활성 성분의 양을 기준으로 계산된다. 그러나, 활성 성분의 정확한 치료학적 유효 용량은 사용되는 각각의 활성 성분의 상대적 양, 사용되는 약물 및 상승 비율에 따라 변화되는 것으로 이해된다.
본 발명의 약학적 조성물에는 상기 화학식 1의 화합물은 약 0.1 내지 1,5000 mg/kg의 범위로 함유되는 것이 바람직하나 이는 증상에 따라 증감될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물에 함유되는 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물의 1일 임상 투여 용량은 공지사실의 권장량이 적당하다. 예를 들어 메트포민의 1일 임상 용량은 일반적으로 약 500 mg 내지 2000 mg임이 공지되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 함유되는 화학식 1로 표시되는 화합물과 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물의 함유 비율은 투여 용량을 기준으로 1:16.7 내지 1:450의 비율범위 내에서 선택될 수 있다. 투여되는 최적의 치료학적 유효 용량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, ED30값의 비율을 기준으로 한 상승적 비율로 사용된 활성 성분의 양, 제제의 강도, 투여 방식 및 치료되는 증상 또는 질환의 진전도에 따라 변화될 수 있으며, 대상의 나이, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한 치료되는 특정 대상과 관련된 인자 때문에 용량을 적절한 치료학적 유효 수준으로 조정하는 것이 가능하다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각의 ED30값의 비율을 기준으로 한 상승적 비율의 범위 내에서 투여될 수 있다. 상기 ED30값은 억제백분율이 30%를 나타내는 약학적 조성물의 용량을 의미하고, 여기서 억제백분율(percent ingibition)은 혈중 포도당의 변화 곡선에서 포도당을 투여하지 않은 군의 곡선하면적(AUC)을 제외한 실험군의 곡선하 면적 값을 산출한 뒤 포도당을 투여한 대조군을 대비하여 그 억제 비율을 산출함으로써 구할 수 있다. 일반적으로, 마우스 동물 실험에서 유효적인 약효 용량은 곡선하면적 AUC를 30% 이상 억제시키는 용량으로 제시되고 있다(WO2006/076231 A2).
본 발명의 약학적 조성물에서 상기 화학식 1의 화합물과 비구아니드 약물은 각각의 ED30값의 비율을 기준으로 9:1 내지 1:3의 비율범위를 가지고 함유될 수 있고, 더욱 바람직하게는 1:1의 비율로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식 1의 화합물과 비구아니드 약물의 비율은 중량비를 기준으로 1:16.7 이하 또는 1:450 이상에서는 약효가 미약하거나 부작용의 가능성이 있고, 중량비를 기준으로 1:16.7 내지 1: 450의 범위에서 상승적 내당력 개선 효과를 발생시킬 수 있으므로 중량비를 기준으로 1:16.7~1:450의 비율로 함유되는 것이 바람직하다. 다만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 인슐린 감작제의 함유 비율은 중량비를 기준으로 하여 1:0.01 이하 또는 1:0.4 이상은 인슐린 감작제의 1일 임상 용량에서 벗어나는 값으로 약효가 미약하거나 부작용 가능성이 있고, 중량비를 기준으로 1:0.01~1:0.4 범위에서 상승적 약효의 개선 효과를 가지므로 화합물 1과 인슐린 감작제의 혼합 비율은 중량비를 기준으로 하여 1:0.01 내지 1:0.4임이 바람직하다. 다만, 이에 한정되지는 않으며 이는 증상에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식 1의 화합물과 인슐린 분비 촉진제의 함유 비율은 중량비를 기준으로 1:0.2 이하 또는 1:3.2 이상은 인슐린 분비 촉진제의 1일 임상 용량을 초과하거나 약효가 미약할 가능성이 있고, 1:0.2~1:3의 범위에서 상승적 약효의 증가 효과를 가져 올 수 있으므로, 화합물 1과 인슐린 분비 촉진제의 혼합 비율은 1:0.2~1:3.2의 범위를 가짐이 바람직하다. 다만, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식 1로 표시되는 화합물과 알파-글루코시다제 억제제의 함유 비율은 중량비를 기준으로 1:0.03 이하 또는 1:0.18 이상에서는 알파-글루코시다제 억제제의 1일 임상 용량을 초과하거나 약효가 미약할 수 있고, 1: 0.03~1:0.18의 범위에서 상승적 약효의 증가 효과를 가져올 수 있으므로, 화합물 1과 알파-글루코시다제 억제제의 혼합 비율은 1:0.03 내지 1:0.18의 범위를 가짐이 바람직하다. 다만, 이에 한정되지는 않는다.
카나비노이드 수용체-1 길항제의 함유 비율은 중량비를 기준으로 하여, 1:0.1 이하 또는 1:1 이상일 경우 카나비노이드 수용체-1 길항제의 1일 임상 용량을 초과하거나 약효가 미약할 가능성이 있으므로, 혼합 비율은 중량비를 기준으로 1:1 내지 1:10의 범위를 가짐이 바람직하나, 다만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서의 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한, 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 활성 물질이 표적 부위로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 경구로 투여됨이 바람직하나 이에 한정되지는 않는다. 비경구 투여의 방법으로는 피하주사, 정맥 주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사의 방법에 의할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 임상 투여시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여의 형태로 제제화 되어 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경ㆍ연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충전제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형으로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제제 또는 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 주사제의 기제로는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예로서 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 메트포민을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되거나 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 제조예, 실시예, 실험예 및 제제예 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 제조예, 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예> 화학식 1의 화합물 및 이의 허용 가능한 염의 제조
<제조예 1> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온의 제조
단계 1) : (R)-메틸 1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트의 제조
D-세린 메틸 에스테르 염산염 200 g을 클로로포름 1.8 L에 가한 후 반응액을 0 ℃로 냉각시키고 트리에틸아민 448 ml을 천천히 가하였다. 위 반응혼합물에 트리틸 클로라이드 358.4 g을 천천히 가한 후 1시간 더 교반시켰다. 반응혼합물을 상온까지 승온시킨 후 클로로포름 1 L를 가하고 물 2.5 L로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 다시 0 ℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민 484 ml과 4-메틸아미노피리딘 15.7 g을 차례로 천천히 가하였다. 반응혼합물을 5분간 교반시킨 후 메탄설포닐 클로라이드 139 ml을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 상온으로 승온시킨 후 4시간 더 교반시키고 다시 12시간 환류시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 물 4 L로 세척한 후 소금물 3 L로 다시 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 농축 감압 건조시켰다. 잔사에 에탄올 3 L를 가하고 교반시켜 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 329 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.42~7.49(m, 6H), 7.18~7.32(m, 9H), 7.68(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.24(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.40(m, 1H)
단계 2) : (R)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트의 제조
(R)-메틸 1-트리틸아지리딘-2-카르복실레이트 328.4 g을 클로로포름 1.4L에 녹인 후 반응액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 462 ml을 천천히 가하였다. 반응혼합물을 1시간 교반 시킨 후 물 2L를 가하고 10분간 교반시킨 후 유기층을 제거하였다. 수층을 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
위 수층에 디에틸 에테르 2L와 탄산수소나트륨 120.5g을 가하고 반응액을 0 ℃로 냉각시킨 후 벤질 클로로포메이트 165 ml을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 2시간 더 교반시킨 후 수층을 제거하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 농축 및 감압 건조한 후 관 크로마토그래피 하여 표제화합물 108.5 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 7.32-7.36(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.09(dd, J=3.2, 5.4Hz, 1H), 2.58(dd, J=1.2, 3.2Hz, 1H), 2.47(dd, J=1.2, 5.4Hz, 1H),
단계 3) : (R)-2-아미노-3-t-부톡시프로판 메틸 에스테르의 제조
(R)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트 1.1g을 클로로포름 11 ml에 녹인후 t-부탄올 18 ml를 가하였다. 반응 혼합물에 BF3OEt2 1.2 ml를 천천히 적가한 후 12시간 교반시켰다. 반응혼합물에 물 2L를 가하여 반응을 종결시키고 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 탈수하고 농축 및 감압 건조한 후 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
위 잔사를 메탄올 10 ml에 녹인 후 팔라듐/카본 740mg을 에틸 아세테이트 2 ml에 적신 혼합물을 가하고 주변기압에서 수소를 1시간 동안 버블링하였다. 반응혼합물을 여과한 후 감압 건조하여 표제화합물 736 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 4.21(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74~3.88(m, 2H), 1.20(s, 9H)
단계 4) : (R)-3-t-부톡시-2-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)프로판산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 3의 (R)-2-아미노-3-t-부톡시프로판 메틸 에스테르 736 mg을 디클로로메탄 14 ml에 녹인 후 N-t-부톡시카르보닐-2-아미노아세트알데히드메탄올 6335 mg을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 트리에틸아민 1.2 ml을 천천히 가한 후 소디움트리아세톡시보로히드리드 1.78g을 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 승온시킨 후 12시간 교반시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 반응을 종결시킨 후 물 10 ml와 소금물로 유기층을 씻어준 후 농축 및 감압 건조하였고 잔사를 관 크로마토그래피하여 표제 화합물 355 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.10(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.15~3.28(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.67(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.13(s, 9H)
단계 5) : (R)-2-((벤질옥시카르보닐)(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸)아미노)-3-t-부톡시프로판산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 4의 (R)-3-t-부톡시-2-(2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노)프로판산 메틸 에스테르 355 mg을 테트라히드로퓨란 11 ml에 녹인 후 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 탄산수소나트륨 187 mg을 가하였다. 벤질클로로포메이트 192 μl을 천천히 적가시킨 후 반응 혼합물을 상온으로 승온시켰다. 12시간 후 반응혼합물을 감압 건조시킨 후 에틸 아세테이트 10 ml를 가하고 물 10 ml로 유기층을 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수하고 감압 건조한 후 관 크로마토그래피하여 410 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.36~7.25(m, 5H), 5.82~5.72 (m, 1H), 5.17~5.03 (m, 2H), 4.15(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.42~3.28 (m, 3H), 1.40(s, 9H), 1.14(s, 9H)
단계 6) : (R)-벤질 2-(t-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트의 제조
상기 단계 5의 (R)-2-((벤질옥시카르보닐)(2-t-부톡시카르보닐아미노)에틸)아미노)-3-t-부톡시프로판산 메틸 에스테르 410 mg을 메탄올 10ml에 녹인 후 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 2-N 염산/디에틸 에테르 4 ml을 천천히 가한 후 3시간 교반시켰다. 반응혼합물을 감압 건조시킨 후 다음 반응에 그대로 사용하였다.
위 잔사를 디클로로메탄 10 ml에 녹인 후 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 트리에틸아민 152 μl을 천천히 가하였다. 트리메틸알루미늄(2.0M 톨루엔 용액) 1.1 ml을 천천히 가한 후 반응혼합물을 상온으로 승온시켜 12시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 에틸아세테이트 10 ml를 가하고 소금물 10 ml로 씻어 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 탈수시킨 후 감압 건조하고 잔사를 관 크로마토그래피하여 표제 화합물 103 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.34~7.25(m, 5H), 6.27 (m, 1H), 5.14(m, 2H), 4.57(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.29(m, 1H), 1.09(s, 9H)
단계 7) : (R)-(3-t-부톡시메틸)피페라진-2-온의 제조
상기 단계 6의 (R)-벤질 2-(t-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 103 mg을 메탄올 2 ml에 녹인 후 팔라듐/탄소 50 mg을 에틸 아세테이트 1 ml에 적신 혼합물을 가하고 주변기압에서 수소를 1시간 동안 버블링하였다. 반응혼합물을 여과한 후 감압 건조하여 표제화합물 58 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 6.41(brs, 1H), 3.76(m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.45(brs, 1H), 1.17(s, 9H)
단계 8) : t-부틸 (R)-4-[(R)-2-(t-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카르바메이트의 제조
(3R)-t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 104 mg과 (R)-(3-t-부톡시메틸)피페라진-2-온 58 mg을 N,N-디메틸포름아마이드 4 ml에 가한 후 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 63 mg과 디이소프로필에틸아민 217 μl을 가하였다. 반응혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 78 mg을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 10 ml로 희석한 후 소금물로 2회 세척하고 유기층을 황산 마그네슘으로 탈수 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 97 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.03(m, 1H), 6.88(m, 1H), 5.97(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.16~4.07(m, 1H), 4.02~3.91(m, 1H), 3.74(m, 2H) 3.37(m, 2H), 3.24(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.59(m, 2H), 1.34(d, 9H), 1.13(s, 9H)
단계 9) : (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄오일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온의 제조
상기 단계 8의 t-부틸 (R)-4-[(R)-2-(t-부톡시메틸)-3-옥소피페라진-1-일]-4-옥소-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일카르바메이트 97 mg을 메탄올 3 ml에 녹인 후 2N-염산/디에틸 에테르 2 ml을 가하여 상온에서 3시간 교반하였다.
반응혼합물을 농축 및 감압 건조한 후 5% 탄산수소나트륨 수용액 10 ml을 가하고 디클로로메탄/2-프로판올(4/1(v/v)) 혼합용액 10 ml을 가하여 2회 추출하여 유기층을 감압 건조하여 고체로서 표제 화합물 55 mg을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 7.27 (m, 1H), 7.14(m, 1H), 4.56~4.39(m, 1H), 3.96~3.81(m, 3H), 3.70(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.43~3.32(m, 1H), 2.83~ 2.65(m, 3H), 2.58~2.40(m, 2H), 1.16(s, 3H), 1.11(s, 6H)
<제조예 2> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(메톡시메틸)피페라진-2-온의 제조
상기 제조예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 메탄올을 사용한 후 제조예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.
<제조예 3> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(이소프로폭시메틸)피페라진-2-온의 제조
제조예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 이소프로판올을 사용한 후 제조예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.
<제조예 4> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(시클로펜틸옥시메틸)피페라진-2-온의 제조
제조예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 시클로펜탄올을 사용한 후 제조예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.　
<제조예 5> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(디에틸아미노)메틸]피페라진-2-온의 제조
제조예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 디에틸아민을 가하고, BF3OEt2을 가하는 대신 환류시킨 후 제조예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.
<제조예 6> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(에틸메틸아미노)메틸]피페라진-2-온의 제조
제조예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 에틸메틸아민을 가하고, BF3OEt2을 가하는 대신 환류시킨 후 제조예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.
<제조예 7> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(몰폴리노메틸)피페라진-2-온의 제조
제조예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 몰폴린을 가하고, BF3OEt2을 가하는 대신 환류시킨 후 제조예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.
<제조예 8> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부틸티오메틸)피페라진-2-온의 제조
제조예 1의 단계 3에서 t-부탄올 대신 t-부틸티올을 사용하여 제조예 1의 단계 4에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.
<제조예 9> (S)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온의 제조
제조예 8의 단계 1에서 D-세린 메틸 에스테르 염산염 대신 L-세린 메틸 에스테르 염산염을 사용한 후 제조예 8의 단계 2에서 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.
<실시예> 화학식 1의 화합물과 항당뇨 또는 항비만 약물을 함유하는 조성물의 제조
<실시예 1> 화학식 1로 표시되는 화합물과 비구아니드 약물의 혼합 조성물의 제조
<실시예 1-1> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 메트포민을 ED 30 을 기준으로 9:1의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 제조예 1의 화합물과 메트포민을 칭량하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.045 ~ 0.36 mg/kg : 메트포민 0.75 ~ 6 mg/kg)/10 ml의 범위가 되도록 하여 kg당 10 ml이 되도록 0.5%의 메틸셀룰로오스(methylcellulose)를 이용하여 현탁 조제하여 제조하였다.
<실시예 1-2> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 메트포민을 ED 30 을 기준으로 하여 3:1의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.042 ~ 0.33 mg/kg : 메트포민 1.25 ~10 mg/kg)/10ml이 되도록 하여 제조하였다.
<실시예 1-3> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 메트포민을 ED 30 을 기준으로 하여 1:1의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.025 ~ 0.2 mg/kg : 메트포민 3.25 ~ 30 mg/kg)/10 ml이 되도록 하여 제조하였다.
<실시예 1-4> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 메트포민을 ED 30 을 기준으로 하여 3:1의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.0125 ~ 0.1 mg/kg : 메트포민 5.625 ~ 45 mg/kg)/10 ml의 범위가 되도록 하여 제조하였다.
<실시예 2> 화학식 1로 표시되는 화합물과 인슐린 감작제의 혼합 조성물의 제조
<실시예 2-1> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 로지글리타존을 중량비를 기준으로 1: 0.4의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 제조예 1의 화합물과 로지글리타존을 칭량하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 1 mg + 로지글리타존 0.4 mg)/5 ml이 되도록 하여 kg당 5 ml이 되도록 0.5%의 메틸셀룰로오스(methylcellulose)를 이용하여 현탁 조제하여 제조하였다.
<실시예 2-2> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 로지글리타존을 중량비를 기준으로 1:0.01의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 각 조성이 (제조예 1의 화합물 40 mg + 로지글리타존 0.4 mg)/5 ml이 되도록 제조하였다.
<실시예 3> 화학식 1로 표시되는 화합물과 인슐린 분비 촉진제의 혼합 조성물의 제조
<실시예 3-1> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 글리메피리드를 중량비를 기준으로 1:0.2의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 제조예 1의 화합물과 글리메피리드를 칭량하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.1 mg + 글리메피리드 0.02 mg)/10 ml이 되도록 하여 kg당 10 ml이 되도록 0.5%의 메틸셀룰로오스(methylcellulose)를 이용하여 현탁 조제하여 제조하였다.
<실시예 3-2> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 글리메피리드를 중량비를 기준으로 1:3.2의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 실시예 3-1과 동일한 방법으로 하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.1 mg + 글리메피리드 0.32 mg)/10 ml)이 되도록 하여 제조하였다.
<실시예 4> 화학식 1로 표시되는 화합물과 알파-글루코시다제 저해제의 혼합 조성물의 제조
<실시예 4-1> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 보글리보스를 1:0.03의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 제조예 1의 화합물과 보글리보스를 칭량하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.3 mg + 보글리보스 0.009 mg)/10 ml이 되도록 하여 kg당 10 ml이 되도록 0.5%의 메틸셀룰로오스(methylcellulose)를 이용하여 현탁 조제하여 제조하였다.
<실시예 4-2> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 보글리보스를 1:0.18의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 실시예 4-1과 동일한 방법에 의하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.3 mg + 보글리보스 0.054 mg)/10 ml이 되도록 조제하였다
<실시예 5> 화학식 1로 표시되는 화합물과 카나비노이드 수용체-1 길항제의 혼합 조성물의 제조
<실시예 5-1> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 리모나반트를 중량비를 기준으로 1:10의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 제조예 1의 화합물과 리모나반트를 칭량하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.3 mg + 리모나반트 3 mg)/5 ml이 되도록 하여 kg당 5 ml이 되도록 0.5%의 메틸셀룰로오스(methylcellulose)를 이용하여 현탁 조제하여 제조하였다.
<실시예 5-2> (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온(타르타르산염)과 리모나반트를 중량비를 기준으로 1:1의 비율로 함유하는 약학적 조성물의 제조
상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 각 조성이 (제조예 1의 화합물 3 mg + 리모나반트 3 mg)/5 ml이 되도록 제조하였다.
<실험예 1> 화학식 1의 화합물과 비구아니드 약물의 혼합 조성물의 상승효과 측정
<1-1> 정상 마우스에서 제조예 1의 화합물과 메트포민의 혼합 조성물의 단회 투약에 의한 상승효과의 측정
본 발명의 제조예 1의 화합물과 메트포민의 혼합 조성물에 대하여 단회 투약에 의한 상승 효과를 알아보기 위해서 각 물질 및 혼합 조성물에 대한 하기의 실험을 수행하였다.
실험 대상 및 실험 방법
실험대상은 실험용 쥐(C57BL/6 mouse)를 실험 전날 미리 절식(16~17 시간)시켰다. 실험 당일 오전에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 ACCU-CHEK ACTIVE 포도당 측정기(Roche diagnostics)로 혈당을 측정하였다. 본원 발명의 약학적 조성물은 포도당 투여 30분 전에 경구투여를 실시하였고(-30분), 30분 후에 포도당 용액(2 g/kg/10 ml)을 경구투여 하였다(0 분). 채혈은 지정된 시간 - 약물 투여 직전, 포도당 용액 투여 직전, 포도당 투여 후 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 이루어졌다.
제조예 1의 화합물과 메트포민의 ED 30 의 산출
각각의 약물에 대한 단회 투약시 경구 포도당 내성 실험(OGTT) 혈당 변화 곡선에서의 영향은 억제백분율(%) 및 ED30을 통해 확인하였다. 억제백분율(percent inhibition) 값은 포도당을 투여하지 않은 대조군의 혈당 변화 곡선에서의 곡선하 면적(AUC)을 제외한 각 군의 곡선 하 면적 값을 산출한 뒤 포도당을 투여한 대조군 대비로 산출하였다. 일반적으로, 마우스 동물 실험에서 유효적인 약효 용량은 AUC를 30% 이상 억제시키는 용량으로 제시되고 있다(WO2006/076231 A2). ED30 값은 억제백분율이 30%를 나타내는 용량이며, 본 실시 예에서는 3 용량 구간에서 선형회기분석을 이용하여 산출하였다.
그 결과, 본 발명의 제조예 1의 화합물의 ED30은 0.20 mg/kg, 메트포민의 ED30은 29.6 mg/kg임을 확인할 수 있다(표 1, 표 2).
<표 1> 제조예 1의 화합물의 내당력 효력
표 1
단독 투여 용량 (mg/kg) 억제백분율 (%) ED50 ± (SEM)
0.1 18.5 0.20 ± 0.04
0.3 38.7
1 54.8
<표 2> 메트포민의 내당력 효력
표 2
단독 투여 용량 (mg/kg) 억제백분율 (%) ED50 ± (SEM)
10 7.43 29.6 ± 6.68
30 29.06
100 54.46
제조예 1의 화합물과 메트포민 혼합 조성물(실시예 1의 혼합 조성물)의 상승효과 정도 측정
각각의 고정된 비율에서 조성물의 가능한 상승 효과는 이소볼로그램(R. J. Tallarida 등, Life Sci. 1989, 45, 947)으로 분석하였다. 이 과정은 OGTT 실험에서 30% 억제백분율을 나타내는 혼합물의 용량(ED30mix) 및 단순한 상가성 하에 예상되는 상응하는 용량(ED30add)의 결정을 포함한다. 특정 고정 비율에 대해 ED30mix < ED30add인 것으로 확립되면, 혼합물은 상승적 내당력 효과를 갖는다. ED30add는 개개 약물에 대한 ED30으로부터 계산되었다. 도 1에 각각의 물질 단독에 대한 ED30 값의 분율은 그들 각각의 축상에 존재한다. 제조예 1의 화합물 단독의 ED30값은 0.2 mg/kg이고 도 1에서 값 1로 나타나 있고, 역시 메트포민 단독의 ED30값은 30 mg/kg이고 도 1에서 값 1로 나타나 있다. 따라서, 두 개의 별도 약물의 ED30값을 결합시키는 선은 상이한 비율에서의 내당력 효과의 계산된 단순한 상가성(ED30add)을 나타낸다. 따라서, 연구된 각각의 혼합물에 대하여 도 1의 A, B, C 및 D로 표시된 점은 각각 9:1, 5:1, 1:1, 1:3 비율의 제조예 1의 화합물 및 메트포민 혼합물에 대한 실제 실험적으로 결정된 ED30값(ED30mic)의 분율을 나타내며, 도 1의 A`, B`, C` 및 D`은 단순한 상가성 하에 예상되는 9:1, 5:1, 1:1 및 1:3 비율의 제조예 1의 화합물 및 메트포민 혼합물에 대한 상응하는 용량(ED30add)의 분율이다.
각 분율에서 동물에 실제 투여된 용량 비율은 제조예1의 화합물 및 메트포민의 ED30값인 0.2 mg/kg, 30 mg/kg에 원하는 비율을 곱하여 계산하였으며, 9:1에서는 제조예 1의 화합물 0.045 ~ 0.36 mg/kg : 메트포민 0.75 ~ 6 mg/kg, 5:1에서는 제조예 1의 화합물 0.042 ~ 0.33 mg/kg : 메트포민 1.25 ~10 mg/kg, 1:1에서는 제조예1의 화합물 0.025 ~ 0.2 mg/kg : 메트포민 3.25 ~ 30 mg/kg, 1:3에서는 제조예 1의 화합물 0.0125 ~ 0.1 mg/kg : 메트포민 5.625 ~ 45 mg/kg의 범위에서 투여되었다. 이를 건강한 성인(약 70 kg)으로 적용시켰을 경우 제조예 1의 화합물은 0.88 ~ 25.2 mg에 해당하는 용량이며, 메트포민은 52.5 ~ 3150 mg에 해당하는 용량으로 메트포민 1일 임상 용량인 500~2000 mg을 포함한다.
실험 결과 제조예 1의 화합물과 메트포민 각각의 ED30값의 분율을 기준으로 9:1, 5:1, 1:1, 1:3 비율의 혼합물은 ED30mix/ED30add이 각각 0.817, 0.437, 0.359 및 0.443으로 산출되었다(표 3). 이 결과를 바탕으로 ED30mix는 각 비율에 해당하는 ED30add의 실제용량에 ED30mix/ED30add를 곱하여 산출하였고, 모든 비율에서 ED30mix < ED30add이므로 상승적 내당력 개선 효과가 확인되었다. 특히 5:1, 1:1, 1:3 비율의 혼합물에서는 2배 이상(ED30add/ED30mix > 2로 산출됨)의 상승적 내당력 개선 효과가 나타났다. 각 물질 ED30 값의 분율에 기초한 선택된 정확한 비율의 상호작용을 표 3의 데이터로 나타내고 도 1의 이소볼로그램에 나타내었다.
<표 3> 제조예 1의 화합물과 메트포민 혼합 조성물의 상승효과
표 3
ED30 값의 분율 ED30mix ED30add ED30mix/ED30add
제조예1 화합물:메트포민 제조예1 화합물: 메트포민(mg/kg, p.o.) 제조예1 화합물: 메트포민(mg/kg, p.o.)
실시예 1-1 9:1 0.147 + 2.45 (A) 0.18 + 3 (A') 0.817
실시예 1-2 5:1 0.073 + 2.19 (B) 0.167 + 5 (B') 0.437
실시예 1-3 1:1 0.036 + 5.38 (C) 0.1 + 15 (C') 0.359
실시예 1-4 1:3 0.022 + 9.96 (D) 0.05 + 22.5 (D') 0.443
()은 도 1의 이소볼로그램상의 위치를 나타낸다.
또한 도 2를 통해 상기 혼합 조성물은 각각의 물질 단독의 저해백분율에 비해 유의적으로 내당력 개선효과를 나타내었다.
결과적으로 제조예 1의 화합물과 메트포민의 실제 투여된 동물 용량 비율로 환산하였을 경우 1:16.7 ~ 1: 450의 넓은 범위의 복용 비율에 걸쳐 상승적 내당력 개선 효과가 관찰되었다.
<1-2> 비만 마우스에서 제조예 1의 화합물과 메트포민 혼합 조성물의 단회 투약에 의한 상승효과 및 반복 투약에 의한 상승효과의 측정
실험대상 및 실험 방법
본 발명의 제조예 1의 화합물과 메트포민 복합제의 반복 투약에 의한 상승 효과를 알아보기 위해 비만 마우스에서 단 회 투약에 의한 OGTT 혈당 변화 곡선에서의 영향 및 2주간 반복 투약에 의한 혈장 글루코스에 대한 억제백분율을 평가하였다. 실험 대상은 실험용 쥐(C57BL/6 mouse)에 5개월간 고지방 사료 (60kcal % fat, Research Diets, D12492)을 공급하여 비만을 유발시킨 마우스(diet-induced obesity mouse)을 사용하였다. 제조예 1의 화합물 1의 용량은 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg 이 되도록 0.5% methylcellulose(MC)를 이용하여 현탁 조제하였고 메트포민은 7.5 mg/kg, 15 mg/kg이 되도록 0.5% MC를 이용하여 현탁 조제하였다. 복합제는 (제조예 1의 화합물 0.1 mg/kg + 메트포민 15 mg/kg)/5 ml, (제조예 1의 화합물 0.15 mg/kg + 메트포민 7.5 mg/kg)/5 ml이 되도록 kg당 5 ml로 용시 조제하였다.
비만 마우스를 전일 미리 절식 (16~17시간)시킨 후 실험 당일 오전에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 ACCU-CHEK ACTIVE 포도당 측정기(Roche diagnostics)로 혈당을 측정하였다. 본 발명의 약학적 혼합 조성물은 포도당 투여 30분 전에 경구투여를 실시하였고(-30분), 30분 후에 포도당 용액(2 g/kg/10 ml)을 경구투여 하였다(0 분). 채혈은 지정된 시간 - 약물 투여 직전, 포도당 용액 투여 직전, 포도당 투여 후 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 이루어졌다. 억제백분율(percent inhibition) 값은 각 군의 곡선하면적 값을 산출한 뒤 포도당을 투여한 대조군 대비로 산출하였다.
혼합 조성물의 단회 투약에 대한 상승 효과의 측정
각 투여약물의 단회 투약에 대한 억제백분율은 하기의 표 4, 표 5 및 도 3에 기재하였다.
<표 4> 제조예 1의 화합물 및 메트포민의 억제백분율
표 4
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
제조예 1의 화합물 0.1 2
제조예 1의 화합물 0.15 3
메트포민 7.5 7
메트포민 15 11
<표 5> 제조예 1과 메트포민의 혼합 조성물의 억제백분율
표 5
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
실시예 1-2 제조예 1의 화합물 0.1 + 매트포민 15 19
실시예 1-3 제조예 1의 화합물 0.15 + 메트포민 7.5 28
제조예 1의 화합물 0.1 mg/kg 및 0.15 mg/kg에 의한 혈당 AUC개선은 대조군 대비 2%, 3% 억제하였으며 메트포민 7.5 및 15 mg/kg에 의해서는 각각 7% 및 11% 억제되었다. 반면에 제조예 1의 화합물 0.1 mg/kg + 메트포민 15 mg/kg 또는 제조예 1의 화합물 0.15 mg/kg + 메트포민 7.5 mg/kg에 의한 혈당 AUC는 각각 19%, 28% 억제되어 각 약물의 단독 투여한 경우의 산술적 합보다 큰 상승작용이 관찰되었다(도 3).
반복 투약에 대한 상승 효과
투약 2주 후 반복 투약에 대한 억제백분율을 하기의 표 6, 표 7 및 도 4에 기재하였다.
<표 6> 제조예 1의 화합물 및 메트포민 투여에 대한 억제백분율
표 6
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
제조예 1의 화합물 0.1 2
제조예 1의 화합물 0.15 15
메트포민 7.5 13
메트포민 15 14
<표 7> 제조예 1과 메트포민의 혼합 조성물의 억제백분율
표 7
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
실시예 1-2 제조예 1의 화합물 0.1 + 매트포민 15 21
실시예 1-3 제조예 1의 화합물 0.15 + 메트포민 7.5 31
제조예 1의 화합물 0.1 및 0.15 mg/kg 투약에 의해 대조군 대비 혈장 글루코스는 각각 2%, 15% 개선되었고, 메트포민 7.5 및 15 mg/kg에 의해서는 각각 13%, 14% 개선되었다. 반면에 제조예 1의 화합물 0.1 mg/kg + 메트포민 15 mg/kg 또는 제조예 1의 화합물 0.15 mg/kg + 메트포민 7.5 mg/kg에 의해서는 각각 21%, 31%로 각 약물의 단독 투여 경우의 산술적 합보다 개선된 상승 작용이 관찰되었다(도 4).
결과적으로 제조예 1의 화합물과 메트포민은 비만 마우스에서 반복 투여시 실제 투여된 동물용량비율로 환산하였을 경우 1:50 에서 1:150의 넓은 복용 비율에 걸쳐 상승적 약효 개선 효과가 관찰되었다.
<실험예 2> 당뇨 마우스에서 화학식 I의 화합물과 인슐린 감작제 혼합 조성물의 투약에 의한 상승 효과 측정
<2-1> 당뇨 마우스에서의 제조예 1의 화합물과 로지글리타존의 혼합 조성물의 반복 투약에 의한 상승 효과의 측정
실험 대상 및 실험 방법
본 발명의 제조예 1의 화합물과 인슐린 감작제인 PPARγ 효능약의 복합에 의한 상승 효과를 알아보기 위해서 당뇨 마우스인 db/db마우스에서 반복 투약에 의한 혈당에 대한 억제백분율을 평가하였다. 실험 대상은 8주령 웅성 당뇨병 쥐(db/db mouse)을 사용하였다. PPARγ 효능약은 로지글리타존을 사용하였다. 로지글리타존은 현재 임상에서 사용 중인 피오글리타존과 같은 모핵을 갖은 TZD계 약물로 동일 기전을 통해 혈당을 조절하는 것으로 알려져 있으며 본 평가에서 용량은 당뇨 마우스 동물 실험에서 혈당 강하에 대한 ED30을 기준으로 임상 용량 필수 비율을 고려하여 0.4 mg/kg로 선정하였다. 고정용량의 로지글리타존에 대한 제조예 1의 화합물의 용량은 예상되는 임상 용량에서의 복합제 비율을 고려하여 1 mg/kg, 40 mg/kg으로 선정하였고(복합 비율 1:0.01 ~1:0.4), 복합 비율이 1:0.01이하 또는 1:0.4이상은 로지글리타존의 1일 임상 용량에서 벗어나는 값으로 약효가 미약하거나 부작용 가능성이 있으므로 복합 비율은 1:0.01~1:0.4 범위로 제한하였다. 각 약물농도에 대해 0.5% methylcellulose(MC)를 이용하여 현탁 조제하였다. 복합제는 각 화합물을 칭량하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 1 mg + 로지글리타존 0.4 mg)/5 ml, (제조예 1의 화합물 40 mg + 로지글리타존 0.4 mg)/5 ml이 되도록 kg당 5 ml로 용시 복합하여 조제하였다.
당뇨 마우스에 약물을 경구로 투여한 후 투약 1시간 후에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 ACCU-CHEK ACTIVE 포도당 측정기(Roche diagnostics)로 혈당을 측정하였다. 혈당에 대한 억제백분율 (percent inhibition) 값은 대조군 대비로 산출하였다.
투약에 대한 상승 효과의 측정
약물의 7일간 투약에 의한 대조군 대비 혈당의 억제백분율에 대한 실험 결과를 하기의 표 8, 표 9 및 도 5에 나타내었다.
<표 8> 제조예 1의 화합물 및 로지글리타존의 투여시 억제백분율
표 8
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
제조예 1의 화합물 1 21
제조예 1의 화합물 40 11
로지글리타존 0.4 10
<표 9> 제조예 1의 화합물과 로지글리타존의 혼합 조성물 투여시의 억제백분율
표 9
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
실시예 2-1 제조예 1의 화합물 1 + 로지글리타존 0.4 49
실시예 2-2 제조예 1의 화합물 40 + 로지글리타존 0.4 79
제조예 1의 화합물 1 및 40mg/kg을 7일간 투약에 의해 대조군 대비 혈당에 대한 억제백분율은 각각 21%, 11%로 산출되었고 PPARγ 효능약 로지글리타존 0.4 mg/kg에 의해 10% 개선되었다. 또한 제조예 1의 화합물 1 mg/kg + 로지글리타존 0.4 mg/kg 또는 제조예 1의 화합물 40 mg/kg + 로지글리타존 0.4 mg/kg에 의해서는 각각 49%, 79%로 각 약물의 단독 투여 경우의 산술적 합보다 개선된 상승 작용이 관찰되었다(도 5).
결과적으로 제조예1의 화합물과 PPARγ 효능약인 로지글리타존은 당뇨 마우스에서 실제 투여된 동물용량비율로 환산하였을 경우 1:0.01에서 1:0.4의 복용 비율에 걸쳐 상승적 약효 개선 효과가 관찰되었다.
<실험예 3> 화학식 I의 화합물과 인슐린 분비 촉진제 혼합 조성물의 상승 효과 측정
<3-1> 제조예 1의 화합물과 글리메피리드의 혼합 조성물에 대한 단 회 투여시 상승 효과의 측정
실험 대상 및 실험 방법
본 발명의 제조예 1의 화합물과 인슐린 분비 촉진제인 술포닐 우레아계 약물 복합에 의한 상승 효과를 알아보기 위해서 각 물질 및 복합에 의한 단 회 OGTT 혈당 변화 곡선에 대한 억제백분율을 평가하였다. 실험 대상은 8주령 웅성 실험용 쥐(C57BL/6 mouse)을 사용하였고 실험 전일 미리 절식(16~17시간)시켰다. 실험 당일 오전에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 ACCU-CHEK ACTIVE 포도당 측정기(Roche diagnostics)로 혈당을 측정하였다. 본 발명의 약학적 혼합 조성물은 포도당 투여 30분 전에 경구 투여를 실시하였고(-30분), 30분 후에 포도당 용액(2g/kg/10 ml)을 경구 투여 하였다(0분). 채혈은 지정된 시간 - 약물 투여 직전, 포도당 용액 투여 직전, 포도당 투여 후 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 이루어졌다. 억제백분율(percent inhibition) 값은 포도당을 투여하지 않은 군의 곡선하면적(AUC)을 제외한 각 군의 곡선하면적 값을 산출한 뒤 포도당을 투여한 대조군 대비로 산출하였다. 본 평가에서 복합에 의한 상승 또는 상가 작용 평가를 위해 제조예 1의 화합물의 용량은 0.1 mg/kg이 되도록 0.5% methylcellulose(MC)를 이용하여 현탁 조제하였고 제조예 1의 화합물의 용량이 고정된 상태에서 예상되는 임상 용량에서의 복합제 비율이 포함되도록 인슐린 분비 촉진제인 술포닐 우레아계 약물, 글리메피리드는 0.02 mg/kg, 0.32 mg/kg이 되도록 0.5% MC를 이용하여 현탁 조제하였다. 글리메피리드는 글리피지드, 글리벤크라마이드등과 동일한 기전으로 췌장 중 인슐린 분비를 촉진하는 약물로 복합제는 각 화합물을 칭량하여 각 조성이 (제조예 1의 화합물 0.1 mg + 글리메피리드 0.02 mg)/10 ml, (제조예 1의 화합물 0.1 mg + 글리메피리드 0.32 mg)/10 ml이 되도록 kg당 10 ml로 용시 복합하여 조제하였다. 복합 비율이 1:0.2 이하 또는 1:3.2이상은 글리메피리드 1일 임상 용량을 초과하거나 약효가 미약할 가능성이 있으므로 제조예 1의 화합물과 글리메피리드의 복합 비율은 1:0.2~1:3.2로 설정하였다.
투약에 대한 상승 효과의 측정
실험에서의 대조군 대비 혈당의 억제백분율에 대한 실험 결과를 하기의 표 10, 표 11 및 도 6에 나타내었다.
<표 10> 제조예 1의 화합물 및 글리메피리드 투여에 의한 억제백분율
표 10
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
제조예 1의 화합물 0.1 7.7
글리메피리드 0.02 -3.69
글리메피리드 0.32 10.9
<표 11> 제조예 1의 화합물과 글리메피리드의 혼합 조성물 투여에 의한 억제백분율
표 11
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
실시예 3-1 제조예 1의 화합물 0.1 + 글리메피리드 0.02 20.2
실시예 3-2 제조예 1의 화합물 0.1 + 글리메피리드 0.32 48.7
실험 결과 제조예 1의 화합물 0.1 mg/kg 경우 대조군 대비 7.7%의 억제백분율을 나타내었고 글리메피리드 0.02 mg/kg, 0.32 mg/kg에 의해 대조군 대비 혈당에 대한 억제백분율은 각각 -3.69%, 10.9%로 산출되었다. 또한 제조예 1의 화합물 0.1 mg/kg + 글리메피리드 0.02 mg/kg 및 제조예 1의 화합물 0.1 mg/kg + 글리메피리드 0.32 mg/kg에 의해서는 각각 20.2%, 48.7%로 각 약물의 단독 투여 경우의 산술적 합보다 개선된 상승 작용이 관찰되었다(도 6).
결과적으로 제조예 1의 화합물과 글리메피리드는 1:0.2에서 1:3.2의 복용 비율에 걸쳐 상승적 약효 개선 효과가 관찰되었다.
<실험예 4> 화학식 I의 화합물과 알파-글루코시다제 저해제 혼합 조성물의 상승 효과 측정
<4-1> 제조예 1의 화합물과 보글리보스의 혼합 조성물의 투약에 의한 상승 효과의 측정
실험 대상 및 실험 방법
본 발명의 제조예 1의 화합물과 알파-글루코시다제 저해제계 약물 복합에 의한 상승 효과를 알아보기 위해서 각 물질 및 복합에 의한 단 회 oral sucrose tolerance test 혈당 변화 곡선에 대한 억제백분율을 평가하였다. 실험 대상은 8주령 웅성 실험용 쥐(C57BL/6 mouse)을 사용하였고 실험 전일 미리 절식(16~17시간)시켰다. 실험 당일 오전에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 ACCU-CHEK ACTIVE 포도당 측정기(Roche diagnostics)로 혈당을 측정하였다. 본 발명의 약학적 혼합 조성물은 수크로즈(sucrose) 투여 30분 전에 경구 투여를 실시하였고(-30분), 30분 후에 포도당 용액(2g/kg/10 ml)을 경구 투여 하였다(0분). 채혈은 지정된 시간 - 약물 투여 직전, 수크로즈 용액 투여 직전, 수크로즈 투여 후 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 이루어졌다. 억제백분율(percent inhibition) 값은 수크로즈를 투여하지 않은 군의 곡선하면적(AUC)을 제외한 각 군의 곡선하면적 값을 산출한 뒤 수크로즈를 투여한 대조군 대비로 산출하였다. 본 평가에서 복합에 의한 상승 또는 상가 작용 평가를 위해 제조예 1의 화합물의 용량은 0.3 mg/kg이 되도록 0.5% methylcellulose(MC)를 이용하여 현탁 조제하였고 제조예 1의 화합물의 용량이 고정된 상태에서 예상되는 임상 용량에서의 복합제 비율이 포함되도록 알파-글루코시다제 저해제, 보글리보스는 0.009 mg/kg, 0.054 mg/kg (복합 비율 1: 0.03~1:0.18)이 되도록 0.5% MC를 이용하여 현탁 조제하였다. 보글리보스는 아카보스와 같은 기전을 같은 약물로 복합제는 (제조예 1의 화합물 0.3 mg + 보글리보스 0.009 mg)/10 ml, (제조예 1의 화합물 0.3 mg + 보글리보스 0.054 mg)/10 ml이 되도록 칭량하여 kg당 10 ml로 용시 복합 조제하였다. 복합 비율이 1:0.03이하 또는 1:0.18이상은 보글리보스 1일 임상 용량을 초과하거나 약효가 미약하므로 복합 범위를 1:0.03~1:0.18로 설정하였다.
투약에 의한 상승 효과
실험에서의 대조군 대비 혈당의 억제백분율에 대한 실험 결과를 하기의 표 12, 표 13 및 도 7에 나타내었다.
<표 12> 제조예 1의 화합물 및 보글리보스 투여시 억제백분율
표 12
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
제조예 1의 화합물 0.3 12
보글리보스 0.009 1
보글리보스 0.054 53
<표 13> 제조예 1의 화합물과 보글리보스의 혼합 조성물의 투여시 억제백분율
표 13
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
실시예 4-1 제조예 1의 화합물 0.3 + 보글리보스 0.009 25
실시예 4-2 제조예 1의 화합물 0.3 + 보글리보스 0.054 65
실험 결과 제조예 1의 화합물 0.3 mg/kg 경우 대조군 대비 12%의 억제백분율을 나타내었고 보글리보스 0.009 mg/kg, 0.054 mg/kg에 의해 대조군 대비 혈당에 대한 억제백분율은 각각 1%, 53%로 산출되었다. 또한 제조예 1의 화합물 0.3 mg/kg + 보글리보스 0.009 mg/kg 및 제조예 1의 화합물 0.3 mg/kg + 보글리보스 0.054 mg/kg에 의해서는 각각 25%, 65%로 각 약물의 단독 투여 경우의 산술적 합보다 개선된 상승 또는 상가 작용이 관찰되었다(도 7).
결과적으로 제조예1의 화합물과 보글리보스는 1:0.03에서 1:0.18의 넓은 복용 비율에 걸쳐 상승 또는 상가적 약효 개선 효과가 관찰되었다.
<실험예 5> 화학식 I의 화합물과 카나비노이드 수용체-1 길항제 혼합 조성물의 상승 효과 측정
<5-1> 제조예 1의 화합물과 리모나반트 혼합 조성물의 반복 투약에 의한 OGTT혈당 변화 곡선에 대한 상승 효과
실험 대상 및 실험 방법
본 발명의 제조예 1의 화합물과 카나비노이드 수용체-1 길항제의 반복 투약에 의한 상승 효과를 알아보기 위해 비만 마우스에서 4주간 투약에 의한 OGTT 혈당 변화 곡선에서의 영향 및 지방 중량(fat mass)에 대한 영향을 평가하였다. 실험 대상은 실험용 쥐(C57BL/6 mouse)에 5개월간 고지방 사료(60kcal % fat, Research Diets, D12492)를 공급하여 비만을 유발시킨 마우스(diet-induced obesity mouse)를 사용하였다. 제조예 1의 화합물의 용량은 비만 마우스에서 최소 유효 약효 용량으로 추정되는 0.3 mg/kg 및 3 mg/kg이 되도록 0.5% methylcellulose(MC)를 이용하여 현탁 조제하였고 카나비노이드 수용체-1 길항제, 리모나반트는 유효 약효 용량인 3 mg/kg이 되도록 0.5% MC를 이용하여 현탁 조제하였다. 리모나반트는 오데나반트, 이비피나반트, 수리나반트등와와 같은 카나비노이드 수용체-1 길항제와 같은 모핵 구조을 가지며 복합제는 (제조예 1의 화합물 0.3 mg + 리모나반트 3 mg)/5 ml, (제조예 1의 화합물 3 mg + 리모나반트 3 mg)/5 ml이 되도록 kg당 5 ml로 용시 복합 조제하였다. 복합 비율이 1:0.1이하 또는 1:1 이상은 리모나반트의 1일 임상 용량을 초과하거나 약효가 미약하므로 복합 비율은 1:1~1:10으로 설정하였다.
비만 마우스를 전일 미리 절식(16~17시간)시킨 후 실험 당일 오전에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취하여 ACCU-CHEK ACTIVE 포도당 측정기(Roche diagnostics)로 혈당을 측정하였다. 본 발명의 약학적 혼합 조성물은 포도당 투여 30분 전에 경구투여를 실시하였고(-30분), 30분 후에 포도당 용액(2 g/kg/10 ml)을 경구투여 하였다(0 분). 채혈은 지정된 시간 - 약물 투여 직전, 포도당 용액 투여 직전, 포도당 투여 후 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 이루어졌다. 억제백분율(percent inhibition) 값은 각 군의 곡선하면적 값을 산출한 뒤 포도당을 투여한 대조군 대비로 산출하였다.
투약에 대한 상승 효과
실험에서의 대조군 대비 혈당의 억제백분율에 대한 실험 결과를 하기의 표 14, 표 15 및 도 8에 나타내었다.
<표 14> 제조예 1의 화합물 및 리모나반트의 투여에 의한 억제백분율
표 14
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
제조예 1의 화합물 0.3 18.2
제조예 1의 화합물 3 35.3
리모나반트 3 1.1
<표 15> 제조예 1의 화합물과 리모나반트의 혼합 조성물의 투여에 의한 억제백분율
표 15
투여약물 및 투여용량 (mg/kg) 억제백분율 (%)
실시예 5-1 제조예 1의 화합물 0.3 + 리모나반트 3 32.8
실시예 5-2 제조예 1의 화합물 3 + 리모나반트 3 30.7
제조예 1의 화합물 0.3 및 3mg/kg에 의한 혈당 AUC개선은 대조군 대비 18.2%, 35.3% 억제하였으며 리모나반트 3mg/kg에 의해서는 1.1% 억제되었다. 반면에 제조예 1의 화합물 0.3mg/kg + 리모나반트 3mg/kg 또는 제조예 1의 화합물 3mg/kg + 리모나반트 3mg/kg에 의한 혈당 AUC는 각각 32.8%, 30.7% 억제되어 상승 또는 상가작용이 관찰되었다(도 8).
<5-2> 제조예 1의 화합물과 리모나반트의 혼합 조성물의 반복 투약에 의한 지방 중량 감소 효과
실험 대상 및 실험 방법
실험 대상 및 투여 약물은 상기 실험예 5-1과 동일한 방법에 의해 실시하였으며, 지방 중량은 부고환 지방(epidydimal fat)과 복막후지방(retroperitoneal fat)의 합으로 산출하였으며 투약 4주 후의 지방 중량을 측정하였다.
그 결과는 하기의 표 16 및 표 17 에 기재하였다.
<표 16> 제조예 1의 화합물과 리모나반트의 지방 중량 감소에 대한 효과
표 16
시험 군 지방 중량 (g) % reduction
HF-DIO 대조군 3.61 ± 0.20 -
제조예 1의 화합물 0.3 mg/kg 3.67 ± 0.12 -1.65
제조예 1의 화합물 3 mg/kg 3.29 ± 0.21 8.71
리모나반트 3 mg/kg 2.11 ± 0.31* 41.5
*P>0.05 vs. HF-DIO 대조군
<표 17> 제조예 1의 화합물과 리모나반트의 지방 중량 감소에 대한 효과
표 17
시험 군 지방 중량 (g) % reduction
실시예 5-1 제조예 1의 화합물 0.3 mg/kg + 리모나반트 3 mg/kg 2.09 ± 0.32* 42.1
실시예 5-2 제조예 1의 화합물 3 mg/kg + 리모나반트 3 mg/kg 1.76 ± 0.35* 51.2
*P>0.05 vs. HF-DIO 대조군
투약 4주 종료 후에는 제조예 1의 화합물 0.3 mg/kg 및 3 mg/kg 투약에 의해 대조군 대비 지방 중량이 각각 -1.65%, 8.71% 감소하였고, 카나비노이드 수용체-1 길항제 3 mg/kg에 의해 41.5% 감소되었다. 또한 제조예 1의 화합물 0.3 mg/kg + 카나비노이드 수용체-1 길항제 3 mg/kg 또는 제조예 1의 화합물 3 mg/kg + 카나비노이드 수용체-1 길항제 3 mg/kg에 의해서는 각각 42.1%, 51.2%로 상가 작용이 관찰되었다.
결과적으로 제조예 1의 화합물과 카나비노이드 수용체-1 길항제는 비만 마우스에서 1:1에서 1:10의 복용 비율에 걸쳐 상승 또는 상가적 약효 개선 효과가 관찰되었다.
<제제예> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
제조예 1의 화합물과 메트포민의 혼합 조성물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
제조예 1의 화합물과 메트포민의 혼합 조성물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제
를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
제조예 1의 화합물과 메트포민의 혼합 조성물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
제조예 1의 화합물과 메트포민의 혼합 조성물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 화학식 1의 7α-아미노스테로이드 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클레이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (25)

  1. (1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과
    (2) 하나 이상의 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물:
    <화학식 1>
    .
    (상기 식에서,
    X는 OR1, SR1 또는 NR1R2이고,
    R1, R2는 각각 C1~C5의 저급알킬이거나 NR1R2의 경우 R1과 R2는 O의 헤테로 원소를 포함하여 5원 내지 7원의 고리를 이룰 수 있다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    1) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온;
    2) (S)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-온;
    3) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(메톡시메틸)피페라진-2-온;
    4) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(이소프로폭시메틸)피페라진-2-온;
    5) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(시클로펜틸옥시메틸)피페라진-2-온;
    6) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(디에틸아미노)메틸]피페라진-2-온;
    7) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-[(에틸메틸아미노)메틸]피페라진-2-온;
    8) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(몰포리노메틸)피페라진-2-온; 및
    9) (R)-4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(t-부틸티오메틸)피페라진-2-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 아디프산 등을 포함한다. 아세트산, 시트르산, 염산, 말산, 인산, 숙신산, 타르타르산 및 아디프산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 DPP-IV(Dipeptidyl Peptidase-IV) 저해제인 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물은 비구아니드 약물(Biguanide), 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue), 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor) 및 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물은 비구아니드 약물인 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 비구아니드 약물은 메트포민(metformin), 부포르민(buformin) 또는 펜포르민(phenformin)인 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 비구아니드 약물을 각각의 ED30 값을 기준으로 9:1 내지 1:3의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 비구아니드 약물을 각각의 ED30 값을 기준으로 1:1의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1 중량부를 기준으로 비구아니드 약물 16.7 내지 450 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물은 인슐린 감작제인 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 티아졸리딘디온(thiazolidin-dione, TZD) 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 인슐린 감작제는 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone) 및 엔글리타존(englitazone)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1 중량부를 기준으로 인슐린 감작제 0.01 내지 0.4 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물은 인슐린 분비 촉진제인 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 인슐린 분비 촉진제는 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피리드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide), 글리펜티드(glipentide), 레파글리니드(repaglinide), 나테글리니드(nateglinide)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1 중량부를 기준으로 인슐린 분비 촉진제 0.2 내지 3.2 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물은 알파-글루코시다제 억제제인 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 알파-글루코시다제 억제제는 아카보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1 중량부를 기준으로 알파-글루코시다제 억제제 0.03 내지 0.18 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물은 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist)인 것을 특징으로 하는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 카나비노이드 수용체-1 길항제는 리모나반트(Rimonabant), 오테나반트(Otenabant), 이비나반트(Ibinabant) 및 수리나반트(Surinabant)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1 중량부에 대하여 카나비노이드 수용체-1 길항제 1 내지 10 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물과 상기 다른 항 당뇨 또는 항 비만 약물은 사전에 혼합되어 제형화 되거나, 별도로 제형화 되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구로 투여될 수 있도록 제형화 되는 것을 특징으로 하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
PCT/KR2009/005970 2008-10-17 2009-10-16 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물 WO2010044637A2 (ko)

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NZ592567A NZ592567A (en) 2008-10-17 2009-10-16 Pharmaceutical composition for prevention and treatment of diabetes or obesity comprising a compound that inhibits activity of dipeptidyl peptidase-iv, and other antidiabetic or antiobesity agents as active ingredients
IL212330A IL212330A (en) 2008-10-17 2011-04-14 Pharmaceuticals for the prevention and treatment of diabetes or obesity containing a compound that inhibits dipeptidyl peptidase-iv activity and other anti-diabetic or obesity agents as active ingredients
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103599540A (zh) * 2013-11-15 2014-02-26 深圳奥萨医药有限公司 含有格列奈类药物和b族维生素的药物组合物及其用途
CN103848825A (zh) * 2012-12-03 2014-06-11 中国药科大学 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖类天然产物及其衍生物的制备方法及用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101626653B1 (ko) * 2013-06-26 2016-06-01 동아에스티 주식회사 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제를 함유하는 신장 질환 예방 또는 치료용 조성물
CN115109161B (zh) * 2022-06-28 2023-08-11 广东赛尔生物科技有限公司 含有间充质干细胞的减肥药物组合物

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999061431A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Neue effektoren von dipeptidylpeptidase iv
KR20030019440A (ko) 2000-06-19 2003-03-06 스미스클라인비이참피이엘시이 진성 당뇨병 치료를 위한 디펩티틸 펩티다제 ｉｖ 억제제및 다른 항당뇨병제의 병용제
WO2004052362A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
WO2006076231A2 (en) 2005-01-10 2006-07-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
WO2006119260A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
WO2006135693A2 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Novartis Ag Direct compression formulation of dpp-iv inhibitors and glitazones, and process
WO2007006769A1 (en) 2005-07-12 2007-01-18 International Business Machines Corporation System, program, and control method for speech synthesis
KR20070038462A (ko) 2004-05-12 2007-04-10 퓨전원 인코포레이티드 향상된 접속 인식 시스템
WO2007074884A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
WO2007078726A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
ATE390416T1 (de) * 2002-10-18 2008-04-15 Merck & Co Inc Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes
US7205409B2 (en) * 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
JP2008031064A (ja) * 2006-07-27 2008-02-14 Astellas Pharma Inc ジアシルピペラジン誘導体
CN102516184B (zh) * 2007-04-19 2015-03-25 东亚St株式会社 包含β-氨基的DPP-IV抑制剂及其制备方法以及用于预防和治疗糖尿病或肥胖症的含有所述抑制剂的药物组合物

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999061431A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Neue effektoren von dipeptidylpeptidase iv
KR20030019440A (ko) 2000-06-19 2003-03-06 스미스클라인비이참피이엘시이 진성 당뇨병 치료를 위한 디펩티틸 펩티다제 ｉｖ 억제제및 다른 항당뇨병제의 병용제
WO2004052362A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
KR20070038462A (ko) 2004-05-12 2007-04-10 퓨전원 인코포레이티드 향상된 접속 인식 시스템
WO2006076231A2 (en) 2005-01-10 2006-07-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood glp-1 level
WO2006119260A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
WO2006135693A2 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Novartis Ag Direct compression formulation of dpp-iv inhibitors and glitazones, and process
WO2007006769A1 (en) 2005-07-12 2007-01-18 International Business Machines Corporation System, program, and control method for speech synthesis
WO2007078726A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
WO2007074884A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤

Non-Patent Citations (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUGUSTYNS K J L. ET AL., EUR. J. MED. CHEM., 1997, pages 301 - 309
BARRETT A. J. ET AL., ARCH. BIOCHEM. BIOPHYS., 1995, pages 247 - 250
CHINNASWAMY T. ET AL., J. BIOL. CHEM., 1990, pages 1476 - 1483
CHRISTINE D., EUR. J. BIOCHEM., 2000, pages 5608 - 5613
DEACON C. F., DIABETES, 2004, pages 2181 - 2189
DOREEN M. A. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., 1996, pages 2745 - 2748
DUKE-COHAN J. S. ET AL., J. BIOL. CHEM., 1995, pages 14107 - 14114
GOKE R., J. BIOL. CHEM., 1993, pages 19650 - 19655
GUTEIL W. G. ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI., 1994, pages 6594 - 6598
HANNE B. R. ET AL., NAT. STRUCT. BIOL., 2003, pages 19 - 25
HEGEN M. ET AL., J. IMMUNOL., 1990, pages 2908 - 2914
HEINS J. ET AL., BIOCHIM. ET BIOPHYS. ACTA, 1988, pages 161
HOIST J. J. ET AL., DIABETES CARE, 1996, pages 580 - 586
J. PHARMACOL SCI., vol. 104, 2007, pages 29 - 38
JINYOU XU ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2004, pages 4759 - 4762
JPET, vol. 310, 2004, pages 614 - 619
JPET, vol. 320, no. 2, 2007, pages 738 - 746
KIEFFER T. J. ET AL., ENDOCRINOLOGY, 1995, pages 3585 - 3596
LIFE SCIENCE, vol. 81, 2007, pages 72 - 79
LINDA L. B. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2004, pages 4763 - 4766
MARGUET D. ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI., 2000, pages 6874 - 6879
MENTLEIN R. ET AL., EUR. J. BIOCHEM., 1993, pages 829 - 835
PAULY R. P. ET AL., METABOLISM, 1999, pages 385 - 389
R. J. TALLARIDA ET AL., LIFE SCI., vol. 45, 1989, pages 947
See also references of EP2351567A4
VERDICH C. ET AL., J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB., 2001, pages 4382 - 4389

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103848825A (zh) * 2012-12-03 2014-06-11 中国药科大学 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖类天然产物及其衍生物的制备方法及用途
CN103848825B (zh) * 2012-12-03 2017-01-25 中国药科大学 具有α‑葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖类天然产物及其衍生物的制备方法及用途
CN103599540A (zh) * 2013-11-15 2014-02-26 深圳奥萨医药有限公司 含有格列奈类药物和b族维生素的药物组合物及其用途
CN103599540B (zh) * 2013-11-15 2016-09-14 深圳奥萨医药有限公司 含有格列奈类药物和b族维生素的药物组合物及其用途

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