KR20030019440A - 진성 당뇨병 치료를 위한 디펩티틸 펩티다제 ｉｖ 억제제및 다른 항당뇨병제의 병용제 - Google Patents

진성 당뇨병 치료를 위한 디펩티틸 펩티다제 ｉｖ 억제제및 다른 항당뇨병제의 병용제 Download PDF

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diabetes
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조나단 로버트 샌더스 아치
제임즈 마틴 렌하드
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스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료를 요하는 인간과 같은 포유동물에게, 유효하고 무독성이며 제약상 허용가능한 양의 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 및 다른 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유동물에서 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상을 치료하는 방법.

Description

진성 당뇨병 치료를 위한 디펩티틸 펩티다제 ＩＶ 억제제 및 다른 항당뇨병제의 병용제 {Combinations of Depeptidyl Peptidase IV Inhibitors and Other Antidiabetic Agents for the Treatment of Diabete Mellitus}
본 발명은 치료 방법, 특히 진성 당뇨병, 구체적으로 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM) 또는 제2형 당뇨병 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료 방법 및 이 방법에 사용되는 조성물에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)는 신장, 간 및 소장을 비롯한 다양한 조직에서 발견되는 프롤린/알라닌 후절단 세린 프로테아제이다.
DPP-IV 억제제가 손상된 내당증 및 진성 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다는 것은 공지되어 있다 (국제 특허 출원 공보 WO99/61431호, 페더슨 (Perderson RA) 등의 문헌 [Diabetes. 1998 Aug. 47(8):1253-8] 및 폴리 (Pauly RP) 등의 문헌 [Metabolism 1999 Mar. 48(3):385-9]). 특히 WO99/61431호에는 아미노산 및 티아졸리딘 또는 피롤리딘기를 포함하는 DPP-IV 억제제, 및 그의 염, 예컨대 이소루실 (또는 이소루신) 티아졸리디드 및 그의 염이 개시되어 있다.
다른 DPP-IV 억제제에는 미국 특허 제6124305호 및 제6107317호, 국제 특허 출원 공보 WO9819998호, WO9515309호 및 WO9818763호에 개시된 것이 포함된다.
알파 글루코시다제 억제제인 항고혈당제 (또는 알파 글루코시다제 억제제)및 비구아니드 항고혈당제 (또는 비구아니드)는 제2형 당뇨병의 치료에 흔히 사용된다. 아카르보스 (acarbose), 보글리보스 (voglibose), 에미글리테이트 (emiglitate) 및 미글리톨 (miglitol)은 알파 글루코시다제 억제제의 예이다. 1,1-디메틸비구아니딘 (또는 메트포르민 (metformin))은 비구아니드의 특별한 예이다.
인슐린 분비촉진제는 췌장 베타 세포에 의한 인슐린 분비 증가를 촉진시키는 화합물이다. 술포닐우레아는 인슐린 분비촉진제의 널리 공지된 예이다. 술포닐우레아는 혈당강하제로 작용하며, 제2형 당뇨병의 치료에 사용된다. 술포닐우레아의 예로는 글리벤클라미드 (glibenclamide) (또는 글리부리드 (glyburide)), 글리피지드 (glipizide), 글리클라지드 (gliclazide), 글리메피리드 (glimepiride), 톨라자미드 (tolazamide) 및 톨부타미드 (tolbutamide)가 포함된다.
유럽 특허 출원 공보 제0,306,228호는 항고혈당 작용 및 저지질혈 작용을 갖는 것으로 개시된 특정 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. EP0306228에 개시된 특별한 한 티아졸리딘디온은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (이후, "화합물 (I)"이라 함)이다. WO94/05659는 그의 실시예 1에 개시된 말레에이트염을 비롯한 화합물 (I)의 특정 염을 개시하고 있다.
화합물 (I)은 "인슐린 감작제"로 공지된 항고혈당제류의 한 예이다. 특히, 화합물 (I)은 티아졸리딘디온 인슐린 감작제이다. 또한, 화합물 (I)은 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 (PPARγ) 아고니스트 인슐린 감작제이다.
유럽 특허 출원 공보 제0008203호, 제0139421호, 제0032128호, 제0428312호,제0489663호, 제0155845호, 제0257781호, 제0208420호, 제0177353호, 제0319189호, 제0332331호, 제0332332호, 제0528734호, 제0508740호, 국제 특허 출원 공보 제92/18501호, 제93/02079호, 제93/22445호 및 미국 특허 제5104888호 및 제5478852호 또한 특정 티아졸리딘디온 인슐린 감작제를 개시하고 있다.
인슐린 감작제 활성을 갖는 것으로 일반적으로 알려진 다른 류의 화합물은 국제 특허 공보 WO93/21166호 및 WO94/01420호에 개시된 화합물로 대표되는 것들이다. 이들 화합물은 본원에서 "비환형 인슐린 감작제"로 지칭된다. 비환형 인슐린 감작제의 다른 예는 미국 특허 제5232945호 및 국제 특허 출원 공보 WO92/03425호 및 WO91/19702호에 개시된 것들이다.
다른 인슐린 감작제의 예는 유럽 특허 출원 공보 제0533933호, 일본 특허 출원 공보 제05271204호 및 미국 특허 제5264451호에 개시된 것들이다.
상기 언급한 공보들은 본원의 참고문헌으로 포함된다.
이제, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 WO99/61431호의 화합물을 다른 항당뇨병제와 병용함으로써 혈당 조절에 특히 유익한 효과를 제공하며, 따라서 이러한 병용법이 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상을 치료하는데 특히 유용함을 제안하고자 한다. 상기 병용법은 좋지 않은 부작용을 일으키지 않으면서 혈당 조절을 개선시킬 것이다.
따라서, 본 발명은 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료를 요하는 인간과 같은 포유동물에게, 유효하고 무독성이며 제약상 허용가능한 양의 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 및 다른 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유동물에서 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 면으로, 본 발명은 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료 방법에 사용하기 위한 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 및 다른 항당뇨병제를 제공한다.
상기 방법은 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제와 다른 항당뇨병제를 동시 투여하거나 또는 이들을 순차 투여하는 것을 포함한다.
동시 투여 방법은 DPP-IV 억제제와 다른 항당뇨병제 둘다를 포함하는 제제를 투여하거나 또는 각 약제의 별도 제제를 거의 동시에 투여하는 것을 포함한다.
또다른 면으로, 본 발명은 비만, 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 및 다른 항당뇨병제의 용도를 제공한다.
적합하게는, 다른 항당뇨병제는 1종 이상의, 일반적으로 1종 또는 2종의 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제를 포함한다.
적합하게는, 다른 항당뇨병제는 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제로부터 선택된다.
보다 적합한 항당뇨병제는 인슐린이다.
적합한 알파 글루코시다제 억제제는 아카르보스이다.
다른 적합한 알파 글루코시다제 억제제는 에미글리테이트 및 미글리톨이다.보다 적합한 알파 글루코시다제 억제제는 보글리보스이다.
적합한 비구아니드로는 메트포르민, 부포르민 (buformin) 또는 펜포르민 (phenformin), 특히 메트포르민이 포함된다.
적합한 인슐린 분비촉진제로는 술포닐우레아가 포함된다.
적합한 술포닐우레아로는 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리메피리드, 톨라자미드 및 톨부타미드가 포함된다. 또한, 술포닐우레아로는 아세토헥사미드 (acetohexamide), 카르부타미드 (carbutamide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 글리보르누리드 (glibornuride), 글리퀴돈 (gliquidone), 글리센티드 (glisentide), 글리솔아미드 (glisolamide), 글리속세피드 (glisoxepide), 글리클로피아미드 (glyclopyamide) 및 글리실아미드 (glycylamide)가 포함된다. 또한, 술포닐우레아로는 글리펜티드 (glipentide)가 포함된다.
보다 적합한 인슐린 분비촉진제는 레파글리니드 (repaglinide)이다. 추가의 인슐린 분비촉진제는 나테글리니드 (nateglinide)이다.
인슐린 감작제로는 WO97/31907호에 개시된 화합물, 특히 2-(1-카르복시-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르 및 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산을 비롯한, PPARγ 아고니스트 인슐린 감작제가 포함된다.
인슐린 감작제로는 또한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제가 포함된다.
바람직한 인슐린 감작제는 화합물 (I) 또는 그의 유도체이다.
다른 적합한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제에는 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존 (troglitazone)), 5-[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 시글리타존 (ciglitazone)), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존 (pioglitazone)) 또는 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 엔글리타존 (englitazone))이 포함된다.
특별한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존)이다.
특별한 티아졸리딘디온 인슐린 감작제는 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존)이다.
특별한 DPP-IV 억제제로는 WO99/61431호에 개시된 구체예들, 예컨대 L-트레오-이소루실 피롤리디드, L-알로-이소루실 티아졸리디드, L-알로-이소루실 피롤리디드 및 이들의 염이 포함된다. 특별한 DPP-IV 억제제는 이소루신 티아졸리디드 및 그의 염이다.
추가의 DPP-IV 억제제로는 미국 특허 제6124305호 및 제6107317호, 국제 특허 출원 공보 WO9819998호, WO9515309호 및 WO9818763호에 개시된 구체예들, 예컨대 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 (2S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-피롤리딘카르보니트릴이 포함된다.
의문점을 없애기 위해, 상기 언급한 각 공보에 개시된 예들은 개별적으로 개시된 화합물로서 본 발명에 참고로 구체적으로 포함된다.
DPP-IV 억제제 및 다른 항당뇨병제는 적절한 경우 제약상 활성인 해당 약제의, 제약상 허용가능한 그의 염, 에스테르 및 용매화물과 같은 제약상 허용가능한 유도체를 비롯한, 제약상 허용가능한 형태로 각각 투여된다는 것을 이해할 것이다. 본원의 특정예에서, 다른 항당뇨병제로 사용된 것들은 해당 활성 약제의 특별한 제약적 형태에 관한 것일 수 있다. 특히, 활성 약제의 모든 제약상 허용가능한 형태가 본 발명에 포함된다는 것을 이해할 것이다.
다른 항당뇨병제의 적합한 제약상 허용가능한 형태는 사용하고자 하는 특정 약제에 따라 결정되나, 선택된 특정 약제의 공지된 제약상 허용가능한 형태가 포함된다. 상기 유도체는 영국 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.], [Martindale The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press (예를 들어 제31개정판의 341쪽 및 거기에 인용된 쪽들 참조)] 또는 상기 언급한 공보들과 같은 표준 참고 문헌에서 확인하거나 참조한다.
염 형태 및 용매화 형태를 비롯한, DPP-IV 억제제의 적합한 제약상 허용가능한 형태로는 WO99/61431호에 기재된 것들, 예를 들어 푸마레이트염이 포함된다.
DPP-IV 억제제는 공개된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어 DPP-IV 억제제가 WO99/61431호의 화합물 또는 유도체, 예컨대 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 제약상 허용가능한 용매화물인 경우에는 이들 문헌에 개시된 방법에 따라 제조한다. 미국 특허 제6124305호 및 제6107317호, 국제 특허 출원 공보WO9819998호, WO9515309호 및 WO9818763호의 화합물도 유사하게 제조한다.
본원에 언급된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 2개 이상의 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 개별 이성질체로서 또는 라세미 혼합물을 비롯한 이성질체 혼합물로서 본 발명에 포함된다. 본원에 언급된 특정 화합물, 특히 화합물 (I)과 같은 티아졸리딘디온은 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두는 개별 호변이성질체로서 또는 그들의 혼합물로서 본 발명에 포함된다.
선택된 DPP-IV 억제제 및 다른 항당뇨병제는 공지된 방법에 따라 제조되고, 이러한 방법은 영국 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.], [Martindale The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press (예를 들어 제31개정판의 341쪽 및 거기에 인용된 쪽들 참조)] 또는 상기 언급한 공보들과 같은 표준 참고 문헌에서 확인하거나 참조한다
본원에 사용된 용어 "당뇨병과 관련된 증상"에는 당뇨병 전증과 관련된 증상, 진성 당뇨병 자체와 관련된 증상 및 진성 당뇨병과 관련된 합병증이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "당뇨병 전증과 관련된 증상"에는 유전성 인슐린 내성을 비롯한 인슐린 내성, 손상된 내당증 및 고인슐린혈증과 같은 증상이 포함된다.
"진성 당뇨병 자체와 관련된 증상"에는 고혈당증, 후천성 인슐린 내성을 비롯한 인슐린 내성 및 비만이 포함된다. 진성 당뇨병 자체와 관련된 증상에는 또한 고혈압 및 심혈관 질환, 구체적으로 아테롬성 동맥경화증, 및 인슐린 내성과 관련된 증상이 포함된다. 인슐린 내성과 관련된 증상에는 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유도된 인슐린 내성 및 임신성 당뇨병이 포함된다.
"진성 당뇨병과 관련된 합병증"에는 신장병, 구체적으로 제2형 당뇨병과 관련된 신장병, 신경병증 및 망막병증이 포함된다.
제2형 당뇨병과 관련된 신장병에는 신경병증, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장병이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용가능한"은 인간 및 수의학적 용도 둘다를 포함하며, 예를 들어 용어 "제약상 허용가능한"은 수의학적으로 허용가능한 화합물을 포함한다.
진성 당뇨병은 제2형 당뇨병이 바람직하다.
적합하게는, 본 발명의 치료 방법에 의해 제공되는 혈당 조절에 특히 유익한 효과는 본 발명의 병용제와 동등한 효능을 제공하는 투여량으로 단독으로 사용된 병용제 중 한 화합물의 치료율에 비해 본 발명의 병용제의 치료율이 개선된다는 점이다.
바람직한 면으로, 본 발명의 치료 방법에 의해 제공되는 혈당 조절에 특히 유익한 효과는 개별 활성 약제의 효과로부터 기대된 조절 효과에 비해 상승 효과를 나타낸다는 점이다.
본 발명의 추가의 면으로, DPP-IV 억제제 및 다른 약제를 병용 투여함으로써, 약제를 병용할 때 사용된 투여량의 2배로 각각의 약제를 단독으로 투여할 때에 비해 훨씬 유익한 효과를 달성할 것이다.
혈당 조절은 통상적인 방법, 예를 들어 공복시 혈장 글루코스 또는 글리코실화 헤모글로빈 (Hb A1c)과 같은 전형적으로 사용되는 혈당 조절 지표의 측정을 이용하는 것을 특징으로 한다. 상기 지표는 표준 방법, 예를 들어 문헌[Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 and 390] 및 [Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988]에 기재된 방법을 이용하여 측정한다.
바람직한 면으로, 본 발명의 치료 방법에 따라 사용할 때 각 활성 약제의 투여량 수준은 혈당 조절에 대한 순수한 부가 효과에 필요한 양보다 적을 것이다.
또한, 본 발명의 치료 방법은 개별 약제에 비해 AGE (advanced glycosylation end products) 수치, 및 HDL-콜레스테롤/LDL-콜레스테롤의 비율을 비롯한 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 포함하는 혈청 지질을 개선시키는 데 효과적일 것이고, 특히 HDL-콜레스테롤/LDL-콜레스테롤의 비율의 개선을 비롯한 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 포함하는 혈청 지질을 개선시키는 데 효과적일 것으로 고려된다.
본 발명의 치료법에서, 활성 약제는 제약 조성물 형태로 바람직하게 투여된다. 상기한 바와 같이, 상기 조성물은 두 약제 모두를 또는 하나의 약제만 단독으로 포함할 수 있다.
따라서, 한 면으로 본 발명은 또한 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제와 다른 항당뇨병제 및 그를 위한 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
따라서, 추가의 면으로 본 발명은 또한 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른항당뇨병제 및 그를 위한 제약상 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른 항당뇨병제 및 그를 위한 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 조성물은 1일 투여에 적합한 양으로 단위 투여 형태인 것이 바람직하다.
디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 또는 다른 항당뇨병제의 적합한 투여량, 구체적으로 단위 투여량으로는 영국 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.], [Martindale The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press (예를 들어 제31개정판의 341쪽 및 거기에 인용된 쪽들 참조)] 또는 상기 언급한 공보들과 같은 참고 문헌에 기재되거나 참조된 바와 같은 이들 화합물의 단위 투여량을 비롯한 공지된 투여량이 포함된다.
즉, WO99/61431호의 DPP-IV 억제제의 적합한 투여량으로는 이들 문헌에 개시된 투여량, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.01 내지 30 mg 또는 0.01 내지 10 mg이 포함된다. 또한, 본원에 언급된 다른 DPP-IV 억제제의 적합한 투여량으로는 상기 언급된 관련 공보에 언급된 투여량이 포함된다.
알파 글루코시다제 억제제의 경우, 아카르보스의 적합한 양은 50 내지 600 mg을 비롯한 25 내지 600 mg 범위, 예를 들어 100 mg 또는 200 mg이다.
비구아니드의 경우, 메트포르민의 적합한 투여량은 100 내지 3000 mg, 예를 들어 250 mg, 500 mg, 850 mg 또는 1000 mg이다.
인슐린 분비촉진제의 경우, 글리벤클라미드의 적합한 양은 2.5 내지 20 mg범위, 예를 들어 10 mg 또는 20 mg이고, 글리피지드의 적합한 양은 2.5 내지 40 mg 범위이고, 글리클라지드의 적합한 양은 40 내지 320 mg 범위이고, 톨라자미드의 적합한 양은 100 내지 1000 mg 범위이고, 톨부타미드의 적합한 양은 1000 내지 3000 mg 범위이고, 클로르프로파미드의 적합한 양은 100 내지 500 mg 범위이고, 글리퀴돈의 적합한 양은 15 내지 180 mg이다. 또한, 글리메피리드의 적합한 양은 1 내지 6 mg이고, 글리펜티드의 적합한 양은 2.5 내지 20 mg이다.
레파글리니드의 적합한 양은 0.5 내지 20 mg 범위, 예를 들어 16 mg이다. 또한, 나테글리니드의 적합한 양은 90 내지 360 mg, 예를 들어 270 mg이다.
한 특별한 면으로, 조성물은 화합물 (I)을 2 내지 12 mg 포함한다.
적합하게는, 조성물은 화합물 (I)을 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 mg 포함한다.
특히, 조성물은 화합물 (I)을 2 내지 4, 4 내지 8 또는 8 내지 12 mg 포함한다.
특히, 조성물은 화합물 (I)을 2 내지 4 mg 포함한다.
특히, 조성물은 화합물 (I)을 4 내지 8 mg 포함한다.
특히, 조성물은 화합물 (I)을 8 내지 12 mg 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 화합물 (I)을 2 mg 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 화합물 (I)을 4 mg 포함한다.
바람직하게는, 조성물은 화합물 (I)을 8 mg 포함한다.
다른 인슐린 감작제의 적합한 단위 투여량으로는 트로글리타존 100 내지 800mg, 예컨대 200, 400, 600 또는 800 mg, 또는 피오글리타존 10 내지 40 mg (예컨대 20, 30 또는 40 mg) 및 15, 30 및 45 mg을 비롯한 5 내지 50 mg이 포함된다.
다른 PPARγ 아고니스트 인슐린 감작제의 적합한 투여량으로는 상기 언급한 출원에서 각각의 아고니스트에 대해 개시된 투여량이 포함되며, 예를 들어 2-(1-카르복시-2-{4-{2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르 및 2(S)-(2-벤조일-페닐아미노)-3-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-프로피온산은 WO97/31907호에 개시된 투여량에 따라 투여하는 것이 적합하다.
치료법에서, 약제는 1일 당 1 내지 6회, 가장 바람직하게는 1일 당 1 또는 2회 투여할 수 있다.
또한, 임의의 주어진 조성물 중의 각 특별한 활성 약제의 투여량은, 그 화합물에 대한 허용가능한 투여법과 관련하여 요구되는 공지된 투여량 범위 내에서 필요에 따라 변할 수 있다. 또한, 각 활성 약제의 투여량은 본원에 언급된 약제들을 병용했을 때의 유리한 효과를 고려하여 필요에 따라 채택될 수 있다.
DPP-IV 억제제 및 다른 항당뇨병제가 적절한 경우 선택된 제약상 활성인 해당 약제의, 제약상 허용가능한 그의 염, 에스테르 및 용매화물과 같은 제약상 허용가능한 유도체를 비롯한, 제약상 허용가능한 형태임은 이해할 것이다. 본원의 특정예에서, 다른 항당뇨병제로 사용된 것들은 해당 활성 약제의 특별한 제약적 형태에 관한 것일 수 있다. 특히, 활성 약제의 모든 제약상 허용가능한 형태가 본 발명에 포함된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 활성 치료 물질로서 사용되는, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른 항당뇨병제 및 그를 위한 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특히, 본 발명은 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료에 사용하기 위한, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른 항당뇨병제 및 그를 위한 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
보통, 상기 조성물은 경구 투여된다. 그러나, 예를 들어 비경구 투여, 설하 투여 또는 경피 투여와 같은 다른 투여 방식으로 투여될 수도 있다.
상기 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 로젠지제, 좌약, 재구성 분말제, 또는 액상 제제 형태, 예컨대 경구 또는 무균 비경구 용액제 또는 현탁제일 수 있다.
투여의 일관성을 얻기 위해, 본 발명의 조성물이 단위 투여 형태인 것이 바람직하다.
경구 투여용 단위 투여 제형은 정제 또는 캡슐제일 수 있고, 필요한 경우 결합제, 충전제, 윤활제, 활주제 (glidant), 붕괴제 및 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
경구용 고상 조성물은 혼합, 충전 또는 타정의 통상적인 방법을 통해 제조할 수 있다. 반복적인 혼합 작업은 대량의 충전제를 이용하여 조성물에 활성 약제를 분산시키는데 이용될 수 있다. 상기 작업은 물론 당업계에 통상적인 것이다. 정제는 일반적인 제약 실무에 널리 공지된 방법, 특히 장용 코팅 방법에 따라 코팅할수 있다.
경구용 액상 제제는 예를 들어 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서제 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 이용하여 재구성하는 건조 제품 형태일 수 있다. 상기 액상 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예컨대 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로즈, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 스테아르산알루미늄 겔, 경화 식용 지방; 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용유 포함), 예컨대 아몬드유, 분별 코코넛유, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 방부제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 경우에 따라 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체상 단위 투여 형태는 화합물과 무균 비히클을 이용하여 제조하며, 사용되는 농도에 따라 비히클 중에 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 용액제를 제조하는 경우, 화합물을 주사용 물에 용해시키고, 여과 살균한 후, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉할 수 있다. 유리하게는, 국부 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 감압하에 물을 제거한 후, 냉동시킬 수 있다. 비경구용 현탁제는 활성 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신에 현탁시키는 것을 제외하고는 거의 동일한 방법으로 제조하며, 살균 작업은 여과를 통해 수행할 수 없다. 화합물을 무균 비히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시킴으로써 살균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 화합물의 균일한 분산을 촉진시키기 위해 조성물에 포함된다.
조성물은 투여 방법에 따라 0.1 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다.
결합제의 예로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 에틸셀룰로즈, 젤라틴, 액상 글루코스, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 호화 전분, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 시럽, 트래거캔쓰가 포함된다.
충전제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 압축 설탕, 정제 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 이염기성 인산칼슘, 프럭토즈, 팔미토스테아르산글리세릴, 글리신, 경화 식물성유 제1형, 카올린, 락토즈, 옥수수 전분, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 미정질 셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 염화칼륨, 분말상 셀룰로즈, 호화 전분, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 수크로즈, 설탕구 (sugar sphere), 탈크, 삼염기성 인산칼슘, 자일리톨이 포함된다.
윤활제의 예로는 스테아르산칼슘, 모노스테아르산글리세릴, 팔미토스테아르산글리세릴, 스테아르산마그네슘, 미정질 셀룰로즈, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 황산라우릴나트륨, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 스테아르산아연이 포함된다.
활주제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 분말상 셀룰로즈, 삼규산마그네슘, 이산화규소, 탈크가 포함된다.
붕괴제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 구아 검, 규산알루미늄마그네슘, 미정질 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴라크릴린 칼륨, 호화 전분, 알긴산나트륨, 황산라우릴나트륨, 글리콜산전분나트륨이 포함된다.
제약상 허용가능한 습윤제의 예는 황산라우릴나트륨이다.
조성물은 통상적인 방법, 예컨대 영국 및 미국 약전, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.], [Martindale The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press (예를 들어 제31개정판의 341쪽 및 거기에 인용된 쪽들 참조)] 및 [Harry's Cosmeticology, Leonard Hill Books] 또는 상기 언급한 공보들과 같은 표준 참고 문헌에 개시된 방법에 따라 제조되고 제제화된다.
예를 들어, 경구용 고상 조성물은 혼합, 충전 또는 타정과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복적인 혼합 작업은 대량의 충전제를 사용하여 조성물에 활성 약제를 분산시키는데 이용될 수 있다. 상기 작업은 물론 당업계에 통상적인 것이다. 정제는 일반적인 제약 실무에 널리 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다.
경우에 따라, 조성물은 용도에 대해 적힌 또는 인쇄된 지시서를 수반한 팩 형태일 수 있다.
상기 언급한 투여량 범위에서는 본 발명의 조성물 또는 방법의 어떠한 불리한 독성 작용도 예상되지 않는다.
<약리 데이타>
연령 및 체중이 적합한 수컷 ZDFfa/fa래트 (제네틱 모델스, 인크. (Genetic Models, Inc.), 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 72℉ 및 50％ 상대 습도에서 12시간 명암 주기하에 개별적으로 사육시키고, PMI 5008 포뮬랩 다이어트 (PMI 5008 Formulab Diet, PMI 뉴트리션 인터네셔널 (PMI Nutrition International), 미주리주 세인트 루이스 소재)을 공급하였다.
1주일 동안 암주기에 1일 2회 경구 위관 투여로 비히클 (0.5％ 히드록시-프로필메틸셀룰로즈 (HPMC) + 0.1％ 트윈 80), 비히클 중 이소루신 티아졸리디드 (화합물 (II)) 100 mg/kg, 화합물 (I) 5 mg/kg, 또는 비히클 중 화합물 (I) 5 mg/kg + 화합물 (II) 100 mg/kg을 동물에게 투여하였다.
내당성 측정을 위해, 래트를 시험 화합물로 7일 동안 처리하고, 시험 화합물을 최종 투여한 지 30분 후에 염수 중 글루코스 용액을 복막내 주사하였다.
심장혈 수집을 위해 글루코스 용액을 주입한 지 30분 후에 이소플루오란을 이용하여 래트를 마취시켰다. 자동 화학 분석기 (ILab600, 인스트루먼트 래버러토리 (Instrument Laboratory), 메사추세츠주 렉싱톤 소재)를 이용하여 혈청 화학을 측정하였다.
DPP-IV 활성은 형광성 기질 Gly-Pro-AMC (50 mM)을 이용하여 제조자 설명서 (엔자임 시스템 프로덕츠 (Enzyme System Products), 캘리포니아주 리버모어 소재)에 따라 측정하였다. 기질을 혈장 중에서 50 mM Tris (pH 7.8)과 혼합하고 (최종 20％ v/v), 샘플을 30℃에서 5 내지 20분 동안 인큐베이션하였다. DPP-IV 활성은 360 nm 여기 및 460 nm 방출로 설정된 필터를 갖춘 사이토플루어 분광형광계 (cytofluor spectrofluoremeter)를 이용하여 측정하였다.
각 군 (n = 6)에 대한 결과를 평균하여 비히클 처리 래트와 비교하여 유의성을 결정하고, 표 1에 나타내었다.
하기 데이타로 본 발명을 설명하지만, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
ZDF 래트, 7일 동안 1일 2회 처리
혈장 DPP-IV 활성 HbA1C ％ (7일 변화율) 혈장 글루코스 (30분 GTT)
대조군 5544 ±485 1.63 ±1.12 695 ±24
화합물 (I)(5 mg/kg) 4104 ±399* 0.79 ±0.54* 665 ±40
화합물 (II)(100 mg/kg) 962 ±53* 1.81 ±1.24 684 ±60
병용제 703 ±16* 0.41 ±0.28* 454 ±52*
*P.0.05

Claims (13)

  1. 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료를 요하는 인간과 같은 포유동물에게, 유효하고 무독성이며 제약상 허용가능한 양의 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 및 다른 항당뇨병제를 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 포유동물에서 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 디펩티딜 펩티다제 IV가 L-트레오-이소루실 피롤리디드, L-알로-이소루실 티아졸리디드, L-알로-이소루실 피롤리디드 및 이들의 염 또는 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 (2S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-피롤리딘카르보니트릴로부터 선택된 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다른 항당뇨병제가 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드, 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제로부터 선택된 1종 이상의 것인 방법.
    <청구항 3>
    제3항에 있어서, 상기 알파 글루코시다제 억제제가 아카르보스 (acarbose), 에미글리테이트 (emiglitate), 미글리톨 (miglitol) 및 보글리보스 (voglibose)로부터 선택되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 비구아니드가 메트포르민 (metformin), 부포르민 (buformin) 및 펜포르민 (phenformin)으로부터 선택되는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리피지드 (glipizide), 글리클라지드 (gliclazide), 글리메피리드 (glimepiride), 톨라자미드 (tolazamide), 톨부타미드 (tolbutamide), 아세토헥사미드 (acetohexamide), 카르부타미드 (carbutamide), 클로르프로파미드 (chlorpropamide), 글리보르누리드 (glibornuride), 글리퀴돈 (gliquidone), 글리센티드 (glisentide), 글리솔아미드 (glisolamide), 글리속세피드 (glisoxepide), 글리클로피아미드 (glyclopyamide), 글리실아미드 (glycylamide) 및 글리펜티드 (glipentide)로부터 선택된 술포닐우레아인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 인슐린 분비촉진제가 레파글리니드 (repaglinide) 또는 나테글리니드 (nateglinide)인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 인슐린 감작제가 티아졸리딘디온인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 티아졸리딘디온이 (+)-5-[[4-[(3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-일)메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (또는 트로글리타존 (troglitazone)), 5-[4-[(1-메틸시클로헥실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 시글리타존 (ciglitazone)), 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존 (pioglitazone)) 또는 5-[(2-벤질-2,3-디히드로벤조피란)-5-일메틸]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 엔글리타존 (englitazone))으로부터 선택되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 티아졸리딘디온이 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에폭시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 5-[4-[2-(5-에틸피리딘-2-일)에폭시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (또는 피오글리타존), 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체인 방법.
  10. 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른 항당뇨병제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른 항당뇨병제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른 항당뇨병제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  12. 활성 치료 물질로서 사용되는, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른 항당뇨병제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 진성 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 및 진성 당뇨병과 관련된 증상의 치료에 사용되는, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 다른 항당뇨병제 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
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