SK17832002A3 - Combination of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus - Google Patents

Combination of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
SK17832002A3
SK17832002A3 SK17832002A SK17832002A SK17832002A3 SK 17832002 A3 SK17832002 A3 SK 17832002A3 SK 17832002 A SK17832002 A SK 17832002A SK 17832002 A SK17832002 A SK 17832002A SK 17832002 A3 SK17832002 A3 SK 17832002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
inhibitor
dipeptidyl peptidase
pharmaceutically acceptable
diabetes mellitus
antidiabetic agent
Prior art date
Application number
SK17832002A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan Robert Sanders Arch
James Martin Lenhard
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc, Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK17832002A3 publication Critical patent/SK17832002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Použitie inhibítora dipeptidyl peptidázy IV a iného antidiabetického činidla, farmaceutická kompozícia a spôsob jej výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka liečiva na liečenie diabetes mellitus, predovšetkým non-inzulín dependentného diabetes (NIDDM) či diabetes typu 2 a stavov spojených s diabetes mellitus. Ďalej sa vynález týka kompozíc na použitie pri takýchto spôsoboch a spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Dipeptidyl peptidáza IV (DPP-IV) je postprolín/alanín proteáza serínového typu, ktorá sa nachádza v rôznych telesných tkanivách, ako sú obličky, pečeň a črevá.
Je známe, že inhibítory DPP-IV môžu byť užitočné pri liečení zhoršenej tolerancie glukózy a diabetes mellitus (medzinárodná patentová prihláška zverejnená pod číslom WO 99/61431, Pederson R.A. et al., Diabetes. 1998, august; 47(8): 1253 až 1258 a Pauly R. P. et al. , Metabolism 1999, marec; 48(3): 385 až 389). Konkrétne vo WO 99/61431 sú opísané inhibítory DPP-IV, ktoré obsahujú aminokyselinu a tiazolidínovú alebo pyrrolidínovú skupinu, a ich soli, ako je izoleucyl (alebo izoleucín) tiazolidid a jeho soli.
Ako iné inhibítory DPP-IV je možno uviesť zlúčeniny uvedené v US patente č. 6 124 305 a 6 107 317 a medzinárodných patentových prihláškach uverejnených pod číslami WO 98/19998, WO 95/15309 a WO 98/18763.
Antihyperglykemícké činidlá, inhibítory alfaglukozidázy (alebo inhibítory alfa-glukozidázy) a biguanidinové antihyperglykemické činidlá (alebo biguanidy) sú látky, ktoré sa obyčajne používajú pri liečení diabetes typu 2. Ako príklady inhibítorov alfa-glukozidázy možno uviesť akarbózu, voglibózu, emiglitát a miglitol a ako konkrétny príklad biguanidu možno spomenúť 1,1-dimetylbiguanidín (alebo metformín).
Sekretagógy inzulínu sú zlúčeniny, ktoré podporujú zvýšenú sekréciu inzulínu pankreatickými bunkami beta. Ako dobre známe príklady sekretagógov inzulínu možno uviesť sulfonylmočoviny. Sulfonylmočoviny pôsobia ako hypoglykemické činidlá a používajú sa pri liečení diabetes typu 2. Sulfonylmočoviny sú napríklad glibenklamid (alebo glyburid), glypizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.
Európska patentová prihláška uverejnená pod číslom 0 306 228 sa týka určitých tiazolidindiónových derivátov, ktoré sú opísané ako látky s antihyperglykemickou a hypolipidemickou účinnosťou. Jedným tiazolidindiónom konkrétne opísaným v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl) amino) etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-díón (ďalej tiež označovaný ako „zlúčenina vzorca I. Vo WO 94/05659 sú opísané určité soli zlúčeniny vzorca I, včítane maleátovej soli tejto zlúčeniny (viď príklad 1 WO 94/05659).
Zlúčenina vzorca I predstavuje príklad antihyperglykemických činidiel, známych ako lásky zvyšujúce citlivosť na inzulín. Zlúčenina vzorca I je konkrétne tiazolidindiónom zvyšujúcim citlivosť na inzulín. Zlúčenina vzorca I je zároveň antagonistom peroxisomálnym proliferátorom aktivovaného receptora (PPARy), zvyšujúcim citlivosť na inzulín.
V európskych patentových prihláškach uverejnených pod číslom 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 332 332, 0 528 734, 0 508 740; medzinárodných patentových prihláškach, uverejnených pod číslami 92/18501, 93/02079, 93/22445 a US patentoch č. 5 104 888 a 5 478 852 sú taktiež opísané určité tiazolidindióny, zvyšujúce citlivosť na inzulín.
Ako látky zvyšujúce citlivosť na inzulín boli určené ďalšie série zlúčenín, typickými príkladmi ktorých sú zlúčeniny opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 93/21166 a WO 94/01420. Tieto látky sú tu označované ako „acyklické látky zvyšujúce citlivosť na inzulín. Inými príkladmi acyklických látok zvyšujúcich citlivosť na inzulín sú zlúčeniny, opísané v US patente č. 5 232 945 a v medzinárodnej patentovej prihláške uverejnenej pod číslom WO 92/03425 a WO 91/19702.
Ďalšími príkladmi iných látok zvyšujúcich citlivosť na inzulín sú zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške uverejnenej pod číslom 0 533 933, japonskej patentovej prihláške uverejnenej pod číslom 05271204 a US patente č. 5 264 451.
Všetky publikácie uvedené vyššie, sú citované ako náhrada za prenesenie ich obsahu do tohoto textu.
Teraz sa ukázalo, že inhibítory dipeptidyl pepsidázy IV, ako zlúčeniny písanej v WO 99/61431, v kombinácii s inými antidiabetickými činidlami, majú zvlášť pozitívny účinok na glykemickú reguláciu, a preto sa predpokladá, že
také kombinácie budú zvlášť užitočné pri liečení diabetes
mellitus, hlavne diabetes typu 2 a stavov spojených
s diabetes mellitus. Také kombinácie poskytnú zlepšenú
reguláciu glukózy v krvi, a nevyvolávajú nežiadúce
vediaj šie účinky.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je teda spôsob liečenia diabetes
mellitus, hlavne diabetes typu 2, a stavov spojených
s diabetes mellitus u cicavcov, ako ľudí, podstata ktorého spočíva v tom, že sa cicavcu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva účinné, netoxické a farmaceutický vhodné množstvo inhibítora dipeptídyl peptidázy IV a iného antídiabetického činidla.
Ďalej je predmetom vynálezu inhibítor dipeptídyl peptidázy IV a iné antidiabetické činidlo na použitie v liečení diabetes mellitus, hlavne diabetes typu 2 a stavovo spojených s diabetes mellitus.
Pri tomto spôsobe sa inhibítor dipeptídyl peptidázy IV a iné antidiabetické činidlo podávajú buď súčasne alebo postupne.
Spoločné podávanie predstavuje podávanie formulácie, ktorá obsahuje ako inhibítor DPP-IV, tak iné antidiabetické činidlo, alebo v podstate súčasné podávanie oddelených formulácií každého z činidiel.
Ďalej je predmetom vynálezu použitie inhibítora dipeptidyl peptidázy IV a iného antidiabetického činidla na výrobu kompozície na liečenie obezity, diabetes mellitus, hlavne diabetes typu 2 a stavov spojených s diabetes mellitus.
Iným diabetickým činidlom je výhodne jeden alebo viac, obyčajne jeden alebo dva z inhibítorov alfa-glukozidázy, biguanidov, sekretagotov inzulínu alebo látok zvyšujúcich citlivosť na inzulín.
Iné antidiabetické činidlo je výhodne zvolené zo súboru, ktorý sa skladá z inhibítora glukozidázy, biguanidu, sekretatogu inzulínu a látky zvyšujúcej citlivosť na inzulín.
Ďalším vhodným antidiabetickým činidlom je inzulín.
Vhodným inhibítorom alfa-glukozidázy je akarbóza.
Iným vhodným inhibítorom alfa-glukozidázy je emiglitát a miglitol. Ďalším vhodným inhibítorom alfa-glukozidázy je voglibóza.
Ako vhodné biguanidy možno uviesť metmorfín, buformín alebo fenformín, hlavne metmorfín.
Ako vhodné sekretatógy inzulínu sulfonylmočoviny.
možno menovať
K vhodným sulfor.ylmočovinám sa radí clipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid Ako ďalšie sulfonylmočoviny možno uviesť chlorpropamid, glisolamid, karbutamid, ciisentid, glibornurid, glisoxepid, glibenklamid, a tolbutamid. acetohexamid, glichidon, gluklopyamid aglycylamid. Patri k nim taktiež sulfonylmočovina glipentid.
Ďalším vhodným sekretagógom inzulínu je repaglinid a ďalej tiež nateglinid.
Ako látky zvyšujúce citlivosť na inzulín možno uviesť zlúčeniny opísané vo WO 97/31907, hlavne metylester2- (1-karboxy-2- { 4—[2 — (5-metyl-2-f enyloxazol-4yl) etoxy]fenyl}-etylamíno)benzoovej kyseliny a 2(S)-(2-benzoylfenylamino)-3-{4—[2—(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenyl}propiónovú kyselinu.
Látky zvyšujúce citlivosť na inzulín sú taktiež tiazolidindióny zvyšujúce citlivosť na inzulín.
Uprednostneným tiazolidindiónom, zvyšujúcim citlivosť na inzulín je zlúčenina vzorca I, alebo jej derivát.
Ako iné vhodné tiazolodindióny zvyšujúce citlivosť na inzulín možno menovať ( + ) -5-[[4-[ (3,4-dihydro-6-hydroxy2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxyjfenyl]metyl]-2,4-tiazlidindión (alebo troglitazon), 5-[4—[(1metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (alebo cíglitazon) , 5-[4-[2- (5-etylpyridin-2-yl) etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dion (alebo pioglitazon) alebo 5-[ (2-benzyl2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl)tiazolidin-2,4-dión ( alebo englitazon).
Tiazolidindiónom zvyšujúcim citlivosť na inzulín je hlavne 5 —[4 —[2— (5-etylpyridin-2-yl) etoxy]benzyl]tíazolidin2,4-dión ( alebo pioglitazon).
Tiazolodindiónom zvyšujúcim citlivosť na inzulín je hlavne ( + ) -5-[[4-[ (3,4-dihydro-6-hydroxy-2, 5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoxy]f enyl]metyl]-2,4-tiazolidindión ( alebo troglitazón).
Ako konkrétne inhibítory DPP-IV možno - uviesť špecifické príklady opísané vo WO 99/61431, ako je L-treoizoleucyl-pyrolidid, L-allo-izoleucyltiazolidid, L-alloizoleucyl pyrolidid a ich soli. Inhibítorom DPP-IV je hlavne izoleucíntiazolidid a jeho solí.
Ďalšími inhibítormi DPP-IV sú konkrétne príklady uvedené v US patentoch č. 6 124 305 a 6 107 317, medzinárodných patentových prihláškach uverejnených pod číslami WO 98/19998, WO 95/15309 a WO 98/18763, ako sú 1[2-[ (5-kyanopyridin-2-yl) -aminoetylamino]acetyl-2-kyano- (S) pyrolidín a (2S)-l-[(2S)-2-amino-3,3-dimetylbutanoyl]-2pyrolidínkarbonitril.
Pre presnosť uvádzame, že príklady opísané v každej z vyššie menovaných publikácií sú prostredníctvom ich citácií zahrnuté do tohto textu ako jednotlivo opísané zlúčeniny.
Inhibítor DPP-IV a iné antidiabetické činidlo sa vždy podáva vo farmaceutický vhodnej forme, ako v forme farmaceutický vhodného derivátu, tak vo farmaceutický vhodnej soli, esteru a solvátu, ako je vhodné pre dané farmaceutický účinné činidlo. V niektorých prípadoch sa názvy použité pre iné antidiabetické činidlo môžu vzťahovať na konkrétnu farmaceutickú formu daného účinného činidla. Do rozsahu vynálezu však patria všetky farmaceutický vhodné formy účinných činidiel.
Vhodné farmaceutický vhodné formy iného antidiabetického činidla sú závislé od konkrétneho činidla, ktorý sa má použiť, ale zahŕňajú známe farmaceutický vhodné formy konkrétne zvoleného činidla. Také deriváty možno nájsť alebo sú uvedené v štandardných príručkách, ako je britský a US liekopis, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad viď 31. vydanie, str. 341 a tu citované strany) alebo vo vyššie uvedených publikáciách.
Ako vhodné farmaceutický vhodné formy inhibítora DPPIV možno uviesť solné formy a solvátované formy, ako formy opísané vo WO 99/61431, ako je napríklad fumarátová soľ.
Inhibítor DPP-IV sa pripravuje známymi spôsobmi. Napríklad ak je inhibítorom DPP-IV, zlúčenina podlá WO 99/61431 alebo jej derivát, ako jej farmaceutický vhodná sol alebo jej farmaceuticky vhodný solvát, inhibítor sa pripravuje spôsobom opísaným v tejto prihláške. Podobne tak je to pri zlúčeninách podľa US patentov č. 6 124 305 a US 6 107 317 a medzinárodných patentových prihlášok uverejnených pod číslami WO 98/19998, WO 95/15309 a WO 98/18763.
Niektoré zlúčeniny uvedené v tomto texte môžu obsahovať jeden alebo viacero chirálnych atómov uhlíka, a vyskytujú sa teda v dvoch alebo viacerých izomérnych formách. Všetky také formy, či už ako jednotlivé izoméry alebo ich zmesi, včítane racemátov, patria do rozsahu tohto vynálezu. Niektoré zlúčeniny uvedené v tomto texte, hlavne tiazolidindióny, ako je zlúčenina vzorca I, sa môžu vyskytovať v jednej alebo vo viacerých tautomérnych formách. Všetky tieto formy, či už ako jednotlivé tautoméry alebo ich zmesi, patria do rozsahu tohto vynálezu.
Inhibítor DPP-IV a zvolené iné antidiabetické činidlo sa pripravujú známymi spôsobmi. Také spôsoby alebo odkazy na ne možno nájsť v štandardných príručkách, ako je britský a US liekopis, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. ) Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad viď 31. vydanie str. 341 a tu citované strany) alebo vo vyššie uvedených publikáciách.
Pod pojmom „stavy spojené stavy spojené s prediabetickým s diabetes mellitus samotným s diabetes mellitus.
s diabetes sa rozumejú stavom, stavy spojené a komplikácie spojené
Pod pojmom sa rozumejú také včítane dedičnej tolerancia glukózy „stavy spojené s prediabetickým stavy, ako je rezistencia na rezistencie na inzulín, a hyperinzulinémia.
stavom inzulín, zhoršená
Pod pojmom „stavy spojené s diabetes mellitus samotným sa rozumejú stavy, ako je hyperglykémia, rezistencia na inzulín, včítane získanej rezistencie na inzulín a obezita. Ako ďalšie stavy spojené s diabetes mellitus samotným, možno menovať hylertenziu a kardiovaskulárnu chorobu, hlavne ateroskierózu a stavy spojené s rezistenciou na inzulín. K stavom spojeným s rezistenciou na inzulín sa priraďuje syndróm polycystických vaječníkov, rezistencia na inzulín indukovaná steroidmi a tehotenský diabetes.
Ako komplikácie spojené s diabetes mellitus možno uviesť renálnu chorobu, hlavne renálnu chorobu spojenú s diabetes typu 2, neuropatiu a retinopatiu.
Ako renálne choroby spojené s diabetes typu 2 možno menovať nefropatiu, glomerulonefritís, glomerulárnu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nef ros-klerózu a konečné štádium renálnej choroby.
Pojem „farmaceutický vhodný zahŕňa použitie ako v humánnej, tak aj veterinárnej medicíne. Do rozsahu pojmu „farmaceutický vhodné teda patria aj veterinárne vhodné zlúčeniny.
Diabetes mellitus je uprednostnené diabetes typu 2.
Zvlášť pozitívny účinok na glykemickú reguláciu, ktorý sa dosiahne liečením podlá vynálezu, je zlepšený terapeutický pomer kombinácie podľa vynálezu vzhladom na terapeutický pomer jednej zlúčeniny tejto kombinácie, ak sa podáva samotná a v dávke poskytujúcej ekvivalentný účinok vzhladom na kombináciu podľa vynálezu.
Podľa uprednostneného aspektu je zvlášť pozitívny účinok na glykemickú reguláciu, ktorý poskytuje liečenie podľa vynálezu, synergický vzhladom na kontrolný účinok, ktorý sa predpokladá na základe účinkov jednotlivých účinných činidiel.
Podľa uprednostneného aspektu tohto vynálezu sa kombináciou cávok DPP-IV a iného činidla dosiahne väčší pozitívny účinok, ako možno dosiahnuť u činidiel podávaných samostatne v dvojnásobných dávkach, alebo ako sa používa pre toto činidlo v kombinácii.
Glykemickú reguláciu možno charakterizovať za použitia používaných postupov, napríklad meraním typicky používaného indexu glykemickej regulácie, ako je glukóza alebo glykozilovaný hemoglobín (Hb lAc) v plazme na lacno. Také indexy sa stanovia za použitia štandardných postupov, napríklad postupov opísaných v Tuescher A. , Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 a 390 a Frank P., Monitoring the Diabetic Patent with Glycosylated Hemoglobín Measurement, Clinical Products 1988.
V uprednostnenom uskutočnení je výška dávok každého z aktívnych činidiel použitých v kombinácii podľa vynálezu nižšia, ako by bola potrebná pri čisto aditívnom účinku na glykemickú reguláciu.
Taktiež sa predpokladá, že liečenie podľa vynálezu vyvolá zlepšenie, v porovnaní s jednotlivými činidlami, hladín konečných produktov pokročilej glykozylácie (AGEs) a sérových lipidov, ako celkového cholesterolu, HLDcholesterolu, LDL-cholesterolu, včítane zlepšenia ich pomerov, hlavne zlepšenia sérových lipidov, ako celkového cholesterolu, HLD-cholesterolu a LDL-cholesterolu, včítane zlepšenia ich pomeru.
Pri liečení podľa vynálezu sa účinné liečivá uprednostnené podávajú vo forme farmaceutickej kompozície. Ako už bolo uvedené vyššie, také kompozície môžu obsahovať obidve liečivá alebo len jedno z liečiv.
Predmetom vynálezu je teda farmaceutická kompozícia,
podstata ktorej spočíva v tom, že obsahuje inhibítor
dipeptídyl peptidázy IV a iné antidiabetické činidlo
a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby
farmaceutickej kompozície, obsahujúcej inhibítor dipeptídyl peptidázy IV, iné antidiabetické činidlo a farmaceutický vhodný nosič, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zmiesi inhibítor dipeptídyl peptidázy, iné antidiabetické činidlo a farmaceutický vhodný nosič.
Kompozície sú uprednostnené v jednotkovej dávkovacej forme vo vhodnom množstve pre príslušnú dennú dávku.
Vhodné dávky, hlavne ako jednotkové dávky inhibítora DPP-IV alebo iného antidiabetického činidla, sú dávkami, ktoré sú pre tieto zlúčeniny známe, ako sú dávky opísané alebo citované v informačnej literatúre, ako je britský alebo US liekopis, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoiea (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad viď. 31. vydanie, strana 341 a strany tu citované), alebo vo vyššie uvedených publikáciách.
Vhodné dávky pre inhibítory DPP-IV podľa WO 99/61431 sú uvedené v tomto dokumente a tvoria napríklad 0,01 až 30 mg za deň alebo 0,01 až 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Vhodné dávky iných inhibítorov DPP-IV sú taktiež uvedené v relevantných publikáciách, ktoré sú uvedené vyššie.
Pre inhibítor alfa-glukozidázy: vhodné množstvo akarbózy sa nachádza v rozmedzí od 25 do 600 mg, ako od 50 do 600 mg, a tvorí napríklad 100 mg alebo 200 mg.
Pre biguanid: vhodná dávka metformínu sa nachádza v rozmedzí od 100 do 3000 mg, a tvorí napríklad 250, 500, 850 alebo 1000 mg.
Pre sekretagóg inzulínu: vhodné množstvo glibenklamidu sa nachádza v rozmedzí od 2,5 do -20 mg a tvorí napríklad 10 mg alebo 20 mg; vhodné množstvo glipizidu sa nachádza v rozmedzí od 2,5 do 40 mg; vhodné množstvo glikazidu sa nachádza v rozmedzí od 40 do 320 mg; Vhodné množstvo tolazamidu sa nachádza v rozmedzí od 100 do 1000 mg; vhodné množstvo tolbutamidu sa nachádza v rozmedzí od 1000 do 3000 mg; vhodné množstvo chlórpropamidu sa nachádza v rozmedzí od 100 do 500 mg; a vhodné množstvo glichidonu sa nachádza v rozmedzí od 15 do 180 mg. Vhodné množstvo glimepiridu sa nachádza v rozmedzí od 1 do 6 mg a vhodné množstvo glipentidu sa nachádza v rozmedzí od 2,5 do 20 mg.
Vhodné množstvo rapaglinidu sa nachádza v rozmedzí od 0,5 do 20 mg, a činí napríklad 16 mg. Vhodné množstvo nateglinidu sa nachádza v rozmedzí od 90 do 360 mg, a tvorí napríklad 270 mg.
V jednom zvláštnom uskutočnení kompozície obsahuje 2 až 12 mg zlúčeniny vzorca I.
Výhodne kompozícia obsahuje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 mg zlúčeniny vzorca I.
Kompozícia obsahuje hlavne 2 až 4, 4 až 8 alebo 8 až
zlúčeniny Kompozícia vzorca I. až 4 mg zlúčeniny vzorca
obsahuj e práve 2
Kompozícia obsahuj e práve 4 až 8 mg zlúčeniny vzorca
Kompozícia obsahuj e práve 8 až 12 mg zlúčeniny· vzorca
Kompozícia obsahuj e práve 2 mg zlúčeniny vzorca I.
Kompozícia obsahuj e práve 4 mg zlúčeniny vzorca I.
Kompozícia obsahuj e práve 8 mg zlúčeniny vzorca I.
Ako vhodné jednotkové dávky iných látok zvyšujúcich citlivosť na inzulín možno uviesť 100 až 800 mg troglitazónu, ako 200, 400, 600 alebo 800 mg, alebo 5 až 50 mg, ako 10 až 40 mg, pioglitazónu, ako 20, 30 alebo 40 mg, a tiež 15, 30 a 45 mg pioglitazónu.
Vhodné dávky iného antagonistu PPARy zvyšujúceho citlivosť na inzulín, napríklad metylesteru 2-(1-karboxy-2-{4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etylamino)benzoovej kyseliny a 2(S) -(2-benzoylfenylamino)-3-{ 4-[2-(5-metyl-2-fenyloxazol-4-yl)etoxy]fenylJpropiónovej kyseliny sa vhodne dávkujú za použitia množstiev, ktoré sú uvedené vo WO 97/31907.
Pri liečení je liečivá možné podávať raz až šesťkrát, uprednostnené však raz alebo dvakrát za deň.
Dávky každého konkrétneho účinného činidla v akejkoľvek kompozícii tiež môžu podlá potreby kolísať v rámci dávok, o ktorých je známe, že sú potrebné s prihliadnutím na prijatý dávkovací režim pre danú zlúčeninu. Dávky každého účinného činidla možno tiež podľa potreby prispôsobiť tak, aby odrážali výhodné účinky kombinácie činidiel, ktoré sú opísané vyššie.
Predpokladá sa, že inhibítor DPP-IV a iné antidiabetické činidlo sú vo farmaceutický vhodnej forme, akou je farmaceutický vhodný derivát, ako farmaceutický vhodná sol, ester alebo solvát takej zlúčeniny, podľa toho, čo je z hľadiska daného farmaceutického činidla vhodné. V niektorých prípadoch sa názov antidiabetického činidla môže vzťahovať ku konkrétnej farmaceutickej forme relevantného aktívneho činidla. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky farmaceutický vhodné formy aktívnych činidiel ako také.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor dipeptidyl peptidázy IV, iné antidiabetické činidlo a farmaceutický vhodný nosič na použitie ako účinná terapeutická látka.
Predmetom vynálezu je hlavne farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor dipeptidyl peptidázy IV, iné antidiabetické činidlo a farmaceutický vhodný nosič na použitie pri liečení diabetes mellitus, hlavne typu 2 a stavov spojených s diabetes mellitus.
Kompozície podlá vynálezu budú obyčajne prispôsobené na perorálne podávanie. Možno ich však prispôsobiť aj na iné spôsoby podávania, napríklad parenterálne, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.
Kompozície môžu mať formu tabliet, toboliek, práškov, granúl, pastiliek, čípkov, práškov na rekonštitúciu alebo kvapalných prípravkov, ako sú perorálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Aby sa dosiahlo konzistentné podávanie, je kompozícia podlá vynálezu uprednostnené vo forme jednotkovej dávky.
Formy obsahujúce jednotkové dávky na perorálne podávanie môžu mať formu tabliet alebo toboliek a podlá potreby môžu obsahovať plnivá, lubrikanty, a zmáčadlá.
obvyklé excipienty, ako spojivá, klzné činidlá, rozvolňovadlá
Pevné perorálne kompozície možno pripravovať zaužívanými postupmi miesenia, plnenia alebo tabletovania. Na distribúciu účinnej látky v kompozíciách obsahujúcich veľké množstvo plnív možno použiť mástrbečové metódy. Také metódy sú v tomto odbore zaužívané. Tablety možno obaľovať spôsobmi známymi z normálnej farmaceutickej praxe, hlavne poťahovať enterickými povlakmi.
Perorálne kvapalné prípravky môžu mať napríklad formu emulzií, sirupov alebo elixírov alebo formu suchého produktu určeného na rekonštitúciu pred alikáciou za použitia vody alebo iného vhodného vehikula. Také kvapalné prípravky môžu obsahovať bežné pomocné prísady, ako suspenzné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetyl17 celulózu, gél stearánu hlinitého, hydrogénované jedlé tuky; emulgačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan monooleát alebo lepidlo; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, ŕrakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, ako estery glycerolu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbovú; a v prípade potreby aromatizačné alebo farbiace činidlá.
Na parenterálne podávanie sa pripravujú . kvapalné za použitia zlúčeniny v závislosti od zvolenej a uzavrieť adj uvanty, jednotkové dávkovacie formy a sterilného vehikulá. Zlúčeninu koncentrácie vo vehikule možno suspendovať alebo rozpustiť. Pri príprave roztokov je možno zlúčeninu rozpustiť vo vode na injekcie a vzniknutý roztok pred naplnením do fľaštičiek alebo ampuliek sterilizovať filtráciou Vo vehikule môžu byť výhodne rozpustené ako lokálne anestetiká, konzervačné alebo pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability je kompozíciu možno po naplnení do fľaštičiek zmraziť a vodu možno odstrániť za vákua. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom. Zlúčenina sa však vo vehikule suspenduje namiesto rozpustenia a sterilizácia nemusí byť doprevádzaná filtráciou. Zlúčeninu možno pred suspendovaním v sterilnom vehikule sterilizovať vystavením etylénoxidu. Na uľahčenie homogénnej distribúcie zlúčeniny kompozície výhodne obsahujú povrchovo aktívne činidlo alebo zmáčadlo.
Kompozície môžu v závislosti od spôsobu podávania obsahovať 0,1 % až 99 % hmotnosti, uprednostnené 10 až 60 % hmotnosti účinnej látky.
Ako príklady spojív možno uviesť glej, kyselinu alginovú, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, dextrány, dextrín, dextrózu, etylcelulózu, želatínu, kvapalnú glukózu, guarovú gumu, hydroxyeuylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, kremičitan horečnato-hlinitý, maltodextrín, metylcelulózu, polymetakryláty, polyvinylpyrolidon, predželatínový škrob, alginát sodný, sorbitol, škrob, sirup a tragant.
Ako príklady plnív možno uviesť uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú sol karboxymetylcelulózy, lisovatelný cukor, cukrárenský cukor, dextrány, dextrín, dextrózu, dihydrát dibázického fosfrečnanu vápenatého, dibázický fosforečnan vápenatý, fruktózu, glycerylpalmitostearát, glycín, hydrogenované rastlinné oleje typu 1, kaolín, laktózu, kukuričný škrob, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, manitol, mikrokryštalická celulózu, polymetakryláty, chlorid draselný, práškovú celulózu, predželatínový škrob, chlorid sodný, sorbitol, škrob, sacharózu, cukrové guličky, mastik, tribázický fosforečnan vápenatý a xylitol.
Ako príklady lubrikantov možno uviesť stearán horečnatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, stearán horečnatý, mikrokryštalická celulózu, benzoát sodný, chlorid sodný, laurylsulfát sodný, kyselinu stearovú, stearylfumarát sodný, mastik a stearát zinočnatý.
Ako príklady klzných činidiel možno uviesť koloidný oxid kremičitý, práškovanú celulózu, kremičitan horečnatý, oxid kremičitý a mastik.
Ako príklady uvoľňovačov možno uviesť kyselinu alginovú, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, koloidný oxid kremičitý, sodnú sol kroskarmelózy, krospovidon, guarovú gumu, kremičitan horečnato-hlinitý, mikrokryštalickú celulózu, metylcelulózu, polyvinylpyrolidon, polakrilín draselný, predželatínový škrob, alginát sodný, laurylsulfát sodný a sodnú soľ škrobového glykolátu.
Farmaceutický vhodným zmáčadlom je napríklad laurylsulfát sodný.
Kompozície sa formulujú za použitia známych spôsobov, ako sú spôsoby opísané v štandardných príručkách, napríklad v britskom alebo US liekopise, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (Londýn, The Pharmaceutical Press) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) a vo vyššie uvedených publikáciách.
Napríklad pevné perorálne kompozície možno pripravovať zaužívanými postupmi miesenia, plnenia alebo tabletovania. Na distribúciu účinnej látky v kompozíciách obsahujúcich veľké množstvo plnív možno použiť mastrbečové metódy. Také metódy sú v tomto odbore zaužívané. Tablety možno obaľovať spôsobmi, známymi z normálnej farmaceutickéj praxe.
Kompozícia môže v prípade potreby mať formu balenia, ktoré je sprevádzané písaným alebo tlačeným návodom na jej ooužítie.
U zlúčenín alebo spôsobov podlá vynálezu sa v rámci vyššie uvedených ohraničení dávok nepredpokladajú žiadne nežiadúce toxikologické účinky.
Farmakologické údaje
Vekovo a hmotnostné zodpovedajúci samci potkana ZDF fa/fa (Genetic Models, Inc., Indianapolis, IN, USA) sa chovajú po jednom pri 24° C a 50% relatívnej vlhkosti a dvanásťhodinovom cykle svetlo/tma a sú kŕmení krmi-vom PMI 5008 Formulab Diét (PMI Nutrition International, Saint Louis, MO, USA). Zvieratám sa dvakrát za deň počas tmavej časti cyklu počas jedného týždňa žalúdočnou sondou podáva vehikulum (0,5% hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) a 0,1% Tween 80); izoleucín tiazolidid (zlúčenina vzorca II) v dávke 100 mg/kg; zlúčenina vzorca I v dávke 5 mg/kg vo vehikule; alebo zlúčenina vzorca I v dávke 5 mg/kg a zlúčenina vzorca II v dávke 100 mg/kg vo vehikule.
Na stanovenie glukózovej tolerancie sa potkany ošetrujú skúšanou zlúčeninou počas 7 dní, a 30 minút po poslednej dávke skúšanej zlúčeniny sa im intraperitoneálnou injekciou podá roztok glukózy v solnom roztoku.
Potkany sa anestetizujú izofluóranom a 30 minút po podaní roztoku glukózy sa zhromaždí srdcová krv. Sérum sa podrobí analýze s použitím automatického chemického analyzátora (ILab600), Inštrument Laboratory, Lexíngton, MA, USA).
Aktivita DPP-IV sa meria za použitia fluorogénneho substrátu Gly-Pro-AMC (50mM) podľa pokynov výrobcu (Enzým Systém Products, Livermore, CA, USA). Substrát sa zmiesi s 50mM Tris, pH 7,8, v plazme (konečná koncentrácia 20% obj.). Vzorky sa 5 až 20 minút inkubujú pri 30 °C. Aktivita DPP-IV sa stanoví zmeraním fluorescencie za použitia spektrofluorometra Cytofluor s filtrami nastavenými na excitáciu pri 360 nm a emisie pri 460 nm.
Z výsledkov z každej skupiny (n = 6) sa urobí priemer a porovná sa s výsledkami u potkanov ošetrovaných vehikulom, čím sa stanoví významnosť. Tieto výsledky sú uvedené v tabulke I.
Nasledujúce údaje slúžia na bližšiu ilustráciu vynálezu, ktorý však žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Tabulka I
Potkany ZDR ošetrované BID počas 7 dní
Plazma % HbAlC
Aktivita DPP-IV (7 dní zmena)
Glukóza v plazme (30 min GTT)
Kontrola 5544±485
Zlúčenina vzorca I (5 mg/kg) 4104+399* Zlúčenina vzorca II (100 mg/kg) 962± 53 Kombinácia 703± 16*
1,63+1,12
0,79+0,54
1,81+1,24
0,41+0,28
695+24
665+40
684+60
454+52* *P.0,05

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie inhibítora dipeptidyl peptidázy IV a iného antidiabetického činidla na výrobu liečiva na liečenie diabetes mellitus, predovšetkým diabetes typu 2 a stavov spojených s diabetes mellitus u cicavcov, ako ľudí.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde inhibítor dipeptidyl peptidázy IV je zvolený zo súboru pozostávajúceho z Ltreoizoleucylpyrrolididu, L-allo-izoleucyltiazolididu, L-alloizoleucyl pyrrolididu a ich solí a 1-[2 -[(5-kyanopiridin-2yl)aminoetylamino]acetyl-2-kyano(S)-pyrrolidínu a (2S)-1[(2S)-2-amino-3,3-dimetylbutanoyl]-2-pyrrolidínkarbonitrilu.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde iné antidiabetické činidlo zahŕňa jednu alebo viac látok zvolených z inhibítora alfa-glukosidázy, biguanidu, sekretagógu inzulínu a látky zvyšujúcej citlivosť na inzulín.
  4. 4. Použitie podľa nároku 3, glukosidázy je zvolený z akarbózy, a voglibózy.
    kde inhibítor alfaemiglitátu, miglitolu
  5. 5. Použitie podľa nároku 3, kde biguanid je zvolený z metformínu, buformínu a fenformínu.
    glimepiridu, karbutamidu, glisentidu,
  6. 6. Použitie podľa nároku 3, kde sekretagóg inzulínu je fenylmočovina zvolená z glibenklamidu, glipizidu, gliklazidu, tolazamidu a tolbutamidu, acetohexamidu, chlórpropamidu, glibórnuridu, glichidónu, glisolamidu, glisoxepidu, gliklopyamidu, glycylamidu a glipentidu.
    Ί. Použitie podía nároku 3, kde sekretagógom inzulínu je repaglinid alebo nategliníd.
  7. 8. Použitie podľa nároku 3, kde látkou zvyšujúcou citlivosť na inzulín je tiazolidindión.
  8. 9. Použitie podľa nároku 8, kde tiazolidindión je zvolený z ( + ) -5- [ [4- [ (3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-lbenzopyran-2-yl)metoxy]fenyl]-metyl]-2,4-tiazolidindiónu, či troglitazónu; 5- [4- [ (1-metyl-cyklohexyl)metoxy]benzyl] tiazolidin-2,4-diónu, či ciglitazónu; 5-[4-[2-(5-etyl-pyridin2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-diónu, či pioglitazónu; alebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyran)-5-ylmetyl)-tiazolidin-2,4diónu, či englitazónu.
  9. 10. Použitie podlá nároku 8, kde tiazolidindión je 5-[4[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl] tiazolidin-2,4dión, 5-[4-[2-(5-etyl-pyr idin-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidin2,4-dión, či pioglitazón alebo ich farmaceutický vhodný derivát.
  10. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor dipeptídyl peptidázy IV a iné antidiabetické činidlo a farmaceutický vhodný nosič.
  11. 12. Spôsob výroby farmaceutickej kmpozície obsahujúcej inhibítor dipeptídyl peptidázy IV a iné antidiabetické činidlo a farmaceuticky vhodný nosič, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša inhibítor dipeptídyl peptidázy IV, iné antidiabetické činidlo a farmeceuticky vhodný nosič.
  12. 13. Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor dipeptidyl peptidázy IV a iné antidiabetické činidlo a farmaceutický vhodný nosič na použitie ako liečivo.
  13. 14. Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor dipeptidyl peptidázy IV a iné antidiabetické činidlo a farmaceutický vhodný nosič na použitie pri liečení diabetes mellitus, predovšetkým diabetes mellitus typu 2 a stavov spojených s diabetes mellitus.
SK17832002A 2000-06-19 2001-06-19 Combination of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus SK17832002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0014969.0A GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-06-19 Novel method of treatment
PCT/GB2001/002696 WO2001097808A1 (en) 2000-06-19 2001-06-19 Combinations of depeptidyl peptidase iv inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabete mellitus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17832002A3 true SK17832002A3 (en) 2004-10-05

Family

ID=9893956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK17832002A SK17832002A3 (en) 2000-06-19 2001-06-19 Combination of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7241756B2 (sk)
EP (2) EP2036554A1 (sk)
JP (1) JP2003535898A (sk)
KR (1) KR20030019440A (sk)
CN (1) CN1443068A (sk)
AP (1) AP2002002703A0 (sk)
AT (1) ATE419850T1 (sk)
AU (3) AU2001264148A1 (sk)
BG (1) BG107385A (sk)
BR (1) BR0111800A (sk)
CA (1) CA2413299A1 (sk)
CZ (1) CZ20024069A3 (sk)
DE (1) DE60137329D1 (sk)
DZ (1) DZ3390A1 (sk)
EA (1) EA200300036A1 (sk)
EC (1) ECSP024397A (sk)
GB (1) GB0014969D0 (sk)
HR (1) HRP20020994A2 (sk)
HU (1) HUP0301194A3 (sk)
IL (2) IL153529A0 (sk)
MA (1) MA25820A1 (sk)
MX (1) MXPA02012763A (sk)
NO (1) NO20026038L (sk)
OA (1) OA12295A (sk)
PL (1) PL360493A1 (sk)
SK (1) SK17832002A3 (sk)
WO (1) WO2001097808A1 (sk)
YU (1) YU1703A (sk)
ZA (1) ZA200300203B (sk)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
CA2418543A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag New dipeptidyl peptidase iv inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
ES2339813T3 (es) 2001-06-27 2010-05-25 Glaxosmithkline Llc Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas.
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
EA007434B1 (ru) 2002-02-28 2006-10-27 Прозидион Лимитед Ингибиторы dpiv на основе глутаминила
GB0212412D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2007203210B2 (en) * 2002-05-29 2009-10-01 Novartis Ag Combination of a DPP IV inhibitor and a cardiovascular compound
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN105001222B (zh) * 2002-08-21 2017-11-07 勃林格殷格翰制药两合公司 8‑[3‑氨基‑哌啶‑1‑基]‑黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途
WO2004031374A2 (en) * 2002-09-18 2004-04-15 Prosidion Ltd. Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
KR100867485B1 (ko) * 2002-09-26 2008-11-10 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 병용 의약
WO2004087053A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005000299A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Dr. Reddy's Research Foundation Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1506967B1 (en) 2003-08-13 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1292747C (zh) * 2003-09-16 2007-01-03 广东省心血管病研究所 一种用于治疗高血压的复方制剂
KR20120007079A (ko) 2003-10-15 2012-01-19 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
EP1680083A1 (en) * 2003-10-31 2006-07-19 ALZA Corporation Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron
KR20120008093A (ko) 2003-11-17 2012-01-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
LT3366283T (lt) 2004-01-20 2021-12-10 Novartis Ag Tiesioginio presavimo formulė ir procesas
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006022428A1 (ja) * 2004-08-26 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病治療剤
CA2581298A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitor, ppar antidiabetic and metformin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
CN101237870B (zh) 2005-06-03 2011-05-25 田边三菱制药株式会社 伴随的药物试剂及其用途
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MY147393A (en) 2005-09-14 2012-11-30 Takeda Pharmaceutical Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
JP5072848B2 (ja) * 2005-09-20 2012-11-14 ノバルティス アーゲー 低血糖イベントを低減するためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の使用
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
WO2007078726A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP5094416B2 (ja) * 2005-12-28 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
ZA200806143B (en) * 2005-12-28 2009-11-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic agent for diabetes
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5284968B2 (ja) * 2007-02-01 2013-09-11 武田薬品工業株式会社 アログリプチンおよびピオグリタゾンを含有する固形製剤
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
GEP20125672B (en) 2007-07-19 2012-10-25 Takeda Pharmaceuticals Co ) solid composition containing alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2009128360A1 (ja) * 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
PT2275108E (pt) * 2008-05-14 2014-09-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Preparação farmacêutica que compreende inibidor de dpp-iv e outro agente terapêutico de diabetes na forma concomitante ou combinada
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010308433A1 (en) * 2009-10-23 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
CA2803504C (en) 2010-06-24 2022-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination for diabetes therapy comprising linagliptin and a long-acting insulin
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
DK2731947T3 (en) 2011-07-15 2019-04-23 Boehringer Ingelheim Int SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
TW201513857A (zh) * 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
JP2020515639A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト
CN115109161B (zh) * 2022-06-28 2023-08-11 广东赛尔生物科技有限公司 含有间充质干细胞的减肥药物组合物

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4582839A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
JPH06779B2 (ja) 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
EP0306228B1 (en) * 1987-09-04 1999-11-17 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4791125A (en) 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
MX15171A (es) 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
WO1989008650A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1991007107A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
WO1992000967A1 (fr) 1990-07-03 1992-01-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose biheterocyclique
US5334604A (en) 1990-08-23 1994-08-02 Pfizer Inc. Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
JPH04210683A (ja) 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
US5183823A (en) 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
DE69231886T2 (de) 1991-04-11 2002-03-28 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Thiazolidindionderivate, herstellung und anwendung
TW222626B (sk) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5264451A (en) 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones
EP0635007A1 (en) 1992-04-10 1995-01-25 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type ii-diabetes
WO1993022445A1 (en) 1992-05-05 1993-11-11 The Upjohn Company A process for producing pioglitazone metabolite
SK695A3 (en) 1992-07-03 1995-07-11 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds method of their production and using
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5457109A (en) 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
WO1998018763A1 (fr) 1996-10-25 1998-05-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Derives de tetrahydroisoquinoline
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US6274608B1 (en) * 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
KR20020063260A (ko) * 1999-12-23 2002-08-01 노파르티스 아게 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도
DE122008000018I1 (de) * 2000-01-21 2008-08-14 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
OA12295A (en) 2003-11-10
DE60137329D1 (de) 2009-02-26
IL188471A0 (en) 2008-03-20
NO20026038D0 (no) 2002-12-16
GB0014969D0 (en) 2000-08-09
US7241756B2 (en) 2007-07-10
HUP0301194A2 (hu) 2003-08-28
MXPA02012763A (es) 2003-04-25
DZ3390A1 (fr) 2001-12-27
AU2008212061A1 (en) 2008-10-02
NO20026038L (no) 2003-02-03
AP2002002703A0 (en) 2002-12-31
HRP20020994A2 (en) 2005-02-28
KR20030019440A (ko) 2003-03-06
US20060205675A1 (en) 2006-09-14
JP2003535898A (ja) 2003-12-02
EA200300036A1 (ru) 2003-04-24
AU2001264148A1 (en) 2002-01-02
YU1703A (sh) 2006-03-03
IL153529A0 (en) 2003-07-06
ATE419850T1 (de) 2009-01-15
EP1292300B1 (en) 2009-01-07
CN1443068A (zh) 2003-09-17
ZA200300203B (en) 2004-03-26
BG107385A (bg) 2003-09-30
EP2036554A1 (en) 2009-03-18
BR0111800A (pt) 2003-05-27
WO2001097808A1 (en) 2001-12-27
PL360493A1 (en) 2004-09-06
MA25820A1 (fr) 2003-07-01
US20070238756A1 (en) 2007-10-11
CZ20024069A3 (cs) 2004-02-18
EP1292300A1 (en) 2003-03-19
CA2413299A1 (en) 2001-12-27
ECSP024397A (es) 2003-02-06
AU2005232303A1 (en) 2005-12-01
HUP0301194A3 (en) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17832002A3 (en) Combination of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
US7078397B2 (en) Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
EA003144B1 (ru) Способ лечения диабета тиазолидиндионом и метформином
JP2005213273A (ja) チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療
JP2005247865A (ja) チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療
SK612000A3 (en) Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition
UA67743C2 (uk) Фармацевтична композиція, що містить тіазолідиндіон і сульфонілсечовину, для лікування діабету
MXPA00000633A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
MXPA99012078A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
CZ2000174A3 (cs) Farmaceutický prostředek proti diabetů mellitus a stavům s ním spojeným
CZ2000172A3 (cs) Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených a farmaceutický prostředek
NZ520542A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application