BG107385A - Комбинации от инхибитори на депептидил пептидаза іv и други антидиабетични средства за лечението назахарен диабет - Google Patents

Комбинации от инхибитори на депептидил пептидаза іv и други антидиабетични средства за лечението назахарен диабет Download PDF

Info

Publication number
BG107385A
BG107385A BG107385A BG10738502A BG107385A BG 107385 A BG107385 A BG 107385A BG 107385 A BG107385 A BG 107385A BG 10738502 A BG10738502 A BG 10738502A BG 107385 A BG107385 A BG 107385A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
inhibitor
dipeptidyl peptidase
pharmaceutically acceptable
antidiabetic agent
diabetes mellitus
Prior art date
Application number
BG107385A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan ARCH
James LENHARD
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG107385A publication Critical patent/BG107385A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Комбинацията от инхибитор на дипептидил пептидаза-IV се използва за лечение на захарен диабет, по-специално захарен диабет тип 2, и състояния, свързани със захарния диабет. Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, съдържащ инхибитора на DPP-IV и друго антидиабетично средство, и до метод за неговото получаване, използван за лечение на захарен диабет.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до комбинация от инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство, която комбинация се използва за лечение на захарен диабет, по-специално за лечението на неинсулино зависещ диабет (NIDDM) или диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарния диабет и до състави за използване при лечение му.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Дипептидил пептидаза IV (DPP-IV) е пост-пролин/аланин разделяща се серин протеаза, установена в различни тъкани на човешкото тяло, включващи бъбреци, черен дроб и черва.
Известно е, че DPP-IV инхибитори могат да бъдат полезни за лечението на нарушен глюкозен толеранс и захарен диабет (международна патентна заявка, номер на публикация WO 99/6143, Pederson RA. et al.,Diabetes, 1998, Aug; 47(8): 1253-8 и Pauly RP et al., Metabolism, 1999, :Mar; 48(3):385-9). По-специално, WO 99/6143 разкрива DPP-IV инхибитори, съдържащи амино киселина и тиазолидинова или пиролидинова група и техни соли, такива като изолевцил (или изолевцин) тиазолидид и негови соли.
Други DPP-IV инхибитори включват тези, разкрити в САЩ патенти номера 6124305 и 6107317, международни патентни заявки, номера на публикации WO 98/19998, WO 95/15309, и WO 98/18763.
Инхибитор на алфа глюкозидаза антихипергликемични средства (или инхибитори на алфа глюкозидаза) и бигуанид антихипергликемични средства (или бигуаниди) обикновено се използват при лечението на диабет Тип 2. Акарбоза, воглибоза, емиглитат и миглитол са примери на инхибитори на алфа глюкозидаза. 1,1-диметилбигуанидин (или метформин) е специфичен пример на бигуанид.
Инсулинови секретагоги са съединения, които спомагат за увеличаване секрецията на инсулин от бета клетките на панкреаса. Сулфонилкарбамидите са добре известни примери на инсулинови секретагоги.. Сулфонилкарбамидите действат като хипогликемични средства и се използват при лечените на диабет Тип 2. Примери за сулфонилкарбамиди включват глибенкламид (или глибурид), глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид.
Европейства патентна заявка, номер на публикацията 0,306,228 се отнася до определени тиазолидиндионови производни, имащи антихипергликемична и хиполипидимична активност. Специфичен тиазолидиндион, разкрит в ЕР 0306228 е 5-(4-[2-(М-метил-М-(2пиридил)амино)етокси]бензил]-2,4-дион (или 'съединение (I)’). WO 94/05659 разкрива определени соли на съединение (I) включвайки неговата малеатна сол при пример 1.
Съединение (I) е пример на клас анти-хипергликемични средства, известни като “ инсулинови сенсибилизатори”. Поспециално съединение (I) е диазолидиндионов инсулинов сенсибилизатор. Съединение (I) също е рецептор, активиран с пероксизомен пролифератор (PPARy) агонист инсулинов сенсибилизатор.
Европеаски патентни заявки, номера на публикациите 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331,0332332, 0528734, 0508740; международна патентна заявка, номера на публикациите92/18501, 93/02079, 93/22445 и номера на САЩ патенти 5104888, и 5478852 също разкриват определени тиазолидиндионови инсулинови сенсибилизатори.
Други серии съединения, които са разпознати, че притежават инсулинова сенсибилизираща активност, са тези представени от съединенията, разкрити в международни патентни заявки, номера на публикациите WO 93/21166 и WO 94/01420. Тези съединения тук са представени като ациклични инсулинови сенсибилизатори”. Други примери за ациклични инсулинови сенсибилизатори са тези разкрити в САЩ патент № 5232945 и международна патентна заявка, номера на публикациите W) 92/03425 и WO 91/19702.
Примери за други инсулинови сенсабилизатори са тези, разкрити в европейска патентна заявка, номер на публикацията 0533033, японска патентна зявка, номер на публикацията 05271204 и US патент номер 5264451.
Гореспоменатите публикации са въведени тук от литературата.
Сега се посочва, че инхибитори на дипептидил пептидаза IV, такива като съединенията от WO 99/61431, в комбинация с други антидиамбетични средства осигуряват особено блатоприятен ефект върху гликемичния контрол и, че такава комибинация ще бъде особено полезна при лечението на захарен диабет, специално Тип 2 диабет и състояния, свързани със захарния диабет. Такива комбинации ще осигурят подобрено регулиране на глюкозата в кръвта без въвеждането на нежелани старнични ефекти.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩВОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението осигурява инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друто антидиабетично средство за използване при метод за лечение на захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарен диабет.
Методът се състои или в съвместно прилагане на инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство, или последвователното им прилагане.
Съвместното прилагане включва прилагане на рецептура, която съдържа и двете, инхибитор на DPP IV и другото антидиабетично средство или отделното прилагане на отделни състави на всяко средство.
В друг аспект изобретението осигурява използването на инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство за използването при производството на състав за лечението на напълняване, захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарен диабет.
Другото антидиабетично средство съдържа един или повече, общо един или два инхибитора на алфа глюкозидаза, бигуанид, инсулинов секретагог или инсулинов сенсибилизатор.
Другото антидиабетично средство е избрано от инхибитор на алфа глюкозидаза, бигуанид, инсулинов секретагог, или инсулинов сенсибилизатор.
Друго подходящо антидиабетично средство е инсулин.
Подходящ инхибитор на алфа глюкозидаза е акарбоза.
Други подходящи инхибитори на алфа глюкозидаза са емиглитат и миглитол. Друг подходящ инхибитор на алфа глюкозидаза е воглибоза.
Подходящи бигуаниди включват метформин, буформин или фенформин, специално метформин.
Подходящи инсулинови секретагоги включват сулфонилкарбамиди.
Подходящи сулфонилкарбамиди включват глибенкламид, гликлазид, глимепирид, толазамид, и толбутамид. Други сулфонилкарбамиди включват ацетохексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, глихидон, глисентид, глисоламид, глисоксепид, гликлопиамид и глициламид. Също така е включен г сулфонилкарбамид глипентид.
Друг подходящ инсулинов секретагог е репаглинид.
Допълнителен инсулинов секретагог е натеглинид.
Инсулиновите сенсибилизатори включват инсулинови сенсибилизатори на PPARy агонист включително и съединенията, разкрити в WO 97/31907 и специално метилов естер на 2-(1-карбокси2-{2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-етиламино)бензоена киселина и 2(8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина.
Инсулинови сенсибилизатори също включват тиазолидиндионови инсулинови сенсибилизатори.
Предпочитан инсулинов сенсибилизатор е съединение (I) или негово производно.
Други подходящи тиазолидиндионови инсулинови сенсибилизатори включват (+) -5-[[4-[(3,4-дихидро-6-хидрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1метилцикпохексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4—[2-(5-етилпиридин-2-ил)етокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил-2,3-дихидробензопиран)-
5-илметил)тиазолидин-2,4-дион (или енглитазон).
Особено предпочитан тиазолидидионов инсулинов сенсибилизатор е 5-[4—[2-(5-етилпиридин-2ил)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон).
Особено предпочитан тиазолидидионов инсулинов сенсибилизатор е (+) -5-[[4-[(3,4-дихидро-6-хидрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4тиазолидиндион (или троглитазон).
Специфични инхибитори на DPP- IV включват специфичните примери, разкрити в WO 99/61431, такива като L-трео-изолевцил пиролидид, L-алло-изолевцил тиазолидид, L-алло изолевцил пиролидид и техни соли. Специфичен инхибитор на DPP-IV е изолевцин тиазолидид и неговите соли.
Други инхибитори на DPP-IV включват специфичните примери, разкрити в САЩ патент № 6124305 и САШ патент № 6107317, международни патентни заявки, номера на публикациите WO 9819998, WO 9515309 и WO 9818763; такива като 1[2-[(5-цианопиридин-2ил)аминоетиламино]ацетил-2-циано-(8)-пиролидин и (2S)-1 -[(2S)-2амино-3,3-диметилбутаноил]-2-пиролидинкарбонитрил.
За да се избегне съмнението, примерите, разкрити във всяка от гореспоменатите публикации специално са дадени тук от литературата, като индивидуално разкрити съединения.
Трябва да бъде разбрано, че инхибиторът на DPP-IV и другото антидиабетично средство всяко от тях се прилага във фармацевтично приемлива форма, включително фармацевтично приемливи производни, такива като техни фармацевтично приемливи соли, естери и солвати, като подходящи на релевантното фармацевтично активно средство. В определени случаи тук имената, използвани за другото антидиабетично средство могат да се отнасят към специфична фармацевтична форма на релевантното активно средство. Трябва да бъде разбрано, че всички фармацевтични приемливи форми на активните средства per se се обхващат от това изобретение.
Подходящи фармацевтично приемливи форми на другото антидиабетично средство зависят от специфичното средство, което ще бъде използвано, но включват известни фармацевтично приемливи форми на избраното определено средство. Такива производни се намират или се установяват в стандартни текстове, такива като the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra * Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (например, виж 31в0 издание, страница 341 и страниците, цитирани тук) или гореспоменатите публикации.
Подходящи фармацевтично приемливи форми на инхибитора на DPP-IV включват солевите форми и солватираните форми, включват тези, описани в WO 99/61431, например фумаратната сол.
Инхибиторът на DPP-IV се получава, съгласно публикувани методи, например когато инхибиторът на DPP-IV е съединение от WO 99/61431 или негово производно, като негова фармацевтично приемлива сол, или негов фармацевтично приемлив солват, при което той се получава съгласно методите, описани там. Подобно е за съединенията от САЩ патенти номера 6124305 и САЩ 6107317 и тези от международни патентни заявки, номера на публикациите WO 9819998, WO 9515309 и WO 9818763.
Някои от съединенията, споменати тук, могат да съдържат един или повече хирални въглеродни атома и следователно могат да съществуват в две или повече изомерни форми, всички от които са обхванати от изобретението, или като индивидуални изомери, или като смеси на изомери, включвайки рацемати. Някои от съединенията, споменати тук, по-специално тиазолидиндионите, като съединение (I), могат да съществуват в една от няколко от тавтомерните форми, от които всички са обхванати от изобретението като индивидуални тавтомерни форми или като техни смеси.
Инхибиторът на DPP-IV и другото избрано антидиабетично средство се получава съгласно известни методи, такива методи се намират или се установяват в стандартните текстове, такива като the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (например, виж 31во издание, страница 341 и страниците, цитирани тук) или гореспоменатите публикации.
Когато тук се използва, изразът “състояния, свързани с диабет” се включват тези състояния, свързани с преддиабетно състояние, състояния, свързани със самия захарен диабет и състояния, свързани със захарен диабет.
Когато тук се използва, изразът “състояния, свързани с преддиабетно състояние” включва състояния, такива като инсулинова резистентност, включвайки наследствена инсулинова резистентност, понижен глюкозен толеранс и хиперинсулинемия.
“Състояния, свързани със самия захарен диабет” включват хипергликемия, инсулинова резистентност, влючително придобита инсулинова резистентност и напълняване. Други състояния, свързани със самия захарен диабет включват високо кръвно налягане и кардиоваскуларно заболяване, специално атеросклероза и състояния, свързани с инсулинова резистентност. Състояния, свързани с инсулинова резистентност включват синдром на възпаление на яйчниците и стероидно възбудена инсулинова резистентност и гестативен диабет.
“Състояния, свързани със захарен диабет” включва ренално заболяване, специално ренално заболяване, свързано с диабет Тип 2, нефропатия и ретинопатия.
Ренални заболявания, свързани с диабет Тип 2 включват нефропатия, гломерулонефрит, гломеруларна склероза, нефротичен синдром, хипертензивна нефросклероза и краен стадий на ренално заболяване.
Както се използва тук, изразът “фармацевтично приемлив” обхваща и двете използвания, при човека и ветеринарната медицина: например, изразът “фармацевтично приемлив” обхваща ветеринарно приемливо съединение.
Захарният диабет, за предпочитане е диабет Тип 2.
Специалният благоприятен ефект върху гликемичния контрол, осигурен от третирането на изобретението е подобрено терапевтично съотношение за комбинацията от изобретението отнесена към терапевтичното съотношение за едно съединение от комбинацията, когато се използва самостоятелно и при доза, осигуряваща еквивалентна ефикасност към комбинацията от изобретението.
В предпочитан аспект, специалният благоприятен ефект върху гликемичния контрол, осигурен от третирането на изобретението, е посочен синергичния ефект отнесен към контрола, очакван от ефектите на отделните активни средства.
В друг аспект от изобретението, комбинирайки дози на инхибитора на DPP-IV и другото средство ще се получи по-голям благотворен ефект, отколкото може да се постигне за всяко самостоятелно средство при двойна доза, използвана за това средство в комбинацията.
Гликемичният контрол може да бъде характеризиран, използвайки конвенционални методи, например чрез измерване на типично използван индекс на гликемичен контрол, такъв като плазмена глюкоза при постене или гликозилиран хемоглобин (HbAlc). Такива индекси се определят, използвайки стандартни методологии, например тези, описани в: Tuescher A, Richterich, Р., Schweiz med.
Wschr. 101 (1971), 345 and 390 and Frank P., ‘Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurment’, Clinical Products 1988.
В предпочитан аспект, нивото на дозиране на всяко от активните средства, когато се използва в съответствие с разглеждането на изобретението, ще бъде по-ниско от това, което ще се изисква от чисто присъединителен ефект на гликемичния контрол.
Също се счита, че третирането на изобретението ще постигне подобрение, отнасящо се до индивидуалните средства, в нивата на повишени крайни продукти при гликозилиране (AGEs) и серумни липиди, включващи общ холестерол, HDL-холестерол, LDLхолестерол, включвайки подобрения в неговите съотношения, по специално подобрение в серумни липиди, включвайки общ холестерол, HDL-холестерол, LDL-холестерол, включвайки подобрения в неговите съотношения.
При третирането на изобретението, активните медикаменти, за препоръчване се прилагат във формата на фармацевтичен състав. Както се посочва по-горе такива състави могат да включват два медикамента или само един от медикаментите.
В съответствие с това в един аспект на настоящото изобретение също се осигурява фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител.
Така в друг аспект изобретението също осигурява метод за получаване на фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител, който метод се състои в смесване на инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител.
За предпочитане, съставите са в единица доза в количество подходящо за релевантната дневна доза.
Подходящи дози, включвайки специални единица дози, на инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство, включват познатото дозиране, включвайки единица дози за тези съединения, така както се описват или се установяват в стандартните текстове, такива като the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (например, виж 31во издание, страница 341 и страниците, цитирани тук) или гореспоменатите публикации.
Така, подходящи дози за инхибиторите на DPP-IV от WO 99/61431 и включват тези, разкрити там, например 0.01 до 30 mg на ден, или 0.01 до 10 mg за килограм телесно тегло. Също, подходящите дози на другите инхибитори на DPP-IV, споменати тук, включват тези, които са споменати в съответните публикации, указани по-горе.
За инхибитора на алфа глюкозидаза, подходящо количество акарбоза е в гланицата от 25 до 600 mg, включително 50 до 600 mg, например 100 mg или 200 mg.
За бигуанида, подходяща доза метформин е между 100 до 3000 mg, например 250, 500 mg, 850 mg или 1000 mg.
За инсулиновия секретагог, подходящо количество глибенкпамид е в границата от 2.5 до 20 mg, например 10 mg или 20 mg; подходящо количество глипизид е в границата от 2.5 до 40 mg; подходящо количество гликлазид е в границата от 40 до 320 mg; подходящо количество толазамид е в границата от 100 до 1000 mg; подходящо количество толбутамид е в границата от 1000 до 3000 mg; подходящо количество хлорпропамид е в границата от 100 до 500 mg; подходящо количество глихидон е в границата от 15 до 180 mg. Също подходящо количество глимепирид е 1 до 6 mg и подходящо количество глипентид е 2.5 до 20 mg.
Подходящо количество репаглинид е в границата от 0.5 mg до 20 mg, например 16 mg. Също подходящо количество натеглинид е 90 до 360 mg, например 270 mg.
В специфичен аспект, съставът съдържа 2 до 12 mg от съединение (I).
Подходящо, съставът съдържа 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 2 до 4, 4 до 8 или 8 до 12 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 2 до 4 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 4 до 8 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 8 до 12 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 2 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 4 mg от съединение (I).
По-специално, съставът съдържа 8 mg от съединение (I).
Подходящи единица дози на други инсулинови сенсибилизатори включват от 100 до 800 mg троглитазон, такива като 200, 400, 600 или 800 mg, или от 5 до 50 mg, включвайки от 10 до 40 mg пиоглитазон, такива като 20, 30 или 40 mg и също включвайки 15, 30 и 45 mg пиоглитазон.
Подходящи дозировки на инсулинови сенсибилизатори на PPARy агонист включват онези, разкрити за съответния агонист в гореспоменатите заявки, например метилов естер на 2-(1-карбокси-2{4-{2-(5-метил-2-фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил)}-етиламино)бензоена киселина и 2 (8)-(2-бензоил-фениламино)-3-{4-[2-(5-метил-2фенил-оксазол-4-ил)-етокси]-фенил}-пропионова киселина са подходящо дозирани в съответствие с дозите, разкрити в WO 97/31907.
При лечението медикаментите могат да бъдат прилагани от 1 до 6 пъти дневно, но най-добре е 1 или 2 пъти дневно.
Също, дозите на всяко отделно активно средство, в който и да е даден състав може, ако се изисква, да варират в границата на дози, които са известни с оглед на възприети режими на дозиране за това съединение. Дозиране на всяко активно средство също може да се адаптира, ако се изисква, за да се достигнат благотворни ефекти на комбиниране на средствата, така както се споменава тук.
Трябва да бъде разбрано, че инхибиторът на DPP-IV и другото антидиабетично средство са във фармацевтично приемлива форма, включвайки фармацевтично приемливи производни, такива като техни фармацевтично приемливи соли, естери и солвати, които са подходящи за съответно избраното фармацевтично активно средство. В определени случаи, имената използвани за антидиабетичното средство могат да се отнасят до определена фармацевтична форма на съответното активно средство. Трябва да бъде разбрано, че всички фармацевтично приемливи форми на активните средства per se се обхващат от това изобретение.
Настоящото изобретение също осигурява фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител за използване като активна терапевтична субстанция.
По-специално, настоящото изобретение осигурява фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негов фармацевтично приемлив носител за използване при лечението на захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарния диабет.
Обикновено съставите са адаптирани за орално прилагане. Обаче, те могат да се адаптират за други начини на прилагане, например парентерално прилагане, прилагане под езика и подкожно прилагане..
Съставите също могат да бъдат във формата на таблетки, капсули, прахове, гранули, малки хапчета, супозитории, възстановяеми прахове или течни рецептури, такива като орални или стерилни парентерални разтвори или суспензии.
За да се получи последователност на прилагане се предпочита съединението от изобретението да е във формата на единица доза.
Единица дозирани форми за орално прилагане могат да бъдат във формата на таблета или капсула и могат, ако е необходимо, да съдържат конвенционални ексципиенти, такива като свързващи средства, пълнители, омазнители, плъзгащи, дезинтегриращи и омокрящи средства.
Твърдите орални състави могат да бъдат приготвени чрез конвенционални методи на смесване, пълнене и таблетиране. Повторни операции на смесване могат да бъдат използвани за разпределяне на активното средство през целите състави, използвайки големи количества пълнители. Такива операции, разбира се, са конвенционални в науката. Таблетките могат да бъдат покрити, съгласно добре известни в обичайната фармацевтична практика методи, по-специално с ентерично покритие.
Орални течни рецептури могат да бъдат във формата, например на емулсии, сиропи или елексири, или могат да бъдат представени като сух продукт за възстановяване с вода или друг подходящ носител, преди употреба. Такива течни рецептури могат да съдържат конвенционални добавки, такива като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метил целулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиево стеаратен гел, хидрогенирани ядливи мазнини, емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат, или акация; безводни носители (които могат да включват ядливи масла), например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери, такива като естери на глицерин, пропилен гликол, или етилов алкохол; консерванти, например метилов или пропилов рхидроксибензоат или сорбинова киселина и, ако се желае конвенционални ароматизиращи или оцветяващи средства.
За парентерално прилагане се приготвят течни единица дозирани форми, използвайки съединението и стерилен носител и зависейки от използваната концентрация, могат да бъдат или t суспендирани, или разтворени в носителя. В приготвените разтвори съединението може да бъде разтворено във вода за инжектиране и стерилизиран филтър преди пълнене в подходящ флакон или ампула и херметизиране. Благоприятно е, че в носитетеля могат да бъдат разтворени добавки, такива като локално анестезиращо, консервиращо и буфериращо средство. За да се повиши стабилността съставът може да бъде замразен след напълване във флакона или ампулата, а водата да се отстани под вакуум. Парентерални суспензии се получават по същия начин, освен че активното съединение се суспендира в носителя вместо да бъде разтворено и стерилизиране не може да бъде осъществено чрез филтриране. Съединението може да бъде стерилизирано чрез подлагане на етиленов оксид преди суспендиране в стерилния носител. Благоприятно е, че повърхностно активното или омокрящо средство се включва в състава, за да се улесни еднаквото разпределение на съединението.
Съставите могат да съдържат от 0.1% до 99% тегловни, за предпочитане от 10-60% тегловни от активното вещество, зависейки от метода на прилагане.
Примери на свързващи средства включват акация, алгинова киселинакарбоксиметилцелулоза, калций, натриева карбоксиметилцелулоза, декстрати, декстрин, декстроза, етилцелулоза, желатин, течна глюкоза, гуар смола, хидроксиетил целулоза, хидроксипропил целулоза, хидроксипропил метил целулоза, магнезиево алуминиев стеарат, малтодекстрин, метилцелулоза, полиметакрилати, поливинилпиролидон, предварително желатинирано нишесте, натриев алгинат, сорбитол, нишесте, сироп, трагант.
Примери на пълнители включват калциев карбонат, калциев фосфат, калциев сулфат, калциева карбоксиметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, пресована захар, сладкарска захар, декстрати, декстроза, двуосновен калциев фосфат дихидрат, двуосновен калциев фосфат, фруктоза, глицерил палмитостеарат, глицин, хидрогенирано растително масло-тип 1, каолин, лактоза, царевично нишесте, магнезиев карбонат, магнезиев оксид, малтодекстрин, манитол, микрокристална целулоза, полиметакрилати, калиев хлорид, прахообразна целулоза, предварително желатирано нишесте, натриев хлорид, сорбитол, нишесте, сукроза, захарни сфери, талк, триосновен калциев фосфат, ксилитол.
Примери на омазнители включват калциев стеарат, глицерил моностеарат, глицерилпалмитостеарат, магнезиев стеарат, монокристална целулоза, натриев бензоат, натриев хлорид, натриево лаурил стеарат, стеаринова киселина, натриево стеарил фумарат, талк, цинков стеарат.
Примери на плъзгащи средства включват колоиден силиконов диоксид, прахообразна целулоза, магнезиев трисиликат, силиконов диоксид, талк.
Примери на дезинтегриращи средства включват алгинова киселина, калциева карбоксиметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, колоиден силиконов диоксид, натриев кроскармелоза, кросповидон, гуарова смола, магнезиево алуминиев силикат, микрокристална целулоза, метил целулоза, поливинилпиролидон, калиев полакрилин, предварително желатирано нишесте, натриев алгинат, натриев лаурил сулфат, натриево нишестен гликолат.
Пример на фармацевтично приемливо омокрящо средство е натриев лаурил сулфат.
Съединениетя се приготвят и формулират, съгласно конвенционални методи, такива разкрити в стандартни еталонни текстове, например the British and US Pharmacopoeias, Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press (например, виж 31во издание, страница 341 и страниците, цитирани тук) или гореспоменатите публикации.
Например, твърдите орални състави могат да бъдат приготвени чрез конвенционални методи на смесване, пълнене или таблетиране. Могат да бъдат използвани повторни операции на смесване, за да се разпредели активното вещество през целите състави, използвайки големи количества пълнители. Разбира се, такива операции са обичайни в науката. Таблетките могат да бъдат покрити съгласно методи, които са добре известни в нормалната фармацевтична практика.
Съставите могат, ако се желае, да бъдат във формата на опаковка, съпроводена с написани или отпечатани инструкции за използване.
Не се очакват никакви странични токсикологични ефекти за съставите или методите от изобретението при гореспоменатите обхвати на дозиране.
Фармакологични данни
Подбрани по възраст и тегло мъжки плъхове ZDF fa/fa (Genetics Models, Inc., Indianopolis IN) индивидуално се прибират при 72°F и 50% относителна влажност при цикъл 12 часа светло/тъмно и захранване PMI 5008 Formulab диета (PMI Nutrition International, Saint Louis, МО).
Животните се дозират орално чрез тръба два пъти дневно по време на тъмния цикъл в продължение на една седмица с носител (0..5 % хидрокси пропилметилцелулоза (HPMI) плюс 0.1 % Tween 80), 100 mg/kg изолевцин тиазолидид (съединение (II)), 5 mg/kg съединение (I) в носител, или 5 mg/kg съединение (I) плюс 100 mg/kg съединение (II) в носител.
За измервания на глюкозния толеранс плъховете се обработват с изпитвано съединение в продължение на 7 дни и се дава чрез инжектиране интраперитонеално глюкозен разтвор във физиологичен разтвор 30 минути след последната доза от изпитваното съединение.
Плъховете се анестезират с изофлуоран за събиране на сърдечната кръв 30 минути след прилагане на глюкозния разтвор. Химически измервания на серум се получават , използвайки автоматичен химически анализатор (ПаЬбОО), Instrument Laboratory, Lexington, МА.).
DPP-IV активност се измерва, използвайки флуорогенен субстрат Gly-Pro-AMC (50 mM), съгласно спецификацията на производителя (Enzyme System Products, Livermore СА). Субстратът се смесва с 50 mM Tris, pH 7.8, в плазма (краен v/v 20%) и пробите се инкубират в продължение на 5-20 минути при 30°С. Активността на DPP-IV се определя чрез измерване на флуоресценция, използвайки цитофлуор спектрофлуорометър с филтрите поставени при 360 nm възбуждане и 460 nm емисия.
Резултатите от всяка група (п=6) се осредняват и се сравняват с носителя на обработените плъхове, за да се определи значението и са дадени в Таблица I.
Следващите данни илюстрират изобретението, но по никакъв начин не го ограничава.
ТАБЛИЦА I
ZDF плъхове, третирани с BID в продължение на 7 дни
Плазма %НЬА1с Плазмена глюкоза
DPP-IV активност (7 дневна (30 мин. GTT)
промяна)
Контрола 5544 ± 485 1.63 ± 1.12 695 ± 24
Съединение (1) 41041399* 0.79 ± 0.54* 665 ± 40
(5 mg/kg)
Съединение (II) 962 ± 53* 1.81 ± 1.24 684 ± 60
(100 mg/kg)
Комбинация 703±16* 0.41 ± 0.28* 454 ± 52*
* Р.0.05

Claims (14)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Използване на инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство за получаване на фармацевтичен състав за лечение на захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарен диабет при млекопитаещо, например човек, състоящо се в прилагане на ефективно, нетоксично и фармацевтично приемливо количество на инхибитор на дипептидил пептидаза IV и друго антидиабетично средство към млекопитаещо, нуждаещо се от това.
  2. 2. Използване, съгласно претенция 1, където дипептидил пептидазата IV е избрана от L-трео-изолевцил тиазолидид, Lалло-изолевцил пиролидид; и техни соли или 1-[2-[(5цианопиридин-2-ил)аминоетиламино]ацетил-2-циано-(8)пиролидин и (28)-1-[(28)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-2пиролидинкарбонитрил.
  3. 3. Използване, съгласно претенция 1 или претенция 2, където другото антидиабетично средство съдържа един или повече инхибитори на алфа глюкозидаза, бигуанид, инсулинов секретагог или инсулинов сенсибилизатор.
  4. 4. Използване, съгласно претенция 3, където инхибиторът на алфа глюкозидаза е избран от акарбоза, емиглитат, миглитол и воглибоза.
  5. 5. Използване, съгласно претенция 3, където бигуанидът е избран от метформин, буформин и фенформин.
  6. 6. Използване, съгласно претенция 3, където инсулиновият секретагог е сулфонилкарбамид, избран от: глибенкламид, глипизид, гликпазид, глимепирид, толазамид и толбутамид, ацетохексамид, карбутамид, хлоропропамид, глиборнурид, глихидон, глисентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид, глициламид и глипентид.
  7. 7. Използване, съгласно претенция 3, където инсулиновият секретагог е репаглинид или натеглинид.
  8. 8. Използване, съгласно претенция 3, къдто инсулиновият сенсибилизатор е тиазолидиндион.
  9. 9. Използване, съгласно претенция 8, където тиазолидиндионът е избран от: (+)-5-[[4-[(3,4-дихидро-6-хидрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4тиазолидиндион (или троглитазон), 5-[4-[(1метилциклохексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2-(5-етилпиридин-2ил)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или
    5-[(2-бензил-2,3-дихидробензопиран)-5-илметил)тиазолидин-
    2,4-дион (или енглитазон).
  10. 10. Използване, съгласно претенция 8, където тиазолидиндионът е 5-[4-[2-(Ν-Μβτππ-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, 5-[4-[2-(5етилпиридин-2-ил)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон), или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  11. 11. Фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и негова фармацевтично приемлива сол.
  12. 12. Метод за получаване на фармацевтичен състав, съдржащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и техен фармацевтично приемлив носител, характеризиращ се с това, че се състои в смесване на инхибитора на дипептидил пептидаза IV, другото антидиабетично средство и фармацевтично приемливия носител.
  13. 13. Фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и техен фармацевтично приемлив носител за използване като активна терапевтична субстанция.
  14. 14. Фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на дипептидил пептидаза IV, друго антидиабетично средство и техен фармацевтично приемлив носител за използване при лечението на захарен диабет, специално диабет Тип 2 и състояния, свързани със захарния диабет.
BG107385A 2000-06-19 2002-12-12 Комбинации от инхибитори на депептидил пептидаза іv и други антидиабетични средства за лечението назахарен диабет BG107385A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0014969.0A GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-06-19 Novel method of treatment
PCT/GB2001/002696 WO2001097808A1 (en) 2000-06-19 2001-06-19 Combinations of depeptidyl peptidase iv inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabete mellitus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107385A true BG107385A (bg) 2003-09-30

Family

ID=9893956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107385A BG107385A (bg) 2000-06-19 2002-12-12 Комбинации от инхибитори на депептидил пептидаза іv и други антидиабетични средства за лечението назахарен диабет

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7241756B2 (bg)
EP (2) EP1292300B1 (bg)
JP (1) JP2003535898A (bg)
KR (1) KR20030019440A (bg)
CN (1) CN1443068A (bg)
AP (1) AP2002002703A0 (bg)
AT (1) ATE419850T1 (bg)
AU (3) AU2001264148A1 (bg)
BG (1) BG107385A (bg)
BR (1) BR0111800A (bg)
CA (1) CA2413299A1 (bg)
CZ (1) CZ20024069A3 (bg)
DE (1) DE60137329D1 (bg)
DZ (1) DZ3390A1 (bg)
EA (1) EA200300036A1 (bg)
EC (1) ECSP024397A (bg)
GB (1) GB0014969D0 (bg)
HR (1) HRP20020994A2 (bg)
HU (1) HUP0301194A3 (bg)
IL (2) IL153529A0 (bg)
MA (1) MA25820A1 (bg)
MX (1) MXPA02012763A (bg)
NO (1) NO20026038L (bg)
OA (1) OA12295A (bg)
PL (1) PL360493A1 (bg)
SK (1) SK17832002A3 (bg)
WO (1) WO2001097808A1 (bg)
YU (1) YU1703A (bg)
ZA (1) ZA200300203B (bg)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
EP1399470A2 (en) * 2001-06-27 2004-03-24 Probiodrug AG Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
ES2278944T3 (es) 2002-02-28 2007-08-16 Prosidion Ltd. Inhibidores de dpiv basados en glutaminilo.
AU2007203210B2 (en) * 2002-05-29 2009-10-01 Novartis Ag Combination of a DPP IV inhibitor and a cardiovascular compound
GB0212412D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4233524B2 (ja) * 2002-08-21 2009-03-04 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト ８−［３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、その製造およびその薬理組成物としての使用
AU2003293311A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-23 Prosidion Ltd. Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
BR0314655A (pt) * 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
US7687625B2 (en) 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ544307A (en) * 2003-06-27 2008-12-24 Reddy Research Foundation Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
CN1292747C (zh) * 2003-09-16 2007-01-03 广东省心血管病研究所 一种用于治疗高血压的复方制剂
EP2289498A1 (en) 2003-10-15 2011-03-02 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl clyclase
KR20060109922A (ko) * 2003-10-31 2006-10-23 알자 코포레이션 가바펜틴 및 프리가발린의 개선된 흡수를 위한 조성물 및제형
KR20150028829A (ko) 2003-11-17 2015-03-16 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1782832A4 (en) * 2004-08-26 2009-08-26 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
BRPI0518409A2 (pt) * 2004-10-25 2008-11-18 Novartis Ag combinaÇço de inibidor dpp-iv, antidiabÉtico ppar e metformina
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008115080A (ja) * 2005-04-22 2008-05-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 併用医薬
ES2390231T3 (es) 2005-06-03 2012-11-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Agentes farmacéuticos concomitantes y su uso
GT200600218A (es) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK1942898T4 (da) 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2007035665A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
US8414921B2 (en) 2005-12-16 2013-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
UA95789C2 (ru) * 2005-12-28 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Средство для защиты поджелудочной железы и его применение
JP5094416B2 (ja) * 2005-12-28 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
CA2677201C (en) * 2007-02-01 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
NZ583346A (en) 2007-07-19 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
WO2009128360A1 (ja) * 2008-04-18 2009-10-22 大日本住友製薬株式会社 糖尿病治療剤
DK2275108T3 (da) * 2008-05-14 2014-09-08 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Farmaceutisk præparat omfattende en dpp-iv-inhibitor og et andet diabetes-terapimiddel i konkomitant eller kombineret form
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010308433A1 (en) * 2009-10-23 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
AU2011237775A1 (en) 2010-04-06 2012-11-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
CN103539791B (zh) 2010-09-22 2017-01-11 艾尼纳制药公司 Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
TW201636015A (zh) * 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
BR112019020485A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-12 Coherus Biosciences, Inc. Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva
CN115109161B (zh) * 2022-06-28 2023-08-11 广东赛尔生物科技有限公司 含有间充质干细胞的减肥药物组合物

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS5697277A (en) 1980-01-07 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4582839A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
JPH06779B2 (ja) 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
US4812570A (en) 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
SG59988A1 (en) 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4791125A (en) 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
WO1989008651A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5061717A (en) 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1991007107A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
AU650465B2 (en) 1990-07-03 1994-06-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisheterocyclic compound
DE69106714T2 (de) 1990-08-23 1995-05-11 Pfizer Hypoglykämische hydroxyharnstoffderivate.
JPH04210683A (ja) 1990-12-06 1992-07-31 Terumo Corp チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬
SK109993A3 (en) 1991-04-11 1994-12-07 Upjohn Co Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof
US5183823A (en) 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
TW222626B (bg) 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5264451A (en) 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones
AU3959193A (en) 1992-04-10 1993-11-18 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type II-diabetes
WO1993022445A1 (en) 1992-05-05 1993-11-11 The Upjohn Company A process for producing pioglitazone metabolite
PL176885B1 (pl) 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
US5232945A (en) 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5478852C1 (en) 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU4721897A (en) 1996-10-25 1998-05-22 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US6274608B1 (en) * 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
SG149676A1 (en) * 1999-12-23 2009-02-27 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
ATE346613T1 (de) * 2000-01-21 2006-12-15 Novartis Pharma Gmbh Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica
US7078397B2 (en) * 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301194A3 (en) 2007-09-28
KR20030019440A (ko) 2003-03-06
AP2002002703A0 (en) 2002-12-31
YU1703A (sh) 2006-03-03
IL153529A0 (en) 2003-07-06
EP1292300A1 (en) 2003-03-19
EP1292300B1 (en) 2009-01-07
HRP20020994A2 (en) 2005-02-28
DZ3390A1 (fr) 2001-12-27
BR0111800A (pt) 2003-05-27
JP2003535898A (ja) 2003-12-02
ECSP024397A (es) 2003-02-06
MA25820A1 (fr) 2003-07-01
ATE419850T1 (de) 2009-01-15
DE60137329D1 (de) 2009-02-26
IL188471A0 (en) 2008-03-20
ZA200300203B (en) 2004-03-26
GB0014969D0 (en) 2000-08-09
CZ20024069A3 (cs) 2004-02-18
CA2413299A1 (en) 2001-12-27
HUP0301194A2 (hu) 2003-08-28
NO20026038D0 (no) 2002-12-16
SK17832002A3 (en) 2004-10-05
MXPA02012763A (es) 2003-04-25
EA200300036A1 (ru) 2003-04-24
AU2008212061A1 (en) 2008-10-02
AU2001264148A1 (en) 2002-01-02
PL360493A1 (en) 2004-09-06
US20070238756A1 (en) 2007-10-11
AU2005232303A1 (en) 2005-12-01
CN1443068A (zh) 2003-09-17
OA12295A (en) 2003-11-10
US7241756B2 (en) 2007-07-10
EP2036554A1 (en) 2009-03-18
NO20026038L (no) 2003-02-03
WO2001097808A1 (en) 2001-12-27
US20060205675A1 (en) 2006-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107385A (bg) Комбинации от инхибитори на депептидил пептидаза іv и други антидиабетични средства за лечението назахарен диабет
US7078397B2 (en) Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
JP2005213273A (ja) チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療
JP2005247865A (ja) チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療
SK612000A3 (en) Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition
UA67743C2 (uk) Фармацевтична композиція, що містить тіазолідиндіон і сульфонілсечовину, для лікування діабету
US20040176420A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20030092750A1 (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor
MXPA00000655A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor
MXPA00000633A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
MXPA00000631A (en) Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea