CN101237870B - 伴随的药物试剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种同时或单独使用的伴随剂，所述伴随剂包含下列的组合：(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷、所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物，和(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)脂质降低的药物、(iii)抗高血压药物、(iv)用于糖尿病并发症的治疗药物、(v)抗肥胖症药物、(vi)抗血小板药物和(vii)抗凝血药。

Description

伴随的药物试剂及其用途
技术领域
本发明涉及同时或单独使用的伴随剂，所述伴随剂包含下列的组合：(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷、所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物，和(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)脂质降低的药物、(iii)抗高血压药物、(iv)用于糖尿病并发症的治疗药物、(v)抗肥胖症药物、(vi)抗血小板药物和(vii)抗凝血药。
背景技术
糖尿病指的是血液中葡萄糖浓度(血浆葡萄糖水平)异常升高的病症，并且是除糖尿病性微血管病之外的动脉硬化疾病诸如局部缺血性心脏病等的重要危险因素之一。
因此，需要改善生活方式以及通过服用抗糖尿病药物控制血浆葡萄糖水平至适当水平。
目前，多种抗糖尿病药物已经面市并且在临床情况中使用。然而，没有单一的药剂能够充分改善糖尿病的复杂病理学，并且将多种药剂组合用于糖尿病治疗。
用于糖尿病治疗的代表性伴随药物是磺酰脲(在下文中有时称为SU)试剂。然而，因为SU试剂具有引起低血糖症的风险，所以当组合使用多种药剂时需要特别的注意。另外，担心长期使用SU试剂会致使β-细胞的衰竭。
近年来，已经注意到多种危险因素加倍发展所引起的动脉硬化疾病的高度增加的风险，所述危险因素包括异常的葡萄糖代谢、异常的脂类代谢、肥胖症、高血压等。涉及多种危险因素的该病理学作为“代谢综合征”或“多重危险因素综合征”而引起注意。关于该病理学，除控制血浆葡萄糖水平之外，还需要治疗高脂血症、高血压和肥胖症。而且，在该病理学中，由于增加的血液粘度，可以容易地发展血栓。因此，抑制血栓形成的药剂，即，抗血小板药物或抗凝血药，也可以组合使用。
在饮食以后从胃肠道分泌的胰高血糖素样肽-1(在下文中有时称为GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(在下文中有时称为GIP)，具有强的胰岛素促分泌作用。然而，因为GLP-1和GIP被二肽基肽酶IV(在下文中有时称为DPP-IV)所降解，所以它们可能没有在活体中充分显示作用。
DPP-IV抑制剂通过抑制GLP-1和GIP的降解而促进胰岛素分泌，并且显示降血糖作用。因而，它作为2型糖尿病的治疗药物正在开发中(见非专利参考文献1)。
而且，试图通过组合DPP-IV抑制剂和其它抗糖尿病药物以控制血浆葡萄糖的治疗方法是已知的(见专利参考文献1，2)。而且，最近的结果已经证明了通过组合DPP-IV抑制剂LAF237和二甲双胍控制血浆葡萄糖的临床研究(见非专利参考文献2)。
然而，全部这些组合在具有DPP-IV抑制作用的特定化合物和其它抗糖尿病药物之间，没有具体描述作为DPP-IV抑制剂的3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机的一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物与其它抗糖尿病药物的组合，并且根本不知道由所述组合提供的对于糖尿病的治疗效果。
专利参考文献1：WO01/052825
专利参考文献2：WO01/097808
非专利参考文献1：Drucker DJ，Expert Opin Investig Drugs 2003，12：87-100
非专利参考文献2：Ahren B et al.，Diabetes Care.2004，27：2874-80
发明内容
本发明要解决的问题
本发明要解决的问题是提供还有待于确定的用于治疗2型糖尿病的优越药剂，以及使用所述药剂的治疗方法。
解决问题的方式
鉴于以上所述，本发明人已经进行了深入细致的研究并且发现通过组合3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物和例如抗糖尿病药物诸如二甲双胍、伏格列波糖等，能够实现适当的血浆葡萄糖控制。他们已经详细地研究了所述组合，并且还发现与α-萄糖苷酶抑制剂诸如伏格列波糖等的组合提供几乎不诱导胰岛素分泌的降血糖作用。
本发明的效果
本发明的伴随剂作为治疗和/或预防2型糖尿病、糖尿病并发症等的药物是有效的，并且可以施用在由人所代表的温血哺乳动物中用于预防、延迟发展或治疗，例如，高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、糖尿病、耐胰岛素葡萄糖代谢障碍、削弱的葡萄糖耐受性(在下文中有时还称为IGT)病症、削弱的空腹血糖病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、代谢综合征、冠心病、慢性和急性肾衰竭或高血压等。特别是，因为3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷和α-萄糖苷酶抑制剂的组合显示降血糖作用而不伴随胰岛素分泌，所以它提供新的糖尿病治疗方法。
附图简述
[图1]所述图显示在口服糖类负荷以后，化合物3和伏格列波糖对于增加的血浆葡萄糖浓度-时间的面积值的影响，以及化合物3和伏格列波糖的组合在ZF大鼠中的影响。每个柱显示平均值±标准误差。时间面积值是由在糖类负荷以后60min的血浆葡萄糖水平改变而计算的。*P＜0.05：单独(组2或3)和组合(组4)使用化合物3或伏格列波糖之间的比较(斯氏t-检验)。
[图2]所述图显示在口服糖类负荷以后，化合物3和伏格列波糖对于增加的血浆葡萄糖浓度-时间的面积值的影响，以及化合物3和伏格列波糖的组合在ZF大鼠中的影响。每个柱显示平均值±标准误差。时间面积值是由在糖类负荷以后60min的血浆胰岛素水平改变而计算的。*P＜0.05：单独(组2或3)和组合(组4)使用化合物3或伏格列波糖之间的比较(斯氏t-检验)。
[图3]所述图显示在口服糖类负荷以后，化合物3和二甲双胍对于增加的血浆葡萄糖浓度-时间的面积值的影响，以及化合物3和二甲双胍的组合在ZF大鼠中的影响。每个柱显示平均值±标准误差。时间面积值是由在糖类负荷以后120min的血浆葡萄糖水平改变而计算的。*P＜0.05：单独(组2或3)和组合(组4)使用化合物3或二甲双胍之间的比较(斯斯t-检验)。
实施本发明的最佳方式
即，本发明涉及在下面(1)至(12)中描述的伴随剂以及在(13)至(23)中描述的预防和/或治疗方法。
(1).同时或单独使用的伴随剂，所述伴随剂包含下列的组合：
(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物，和
(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物、(iii)抗高血压药物、(iv)糖尿病并发症的治疗药物、(v)抗肥胖症药物、(vi)抗血小板药物和(vii)抗凝血药。
(2).同时或单独使用的伴随剂，所述伴随剂包含下列的组合：
(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物；
(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物、(iii)抗高血压药物、(iv)糖尿病并发症的治疗药物、(v)抗肥胖症药物、(vi)抗血小板药物和(vii)抗凝血药；和
(c)药学上可接受的载体。
(3).上述(1)或(2)的伴随剂，其中(b)是选自药剂活性成分的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物和(iii)抗高血压药物。
(4).上述(1)至(3)任一项的伴随剂，其中所述有机或无机的和一元-或二-元酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、桔酸或樟脑磺酸。
(5).上述(1)至(4)任一项的伴随剂，其中所述有机或无机的和一元-或二-元酸是2.0氢溴酸、2.5氢溴酸、2马来酸、2甲苯磺酸、2.5盐酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。
(6).上述(1)至(5)任一项的伴随剂，其中所述抗糖尿病药物是选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自胰岛素、胰岛素促分泌素、胰岛素敏化剂、胰岛素信号转导调质、包含影响肝葡萄糖生产异常调节的化合物作为活性成分的药剂和糖类吸收抑制剂。
(7).上述(6)的伴随剂，其中所述胰岛素促分泌素是磺酰脲试剂、非磺酰脲胰岛素促分泌素、肠降血糖素激素或钠离子-葡萄糖协同转运抑制剂，所述胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮衍生物、非-格列酮(glitazone)PPARγ激动剂、双PPARα/γ激动剂、类视黄醇的X受体激动剂或11β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，
所述胰岛素信号转导调质是蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、抗糖尿病的非-小分子模拟化合物、GSK-3抑制剂、JNK抑制剂或IKβ抑制剂，
包含影响肝葡萄糖产生异常调节的化合物作为活性成分的药剂是缩二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗药、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂或丙酮酸脱氢酶抑制剂，和
所述糖类吸收抑制剂是胃含物分泌抑制剂或α-萄糖苷酶抑制剂。
(8).上述(1)至(5)任一项的伴随剂，其中所述降脂药物选自由微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂、胆固醇吸收抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、苯氧酸衍生物(fibric acid derivative)、控制LDL受体活性增加的药物、脂肪加氧酶抑制剂和ACAT抑制剂组成的组。
(9).上述(1)至(5)任一项的伴随剂，其中所述抗高血压药物选自由ACE抑制剂、AT1受体拮抗药、凝乳酶抑制剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道拮抗药、α-1肾上腺素受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、利尿药、内皮缩血管肽转化酶抑制剂和内皮缩血管肽受体拮抗药组成的组。
(10).上述(1)至(5)任一项的伴随剂，其中所述抗糖尿病药物是选自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131、ZP-10、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、MCC-555、G1-262570、JTT-501、muraglitazar、tesaglitazar、LY-465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲双胍、CS-917、BAY27-9955、胰岛素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，
所述降脂药物是选自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、colestimide(考来替兰)、考来烯胺树脂、考来替泊、司维拉姆盐酸盐、考来维仑盐酸盐和ezetimibe组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，
所述抗高血压药物是选自由卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、贝那普利、伦递普利、雷米普利、奥马曲拉、法西多曲、厄贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、阿罗地平磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺内酯和依普利酮组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，糖尿病并发症的治疗药物是选自由依帕司他、非达司他、折那司他、AS-3201、ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428和TAK-128组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，
抗肥胖症药物是选自由YM-178、CL-316243、奥利司他、西替司他、西布曲明、吗吲哚和利莫那班组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，
抗血小板药物是选自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、沙格雷酯、奥扎格雷和普拉格雷组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，和
所述抗凝血药是选自由华法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物。
(11).上述(1)至(5)任一项的伴随剂，其中(b)是选自由二甲双胍和α-萄糖苷酶抑制剂组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物。
(12).上述(1)至(11)任一项的伴随剂，为了预防、延迟发展或治疗高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、糖尿病、耐胰岛素的葡萄糖代谢障碍、削弱的葡萄糖耐受性病症、削弱的空腹血浆血糖病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、代谢综合征、冠心病、慢性和急性肾衰竭或高血压，将所述伴随剂施用至需要这样的预防、延迟发展或治疗的温血哺乳动物。
(13).上述(1)至(11)任一项的伴随剂，在不引起胰岛素分泌的情况下，施用所述伴随剂用于治疗以降低温血哺乳动物的高血浆葡萄糖水平。
(14).用于预防和/或治疗高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、糖尿病、耐胰岛素的葡萄糖代谢障碍、削弱的葡萄糖耐受性病症、削弱的空腹血糖病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、代谢综合征、冠心病、慢性或急性肾衰竭或高血压的方法，所述方法包括施用选自由下列组成的组的至少一种活性成分：(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物，和
(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物、(iii)抗高血压药物、(iv)糖尿病并发症的治疗药物、(v)抗肥胖症药物、(vi)抗血小板药物和(vii)抗凝血药。
(15).上述(14)的方法，其中(b)是选自药剂活性成分的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物和(iii)抗高血压药物。
(16).上述(14)或(15)的方法，其中所述有机或无机的和一元-或二-元酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、桔酸或樟脑磺酸。
(17).上述(14)至(16)任一项的方法，其中所述有机或无机的和一元-或二-元酸是2.0氢溴酸、2.5氢溴酸、2马来酸、2甲苯磺酸、2.5盐酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。
(18).上述(14)至(17)任一项的方法，其中所述抗糖尿病药物是选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自胰岛素、胰岛素促分泌素、胰岛素敏化剂、胰岛素信号转导调质、包含影响肝葡萄糖生产异常调节的化合物作为活性成分的药剂和糖类吸收抑制剂。
(19).上述(18)的方法，其中所述胰岛素促分泌素是磺酰脲试剂、非磺酰脲胰岛素促分泌素、肠降血糖素激素或钠离子-葡萄糖协同转运抑制剂，所述胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮衍生物、非-格列酮PPARγ激动剂、双PPARα/γ激动剂、类视黄醇的X受体激动剂或11β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，
所述胰岛素信号转导调质是蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、抗糖尿病的非-小分子模拟化合物、GSK-3抑制剂、JNK抑制剂或IKβ抑制剂，
所述包含影响肝葡萄糖产生异常调节的化合物作为活性成分的药剂是缩二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗药、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂或丙酮酸脱氢酶抑制剂，和
所述糖类吸收抑制剂是胃含物分泌抑制剂或α-萄糖苷酶抑制剂。
(20).上述(14)至(17)任一项的方法，其中所述降脂药物选自由微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂、胆固醇吸收抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、苯氧酸衍生物、控制LDL受体活性增加的药物、脂肪加氧酶抑制剂和ACAT抑制剂组成的组。
(21).上述(14)至(17)任一项的方法，其中所述抗高血压药物选自由ACE抑制剂、AT1受体拮抗药、凝乳酶抑制剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道拮抗药、α-1肾上腺素受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、利尿药、内皮缩血管肽转化酶抑制剂和内皮缩血管肽受体拮抗剂组成的组。
(22).上述(14)至(17)任一项的方法，其中所述抗糖尿病药物是选自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131、ZP-10、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、MCC-555、G1-262570、JTT-501、muraglitazar、tesaglitazar、LY-465608、LG100268、LGD1069、BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲双胍、CS-917、BAY27-9955、胰岛素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，
所述降脂药物是选自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、colestimide(考来替兰)、考来烯胺树脂、考来替泊、司维拉姆盐酸盐、考来维仑盐酸盐和ezetimibe组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，
所述抗高血压药物是选自由卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、贝那普利、伦递普利、雷米普利、奥马曲拉、法西多曲、厄贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、阿罗地平磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺内酯、和依普利酮组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，糖尿病并发症的治疗药物是选自由依帕司他、非达司他、折那司他、AS-3201、ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428和TAK-128组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，
抗肥胖症药物是选自由YM-178、CL-316243、奥利司他、西替司他、西布曲明、吗吲哚和利莫那班组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，
抗血小板药物是选自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、沙格雷酯、奥扎格雷和普拉格雷组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，和
所述抗凝血药是选自由华法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物。
(23).上述(14)至(17)任一项的方法，其中(b)是选自由二甲双胍和α-萄糖苷酶抑制剂组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物。
本说明书中术语的定义显示如下。然而，下列定义不限制本发明的范围。
“3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(在下文中将表示为化合物2)”是由下列化学式(2)表示的化合物。
可以根据WO02/14271的实施例222所描述的合成法生产化合物2的3盐酸盐。另外，可以利用适合的碱将这个化合物转变为化合物2。化合物2，所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物，作为本发明伴随药物的活性成分，可以根据常规方法通过转化化合物2而形成多种新的盐形式。
所述“一元-或二-元酸”是能够贡献1或2个质子的酸，并且所述一元-或二-元酸可以是有机酸或无机酸。“有机或无机的和一元-元或二-元酸”的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、桔酸、樟脑磺酸等。优选的是盐酸、氢溴酸、马来酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘-1-磺酸、2-萘-2-磺酸等。
“溶剂合物”是其中结合溶剂的化合物，并且当所述溶剂是水时，所述溶剂合物有时可以特别称为水合物。作为本发明伴随药物中活性成分的盐可以是呈现为任何溶剂合物，并且水合物是更优选的。
“抗糖尿病药物”指的是含有生物物质诸如胰岛素等作为活性成分的药剂，促进胰岛素从胰腺β-细胞分泌的胰岛素促分泌素，通过恢复削弱的胰岛素反应性而增加胰岛素灵敏性的胰岛素敏化剂或胰岛素信号转导调质，含有影响肝葡萄糖生产的异常调节的化合物作为活性成分的药剂，抑制从胃肠道吸收糖类的糖类吸收抑制剂等。
具体而言，可以提到含有作为活性成分的生物物质[胰岛素等]，胰岛素促分泌素[磺酰脲试剂、非磺酰脲胰岛素促分泌素、肠降血糖素激素、钠依赖性葡萄糖转运(在下文中称为SGLT)抑制剂等]，胰岛素敏化剂[噻唑烷二酮衍生物(在下文中称为格列酮(glitazone))、非格列酮PPARγ激动剂、双重PPARα/γ激动剂、类视黄醇的X受体(在下文中称为RXR)激动剂、11β羟基类固醇脱氢酶类型1(在下文中称为11β-HSD1)抑制剂等]，胰岛素信号转导调质[蛋白质酪氨酸磷酸酶(在下文中称为PRPase)抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转酰胺酶(在下文中称为GFAT)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物、GSK-3抑制剂、JNK抑制剂、IKβ抑制剂等]，含有影响肝葡萄糖生产的异常调节的化合物[缩二胍、葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(在下文中称为GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗药、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(在下文中称为PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶(在下文中称为PDHK)抑制剂等]，糖类吸收抑制剂[胃含物分泌抑制剂、α-萄糖苷酶抑制剂等]等的药剂。
含有生物物质本身作为活性成分的药剂的具体实例中，“胰岛素等”的实例包括Berlinsulin(Berlin-Chemie)、Huminsulin(Eli Lilly)、InsulinActrapid(Novo Nordisk)、Insuman(Aventis)等。
胰岛素促分泌素的具体实例包括下列相应的药物组。
“磺酰脲试剂”的实例包括格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯砜酰胺(glycopyramide)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、glibonuride、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列丁噻唑(glybuthiazole)、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolylcyclamide等，及其药学上可接受的盐。
“非磺酰脲胰岛素促分泌素”的实例包括那格列奈、米格列奈、瑞格列奈等及其药学上可接受的盐。
“肠降血糖素激素”的实例包括GLP-1、和GLP-1激动剂等。这里，例如，“GLP-1”是美国专利号5705483中描述的胰岛素分泌增强蛋白质。另外，“GLP-1激动剂”指的是GLP-1(7-36)NH2的变体、类似物等，详细描述在美国专利号5120712、美国专利号5118666和美国专利号5512549以及WO91/11457中。它特别是诸如GLP-1(7-37)的化合物，一种其中在GLP-1(7-36)NH2分子的37-位由Gly取代Arg36的羧基末端的酰胺官能团的化合物，其变体及其类似物，诸如GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)并且特别包括GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰-GLP-1。另外，特别优选的是艾塞那肽、NN-2211、CJC-1131、ZP-10、LY315902等。
“钠依赖性葡萄糖转运(SGLT)抑制剂”的实例包括T-1095、KGA2727等。
胰岛素敏化剂的更具体的实例包括下列相应的药物组。
“噻唑烷二酮衍生物(格列酮)”的实例包括isaglitazone、(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(eneglitazone)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(darglitazone)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基]-苯基}甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(ciglitazone)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM 268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基)]-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC-555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)或5-(2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰氨基(KRP297)等。更优选的是，例如，吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮等。
“非格列酮PPARγ激动剂”的实例包括N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，并且更具体而言，可以提到GI-262570、JTT501等。
“双重PPARα/γ激动剂”指的是同时是PPARγ和PPARα激动剂的化合物。双重PPARγ/PPARα激动剂的优选实例包括莫格列扎、替格列扎、naveglitazar、LY-465608、ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]链烷酸酯及其类似物、在美国专利号6054453的实施例22中描述的化合物NN622、化合物DRF-554158(有时称为DRF4158)、化合物NC-2100(Fukui，Diabetes2000，49(5)，759-767)等。
“类视黄醇的X受体(RXR)激动剂”指的是，根据本领域普通技术人员已知的检测方法(在美国专利号4981784、美国专利号5071773、美国专利号5298429和美国专利号5506102，WO89/05355、WO91/06677、WO92/05447、WO93/11235、WO95/18380等中描述)，“共转染”或“顺-反式”检测方法等所测量，当与RXR同二聚体或异二聚体结合时增加RXR的转录调节活性的化合物或组合物。它包括优选激活RXR而不是RAR的化合物(即，RXR特异性激动剂)和激活RXR和RAR二者的化合物(即，全激动剂)。另外，它还包括在某些细胞条件下激活RXR而不是其它的化合物(即，部分激动剂)。
“RXR激动剂”的实例包括在美国专利号5399586、美国专利号5466861、WO96/05165、WO94/15901、WO93/11755、WO94/15902和WO93/21146等中描述的化合物。
“RXR特异性激动剂”的实例包括2-[1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-环丙基]吡啶-5-羧酸(LG100268)、4-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-羰基]-苯甲酸(LGD1069)，其类似物，其衍生物，其药学上可接受的盐等。LG100268和LGD1069的结构和合成描述在Boehm等，J.Med.Chem.38，3146-3155，1995中。
“全激动剂”的实例包括阿利维A酸(alitretinoin)(全抑细胞素)，其类似物，其衍生物，其药学上可接受的盐等。
“11β羟基类固醇脱氢酶类型1抑制剂”的实例包括BVT-3498，BVT-2773，BVT-14225和美国专利号6849636，WO2003/65983，WO2003/104208，WO2004/106294，WO2005/16877，WO2004/11410，WO2004/33427，WO2004/41264，WO2004/56745，WO2004/65351，WO2004/89471，WO2004/89896和WO2005/44192中描述的化合物等。
作为胰岛素信号转导调质的特定实例，可以提到下列各自的药物组。
“蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂”的实例包括美国专利号6057316，美国专利号6001867，WO99/58518，WO99/58522，WO99/46268，WO99/46267，WO99/46244，WO99/46237，WO99/46236和WO99/15529中描述的化合物等。
“谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂“的实例包括在Mol.Cell.Endocrinol.1997，135(1)，67-77中描述的化合物等。
“抗糖尿病的非小分子模拟化合物”的实例包括在Science 1999，284，974-97，特别是L-783281，CLX-901和WO99/58127中描述的那些化合物等。
“GSK-3抑制剂”的实例包括在WO00/21927和WO97/41854中描述的那些化合物等。作为含有影响肝葡萄糖生产的异常调节的化合物作为有效成分的药物试剂的特定实例，可以提到下列各自的药物组。
“缩二胍”的实例包括二甲双胍、丁福明、苯乙双胍等。
“葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂”指的是通过降低或抑制G6Pase活性而降低或抑制肝糖异生的化合物或组合物等。优选的化合物实例包括在WO00/14090，WO99/40062，WO98/40385，EP-B-682024和Diabetes 1998，47，1630-1636中描述的化合物等。
“果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-BPase)抑制剂”指的是通过降低或抑制F-1，6-Bpase活性而降低或抑制肝糖异生的化合物或组合物等。优选的化合物实例包括CS-917，在WO00/14095，WO99/47549，WO98/39344，WO98/39343和WO98/39342中描述的化合物等。
“糖原磷酸化酶”(GP)抑制剂”指的是通过降低或抑制GP活性而降低或抑制肝糖异生的化合物或组合物等。优选的化合物实例包括EP-B-978279，US Patent No.5998463，EP-B-846464，WO99/26659，WO97/31901，WO96/39384，WO96/39385中描述的化合物和Proc.Natl.Acad.Sci USA 1998，95，1776-1781中描述的CP-91149等。
“胰高血糖素受体拮抗药”的实例包括在WO98/04528中描述的化合物等，特别是BAY27-9955。另外，可以提到在Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，915-918中描述的化合物等。更具体而言，可以提到J.Med.Chem.1998，41，5150-5157中描述的化合物CP-99711，J.Biol.Chem.1999，274，8694-8697中描述的化合物NNC92-1687，美国专利号5880139、美国专利号5776954、WO99/01423、WO98/22109、WO98/22108、WO98/21957和WO97/16442中描述的化合物L-168049等。
“烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂”指的是通过降低或抑制PEPCK活性而降低或抑制肝糖异生的化合物或组合物等。优选化合物的实例包括美国专利号6030837和Mol.Biol.Diabetes 1994，2，283-99中描述的化合物等。
“丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂”的实例包括Aicher等，J.Med.Chem.1999，42，2741-2746中描述的化合物等。
作为糖类吸收抑制剂的特定实例，可以提到下列各自的药物组。
“胃含物分泌抑制剂”的实例包括CCK-8和Diabetes Care 1998，21，897-893中描述的化合物等，并且特别是，糊精及其类似物，例如，普兰林肽等是优选的。例如，糊精描述在O.G.Kolterman等，Diabetologia 1996，3，492-499中。
“α-萄糖苷酶抑制剂”的实例包括伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇等。可以施用美国专利号4639436中描述的米格列醇，例如，以商售的剂型诸如注册商标DIASTABOL 50(DIASTABOL，注册商标)。
“降脂药物”是降低血液中的胆固醇(特别是，LDL-胆固醇)和中性脂肪和/或增加血液中HDL的药剂。特定实例包括微粒体甘油三酯转运蛋白(在下文中有时称为MTP)抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂、胆固醇吸收抑制剂、鲨浠合酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、苯氧酸(fibric acid)衍生物、控制LDL受体活性增加的药物、脂肪加氧酶抑制剂、ACAT抑制剂等。
作为降脂药物的特定实例，可以提到下列各自的药物组。
“MTP抑制剂”的实例包括英普他派(BAY-13-9952)、CP-346086、JTT-130、BMS-212122、GR-328713等。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”的实例包括普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、伊伐他汀、visastatin，优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀，其药学上可接受的盐等。
“阴离子交换树脂”的实例包括colestimide(考来替兰)、考来烯胺树脂、考来替泊、司维拉姆盐酸盐、考来维仑盐酸盐等。
“胆固醇吸收抑制剂”的实例包括依泽替米贝等。
“鲨浠合酶抑制剂”的实例包括TAK-475等。
“胆固醇酯转运蛋白抑制剂”的实例包括JTT-705等。
作为“苯氧酸衍生物”，优选商售的药物，并且更优选非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯等。
“ACAT抑制”的实例包括帕替麦布(pactimibe)、阿伐麦布、依鲁米贝(eflucimibe)、CS-505、SR-45023A、SMP-797、K-604、TS-962等。
【0031】
“抗高血压药物”是通过抑制增加血液压力的生物物质(增加循环血液流动的激素或蛋白质，或者具有加强血管收缩或心肌收缩等效果的激素或蛋白质)产生或与所述生物物质竞争而降低血液压力的药剂。其实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(在下文中有时称为ACE抑制剂)、血管紧张素II类型1(在下文中有时称为AT1)受体拮抗药、凝乳酶抑制剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道拮抗药、α1-肾上腺素受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、利尿药(无机皮质激素受体拮抗药)等。
作为抗高血压药物的特定实例，可以提到下列各自的药物组。
“ACE抑制剂”的实例包括选自由下列化合物组成的组的化合物：阿拉普利(EP-B-7477)、贝那普利(EP-B-72352)、贝那普利拉(EP-B-72352)、卡托普利(美国专利号4105776)、西罗普利(EP-B-229520)、西拉普利(EP-B-94095)、地拉普利(EP-B-51391)、依那普利(EP-B-12401)、enaprilat(EP-B-12401)、福辛普利(EP-B-53902)、咪达普利(EP-B-95163)、赖诺普利(EP-B-12401)、莫维普利(South Africa-B-82/3779)、培哚普利(EP-B-49658)、喹那普利(EP-B-49605)、雷米普利(EP-B-79022)、螺普利(见EP-B-50800)、特莫普利(EP-B-161801)和群多普利(EP-B-551927)，其药学上可接受的盐等。优选的ACE抑制剂是商售的药物，并且更优选是贝那普利、依那普利、赖诺普利等。相当于这些的有效成分或其药物上可接受的盐可以用作用于结晶的溶剂合物，诸如水合物。
“AT1受体拮抗药”的实例包括选自由缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、奥美沙坦组成的组的化合物，其药学上可接受的盐等。更优选的是缬沙坦、坎地沙坦，其药学上可接受的盐等。
“凝乳酶抑制剂”的实例特别包括，相应的非肽抑制剂，优选2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛烷酰胺(阿利吉仑，具体描述在EP-A-678503中)等，优选其半-延胡索酸盐，detikiren(EP-A-173481)，特拉吉仑(EP-A-266950)，和占吉仑(EP-A-229667)，特别优选地，阿利吉仑、其半-延胡索酸盐等。
“NEP/ACE抑制剂”的实例包括奥马曲拉、MDL100240、法西多曲、GW796406，其药学上可接受的盐等。
“钙通道拮抗药”的实例包括选自由维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、阿折地平、乐卡地平、尼群地平组成的组的化合物，其药学上可接受的盐等。优选的是阿罗地平磺酸盐、硝苯地平、非洛地平，其药学上可接受的盐等。
“α1-肾上腺素受体阻断剂”的实例包括选自由派唑嗪和特拉唑嗪组成的组的化合物，其药学上可接受的盐等。优选的是特拉唑嗪，其药学上可接受的盐等。
“β-肾上腺素受体阻断剂”的实例包括选自由普萘洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔组成的组的化合物，其药学上可接受的盐等。优选的是美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛，其药学上可接受的盐等。
“利尿药”的实例包括无机皮质激素受体拮抗药诸如螺内酯、依普利酮等。
“糖尿病并发症的治疗药物”指的是治疗与糖尿病相关联发生的慢性疾病的药剂，所述慢性疾病诸如糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、动脉硬化等。作为糖尿病性神经病和糖尿病性视网膜病的治疗药物，可以提到蛋白激酶C-β(PKC-β)抑制剂等，作为糖尿病性肾病的治疗药物，可以提到上述AT1受体拮抗药等，并且作为糖尿病性神经病的治疗药物，可以提到醛醣还原酶抑制剂等。
作为糖尿病并发症的治疗药物的具体实例，可以提到下列各自的药物组。
“PKC-β抑制剂”的实例包括芦布妥林(LY-333531)等。
“醛醣还原酶抑制剂”的实例包括依帕司他、非达司他、折那司他、AS-3201、NA-314，其药学上可接受的盐等。
糖尿病并发症的其它治疗药物的实例包括ALT-946、MCC-257、TAK-428、TAK-128等。
“抗肥胖症药物”是抑制不合适体重增加或内脏脂肪增加的药剂，并且其实例包括β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素再摄取抑制剂(本说明书中的血清素再摄取抑制剂包括多巴胺再摄取抑制剂)、甲状腺受体激动剂、aP2抑制剂、取食抑制剂等。
作为抗肥胖症药物的特定实例，可以提到下列各自的药物组。
“β3肾上腺素能激动剂”的实例包括YM-178，CL-316243(LederleLaboratories)，在WO99/29672，WO98/32753，WO98/20005，WO98/09625，WO97/46556，WO97/37646和美国专利号5705515中描述的化合物等。
“脂肪酶抑制剂”的实例包括奥利司他、西替司他(ATL-962)等。
取食抑制剂是通过抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取或拮抗大麻素受体而抑制食欲的药剂，并且其具体实例包括西布曲明(中心厌食作用)、吗吲哚(商品名：Sanorex)、利莫纳班等。
“抗血小板药物”是抑制血小板凝血能力并抑制由血小板形成血栓的药剂。其实例包括阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、沙格雷酯、奥扎格雷、普拉格雷等。
“抗凝血剂”是抑制凝血因子功能并抑制血栓形成的药剂。其实例包括华法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977等。以上举例说明的活性成分在各自情况中可以以游离形式、药学上可接受的盐或其溶剂合物存在。
“至少一种活性成分”指的是一种或多种，优选两种或三种，来自一组或多组，优选两组或三组的除化合物2以外的活性成分。
该申请的权利要求中的“伴随药物”在特征上包括化合物2，所述化合物与有机的或无机的和一元-或二元-酸的盐或其溶剂合物，和上述“至少一种活性成分”。特别优选地，可以提到化合物2，与有机的或无机的和一元-或二元-酸的盐或其溶剂合物，和二甲双胍或伏格列波糖的组合。
在本发明的伴随药物中，其活性成分可以包含在单独的制剂中作为多个制剂，或者包含在一种制剂中作为单一制剂。
“同时使用”指的是多个药剂或其活性成分基本上同时施用至患者的状态。优选地，可以将多个药剂或其活性成分配制成一种制剂，或者两种或多种制剂至少基本上同时施用，例如，相互在约1hr以内。
“单独使用”指的是以任何顺序将多个药剂或其活性成分施用至患者的状态。可以以相同数量的次数或不同数量的次数施用多个药剂或其活性成分。具体而言，可以首先施用一种，并且可以将单独其它的在给定时间间隔多次施用至患者，等。
可以证明本发明的伴随药物的给药所显示的药物活性，例如，利用药物领域中已知的相应药理学模型。利用有关的动物测试模型，本领域普通技术人员应该能够充分地确定上述的治疗适应征和有益效果，以及在下面提到的那些。
因此，例如，可以将本发明的伴随药物用于预防、延迟发展或治疗上述疾病、症状和障碍以及在下面提到的那些。
即，可以提到“心血管疾病或障碍”诸如高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、肾小球硬化症、慢性和急性肾衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗死、卒中、再狭窄、内皮功能障碍、退化的血管顺应性、充血性心力衰竭等。特别是，优选治疗在J.Hypertension 1999，17，151-183，特别是162页中限定的轻度、中度和严重的“高血压”，其中特别优选治疗的是“单纯收缩期高血压”(ISH)。
除上述之外，可以提到“糖尿病或其障碍”诸如高血糖症、高胰岛素血症、糖尿病、耐胰岛素的葡萄糖代谢障碍、IGT病症、削弱的空腹血浆葡萄糖病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、代谢综合征等，和“高脂血症或其障碍”诸如高脂血症、高甘油三酯血症、冠心病、再狭窄、内皮功能障碍、肥胖症、退化的血管顺应性等。
在本发明的伴随药物中，将化合物2与有机或无机的、一元-或二元-酸的盐或其溶剂合物，和选自抗糖尿病药物、HMG-CoA还原酶抑制剂和抗高血压药物的药剂的其它活性成分，其药学上可接受的盐或其溶剂合物组合施用，由此对于上述疾病等可以获得有益的特别是增强的或协同作用的治疗效果。
本发明的伴随药物的另外优点是，通过使用低剂量的要结合的单独药剂，可以减少剂量。例如，所述优点不仅包括低剂量而且包括更少的施用频率、更少的副作用发展等。注意，根据要治疗的患者的愿望、必要的病症等，将所述优点进行改变。
本发明的伴随药物用于口服施用至温血哺乳动物，并且可以单独含有上述药理学活性化合物或连同制剂用载体等。例如，本发明的伴随药物以约0.1％-约90％，优选约1％-约80％的比例含有所述活性化合物。该可以通过已知的方法本身生产，例如，通过常规的混合、造粒、涂层、加溶或冻干步骤。
例如，通过将所述活性化合物与固体赋形剂混合，在需要的情况下，将获得的混合物粒化，根据需要添加适当的助剂物质，并且将所述混合物或颗粒剂加工成片剂或糖衣片核心等，可以获得口服的药物组合物。
虽然要施用至目标温血哺乳动物的本发明的伴随药物剂量根据多种因素而改变，所述因素例如，给药方法，和温血哺乳动物的种类、年龄和/或单独的病症，本领域普通技术人员可以适当确定所述剂量。本发明的伴随药物的活性成分的优选剂量是治疗有效量，特别是商售剂量。
通常，对于口服施用本发明的伴随药物，体重为75kg的患者的一般日剂量是，例如，约1mg-约360mg，优选约1mg-约100mg，更优选约1mg-约50mg的化合物2与一元-或二元-酸的盐或其溶剂合物，并且可以同时或以任何时间间隔施用其它药剂。
化合物2与有机的或无机的，一元-或二元-酸的盐或其溶剂合物和典型的其它药剂的组合的具体实例显示如下。
对于与胰岛素促分泌素的组合，以约0.01mg-约8mg，优选约0.5-约6mg的剂量范围施用胰岛素促分泌素。
对于与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合，优选剂量单位形式是，例如，含有约5mg-约120mg的HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂或胶囊。优选地，当使用氟伐他汀时，例如，将含有20mg、40mg或80mg(相当于游离酸)的氟伐他汀的组合例如一天一次施用。
对于与ACE抑制剂的组合，它的优选剂量单位形式包括，例如，含有约5mg-约20mg，优选5mg、10mg、20mg，更优选40mg贝那普利的片剂或胶囊，含有约6.5mg-约100mg，优选6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg卡托普利的片剂或胶囊，含有约2.5mg-约20mg，优选2.5mg、5mg、10mg或20mg依那普利的片剂或胶囊，含有约10mg-约20mg，优选10mg或20mg福辛普利的片剂或胶囊，含有约2.5mg-约4mg，优选2mg或4 mg培哚普利的片剂或胶囊，含有约5mg-约20mg，优选地5mg，10mg或20mg喹那普利的片剂或胶囊，和含有约1.25mg-约5mg，优选1.25mg，2.5mg或5mg雷米普利的片剂或胶囊。
对于与典型的AT1受体拮抗药缬沙坦的组合，在适当剂量单位形式(例如，胶囊或片剂)中提供所述试剂，所述剂量单位形式含有可施用至患者的治疗有效量的缬沙坦(例如，约20mg-约320mg，优选约80mg-约320mg)。
虽然已经关于例如上述伴随药物解释了本发明，但是上述说明直接适用于本发明的预防和/或治疗方法。
实施例
在下面关于实施例详细地解释本发明，所述实施例不解释为限制性的。在下面的实施例中，将根据WO02/14271的实施例222描述的生产方法合成的化合物2通过常规方法加工而产生2.5氢溴酸盐水合物并且用作“化合物3”。
在实验中，将Basen片剂(Takeda Pharmaceutical Co.，Ltd.)用作伏格列波糖并且使用购自Sigma-Aldrich Corporation的二甲双胍。
实验实施例1：化合物3、伏格列波糖(α-萄糖苷酶抑制剂)及其组合对于Zucker多脂(在下文中表示为ZF)大鼠的口服糖类负荷测试中血浆葡萄糖水平和的胰岛素浓度的效果
(测试方法)
对于该测试，使用过夜禁食的雄性ZF大鼠。形成各自含有5只大鼠的四个组。将下表中的给药物质施用至各自组的动物。即，将用于制备化合物3和伏格列波糖的赋形剂的0.5％的羟丙基甲基纤维素溶液提供至组1，将化合物3(0.1mg/kg)提供至组2，将伏格列波糖(0.1mg/kg)提供至组3，并且将化合物3(0.1mg/kg)和伏格列波糖(0.1mg/kg)的组合提供至组4。在全部情况中所述剂量是2mL/kg。在15min以后，将淀粉、蔗糖和乳糖的混合糖类溶液(混合比6∶3∶1)以3.5g/kg经口施用。糖类溶液的剂量是10mL/kg。随着时间收集血样，并且测量血浆葡萄糖浓度和胰岛素浓度。测量结果分别显示在图1和2中。
【表1】
组 给药物质 剂量 情况编号
 1 0.5％羟丙基甲基纤维素(赋形剂) 2mL/kg  5
 2 化合物3 0.1mg/kg  5
 3 伏格列波糖 0.1mg/kg  5
4 化合物3 0.1mg/kg 5
伏格列波糖 0.1mg/kg
(结果)
在ZF大鼠中，与赋形剂组相比，化合物3和伏格列波糖将口服糖类负荷以后血浆葡萄糖的增加分别抑制33％和34％。当化合物3和伏格列波糖组合使用时，对递增的血浆葡萄糖的抑制作用更有效，导致71％的抑制，显示与单独使用各自药剂的显著差异。另外，当单独使用化合物3时，与赋形剂组相比，血浆胰岛素浓度增加约3倍。然而，当与伏格列波糖组合时，总胰岛素分泌效果减弱。结果显示与伏格列波糖组合的化合物3可以以较小的胰岛素分泌量控制血浆葡萄糖。
实验实施例2：化合物3和二甲双胍的组合在ZF大鼠的口服糖类负荷测试中的效果
(测试方法)
对于该测试，使用过夜禁食的雄性ZF大鼠。形成各自含有8只大鼠的四个组。将下表中的给药物质施用至各自组的动物。即，将用于制备化合物3和伏格列波糖的赋形剂的0.5％的羟丙基甲基纤维素溶液提供至组1，将化合物3(0.3mg/kg)提供至组2，将二甲双胍(50mg/kg)提供至组3，并且将化合物3(0.3mg/kg)和二甲双胍(50mg/kg)的组合提供至组4。在全部情况中所述剂量是2mL/kg。在15min以后，将淀粉、蔗糖和乳糖的混合糖类溶液(混合比6∶3∶1)以3.5g/kg经口施用。糖类溶液的剂量是10mL/kg。随着时间收集血样，并且测量血浆葡萄糖浓度。测量结果显示在图3中。
【表2】
组 给药物质  剂量 情况编号
 1 0.5％羟丙基甲基纤维素(赋形剂)  2mL/kg  8
 2 化合物3  0.3mg/kg  8
 3 二甲双胍  50mg/kg  8
4 化合物3  0.3mg/kg 8
二甲双胍  50mg/kg
(结果)
在ZF大鼠中，与赋形剂组相比，化合物3和二甲双胍将口服糖类负荷以后血浆葡萄糖的增加分别抑制33％和13％。当化合物3和二甲双胍组合使用时，对递增的血浆葡萄糖的抑制作用更有效，导致70％的抑制，显示与单独使用各自药剂的显著差异。
工业实用性
本发明的伴随药物有效作为治疗和/或预防2型糖尿病、糖尿病并发症等的药物，并且促进作为药物产品的开发。
该申请基于在日本提出的申请号2005-164213，将其内容通过参考结合于此。

Claims (8)

1.一种同时或单独使用的伴随剂，所述伴随剂包含下列的组合：(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷、或所述化合物与有机或无机的一元-或二-元酸的盐；和(b)选自由二甲双胍、伏格列波糖、阿卡波糖以及米格列醇组成的组的至少一种或其药学上可接受的盐；和(c)药学上可接受的载体。
2.权利要求1的伴随剂，其中3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷与有机或无机的一元-或二-元酸的盐是2.0氢溴酸盐、2.5氢溴酸盐、2马来酸盐、2甲苯磺酸盐、2.5盐酸盐、2萘-1-磺酸盐、2甲磺酸盐、3甲磺酸盐或2萘-2-磺酸盐。
3.权利要求1的伴随剂，其中3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷与有机或无机的一元-或二-元酸的盐是3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐。
4.权利要求1～3任一项的伴随剂，其中所述(b)选自由二甲双胍、伏格列波糖、阿卡波糖以及米格列醇组成的组的至少一种或其药学上可接受的盐是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1～3任一项的伴随剂，其中所述(b)选自由二甲双胍、伏格列波糖、阿卡波糖以及米格列醇组成的组的至少一种或其药学上可接受的盐是选自由伏格列波糖、阿卡波糖以及米格列醇组成的组的至少一种或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1～3任一项的伴随剂，其中所述(b)选自由二甲双胍、伏格列波糖、阿卡波糖以及米格列醇组成的组的至少一种或其药学上可接受的盐是伏格列波糖或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-6任一项的伴随剂在制备用于治疗高血糖症、糖尿病、耐胰岛素的葡萄糖代谢障碍或削弱的葡萄糖耐受性病症的药物中的应用，其中所述伴随剂用于施用至需要这样的治疗的温血哺乳动物。
8.权利要求1-6任一项所述的伴随剂在制备用于在不引起胰岛素分泌的情况下用于治疗以降低温血哺乳动物的高血浆葡萄糖水平的药物中的应用。 
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