CN1606549A

CN1606549A - 噻唑烷衍生物及其医药用途

Info

Publication number: CN1606549A
Application number: CNA028180844A
Authority: CN
Inventors: 坂下弘; 吉田知弘; 北嶋浩; 竹内昌弘; 田中善仁; 芳村琢也; 赤星文彦; 林义治
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2001-09-14
Filing date: 2002-09-13
Publication date: 2005-04-13
Anticipated expiration: 2022-09-13
Also published as: EP1426366A4; TWI246510B; US20070259880A1; KR20040033048A; WO2003024942A1; JPWO2003024942A1; US7790725B2; CA2460512A1; CN100341862C; US20040259883A1; EP1426366A1

Abstract

一种由式(I)表示的噻唑烷衍生物(其中各个符号如本说明书所定义)及其药用盐显示有效的DPP－IV抑制活性，其可以作为用于预防或治疗糖尿病的药物，或用于预防或治疗肥胖症等的药物提供。

Description

噻唑烷衍生物及其医药用途

技术领域

本发明涉及噻唑烷衍生物及其盐，该噻唑烷衍生物显示二肽酶(dipeptidyl peptidase)IV(DPP-IV)抑制活性，其用于预防或治疗涉及DPP-IV的疾病，特别是糖尿病，肥胖症等。

背景技术

DPP-IV是识别在从N-末端的倒数第二位置处具有脯氨酸(可以是丙氨酸，羟脯氨酸)的氨基酸序列的丝氨酸蛋白酶，并产生二肽Xaa-Pro(其中Xaa表示任选的氨基酸并且Pro表示L-脯氨酸)。已知DPP-IV广泛分布在哺乳动物组织中，特别是在血液，肾，肠上皮和胎盘中。

虽然DPP-IV在哺乳动物中的生理作用还未完全阐明，已经清楚它涉及各种各样的生物学功能如神经肽的降解[Heymann等，FEBS Letters，91卷，第360-364页(1978)]，T细胞激活[Schon等，Biomedica Biochimica Acta，44卷，第K9-K15页(1985)]，转移性肿瘤细胞对上皮的粘附[Johnson等，Journal of Cell Biology，121卷，第1423-1432页(1993)]，HIV病毒侵入淋巴细胞[Callebaut等，Science，262卷，第2045-2050页(1993)]等。在这些之中，已引起注意的是DPP-IV作为使生物物质胰高血糖素样肽(GLP-1)失活的酶的作用，胰高血糖素样肽具有有效的胰岛素促分泌作用，控制饭后血糖水平[Deacon等，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，80卷，第952-957页(1995)]。

已知GLP-1在活体中在数分钟内被代谢。在这方面，通过DPP-V的代谢特别重要，其中它快速地裂解GLP-1并产生非活性的GLP-1[Deacon等，American Journal of Physiology，271卷，第E458-E464页(1996)]。另外，因为非活性的GLP-1显示对GLP-1受体的拮抗作用，认为GLP-1的生理作用被进一步减弱[Knudsen等，European Journal of Pharmacology，318卷，第429-435页(1996)]。因此，认为通过DPP-IV抑制而使GLP-1降解受抑制的方法是增强GLP-1作用的最好方法。换句话说，预计DPP-IV抑制剂是用于矫正非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)患者的饭后高血糖症的优越的治疗方法，而不导致副作用如延长的低血糖症等。

涉及DPP-IV抑制剂的专利申请包括下列各项。

JP-T-9-509921公开1-[N-ε-(羟基琥珀酰)-L-赖氨酰赖氨酰]吡咯烷。该L-赖氨酸限于酰基取代的形式。

JP-T-9-509921公开(S)-2-氰基-1-L-脯氨酸吡咯烷衍生物。其中公开的化合物与L-脯氨酸部分对应的L-α-氨基酸其特征在于它具有疏水侧链。

另外，WO99/61431描述包含天然氨基酸和噻唑烷或吡咯烷的化合物显示DPP-IV抑制活性。

虽然到目前已经报导多种DPP-IV抑制剂[Augustyns等，CurrentMedicinal Chemistry，6卷，第311-327页(1999)]，没有一种在活体中具有足够的抑制活性和稳定性以及安全性，作为药品不令人满意。因此，需要开发具有基于DPP-IV抑制作用的疗效并作为药品令人满意的化合物。

发明内容

考虑到以上所述，为了开发新型DPP-IV抑制剂本发明人进行深入的研究。结果，他们发现含有引入侧链的亲水氨基的噻唑烷衍生物和含有引入脯氨酸γ-位的取代基的衍生物具有有效的DPP-IV抑制活性，并且他们进一步提高其稳定性，从而完成本发明。

因此，本发明涉及下列化合物。

[1]由式(I)表示的噻唑烷衍生物或其药用盐：

其中X是选自下列各式的取代基：

和

其中

m是整数1或2，

n是整数1至5，

X’是氢原子或任选地含有取代基的烷基，

Y’由-NR¹R²表示(R¹是任选地含有取代基的芳基或任选地含有取代基的杂芳基，R²是氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基或任选地含有取代基的杂芳烷基，或者它们可以彼此结合形成含有碳和至少一个氮原子的杂环，其任选地含有其它杂原子和任选地含有取代基，其中该杂环任选地被任选含有取代基的芳环取代或与其稠合)，

是单键或双键，

A是碳原子或氮原子，

其中i)如果A是碳原子，那么A任选地被羟基，羧基或烷氧羰基，和ii)如果A是氮原子，那么

是单键，并且

Q是选自由下列式(II)-(XII)表示的化合物的芳基或杂芳基：

和

其中

(i)在式(II)中，a，b，c和d中1-3个是氮原子，其余的是碳原子，或者它们全都是氮原子，

R^1a是烷基，苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基或噁唑基，其中这些基团任选地被烷基，烷氧基，卤素和氰基中的1个或多个取代，

R^2a是氢原子，烷基或卤代烷基，

其中

(i-1)如果b是氮原子，那么R^2a不存在，

(i-2)如果c和d都是氮原子，a和b都是碳原子，R^1a是苯基并且R^2a是烷基，那么R^1a含有1个或多个以上所述的取代基，

(i-3)如果a和d都是氮原子，b和c都是碳原子并且R^1a是不含取代基的苯基，那么R^2a是烷基或卤代烷基，和

(i-4)如果a，b，c和d都是氮原子并且R^1a是苯基，那么(1)式(I-b)的A是碳原子并且R^1a不含有上述取代基，或者(2)R^1a被选自烷基和卤素中的一个或多个取代，

(ii)在式(III)中，e和f中之一是氮原子并且另一个是碳原子，或者两者都是碳原子(与“e和f中0-1个是氮原子并且其余的是碳原子”相同)，并且

R³和R⁴可以相同或不同并且各自是氢原子，烷基，苯基或吡啶基，

(iii)在式(IV)中，j是硫原子，氧原子或氮原子，

h和I可以相同或不同并且各自是氮原子或碳原子(与“h和i中0-2个是氮原子并且其余的是碳原子”相同)，

R⁵和R⁷可以相同或不同并且各自是氢原子，苯基或吡啶基(如果h是氮原子，那么R⁷不存在)，并且

R⁶是氢原子或烷基(如果I是氮原子，那么R⁶不存在)，

(iv)在式(V)中，k，l和n’可以相同或不同并且各自是碳原子或氮原子，其中至少一个是碳原子(与“k，l和n’中0-2个是氮原子并且其余的是碳原子”相同)，

R⁸是氢原子，苯基，吡啶基或硝基(如果n’是氮原子，那么R⁸不存在)，

R^8a是氢原子或苯基，

R⁹是氢原子，卤代烷基或氰基，并且

R¹⁰是氢原子或氰基(如果1是氮原子，那么R¹⁰不存在)，

其中

(iv-1)如果k和n’都是氮原子，那么(1)式(I-b)的A是氮原子，并且R^8a，R⁹和R¹⁰全都是氢原子，或者(2)R^8a是苯基并且R⁹是卤代烷基，

(iv-2)如果k，l和n’都是碳原子，那么R⁸是苯基或吡啶基，

(iv-3)如果k是氮原子并且l和n’都是碳原子，那么(1)R⁸是苯基或硝基，或者(2)R⁹是氰基，和

(iv-4)如果l是氮原子，那么k和n’中之一是氮原子，

(v)在式(VI)中，p是氮原子或碳原子，

R¹¹是氢原子，苯基或吡啶基(如果p是氮原子，那么R¹¹是苯基或吡啶基)，

R¹²是氢原子或烷基(如果p是氮原子，那么R¹²不存在)，并且

R¹³和R¹⁴都是氢原子，或者如果它们中之一是氢原子，那么另一个是氰基，烷氧基或卤素，

(vi)在式(VII)中，r和s中之一是氮原子并且另一个是碳原子，

R¹⁵是氢原子，烷基或苯基(如果r是氮原子，那么R¹⁵不存在)，

R¹⁶是氢原子或烷基(如果s是氮原子，那么R¹⁶不存在)，并且

R¹⁷是氢原子，卤代烷基或氰基，

(vii)在式(VIII)中，r’和s’可以相同或不同并且各自是碳原子或氮原子，其中它们中至少一个是氮原子(与“r’和s’中1-2个是氮原子并且其余的为碳原子”相同)，

R^15a是氢原子，烷基或苯基(如果r’是氮原子，那么R^15a不存在)，

R^16a是氢原子或烷基(如果r’和s’都是氮原子，那么R^16a是氢原子)，并且

R^17a是氢原子，卤代烷基或氰基，

(viii)在式(IX)中，t是硫原子或氧原子，

u是碳原子或氮原子，并且

R¹⁸和R¹⁹都是氢原子，或者它们中的一个是氢原子，另一个是氰基，烷氧基或卤素，

其中

(viii-1)如果u是碳原子，那么R¹⁸和R¹⁹中的一个是氰基，烷氧基或卤素(与“R¹⁸和R¹⁹不同时为氢原子”相同)，

(viii-2)如果t为硫原子，那么式(I-b)中的A是碳原子，R¹⁹是氢原子并且R¹⁸是甲氧基或氰基，

(viii-3)式(I-b)中的A是氮原子，t是氧原子，R¹⁹是氢原子，如果u是碳原子，那么R¹⁸是烷氧基或卤素，并且

(viii-4)式(I-b)中的A是碳原子，R¹⁹是氢原子，u是碳原子，如果t是氧原子，R¹⁸是卤素，

(ix)在式(X)中，v，w，x和y可以相同或不同并且各自是碳原子或氮原子，其中至少2个是碳原子(与“v，w，x和y中0-2个是氮原子并且其余的是碳原子”相同)，

R²⁰，R²¹，R²²，R²³，R²⁴，R²⁵和R²⁶可以相同或不同并且1-3个是卤代烷基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，三氟代甲氧基，2，2，2-三氟代乙氧基，羟基，氰基或卤素，并且其余的是氢原子(如果v是氮原子，那么R²⁰不存在，如果w是氮原子，那么R²²不存在，如果x是氮原子，那么R²³不存在，如果y是氮原子，那么R²⁵不存在)，

其中

(ix-1)如果v是氮原子并且w，x和y全都是碳原子，那么R²²是卤代烷基，

(ix-2)如果v和w都是氮原子并且x和y都是碳原子，那么R²¹是氰基，和

(ix-3)如果w是氮原子并且v，x和y全都是碳原子，那么(1)R²¹是氢原子，R²⁰是氰基，(2)R²¹是卤代烷基，R²³是羟基，乙氧基，异丙氧基，三氟代甲氧基或2，2，2-三氟代乙氧基，(3)R²¹是卤代烷基，R²³和R²⁵都是甲氧基，(4)R²¹是卤代烷基，R²⁴是羟基，氯或三氟甲基，(5)R²¹是卤代烷基，R²⁵是羟基或三氟代甲氧基，(6)R²¹是卤代烷基，R²⁶是甲氧基，或(7)R²¹是氰基，R²³是甲氧基，和

(x)在式(XI)中，R²⁷和R²⁸可以相同或不同并且各自是卤代烷基或烷氧基；

Y是亚甲基，羟基亚甲基，硫原子，亚磺酰基或磺酰基；并且

Z是氢原子或氰基；

其中如果X是由式(I-a)表示的取代基时，那么Z是氢原子。

[2]上述[1]的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中式(I-a)中的Y’由-NR¹R²[R¹是任选地含有取代基的芳基或任选地含有取代基的杂芳基，R²是氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基或任选地含有取代基的杂芳烷基，或者它们彼此结合形成含有1或2个氮原子或氧原子并且任选地含有取代基的杂环，其中该杂环任选地被任选地含有取代基的芳环取代或与其稠合]表示。

[3]上述[1]或[2]的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中在式(I)中，X是由式(I-a)表示的取代基，Z是氢原子。

[4]上述[1]的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中式(I)中的X是由式(I-b)表示的取代基。

[5]上述[3]的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中式(I-a)中的Y’是选自下列各式的取代基：

和

其中

是单键或双键，

R²如权利要求1所定义，

R^3a和R^4a相同或不同，各自独立为氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基，任选地含有取代基的杂芳烷基，卤素，卤代烷基，氰基，硝基，-NR^5aR^6a，-NHSO₂R^7a，-OR^8b，-COOR^9a，-CONHSO₂R^10a，其中R^5a，R^6a，R^7a，R^8b，R^9a，R^10a，R^11a，R^12a，R^13a和R^14a相同或不同，各自独立地为氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的环烷基，任选地含有取代基的环烷基烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基，任选地含有取代基的杂芳烷基，或卤代烷基，R^5a和R^6a，以及R^13a和R^14a可以彼此结合形成含有碳和至少一个氮原子的杂环，其任选地含有其它杂原子和任选地含有取代基，其中该杂环任选地被任选含有取代基的芳环取代或与其稠合，a’，b’，c’，d’，e’，f’和g’全都是碳原子，或者其中任何1个或2个是氮原子，其余的是碳原子，

m’是0，1，2或3，并且

A’是碳原子或氮原子，

其中i)如果A’是碳原子，那么A’可以被羟基，羧基或烷氧羰基取代，和ii)如果A’是氮原子，那么

是单键。

[6]上述[5]的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中式(II-a)，(II-b)，(II-c)和(II-d)的R^3a和R^4a可以相同或不同，并且各自独立为氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基，任选地含有取代基的杂芳烷基，卤素，卤代烷基，氰基，硝基，-NR^5aR^6a，-NHSO₂R^7a，-OR^8b，-COOR^9a，-CONHSO₂R^10a，-SO₂OR^11a，-SO₂R^12a or-CONR^13aR^14a，其中R^5a，R^6a，R^7a，R^8b，R^9a，R^10a，R^11a，R^12a，R^13a和R^14a相同或不同，各自独立地为氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的环烷基，任选地含有取代基的环烷基烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基，任选地含有取代基的杂芳烷基，或卤代烷基，R^5a和R^6a，以及R^13a和R^14a可以彼此结合形成任选地含有1个或2个氮原子或氧原子并任选地含有取代基地杂环，其中该杂环任选地被任选含有取代基的芳环取代或与其稠合。

[7]上述[3]的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中Y是硫原子，X’是氢原子。

[8]上述[3]的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中Y是硫原子，X’是氢原子，Y’是任选地含有取代基的苯氨基，任选地含有取代基的2-吡啶基氨基或任选地含有取代基的4-(1-异喹啉基)-1-哌嗪基。

[9]一种药物组合物，其包含上述[1]-[8]中任何一项的噻唑烷衍生物或其药用盐，和药用载体。

[10]一种DPP-IV抑制剂，其包含上述[1]-[8]中任何一项的噻唑烷衍生物或其药用盐。

[11]一种涉及DPP-IV的疾病治疗剂，其包含上述[1]-[8]中任何一项的噻唑烷衍生物或其药用盐作为活性成分。

[12]上述[11]的治疗剂，其中所述涉及DPP-IV的疾病是糖尿病或肥胖症。

下面解释本说明书所用的每个符号。

由X’，R^1a，R²，R^2a，R³，R^3a，R⁴，R^4a，R^5a，R⁶，R^6a，R^7a，R^8b，R^9a，R^10a，R^11a，R¹²，R^12a，R^13a，R^14a，R¹⁵，R¹⁶，R^15a或R^16a表示的烷基优选为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基等。在这些之中，优选甲基。

可以取代由R^1a(如果R^1a是烷基，它不成为取代基)表示的基团的烷基可以例举类似于上述的那些。

环烷基优选含有3-7个碳原子并可例举环丙基，环戊基，环己基，环庚基等。在这些之中，优选环己基。

环烷基烷基是其中环烷基部分如上所述并且烷基部分优选为含有1-3个碳原子的直链或支链环烷基烷基，如环丙基甲基，2-环丁基乙基，3-环戊基丙基，环己基甲基，2-环己基乙基，环庚基甲基等。在这些之中，优选环己基甲基。

芳基优选含有6-14个碳原子，其优选为苯基，萘基，含有8-10个环原子的邻位稠合的二环基团，至少一个环是芳环(例如茚基)，等。在这些之中，优选苯基。

关于芳基烷基，芳基部分如上所述，烷基部分可以是直链或分子链并优选含有1-3个碳原子，其可例举苄基，二苯甲基，苯乙基，3-苯丙基，1-萘基甲基，2-(1-萘基)乙基，2-(2-萘基)乙基，3-(2-萘基)丙基等。在这些之中，优选苄基。

作为杂芳基，例如可以提及含有碳和1-4个杂原子(氧，硫或氮)的5或6元环，由其衍生的含有8-10个环原子的邻位稠合二环杂芳基，特别是苯基衍生物和通过将1，3-亚丙烯基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基与它稠合衍生的衍生物，和其稳定的N-氧化物等。例如，可以提及吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基(thiadiazolyl)，吡啶基(2-，3-，4-吡啶基)，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑基，噁唑并吡啶基，咪唑并哒嗪基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并吡喃基，异氮茚基，吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹噁啉基，喹唑啉基，噌啉基，2，1，3-苯并噁二唑基，苯并噁嗪基等。在这些之中，优选吡啶基和嘧啶基。

关于杂芳烷基，在芳基部分如上所述，烷基部分可优选为直链或支链并优选含有1-3个碳原子。其实施例包括2-吡咯基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-噻吩基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(2-吡咯基)丙基，4-咪唑基甲基等。在这些之中，优选2-吡啶基甲基。

杂环包含碳和至少一个氮，可以含有其它杂原子(氧或硫)，可以优选含有1-2个氮原子或氧原子，并且是饱和或不饱和的。它不仅包括单环而且包括螺环，优选是4-7元单环基团或作为螺环的10或11元环基团。作为杂环，例如，可以提及氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉代，1，4-二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，1，2，5，6-四氢吡啶基，硫代吗啉代，氧硫代吗啉代(oxothiomorpholino)，二氧硫代吗啉代，3-氮杂吡咯并(azapyrro)[5，5]十一烷基，1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸基等。在这些之中，优选哌啶子基和哌嗪基。

此外，关于上述杂环，可以取代或稠合任何地含有取代基的芳环。任选含有取代基的芳环中的芳环例举苯环，吡啶环等，优选苯环。芳环可含有1个或多个下列取代基，取代基优选为氰基或三氟甲基。稠合环的具体实例包括二氢吲哚基，异二氢吲哚基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，苯邻二甲酰亚胺，吲哚基等。在这些之中，优选二氢吲哚基和1，2，3，4-四氢喹啉基。

由R¹³，R¹⁴，R¹⁹，R¹⁹，R²⁷和R²⁸表示的烷氧基优选含有1-8个碳原子，并可以是直链或支链。其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，辛氧基等。在这些之中，优选甲氧基和异丙氧基。

如果A和A’是碳原子，可以取代碳原子的烷氧羰基例举为其中烷氧基部分类似上述的烷氧羰基。

可以取代由R^1a表示的基团的烷氧基例举为类似于上述的那些。

由R^3a，R^4a，R¹³，R¹⁴，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²，R²³，R²⁴，R²⁵或R²⁶表示的卤素例举为氯，溴，氟和碘。这些之中，优选氯和氟。

可以取代由R^1a表示的基团的卤素例举为类似于上述的那些。

由R^2a，R^3a，R^4a，R^5a，R^6a，R^7a，R^8b，R⁹，R^9a，R^10a，R^11a，R^12a，R^13a，R^14a，R¹⁷，R^17a，R²⁰，R²¹，R²²，R²³，R²⁴，R²⁵，R²⁶，R²⁷或R²⁸表示的卤代烷基是被1个或多个卤素取代的烷基，其中卤素和烷基定义如上。其实例包括三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基等。在这些之中，优选三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。

在上述取代基中，由X’，R²，R^3a，R^4a，R^5a，R^6a，R^7a，R^8b，R^9a，R^10a，R^11a，R^12a，R^13a和R^14a表示的烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基和杂环可各自被1个或多个下面表示的取代基取代。

作为这些取代基，例如，可以提及卤素(对于R^3a，R^4a，R^5a，R^6a，R^7a，R^8b，R^9a，R^10a，R^11a，R^12a，R^13a或R^14a的烷基的取代基不包括卤素)，羟基，硝基，氰基，烷基(除了作为上述烷基取代基的烷基以外)，烷氧基，烷硫基，甲酰基，酰氧基，氧，苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基(除了作为烷基取代基的苯基，2-，3-，4-吡啶基)，4-哌啶基，2-吗啉代乙基，3-吡啶甲基，芳烷基，-COOR_a，-CH₂COOR_a，-OCH₂COOR_a，-CONR_bR_c，-CH₂CQ’NR_bR_c(Q’是＝O或＝S)，-OCH₂CONR_bR_c，-COO(CH₂)₂NR_eR_f，-SO₂T₁，-CONR_dSO₂T₁，-NR_eR_f，-NR_gCHO，-NR_gCOT₂，-NR_gCOOT₂，-NR_gCONR_iR_j，-NR_kSO₂T₃，-SO₂NR_lR_m，-SO₂NR_nCOT₄，亚甲二氧基，乙烯氧基等，优选卤素，硝基，氰基，三氟甲基，-SO₂T₁等。

这些取代基可以另外含有取代基。作为含有取代基的苯基，2-吡啶基和4-哌啶基，可以提及如4-氰基苯基，4-氯苯基，4-甲氧苯基，5-氰基-2-吡啶基，1-乙氧碳基-4-哌啶基等。

这里，在上述取代基中，卤素，烷基和芳烷基可以例举通过以上所述的那些。

烷氧基优选含有1-8个碳原子，可以是直链或支链。其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，辛氧基等。烷硫基优选含有1-8个碳原子并且可以是直链或支链。其实例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，辛硫基等。酰氧基优选含有1-8个碳原子，可以是直链或支链。其实例包括甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，新戊酰氧基，己酰氧基，苯甲酰氧基等。

R_a-R_n表示氢，烷基(如上所述)或芳烷基(如上所述)。-NR_bR_c，-NR_eR_f，-NR_iR_j和-NR_lR_m的R_b和R_c，R_e和R_f，R_i和R_j，以及R_l和R_m可以彼此结合形成含有碳和至少一个氮原子并任选含有其它杂原子(氧或硫)的杂环，优选含有1个或2个氮原子或氧原子的杂环，其中该杂环任选地与任选含有取代基(如上所述，可以被作为上述杂环取代基列举的取代基取代)的芳环稠合，-NR_eR_f还可表示含有＝O的杂芳基(例如，2-吡咯烷酮-1-基，琥珀酰亚胺，噁唑烷-2-酮-3-基，2-苯并噁唑啉酮-3-基，苯邻二甲酰亚胺，顺-六氢苯邻二甲酰亚胺等)。T₁-T₄表示氢原子，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，或卤代烷基，其可以被作为上述烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基和芳烷基的取代基列举的取代基取代。

作为由R^1a，R³，R⁴，R⁵，R⁷，R⁸和R¹¹表示的吡啶基，可以提及1-吡啶基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。

作为由R^1a表示的嘧啶基，可以提及1-嘧啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基和5-嘧啶基。

作为R^1a由表示的咪唑基，可以提及1-咪唑基，2-咪唑基和4-咪唑基。

作为R^1a由表示的噁唑基，可以提及2-噁唑基，4-噁唑基和5-噁唑基。

在式(II)中，“如果c和d都是氮原子，a和b都是碳原子，R^1a是苯基并且R^2a是烷基，那么R^1a含有1个或多个上述的取代基”与“如果c和d都是氮原子，a和b都是碳原子，R^2a是烷基，那么R^1a不是未取代的苯基”相同。

在式(II)中，“如果a，b，c和d是氮原子并且R^1a是苯基，那么(1)式(I-b)的A是碳原子，R^1a不含有上述取代基，或(2)R^1a被选自烷基和卤素中的1个或多个取代”与“如果a，b，c和d全都是氮原子，那么(1)式(I-b)的A是碳原子，R^1a不是含有取代基的苯基，或者(2)R^1a不是被选自烷氧基和氰基中的1个或多个取代，且不是未取代的苯基”相同。

在本发明的化合物(I)中，一种化合物，其中X是由式(I-a)表示的取代基，Z是氢原子，Y’优选为由上述式(II-a)，(II-b)，(II-c)或(II-d)表示的取代基，更优选任选含有取代基的苯氨基，任选含有取代基的2-吡啶基氨基或任选含有取代基的4-(1-异喹啉基)-1-哌嗪基。Y优选为硫原子，X’优选为氢原子。

在其中X由式(I-b)表示的化合物(I)中，由于与该式结合的不对称碳，化合物(I)可以以旋光形式或作为非对映异构体混合物存在：

其中每个符号定义如上。该非对映异构体混合物可以通过已知方法分成各种旋光形式。

化合物(I)可显示多晶，可以以多于1种互变异构体的形态存在。

因此，本发明包含任何立体异构体，光学异构体，多晶型物，以上所述的它的任何混合物等。

作为化合物(I)的药用盐，可提及无机酸加成盐(例如与盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等的盐)，有机酸加成盐(例如与甲磺酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，草酸，柠檬酸，丙二酸，富马酸，戊二酸，己二酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸，扁桃酸，苹果酸，泛酸，O-甲基硫酸等)，与氨基酸的盐(例如，与谷氨酸，精氨酸等的盐)等。

按照下列方法可以生产本发明的噻唑烷。反应路线1显示其中在X由式(I-a)表示并且Z是氢原子的化合物(I)中，R¹是芳基或杂芳基的化合物的生产方法。

反应路线1

其中P¹和P²是氨基酸保护基团(例如叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，(9H-芴-9-基)甲氧羰基(Fmoc)等)，或固相载体(例如通过羰基的Wang树脂)，Hal是卤素(优选氟)，其它符号定义如上。

步骤a：化合物(III-a)与化合物(IV-a)反应产生酰胺化合物(V-a)的步骤

作为活化化合物(III-a)的羧酸的缩合剂，例如，可以提及二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)或其盐酸盐，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羟喹啉(EEDQ)，碳二咪唑(CDI)，二乙基磷酰基氰化物，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyOP)，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，氯甲酸异丁酯，二乙基乙酰氯，三甲基乙酰氯等，优选EDC。单独或与添加剂如N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)，羟基苯并三唑(HOBT)，3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOOBT)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)等，优选HOBT组合使用这些缩合剂。

所用化合物(IV-a)的量通常为相对于化合物(III-a)的90-300mol％，优选100-150mol％。

所用缩合剂的量通常为相对于化合物(III-a)的100-300mol％，优选100-200mol％。

所用添加剂的量通常为相对于化合物(III-a)的100-200mol％，优选100-150mol％。

该反应通常在对反应惰性的溶剂中进行，所用惰性溶剂可以是任意的只要它是质子惰性的。优选乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。该缩合通常在-30至80℃，优选-10至25℃的温度下进行。

步骤b：将化合物(V-a)脱保护产生化合物(VI-a)的步骤。

在该反应中，如果保护基P²是Boc基团，例如，脱保护可以通过在对脱保护反应惰性的溶剂中使用酸如盐酸，三氟乙酸等，通常在-30℃至60℃10分钟至24小时的反应来进行，所述溶剂如乙腈，四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿等。

所用酸的量通常为相对于化合物(V-a)的100-3000mol％，优选100-1000mol％。

如果保护基P²是Cbz基团，例如，脱保护可以将化合物在对于脱保护反应惰性的溶剂中在催化剂如钯等的存在下进行催化加氢还原，使化合物与氢溴酸-乙酸反应，所述溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙酸乙酯等，或例如需要的话在对于脱保护反应惰性的溶剂如二氯甲烷，氯仿等之中，在苯硫基甲烷或茴香醚的存在下使化合物与三氟乙酸或三氟甲磺酸，优选三氟甲磺酸反应来进行。

所用苯硫基甲烷或茴香醚的量通常为相对于化合物(V-a)的100-2000mol％，优选100-1000mol％。

所用三氟乙酸或三氟甲磺酸的量通常为相对于化合物(V-a)的100-20000mol％，优选100-10000mol％。

如果保护基P²是Fmoc基团，例如，脱保护可以通过使用碱如氨，哌啶，吗啉等，优先哌啶，如果需要在对于脱保护反应惰性的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等之中在-30至60℃下反应5分钟至1小时来进行。

所用碱的量通常为相对于化合物(V-a)的100-2000mol％，优选100-500mol％。

步骤c：化合物(VI-a)与化合物(VII-a)反应产生化合物(VIII-a)的步骤。

反应是在碱如三乙胺，二异丙基乙胺等，优选二异丙基乙胺的存在下，在对于反应惰性的溶剂如N-甲基-2吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等之中，在0℃至接近溶剂沸点的温度，优选0℃-80℃下进行。

所用化合物(VII-a)的量通常为相对于化合物(VI-a)的100-500mol％，优选100-200mol％。

所用碱的量通常为相对于化合物(VI-a)的100-500mol％，优选120-300mol％。

步骤d：将化合物(VIII-a)脱保护以产生化合物(I-a1)的步骤。在该情况下，使用与步骤b相同的反应条件。

如果固相载体P¹是通过羰基的Wang树脂，固相载体可以通过例如需要的话在对于反应惰性的溶剂如二氯甲烷等之中，如果需要加入添加剂如苯硫基甲烷，茴香醚，苯酚，亚乙基二硫醇等，并使用三氟乙酸作为溶剂通常在接近室温的温度下反应1-24小时来分离。

在其中X由式(I-a)表示并且Z是氢原子的化合物(I)中，按照反应路线2所示方法可以生产其中取代基Y’由式(II-b)或(II-d)表示的化合物。

其中L是离去基团(例如，卤素，甲苯磺酸盐(或酯)(OTs)，甲磺酸盐(OMs)，triflate(OTf)等)，其它符号定义如上。

步骤e：化合物(X-a)或化合物(X-b)与化合物(IX-a)反应产生化合物(XI-a)或化合物(XI-b)的步骤。

反应是在碱如碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙胺等，优选碳酸钾的存在下，在对该反应惰性的溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等之中，在0℃至接近溶剂沸点的温度，优选0℃-80℃之下进行。

所用化合物(X-a)或化合物(X-b)的量通常为相对于化合物(IX-a)的100-500mol％，优选100-200mol％。

所用碱的量通常为相对于化合物(IX-a)的100-500mol％，优选100-300mol％。

步骤f：将化合物(XI-a)或(XI-b)脱保护产生化合物(I-a2)或(I-a3)的步骤。按照类似与步骤b的方法进行。

通过反应路线3和反应路线4所示的方法还可以生产其中X由式(I-a)表示并且Z为氢原子的化合物(I)。

反应路线3

其中每个符号定义如上。

步骤g：化合物(XII-a)与化合物(XIII)反应产生化合物(XIV)的步骤。

反应是在碱如碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠，三乙胺，二异丙基乙胺等，优选二异丙基乙胺的存在下，在对该反应惰性的溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等之中，在0℃至接近溶剂沸点的温度，优选0℃-80℃之下进行。

所用化合物(XIII)的量通常为相对于化合物(XII-a)的100-500mol％，优选100-200mol％。

所用碱的量通常为相对于化合物(XII-a)的100-500mol％，优选100-300mol％。

步骤h：将化合物(XIV)脱保护产生化合物(I-a1)的步骤。按照类似步骤b的方法进行。

反应路线4

其中每个符号定义如上。

步骤i：氧化化合物(XV)产生化合物(XVI)的步骤。

对于该反应，例如，优选在室温下使用吡啶三氧化硫复合物和二甲亚砜的方法，但是其它有用的方法包括例如使用碱性高锰酸钾溶液的方法；使用草酰氯，二甲亚砜和叔胺的方法；使用乙酐和二甲亚砜的方法；使用作为催化剂的二氯乙酸，DCC或EDC和二甲亚砜的方法；使用二氯甲烷中的氧化铬(VI)吡啶复合物的方法；使用乙酸乙酯或甲苯中的次氯酸钠水溶液，在溴化钠的存在下以TEMPO自由基为催化剂的方法等。

步骤j：化合物(XVI)与化合物(XIII)反应然后还原产生化合物(XIV)的步骤。

该反应可以在还原剂如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在对于反应惰性的溶剂如甲醇，乙醇，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃，乙腈，1，4-二噁烷等之中，需要的话使用酸性催化剂如乙酸，对甲苯磺酸，三氟化硼二乙醚复合物等，优选乙酸，通常在0℃-100℃下进行10分钟至10小时。

所用化合物(XIII)的量通常为相对于化合物(XVI)的100-300mol％，优选100-200mol％。

所用还原剂的量通常为相对于化合物(XVI)的100-500mol％，优选100-300mol％。

步骤k：将化合物(XIV)脱保护产生化合物(I-a1)的步骤。按照类似步骤b的方法进行。

反应路线3中的原材料化合物(XII-a)可以通过如反应路线5所示，按照与步骤a相同的方法缩合由式(XVII)表示的羧酸化合物和化合物(IV-a)，卤化由式(XV)表示的羟基形式，或使用甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟甲磺酸酐等磺化羟基形式来合成。另外，在相应的碱金属卤盐的存在下通过使由式(IX-a)表示的化合物与亚硝酸钠或亚硝酸盐反应还可以生产由其中L是卤素的原材料化合物(XII-a)表示的化合物。

通过按照与步骤a相同的方法缩合相应的N-保护的羟氨基酸(XVIII)和化合物(IV-a)，或者将包含N-保护的天冬氨酸，N-保护的谷氨酸，2-保护的氨基己二酸，2-保护的氨基pimeric酸的二肽化合物(XIX)与化合物(IV-a)进行使用氢硼化钠锂的还原反应等可以生产由式(XV)表示的羟基形式。

反应路线5

其中R¹⁵是烷基(定义如上)或芳烷基(定义如上)和其它符号定义如上。

反应路线6表示其中X通过式(I-b)表示的化合物的生产方法。

其中R³⁵是氨基保护基(例如叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，-OSO₂R³⁷是离去基团(例如甲苯盐酸盐(酯)(OTs)，甲磺酸盐(OMs)，triflate(OTf))，Hal是卤素，其它符号定义如上。

步骤f’：将化合物(XIII-a)的羟基进行磺酰化以产生化合物(XIV-a)的步骤。

该反应是在碱如吡啶，三乙胺等的存在下，使用磺酰氯如对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯等，优选甲磺酰氯，在对该反应惰性的溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯甲烷等之中，在通常-30℃至60℃的温度下进行10分钟至24小时。

所用磺酰氯的量通常为相对于化合物(XIII-a)的100-300mol％，优选100-200mol％。

步骤g’：将化合物(XIV-a)进行重氮化以产生化合物(XV-a)。

反应是使用金属叠氮化物，如叠氮化钠，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等之中，在通常0℃至120℃的温度下进行30分钟至24小时。

所用金属氮化物的量通常为相对于化合物(XIV-a)的100-300mol％，优选100-150mol％。

步骤h’：直接从化合物(XIII-a)获得化合物(XV-a)的步骤。

该反应是在膦如三苯膦，三丁基膦等和重氮二羧酸二酯的存在下，使用叠氮剂(azidating agent)如叠氮化氢，DPPA，叠氮化钠二吡啶复合物盐等，优选DPPA，在对该反应惰性的溶剂如甲苯，四氢呋喃等之中，在通常-30℃至100℃的温度下进行。

所用膦的量通常为相对于化合物(XIII-a)的100-300％，优选100-200mol％。

所用重氮二羧酸二酯的量通常为相对于化合物(XIII-a)的100-300％，优选100-200mol％。

所用叠氮剂的量通常为相对于化合物(XIII-a)的100-300％，优选100-200mol％。

步骤i’：还原化合物(XV-a)产生化合物(XVI-a)的步骤。

至于该反应，可以提及在钯，铂，镍等的存在下的催化氢化，用金属氢化物还原，使用三苯膦，硫醇，硫化物，乙硼烷，或过渡金属等还原，优选使用钯的催化氢化。

步骤j’：化合物(XVI-a)与化合物(XVII-a)反应产生化合物(XIX-a)的步骤。

该反应是在碱如三乙胺，二异丙基乙胺等，优选二异丙基乙胺的存在下，在对该反应惰性的溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等之中，在0℃至接近溶剂沸点的温度，优选0℃至80℃下进行。

所用化合物(XVII-a)的量通常为相对于化合物(XVI-a)的100-500mol％，优选100-200mol％。

所用碱的量通常为相对于化合物(XVI-a)的200-1000mol％，优选200-500mol％。

步骤k’：化合物(XVI-a)与化合物(XVIII-a)反应然后还原产生化合物(XIX-a)的步骤。

该反应可以在还原剂如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在对于反应惰性的溶剂如甲醇，乙醇，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃，乙腈，1，4-二噁烷等之中，需要的话使用酸性催化剂如乙酸，对甲苯磺酸，三氟化硼二乙醚复合物等，在通常0℃-100℃下进行10分钟至20小时。

所用化合物(XVIII-a)的量通常为相对于化合物(XVI-a)的100-300mol％，优选100-200mol％。

所用还原剂的量通常为相对于化合物(XVI-a)的200-1000mol％，优选200-500mol％。

步骤m：氧化化合物(XIII-a)产生化合物(XX)的步骤。

步骤n：化合物(XX)与化合物(XXI)反应然后还原产生化合物(XIX-a)的步骤。

该反应可以在还原剂如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠等，优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在对于反应惰性的溶剂如甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，1，4-二噁烷等之中，需要的话使用酸性催化剂如乙酸，对甲苯磺酸，三氟化硼二乙醚复合物等，在通常0℃-100℃下进行10分钟至20小时。

所用化合物(XXI)的量通常为相对于化合物(XX)的100-300mol％，优选100-200mol％。

所用还原剂的量通常为相对于化合物(XX)的100-500mol％，优选100-300mol％。

化合物(XXI)可以按照已知方法合成。

步骤o：将化合物(XIX-a)脱保护产生化合物(I-b1)的步骤。

如果在该反应中保护基R³⁵是Boc基团，例如，保护可以通过在溶剂如乙腈，四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿等之中，使用酸如盐酸，三氟乙酸等，通常在-30℃至60℃下的反应10分钟至24小时来进行。

所用酸的量通常为相对于化合物(XIX-a)的100-3000mol％，优选100-1000mol％。

如果在该反应中保护基R³⁵是Cbz基团，例如，脱保护可以通过在对于该反应惰性的溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙酸乙酯等之中，在催化剂如钯等的存在下催化加氢还原，与氢溴酸-乙酸反应，或者，例如需要的话在对于脱保护反应惰性的溶剂如二氯甲烷，氯仿等之中，在苯硫基甲烷或茴香醚的存在下与三氟乙酸或三氟甲磺酸，优选三氟甲磺酸反应来进行。

所用苯硫基甲烷或茴香醚的量通常为相对于化合物(XIX-a)的100-2000mol％，优选100-1000mol％。

所用三氟乙酸的量通常为相对于化合物(XIX-a)的100-20000mol％，优选100-10000mol％。

反应路线7表示其中X由式(I-b)表示的本发明化合物(I)的不同生产方法。

其中R⁴⁰是烷基如甲基，乙基等，苄基等，其它符号定义如上。

步骤v与反应路线6所示的从化合物(XIII-a)至化合物(XIX-a)的转化方法相同。

步骤w：将化合物(XXXIII)的酯保护的羧基脱保护以产生化合物(XXXIV)的步骤。

对于该反应，可以使用常规的脱保护反应。可以通过例如在碱性条件下用氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等，优选氢氧化钠水解，或者如果R⁴⁰是苄基，在对于该反应惰性的溶剂如甲醇，乙醇等之中，在铂，钯等的存在下催化氢化来进行脱保护。

步骤x：化合物(XXXV)与化合物(XXXIV)反应产生化合物(XIX-a)的步骤。

对于该反应，可以使用步骤a中所示的缩合剂，优选EDC。该反应是仅使用缩合剂，或结合步骤a中所示的添加剂，优选HOBT，在对于该反应惰性的溶剂如乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺等之中，通常在-30至80℃，优选-10至25℃下进行。

所用化合物(XXXV)的量通常为相对于化合物(XXXIV)的90-300mol％，优选100-150mol％。

所用缩合剂的量通常为相对于化合物(XXXIV)的100-300mol％，优选100-200mol％。

所用添加剂的量通常为相对于化合物(XXXIV)的100-200mol％，优选100-150mol％。

在使用由式(XIII-a)表示的化合物作为原材料的反应路线6和使用由式(XXXII)表示的化合物作为原材料的反应路线7中显示了化合物(I)的生产方法，在所述化合物(I)中，X由式(I-b)表示并且不对称碳原子是S构型，该不对称碳原子上结合下式：

，其中每个符号定义如上。

除了以上，按照类似上述方法的方法使用化合物(XIII’-a)

，其中每个符号定义如上，或化合物(XXXII’)

，其中每个符号定义如上，作为原材料还可以生产化合物(I’-b1)，

，其中由R构型表示的不对称碳原子与下式结合：

，其中每个符号定义如上。

如果每个式子中的Z是氰基，用式子中为氨甲酰基的Z完成直到每个中间体的生产，然后按照已知方法将其脱水，由此将Z转化为氰基。

该反应是使用五氧化二亚磷，磷酰氯-咪唑，三氟乙酐，对苯磺酰氯-吡啶等作为脱水剂，在惰性溶剂如二氯甲烷，吡啶等之中进行。

通过适当地应用已知的分离和纯化方法，如浓缩，提取，层析，再沉淀，再结晶等可以以任何纯度获得由此生产的本发明式(I)化合物的噻唑烷衍生物。

需要的话，可以用无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等或有机酸如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，草酸，柠檬酸，丙二酸，富马酸，戊二酸，己二酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸，扁桃酸，苹果酸，泛酸，O-甲基硫酸等将式(I)的噻唑烷衍生物转化成酸加成盐。它还可作为溶剂化物如水合物等存在。

本发明的式(I)的化合物及其药理学可接受的盐(药用盐)在哺乳动物(例如人，狗，猫，鼠等)中显示优越的DPP-IV抑制活性。

因为本发明的化合物(I)及其药理学可接受的盐(药用盐)显示有效的DPP-IV抑制活性，如以下所述实验证明，它们用作DPP-IV抑制剂并用于预防或治疗涉及DPP-IV的各种疾病等，包括预防或治疗其中认为涉及GLP-1的疾病(例如糖尿病，肥胖症等)等。涉及DPP-IV的疾病有例如糖尿病，肥胖症等。

另外，本发明的化合物(I)可以与其它用于糖尿病的治疗药物，用于糖尿病并发症的治疗药物，抗高脂血症药，低血压药等同时施用于单个受试者，或者以交错的方式施用于单个受试者。当本发明与其它药物结合使用时，按照给药受试者，给药受试者的年龄和体重，症状，给药时间，剂型，给药方法，组合等来适当地确定加入的比率。

当本发明的化合物(I)及其药理学可接受的盐(药用盐)被用作前述药物时，它们可以口服或胃肠外给药，在与适当药用载体，赋形剂，稀释剂等混合后它们是粉末，颗粒剂，片剂，胶囊，注射剂等的形式。上述制剂包含有效量的化合物(I)或药理学可接受的盐(药用盐)。

所述化合物(I)或药理学可接受的盐(药用盐)的剂量依赖于而给药途径，目标疾病，症状，患者的体重和年龄，和所用化合物而改变，并可以依赖于给药对象适当地确定。当口服给药于成人时，剂量通常为0.01-1000mg/kg体重/天，优选0.05-500mg/kg体重/天，其优选以分剂量每日一次至几次施用。

实施例

通过参照参考实施例和实施例下面详细解释本发明，所述参考实施例和实施例不应被认为是限制性的。

除非特别说明¹H-NMR是在300MHz下测量的。使用四甲基硅烷(TMS)作为内标测量¹H-NMR的化学位移，并表示为每百万(ppm)分成几部分的相对德尔塔(δ)值。对于偶合常数，使用s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，dd(双峰的双峰)，td(双重峰的三重峰)，brs(宽单峰)等以赫兹表示明显的峰裂数。使用由Merck制备的硅胶进行薄层色谱法，使用由Fuji Silysia Chemical Ltd制备的硅胶进行柱层析。使用Develosil Combi-RP进行HPLC纯化。关于干燥萃取中的有机溶液，使用无水硫酸钠或无水硫酸镁，除非特别说明。

参考实施例1

3-[(S)-6-氨基-2-(苄氧基羰基)氨基己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

(1)将N-α-苄氧基羰基-N-ε-叔丁氧羰基-L赖氨酸(19g)溶解在二氯甲烷(200mL)，并连续加入噻唑烷(3.91mL)，HOBT一水化物(11.5g)和EDC盐酸盐(14.4g)。搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应溶液，并加入10％柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤萃取液并干燥。在减压下蒸发溶剂以产生3-[(S)-6-(叔丁氧基羰基)氨基-2-(苄氧基羰基)氨基己酰基]-1，3-噻唑烷。

(2)将三氟乙酸(100mL)加入上述化合物并搅拌混合物3小时。在减压下将反应溶液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物并在减压下干燥和浓缩萃取液以产生标题化合物(17g)。

MS(ESI)m/z：352[MH]⁺

参考实施例2

3-{(S)-2-氨基-6-[(9H-芴-9-基)甲氧羰基]氨基己酰}-1，3-噻唑烷的合成

(1)将N-α-叔丁氧基羰基-N-ε-(9H-芴-9-基)甲氧羰基-L-赖氨酸(3.7g)溶解在二氯甲烷(200mL)，并连续加入噻唑烷(740μL)，HOBT一水化物(1.8g)和EDC盐酸盐(2.3g)。搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应溶液，并向残渣中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤萃取液，干燥和在减压下浓缩以产生3-{(S)-2-(叔丁氧基羰基)氨基-6-[(9H-芴-9-基)甲氧羰基]氨基己酰}-1，3-噻唑烷。

(2)将三氟乙酸(10mL)加入上述化合物并搅拌混合物1小时。在减压下将反应溶液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。继续用饱和盐水洗涤萃取液，干燥和在减压下浓缩以产生标题化合物(1.68g)。

MS(ESI)m/z：440[MH]⁺

参考实施例3

3-((S)-1-叔丁氧基羰基-4-氧-2-吡咯烷基(pyrrolizinyl)羰基)-1，3-噻唑烷的合成

(1)将N-叔丁氧基羰基-L-反-4-羟脯氨酸(69.4g)和噻唑烷(29.4g)溶解在DMF(300mL)中，并连续加入HOBT(50.5g)和EDC盐酸盐(63.3g)。室温下搅拌混合物18小时。浓缩反应溶液，并向浓缩物加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。干燥萃取液并在减压下蒸发溶剂以产生无色透明油状3-((2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(56.3g)。

(2)将上述化合物(55.4g)和三乙胺(46mL)溶解在二氯甲烷(350mL)中，在冰冷却下加入吡啶三氧化硫复合物(52.4g)在二甲亚砜(150mL)中的溶液，并搅拌混合物2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱产生白色固体的标题化合物(30.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.47(9H，s)，2.45-2.57(1H，m)， 2.70-2.93(1H，m)，2.97-3.22(2H，m)，3.66-3.78(0.6H，m)，3.80-4.10(3H，m)，4.28-4.38(0.4H，m)，4.45-5.08(3H，m).

实施例1

3-[(S)-2-氨基-6-(2-硝基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷三氟乙酸盐的合成

将参考实施例1中的标题化合物(351mg)溶解在DMF(5mL)中，并加入二异丙基乙胺(0.258mL)和1-氟-2-硝基苯(141mg)。在80℃下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加至获得的残渣。在搅拌10分钟后，将反应混合物加样至ChemElut(Valian)，10分钟后用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩洗出液，通过HPLC纯化残渣以产生3-[(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-(2-硝基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷(140mg)。

(2)将上述化合物(140mg)溶解在三氟乙酸(7mL)中，并加入苯硫基甲烷(0.35mL)。让混合物静置过夜。蒸发三氟乙酸并加入水。在用二乙醚洗涤后，加入5％氨水将pH调至8，在减压下浓缩混合物。通过HPLC纯化残渣以产生黄色固体的标题化合物(55.2mg)。

MS(ESI)m/z 339[MH]⁺

实施例2

3-[(S)-2-氨基-6-(3-硝基吡啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷三氟乙酸盐的合成

(1)以与实施例1(1)相同的方式并使用参考实施例1的标题化合物(351mg)和2-氯-3-硝基吡啶(158mg)，获得3-[(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-(3-硝基吡啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷(284mg)。

(2)以与实施例1(2)相同的方式并使用上述化合物(284mg)获得黄色固体的标题化合物(108mg)。

MS(ESI)m/z 340[MH]⁺

实施例3

3-[(S)-2-氨基-6-(2-氰基-3-氟代苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷三氟乙酸盐的合成

(1)以与实施例1(1)相同的方式并使用参考实施例1的标题化合物(351mg)和2，6-二氟代苄腈(139mg)，获得3-[(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-(2-氰基-3-氟代苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷(250mg)。

(2)以与实施例1(2)相同的方式并使用上述化合物(250mg)获得白色固体的标题化合物(110mg)。

MS(ESI)m/z 337[MH]⁺

实施例4

3-[(S)-2-氨基-6-(4-硝基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

(1)以与实施例1(1)相同的方式并使用参考实施例1的标题化合物(351mg)和4-氟代硝基苯(141mg)，获得3-[(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-(4-硝基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷(298mg)。

(2)以与实施例1(2)相同的方式并使用上述化合物(298mg)获得标题化合物的三氟乙酸盐水溶液。向其中加入碳酸钾并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩以产生标题化合物(66mg)。

MS(ESI)m/z 337[MH]⁺

实施例5

3-[(S)-2-氨基-6-(4-氰基-2-硝基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

(1)以与实施例1(1)相同的方式并使用参考实施例1的标题化合物(351mg)和4-氯-3-硝基苄腈(183mg)，获得3-[(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-(4-氰基-2-硝基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷(404mg)。

(2)以与实施例1(2)相同的方式并使用上述化合物(404mg)获得标题化合物的三氟乙酸盐水溶液。向其中加入碳酸钾并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩以产生标题化合物(124mg)。

MS(ESI)m/z 364[MH]⁺

实施例6

3-[(S)-2-氨基-6-(5-氰基吡啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)以与实施例1(1)相同的方式并使用参考实施例1的标题化合物(2.00g)和2-氯-5-氰基吡啶(1.38g)，获得3-[(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-(5-氰基吡啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷(1.65g)。

(2)将上述化合物(1.64g)溶解在三氟乙酸(15mL)中，加入苯硫基甲烷(2.1mL)。搅拌混合物过夜。蒸发三氟乙酸并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣并将获得的油状物质溶解在乙酸乙酯中。加入盐酸/乙酸乙酯，通过过滤收集沉淀固体以产生白色固体的标题化合物(0.443g)。

MS(ESI)m/z 319[MH]⁺

实施例7

3-[(S)-2-氨基-6-(4-甲磺酰苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

(1)将参考实施例2的标题化合物(1.68g)溶解在二氯甲烷(25mL)中，并加入碳酸对硝基苯酯Wang树脂(2.15g)。搅拌混合物3天。去除溶剂并连续用DMF1次，甲醇和二氯甲烷交替3次和甲醇3次洗涤树脂，在减压下干燥。将20％哌啶/DMF加入获得的树脂，在搅拌5分钟后，通过过滤收集产生的树脂，重复该操作3次。连续用DMF 3次，二氯甲烷3次和甲醇3次洗涤树脂，在减压下干燥。

(2)将N-甲基吡咯烷酮(7mL)加入通过上述操作获得的树脂(700mg)，并加入4-氟代苯基甲砜(543mg)和二异丙基乙胺(0.544mL)。在100℃下搅拌混合物过夜。通过过滤收集树脂，连续用DMF 3次，甲醇和二氯甲烷交替3次和甲醇3次洗涤。将50％三氟乙酸/二氯甲烷(7mL)加入获得的树脂，搅拌混合物2小时。滤去树脂并在减压下浓缩残渣。通过HPLC纯化获得的残渣，将碳酸钾加入洗出液。用乙酸乙酯萃取混合物并在减压下将萃取液干燥和浓缩以产生标题化合物(26.9mg)。

MS(ESI)m/z 372[MH]⁺

实施例8

3-[(S)-2-氨基-6-(2-氰基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氟代苄腈(0.277mL)，获得标题化合物(3mg)。

MS(ESI)m/z 319[MH]⁺

实施例9

3-[(S)-2-氨基-6-(4-氰基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和4-氟代苄腈(0.277mL)，获得标题化合物(6.8mg)。

MS(ESI)m/z 319[MH]⁺

实施例10

3-[(S)-2-氨基-6-(4-溴-2-氰基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氟-5-溴代苄腈(480mg)，获得标题化合物(24.8mg)。

MS(ESI)m/z 397，399[MH]⁺

实施例11

3-{(S)-2-氨基-6-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯基氨基]己酰}-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和4-氟-3-(三氟甲基)苄腈(453mg)，获得标题化合物(18.8mg)。

MS(ESI)m/z 387[MH]⁺

实施例12

3-{(S)-2-氨基-6-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基]己酰}-1，3-噻唑烷

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(516mg)，获得标题化合物(16.1mg)。

MS(ESI)m/z 397，399[MH]⁺

实施例13

3-{(S)-2-氨基-6-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基氨基]己酰}-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和4-氟-2-(三氟甲基)苄腈(453mg)，获得标题化合物(80.7mg)。

MS(ESI)m/z 387[MH]⁺

实施例14

3-[(S)-2-氨基-6-(5-硝基吡啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和5-硝基-2-氯吡啶(379mg)，获得标题化合物(20mg)。

MS(ESI)m/z 340[MH]⁺

实施例15

3-[(S)-2-氨基-6-(2-氰基-4-氟苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2，5-二氟代苄腈(334mg)，获得标题化合物(7.9mg)。

MS(ESI)m/z 337[MH]⁺

实施例16

3-[(S)-2-氨基-6-(4-氰基-2-氟苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和3，4-二氟代苄腈(334mg)，获得标题化合物(24mg)。

MS(ESI)m/z 337[MH]⁺

实施例17

3-[(S)-2-氨基-6-(3-氯-2-氰基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氯-6-氟代苄腈(372mg)，获得标题化合物(18.7mg)。

MS(ESI)m/z 353，355[MH]⁺

实施例18

3-[(S)-2-氨基-6-(3-氯-4-氰基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氯-4-氟代苄腈(372mg)，获得标题化合物(52.7mg)。

MS(ESI)m/z 353，355[MH]⁺

实施例19

3-[(S)-2-氨基-6-(4-氯-2-氰基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和5-氯-2-氟代苄腈(372mg)，获得标题化合物(77.3mg)。

MS(ESI)m/z 353，355[MH]⁺

实施例20

3-[(S)-2-氨基-6-(2-溴-4-氰基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和3-溴-4-氟代苄腈(477mg)，获得标题化合物(80.3mg)。

MS(ESI)m/z 397，399[MH]⁺

实施例21

3-[(S)-2-氨基-6-(2-氰基-5-溴苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氟-4-溴苄腈(477mg)，获得标题化合物(54.9mg)。

MS(ESI)m/z 397，399[MH]⁺

实施例22

3-[(S)-2-氨基-6-(2-氰基-4-三氟甲基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氟-5-(三氟甲基)苄腈(454mg)，获得标题化合物(73.9mg)。

MS(ESI)m/z 397[MH]⁺

实施例23

3-[(S)-2-氨基-6-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氯-5-三氟甲基吡啶(434mg)，获得标题化合物(10mg)。

MS(ESI)m/z 363[MH]⁺

实施例24

3-[(S)-2-氨基-6-(嘧啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氯嘧啶(274mg)，获得标题化合物(13.2mg)。

MS(ESI)m/z 296[MH]⁺

实施例25

3-[(S)-2-氨基-6-(4-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氯-4-三氟甲基嘧啶(437mg)，获得标题化合物(54.6mg)。

MS(ESI)m/z 364[MH]⁺

实施例26

3-[(S)-2-氨基-6-(3-氰基吡啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氯-3-氰基吡啶(331mg)，获得标题化合物(30.8mg)。

MS(ESI)m/z 320[MH]⁺

实施例27

3-[(S)-2-氨基-6-(2-氰基-4-硝基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷的合成

以与实施例7(2)相同的方式和使用实施例7(1)的树脂(700mg)和2-氟-5-硝基苄腈(398mg)，获得标题化合物(59.4mg)。

MS(ESI)m/z 364[MH]⁺

实施例28

3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将N-α-苄氧基羰基-N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸(8.60g)溶解在甲酸(50mL)中，在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应溶液，将残渣溶解在乙酸(100mL)中，并加入乙酸钠(1.85g)和亚硝酸钠(4.68g)。在40℃下将混合物搅拌过夜。在减压下将反应溶液浓缩，并将水加入残渣。用氯仿萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩以产生(S)-6-乙酰氧基-2-(苄氧基羰基)氨基己酸(3.52g)。

(2)将上述化合物(3.23g)溶解在DMF(60mL)中，连续加入噻唑烷(0.79mL)，HOBT一水合物(1.68g)和EDC盐酸盐(2.1g)。在室温下将混合物搅拌过夜。在减压下浓缩反应溶液，并加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩以产生3-[(S)-6-乙酰氧基-2-(苄氧基羰基)氨基己酰基]-1，3-噻唑烷(1.5g)。

(3)将上述化合物(1.5g)溶解在甲醇(15mL)中并加入碳酸钾(0.69g)。在室温下将混合物搅拌2小时。过滤反应溶液并在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残渣以产生无色油状3-[(S)-2-(苄氧基羰基)氨基-6-羟基己酰基]-1，3-噻唑烷(0.64g)。

(4)将上述化合物(590mg)和三乙胺(0.26mL)溶解在二氯甲烷(10mL)中并逐滴加入甲磺酰氯(0.14mL)。在室温下将混合物搅拌3小时。用水洗涤反应溶液，干燥并在减压下浓缩。将残渣溶解在DMF(10mL)和1-(2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪(469mg)中并加入碳酸钾(461mg)。在80℃下将混合物搅拌6小时。在减压下浓缩反应溶液，并将水加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物并将萃取液干燥和在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生3-{(S)-2-苄氧基羰基氨基-6-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷(270mg)。

(5)将上述化合物(260mg)溶解在三氟乙酸(5mL)中并加入苯硫基甲烷(0.5mL)。在室温下将混合物搅拌过夜。蒸发三氟乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣，将获得的油溶解在乙酸乙酯中。加入盐酸/乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的固体以产生白色固体的标题化合物(22.9mg)。

MS(ESI)m/z 481[MH]⁺

实施例29

3-{(2S，4S)-4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将参考实施例3的标题化合物(1.50g)和2-(1-哌嗪基)嘧啶(0.903g)溶解在1，2-二氯乙烷(25mL)中，加入乙酸(0.29mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g)。在室温下将混合物干燥16小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(2.12g)。

(2)将上述化合物(2.12g)溶解在5.6mol/L盐酸-乙醇溶液(10mL)并在室温下搅拌混合物22小时。在减压下浓缩反应溶液以产生白色固体的标题化合物(2.05g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.33(1H，m)，2.92-4.33(15H，m)，4.47-4.77(5H，m)，6.79(1H，t，J＝4.8Hz)，8.46(2H，d，J＝4.8Hz)，9.14(1H，brs)，11.01(1H，brs).

实施例30

3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基-6-苯基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将4，4，4-三氟-1-苯基-1，3-丁二酮(10.8g)和脲(6.01g)溶解在乙醇(25mL)中并加入浓盐酸(5mL)。在回流下加热混合物2.5小时。在减压下浓缩反应溶液，加入水。用氯仿洗涤混合物。将饱和碳酸氢钠加入水层并通过过滤收集沉淀，以产生淡粉红色结晶粉末的2-羟基-4-苯基-6-三氟甲基嘧啶(5.03g)。

(2)将磷酰氯(7.8mL)加入上述化合物(5.03g)并在100℃下将混合物搅拌9小时。将冰加入反应溶液并加入5mol/L氢氧化钠水溶液以碱化溶液。通过过滤收集沉淀以产生白色固体的2-氯-4-苯基-6-三氟甲基嘧啶(5.71g)。

(3)在130℃下熔化哌嗪(25.8g)并加入上述化合物(13.1g)。搅拌混合物2小时。将水加入反应溶液，并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。将己烷加入残渣，并通过过滤收集沉淀以产生白色固体的1-(4-三氟甲基-6-苯基-2-嘧啶基)哌嗪(2.92g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用参考实施例3的标题化合物(0.601g)和上述化合物(0.678g)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(4-三氟甲基-6-苯基-2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.18g)。

(5)以与实施例29(2)相同的方式并使用上述化合物(1.18g)，获得作为白色粉末的标题化合物(1.02g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.29(1H，m)，2.90-4.05(15H，m)，4.37-4.86(5H，m)，7.54-7.65(3H，m)，7.76(1H，s)，8.27-8.30(2H，m)，9.15(1H，brs)，10.76(1H，brs).

实施例31

3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将磷酰氯(15mL)加入2-三氟甲基-4-羟基嘧啶(2.50g)，并在60℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩以产生棕色油状2-三氟甲基-4-羟基嘧啶(0.600g)。

(2)加热下将哌嗪(845mg)溶解在DMF(6mL)中，并在40℃下加入上述化合物(597mg)的DMF溶液(1mL)。在室温下将混合物搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液，并将水加入残渣。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩以产生棕色固体的1-(2-三氟甲基-4-嘧啶基)哌嗪(680mg)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式并使用参考实施例3的标题化合物(0.832g)和上述化合物(0.676g)，获得浅棕色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.28g)。

(4)将上述化合物(1.27g)溶解在乙醇(3mL)中，并加入4.1mol/L盐酸-乙醇溶液(3mL)。在室温下将混合物搅拌13小时。在减压下浓缩反应溶液并将乙酸乙酯加入残渣。通过过滤收集沉淀以产生白色固体的标题化合物(1.02g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.15-2.33(1H，m)，2.90-4.05(16H，m)，4.45-4.78(3H，m)，7.24(1H，d，J＝6.3Hz)，8.45(1H，d，J＝6.3Hz)，9.12(1H，brs)，10.83(1H，brs)，12.7(1H，brs).

实施例32

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将1-苄氧基羰基哌嗪(6.35g)溶解在丙酮(40mL)中，并在冰冷却下加入4-甲氧基苯基异硫氰酸盐(5.19g)。在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应溶液，将残渣溶解在二氯甲烷(80mL)中。在冰冷却下加入甲基碘(2.7mL)，在室温下搅拌混合物17小时。将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩以产生棕色油状的1-苄氧基羰基-4-[(甲硫基)(4-甲氧基苯基)亚氨基甲基]哌嗪(12.8g)。

(2)将上述化合物(12.8g)和氨基乙醛二甲基乙缩醛(6.1mL)溶解在吡啶(60mL)中。在110℃下加热搅拌混合混合物25小时。在减压下浓缩反应溶液，并将保护碳酸氢钠水溶液加至残渣。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。将残渣溶解在2mol/L盐酸(120mL)中，并在100℃下加热混合物1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，并用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生棕色油状1-苄氧基羰基-4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑基]哌嗪(7.91g)。

(3)将上述化合物(7.91g)和苯硫基甲烷(6mL)溶解在三氟乙酸(60mL)中并在室温下搅拌混合物6小时。在减压下浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过HPLC纯化残渣以产生无色透明油状1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑基]哌嗪(0.628g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(624mg)和参考实施例3的标题化合物(601mg)，获得白色固体的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(416mg)。

(5)将上述化合物(411mg)溶解在乙酸乙酯(1mL)中并加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(1mL)。在室温下搅拌混合物18小时。通过过滤收集沉淀以产生白色粉末的标题化合物(413mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.04-2.20(1H，m)，2.82-4.00(16H，m)，4.42-4.75(3H，m)，7.15(1H，d，J＝8.9Hz)，7.42-7.47(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.9Hz)，9.04(1H，brs)，10.88(1H，brs)，14.1(1H，brs).

实施例33

3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将3，3-二乙氧基丙酸乙酯(5.34g)溶解在四氢呋喃(60mL)中，并在室温下加入1mol/L氢氧化钠水溶液(29mL)。搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应溶液，将残渣悬浮在DMF(60mL)中。在室温下加入HOBT(5.16g)，EDC盐酸盐(6.46g)和1-苄氧基羰基哌嗪(6.20g)，丙在室温下搅拌6小时。在减压下蒸发溶剂，将水加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液并干燥。在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状1-苄氧基羰基-4-(3，3-二乙氧基丙酰)哌嗪(10.0g)。

(2)将上述化合物(3.28g)溶解在氯仿(30mL)中，并在冰冷却下加入50％三氟乙酸水溶液(20mL)。在室温下搅拌混合物24小时。用氯仿萃取反应溶液。连续用水和饱和盐水洗涤萃取液并干燥。在减压下蒸发溶剂并将残渣溶解在乙醇(60mL)中。加入苯肼(0.886mL)和甲磺酸(0.060mL)，并在室温下搅拌混合物3小时。将吡啶(1mL)加入反应溶液并在减压下蒸发溶剂。将残渣溶解在吡啶(50mL)中，并加入磷酰氯(1.68mL)。在室温下搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液，将水加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液并干燥。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状1-苄氧基羰基-4-(1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(0.218g)。

(3)将上述化合物(218mg)溶解在甲醇(10mL)中并加入10％钯/碳(200mg)。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物6小时。过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液以产生白色粉末的1-(1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(137mg)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(137mg)和参考实施例3的标题化合物(180mg)，获得白色粉末的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(204mg)。

(5)将上述化合物(204mg)溶解在甲醇(10mL)中并在室温下加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯(3mL)。搅拌混合物64小时。在减压下将反应溶液浓缩，将残渣溶解在甲醇中。加入乙酸乙酯并通过过滤收集沉淀以产生白色固体的标题化合物(170mg)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.10-2.30(1H，m)，2.80-4.10(16H，m)，4.46-4.74(3H，m)，6.10(1H，d，J＝1.7Hz)，7.34-7.37(1H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.56(1H，d，J＝1.7Hz)，7.79-7.81(2H，m)，9.07(1H，brs)，10.65(1H，brs).

实施例34

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-氟苯基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)以与实施例33(2)相同的方式并使用实施例33(1)的产物(5.70g)和4-氟苯肼(1.05g)，获得油状的1-苄氧基羰基-4-[1-(4-氟苯基)-5-吡唑基]哌嗪(0.075g)。

(2)以与实施例33(3)相同的方式并使用上述化合物(62mg)和10％钯/碳(10mg)，获得白色粉末的1-[1-(4-氟苯基)-5-吡唑基]哌嗪(40mg)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(40mg)和参考实施例3的标题化合物(48mg)，获得白色粉末的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[1-(4-氟苯基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(76mg)。

(4)以与实施例33(5)相同的方式并使用上述化合物(76mg)，获得白色固体的标题化合物(56mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.00-2.33(1H，m)，2.80-4.10(16H，m)，4.45-4.74(3H，m)，6.11(1H，d，J＝1.8Hz)，7.29-7.36(2H，m)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.78-7.85(2H，m)，9.04(1H，brs)，10.51(1H，brs).

实施例35

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将1-叔丁氧羰基哌嗪(103g)溶解在DMF(600mL)中并在室温下20分钟内加入双烯酮(56mL)。搅拌混合物2小时。在减压下蒸发溶剂并用乙酸乙酯稀释残渣。用水和饱和盐水洗涤混合物并干燥。在减压下蒸发溶剂以产生浅棕色的1-乙酰乙酰基-4-叔丁氧羰基哌嗪(129g)。

(2)将上述化合物(3.92g)溶解在乙醇(200mL)中并在室温下加入盐酸4-氟苯肼(2.36g)和分子筛3A(10g)。搅拌混合物4小时。滤去分子筛并将吡啶(4mL)加入滤液。在减压下蒸发溶剂。在室温下将残渣溶解在吡啶(200mL)和磷酰氯(3.0mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液，将水加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生棕色油状的1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(2.03g)。

(3)将上述化合物(2.03g)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并在室温下加入三氟乙酸(4mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物和干燥萃取液，在减压下浓缩以产生棕色油状的1-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(1.42g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(1.42g)和参考实施例3的标题化合物(1.36g)，可以获得白色粉末的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(1.85g)。

(5)将上述化合物(1.85g)溶解在甲醇(10mL)和氯仿(5mL)中，并加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液以产生白色固体的标题化合物(1.37g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.17(3H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.90-4.35(16H，m)，4.43-4.82(3H，m)，5.95(1H，s)，7.21-7.37(2H，m)，7.74-7.89(2H，m)，9.13(1H，brs)，11.10(1H，brs).

实施例36

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将实施例35(1)的产物(1.92g)溶解在乙醇(50mL)中并在室温下加入盐酸2-氟苯肼(1.16g)。搅拌混合物4小时。将吡啶(1mL)加入反应溶液并在减压下蒸发溶剂。将残渣溶解在吡啶(30mL)中并在室温下加入磷酰氯(1.33mL)。搅拌混合物19小时。在减压下浓缩反应溶液，将水加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液并干燥。在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状1-叔丁氧羰基-4-[1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(0.640g)。

(2)将上述化合物(640mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并在室温下加入三氟乙酸(3mL)。搅拌混合物3小时。在减压下蒸发溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣。用氯仿萃取混合物。干燥萃取液并在减压下蒸发以产生油状1-[1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(430mg)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(430mg)和参考实施例3的标题化合物(472mg)，可以获得淡黄色粉末的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(778mg)。

(4)将上述化合物(778mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中并在室温下加入三氟乙酸(5mL)。搅拌混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯(20mL)中。向该溶剂加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯(1.5mL)，并通过过滤收集沉淀以产生白色固体的标题化合物(608mg)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.03-2.25(1H，m)，2.16(3H，s)，2.72-4.00(16H，m)，4.45-4.71(3H，m)，5.91(1H，s)，7.32-7.35(1H，m)，7.40-7.44(1H，m)，7.51-7.57(2H，m)，9.02(1H，brs)，10.41(1H，brs).

实施例37

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)以与实施例36(1)相同的方式并使用实施例35(1)的产物(5.10g)和盐酸3-氟苯肼(3.22g)，获得黄色固体的1-叔丁氧羰基-4-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(1.55g)。

(2)以与实施例36(2)相同的方式并使用上述化合物(1.55g)，获得油状1-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(1.12g)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(1.12g)和参考实施例3的标题化合物(1.17g)，获得白色粉末的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(1.97g)。

(4)以与实施例36(4)相同的方式并使用上述化合物(1.97g)，获得白色固体的标题化合物(1.60g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.10-2.35(1H，m)，2.17(3H，s)，2.90-4.15(16H，m)，4.46-4.76(3H，m)，5.98(1H，s)，7.11-7.19(1H，m)，7.47-7.55(1H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.70-7.73(1H，m)，9.09(1H，brs)，10.79(1H，brs).

实施例38

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)以与实施例35(2)相同的方式并使用实施例35(1)的化合物(5.0g)和盐酸4-氯苯基肼(3.5g)，获得棕色固体的1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(2.2g)。

(2)以与实施例35(2)相同的方式并使用上述化合物(2.2g)，获得棕色油状的1-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(1.7g)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(1.7g)和参考实施例3的标题化合物(1.5g)，获得白色固体的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(2.8g)。

(4)将上述化合物(2.8g)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并在室温下加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(40mL)。搅拌混合物3小时。通过过滤收集沉淀以产生白色粉末的标题化合物(2.2g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.17(3H，s)，2.25-2.40(1H，m)，2.95-4.15(17H，m)，4.46-4.77(3H，m)，5.97(1H，s)，7.48-7.53(2H，m)，9.13(1H，brs)，11.01(1H，brs).

实施例39

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)以与实施例35(2)相同的方式并使用实施例35(1)的产物(5.0g)和盐酸4-氰基苯肼(3.3g)，获得淡黄色固体的1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(2.7g)。

(2)以与实施例36(2)相同的方式并使用上述化合物(2.7g)，获得淡黄色固体的1-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(2.1g)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(2.1g)和参考实施例3的标题化合物(1.8g)，获得白色固体的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[1-(4-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(3.2g)。

(4)以与实施例38(4)相同的方式并使用上述化合物(3.2g)，获得白色粉末的标题化合物(2.3g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.19(3H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.95-4.15(17H，m)，4.46-4.77(3H，m)，6.05(1H，s)，7.91(2H，d，J＝9.0Hz)，8.08(2H，d，J＝9.0Hz)，9.13(1H，brs)，10.09(1H，brs).

实施例40

3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(2-吡啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将实施例35(1)的产物(3.92g)溶解在乙醇(20mL)中并在室温下加入2-肼基吡啶(1.58g)，甲磺酸(0.094mL)和分子筛3A(10g)。搅拌混合物18小时。滤去分子筛并将吡啶(4mL)加入滤液。在减压下蒸发溶剂。将残渣溶解于吡啶(200mL)中，并在室温下加入磷酰氯(3.0mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生1-叔丁氧羰基-4-[3-甲基-1-(2-吡啶基)-5-吡唑基]哌嗪(230mg)。

(2)将上述化合物(230mg)溶解于二氯乙烷(10mL)中，并在室温下加入三氟乙酸(2mL)。搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加至残渣。用氯仿萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩以产生1-[3-甲基-1-(2-吡啶基)-5-吡唑基]哌嗪(180mg)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(180mg)和参考实施例3的标题化合物(222mg)，获得淡黄色油状的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[3-甲基-1-(2-吡啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(284mg)。

(4)将上述化合物(284mg)溶解在甲醇(4mL)和氯仿(2mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(6mL)。搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应溶液以产生白色固体的标题化合物(176mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.19(3H，s)，2.24-2.44(1H，m)，2.88-4.20(16H，m)，4.42-4.80(3H，m)，5.99(1H，s)，7.30-7.40(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92-8.01(1H，m)，8.46-8.54(1H，m)，9.14(1H，brs)，11.05(1H，brs).

实施例41

3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(3-吡啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷三马来酸盐的合成

(1)将3-氨基吡啶(20g)溶解在浓盐酸(125mL)中，在-10C下在20分钟内加入亚硝酸钠(15g)的水溶液(40mL)。在0℃下搅拌混合物2小时。在-2℃下在20分钟内将该溶液加至氯化锡(II)(80g)在浓盐酸中的溶液(200mL)中。搅拌混合物14小时。滤去沉淀并加入冰。用50％氢氧化钾水溶液使混合物变得强碱性并用二氯甲烷萃取。干燥萃取液并在减压下浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯(400mL)中并在冰冷却下加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(55mL)。通过过滤收集沉淀以产生淡黄色固体的3-肼基吡啶二盐酸盐(18g)。

(2)将上述化合物(3.5g)悬浮在乙醇(100mL)中，在室温下加入实施例35(1)的产物(5.0g)，分子筛3A(10g)和吡啶(20mL)。搅拌混合物2小时。将吡啶(100mL)加入反应混合物，滤去混合物。在减压下浓缩滤液。将残渣悬浮在吡啶(100mL)中，并在室温下加入磷酰氯(3.8mL)。搅拌混合物13小时。在减压下浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣。用氯仿萃取混合物。干燥萃取液并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残渣以产生棕色固体的1-叔丁氧羰基-4-[3-甲基-1-(3-吡啶基)-5-吡唑基]哌嗪(1.3g)。

(3)以与实施例36(2)相同的方式并使用上述化合物(1.3g)，获得棕色油状的1-[3-甲基-1-(3-吡啶基)-5-吡唑基]哌嗪(876mg)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(0.876g)和参考实施例3的标题化合物(0.900g)，获得棕色油状的3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[3-甲基-1-(3-吡啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(1.5g)。

(5)将上述化合物(1.5g)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并在室温下加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(40mL)。搅拌混合物14小时。在反应后，加入水和1mol/L盐酸。分离水层并用10mol/L氢氧化钠水溶液使成为强碱性。用氯仿萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩。将残渣溶解于乙醇(100mL)，在冰冷却下加入马来酸(950mg)在乙醇(20mL)中的溶液。通过过滤收集沉淀以产生白色粉末的标题化合物(1.0g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.60-1.78(1H，s)，2.17(3H，s)，2.50-3.90(20H，m)，4.42-4.71(4H，m)，5.91(1H，s)，6.19(6H，s)，7.49-7.53(1H，m)，8.12-8.16(1H，m)，8.18-8.50(1H，m)，8.98-8.99(1H，m).

实施例42

3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(4-吡啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷三马来酸盐的合成

(1)将盐酸4-氯吡啶(14g)加入一水合肼(50mL)并在120℃下搅拌混合物1小时。将1mol/L氢氧化钠水溶液(100mL)和氯化钠加入反应溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，并干燥萃取液，在减压下浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯(100mL)中，并在冰冷却下加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(50mL)。通过过滤收集沉淀以产生淡黄色固体的二盐酸4-肼基吡啶(16g)。

(2)以与实施例41(2)相同的方式并使用上述化合物(3.5g)和实施例35(1)的产物(5.0g)，获得淡黄色固体的1-叔丁氧基羰基-4-[3-甲基-1-(4-吡啶基)-5-吡唑基]哌嗪(3.4g)。

(3)以与实施例36(2)相同的方式并使用上述化合物(3.4g)，获得淡黄色固体的1-[3-甲基-1-(4-吡啶基)-5-吡唑基]哌嗪(2.4g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(2.4g)和参考实施例3的标题化合物(2.5g)，获得白色固体的3-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-{4-[3-甲基-1-(4-吡啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(4.1g)。

(5)以与实施例41(5)相同的方式并使用上述化合物(4.1g)，获得白色粉末的标题化合物(4.3g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.60-1.80(1H，m)，2.18(3H，s)，2.55-3.90(20H，m)，4.43-4.72(4H，m)，5.98(1H，s)，6.18(6H，s)，7.92-7.94(2H，m)，8.61-8.63(2H，m).

实施例43

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将2-氯-5-氰基吡啶(5.0g)溶解在THF(100mL)中并加至一水合肼(9.0mL)。回流混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥萃取液并在减压下浓缩以产生浅棕色固体的2-氰基-5-肼基吡啶(4.3g)。

(2)将上述化合物(2.6g)悬浮在乙醇(200mL)中，加入实施例35(1)的产物(5.0g)，分子筛3A(10g)和甲磺酸(2.6g)。在室温下搅拌混合物18小时。将吡啶(10mL)加入反应混合物并滤去分子筛3A。在减压下浓缩滤液。将残渣溶解在吡啶(200mL)中，并在室温下加入磷酰氯(3.8mL)。搅拌混合物15小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用水和饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生淡黄色固体的1-叔丁氧羰基-4-[1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(1.3g)。

(3)以与实施例36(2)相同的方式并使用上述化合物(1.3g)，获得棕色固体的1-[1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-甲基-5-吡唑基]哌嗪(1.1g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(1.1g)和参考实施例3的标题化合物(0.900g)，获得白色固体的3-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-{4-[1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(1.6g)。

(5)以与实施例38(4)相同的方式和使用上述化合物(1.6g)，获得白色粉末的标题化合物(1.3g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.21(3H，s)，2.25-2.45(1H，m)，2.95-4.19(17H，m)，4.47-4.77(3H，m)，6.05(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，8.37(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.93(1H，d，J＝2.3Hz)，9.15(1H，brs)，10.80(1H，brs).

实施例44

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将1-苄氧基羰基哌嗪(19.0g)溶解在吡啶(150mL)中并在室温下加入乙酐(9.0mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液，并将10％柠檬酸水溶液加至残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥和在减压下浓缩以产生油状的4-乙酰基-1-苄氧基羰基哌嗪(22.6g)。

(2)将上述化合物(7.12g)溶解在四氢呋喃(150mL)中，在40分钟内在-78℃下逐滴加入1mol/L二(三甲代甲硅烷基)酰胺锂-四氢呋喃溶液(41mL)。在所述温度下搅拌1小时后，将三氟乙酸乙酯(4.85mL)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入反应溶液。将混合物逐步升温至室温并搅拌18小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生淡黄色固体的1-苄氧基羰基-4-三氟乙酰乙酰基哌嗪(7.35g)。

(3)以与实施例36(1)相同的方式并使用上述化合物(1.96g)和苯肼(0.540mL)，获得油状1-苄氧基羰基-4-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(0.416g)。

(4)以与实施例33(3)相同的方式并使用上述化合物(416mg)，获得白色固体的1-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(286mg)。

(5)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(286mg)和参考实施例3的标题化合物(280mg)，获得浅棕色粉末的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(322mg)。

(6)以与实施例33(5)相同的方式并使用上述化合物(322mg)，获得白色固体的标题化合物(294mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.00-2.28(1H，m)，2.80-4.00(16H，m)，4.44-4.74(3H，m)，6.64(1H，s)，7.44-7.49(1H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.77-7.79(2H，m)，9.03(1H，brs)，10.55(1H，brs).

实施例45

3-{(2S，4S)-4-[4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)以与实施例29(1)相同的方式并使用1-(1H-吲哚-3-基)哌嗪(178mg)和参考实施例3的标题化合物(264mg)，获得无色透明油状

3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(442mg)。

(2)将上述化合物(442mg)溶解在甲醇(10mL)和氯仿(5mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液以产生白色固体的标题化合物(210mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.20-2.48(1H，m)，2.90-4.30(16H，m)，4.41-4.80(3H，m)，7.02(1H，t，J＝6.9Hz)，7.25-7.46(2H，m)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，9.20(1H，brs)，10.78(1H，brs)，12.26(1H，s)，12.34(1H，brs).

实施例46

3-{(2S，4S)4-[4-(4-三氟甲基-6-甲氧基-2-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将对茴香胺(10g)溶解在甲苯(100mL)中，并加入三氟乙酰乙酸乙酯(12mL)和分子筛4A(5.0g)。回流混合物2小时。滤去分子筛4A，并在减压下浓缩滤液。将75％多磷酸(40mL)加入残渣并在130℃下搅拌混合物2小时。将反应溶液倒在冰上并通过过滤收集沉淀，干燥并用氯仿-醚(1∶2)的混合溶液洗涤以产生白色固体的4-三氟甲基-2-羟基-6-甲氧基喹啉(4.9g)。

(2)将上述化合物(4.9g)加至磷酰氯(8.0mL)并在100℃下搅拌混合物3小时。将冰加入反应溶液，然后加入4mol/L氢氧化钠水溶液以强烈碱化混合物。通过过滤收集沉淀以产生白色固体的2-氯-4-三氟甲基-6-甲氧基喹啉(4.9g)。

(3)在130℃下熔化哌嗪(10g)并加入上述化合物(4.9g)。搅拌混合物2小时并将水加入反应混合物。用乙酸乙酯和氯仿萃取混合物。干燥萃取液并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残渣以产生黄色固体的1-(4-三氟甲基-6-甲氧基-2-喹啉基)哌嗪(5.7g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式和使用上述化合物(1.1g)以及参考实施例3的标题化合物(0.900g)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(4-三氟甲基-6-甲氧基-2-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.7g)。

(5)以与实施例38(4)相同的方式和使用上述化合物(1.7g)，获得黄色粉末的标题化合物(1.6g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.30-2.45(1H，m)，2.95-3.17(3H，m)，3.25-4.25(15H，m)，4.48-4.78(5H，m)，7.16(1H，brs)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.74(1H，s)，7.80(1H，d，J＝9.0Hz)，9.16(1H，brs)，11.06(1H，brs).

实施例47

3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基-8-甲氧基-2-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将邻茴香胺(50g)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(71.3mL)溶解在苯(800mL)中并加入对甲苯磺酸一水合物(7.72g)。在回流下加热混合物20小时。在减压下浓缩反应溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。将75％多磷酸(300mL)加入残渣并在90℃下搅拌6小时。将反应溶液倒在冰水(3L)上，并通过过滤收集沉淀。将固体溶解在乙酸乙酯中并连续用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和盐水洗涤混合物，干燥并在减压下浓缩以获得浅棕色固体的包含4-三氟甲基-2-羟基-8-甲氧基喹啉的混合物(31.7g)。

(2)将磷酰氯(48.6mL)加入上述混合物(31.7g)并在100℃下搅拌混合物2小时。将冰加入反应溶液并加入5mol/L氢氧化钠碱化混合物。通过过滤收集沉淀以产生浅棕色固体的包含2-氯-4-三氟甲基-8-甲氧基喹啉的混合物(34.2g)。

(3)在130℃下熔化哌嗪(25.8g)，并加入上述化合物(13.1g)。搅拌混合物3小时。将水加入反应溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩，通过硅胶色谱纯化残渣以产生淡黄色固体的1-(4-三氟甲基-8-甲氧基-2-喹啉基)哌嗪(5.21g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(0.933g)和参考实施例3的标题化合物(0.891g)，获得黄色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基4-[4-(4-三氟甲基-8-甲氧基-2-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.82g)。

(5)将上述化合物(1.82g)溶解在4.1mol/L盐酸-乙醇溶液(1mL)中并在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液并干燥。蒸发溶剂并通过HPLC纯化残渣。加入4.1mol/L盐酸-乙醇溶液(1mL)，在减压下浓缩混合物以产生白色粉末的标题化合物(0.310g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.11(1H，m)，2.67-3.92(20H，m)，4.29-4.78(3H，m)，7.04(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.55(1H，s)，8.98(1H，brs)，10.46(1H，brs).

实施例48

3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-6-羟基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将对茴香胺(10g)溶解在甲苯(100mL)中并加入三氟乙酰乙酸乙酯(12mL)和分子筛4A(5.0g)。回流混合物2小时。滤去分子筛4A，并在减压下浓缩滤液。将75％多磷酸(40mL)加入残渣并在130℃下搅拌混合物2小时。将反应溶液倒在冰上并通过过滤收集沉淀。干燥沉淀并加入氯仿-醚(1∶2)的混合溶液，滤去不溶性物质。在减压下浓缩滤液以产生油状的包含2-三氟甲基-4-羟基-6-甲氧基喹啉的混合物(8.1g)。

(2)以与实施例46(2)相同的方式并使用上述混合物(8.1g)和磷酰氯(12mL)，获得白色固体的4-氯-2-三氟甲基-6-甲氧基喹啉(4.2g)。

(3)以与实施例46(3)相同的方式并使用上述化合物(4.2g)和哌嗪(10g)，获得淡黄色固体的1-(2-三氟甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)哌嗪(3.6g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(2.2g)和参考实施例3的标题化合物(1.7g)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(2-三氟甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(3.6g)。

(5)将上述化合物(3.6g)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并在室温下加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(100mL)。搅拌混合物10小时。通过过滤收集沉淀并溶解于水中。用氯仿洗涤混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化其水溶液。用氯仿萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩以产生白色固体的3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(2.8g)。

(6)将上述化合物(1.1g)溶解在二氯甲烷(40mL)中并在-78℃下加入三溴化硼(0.96mL)。在室温下搅拌混合物4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并通过HPLC纯化残渣。将纯化的产物溶解在乙酸乙酯中并加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀以产生淡黄色粉末的标题化合物(236mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.10-2.39(1H，m)，2.89-3.99(17H，m)，4.48-4.77(3H，m)，7.25(1H，s)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝9.0Hz)，9.09(1H，brs)，10.42(1H，brs)，10.53(1H，brs).

实施例49

3-{(2S，4S)-4-[4-(6-三氟代甲氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将4-三氟甲基苯胺(25.0g)和三氟乙酰乙酸乙酯(22.7mL)溶解在乙酸(140mL)中并在室温下搅拌混合物23小时。在减压下浓缩反应溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。向残渣加入二苯醚(140mL)，并在250℃下搅拌混合物1.5小时。将己烷(140mL)加入反应溶液并通过过滤收集沉淀以产生白色结晶粉末的6-三氟代甲氧基-2-三氟甲基-4-羟基喹啉(12.0g)。

(2)以与实施例46(2)相同的方式并使用上述化合物(12.0g)，获得白色固体的4-氯-6-三氟代甲氧基-2-三氟甲基喹啉(12.1g)。

(3)以与实施例46(3)相同的方式并使用上述化合物(12.1g)，获得淡黄色固体的1-(6-三氟代甲氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪(14.3g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式并使用上述化合物(402mg)和参考实施例3的标题化合物(300mg)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(6-三氟代甲氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(601mg)。

(5)以与实施例29(2)相同的方式并使用上述化合物(601mg)，获得细小黄色粉末的标题化合物(521mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.46(1H，m)，3.03-3.25(3H，m)，3.31-4.05(13H，m)，4.24(1H，m)，4.52-4.85(3H，m)，7.52(1H，s)，7.92(1H，d，J＝9.2Hz)，8.02(1H，s)，8.31(1H，d，J＝9.2Hz)，9.25(1H，brs)，10.19(1H，brs).

实施例50

3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-8-羟基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将邻茴香胺(50g)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(71.3mL)溶解在苯(800mL)中并加入对甲苯磺酸一水合物(7.72g)。在回流下加热混合物20小时。在减压下浓缩反应溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。将75％多磷酸(300mL)加入残渣并在90℃下搅拌混合物6小时。将反应溶液倒在冰水(3L)上并通过过滤收集沉淀。将固体溶解在乙酸乙酯中并连续用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩以产生浅棕色的包含2-三氟甲基-4-羟基-8-甲氧基喹啉的混合物(31.7g)。

(2)将磷酰氯(48.6mL)加入上述化合物(31.7g)并在100℃下搅拌混合物2小时。将冰加至反应溶液，并加入5mol/L氢氧化钠以碱化溶液。通过过滤收集沉淀以获得浅棕色固体的包含4-氯-2-三氟甲基-8-甲氧基喹啉的混合物(34.2g)。

(3)在130℃下熔化哌嗪(25.8g)并加入上述混合物(13.1g)。搅拌混合物3小时。将水加入反应溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩，通过硅胶色谱纯化残渣以产生黄色固体的1-(2-三氟甲基-8-甲氧基-4-喹啉基)哌嗪(8.48g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(0.933g)和参考实施例3的标题化合物(0.891g)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(2-三氟甲基-8-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.54g)。

(5)以与实施例48(6)相同的方式，使用上述化合物(394mg)，获得黄色粉末的标题化合物(109mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.34(1H，m)，2.90-4.23(17H，m)，4.48-4.81(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝1.5，7.2Hz)，7.36(1H，s)，7.49-7.59(2H，m)，9.15(1H，brs)，10.16(1H，brs)，10.77(1H，brs).

实施例51

3-{(2S，4S)-4-[4-(8-乙氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将实施例50(3)的产物(4.86g)溶解在二氯甲烷中并在-78℃下加入三溴化硼(7.39mL)。在室温下搅拌混合物3小时。将反应溶液倒在水中并加入碳酸氢钠以将它的pH值调整到8。用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩以产生淡黄色固体的1-(2-三氟甲基-8-羟基-4-喹啉基)哌嗪(1.52g)。

(2)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(0.648g)和参考实施例3的标题化合物(0.595g)，获得细小黄色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(2-三氟甲基-8-羟基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.30g)。

(3)将氢化钠(40mg)悬浮在DMF(1mL)中，并在冰冷却下加入上述化合物(291mg)。搅拌混合物10分钟。将对甲苯磺酸乙酯(200mg)加入反应混合物，在70℃下搅拌混合物4小时。将水加至反应混合物，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生细小黄色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(8-乙氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(280mg)。

(4)以与实施例47(5)相同的方式，使用上述化合物(280mg)，获得黄色粉末的标题化合物(141mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.57(3H，t，J＝6.9Hz)，2.54(1H，m)，3.02-4.17(16H，m)，4.19-4.46(3H，m)，4.51-5.18(3H，m)，7.42(1H，m)，7.51(1H，s)，7.73-7.77(2H，m)，9.33(1H，brs)，10.94(1H，brs).

实施例52

3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-8-异丙氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)以与实施例51(3)相同的方法，使用实施例51(2)的产物(291mg)和对甲苯磺酸异丙氧酯(161mg)，获得无色油状的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(2-三氟甲基-8-异丙氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(28mg)。

(2)以与实施例29(2)相同的方式，使用上述化合物(28mg)，获得黄色粉末的标题化合物(10mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.43(3H，s)，1.45(3H，s)，2.45(1H，m)，3.04-3.26(6H，m)，3.61-4.03(10H，m)，4.22(1H，m)，4.50-4.97(4H，m)，7.40(1H，m)，7.44(1H，s)，7.67-7.69(2H，m)，9.24(1H，brs)，10.99(1H，brs).

实施例53

3-{(2S，4S)-4-[4-(8-三氟代甲氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)以与实施例47(1)相同的方式，使用2-三氟甲基苯胺(5.10g)，获得白色粉末的8-三氟代甲氧基-2-三氟甲基-4-羟基喹啉(0.345g)。

(2)以与实施例47(2)相同的方式，使用上述化合物(345mg)，获得橙色油状的4-氯-8-三氟代甲氧基-2-三氟甲基喹啉(316mg)。

(3)以与实施例47(3)相同的方式，使用上述化合物(316mg)，获得黄色油状的1-(8-三氟代甲氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪(349mg)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(349mg)和参考实施例3的标题化合物(261mg)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(8-三氟代甲氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(513mg)。

(5)以与实施例47(5)相同的方式，使用上述化合物(513mg)，获得白色粉末的标题化合物(365mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.26(1H，m)，2.80-4.19(17H，m)，4.30-4.72(3H，m)，7.38(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.82(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，d，J＝7.9Hz)，9.06(1H，brs)，10.84(1H，brs).

实施例54

3-((2S，4S)-4-{4-[8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-三氟甲基-4-喹啉基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将实施例51(2)的产物(345mg)溶解在DMF(3mL)中，并加入碳酸钾(164mg)和甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(212mg)。在100℃下搅拌混合物5小时。加水到反应溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生黄色油状的

3-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-{4-[8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-三氟甲基-4-喹啉基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(283mg)。

(2)以与实施例47(5)相同的方式，使用上述化合物(283mg)，获得白色粉末的标题化合物(19mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.34(1H，m)，2.92-4.21(17H，m)，4.49-4.79(3H，m)，5.03(2H，q，J＝9.0Hz)，7.44(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.68(1H，dd，J＝7.5，8.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，9.16(1H，brs)，10.84(1H，brs).

实施例55

3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-6，8-二甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将2，4-二甲氧基苯胺(30g)溶解在苯(400mL)中，并加入三氟乙酰乙酸乙酯(34mL)和对甲苯磺酸一水合物(3.7g)。将混合物回流21小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加到残渣中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。将75％多磷酸(150mL)加至残渣并在130℃下搅拌混合物2小时。将反应溶液倒在冰上，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液，1mol/L盐酸和饱和盐水连续洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。将乙醇加入残渣并滤去沉淀。在减压下浓缩滤液以产生油状2-三氟甲基-4-羟基-6，8-二甲氧基喹啉(12g)。

(2)以与实施例46(2)相同的方式，使用上述化合物(12g)和磷酰氯(17mL)，获得白色固体的4-氯-2-三氟甲基-6，8-二甲氧基喹啉(13g)。

(3)以与实施例46(3)相同的方式，使用上述化合物(13g)和哌嗪(23g)，获得浅棕色固体的1-(2-三氟甲基-6，8-二甲氧基-4-喹啉基)哌嗪(13g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(1.2g)和参考实施例3的标题化合物(0.900g)，获得白色粉末的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(2-三氟甲基-6，8-二甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(2.1g)。

(5)以与实施例38(4)相同的方式，使用上述化合物(1.8g)，获得淡黄色粉末的标题化合物(1.4g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.25-2.43(1H，m)，2.97-3.1 8(3H，m)，3.25-4.20(20H，m)，4.48-4.70(3H，m)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38(1H，s)，9.14(1H，brs)，10.70(1H，brs).

实施例56

3-{(2S，4S)-4-[4-(3，5-二甲基-1-吡唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将肼基甲酸叔丁酯(26.4g)溶解在乙醇(100mL)中并加入1-乙氧羰基-4-哌啶酮(34.2g)在乙醇(80mL)中的溶液。搅拌混合物1天。加入5％披铂碳(Platinum carbon)(2g)，在1个大气压的氢气下在室温下搅拌混合物。滤去披铂碳并将4mol/L盐酸-二噁烷溶液(200mL)加至滤液。将混合物升温至50℃。用冰冷却溶液并通过过滤收集沉淀以产生白色结晶状的1-乙氧羰基-4-肼基哌啶二盐酸盐(44.4g)。

(2)将上述化合物(2.9g)溶解在甲醇(10mL)中，加入三乙胺(3.1mL)和乙酰丙酮(1.1g)。在室温下搅拌混合物。在减压下浓缩反应溶液，加入饱和盐水。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩以产生油状1-乙氧羰基-4-(3，5-二甲基-1-吡唑基)哌啶(2.69g)。

(3)将上述化合物(2.6g)溶解在30％溴化氢-乙酸(25mL)中并在室温下搅拌混合物3天。在减压下浓缩反应溶液，用碳酸钾水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。在碳酸钾上干燥萃取液并在减压下浓缩以产生油状4-(3，5-二甲基-1-吡唑基)哌啶(1.12g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(592mg)和参考实施例3的标题化合物(901mg)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(3，5-二甲基-1-吡唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(834mg)。

(5)将上述化合物(834mg)溶解在甲醇(20mL)和氯仿(10mL)中，并加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液以产生白色固体的标题化合物(415mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.90-2.55(11H，m)，2.90-4.00(10H，m)，4.24-4.80(4H，m)，5.81(1H，m)，9.12(1H，brs)，10.89(1H，brs).

实施例57

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-5-苯基-1-吡唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将实施例56(1)的产物(5.2g)溶解在甲醇(25mL)中并加入三乙胺(5.6mL)和二苯甲酰丙酮(3.2g)。在室温下搅拌混合物3天。在减压下浓缩反应溶液并加入饱和盐水。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生1-乙氧羰基-4-(3-甲基-5-苯基-1-吡唑基)哌啶(3.74g)。

(2)以与实施例56(3)相同的方式，使用上述化合物(3.1g)，获得结晶状的4-(3-甲基-5-苯基-1-吡唑基)哌啶。

(3)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(0.796g)和参考实施例3的标题化合物(0.901g)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(3-甲基-5-苯基-1-吡唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.43g)。

(4)以与实施例31(4)相同的方式，使用上述化合物(1.42g)，获得淡黄色粉末的标题化合物(1.17g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.95-2.12(2H，m)，2.20(3H，s)，2.22-2.37(1H，m)，2.87-3.27(5H，m)，3.38-4.05(9H，m)，4.33-4.76(4H，m)，6.13(1H，s)，7.42-7.57(5H，m)，9.09(1H，brs)，10.79(1H，brs)，11.79(1H，brs).

实施例58

3-{(2S，4S)-4-[4-(3，5-二苯基-1-吡唑基)哌啶-1-基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将实施例56(1)的产物(2.6g)溶解在甲醇(10mL)中，加入三乙胺(2.8mL)和二苯甲酰甲烷(2.2g)。在60℃下搅拌混合物1天。在减压下浓缩反应溶液并加入水。通过过滤收集沉淀以产生结晶状的1-乙氧羰基-4-(3，5-二苯基-1-吡唑基)哌啶(2.71g)。

(2)以与实施例56(3)相同的方式，使用上述化合物(2.7g)，获得结晶状的4-(3，5-二苯基-1-吡唑基)哌啶(2.14g)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(1.00g)和参考实施例3的标题化合物(0.901g)，获得无色透明油状3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(3，5-二苯基-1-吡唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.12g)。

(4)将上述化合物(1.12g)溶解在甲醇(20mL)和氯仿(10mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液以产生白色固体的标题化合物(0.804g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.00-2.70(5H，m)，2.82-4.10(12H，m)，4.37-4.80(4H，m)，6.85(1H，s)，7.25-7.63(8H，m)，7.74-7.95(2H，m)

实施例59

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将三氟乙酸乙酯(6.32g)溶解在叔丁基甲醚(10mL)中，并在室温下连续加入28％甲醇钠-甲醇溶液(9.40g)和4-乙酰吡啶(4.90g)在叔丁基甲醚(20mL)中的溶液。搅拌混合物22小时。加入10％柠檬酸水溶液直至反应溶液变成大约pH4，通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥以产生黄色固体的4-三氟乙酰乙酰吡啶(5.46g)。

(2)将上述化合物(760mg)悬浮在乙醇(20mL)中，在室温下加入苯肼(0.380mL)。搅拌混合物23小时。在减压下浓缩反应混合物，加水至残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取溶液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状4-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)吡啶(470mg)。

(3)将上述化合物(470mg)溶解在乙腈(50mL)中，加入苄基氯(0.380mL)。在回流下加热混合物24小时。在减压下浓缩反应溶液，加二乙醚至残渣中。通过过滤收集沉淀。在冰冷却下将这溶解在乙醇(30mL)和硼氢化钠(130mg)中。在室温下搅拌混合物22小时。加水至反应溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状1-苄基-4-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1，2，3，6-四氢吡啶(142mg)。

(4)将上述化合物(142mg)和甲酸铵(240mg)溶解在甲醇(20mL)中，并加入10％钯/碳(150mg)。在回流下在氮气氛中加热混合物2小时。滤去不溶性物质并在减压下浓缩滤液。将饱和碳酸氢钠水溶液加至残渣中并用氯仿萃取混合物。干燥萃取液，并在减压下浓缩以产生油状4-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌啶(90mg)。

(5)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(90mg)和参考实施例3的标题化合物(90mg)，获得白色粉末的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(3-三氟甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(134mg)。

(6)以与实施例33(5)相同的方式，使用上述化合物(134mg)，获得白色固体的标题化合物(96mg)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.90-2.30(5H，m)，2.83-4.00(13H，m)，4.46-4.71(3H，m)，6.78(1H，s)，7.57-7.62(5H，m)，9.07(1H，brs)，10.45(1H，brs)，11.82(1H，brs).

实施例60

3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将1-苄氧基羰基异哌啶酸(13.1g)，HOBT(11.4g)和EDC盐酸盐(11.4g)溶解在四氢呋喃(200mL)中，并加入苯胺(5.0mL)。在室温下搅拌混合物17小时。在减压下浓缩反应溶液并加入0.5mol/L盐酸。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，并干燥。在减压下蒸发溶剂以产生白色固体的1-苄氧基羰基异哌啶甲酰苯胺(17.0g)。

(2)将上述化合物(2.00g)，三苯基膦(3.10g)和40％偶氮二羧酸二异丙基酯-甲苯溶液(6.00g)溶解在四氢呋喃(50mL)中，在冰冷却下加入三甲代甲硅烷基叠氮化物(1.57mL)。在室温下搅拌混合物5天。在减压下浓缩反应溶液，并通过硅胶色谱纯化残渣以产生棕色油状的1-苄氧基羰基-4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶(4.09g)。

(3)将上述化合物(4.09g)溶解在甲醇(50mL)中，并在1个大气压的氢气下，在室温下，在10％钯/碳(420mg)的存在下搅拌混合物。过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液以产生灰色固体的4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶(1.42g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(0.757g)和参考实施例3的标题化合物(0.901g)，获得白色固体的3，3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(1.07g)。

(5)将上述化合物(1.06g)溶解在乙醇(4mL)中并加入7.4mol/L盐酸-乙醇溶液(3mL)。在室温下搅拌混合物11小时。通过过滤收集沉淀以产生白色粉末的标题化合物(0.688g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.93-2.34(5H，m)，2.85-3.95(13H，m)，4.43-4.77(3H，m)，7.69(5H，s)，9.12(1H，brs)，10.74(1H，brs)，12.04(1H，brs).

实施例61

3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-氟苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将异哌啶酸(19.0g)溶解在水(150mL)和1，4-二噁烷(300mL)中，并在冰冷却下加入1mol/L碳酸氢钠水溶液(150mL)和二碳酸二叔丁酯(35.3g)。在室温下搅拌混合物3天。在减压下蒸发1，4-二噁烷，并将5％碳酸氢钠水溶液加到残渣。通过过滤收集沉淀以产生白色固体的1-叔丁氧基羰基异哌啶甲酸(33.0g)。

(2)将上述化合物(2.43g)，HOBT(1.95g)和EDC盐酸盐(2.44g)溶解在DMF(50mL)中并加入4-氟苯胺(1.00mL)。在室温下搅拌混合物5小时。加水至反应溶液，通过过滤收集沉淀以产生白色固体的4-氟苯基酰胺1-叔丁氧基羰基异哌啶甲酸盐(2.82g)。

(3)以与实施例60(2)相同的方式，使用上述化合物(2.82g)，获得白色固体的1-叔丁氧基羰基-4-[1-(4-氟苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶(0.916g)。

(4)以与实施例36(2)相同的方式，使用上述化合物(916mg)，获得浅棕色固体的4-[1-(4-氟苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶(342mg)。

(5)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(338mg)和参考实施例3的标题化合物(373mg)，获得白色粉末的3-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-{4-[1-(4-氟苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(514mg)。

(6)将上述化合物(512mg)溶解在甲醇(10mL)和氯仿(5mL)中。在室温下加入4mol/L盐酸-二噁烷(3mL)并搅拌混合物17小时。在减压下浓缩反应溶液并将残渣溶解在甲醇中。加入乙酸乙酯并通过过滤收集沉淀以产生白色固体的标题化合物(318mg)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.90-2.40(5H，m)，2.70-3.95(13H，m)，4.46-4.72(3H，m)，7.52-7.55(2H，m)，7.77-7.79(2H，m)，9.09(1H，brs)，10.57(1H，brs)，11.92(1H，brs).

实施例62

3-{(2S，4S)-4-[4-(1H-吲哚-1-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成

(1)将2-氟苯甲醛(2.48g)溶解在甲醇(20mL)中并逐滴加入实施例56(1)的产物(8.2g)和三乙胺(7.5mL)在甲醇(20mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，在减压下浓缩混合物，将饱和盐水加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，并干燥。蒸发溶剂并将碘化铜(I)(0.38g)和四氢呋喃(40mL)加入残渣。另外，在冰冷却下加入叔丁醇钾(3.8g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物4天。用10％柠檬酸水溶液(20mL)中和反应溶液，并用乙酸乙酯萃取。连续用饱和盐水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状1-乙氧羰基-4-(1H-吲哚-1-基)哌啶(1.04g)。

(2)将上述化合物(0.90g)溶解在30％溴化氢-乙酸(10mL)中并在室温下搅拌混合物4天。在减压下浓缩反应溶液，用碳酸钾水溶液中和残渣。用乙酸乙酯萃取混合物并干燥萃取液，在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状4-(1H-吲哚-1-基)哌啶(0.42g)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(420mg)和参考实施例3的标题化合物(570mg)，获得无色透明油状的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(1H-吲哚-1-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(468mg)。

(4)将上述化合物(468mg)溶解在甲醇(10mL)和氯仿(5mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)。搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液以产生白色固体的标题化合物(283mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.00-2.70(5H，m)，2.90-4.15(12H，m)，4.42-4.80(3H，m)，4.90-5.20(1H，m)，7.17(1H，t，J＝7.4Hz)，7.42(1H，t，J＝7.3Hz)，7.67-7.85(2H，m)，8.12(1H，s).

实施例63

3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)将实施例56(1)的产物(8.4g)溶解在甲醇(35mL)中，并加入三乙胺(9.5mL)和2’-氟苯乙酮(4.05g)。在回流下加热混合物1小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和盐水加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，并干燥。蒸发溶剂。将碘化铜(I)(0.6g)和四氢呋喃(80mL)加入残渣，并在冰冷却下另外加入叔丁醇钾(6g)。在室温下搅拌混合物5天。用10％柠檬酸水溶液(40mL)中和反应溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状1-乙氧羰基-4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)哌啶。

(2)以与实施例56(3)相同的方式，使用上述化合物(2.3g)，获得油状4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)哌啶(1.1g)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(710mg)和参考实施例3的标题化合物(901mg)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(793mg)。

(4)以与实施例62(4)相同的方式，使用上述化合物(793mg)，获得白色固体的标题化合物(580mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.00-2.70(8H，m)，2.92-4.27(12H，m)，4.38-4.80(3H，m)，4.80-5.12(1H，m)，7.13(1H，t，J＝7.2Hz)，7.40(1H，t，J＝7.5Hz)，7.56-7.81(2H，m)，9.15(1H，brs)，10.80(1H，brs)，12.14(1H，brs).

实施例64

3-{(2S，4S)-4-[4-(5-三氟甲基-1-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将1-氟-4-三氟甲基-2-硝基苯(5.1g)溶解在四氢呋喃(100mL)中并加入二异丙基乙胺(5.5mL)和4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(5.37g)。在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液，加水到残渣中。用乙酸乙酯萃取混合物并干燥萃取液，在减压下浓缩以产生1-叔丁氧基羰基-4-(4-三氟甲基-2-硝基苯基)氨基哌啶。

(2)将上述化合物溶解在乙醇(350mL)中，加入无水氯化锡(II)(61g)。搅拌混合物3天。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液并滤去沉淀的不溶性物质。在减压下浓缩滤液。将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥萃取液并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生4-(2-氨基-4-三氟甲基苯基)氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(3.58g)。

(3)将三甲基原甲酸酯(12mL)和对甲苯磺酸(0.010g)加入上述化合物(1.5g)，并在90℃下搅拌混合物90分钟。在减压下浓缩反应溶液以产生1-叔丁氧基羰基-4-(5-三氟甲基-1-苯并咪唑基)哌啶。

(4)将上述化合物溶解在三氟乙酸(10mL)中并在室温下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应溶液，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入残渣。用乙酸乙酯萃取混合物，并干燥和在减压下浓缩。使残渣从乙酸乙酯中结晶以产生4-(5-三氟甲基-1-苯并咪唑基)哌啶(960mg)。

(5)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(646mg)和参考实施例3的标题化合物(601mg)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(5-三氟甲基-1-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(795mg)。

(6)以与实施例60(5)相同的方式，使用上述化合物(791mg)，获得白色粉末的标题化合物(558mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.25-2.43(3H，m)，2.60-2.78(2H，m)，2.98-3.21(3H，m)，3.27-4.15(9H，m)，4.47-4.80(3H，m)，4.91-5.07(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.6Hz)，8.14(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.6Hz)，8.96(1H，s)，9.21(1H，brs)，10.87(1H，brs)，12.51(1H，brs).

实施例65

3-{(2S，4S)-4-[4-(5-三氟甲基-2-甲基-1-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)将实施例64(2)的产物(1.9g)溶解在二氯甲烷(15mL)中，并加入乙酐(0.500mL)。将混合物搅拌过夜。在减压下浓缩反应溶液以产生4-(2-乙酰氨基-4-三氟甲基苯基)氨基-1-叔丁氧羰基哌啶。

(2)将上述化合物溶解在乙酸(15mL)中并在80℃下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加到残渣中。用乙酸乙酯萃取混合物并干燥萃取液，在减压下浓缩。通过异LUTE FLUSH SIL纯化残渣以产生1-叔丁氧羰基-4-(5-三氟甲基-2-甲基-1-苯并咪唑基)哌啶。

(3)将上述化合物溶解在三氟乙酸(20mL)中并让静置4小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加到残渣中。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥萃取溶液并在减压下浓缩。从乙酸乙酯中将残渣结晶以产生4-(5-三氟甲基-2-甲基-1-苯并咪唑基)哌啶(730mg)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(614mg)和参考实施例3的标题化合物(601mg)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(5-三氟甲基-2-甲基-1-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(902mg)。

(5)以与实施例31(4)相同的方式，使用上述化合物(898mg)，获得白色粉末的标题化合物(818mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.20-2.40(3H，m)，2.87(3H，s)，2.91-3.20(5H，m)，3.25-4.20(9H，m)，4.48-4.79(3H，m)，4.95-5.09(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，8.11(1H，s)，8.62(1H，d，J＝8.6Hz)，9.23(1H，brs)，10.90(1H，brs)，12.75(1H，brs).

实施例66

3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氟-2-苯并噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成

(1)在冰冷却下向乙醇(76g)和氯仿(110mL)的混合溶液逐滴加入乙酰氯(107mL)。在搅拌30分钟后，在冰冷却下加入1-苄氧基羰基-4-氰基哌啶(12.2g)在氯仿(10mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应溶液以产生白色固体的1-苄氧基羰基-4-(乙氧基碳酰亚胺基)哌啶盐酸盐(15.4g)。

(2)将上述化合物(3.07g)和2-氨基-5-氟苯酚(1.64g)溶解在乙醇(60mL)中，并在回流下加热混合物10小时。在减压下浓缩反应溶液，并将1.0mol/L盐酸加到残渣中。用乙酸乙酯萃取混合物。连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取液，并干燥。在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残渣以产生棕色固体的1-苄氧基羰基-4-(6-氟-2-苯并噁唑基)哌啶(2.51g)。

(3)以与实施例33(3)相同的方式，使用上述化合物(2.50g)，获得棕色固体的4-(6-氟-2-苯并噁唑基)哌啶(1.46g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(529mg)和参考实施例3的标题化合物(601mg)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(6-氟-2-苯并噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(879mg)。

(5)将上述化合物(874mg)溶解在乙醇(3mL)，7.4mol/L盐酸-乙醇溶液(1.5mL)中，并在室温下搅拌混合物14小时。在减压下浓缩反应溶液，将饱和碳酸氢钠水溶液加到残渣中。用氯仿萃取混合物并干燥萃取液，在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣并从二乙醚中结晶以产生白色粉末的标题化合物(213mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ1.52-1.63(1H，m)，1.70-1.87(2H，m)，2.02-2.23(4H，m)，2.25-2.36(1H，m)，2.68-3.12(8H，m)，3.57-3.98(3H，m)，4.40-4.71(2H，m)，7.71-7.27(1H，m)，7.66-7.76(2H，m).

实施例67

3-{(2S，4S)-4-[4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷三盐酸盐的合成

(1)以与实施例66(2)相同的方式，使用实施例66(1)的产物(1.54g)和2-氨基-5-甲氧基苯酚(1.01g)，获得棕色油状的1-苄氧基羰基-4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌啶(1.61g)。

(2)以与实施例33(3)相同的方式，使用上述化合物(1.60g)，获得红棕色固体的4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌啶(0.951g)。

(3)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(557mg)和参考实施例3的标题化合物(601mg)，获得白色固体的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷(885mg)。

(4)将上述化合物(881mg)溶解在乙酸乙酯(2mL)中并加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(4.3mL)。在室温下搅拌混合物14小时。通过过滤收集沉淀以产生白色固体的标题化合物(780mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.10-2.45(6H，m)，2.91-4.08(15H，m)，4.45-4.78(3H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.34(1H，d，J＝2.3Hz)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)，9.13(1H，brs)，10.72(1H，brs)，12.08(1H，brs).

实施例68

3-((2S，4S)-4-{4-[3-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷二盐酸盐的合成

(1)以与实施例59(2)相同的方式，使用实施例59(1)的化合物(1.54g)和4-甲氧基苯肼盐酸盐(1.36g)和吡啶(630μL)，获得油状的4-[3-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基]吡啶(2.26g)。

(2)以与实施例59(3)相同的方式，使用上述化合物(2.26g)和苄基氯(1.63mL)，获得吡啶盐，其然后用硼氢化钠(0.540g)还原以产生油状1-苄基-4-[3-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基]-1，2，3，6-四氢吡啶(1.79g)。

(3)将上述化合物(1.65g)溶解在二氯甲烷(40mL)中，在冰冷却下加入碳酸1-氯乙酯(0.520mL)。在室温下搅拌混合物24小时。在减压下浓缩反应溶液，将甲醇(30mL)加到残渣中。在回流下加热混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将饱和碳酸氢钠水溶液加到残渣中。用氯仿萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残渣以产生油状4-[3-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基]-1，2，3，6-四氢吡啶(1.10g)。

(4)以与实施例29(1)相同的方式，使用上述化合物(1.05g)和参考实施例3的标题化合物(0.890g)，获得淡黄色粉末的3-((2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-{4-[3-三氟甲基-1-(4-甲氧基苯基)-5-吡唑基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(1.70g)。

(5)以与实施例36(4)相同的方式，使用上述化合物(762mg)，获得淡黄色固体的标题化合物(648mg)。

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ2.00-2.65(2H，m)，2.78-4.10(13H，m)，3.83(3H，s)，4.46-4.72(3H，m)，5.72(1H，s)，7.03(1H，s)，7.52-7.55(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.9Hz)，7.45(2H，d，J＝8.9Hz)，9.04(1H，brs)，10.35(1H，brs).

在上述实施例中获得的化合物的结构全部在表1-9中显示。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

按照类似上述实施例的方法，可以合成下列化合物。

3-[(S)-2-氨基-6-(4-苯并磺酰苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[N-(4-甲磺酰苯基)-N-甲基氨基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-甲基氨基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-苄基氨基]己酰}-1，3-噻唑烷，1-[(S)-2-氨基-6-(4-甲磺酰苯基氨基)己酰基]吡咯烷，1-[(S)-2-氨基-6-(5-氰基吡啶-2-基氨基)己酰基]吡咯烷，3-[(S)-2-氨基-6-(5，6-二氰基吡啶-2-基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷，3-[(S)-2-氨基-6-(3，4-二氰基苯基氨基)己酰基]-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(4-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-羧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-((S)-2-氨基-6-{4-[5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}己酰)-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-苯基-2-咪唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-苯基-5-吡唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-((S)-2-氨基-6-{4-[1-(吡啶-2-基)-5-吡唑基]哌嗪-1-基}己酰)-1，3-噻唑烷，3-((S)-2-氨基-6-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]哌嗪-1-基}己酰)-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-异喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(4-氰基-1-异喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-甲基-4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-三氟甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-三氟甲基-8-甲氧基-4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(6-氯-2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-三氟甲基-6，8-二甲氧基-4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-氰基-4-喹啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(4-喹唑啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-三氟甲基-4-喹唑啉基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-苯并咪唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-甲基-2-苯并咪唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-苯基-2-苯并咪唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氯-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(6-氰基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(3-苯并[d]异噁唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基-3-苯并[d]异噁唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(3-苯并[d]异噻唑基)哌嗪-1-基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-苯基-5-吡唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-((S)-2-氨基-6-{4-[1-(吡啶-2-基)-5-吡唑基]哌啶子基}己酰)-1，3-噻唑烷，3-((S)-2-氨基-6-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]哌啶子基}己酰)-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-苯并咪唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-苯并咪唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(1-苯基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-苯并噁唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基-2-苯并噁唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氯-2-苯并噁唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(2-苯并噻唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基-2-苯并噻唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氯-2-苯并噻唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(6-氰基-2-苯并噻唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(3-苯并[d]异噁唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(5-氰基-3-苯并[d]异噁唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(S)-2-氨基-6-[4-(3-苯并[d]异噻唑基)哌啶子基]己酰}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5，6-二氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(3-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氰基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氰基-2-苯基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氰基-2-吡啶基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-3-苯基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-2-吡咯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-甲基-1-苯基-2-吡咯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-吡啶基)-2-吡咯基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[4-甲基-1-(2-吡啶基)-2-吡咯基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(1，3-二甲基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-吡啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(2-甲基苯基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(3-甲基苯基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(3-氯苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(2-嘧啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(4-嘧啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-咪唑基)-3-甲基-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(2-噁唑基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[3-三氟甲基-1-(2-吡啶基)-5-吡唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-甲基-1-苯基-2-咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-吡啶基)-2-咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(3-吡啶基)-2-咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-吡啶基)-2-咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[4-甲基-1-(2-吡啶基)-2-咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[4-甲基-1-(3-吡啶基)-2-咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[4-甲基-1-(4-吡啶基)-2-咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-(2-吡啶基)-1，2，4-三唑-3-基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1，2，4-三唑-3-基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-苯基-4-噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-甲基-5-苯基-4-噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[5-(2-吡啶基)-4-噁唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-甲基-5-(2-吡啶基)-4-噁唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-甲基-5-苯基-4-噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-甲基-5-(2-吡啶基)-4-噻唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-甲基-5-(2-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氰基-1-萘基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氯-1-萘基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基-1-萘基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(3-氰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氰基-8-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(7-氯-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-7-羟基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2，7-二(三氟甲基)-4-喹啉基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-5-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氰基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-1，8-二氮杂萘-4-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-1，6-二氮杂萘-4-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(1H-吲哚-2-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-1H-吲哚-2-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-吡啶基)-1H-吲哚-2-基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-吡啶基)-2-苯并咪唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-1-苯基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲氧基-1-苯基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-1-苯基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氰基-1-苯基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-甲氧基-1-苯基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氯-1-苯基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲氧基-2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氰基-2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-甲氧基-2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氯-2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-甲氧基-2-噁唑并[4，5-b]吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氰基-2-噁唑并[4，5-b]吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-噁唑并[4，5-b]吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(9-acrydinyl)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-1，2，4-三唑-3-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-(2-吡啶基)-1，2，4-三唑-3-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-1，2，4-三唑-3-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-苯基-4-噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-甲基-5-苯基-4-噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[5-(2-吡啶基)-4-噁唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-甲基-5-(2-吡啶基)-4-噁唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-苯基-4-异噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[5-(2-吡啶基)-4-异噁唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-苯基-4-噻唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-甲基-5-苯基-4-噻唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[5-(2-吡啶基)-4-噻唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-甲基-5-(2-吡啶基)-4-噻唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-1-吡咯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-(2-吡啶基)-1-吡咯基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-1-咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[2-(2-吡啶基)-1-咪唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(4-甲基-2-苯基-1-咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[4-甲基-2-(2-吡啶基)-1-咪唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-氟苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(3-氟苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-((2S，4S)-4-{4-[1-(2-吡啶基)-1H-四唑-5-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-1-苯基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-1-苯基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲氧基-1-苯基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-2-苯并噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯并噻唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲氧基-2-苯并噻唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-噁唑并[4，5-b]吡啶基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氰基-2-噁唑并[4，5-b]吡啶基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-1-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-三氟甲基-2-苯基-1-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷，3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯基-1-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷。

作为比较化合物1，按照下列方法合成3-L-赖氨酰-1，3-噻唑烷二三氟乙酸盐。

将50％三氟乙酸/二氯甲烷(8mL)加入实施例7(1)的树脂(1209mg)中，并搅拌混合物2小时。滤去树脂并在减压下浓缩滤液。通过ISOLUTEFLUSH C18纯化获得的残渣以获得标题化合物(280mg)。

MS(ESI)m/z 218[MH]⁺

本发明的化合物显示有效的DPP-IV抑制活性，如下列实验实施例1中所证明。

实验实施例1(血浆DPP-IV抑制活性)

按照荧光测定方法和在表10的条件下测量人和大鼠的血浆DPP-IV抑制活性。作为DPP-IV特异的荧光底物，使用Gly-Pro-MCA(Peptide Institute，Inc.)，在室温下温育含有下列组合物的反应溶液60分钟，所述组合物含有各种浓度的测试物质，将测量(SPECTRA FLUOR，Tecan Group，Ltd.)的荧光强度(激发360nm/发射465nm)当作DPP-IV活性。

表10

大鼠或人血浆(10-倍稀释) 20μL/孔

荧光底物(100μmol/L) 20μL/孔

测试物质 20μL/孔

缓冲液(包含0.003％Brij-35的PBS) 140μL/孔

总量 200μL/孔

计算对于溶剂添加组的抑制比率并通过对数分析确定IC₅₀值。

在表11和12中显示按照上述方法测定的本发明的血浆DPP-IV抑制活性的IC₅₀值。

表11

实施例化合物号	人血浆DPP-IV抑制活性IC₅₀(nM)	鼠血浆DPP-IV抑制活性IC₅₀(nM)
实施例化合物号	人血浆DPP-IV抑制活性IC₅₀(nM)	鼠血浆DPP-IV抑制活性IC₅₀(nM)	5	28	19
6	34	29	5	28	19
6	34	29	7	15	13
13	66	40	7	15	13
13	66	40	14	29	18
28	35	49	14	29	18
28	35	49	比较化合物1	856	719

表12

实施例化合物号	人血浆DPP-IV抑制活性IC₅₀(nM)	鼠血浆DPP-IV抑制活性IC₅₀(nM)
实施例化合物号	人血浆DPP-IV抑制活性IC₅₀(nM)	鼠血浆DPP-IV抑制活性IC₅₀(nM)	40	0.63	0.72
48	0.25	0.37	40	0.63	0.72
48	0.25	0.37	55	0.24	0.30
56	0.91	1.17	55	0.24	0.30

比较化合物1包含在WO99/61431中。如表11所示，血浆DPP-IV抑制活性不足。

如表13所示，JP-T-9-509921的化合物和WO99/61431的化合物的血浆DPP-IV抑制活性不足。

表13

人血浆DPP-IV抑制

已知化合物

活性IC₅₀(nM)

(S)-2-氰基-1-L-脯氨酰吡咯烷

盐酸盐 2.9

3-L-脯氨酰-1，3-噻唑烷 538

工业适用性

从前述实验实施例和各种药理学实验可以看出，本发明的化合物具有有效的DPP-IV抑制活性，对于预防或治疗糖尿病或者预防或治疗肥胖症有效。

本发明是具有在日本提出的专利申请279084/2001和304650/2001，其内容在此引入作为参考。

Claims

1.由式(I)表示的噻唑烷衍生物或其药用盐：

其中X是选自下列各式的取代基：

和

其中

m是整数1或2，

n是整数1至5，

X’是氢原子或任选地含有取代基的烷基，

是单键或双键，

A是碳原子或氮原子，

是单键，并且

Q是选自由下列式(II)-(XII)表示的化合物的芳基或杂芳基：

和

其中

R^2a是氢原子，烷基或卤代烷基，

其中

(i-1)如果b是氮原子，那么R^2a不存在，

R³和R⁴可以相同或不同并且各自是氢原子，烷基，苯基或吡啶基，(iii)在式(IV)中，j是硫原子，氧原子或氮原子，

R⁶是氢原子或烷基(如果I是氮原子，那么R⁶不存在)，

R^8a是氢原子或苯基，

R⁹是氢原子，卤代烷基或氰基，并且

R¹⁰是氢原子或氰基(如果1是氮原子，那么R¹⁰不存在)，

其中

(iv-2)如果k，l和n’都是碳原子，那么R⁸是苯基或吡啶基，

(iv-4)如果l是氮原子，那么k和n’中之一是氮原子，

(v)在式(VI)中，p是氮原子或碳原子，

R¹²是氢原子或烷基(如果p是氮原子，那么R¹²不存在)，并且

(vi)在式(VII)中，r和s中之一是氮原子并且另一个是碳原子，

R¹⁷是氢原子，卤代烷基或氰基，

R^17a是氢原子，卤代烷基或氰基，

(viii)在式(IX)中，t是硫原子或氧原子，

u是碳原子或氮原子，并且

其中

Y是亚甲基，羟基亚甲基，硫原子，亚磺酰基或磺酰基；并且

Z是氢原子或氰基；

其中如果X是由式(I-a)表示的取代基时，那么Z是氢原子。

2.按照权利要求1的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中式(I-a)中的Y’由-NR¹R²[R¹是任选地含有取代基的芳基或任选地含有取代基的杂芳基，R²是氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基或任选地含有取代基的杂芳烷基，或者它们彼此结合形成含有1或2个氮原子或氧原子并且任选地含有取代基的杂环，其中该杂环任选地被任选地含有取代基的芳环取代或与其稠合]表示。

3.权利要求1或2的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中在式(I)中，X是由式(I-a)表示的取代基，Z是氢原子。

4.权利要求1的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中式(I)中的X是由式(I-b)表示的取代基。

5.权利要求3的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中式(I-a)中的Y’是选自下列各式的取代基：

和

其中

是单键或双键，

R²如权利要求1所定义，

m’是0，1，2或3，并且

A’是碳原子或氮原子，

是单键。

6.权利要求5的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中式(II-a)，(II-b)，(II-c)和(II-d)的R^3a和R^4a可以相同或不同，并且各自独立为氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基，任选地含有取代基的杂芳烷基，卤素，卤代烷基，氰基，硝基，-NR^5aR^6a，-NHSO₂R^7a，-OR^8b，-COOR^9a，-CONHSO₂R^10a，-SO₂OR^11a，-SO₂R^12a or-CONR^13aR^14a，其中R^5a，R^6a，R^7a，R^8b，R^9a，R^10a，R^11a，R^12a，R^13a和R^14a相同或不同，各自独立地为氢原子，任选地含有取代基的烷基，任选地含有取代基的环烷基，任选地含有取代基的环烷基烷基，任选地含有取代基的芳基，任选地含有取代基的芳烷基，任选地含有取代基的杂芳基，任选地含有取代基的杂芳烷基，或卤代烷基，R^5a和R^6a，以及R^13a和R^14a可以彼此结合形成任选地含有1个或2个氮原子或氧原子并任选地含有取代基地杂环，其中该杂环任选地被任选含有取代基的芳环取代或与其稠合。

7.权利要求3的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中Y是硫原子，X’是氢原子。

8.权利要求3的噻唑烷衍生物或其药用盐，其中Y是硫原子，X’是氢原子，Y’是任选地含有取代基的苯氨基，任选地含有取代基的2-吡啶基氨基或任选地含有取代基的4-(1-异喹啉基)-1-哌嗪基。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任何一项的噻唑烷衍生物或其药用盐，和药用载体。

10.一种DPP-IV抑制剂，其包含权利要求1-8中任何一项的噻唑烷衍生物或其药用盐。

11.一种涉及DPP-IV的疾病治疗剂，其包含上述权利要求1-8中任何一项的噻唑烷衍生物或其药用盐作为活性成分。

12.权利要求11的治疗剂，其中所述涉及DPP-IV的疾病是糖尿病或肥胖症。