JPWO2003024942A1 - チアゾリジン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

チアゾリジン誘導体およびその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2003024942A1
JPWO2003024942A1 JP2003528790A JP2003528790A JPWO2003024942A1 JP WO2003024942 A1 JPWO2003024942 A1 JP WO2003024942A1 JP 2003528790 A JP2003528790 A JP 2003528790A JP 2003528790 A JP2003528790 A JP 2003528790A JP WO2003024942 A1 JPWO2003024942 A1 JP WO2003024942A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
atom
substituent
thiazolidine
nitrogen
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003528790A
Other languages
English (en)
Inventor
弘 坂下
弘 坂下
吉田 知弘
知弘 吉田
浩 北嶋
浩 北嶋
昌弘 竹内
昌弘 竹内
善仁 田中
善仁 田中
▲琢▼也 芳村
▲琢▼也 芳村
文彦 赤星
文彦 赤星
林 義治
義治 林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Publication of JPWO2003024942A1 publication Critical patent/JPWO2003024942A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一般式(I):〔式中、Xは下式〔式中、mは1又は2の整数を示し、nは1〜5までの整数を示し、X’は水素原子等を示し、Y’はアリール置換アミノ基、ヘテロサイクル等を示し、Aは炭素原子又は窒素原子を示し、Qはアリール等を示す〕から選ばれる置換基であり、Yはメチレン、硫黄原子等を示し、Zは水素原子又はシアノを示す〕で表されるチアゾリジン誘導体およびその医薬上許容される塩は強力なDPP−IV阻害活性を示すことから、糖尿病の予防、治療剤または肥満の予防、治療剤等として提供することができる。

Description

技術分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害作用を示し、DPP−IVが関与する疾患、特に、糖尿病又は肥満等の治療又は予防に有用なチアゾリジン誘導体又はその塩に関する。
背景技術
DPP−IVはN末端から2番目にプロリン(アラニン、ヒドロキシプロリンでもよい)を有するアミノ酸配列を認識し、ジペプチドXaa−Proを産生するセリンプロテアーゼである(Xaaは任意のアミノ酸、ProはL−プロリンを示す)。DPP−IVは、哺乳動物組織中に広く分布し、特に血液、腎臓、腸管上皮及び胎盤に存在することが知られている。
哺乳動物におけるDPP−IVの生理学的役割は完全には解明されていないが、神経ペプチドの分解〔ヘイマン(Heymann)等、FEBSレターズ(FEBS Letters)、第91巻、360−364頁(1978)〕、T細胞の活性化〔ショーン(Schon)等、バイオメディカ・バイオキミカ・アクタ(Biomedica Biochimica Acta)、第44巻、K9−K15頁(1985)〕、転移性腫瘍細胞の内皮への接着〔ジョンソン(Johnson)等、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(Journal of Cell Biology)、第121巻、1423−1432頁(1993)〕、HIVウイルスのリンパ球への侵入〔カレバウト(Callebaut)等、サイエンス(Science)、第262巻、2045−2050頁(1993)〕等の広範囲にわたる生体機能に関与することが明らかにされつつある。なかでも、強力なインスリン分泌能を有し、食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド(GLP−1)を不活性化する酵素としてのDPP−IVの役割が注目されている〔デアコン(Deacon)等、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism)、第80巻、952−957頁(1995)〕。
GLP−1は生体内においては数分で代謝されることが知られている。その中でも特にDPP−IVによる代謝は重要であり、GLP−1を速やかに切断して不活性型GLP−1を産生する〔デアコン(Deacon)等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー(American Journal of Physiology)、第271巻、E458−E464頁(1996)〕。加えて、この不活性型GLP−1がGLP−1レセプターに対し拮抗作用することから、GLP−1の生理的作用がさらに減弱化すると考えられている〔ヌーゼン(Knudsen)等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)、第318巻、429−435頁(1996)〕。したがって、DPP−IV阻害によりGLP−1の分解を抑制する方法はGLP−1作用増強のアプローチとして最良と考えられる。すなわち、DPP−IV阻害薬はインスリン非依存型糖尿病(2型糖尿病)患者にとって、遷延性低血糖などの副作用を伴わずに食後高血糖を是正するための優れた治療方法になり得るものと期待されている。
DPP−IV阻害薬に関する特許出願には以下のようなものがある。
特表平9−509921号公報には1−[N−ε−(ヒドロキシスクシニル)−L−リジル]ピロリジンが開示されている。このL−リジン部分はアシル置換体に限定されている。
特表平9−509921号公報には(S)−2−シアノ−1−L−プロリンピロリジン誘導体が開示されている。これにおいて開示された化合物のL−プロリン部分に相当するL−α−アミノ酸は疎水性側鎖を有する事を特徴とする。
また、WO99/61431公報には天然アミノ酸とチアゾリジン又はピロリジンからなる化合物がDPP−IV阻害作用を示すことが記載されている。
現在までに多くのDPP−IV阻害薬が報告されているが〔オウガスチンス(Augustyns)等、カレント・メディシナル・ケミストリー(Current Medicinal Chemistry)、第6巻、311−327頁(1999)〕、いずれの化合物も、阻害活性、生体内における安定性及び安全性が十分とは言えず、医薬品として満足出来るものではない。したがって、DPP−IV阻害作用による治療効果を有し、医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記の点に鑑み新規DPP−IV阻害薬の開発を目的とし鋭意検討を行った。その結果、本発明者らは、側鎖に親水性のアミノ基を導入したチアゾリジン誘導体およびプロリンのγ位に置換基を導入した誘導体が強力なDPP−IV阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性を高めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の化合物に関する。
[1] 一般式(I):
Figure 2003024942
〔式中、Xは下式
Figure 2003024942
〔式中、mは1又は2の整数を示し、
nは1〜5までの整数を示し、
X’は水素原子又は置換基を有してもよいアルキルを示し、
Y’は−NR(Rは置換基を有してもよいアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Rは水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、炭素及び少なくとも1個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。)を示し、
Figure 2003024942
は、単結合又は二重結合を示し、
Aは炭素原子又は窒素原子を示し、
ただし、i)Aが炭素原子を示す場合、Aは水酸基、カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、ii)Aが窒素原子を示す場合、
Figure 2003024942
は単結合を示し、
Qは下式(II)〜(XII)で表される化合物から選ばれるアリールまたはヘテロアリールである;
Figure 2003024942
Figure 2003024942
Figure 2003024942
ただし、
(i)式(II)中、a、b、c及びdは、1〜3個が窒素原子であり、かつ残りが炭素原子であるか、あるいはすべてが窒素原子であり、
1aは、アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり、これらの基はそれぞれ1または2以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてもよく、
2aは水素原子、アルキルまたはハロアルキルであり、ただし、
(i−1)bが窒素原子のときはR2aは存在せず、
(i−2)cおよびdが共に窒素原子であり、aおよびbが共に炭素原子であり、R1aがフェニルであり、かつR2aがアルキルであるときは、R1aは、上記の置換基を1または2以上有し、
(i−3)aおよびdが共に窒素原子であり、bおよびcが共に炭素原子であり、かつR1aが置換基を有しないフェニルであるときは、R2aは、アルキルまたはハロアルキルであり、
(i−4)a、b、c及びdがすべて窒素原子であり、かつR1aがフェニルであるときは、▲1▼式(I−b)のAは炭素原子であり、かつR1aは上記置換基を有しないか、あるいは▲2▼R1aはアルキルまたはハロゲンで1または2以上置換されるかのいずれかであり、
(ii)式(III)中、e及びfは一方が窒素原子であり、他方が炭素原子であるか、あるいは共に炭素原子であり(「e、fは0〜1個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり」と同義である)、
及びRは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、
(iii)式(IV)中、jは硫黄原子、酸素原子または窒素原子であり、h及びiは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ窒素原子又は炭素原子であり(「h、iは、0〜2個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり」と同義である)、
及びRは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、フェニルまたはピリジルであり(ただし、hが窒素原子のときはRは存在しない)、
は、水素原子またはアルキルであり(ただし、iが窒素原子のときはRは存在しない)、
(iv)式(V)中、k、l及びn’は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくともひとつは炭素原子であり(「k、l、n’は、0〜2個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり」と同義である)、Rは、水素原子、フェニル、ピリジルまたはニトロであり(ただし、n’が窒素原子のときはRは存在しない)、
8aは水素原子またはフェニルであり、
は、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
10は、水素原子またはシアノであり(ただし、lが窒素原子のときはR10は存在しない)、ただし、
(iv−1)kおよびn’が共に窒素原子のときは、▲1▼式(I−b)のAは窒素原子であり、かつR8a、R及びR10はすべて水素原子であるか、または▲2▼R8aはフェニルであり、かつRはハロアルキルであるかのいずれかであり、
(iv−2)k、l及びn’がすべて炭素原子であるときは、Rはフェニルまたはピリジルであり、
(iv−3)kが窒素原子であり、かつlおよびn’が共に炭素原子であるときは、▲1▼Rはフェニルまたはニトロであるか、あるいは▲2▼Rはシアノであるかのいずれかであり、
(iv−4)lが窒素原子であるときは、kまたはn’のいずれか1個が窒素原子であり、
(v)式(VI)中、pは、窒素原子または炭素原子であり、
11は、水素原子、フェニルまたはピリジルであり(ただし、pが窒素原子であるとき、R11はフェニルまたはピリジルである)、
12は、水素原子またはアルキルであり(ただし、pが窒素原子のときはR12は存在しない)、
13及びR14は、共に水素原子であるか、あるいはいずれか1個が水素原子であり、かつ残りがシアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、
(vi)式(VII)中、r及びsは、1個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり、
15は、水素原子、アルキルまたはフェニルであり(ただし、rが窒素原子のときはR15は存在しない)、
16は、水素原子またはアルキルであり(ただし、sが窒素原子のときはR16は存在しない)、
17は、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
(vii)式(VIII)中、r’及びs’は同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくともひとつは窒素原子であり(「r’、s’は1〜2個が窒素原子であり残りが炭素原子であり」と同義である)、
15aは、水素原子、アルキルまたはフェニルであり(ただし、r’が窒素原子のときはR15aは存在しない)、
16aは、水素原子またはアルキルであり(ただし、r’およびs’が共に窒素原子であるときは、R16aは水素原子である)、
17aは、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
(viii)式(IX)中、tは、硫黄原子または酸素原子であり、
uは、炭素原子または窒素原子であり、
18およびR19は、共に水素原子であるか、あるいはいずれか1個が水素原子であり、かつ残りがシアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、ただし、
(viii−1)uが炭素原子であるときは、R18およびR19のいずれか1個は、シアノ、アルコキシまたはハロゲンであり(「R18およびR19が共に水素原子であることはなく」と同義である)、
(viii−2)tが硫黄原子であるときは、式(I−b)中のAは炭素原子であり、
19は水素原子であり、かつR18はメトキシまたはシアノであり、
(viii−3)式(I−b)中のAが窒素原子であり、tが酸素原子であり、R19が水素原子であり、かつuが炭素原子であるときは、R18はアルコキシまたはハロゲンであり、
(viii−4)式(I−b)中のAが炭素原子であり、R19が水素原子であり、uが炭素原子であり、かつtが酸素原子のときは、R18はハロゲンであり、
(ix)式(X)中、v、w、x及びyは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくとも2つは炭素原子であり(「v、w、x、yは、0〜2個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり」と同義である)、
20、R21、R22、R23、R24、R25及びR26は、同じでも異なっていてもよく、1〜3個がハロアルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンであり、残りが水素原子であり(ただし、vが窒素原子のときはR20は存在せず、wが窒素原子のときはR22は存在せず、xが窒素原子のときはR23は存在せず、yが窒素原子のときはR25は存在しない)、ただし、
(ix−1)vが窒素原子であり、かつw、x及びyがすべて炭素原子のときは、R22はハロアルキルであり、
(ix−2)vおよびwが共に窒素原子であり、かつxおよびyが共に炭素原子のときは、R21はシアノであり、
(ix−3)wが窒素原子であり、かつv、x及びyがすべて炭素原子のときは、▲1▼R21は水素原子であり、かつR20はシアノであるか、▲2▼R21はハロアルキルであり、かつR23はヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシであるか、▲3▼R21はハロアルキルであり、かつR23およびR25は共にメトキシであるか、▲4▼R21はハロアルキルであり、かつR24はヒドロキシ、クロロまたはトリフルオロメチルであるか、▲5▼R21はハロアルキルであり、かつR25はヒドロキシまたはトリフルオロメトキシであるか、▲6▼R21はハロアルキルであり、かつR26はメトキシであるか、あるいは▲7▼R21はシアノであり、かつR23はメトキシであるかのいずれかであり、(x)式(XI)中、R27及びR28は、同じでも異なっていてもよく、それぞれハロアルキルまたはアルコキシである。〕から選ばれる置換基であり、
Yはメチレン、ヒドロキシメチレン、硫黄原子、スルフィニル又はスルホニルを示し、
Zは水素原子又はシアノを示す;
ただし、Xが式(I−a)で表される置換基である場合は、Zは水素原子である。〕で表されるチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[2] 一般式(I−a)のY’が、−NR〔Rは置換基を有してもよいアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Rは水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。〕である上記[1]に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[3] 一般式(I)のXが式(I−a)で表される置換基であり、かつZが水素原子である上記[1]または[2]に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[4] 一般式(I)のXが式(I−b)で表される置換基である上記[1]に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[5] 一般式(I−a)のY’が下式
Figure 2003024942
〔式中、
Figure 2003024942
は、単結合又は二重結合を示し、
は請求項1と同義であり、
3a及びR4aは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR5a6a、−NHSO7a、−OR8b、−COOR9a、−CONHSO10a、−SOOR11a、−SO12a又は−CONR13a14a(式中、R5a、R6a、R7a、R8b、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a及びR14aは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、R5aとR6a、R13aとR14aはそれぞれ互いに結合して、炭素及び少なくとも1個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。)を示し、
a’,b’,c’,d’,e’,f’およびg’は全て炭素原子であるか、あるいはいずれか1つ又は2つが窒素原子であり、かつ残りが炭素原子を示し、
m’は0、1、2又は3を示し、
A’は炭素原子または窒素原子を示し、
ただし、i)A’が炭素原子を示す場合、A’は水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、ii)A’が窒素原子を示す場合、
Figure 2003024942
は、単結合を示す。〕から選ばれる置換基である上記[3]に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[6] 一般式(II−a)、(II−b)、(II−c)および(II−d)のR3a及びR4aが、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR5a6a、−NHSO7a、−OR8b、−COOR9a、−CONHSO10a、−SOOR11a、−SO12a又は−CONR13a14a(式中、R5a、R6a、R7a、R8b、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a及びR14aは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、R5aとR6a、R13aとR14aはそれぞれ互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。)である上記[5]に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[7] Yが硫黄原子であり、かつX’が水素原子である上記[3]に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[8] Yが硫黄原子であり、X’が水素原子であり、かつY’が置換基を有していてもよいフェニルアミノ、2−ピリジルアミノ又は4−(1−イソキノリル)−1−ピペラジニルである上記[3]に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[9] 上記[1]〜[8]のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
[10] 上記[1]〜[8]のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するDPP−IV阻害剤。
[11] 上記[1]〜[8]のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするDPP−IVが関与する疾患の治療剤。
[12] DPP−IVが関与する疾患が糖尿病又は肥満である上記[11]に記載の治療剤。
本明細書中で使用されている各記号について以下に説明する。
X’、R1a、R、R2a、R、R3a、R、R4a、R5a、R、R6a、R7a、R8b、R9a、R10a、R11a、R12、R12a、R13a、R14a、R15、R16、R15a及びR16aで表されるアルキルとしては、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状又は分岐鎖状のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。中でも、メチルが好ましい。
1aで表される基に置換していてもよいアルキル(ただし、R1aがアルキルのときは置換基とはならない)としては、上記と同様のものが挙げられる。
シクロアルキルとは、好ましくは炭素数3〜7であり、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。中でも、シクロヘキシルが好ましい。
シクロアルキルアルキルとは、そのシクロアルキル部が上記と同等であり、そのアルキル部が好ましくは炭素数1〜3で直鎖状又は分枝鎖状であるシクロアルキルアルキルを意味し、例えばシクロプロピルメチル、2−シクロブチルエチル、3−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。中でも、シクロヘキシルメチルが好ましい。
アリールとは、好ましくは炭素数6〜14のアリールを意味し、好ましくはフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で8〜10個の環原子を有し、少なくとも一つの環が芳香環であるもの(例えばインデニル基)等が挙げられる。
中でも、フェニルが好ましい。
アリールアルキルとは、そのアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数1〜3で直鎖状でも分子鎖状でもよく、例えばベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチル、3−(2−ナフチル)プロピル等が挙げられる。中でも、ベンジルが好ましい。
ヘテロアリールとは、好ましくは炭素及び1〜4個のヘテロ原子(酸素、硫黄又は窒素)を有する5〜6員環基、又はそれから誘導される8〜10個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、若しくはプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なN−オキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,3,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリジル(2−、3−、4−ピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,1,3−ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル等が挙げられる。中でも、ピリジル、ピリミジニルが好ましい。
ヘテロアリールアルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素数1〜3で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えば2−ピロリルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−チエニルメチル、2−(2−ピリジル)エチル、2−(3−ピリジル)エチル、2−(4−ピリジル)エチル、3−(2−ピロリル)プロピル、4−イミダゾリルメチル等が挙げられる。中でも、2−ピリジルメチルが好ましい。
ヘテロサイクルとは、炭素及び少なくとも1個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子(酸素又は硫黄)を有していてもよく、好ましくは1〜2個の窒素原子または酸素原子を有してもよく、飽和又は不飽和である。単環だけでなく、スピロ環も包含され、好ましくは単環の4〜7員環基又はスピロ環である10〜11員環基である。ヘテロサイクルとしては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、3−アザスピロ[5,5]ウンデシル、1,3,8−トリアザスピロ[4,5]デシル等が挙げられる。中でも、ピペリジノ又はピペラジニルが好ましい。
さらに、上記ヘテロサイクルは置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。置換基を有していてもよい芳香環における芳香環としては、例えば、ベンゼン環又はピリジン環等が挙げられ、好ましくはベンゼン環である。芳香環は、下記置換基を1または2以上有していてもよく、該置換基としては、例えばシアノ又はトリフルオロメチルが好ましい。縮合環の具体的な例としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、フタルイミド、インドリル等が挙げられる。中でも、インドリニル又は1,2,3,4−テトラヒドロキノリルが好ましい。
13、R14、R18、R19、R27及びR28で表されるアルコキシとしては、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。中でも、メトキシまたはイソプロポキシが好ましい。
AおよびA’が炭素原子を示す場合、当該炭素原子に置換していてもよいアルコキシカルボニルとしては、アルコキシ部が上記と同様のものであるアルコキシカルボニルが挙げられる。
1aに表される基が置換していてもよいアルコキシとしては、上記と同様のものが挙げられる。
3a、R4a、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25及びR26で表されるハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。中でも、塩素又はフッ素が好ましい。
1aで表される基に置換していてもよいハロゲンとしては、上記と同様のものが挙げられる。
2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8b、R、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a、R14a、R17、R17a、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27及びR28で表されるハロアルキルとは、ハロゲンが1または2以上置換したアルキルであり、当該ハロゲン及びアルキルは上記と同義であり、例えば、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。中でも、トリフルオロメチル又は2,2,2−トリフルオロエチルが好ましい。
なお、上記置換基のうち、X’、R、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8b、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a及びR14aで表される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロサイクルは、以下に示す1個以上の置換基によってそれぞれ置換されていてもよい。
これらの置換基としては、例えば、ハロゲン(ただし、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8b、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a及びR14aにおけるアルキルの置換基として、ハロゲンを除く。)、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキル(ただし、上記アルキルの置換基とはならない)、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル(ただし、アルキルの置換基としてフェニル、2−、3−、4−ピリジルを除く)、4−ピペリジニル、2−モルホリノエチル、3−ピコリル、アリールアルキル、−COOR、−CHCOOR、−OCHCOOR、−CONR、−CHCQ’NR(Q’は=O又は=Sを示す。)、−OCHCONR、−COO(CHNR、−SO、−CONRSO、−NR、−NRCHO、−NRCOT、−NRCOOT、−NRCONR、−NRSO、−SONR、−SONRCOT、メチレンジオキシ、エチレンオキシ等が挙げられ、好ましくはハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又は−SO等が挙げられる。
これらの置換基は、さらに置換基を有していてもよく、例えば、置換基を有するフェニル、2−ピリジル、4−ピペリジニルとしては、4−シアノフェニル、4−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、5−シアノ−2−ピリジル、1−エトキシカルボニル−4−ピペリジニル等が挙げられる。
ここで、上記置換基において、ハロゲン、アルキル、アリールアルキルは前述と同様のものが挙げられる。
アルコキシは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。アルキルチオは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチオ等が挙げられる。アシルオキシは、好ましくは炭素数1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
また、R〜Rは、水素、アルキル(前述と同様)、アリールアルキル(前述と同様)を示す。なお、−NR、−NR、−NR及び−NRにおけるRとR、RとR、RとR、RとRは、それぞれ互いに結合して炭素及び少なくとも1個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子(酸素又は硫黄)を有していてもよいヘテロサイクル、好ましくは1〜2個の窒素原子または酸素原子を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮合していてもよく(前述と同様であり、これは上述のヘテロサイクルの置換基として挙げられた置換基により置換されていてもよい。)、さらに−NRは=Oを有するヘテロアリール(例えば2−ピロリジノン−1−イル、スクシンイミド、オキサゾリジン−2−オン−3−イル、2−ベンズオキサゾリノン−3−イル、フタルイミド、シス−ヘキサヒドロフタルイミド等)を示すこともできる。T〜Tは、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、これは上述のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルの置換基として挙げられた置換基により置換されていてもよい。
1a、R、R、R、R、R及びR11で表されるピリジルとしては、1−ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルが挙げられる。
1aで表されるピリミジニルとしては、1−ピリミジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニルが挙げられる。
1aで表されるイミダゾリルとしては、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリルが挙げられる。
1aで表されるオキサゾリルとしては、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリルが挙げられる。
式(II)において、「cおよびdが共に窒素原子であり、aおよびbが共に炭素原子であり、R1aがフェニルであり、かつR2aがアルキルであるときは、R1aは、上記の置換基を1または2以上有する」とは、「cおよびdが共に窒素原子であり、aおよびbが共に炭素原子であり、かつR2aがアルキルであるときは、R1aが無置換フェニルではない」ことと同義である。
式(II)において、「a、b、c及びdがすべて窒素原子であり、かつR1aがフェニルであるときは、▲1▼式(I−b)のAは炭素原子であり、かつR1aは上記置換基を有しないか、あるいは▲2▼R1aはアルキルまたはハロゲンで1または2以上置換されるかのいずれかである」とは、「a、b、c及びdがすべて窒素原子であるときは、▲1▼式(I−b)のAは炭素原子であり、かつR1aは置換基を有するフェニルではないか、あるいは▲2▼R1aはアルコキシ又はシアノで1又は2以上置換されたフェニルでなく、かつ無置換のフェニルでもないかのいずれかである」ことと同義である。
本発明の化合物(I)中、Xが式(I−a)で表される置換基であり、かつZが水素原子である化合物において、Y’としては、上記式(II−a)、(II−b)、(II−c)および(II−d)で表される置換基が好ましく、置換基を有していてもよいフェニルアミノ、2−ピリジルアミノ又は4−(1−イソキノリル)−1−ピペラジニルがより好ましい。また、Yとしては硫黄原子が好ましく、X’としては水素原子が好ましい。
Xが式(I−b)で表される化合物(I)において、式
Figure 2003024942
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
が結合している不斉炭素により、化合物(I)は光学活性体又はジアステレオマー混合物として存在することができるが、当該ジアステレオマー混合物は公知の手法により各光学活性体に分離することができる。
化合物(I)は多形(polymorphism)を示すことができ、また、1より多くの互変異性体として存在することができる。
したがって、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等を含有するものである。
化合物(I)の医薬上許容される塩としては、無機酸付加塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩)、有機酸付加塩(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩)、アミノ酸との塩(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩)等が挙げられる。
本発明のチアゾリジン誘導体は、以下の方法により製造することができる。スキーム1に、Xが一般式(I−a)、Zが水素原子で表される化合物(I)においてRがアリール又はヘテロアリールである化合物の製造方法を示す。
スキーム1
Figure 2003024942
〔式中、P及びPはアミノ酸の保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、(9H−フルオレン−9−イル)メチルオキシカルボニル(Fmoc)等)あるいは固相担体(例えばカルボニル基を介したワングレジン)を示し、Halはハロゲン(好ましくはフッ素)を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程a:化合物(III−a)と化合物(IV−a)を反応させてアミド化合物(V−a)を得る工程である。
化合物(III−a)のカルボン酸を活性化する縮合剤として、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)又はその塩酸塩、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキシキノリン(EEDQ)、カルボジイミダゾール(CDI)、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられ、好ましくはEDCが挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはN−ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBT)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の添加剤、好ましくはHOBTと組み合わせて用いる。
化合物(IV−a)の使用量は、化合物(III−a)に対し通常、90〜300モル%、好ましくは100〜150モル%である。
縮合剤の使用量は、化合物(III−a)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
添加剤の使用量は、化合物(III−a)に対し通常、100〜200モル%、好ましくは100〜150モル%である。
当該反応は通常当該反応に不活性な溶媒中で行われ、用いられる不活性な溶媒は非プロトン性のものならばいかなるものでもよく、好適なものとして、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。また、当該縮合は、通常−30〜80℃の温度で行われ、好ましくは−10〜25℃で行われる。
工程b:化合物(V−a)を脱保護させて化合物(VI−a)を得る工程である。
この反応において、保護基PがBoc基の場合は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、塩化水素又はトリフルオロ酢酸等の酸を用いて、通常−30〜60℃で10分〜24時間反応させて脱保護できる。
酸の使用量は、化合物(V−a)に対し通常、100〜3000モル%、好ましくは100〜1000モル%である。
また、保護基PがCbz基の場合は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、パラジウム等の触媒の存在下に接触水素還元反応に付するか、臭化水素酸−酢酸と反応させるか、あるいは、例えば必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、チオアニソール又はアニソールの存在下にトリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより脱保護できる。
チオアニソール又はアニソールの使用量は、化合物(V−a)に対し通常、100〜2000モル%、好ましくは100〜1000モル%である。
トリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸の使用量は、化合物(V−a)に対し通常、100〜20000モル%、好ましくは100〜10000モル%である。
また、保護基PがFmoc基の場合は、例えば、必要に応じてN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、アンモニア、ピペリジン、モルホリン等の塩基、好ましくはピペリジンを用いて、通常−30〜60℃で5分〜1時間反応させて脱保護できる。
塩基の使用量は、化合物(V−a)に対し通常、100〜2000モル%、好ましくは100〜500モル%である。
工程c:化合物(VI−a)と化合物(VII−a)を反応させて化合物(VIII−a)を得る工程である。
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン存在下、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、0℃〜溶媒の沸点付近の温度で、好ましくは0〜80℃で行われる。
化合物(VII−a)の使用量は、化合物(VI−a)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは100〜200モル%である。
塩基の使用量は、化合物(VI−a)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは120〜300モル%である。
工程d:化合物(VIII−a)を脱保護させて化合物(I−a1)を得る工程である。この場合、工程bと同じ反応条件にて行われる。
また、固相担体Pがカルボニル基を介したワングレジンの場合は、例えば、必要に応じてジクロロメタン等の当該反応に不活性な溶媒中、また、必要に応じてチオアニソール、アニソール、フェノール又はエチレンジチオール等の添加剤を加え、トリフルオロ酢酸を溶媒として用い、通常室温付近で1〜24時間反応させて固相担体を切り離すことができる。
また、Xが一般式(I−a)、Zが水素原子で表される化合物(I)において、置換基Y’が一般式(II−b)又は(II−d)で表される化合物はスキーム2に示す方法により製造することができる。
スキーム2
Figure 2003024942
〔式中、Lは脱離基(例えば、ハロゲン、トシレート(OTs)、メシレート(OMs)、トリフレート(OTf)など)を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程e:化合物(X−a)又は化合物(X−b)と化合物(IX−a)とを反応させて化合物(XI−a)又は化合物(XI−b)を得る工程である。
反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくは炭酸カリウム存在下、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、0℃〜溶媒の沸点付近の温度、好ましくは0〜80℃で行われる。
化合物(X−a)又は化合物(X−b)の使用量は、化合物(IX−a)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは100〜200モル%である。
塩基の使用量は、化合物(IX−a)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは100〜300モル%である。
工程f:化合物(XI−a)又は(XI−b)を脱保護させて化合物(I−a2)又は(I−a3)を得る工程である。工程bと同様の方法にて行われる。
さらに、Xが一般式(I−a)、Zが水素原子で表される化合物(I)はスキーム3およびスキーム4に示す方法にて製造することもできる。
スキーム3
Figure 2003024942
〔式中、各記号は前記と同義である。〕
工程g:化合物(XII−a)と化合物(XIII)を反応させて化合物(XIV)を得る工程である。
反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン存在下、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、0℃〜溶媒の沸点付近の温度、好ましくは0〜80℃で行われる。
化合物(XIII)の使用量は、化合物(XII−a)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは100〜200モル%である。
塩基の使用量は、化合物(XII−a)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは100〜300モル%である。
工程h:化合物(XIV)を脱保護させて化合物(I−a1)を得る工程である。
工程bと同様の方法にて行われる。
スキーム4
Figure 2003024942
〔式中、各記号は前記と同義である。〕
工程i:化合物(XV)を酸化して化合物(XVI)を得る工程である。
この反応は、例えば、室温にてピリジン三酸化硫黄錯体およびジメチルスルホキシドを使用する方法が好ましいが、有用な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用する方法;オギザリルクロリド、ジメチルスルホキシドおよび3級アミンを使用する方法;無水酢酸およびジメチルスルホキシドを使用する方法;ジクロロ酢酸を触媒として、DCCまたはEDCと、ジメチルスルホキシドとを使用する方法;ジクロロメタン中、酸化クロミウム(VI)ピリジン錯体を使用する方法;TEMPOフリーラジカルを触媒として、臭化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法等がある。
工程j:化合物(XVI)と化合物(XIII)を反応させた後に還元して化合物(XIV)を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン等の当該反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、例えば酢酸、p−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸性触媒、好ましくは酢酸を用いて行ってもよく、通常0〜100℃で10分〜10時間行われる。
化合物(XIII)の使用量は、化合物(XVI)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
還元剤の使用量は、化合物(XVI)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは100〜300モル%である。
工程k:化合物(XIV)を脱保護させて化合物(I−a1)を得る工程である。工程bと同様の方法にて行われる。
スキーム3における原料化合物(XII−a)は、スキーム5に示すように一般式(XVII)で表されるカルボン酸化合物と化合物(IV−a)を工程aと同じ方法にて縮合させるか、一般式(XV)で表されるヒドロキシ体をハロゲン化又は、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などを用いてスルホニル化することにより合成することができる。さらにまた、原料化合物(XII−a)のLがハロゲンで表される化合物は、一般式(IX−a)で表される化合物に、対応するハロゲン化アルカリ金属塩の存在下に亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸エステルを作用させることによっても製造できる。
一般式(XV)で表されるヒドロキシ体は、対応するN−保護ヒドロキシアミノ酸(XVIII)と化合物(IV−a)を工程aと同じ方法にて縮合させるか、N−保護アスパラギン酸、N−保護グルタミン酸、2−保護アミノアジピン酸、2−保護アミノピメリン酸と化合物(IV−a)からなるジペプチド化合物(XIX)を、リチウム水素化ホウ素ナトリウムなどを用いた還元反応に付することにより製造することができる。
スキーム5
Figure 2003024942
〔式中、R15はアルキル(前記と同義)又はアリールアルキル(前記と同義)を示し、他は前記と同義である〕
スキーム6に、Xが一般式(I−b)で表される化合物(I)の製造方法を示す。
スキーム6
Figure 2003024942
〔式中、R35はアミノ酸の保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz))を示し、−OSO37は脱離基(例えば、トシレート(OTs)、メシレート(OMs)、トリフレート(OTf))を示し、Halはハロゲンを示す。他の各記号は前記と同義である。〕工程f’:化合物(XIII−a)の水酸基をスルホニル化反応させて化合物(XIV−a)を得る工程である。
この反応は、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、p−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリド、好ましくはメタンスルホニルクロリドを用いて、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−30〜60℃の温度下で、10分〜24時間で行われる。
スルホニルクロリドの使用量は、化合物(XIII−a)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
工程g’:化合物(XIV−a)をアジド化反応させて化合物(XV−a)を得る工程である。
反応は金属アジ化物、例えばアジ化ナトリウムを用いて、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、通常0〜120℃の温度で30分から24時間で行われる。
金属アジ化物の使用量は、化合物(XIV−a)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜150モル%である。
工程h’:化合物(XIII−a)から直接、化合物(XV−a)を得る工程である。
反応は、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン等のホスフィン類及びジアゾジカルボン酸ジエステルの存在下、アジ化水素、DPPA、アジ化亜鉛ビスピリジン錯塩等のアジド化試薬、好ましくはDPPAを用いてトルエン、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−30〜100℃の反応温度で行われる。
ホスフィン類の使用量は、化合物(XIII−a)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
ジアゾジカルボン酸ジエステルの使用量は、化合物(XIII−a)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
アジド化試薬の使用量は、化合物(XIII−a)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
工程i’:化合物(XV−a)を還元して化合物(XVI−a)を得る工程である。
この反応としてパラジウム、白金、ニッケル等の存在下での接触的水素添加、金属水素化物による還元、トリフェニルホスフィン、チオール、スルフィド、ジボラン、あるいは遷移金属を用いる還元等が挙げられ、好ましくはパラジウムを用いた接触的水素添加が挙げられる。
工程j’:化合物(XVI−a)と化合物(XVII−a)を反応させて化合物(XIX−a)を得る工程である。
反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン存在下、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の当該反応に不活性な溶媒中、0℃〜溶媒の沸点付近の温度、好ましくは0〜80℃で行われる。
化合物(XVII−a)の使用量は、化合物(XVI−a)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは100〜200モル%である。
塩基の使用量は、化合物(XVI−a)に対し通常、200〜1000モル%、好ましくは200〜500モル%である。
工程k’:化合物(XVI−a)と化合物(XVIII−a)を反応させた後に還元して化合物(XIX−a)を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン等の当該反応に不活性な溶媒中、必要に応じて酸性触媒、例えば酢酸、p−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等を用いて行ってもよく、通常0〜100℃の温度下で、10分〜20時間で行われる。
化合物(XVIII−a)の使用量は、化合物(XVI−a)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
還元剤の使用量は、化合物(XVI−a)に対し通常、200〜1000モル%、好ましくは200〜500モル%である。
工程m:化合物(XIII−a)を酸化して化合物(XX)を得る工程である。
この反応は、例えば、室温にてピリジン三酸化硫黄錯体及びジメチルスルホキシドを使用する方法が好ましいが、有用な他の方法としては、例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用する方法;オギザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び3級アミンを使用する方法;無水酢酸及びジメチルスルホキシドを使用する方法;ジクロロ酢酸を触媒として、DCCまたはEDCと、ジメチルスルホキシドとを使用する方法;ジクロロメタン中、酸化クロミウム(VI)ピリジン錯体を使用する方法;TEMPOフリーラジカルを触媒として、臭化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法等がある。
工程n:化合物(XX)と化合物(XXI)を反応させた後に還元して化合物(XIX−a)を得る工程である。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム存在下、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン等の当該反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、例えば酢酸、p−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸性触媒、好ましくは酢酸を用いて行ってもよく、通常0〜100℃温度下で、10分〜20時間で行われる。
化合物(XXI)の使用量は、化合物(XX)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
還元剤の使用量は、化合物(XX)に対し通常、100〜500モル%、好ましくは100〜300モル%である。
化合物(XXI)は、公知の方法で合成することができる。
工程o:化合物(XIX−a)を脱保護させて化合物(I−b1)を得る工程である。
この反応において、保護基R35がBoc基の場合は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、塩化水素又は、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、通常−30〜60℃で10分〜24時間反応させて脱保護できる。
酸の使用量は、化合物(XIX−a)に対し通常、100〜3000モル%、好ましくは100〜1000モル%である。
また、保護基R35がCbz基の場合は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、パラジウム等の触媒の存在下に接触水素還元反応に付するか、臭化水素酸−酢酸と反応させるか、あるいは、例えば必要に応じてジクロロメタン、クロロホルム等の当該脱保護反応に不活性な溶媒中、チオアニソール又はアニソールの存在下にトリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより脱保護できる。
チオアニソール又はアニソールの使用量は、化合物(XIX−a)に対し通常、100〜2000モル%、好ましくは100〜1000モル%である。
トリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸の使用量は、化合物(XIX−a)に対し通常、100〜20000モル%、好ましくは100〜10000モル%である。
スキーム7に、本発明のXが一般式(I−b)で表される化合物(I)の別の製造方法を示す。
スキーム7
Figure 2003024942
〔式中、R40はメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等を示し、他の各記号は前記と同義である。〕
工程vはスキーム6で示した化合物(XIII−a)から化合物(XIX−a)の変換方法と同様である。
工程w:化合物(XXXIII)のエステル保護されたカルボキシル基を脱保護させて化合物(XXXIV)を得る工程である。
反応は通常の脱保護反応が使用できるが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、好ましくは水酸化ナトリウムのアルカリ条件下で加水分解するか、あるいはR40がベンジルの場合は、白金、パラジウム等の存在下、メタノール、エタノール等の当該反応に不活性な溶媒中、接触的水素添加等を行うことにより脱保護することができる。
工程x:化合物(XXXV)と化合物(XXXIV)を反応させて化合物(XIX−a)を得る工程である。
反応は工程aで示した縮合剤、好ましくはEDCを用いることができる。縮合剤を単独で、あるいは工程aで示した添加剤、好ましくはHOBTと組み合わせて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等の当該反応に不活性な溶媒中、通常−30〜80℃の温度で行われ、好ましくは−10〜25℃で行われる。
化合物(XXXV)の使用量は、化合物(XXXIV)に対し通常、90〜300モル%、好ましくは100〜150モル%である。
縮合剤の使用量は、化合物(XXXIV)に対し通常、100〜300モル%、好ましくは100〜200モル%である。
添加剤の使用量は、化合物(XXXIV)に対し通常、100〜200モル%、好ましくは100〜150モル%である。
なお、スキーム6では一般式(XIII−a)で示される化合物、又はスキーム7では一般式(XXXII)で示される化合物を原料として、式
Figure 2003024942
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
が結合している不斉炭素がS配置で表されるXが一般式(I−b)である化合物(I)の製造方法を示した。
上記の他、化合物(XIII’−a)
Figure 2003024942
〔式中の各記号は前記と同義である。〕又は化合物(XXXII’)
Figure 2003024942
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
を原料として上記と同様の方法により、式
Figure 2003024942
〔式中の各記号は前記と同義である。〕
が結合している不斉炭素がR配置で表される化合物(I’−b1)も製造できる。
Figure 2003024942
また、各一般式でZがシアノを示す場合、各中間体までの一般式のZをカルバモイル基として製造し、公知の方法により脱水させてシアノ基に変換ができる。
この反応は、脱水剤として五酸化ニリン、オキシ塩化リン−イミダゾール、トリフルオロ酢酸無水物、p−トルエンスルホニルクロリド−ピリジン等を用いてジクロロメタン、ピリジン等の不活性溶媒中で行われる。
このようにして製造される本発明の一般式(I)のチアゾリジン誘導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
また、当該一般式(I)のチアゾリジン誘導体は、必要により塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等の有機酸との酸付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物としても存在する。
本発明の一般式(I)で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩(医薬上許容される塩)は、哺乳動物(例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ラット等)に対して、優れたDPP−IVの阻害作用を有する。
本発明化合物(I)又はその薬理学的に許容される塩(医薬上許容される塩)は、後記実験で示すように強力なDPP−IV阻害活性を示すため、DPP−IVの阻害薬として有用であり、GLP−1が関与していると考えられる疾患(例えば、糖尿病、肥満等)等の予防・治療をはじめとするDPP−IVが関与する各種疾患等の予防・治療に有用である。DPP−IVが関与する疾患としては、例えば糖尿病又は肥満等が挙げられる。
また、本発明化合物(I)は、他の糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、抗高脂血症剤又は降圧剤等と同時に同一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。本発明化合物を他剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組合せ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物(I)及びその薬理学的に許容される塩(医薬上許容される塩)を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。上記製剤中には化合物(I)又はその薬理学的に許容される塩(医薬上許容される塩)を有効量配合する。
当該化合物(I)又はその薬理学的に許容される塩(医薬上許容される塩)の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、0.01〜1000mg/kg体重/日、好ましくは0.05〜500mg/kg体重/日を、一日1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、H−NMRは特に明記しない限り300MHzで測定した。H−NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)、dd(ダブレット オブ ダブレッツ)、td(トリプレット オブ ダブレッツ)、brs(ブロードシングレット)等と表した。薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。HPLC精製はDevelosil Combi−RPを用いて行った。また、抽出における有機溶液の乾燥は、特に明記しない限り無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウムを使用した。
参考例1
3−[(S)−6−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
(1) N−α−ベンジルオキシカルボニル−N−ε−tert−ブトキシカルボニル−L−リジン19gをジクロロメタン200mLに溶解し、チアゾリジン3.91mL、HOBT一水和物11.5g及びEDCの塩酸塩14.4gを順次加え、終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより3−[(S)−6−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンを得た。
(2) 上記化合物にトリフルオロ酢酸100mLを加え、3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮することにより表題化合物17gを得た。
MS(ESI)m/z:352[MH]
参考例2
3−{(S)−2−アミノ−6−[(9H−フルオレン−9−イル)メチルオキシカルボニル]アミノヘキサノイル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1) N−α−tert−ブトキシカルボニル−N−ε−(9H−フルオレン−9−イル)メチルオキシカルボニル−L−リジン3.7gをジクロロメタン200mLに溶解し、これにチアゾリジン740μL、HOBT一水和物1.8g及びEDCの塩酸塩2.3gを加え、1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより3−{(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−6−[(9H−フルオレン−9−イル)メチルオキシカルボニル]アミノヘキサノイル}−1,3−チアゾリジンを得た。
(2) 上記化合物にトリフルオロ酢酸10mLを加え、1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物1.68gを得た。
MS(ESI)m/z:440[MH]
参考例3
3−((S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−オキソ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジンの合成
(1)N−tert−ブトキシカルボニル−L−trans−4−ヒドロキシプロリン69.4g及びチアゾリジン29.4gをDMF300mLに溶解し、HOBT50.5g、及びEDCの塩酸塩63.3gを順次加え、室温下18時間攪拌した。反応液を濃縮後、濃縮物に飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、3−((2S,4R)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン56.3gを無色透明油状物として得た。
(2)上記化合物55.4g及びトリエチルアミン46mLをジクロロメタン350mLに溶解し、これに氷冷下でピリジン三酸化硫黄錯体52.4gのジメチルスルホキシド150mL溶液を加えて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物30.3gを白色固体として得た。
H−NMR(CDCl)δ1.47(9H,s),2.45−2.57(1H,m),2.70−2.93(1H,m),2.97−3.22(2H,m),3.66−3.78(0.6H,m),3.80−4.10(3H,m),4.28−4.38(0.4H,m),4.45−5.08(3H,m).
実施例1
3−[(S)−2−アミノ−6−(2−ニトロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例1の表題化合物351mgをDMF5mLに溶解し、これにジイソプロピルエチルアミン0.258mL及び1−フルオロ−2−ニトロベンゼン141mgを加え、80℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて10分間撹拌した後、ChemElut(Valian)にアプライし、10分後酢酸エチルで溶出した。溶出液を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCにより精製することにより3−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−(2−ニトロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン140mgを得た。
(2)上記化合物140mgをトリフルオロ酢酸7mLに溶解し、チオアニソール0.35mLを加えて終夜放置した。トリフルオロ酢酸を留去後、水を加えてジエチルエーテルで洗浄した後、5%アンモニア水でpHを8にし、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCにより精製することにより表題化合物55.2mgを黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z 339[MH]
実施例2
3−[(S)−2−アミノ−6−(3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例1の表題化合物351mg及び2−クロロ−3−ニトロピリジン158mgを用い、実施例1(1)と同様の手法により3−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−(3−ニトロピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン284mgを得た。
(2)上記化合物284mgを用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物108mgを黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z 340[MH]
実施例3
3−[(S)−2−アミノ−6−(2−シアノ−3−フルオロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン・トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)参考例1の表題化合物351mg及び2,6−ジフルオロベンゾニトリル139mgを用い、実施例1(1)と同様の手法により3−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−(2−シアノ−3−フルオロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン250mgを得た。
(2)上記化合物250mgを用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物110mgを白色固体として得た。
MS(ESI) m/z 337[MH]
実施例4
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−ニトロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
(1)参考例1の表題化合物351mg及び4−フルオロニトロベンゼン141mgを用い、実施例1(1)と同様の手法により3−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−(4−ニトロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン298mgを得た。
(2)上記化合物298mgを用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物のトリフルオロ酢酸塩の水溶液を得た。これに炭酸カリウムを加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物66mgを得た。
MS(ESI) m/z 337[MH]
実施例5
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−シアノ−2−ニトロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
(1)参考例1の表題化合物351mg及び4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル183mgを用い、実施例1(1)と同様の手法により3−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−(4−シアノ−2−ニトロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン404mgを得た。
(2)上記化合物404mgを用い、実施例1(2)と同様の手法により表題化合物のトリフルオロ酢酸塩の水溶液を得た。これに炭酸カリウムを加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物124mgを得た。
MS(ESI) m/z 364[MH]
実施例6
3−[(S)−2−アミノ−6−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)参考例1の表題化合物2.00g及び2−クロロ−5−シアノピリジン1.38gを用いて、実施例1(1)と同様の手法により3−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン1.65gを得た。
(2)上記化合物1.64gをトリフルオロ酢酸15mLに溶解し、チオアニソール2.1mLを加えて終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、塩酸/酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物0.443gを白色固体として得た。
MS(ESI) m/z 319[MH]
実施例7
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−メタンスルホニルフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
(1)参考例2の表題化合物1.68gをジクロロメタン25mLに溶解し、p−ニトロフェニルカーボネートワングレジン2.15gを加え、3日間撹拌した。溶媒を除去したのち、DMFで1回、メタノールとジクロロメタンで交互に3回、メタノールで3回、レジンを順次洗浄し、減圧下で乾燥した。得られたレジンに20%ピペリジン/DMFを加えて5分間撹拌後濾取する操作を3回繰り返し、レジンをDMFで3回、ジクロロメタンで3回、メタノールで3回、順次洗浄し、減圧下で乾燥した。
(2)上記操作で得られたレジン700mgにN−メチルピロリドン7mLを加え、4−フルオロフェニルメチルスルホン543mgとジイソプロピルエチルアミン0.544mLを加え100℃で終夜撹拌した。レジンを濾取し、DMFで3回、メタノールとジクロロメタンで交互に3回、メタノールで3回、順次洗浄した。得られたレジンに50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン7mLを加え、2時間撹拌し、レジンを濾去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をHPLCにより精製し、溶出液に炭酸カリウムを加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより表題化合物26.9mgを得た。
MS(ESI) m/z 372[MH]
実施例8
3−[(S)−2−アミノ−6−(2−シアノフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−フルオロベンゾニトリル0.277mLを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物3mgを得た。
MS(ESI) m/z 319[MH]
実施例9
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−シアノフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び4−フルオロベンゾニトリル0.277mLを用いて実施例7(2)と同様の手法により表題化合物6.8mgを得た。
MS(ESI) m/z 319[MH]
実施例10
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−ブロモ−2−シアノフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−フルオロ−5−ブロモベンゾニトリル480mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物を24.8mg得た。
MS(ESI) m/z 397、399[MH]
実施例11
3−{(S)−2−アミノ−6−[4−シアノ−2−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル453mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物18.8mgを得た。
MS(ESI) m/z 387[MH]
実施例12
3−{(S)−2−アミノ−6−[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン516mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物を16.1mg得た。
MS(ESI) m/z 397、399[MH]
実施例13
3−{(S)−2−アミノ−6−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル453mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物80.7mgを得た。
MS(ESI) m/z 387[MH]
実施例14
3−[(S)−2−アミノ−6−(5−ニトロピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び5−ニトロ−2−クロロピリジン379mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物20mgを得た。
MS(ESI) m/z 340[MH]
実施例15
3−[(S)−2−アミノ−6−(2−シアノ−4−フルオロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2,5−ジフルオロベンゾニトリル334mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物7.9mgを得た。
MS(ESI) m/z 337[MH]
実施例16
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−シアノ−2−フルオロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び3,4−ジフルオロベンゾニトリル334mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物24mgを得た。
MS(ESI) m/z 337[MH]
実施例17
3−[(S)−2−アミノ−6−(3−クロロ−2−シアノフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル372mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物18.7mgを得た。
MS(ESI) m/z 353、355[MH]
実施例18
3−[(S)−2−アミノ−6−(3−クロロ−4−シアノフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル372mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物52.7mgを得た。
MS(ESI) m/z 353、355[MH]
実施例19
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−クロロ−2−シアノフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び5−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル372mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物77.3mgを得た。
MS(ESI) m/z 353、355[MH]
実施例20
3−[(S)−2−アミノ−6−(2−ブロモ−4−シアノフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル477mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物80.3mgを得た。
MS(ESI) m/z 397、399[MH]
実施例21
3−[(S)−2−アミノ−6−(2−シアノ−5−ブロモフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−フルオロ−4−ブロモベンゾニトリル477mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物54.9mgを得た。
MS(ESI) m/z 397、399[MH]
実施例22
3−[(S)−2−アミノ−6−(2−シアノ−4−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル454mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物73.9mgを得た。
MS(ESI) m/z 397[MH]
実施例23
3−[(S)−2−アミノ−6−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン434mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物10mgを得た。
MS(ESI) m/z 363[MH]
実施例24
3−[(S)−2−アミノ−6−(ピリミジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−クロロピリミジン274mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物13.2mgを得た。
MS(ESI) m/z 296[MH]
実施例25
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジン437mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物54.6mgを得た。
MS(ESI) m/z 364[MH]
実施例26
3−[(S)−2−アミノ−6−(3−シアノピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−クロロ−3−シアノピリジン331mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物30.8mgを得た。
MS(ESI) m/z 320[MH]
実施例27
3−[(S)−2−アミノ−6−(2−シアノ−4−ニトロフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジンの合成
実施例7(1)のレジン700mg及び2−フルオロ−5−ニトロベンゾニトリル398mgを用い、実施例7(2)と同様の手法により表題化合物59.4mgを得た。
MS(ESI) m/z 364[MH]
実施例28
3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)N−α−ベンジルオキシカルボニル−N−ε−tert−ブトキシカルボニル−L−リジン8.60gをギ酸50mLに溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸100mLに溶解させ、酢酸ナトリウム1.85g及び亜硝酸ナトリウム4.68gを加え、40℃で終夜攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより(S)−6−アセトキシ−2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサン酸3.52gを得た。
(2)上記化合物3.23gをDMF60mLに溶解し、チアゾリジン0.79mL、HOBT一水和物1.68g及びEDCの塩酸塩2.1gを順次加え、室温下で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより3−[(S)−6−アセトキシ−2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン1.5gを得た。
(3)上記化合物1.5gをメタノール15mLに溶解し、炭酸カリウム0.69gを加え、室温にて2時間攪拌した。反応溶液を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより3−[(S)−2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−6−ヒドロキシヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン0.64gを無色の油状物として得た。
(4)上記化合物590mg及びトリエチルアミン0.26mLをジクロロメタン10mLに溶解し、メタンスルホニルクロリド0.14mLを滴下し、室温にて3時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をDMF10mLに溶解し、1−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン469mg及び炭酸カリウム461mgを加え、80℃で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより3−{(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン270mgを得た。
(5)上記化合物260mgをトリフルオロ酢酸5mLに溶解し、チオアニソール0.5mLを加えて室温にて終夜攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、塩酸/酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物22.9mgを白色固体として得た。
MS(ESI) m/z 481[MH]
実施例29
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)参考例3の表題化合物1.50g及び2−(1−ピペラジニル)ピリミジン0.903gを1,2−ジクロロエタン25mLに溶解し、酢酸0.29mL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.12gを加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.12gを白色固体として得た。
(2)上記化合物2.12gを5.6mol/L塩酸−エタノール溶液10mLに溶解し、室温にて22時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物2.05gを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.33(1H,m),2.92−4.33(15H,m),4.47−4.77(5H,m),6.79(1H,t,J=4.8Hz),8.46(2H,d,J=4.8Hz),9.14(1H,brs),11.01(1H,brs).
実施例30
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−トリフルオロメチル−6−フェニル−2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4,4,4−トリフルオロ−1−フェニル−1,3−ブタンジオン10.8g及び尿素6.01gをエタノール25mLに溶解し、濃塩酸5mLを加え、2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、クロロホルムで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取することにより2−ヒドロキシ−4−フェニル−6−トリフルオロメチルピリミジン5.03gを淡桃色結晶性粉末として得た。
(2)上記化合物5.03gにオキシ塩化リン7.8mLを加え、100℃にて9時間攪拌した。反応液に氷を加え、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、析出物を濾取することにより2−クロロ−4−フェニル−6−トリフルオロメチルピリミジン5.71gを白色固体として得た。
(3)ピペラジン25.8gを130℃にて融解し、上記化合物13.1gを加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取することにより1−(4−トリフルオロメチル−6−フェニル−2−ピリミジニル)ピペラジン2.92gを白色固体として得た。
(4)参考例3の表題化合物0.601g及び上記化合物0.678gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−トリフルオロメチル−6−フェニル−2−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.18gを白色固体して得た。
(5)上記化合物1.18gを用い、実施例29(2)と同様の手法により表題化合物1.02gを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.29(1H,m),2.90−4.05(15H,m),4.37−4.86(5H,m),7.54−7.65(3H,m),7.76(1H,s),8.27−8.30(2H,m),9.15(1H,brs),10.76(1H,brs).
実施例31
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシピリミジン2.50gにオキシ塩化リン15mLを加え、60℃にて1時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシピリミジン0.600gを茶褐色油状物として得た。
(2)ピペラジン845mgをDMF6mLに加熱下溶解させ、40℃で上記化合物597mgのDMF溶液1mLを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−(2−トリフルオロメチル−4−ピリミジニル)ピペラジン680mgを茶褐色固体として得た。
(3)参考例3の表題化合物0.832g及び上記化合物0.676gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−4−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.28gを淡褐色固体して得た。
(4)上記化合物1.27gをエタノール3mLに溶解し、4.1mol/L塩酸−エタノール溶液3mLを加え、室温にて13時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物1.02gを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.15−2.33(1H,m),2.90−4.05(16H,m),4.45−4.78(3H,m),7.24(1H,d,J=6.3Hz),8.45(1H,d,J=6.3Hz),9.12(1H,brs),10.83(1H,brs),12.7(1H,brs).
実施例32
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−イミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキシカルボニルピペラジン6.35gをアセトン40mLに溶解し、氷冷下イソチオシアン酸4−メトキシフェニル5.19gを加え、室温下で2日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン80mLに溶解し、氷冷下ヨウ化メチル2.7mLを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−[(メチルチオ)(4−メトキシフェニル)イミノメチル]ピペラジン12.8gを褐色油状物として得た。
(2)上記化合物12.8g及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール6.1mLをピリジン60mLに溶解し、110℃で25時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を2mol/L塩酸120mLに溶解し、100℃で1時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−イミダゾリル]ピペラジン7.91gを茶褐色油状物として得た。
(3)上記化合物7.91g及びチオアニソール6mLをトリフルオロ酢酸60mLに溶解し、室温にて6時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCで精製することにより1−[1−(4−メトキシフェニル)−2−イミダゾリル]ピペラジン0.628gを無色透明油状物として得た。
(4)上記化合物624mg及び参考例3の表題化合物601mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−イミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン416mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物411mgを酢酸エチル1mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル1mLを加え、室温下18時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物413mgを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.04−2.20(1H,m),2.82−4.00(16H,m),4.42−4.75(3H,m),7.15(1H,d,J=8.9Hz),7.42−7.47(2H,m),7.59(1H,d,J=8.9Hz),9.04(1H,brs),10.88(1H,brs),14.1(1H,brs).
実施例33
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)3,3−ジエトキシプロピオン酸エチル5.34gをテトラヒドロフラン60mLに溶解し、室温にて1mol/L水酸化ナトリウム水溶液29mLを加え、12時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をDMF60mLに懸濁させ、室温にてHOBT5.16g、EDCの塩酸塩6.46g及び1−ベンジルオキシカルボニルピペラジン6.20gを加え、室温にて6時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(3,3−ジエトキシプロピオニル)ピペラジン10.0gを油状物として得た。
(2)上記化合物3.28gをクロロホルム30mLに溶解し、氷冷下50%トリフルオロ酢酸水溶液20mLを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液をクロロホルムにて抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をエタノール60mLに溶解させ、室温にてフェニルヒドラジン0.886mLとメタンスルホン酸0.060mLを加え、3時間攪拌した。反応液にピリジン1mLを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をピリジン50mLに溶解し、オキシ塩化リン1.68mLを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペラジン0.218gを油状物として得た。
(3)上記化合物218mgをメタノール10mLに溶解し、10%パラジウム/炭素200mgを加え、水素雰囲気下室温にて6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより1−(1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペラジン137mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物137mg及び参考例3の表題化合物180mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−フェニル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン204mgを白色粉末として得た。
(5)上記化合物204mgをメタノール10mLに溶解させ、室温にて4mol/Lの塩酸/酢酸エチル3mLを加えて64時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに溶解させ、酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物170mgを白色固体として得た。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ2.10−2.30(1H,m),2.80−4.10(16H,m),4.46−4.74(3H,m),6.10(1H,d,J=1.7Hz),7.34−7.37(1H,m),7.49−7.52(2H,m),7.56(1H,d,J=1.7Hz),7.79−7.81(2H,m),9.07(1H,brs),10.65(1H,brs).
実施例34
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例33(1)の生成物5.70g及び4−フルオロフェニルヒドラジン1.05gを用い、実施例33(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−[1−(4−フルオロフェニル)−5−ピラゾリル]ピペラジン0.075gを油状物として得た。
(2)上記化合物62mgと10%パラジウム/炭素10mgを用い、実施例33(3)と同様の手法により1−[1−(4−フルオロフェニル)−5−ピラゾリル]ピペラジン40mgを白色粉末として得た。
(3)上記化合物40mg及び参考例3の表題化合物48mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン76mgを白色粉末として得た。
(4)上記化合物76mgを用い、実施例33(5)と同様の手法により表題化合物56mgを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.00−2.33(1H,m),2.80−4.10(16H,m),4.45−4.74(3H,m),6.11(1H,d,J=1.8Hz),7.29−7.36(2H,m),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.78−7.85(2H,m),9.04(1H,brs),10.51(1H,brs).
実施例35
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン103gをDMF600mLに溶解し、室温にてジケテン56mLを20分間かけて加えて2時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより1−アセトアセチル−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン129gを淡褐色粉末として得た。
(2)上記化合物3.92gをエタノール200mLに溶解し、室温にて4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩2.36g及びモレキュラーシーブス3A10gを加え、4時間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾去し、濾液にピリジン4mLを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をピリジン200mLに溶解させ、室温にてオキシ塩化リン3.0mLを加え、18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン2.03gを褐色油状物として得た。
(3)上記化合物2.03gをジクロロメタン20mLに溶解させ、室温にてトリフルオロ酢酸4mLを加えて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−[1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン1.42gを褐色油状物として得た。
(4)上記化合物1.42g及び参考例3の表題化合物1.36gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン1.85gを白色粉末として得た。
(5)上記化合物1.85gをメタノール10mL及びクロロホルム5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液5mLを加え、18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物1.37gを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.17(3H,s),2.20−2.40(1H,m),2.90−4.35(16H,m),4.43−4.82(3H,m),5.95(1H,s),7.21−7.37(2H,m),7.74−7.89(2H,m),9.13(1H,brs),11.10(1H,brs).
実施例36
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例35(1)の生成物1.92gをエタノール50mLに溶解し、室温にて2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩1.16gを加え、4時間攪拌した。反応液にピリジン1mLを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をピリジン30mLに溶解し、室温にてオキシ塩化リン1.33mLを加え、19時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン0.640gを油状物として得た。
(2)上記化合物640mgをジクロロメタン10mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸3mLを加えて3時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で留去することにより1−[1−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン430mgを油状物として得た。
(3)上記化合物430mg及び参考例3の表題化合物472mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン778mgを淡黄色粉末として得た。
(4)上記化合物778mgをジクロロメタン5mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸5mLを加えて1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル20mLに溶解させた。この溶液に4mol/Lの塩酸/酢酸エチル1.5mLを加え、析出物を濾取することにより表題化合物608mgを白色固体として得た。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ2.03−2.25(1H,m),2.16(3H,s),2.72−4.00(16H,m),4.45−4.71(3H,m),5.91(1H,s),7.32−7.35(1H,m),7.40−7.44(1H,m),7.51−7.57(2H,m),9.02(1H,brs),10.41(1H,brs).
実施例37
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例35(1)の生成物5.10g及び3−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩3.22gを用い、実施例36(1)と同様の手法により1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン1.55gを黄色固体として得た。
(2)上記化合物1.55gを用い、実施例36(2)と同様の手法により、1−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン1.12gを油状物として得た。
(3)上記化合物1.12g及び参考例3の表題化合物1.17gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン1.97gを白色粉末として得た。
(4)上記化合物1.97gを用い、実施例36(4)と同様の手法により、表題化合物1.60gを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.10−2.35(1H,m),2.17(3H,s),2.90−4.15(16H,m),4.46−4.76(3H,m),5.98(1H,s),7.11−7.19(1H,m),7.47−7.55(1H,m),7.59−7.64(1H,m),7.70−7.73(1H,m),9.09(1H,brs),10.79(1H,brs).
実施例38
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例35(1)化合物5.0g及び4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩3.5gを用い、実施例35(2)と同様の手法により1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン2.2gを褐色固体として得た。
(2)上記化合物2.2gを用い、実施例36(2)と同様の手法により1−[1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン1.7gを褐色油状物として得た。
(3)上記化合物1.7g及び参考例3の表題化合物1.5gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(4−クロロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン2.8gを白色固体として得た。
(4)上記化合物2.8gを酢酸エチル20mLに溶解し、室温にて4mol/Lの塩酸−酢酸エチル40mLを加えて3時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物2.2gを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.17(3H,s),2.25−2.40(1H,m),2.95−4.15(17H,m),4.46−4.77(3H,m),5.97(1H,s),7.48−7.53(2H,m),9.13(1H,brs),11.01(1H,brs).
実施例39
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例35(1)の生成物5.0gおよび4−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩3.3gを用い、実施例35(2)と同様の手法により1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン2.7gを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物2.7gを用い、実施例36(2)と同様の手法により1−[1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン2.1gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物2.1g及び参考例3の表題化合物1.8gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(4−シアノフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン3.2gを白色固体として得た。
(4)上記化合物3.2gを用い、実施例38(4)と同様の手法により表題化合物2.3gを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.19(3H,s),2.20−2.40(1H,m),2.95−4.15(17H,m),4.46−4.77(3H,m),6.05(1H,s),7.91(2H,d,J=9.0Hz),8.08(2H,d,J=9.0Hz),9.13(1H,brs),10.09(1H,brs).
実施例40
3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(2−ピリジル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例35(1)の生成物3.92gをエタノール200mLに溶解し、室温にて2−ヒドラジノピリジン1.58g、メタンスルホン酸0.094mL及びモレキュラーシーブス3A10gを加え、18時間攪拌した。モレキュラーシーブスを濾去し、濾液にピリジン4mLを加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をピリジン200mLに溶解し、室温にてオキシ塩化リン3.0mLを加えて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−[3−メチル−1−(2−ピリジル)−5−ピラゾリル]ピペラジン230mgを得た。
(2)上記化合物230mgをジクロロエタン10mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸2mLを加えて1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−[3−メチル−1−(2−ピリジル)−5−ピラゾリル]ピペラジン180mgを得た。
(3)上記化合物180mg及び参考例3の表題化合物222mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[3−メチル−1−(2−ピリジル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン284mgを淡黄色油状物として得た。
(4)上記化合物284mgをメタノール4mL及びクロロホルム2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液6mLを加え、2時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮することにより表題化合物176mgを白色固体として得た。H−NMR(DMSO−d)δ2.19(3H,s),2.24−2.44(1H,m),2.88−4.20(16H,m),4.42−4.80(3H,m),5.99(1H,s),7.30−7.40(1H,m),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.92−8.01(1H,m),8.46−8.54(1H,m),9.14(1H,brs),11.05(1H,brs).
実施例41
3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(3−ピリジル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3マレイン酸塩の合成
(1)3−アミノピリジン20gを濃塩酸125mLに溶解し、−10℃にて亜硝酸ナトリウム15gの水溶液40mLを20分間かけて加え、0℃にて2時間攪拌した。この溶液を−2℃にて塩化スズ(II)80gの濃塩酸溶液200mLに20分間かけて加え、14時間攪拌した。析出物を濾去して氷を加え、50%水酸化カリウム水溶液で強塩基性にした後ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル400mLに溶解し、氷冷下にて4mol/Lの塩酸−酢酸エチル55mLを加え、析出物を濾取することにより3−ヒドラジノピリジン2塩酸塩18gを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物3.5gをエタノール100mLに懸濁し、室温にて実施例35(1)の生成物5.0g、モレキュラーシーブス3A10g及びピリジン20mLを加え、2時間攪拌した。反応液にピリジン100mLを加え、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン100mLに懸濁し、室温にてオキシ塩化リン3.8mLを加え、13時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−[3−メチル−1−(3−ピリジル)−5−ピラゾリル]ピペラジン1.3gを褐色固体として得た。
(3)上記化合物1.3gを用い、実施例36(2)と同様の手法により、1−[3−メチル−1−(3−ピリジル)−5−ピラゾリル]ピペラジン876mgを褐色油状物として得た。
(4)上記化合物0.876g及び参考例3の表題化合物0.900gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[3−メチル−1−(3−ピリジル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン1.5gを褐色油状物として得た。
(5)上記化合物1.5gを酢酸エチル20mLに溶解し、室温にて4mol/Lの塩酸−酢酸エチル40mLを加えて14時間攪拌した。反応後、水及び1mol/L塩酸を加え、水層を分け、10mol/L水酸化ナトリウム水溶液で強塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をエタノール100mLに溶解し、氷冷下でマレイン酸950mgのエタノール20mL溶液を加え、析出物を濾取することにより表題化合物1.0gを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ1.60−1.78(1H,s),2.17(3H,s),2.50−3.90(20H,m),4.42−4.71(4H,m),5.91(1H,s),6.19(6H,s),7.49−7.53(1H,m),8.12−8.16(1H,m),8.18−8.50(1H,m),8.98−8.99(1H,m).
実施例42
3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(4−ピリジル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・3マレイン酸塩の合成
(1)4−クロロピリジン塩酸塩14gをヒドラジン一水和物50mLに加え、120℃にて1時間攪拌した。反応液に1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液100mL及び食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル100mLに溶解し、氷冷下にて4mol/Lの塩酸−酢酸エチル50mLを加え、析出物を濾取することにより4−ヒドラジノピリジン・2塩酸塩16gを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物3.5g及び実施例35(1)の生成物5.0gを用い、実施例41(2)と同様の手法により1−tert−ブトキシカルボニル−4−[3−メチル−1−(4−ピリジル)−5−ピラゾリル]ピペラジン3.4gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物3.4gを用い、実施例36(2)と同様の手法により1−[3−メチル−1−(4−ピリジル)−5−ピラゾリル]ピペラジン2.4gを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物2.4g及び参考例3の表題化合物2.5gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[3−メチル−1−(4−ピリジル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン4.1gを白色固体として得た。
(5)上記化合物4.1gを用い、実施例41(5)と同様の手法によりにより表題化合物4.3gを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ1.60−1.80(1H,m),2.18(3H,s),2.55−3.90(20H,m),4.43−4.72(4H,m),5.98(1H,s),6.18(6H,s),7.92−7.94(2H,m),8.61−8.63(2H,m).
実施例43
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(5−シアノ−2−ピリジル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−クロロ−5−シアノピリジン5.0gをTHF100mLに溶解し、ヒドラジン一水和物9.0mLに加え3時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより2−シアノ−5−ヒドラジノピリジン4.3gを薄茶色固体として得た。
(2)上記化合物2.6gをエタノール200mLの懸濁し、室温にて実施例35(1)の生成物5.0g、モレキュラーシーブス3A10gおよびメタンスルホン酸2.6gを加え18時間攪拌した。反応液にピリジン10mLを加え、モレキュラーシーブス3Aを濾去にて除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン200mLに溶解し、室温にてオキシ塩化リン3.8mLを加えて15時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(5−シアノ−2−ピリジル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン1.3gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物1.3gを用い、実施例36(2)と同様の手法により1−[1−(5−シアノ−2−ピリジル)−3−メチル−5−ピラゾリル]ピペラジン1.1gを褐色固体として得た。
(4)上記化合物1.1g及び参考例3の表題化合物0.900gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(5−シアノ−2−ピリジル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン1.6gを白色固体として得た。
(5)上記化合物1.6gを用い、実施例38(4)と同様の手法により表題化合物1.3gを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.21(3H,s),2.25−2.45(1H,m),2.95−4.19(17H,m),4.47−4.77(3H,m),6.05(1H,s),7.97(1H,d,J=8.7Hz),8.37(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.93(1H,d,J=2.3Hz),9.15(1H,brs),10.80(1H,brs).
実施例44
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキシカルボニルピペラジン19.0gをピリジン150mLに溶解し、室温にて無水酢酸9.0mLを加えて18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより4−アセチル−1−ベンジルオキシカルボニルピペラジン22.6gを油状物として得た。
(2)上記化合物7.12gをテトラヒドロフラン150mLに溶解し、−78℃において1mol/Lリチウムビストリメチルシリルアミド−テトラヒドロフラン溶液41mLを40分かけて滴下した。その温度で1時間攪拌後、反応液にトリフルオロ酢酸エチル4.85mLのテトラヒドロフラン20mL溶液を加え、ゆっくり室温まで昇温し、18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−トリフルオロアセトアセチルピペラジン7.35gを淡黄色固体として得た。
(3)上記化合物1.96gおよびフェニルヒドラジン0.540mLを用い、実施例36(1)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペラジン0.416gを油状物として得た。
(4)上記化合物416mgを用い、実施例33(3)と同様の手法により1−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペラジン286mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物286mg及び参考例3の表題化合物280mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン322mgを淡褐色粉末として得た。
(6)上記化合物322mgを用い、実施例33(5)と同様の手法により表題化合物294mgを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.00−2.28(1H,m),2.80−4.00(16H,m),4.44−4.74(3H,m),6.64(1H,s),7.44−7.49(1H,m),7.54−7.59(2H,m),7.77−7.79(2H,m),9.03(1H,brs),10.55(1H,brs).
実施例45
3−{(2S,4S)−4−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−(1H−インダゾール−3−イル)ピペラジン178mg及び参考例3の表題化合物264mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン442mgを無色透明油状物として得た。
(2)上記化合物442mgをメタノール10mL及びクロロホルム5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液5mLを加え、18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物210mgを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.20−2.48(1H,m),2.90−4.30(16H,m),4.41−4.80(3H,m),7.02(1H,t,J=6.9Hz),7.25−7.46(2H,m),7.79(1H,d,J=8.4Hz),9.20(1H,brs),10.78(1H,brs),12.26(1H,s),12.34(1H,brs).
実施例46
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−トリフルオロメチル−6−メトキシ−2−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)p−アニシジン10gをトルエン100mLに溶解し、トリフルオロアセト酢酸エチル12mLおよびモレキュラーシーブス4A5.0gを加え2時間還流した。モレキュラーシーブス4Aを濾去にて除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に75%ポリリン酸40mLを加え、130℃にて2時間攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ、析出物を濾取し、乾燥後、クロロホルム−エーテル(1:2)の混合溶液で洗浄することにより4−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン4.9gを白色固体として得た。
(2)上記化合物4.9gをオキシ塩化リン8.0mLに加え、100℃にて3時間攪拌した。反応液に氷を加え、次いで4mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加えて強塩基性とした後、析出物を濾取することにより2−クロロ−4−トリフルオロメチル−6−メトキシキノリン4.9gを白色固体として得た。
(3)ピペラジン10gを130℃にて融解し、上記化合物4.9gを加えて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−(4−トリフルオロメチル−6−メトキシ−2−キノリル)ピペラジン5.7gを黄色固体として得た。
(4)上記化合物1.1g及び参考例3の表題化合物0.900gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−トリフルオロメチル−6−メトキシ−2−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.7gを白色固体として得た。
(5)上記化合物1.7gを用い、実施例38(4)と同様の手法により表題化合物1.6gを黄色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.30−2.45(1H,m),2.95−3.17(3H,m),3.25−4.25(15H,m),4.48−4.78(5H,m),7.16(1H,brs),7.45(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.74(1H,s),7.80(1H,d,J=9.0Hz),9.16(1H,brs),11.06(1H,brs).
実施例47
3−{(2S,4S)−4−[4−(4−トリフルオロメチル−8−メトキシ−2−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)オルトアニシジン50gと4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル71.3mLをベンゼン800mLに溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物7.72gを加えて20時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣に75%ポリリン酸300mLを加え、90℃にて6時間攪拌した。反応液を氷水3Lに注ぎ、析出した固体を濾取した。そのものを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより4−トリフルオロメチル−2−ヒドロキシ−8−メトキシキノリンを含む混合物31.7gを淡褐色固体として得た。
(2)上記混合物31.7gにオキシ塩化リン48.6mLを加え、100℃にて2時間攪拌した。反応液に氷を加え、5mol/L水酸化ナトリウムを加えて塩基性とした後、析出物を濾取することにより2−クロロ−4−トリフルオロメチル−8−メトキシキノリンを含む混合物34.2gを淡褐色固体として得た。
(3)ピペラジン25.8gを130℃にて融解し、上記化合物13.1gを加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−(4−トリフルオロメチル−8−メトキシ−2−キノリル)ピペラジン5.21gを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物0.933g及び参考例3の表題化合物0.891gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(4−トリフルオロメチル−8−メトキシ−2−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.82gを黄色固体として得た。
(5)上記化合物1.82gを4.1mol/L塩酸−エタノール溶液1mLに溶解し、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をHPLCにて精製し、4.1mol/L塩酸−エタノール溶液1mLを加え、減圧下で濃縮することにより表題化合物0.310gを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.11(1H,m),2.67−3.92(20H,m),4.29−4.78(3H,m),7.04(1H,m),7.17−7.25(2H,m),7.55(1H,s),8.98(1H,brs),10.46(1H,brs).
実施例48
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−6−ヒドロキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)p−アニシジン10gをトルエン100mLに溶解し、トリフルオロアセト酢酸エチル12mLおよびモレキュラーシーブス4A5.0gを加え2時間還流した。モレキュラーシーブス4Aを濾去にて除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に75%ポリリン酸40mLを加え、130℃にて2時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、析出物を濾取した。析出物を乾燥後、クロロホルム−エーテル(1:2)の混合溶液を加え、不溶物を濾去にて除き、濾液を減圧下で濃縮することにより2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリンを含む混合物8.1gを油状物として得た。
(2)上記混合物8.1gを及びオキシ塩化リン12mLを用い、実施例46(2)と同様の手法により4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6−メトキシキノリン4.2gを白色固体として得た。
(3)上記化合物4.2gを及びピペラジン10gを用い、実施例46(3)と同様の手法により1−(2−トリフルオロメチル−6−メトキシ−4−キノリル)ピペラジン3.6gを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物2.2g及び参考例3の表題化合物1.7gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−6−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン3.6gを白色固体として得た。
(5)上記化合物3.6gを酢酸エチル20mLに溶解し、室温にて4mol/Lの塩酸−酢酸エチル100mLを加えて10時間攪拌した。析出物を濾取し、水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。その水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−6−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.8gを白色固体として得た。
(6)上記化合物1.1gをジクロロメタン40mLに溶解し、−78℃にて三臭化ホウ素0.96mLを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、残渣をHPLCにより精製した。その精製物を酢酸エチルに溶解し、4mol/Lの塩酸−酢酸エチルを加え、析出物を濾取することにより表題化合物236mgを淡黄色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.10−2.39(1H,m),2.89−3.99(17H,m),4.48−4.77(3H,m),7.25(1H,s),7.32(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.98(1H,d,J=9.0Hz),9.09(1H,brs),10.42(1H,brs),10.53(1H,brs).
実施例49
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)4−トリフルオロメチルアニリン25.0g及びトリフルオロアセト酢酸エチル22.7mLを酢酸140mLに溶解し、室温で23時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にジフェニルエーテル140mLを加え、250℃で1.5時間攪拌した。反応液にヘキサン140mLを加え、析出物を濾取することにより6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシキノリン12.0gを白色結晶性粉末として得た。
(2)上記化合物12.0gを用い、実施例46(2)と同様の手法により4−クロロ−6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチルキノリン12.1gを白色固体として得た。
(3)上記化合物12.1gを用い、実施例46(3)と同様の手法により1−(6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン14.3gを淡黄色固体として得た。
(4)上記化合物402mg及び参考例3の表題化合物300mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン601mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物601mgを用い、実施例29(2)と同様の手法により表題化合物521mgを微黄色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.46(1H,m),3.03−3.25(3H,m),3.31−4.05(13H,m),4.24(1H,m),4.52−4.85(3H,m),7.52(1H,s),7.92(1H,d,J=9.2Hz),8.02(1H,s),8.31(1H,d,J=9.2Hz),9.25(1H,brs),10.19(1H,brs).
実施例50
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−ヒドロキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)オルトアニシジン50gと4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル71.3mLをベンゼン800mLに溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物7.72gを加えて20時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣に75%ポリリン酸300mLを加え、90℃にて6時間攪拌した。反応液を氷水3Lに注ぎ、析出した固体を濾取した。そのものを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−8−メトキシキノリンを含む混合物31.7gを淡褐色固体として得た。
(2)上記化合物31.7gにオキシ塩化リン48.6mLを加え、100℃にて2時間攪拌した。反応液に氷を加え、5mol/L水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、析出物を濾取することにより4−クロロ−2−トリフルオロメチル−8−メトキシキノリンを含む混合物34.2gを淡褐色固体として得た。
(3)ピペラジン25.8gを130℃にて融解し、上記混合物13.1gを加え、3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより1−(2−トリフルオロメチル−8−メトキシ−4−キノリル)ピペラジン8.48gを黄色固体として得た。
(4)上記化合物0.933g及び参考例3の表題化合物0.891gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.54gを白色固体として得た。
(5)上記化合物394mgを用い、実施例48(6)と同様の手法により表題化合物109mgを黄色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.34(1H,m),2.90−4.23(17H,m),4.48−4.81(3H,m),7.22(1H,dd,J=1.5,7.2Hz),7.36(1H,s),7.49−7.59(2H,m),9.15(1H,brs),10.16(1H,brs),10.77(1H,brs).
実施例51
3−{(2S,4S)−4−[4−(8−エトキシ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例50(3)の生成物4.86gをジクロロメタンに溶解し、−78℃にて三臭化ホウ素7.39mLを加え室温で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ,炭酸水素ナトリウムを加えpH8とした。クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄し,乾燥後,減圧下で濃縮することにより1−(2−トリフルオロメチル−8−ヒドロキシ−4−キノリル)ピペラジン1.52gを淡黄色固体として得た。
(2)上記化合物0.648g及び参考例3の表題化合物0.595gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−ヒドロキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.30gを微黄色固体として得た。
(3)水素化ナトリウム40mgをDMF1mLに懸濁し、氷冷下で上記化合物291mgを加え,10分間攪拌した。反応液にp−トルエンスルホン酸エチルエステル200mgを加え,70℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え,クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(8−エトキシ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン280mgを微黄色固体として得た。
(4)上記化合物280mgを用い、実施例47(5)と同様の手法により表題化合物141mgを黄色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ1.57(3H,t,J=6.9Hz),2.54(1H,m),3.02−4.17(16H,m),4.19−4.46(3H,m),4.51−5.18(3H,m),7.42(1H,m),7.51(1H,s),7.73−7.77(2H,m),9.33(1H,brs),10.94(1H,brs).
実施例52
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−イソプロポキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例51(2)の生成物291mg及びp−トルエンスルホン酸イソプロポキシエステル161mgを用い、実施例51(3)と同様の手法により、3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−8−イソプロポキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン28mgを無色油状物として得た。
(2)上記化合物28mgを用い、実施例29(2)と同様の手法により表題化合物10mgを黄色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ1.43(3H,s),1.45(3H,s),2.45(1H,m),3.04−3.26(6H,m),3.61−4.03(10H,m),4.22(1H,m),4.50−4.97(4H,m),7.40(1H,m),7.44(1H,s),7.67−7.69(2H,m),9.24(1H,brs),10.99(1H,brs).
実施例53
3−{(2S,4S)−4−[4−(8−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2−トリフルオロメチルアニリン5.10gを用い、実施例47(1)と同様の手法により8−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシキノリン0.345gを白色粉末として得た。
(2)上記化合物345mgを用い、実施例47(2)と同様の手法により4−クロロ−8−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチルキノリン316mgを橙色油状物として得た。
(3)上記化合物316mgを用い、実施例47(3)と同様の手法により1−(8−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン349mgを黄色油状物として得た。
(4)上記化合物349mg及び参考例3の表題化合物261mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(8−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン513mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物513mgを用い、実施例47(5)と同様の手法により表題化合物365mgを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.26(1H,m),2.80−4.19(17H,m),4.30−4.72(3H,m),7.38(1H,s),7.68(1H,dd,J=7.9,7.9Hz),7.82(1H,d,J=7.9Hz),8.06(1H,d,J=7.9Hz),9.06(1H,brs),10.84(1H,brs).
実施例54
3−((2S,4S)−4−{4−[8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−トリフルオロメチル−4−キノリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例51(2)の生成物345mgをDMF3mLに溶解し、炭酸カリウム164mg及びメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルエステル212mgを加え、100℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[8−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−トリフルオロメチル−4−キノリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン283mgを黄色油状物として得た。
(2)上記化合物283mgを用い、実施例47(5)と同様の手法により表題化合物19mgを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.34(1H,m),2.92−4.21(17H,m),4.49−4.79(3H,m),5.03(2H,q,J=9.0Hz),7.44(1H,s),7.51(1H,d,J=7.5Hz),7.68(1H,dd,J=7.5,8.4Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),9.16(1H,brs),10.84(1H,brs).
実施例55
3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−6,8−ジメトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)2,4−ジメトキシアニリン30gをベンゼン400mLに溶解し、トリフルオロアセト酢酸エチル34mL及びp−トルエンスルホン酸一水和物3.7gを加え、21時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣に75%ポリリン酸150mLを加え、130℃にて2時間攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1mol/Lの塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣にエタノールを加え、析出物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮することにより2−トリフルオロメチル−4−ヒドロキシ−6,8−ジメトキシキノリン12gを油状物として得た。
(2)上記化合物12g及びオキシ塩化リン17mLを用い、実施例46(2)と同様の手法により4−クロロ−2−トリフルオロメチル−6,8−ジメトキシキノリン13gを白色固体として得た。
(3)上記化合物13g及びピペラジン23gを用い、実施例46(3)と同様の手法により1−(2−トリフルオロメチル−6,8−ジメトキシ−4−キノリル)ピペラジン13gを淡褐色固体として得た。
(4)上記化合物1.2g及び参考例3の表題化合物0.900gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−6,8−ジメトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン2.1gを白色粉末として得た。
(5)上記化合物1.8gを用い、実施例38(4)と同様の手法により表題化合物1.4gを淡黄色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.25−2.43(1H,m),2.97−3.18(3H,m),3.25−4.20(20H,m),4.48−4.70(3H,m),6.84(1H,d,J=2.4Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,s),9.14(1H,brs),10.70(1H,brs).
実施例56
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,5−ジメチル−1−ピラゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)tert−ブチルカルバゼート26.4gをエタノール100mLに溶解し、1−エトキシカルボニル−4−ピペリドン34.2gのエタノール80mL溶液を加え、一昼夜攪拌した。5%白金炭素2gを加え、1気圧の水素下室温にて攪拌した。白金炭素を濾去し、濾液に4mol/L塩酸−ジオキサン溶液200mLを加え、50℃に加温した。溶液を氷冷し、析出物を濾取することにより1−エトキシカルボニル−4−ヒドラジノピペリジン・2塩酸塩44.4gを白色結晶として得た。
(2)上記化合物2.9gをメタノール10mLに溶解し、トリエチルアミン3.1mLとアセチルアセトン1.1gを加え、室温にて攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−エトキシカルボニル−4−(3,5−ジメチル−1−ピラゾリル)ピペリジン2.69gを油状物として得た。
(3)上記化合物2.6gを30%臭化水素−酢酸25mLに溶解し、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸カリウムで乾燥後、減圧下で濃縮することにより4−(3,5−ジメチル−1−ピラゾリル)ピペリジン1.12gを油状物として得た。
(4)上記化合物592mg及び参考例3の表題化合物901mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,5−ジメチル−1−ピラゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン834mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物834mgをメタノール20mL及びクロロホルム10mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液10mLを加え、18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより表題化合物415mgを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ1.90−2.55(11H,m),2.90−4.00(10H,m),4.24−4.80(4H,m),5.81(1H,m),9.12(1H,brs),10.89(1H,brs).
実施例57
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−5−フェニル−1−ピラゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例56(1)の生成物5.2gをメタノール25mLに溶解し、トリエチルアミン5.6mLとジベンゾイルアセトン3.2gを加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−エトキシカルボニル−4−(3−メチル−5−フェニル−1−ピラゾリル)ピペリジン3.74gを得た。
(2)上記化合物3.1gを用い、実施例56(3)と同様の手法により4−(3−メチル−5−フェニル−1−ピラゾリル)ピペリジンを結晶物として得た。
(3)上記化合物0.796g及び参考例3の表題化合物0.901gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−メチル−5−フェニル−1−ピラゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.43gを白色固体として得た。
(4)上記化合物1.42gを用い、実施例31(4)と同様の手法により表題化合物1.17gを淡黄色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ1.95−2.12(2H,m),2.20(3H,s),2.22−2.37(1H,m),2.87−3.27(5H,m),3.38−4.05(9H,m),4.33−4.76(4H,m),6.13(1H,s),7.42−7.57(5H,m),9.09(1H,brs),10.79(1H,brs),11.79(1H,brs).
実施例58
3−{(2S,4S)−4−[4−(3,5−ジフェニル−1−ピラゾリル)ピペリジン−1−イル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例56(1)の生成物2.6gをメタノール10mLに溶解し、トリエチルアミン2.8mLとジベンゾイルメタン2.2gを加え、60℃で一昼夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、水を加え、析出した結晶を濾取することにより1−エトキシカルボニル−4−(3,5−ジフェニル−1−ピラゾリル)ピペリジン2.71gを結晶物として得た。
(2)上記化合物2.7gを用い、実施例56(3)と同様の手法により4−(3,5−ジフェニル−1−ピラゾリル)ピペリジン2.14gを結晶物として得た。
(3)上記化合物1.00g及び参考例3の表題化合物0.901gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3,5−ジフェニル−1−ピラゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.12gを無色透明油状物として得た。
(4)上記化合物1.12gをメタノール20mL及びクロロホルム10mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液10mLを加え、18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物0.804gを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.00−2.70(5H,m),2.82−4.10(12H,m),4.37−4.80(4H,m),6.85(1H,s),7.25−7.63(8H,m),7.74−7.95(2H,m)
実施例59
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)トリフルオロ酢酸エチル6.32gをtert−ブチルメチルエーテル10mLに溶解し、室温にて28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液9.40g及び4−アセチルピリジン4.90gのtert−ブチルメチルエーテル20mL溶液を順次加え、22時間攪拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を約pH4になるまで加え、析出物を濾取し、水洗し、乾燥することにより4−トリフルオロアセトアセチルピリジン5.46gを黄色固体として得た。
(2)上記化合物760mgをエタノール20mLに懸濁させ、室温にてフェニルヒドラジン0.380mLを加え、23時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより4−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピリジン470mgを油状物として得た。
(3)上記化合物470mgをアセトニトリル50mLに溶解し、ベンジルクロリド0.380mLを加え、24時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取した。このものをエタノール30mLに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム130mgを加え、室温にて22時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−ベンジル−4−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン142mgを油状物として得た。
(4)上記化合物142mg及びギ酸アンモニウム240mgをメタノール20mLに溶解し、10%パラジウム/炭素150mgを加え、窒素雰囲気下2時間加熱還流した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより4−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペリジン90mgを油状物として得た。
(5)上記化合物90mg及び参考例3の表題化合物90mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−トリフルオロメチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン134mgを白色粉末として得た。
(6)上記化合物134mgを用い、実施例33(5)と同様の手法により表題化合物96mgを白色固体として得た。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ1.90−2.30(5H,m),2.83−4.00(13H,m),4.46−4.71(3H,m),6.78(1H,s),7.57−7.62(5H,m),9.07(1H,brs),10.45(1H,brs),11.82(1H,brs).
実施例60
3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)1−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸13.1g、HOBT11.4g及びEDCの塩酸塩11.4gをテトラヒドロフラン200mLに溶解し、アニリン5.0mLを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、0.5mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより1−ベンジルオキシカルボニルイソニペコチン酸アニリド17.0gを白色固体として得た。
(2)上記化合物2.00g、トリフェニルホスフィン3.10g及び40%アゾジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液6.00gをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、氷冷下でトリメチルシリルアジド1.57mLを加え、室温にて5日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン4.09gを茶褐色油状物として得た。
(3)上記化合物4.09gをメタノール50mLに溶解し、10%パラジウム/炭素420mgの存在下、1気圧の水素下室温にて攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン1.42gを灰色固体として得た。
(4)上記化合物0.757g及び参考例3の表題化合物0.901gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン1.07gを白色固体として得た。
(5)上記化合物1.06gをエタノール4mLに溶解し、7.4mol/L塩酸−エタノール溶液3mLを加え、室温にて11時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物0.688gを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ1.93−2.34(5H,m),2.85−3.95(13H,m),4.43−4.77(3H,m),7.69(5H,s),9.12(1H,brs),10.74(1H,brs),12.04(1H,brs).
実施例61
3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)イソニペコチン酸19.0gを水150mL及び1,4−ジオキサン300mLに溶解し、氷冷下1mol/L水酸化ナトリウム水溶液150mL及び二炭酸ジ−tert−ブチル35.3gを加え、室温にて3日間攪拌した。1,4−ジオキサンを減圧下で留去し、残渣に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取することにより、1−tert−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸33.0gを白色固体として得た。
(2)上記化合物2.43g、HOBT1.95g及びEDCの塩酸塩2.44gをDMF50mLに溶解し、4−フルオロアニリン1.00mLを加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取することにより1−tert−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸4−フルオロフェニルアミド2.82gを白色固体として得た。
(3)上記化合物2.82gを用い、実施例60(2)と同様の手法に1−tert−ブトキシカルボニル−4−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン0.916gを白色固体として得た。
(4)上記化合物916mgを用い、実施例36(2)と同様の手法により4−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジン342mgを淡褐色固体として得た。
(5)上記化合物338mg及び参考例3の表題化合物373mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン514mgを白色粉末として得た。
(6)上記化合物512mgをメタノール10mL及びクロロホルム5mLに溶解させ、室温にて4mol/Lの塩酸−ジオキサン3mLを加え17時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、酢酸エチルを加えた。析出物を濾取することにより表題化合物318mgを白色固体として得た。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ1.90−2.40(5H,m),2.70−3.95(13H,m),4.46−4.72(3H,m),7.52−7.55(2H,m),7.77−7.79(2H,m),9.09(1H,brs),10.57(1H,brs),11.92(1H,brs).
実施例62
3−{(2S,4S)−4−[4−(1H−インダゾール−1−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成(1)2−フルオロベンズアルデヒド2.48gをメタノール20mLに溶解し、これに実施例56(1)の生成物8.2g及びトリエチルアミン7.5mLのメタノール20mL溶液を滴下した。室温にて1時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にヨウ化銅(I)0.38gとテトラヒドロフラン40mLを加え、さらに氷冷下にてtert−ブトキシカリウム3.8gのテトラヒドロフラン20mL溶液を加え、室温にて4日間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液20mLで中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−エトキシカルボニル−4−(1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン1.04gを油状物として得た。
(2)上記化合物0.90gを30%臭化水素−酢酸10mLに溶解し、室温で4日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を炭酸カリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより4−(1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン0.42gを油状物として得た。
(3)上記化合物420mg及び参考例3の表題化合物570mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(1H−インダゾール−1−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン468mgを無色透明油状物として得た。
(4)上記化合物468mgをメタノール10mL及びクロロホルム5mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液5mLを加え、18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより表題化合物283mgを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.00−2.70(5H,m),2.90−4.15(12H,m),4.42−4.80(3H,m),4.90−5.20(1H,m),7.17(1H,t,J=7.4Hz),7.42(1H,t,J=7.3Hz),7.67−7.85(2H,m),8.12(1H,s).
実施例63
3−{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例56(1)の生成物8.4gをメタノール35mLに溶解し、トリエチルアミン9.5mLと2’−フルオロアセトフェノン4.05gを加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣にヨウ化銅(I)0.6gとテトラヒドロフラン80mLを加え、さらに氷冷下にてtert−ブトキシカリウム6gを加え、室温で5日間攪拌した。反応液を10%クエン酸水溶液40mLで中和して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより1−エトキシカルボニル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジンを油状物として得た。
(2)上記化合物2.3gを用い、実施例56(3)と同様の手法により4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン1.1gを油状物として得た。
(3)上記化合物710mg及び参考例3の表題化合物901mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン793mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物793mgを用い、実施例62(4)と同様の手法により表題化合物580mgを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.00−2.70(8H,m),2.92−4.27(12H,m),4.38−4.80(3H,m),4.80−5.12(1H,m),7.13(1H,t,J=7.2Hz),7.40(1H,t,J=7.5Hz),7.56−7.81(2H,m),9.15(1H,brs),10.80(1H,brs),12.14(1H,brs).
実施例64
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−トリフルオロメチル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)1−フルオロ−4−トリフルオロメチル−2−ニトロベンゼン5.1gをテトラヒドロフラン100mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン5.5mL及び4−アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン5.37gを加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−(4−トリフルオロメチル−2−ニトロフェニル)アミノピペリジンを得た。
(2)上記化合物をエタノール350mLに溶解し、無水塩化スズ(II)61gを加えて3日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより4−(2−アミノ−4−トリフルオロメチルフェニル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン3.58gを得た。
(3)上記化合物1.5gにオルトギ酸トリメチル12mLとp−トルエンスルホン酸0.010gを加えて90℃で90分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−トリフルオロメチル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジンを得た。
(4)上記化合物をトリフルオロ酢酸10mLに溶解し、室温にて30分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルから結晶化させることにより4−(5−トリフルオロメチル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジン960mgを得た。
(5)上記化合物646mg及び参考例3の表題化合物601mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン795mgを白色固体として得た。
(6)上記化合物791mgを用い、実施例60(5)と同様の手法により表題化合物558mgを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.25−2.43(3H,m),2.60−2.78(2H,m),2.98−3.21(3H,m),3.27−4.15(9H,m),4.47−4.80(3H,m),4.91−5.07(1H,m),7.75(1H,d,J=8.6Hz),8.14(1H,s),8.28(1H,d,J=8.6Hz),8.96(1H,s),9.21(1H,brs),10.87(1H,brs),12.51(1H,brs).
実施例65
3−{(2S,4S)−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−メチル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例64(2)の生成物1.9gをジクロロメタン15mLに溶解し、無水酢酸0.500mLを加えて終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより4−(2−アセチルアミノ−4−トリフルオロメチルフェニル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジンを得た。
(2)上記化合物を酢酸15mLに溶解し、80℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をISOLUTE FLUSHSILで精製することにより1−tert−ブトキシカルボニル−4−(5−トリフルオロメチル−2−メチル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジンを得た。
(3)上記化合物をトリフルオロ酢酸20mLに溶解し、4時間放置した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより4−(5−トリフルオロメチル−2−メチル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジン730mgを得た。
(4)上記化合物614mg及び参考例3の表題化合物601mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−メチル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン902mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物898mgを用い、実施例31(4)と同様の手法により表題化合物818mgを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.20−2.40(3H,m),2.87(3H,s),2.91−3.20(5H,m),3.25−4.20(9H,m),4.48−4.79(3H,m),4.95−5.09(1H,m),7.73(1H,d,J=8.6Hz),8.11(1H,s),8.62(1H,d,J=8.6Hz),9.23(1H,brs),10.90(1H,brs),12.75(1H,brs).
実施例66
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−フルオロ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジンの合成
(1)エタノール76gとクロロホルム110mLの混合溶液に、氷冷下塩化アセチル107mLを滴下した。30分間攪拌後、氷冷下1−ベンジルオキシカルボニル−4−シアノピペリジン12.2gのクロロホルム110mL溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(エトキシカルボイミドイル)ピペリジン・塩酸塩15.4gを白色固体として得た。
(2)上記化合物3.07g及び2−アミノ−5−フルオロフェノール1.64gをエタノール60mLに溶解し、10時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に1.0mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより1−ベンジルオキシカルボニル−4−(6−フルオロ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン2.51gを褐色固体として得た。
(3)上記化合物2.50gを用い、実施例33(3)と同様の手法により4−(6−フルオロ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン1.46gを褐色固体として得た。
(4)上記化合物529mg及び参考例3の表題化合物601mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−フルオロ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン879mgを白色固体として得た。
(5)上記化合物874mgをエタノール3mLに溶解し、7.4mol/L塩酸−エタノール溶液1.5mLに室温下14時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルから結晶化することにより表題化合物213mgを白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ1.52−1.63(1H,m),1.70−1.87(2H,m),2.02−2.23(4H,m),2.25−2.36(1H,m),2.68−3.12(8H,m),3.57−3.98(3H,m),4.40−4.71(2H,m),7.71−7.27(1H,m),7.66−7.76(2H,m).
実施例67
3−{(2S,4S)−4−[4−(6−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン・3塩酸塩の合成
(1)実施例66(1)の生成物1.54g及び2−アミノ−5−メトキシフェノール1.01gを用い、実施例66(2)と同様の手法により1−ベンジルオキシカルボニル−4−(6−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン1.61gを茶色油状物として得た。
(2)上記化合物1.60gを用い、実施例33(3)と同様の手法により4−(6−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジン0.951gを赤茶色固体として得た。
(3)上記化合物557mg及び参考例3の表題化合物601mgを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−{(2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−[4−(6−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン885mgを白色固体として得た。
(4)上記化合物881mgを酢酸エチル2mLに溶解し、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液4.3mLを加え、室温にて14時間攪拌した。析出物を濾取することにより表題化合物780mgを白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d)δ2.10−2.45(6H,m),2.91−4.08(15H,m),4.45−4.78(3H,m),6.96(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.34(1H,d,J=2.3Hz),7.59(1H,d,J=8.7Hz),9.13(1H,brs),10.72(1H,brs),12.08(1H,brs).
実施例68
3−((2S,4S)−4−{4−[3−トリフルオロメチル−1−(4−メトキシフェニル)−5−ピラゾリル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン・2塩酸塩の合成
(1)実施例59(1)化合物1.54gと4−メトキシフェニルヒドラジン・塩酸塩1.36g及びピリジン630μLを用い、実施例59(2)と同様の手法により4−[3−トリフルオロメチル−1−(4−メトキシフェニル)−5−ピラゾリル]ピリジン2.26gを油状物として得た。
(2)実施例59(3)と同様の手法により、上記化合物2.26g及びベンジルクロリド1.63mLを用いてピリジニウム塩とした後、水素化ホウ素ナトリウム0.540gで還元することにより1−ベンジル−4−[3−トリフルオロメチル−1−(4−メトキシフェニル)−5−ピラゾリル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン1.79gを油状物として得た。
(3)上記化合物1.65gをジクロロメタン40mLに溶解し、氷冷下クロロ炭酸1−クロロエチル0.520mLを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にメタノール30mLを加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより4−[3−トリフルオロメチル−1−(4−メトキシフェニル)−5−ピラゾリル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン1.10gを油状物として得た。
(4)上記化合物1.05g及び参考例3の表題化合物0.890gを用い、実施例29(1)と同様の手法により3−((2S,4S)−1−tert−ブトキシカルボニル−4−{4−[3−トリフルオロメチル−1−(4−メトキシフェニル)−5−ピラゾリル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン1.70gを淡黄色粉末として得た。
(5)上記化合物762mgを用い、実施例36(4)と同様の手法により表題化合物648mgを淡黄色固体として得た。
H−NMR(500MHz,DMSO−d)δ2.00−2.65(2H,m),2.78−4.10(13H,m),3.83(3H,s),4.46−4.72(3H,m),5.72(1H,s),7.03(1H,s),7.52−7.55(2H,m),7.07(2H,d,J=8.9Hz),7.45(2H,d,J=8.9Hz),9.04(1H,brs),10.35(1H,brs).
なお、上記実施例で得られた化合物の構造を表1〜9にまとめて示す。
Figure 2003024942
Figure 2003024942
Figure 2003024942
Figure 2003024942
Figure 2003024942
Figure 2003024942
Figure 2003024942
Figure 2003024942
Figure 2003024942
上記実施例と同様の方法により、下記化合物を合成することができる。
3−[(S)−2−アミノ−6−(4−ベンゼンスルホニルフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[N−(4−メタンスルホニルフェニル)−N−メチルアミノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[N−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−メチルアミノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[N−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−ベンジルアミノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、1−[(S)−2−アミノ−6−(4−メタンスルホニルフェニルアミノ)ヘキサノイル]ピロリジン、1−[(S)−2−アミノ−6−(5−シアノピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]ピロリジン、3−[(S)−2−アミノ−6−(5,6−ジシアノピリジン−2−イルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン、3−[(S)−2−アミノ−6−(3,4−ジシアノフェニルアミノ)ヘキサノイル]−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(4−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−カルボキシピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−((S)−2−アミノ−6−{4−[5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}ヘキサノイル)−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−フェニル−2−イミダゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(3−メチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−((S)−2−アミノ−6−{4−[1−(ピリジン−2−イル)−5−ピラゾリル]ピペラジン−1−イル}ヘキサノイル)−1,3−チアゾリジン、3−((S)−2−アミノ−6−{4−[4−(4−シアノフェニル)−2−チアゾリル]ピペラジン−1−イル}ヘキサノイル)−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−イソキノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(4−シアノ−1−イソキノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−メチル−4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−トリフルオロメチル−6−メトキシ−4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−トリフルオロメチル−8−メトキシ−4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(6−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−トリフルオロメチル−6,8−ジメトキシ−4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−シアノ−4−キノリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(4−キナゾリニル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−トリフルオロメチル−4−キナゾリニル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノ−2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−ベンズオキサゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−メトキシ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(6−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(6−メトキシ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(6−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(3−ベンズ[d]イソチアゾリル)ピペラジン−1−イル]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(3−メチル−1−フェニル−5−ピラゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−((S)−2−アミノ−6−{4−[1−(ピリジン−2−イル)−5−ピラゾリル]ピペリジノ}ヘキサノイル)−1,3−チアゾリジン、3−((S)−2−アミノ−6−{4−[4−(4−シアノフェニル)−2−チアゾリル]ピペリジノ}ヘキサノイル)−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノ−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−メチル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−クロロ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−メトキシ−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(6−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(6−メトキシ−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(6−クロロ−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(5−シアノ−3−ベンズ[d]イソキサゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(S)−2−アミノ−6−[4−(3−ベンズ[d]イソチアゾリル)ピペリジノ]ヘキサノイル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5,6−ジシアノ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(3−ニトロ−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−シアノ−4−ピリミジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−シアノ−2−フェニルフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−シアノ−2−ピリジルフェニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−3−フェニル−2−ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−2−ピロリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−メチル−1−フェニル−2−ピロリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−ピリジル)−2−ピロリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[4−メチル−1−(2−ピリジル)−2−ピロリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(1,3−ジメチル−5−ピラゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−ピリジル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(2−メチルフェニル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(3−メチルフェニル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(4−メチルフェニル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−メトキシフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(3−メトキシフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(3−クロロフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−シアノフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(3−シアノフェニル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(2−ピリミジニル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(4−ピリミジニル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−イミダゾリル)−3−メチル−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[3−メチル−1−(2−オキサゾリル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[3−トリフルオロメチル−1−(2−ピリジル)−5−ピラゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−メチル−1−フェニル−2−イミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−ピリジル)−2−イミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(3−ピリジル)−2−イミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−ピリジル)−2−イミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[4−メチル−1−(2−ピリジル)−2−イミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[4−メチル−1−(3−ピリジル)−2−イミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[4−メチル−1−(4−ピリジル)−2−イミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−フェニル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[5−メチル−2−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−フェニル−4−オキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−メチル−5−フェニル−4−オキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[5−(2−ピリジル)−4−オキサゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−メチル−5−(2−ピリジル)−4−オキサゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−メチル−5−フェニル−4−チアゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−メチル−5−(2−ピリジル)−4−チアゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−メチル−5−(2−ピリジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−シアノ−1−ナフチル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−クロロ−1−ナフチル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−トリフルオロメチル−1−ナフチル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−トリフルオロメチル−1−イソキノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(3−シアノ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−シアノ−8−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(7−クロロ−2−トリフルオロメチル−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−7−ヒドロキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2,7−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−5−メトキシ−4−キノリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−シアノ−4−キナゾリニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−1,8−ナフチリジン−4−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−トリフルオロメチル−1,6−ナフチリジン−4−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(1H−インドール−2−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−1H−インドール−2−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−ピリジル)−1H−インドール−2−イル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(3−メチル−1−フェニル−1H−インドール−2−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−ピリジル)−2−ベンズイミダゾリル]−1−ピペラジニル}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メトキシ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−クロロ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−シアノ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−メトキシ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−クロロ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−クロロ−2−ベンズオキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−シアノ−2−ベンズオキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−メトキシ−2−ベンズオキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−クロロ−2−ベンズオキサゾリル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−メトキシ−2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−シアノ−2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(1−メチル−2−フェニル−1H−インドール−3−イル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(9−アクリジニル)−1−ピペラジニル]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−フェニル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[5−メチル−2−(2−ピリジル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−フェニル−4−オキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−メチル−5−フェニル−4−オキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[5−(2−ピリジル)−4−オキサゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−メチル−5−(2−ピリジル)−4−オキサゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−フェニル−4−イソオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[5−(2−ピリジル)−4−イソオキサゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−フェニル−4−チアゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−メチル−5−フェニル−4−チアゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[5−(2−ピリジル)−4−チアゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−メチル−5−(2−ピリジル)−4−チアゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−フェニル−1−ピロリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−(2−ピリジル)−1−ピロリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−フェニル−1−イミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[2−(2−ピリジル)−1−イミダゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(4−メチル−2−フェニル−1−イミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[4−メチル−2−(2−ピリジル)−1−イミダゾリル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(4−メチルフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−((2S,4S)−4−{4−[1−(2−ピリジル)−1H−テトラゾール−5−イル]ピペリジノ}−2−ピロリジニルカルボニル)−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−クロロ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メトキシ−1−フェニル−2−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−クロロ−2−ベンズオキサゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−メトキシ−2−ベンゾチアゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(6−シアノ−2−オキサゾロ[4,5−b]ピリジル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(2−フェニル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−トリフルオロメチル−2−フェニル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン、3−{(2S,4S)−4−[4−(5−シアノ−2−フェニル−1−ベンズイミダゾリル)ピペリジノ]−2−ピロリジニルカルボニル}−1,3−チアゾリジン。
また、比較化合物1として3−L−リジル−1,3−チアゾリジン・2トリフルオロ酢酸塩を以下の方法により合成した。
実施例7(1)のレジン1209mgに50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン8mLを加え、2時間撹拌した。レジンを濾去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をISOLUTE FLUSH C18により精製することにより表題化合物280mgを得た。
MS(ESI) m/z 218[MH]
本発明の化合物は以下に示す実験例1により、強力なDPP−IV阻害活性を示した。
実験例1(血漿DPP−IV阻害活性)
蛍光アッセイ法により、表10の条件で、ヒト及びラットの血漿DPP−IV阻害活性を測定した。DPP−IV特異的な蛍光基質としてGly−Pro−MCA(ペプチド研)を用い、種々濃度の被験物質を含む下記組成の反応液を室温で60分間インキュベーションし、計測(SPECTRA FLUOR、TECAN社)される蛍光強度(Exitation 360 nm/Emission 465 nm)をDPP−IV活性とした。
Figure 2003024942
溶媒添加群に対する阻害率を算出し、IC50値をロジスティック解析により求めた。
以上の方法により求めた本発明の血漿DPP−IV阻害活性のIC50値を表11および12に示す。
Figure 2003024942
Figure 2003024942
なお、比較化合物1はWO99/61431公報に包含される化合物であるが、表11に示すように血漿DPP−IV阻害活性は十分ではない。
また、表13に示すように、特表平9−509921号公報の化合物及びWO99/61431公報の化合物の血漿DPP−IV阻害活性は十分ではない。
Figure 2003024942
産業上の利用可能性
以上の実験例及び各種の薬理実験から、本発明化合物は、強力なDPP−IV阻害活性を示し、糖尿病の予防、治療、又は、肥満の予防、治療に有用である。
本出願は日本で出願された特願2001−279084および特願2001−304650を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。

Claims (12)

  1. 一般式(I):
    Figure 2003024942
    〔式中、Xは下式
    Figure 2003024942
    〔式中、mは1又は2の整数を示し、
    nは1〜5までの整数を示し、
    X’は水素原子又は置換基を有してもよいアルキルを示し、
    Y’は−NR(Rは置換基を有してもよいアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Rは水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、炭素及び少なくとも1個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。)を示し、
    Figure 2003024942
    は、単結合又は二重結合を示し、
    Aは炭素原子又は窒素原子を示し、
    ただし、i)Aが炭素原子を示す場合、Aは水酸基、カルボキシ又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、ii)Aが窒素原子を示す場合、
    Figure 2003024942
    は単結合を示し、
    Qは下式(II)〜(XII)で表される化合物から選ばれるアリールまたはヘテロアリールである;
    Figure 2003024942
    Figure 2003024942
    Figure 2003024942
    ただし、
    (i)式(II)中、a、b、c及びdは、1〜3個が窒素原子であり、かつ残りが炭素原子であるか、あるいはすべてが窒素原子であり、
    1aは、アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはオキサゾリルであり、これらの基はそれぞれ1または2以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてもよく、
    2aは水素原子、アルキルまたはハロアルキルであり、ただし、
    (i−1)bが窒素原子のときはR2aは存在せず、
    (i−2)cおよびdが共に窒素原子であり、aおよびbが共に炭素原子であり、R1aがフェニルであり、かつR2aがアルキルであるときは、R1aは、上記の置換基を1または2以上有し、
    (i−3)aおよびdが共に窒素原子であり、bおよびcが共に炭素原子であり、かつR1aが置換基を有しないフェニルであるときは、R2aは、アルキルまたはハロアルキルであり、
    (i−4)a、b、c及びdがすべて窒素原子であり、かつR1aがフェニルであるときは、▲1▼式(I−b)のAは炭素原子であり、かつR1aは上記置換基を有しないか、あるいは▲2▼R1aはアルキルまたはハロゲンで1または2以上置換されるかのいずれかであり、
    (ii)式(III)中、e及びfは一方が窒素原子であり、他方が炭素原子であるか、あるいは共に炭素原子であり、
    及びRは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、
    (iii)式(IV)中、jは硫黄原子、酸素原子または窒素原子であり、
    h及びiは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ窒素原子又は炭素原子であり、
    及びRは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、フェニルまたはピリジルであり(ただし、hが窒素原子のときはRは存在しない)、
    は、水素原子またはアルキルであり(ただし、iが窒素原子のときはRは存在しない)、
    (iv)式(V)中、k、l及びn’は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくともひとつは炭素原子であり、Rは、水素原子、フェニル、ピリジルまたはニトロであり(ただし、n’が窒素原子のときはRは存在しない)、
    8aは水素原子またはフェニルであり、
    は、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
    10は、水素原子またはシアノであり(ただし、lが窒素原子のときはR10は存在しない)、ただし、
    (iv−1)kおよびn’が共に窒素原子のときは、▲1▼式(I−b)のAは窒素原子であり、かつR8a、R及びR10はすべて水素原子であるか、または▲2▼R8aはフェニルであり、かつRはハロアルキルであるかのいずれかであり、
    (iv−2)k、l及びn’がすべて炭素原子であるときは、Rはフェニルまたはピリジルであり、
    (iv−3)kが窒素原子であり、かつlおよびn’が共に炭素原子であるときは、▲1▼Rはフェニルまたはニトロであるか、あるいは▲2▼Rはシアノであるかのいずれかであり、
    (iv−4)lが窒素原子であるときは、kまたはn’のいずれか1個が窒素原子であり、
    (v)式(VI)中、pは、窒素原子または炭素原子であり、
    11は、水素原子、フェニルまたはピリジルであり(ただし、pが窒素原子であるとき、R11はフェニルまたはピリジルである)、
    12は、水素原子またはアルキルであり(ただし、pが窒素原子のときはR12は存在しない)、
    13及びR14は、共に水素原子であるか、あるいはいずれか1個が水素原子であり、かつ残りがシアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、
    (vi)式(VII)中、r及びsは、1個が窒素原子であり、残りが炭素原子であり、
    15は、水素原子、アルキルまたはフェニルであり(ただし、rが窒素原子のときはR15は存在しない)、
    16は、水素原子またはアルキルであり(ただし、sが窒素原子のときはR16は存在しない)、
    17は、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
    (vii)式(VIII)中、r’及びs’は同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくともひとつは窒素原子であり、
    15aは、水素原子、アルキルまたはフェニルであり(ただし、r’が窒素原子のときはR15aは存在しない)、
    16aは、水素原子またはアルキルであり(ただし、r’およびs’が共に窒素原子であるときは、R16aは水素原子である)、
    17aは、水素原子、ハロアルキルまたはシアノであり、
    (viii)式(IX)中、tは、硫黄原子または酸素原子であり、
    uは、炭素原子または窒素原子であり、
    18およびR19は、共に水素原子であるか、あるいはいずれか1個が水素原子であり、かつ残りがシアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、ただし、
    (viii−1)uが炭素原子であるときは、R18およびR19のいずれか1個は、シアノ、アルコキシまたはハロゲンであり、
    (viii−2)tが硫黄原子であるときは、式(I−b)中のAは炭素原子であり、
    19は水素原子であり、かつR18はメトキシまたはシアノであり、
    (viii−3)式(I−b)中のAが窒素原子であり、tが酸素原子であり、R19が水素原子であり、かつuが炭素原子であるときは、R18はアルコキシまたはハロゲンであり、
    (viii−4)式(I−b)中のAが炭素原子であり、R19が水素原子であり、uが炭素原子であり、かつtが酸素原子のときは、R18はハロゲンであり、
    (ix)式(X)中、v、w、x及びyは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素原子又は窒素原子であり、ただし、少なくとも2つは炭素原子であり、R20、R21、R22、R23、R24、R25及びR26は、同じでも異なっていてもよく、1〜3個がハロアルキル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンであり、残りが水素原子であり(ただし、vが窒素原子のときはR20は存在せず、wが窒素原子のときはR22は存在せず、xが窒素原子のときはR23は存在せず、yが窒素原子のときはR25は存在しない)、ただし、
    (ix−1)vが窒素原子であり、かつw、x及びyがすべて炭素原子のときは、R22はハロアルキルであり、
    (ix−2)vおよびwが共に窒素原子であり、かつxおよびyが共に炭素原子のときは、R21はシアノであり、
    (ix−3)wが窒素原子であり、かつv、x及びyがすべて炭素原子のときは、▲1▼R21は水素原子であり、かつR20はシアノであるか、▲2▼R21はハロアルキルであり、かつR23はヒドロキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシであるか、▲3▼R21はハロアルキルであり、かつR23およびR25は共にメトキシであるか、▲4▼R21はハロアルキルであり、かつR24はヒドロキシ、クロロまたはトリフルオロメチルであるか、▲5▼R21はハロアルキルであり、かつR25はヒドロキシまたはトリフルオロメトキシであるか、▲6▼R21はハロアルキルであり、かつR26はメトキシであるか、あるいは▲7▼R21はシアノであり、かつR23はメトキシであるかのいずれかであり、
    (x)式(XI)中、R27及びR28は、同じでも異なっていてもよく、それぞれハロアルキルまたはアルコキシである。〕から選ばれる置換基であり、
    Yはメチレン、ヒドロキシメチレン、硫黄原子、スルフィニル又はスルホニルを示し、
    Zは水素原子又はシアノを示す;
    ただし、Xが式(I−a)で表される置換基である場合は、Zは水素原子である。〕で表されるチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  2. 一般式(I−a)のY’が、−NR〔Rは置換基を有してもよいアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールを示し、Rは水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール又は置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルを示すか、又は互いに結合して、1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。〕である請求項1に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  3. 一般式(I)のXが式(I−a)で表される置換基であり、かつZが水素原子である請求項1または2に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  4. 一般式(I)のXが式(I−b)で表される置換基である請求項1に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  5. 一般式(I−a)のY’が下式
    Figure 2003024942
    〔式中、
    Figure 2003024942
    は、単結合又は二重結合を示し、
    は請求項1と同義であり、
    3a及びR4aは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR5a6a、−NHSO7a、−OR8b、−COOR9a、−CONHSO10a、−SOOR11a、−SO12a又は−CONR13a14a(式中、R5a、R6a、R7a、R8b、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a及びR14aは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、R5aとR6a、R13aとR14aはそれぞれ互いに結合して、炭素及び少なくとも1個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子を有していてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。)を示し、
    a’,b’,c’,d’,e’,f’およびg’は全て炭素原子であるか、あるいはいずれか1つ又は2つが窒素原子であり、かつ残りが炭素原子を示し、
    m’は0、1、2又は3を示し、
    A’は炭素原子または窒素原子を示し、
    ただし、i)A’が炭素原子を示す場合、A’は水酸基、カルボキシル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく、ii)A’が窒素原子を示す場合、
    Figure 2003024942
    は、単結合を示す。〕から選ばれる置換基である請求項3に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  6. 一般式(II−a)、(II−b)、(II−c)および(II−d)のR3a及びR4aが、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR5a6a、−NHSO7a、−OR8b、−COOR9a、−CONHSO10a、−SOOR11a、−SO12a又は−CONR13a14a(式中、R5a、R6a、R7a、R8b、R9a、R10a、R11a、R12a、R13a及びR14aは同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素原子、置換基を有してもよいアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル、置換基を有してもよいアリール、置換基を有してもよいアリールアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリール、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル又はハロアルキルを示し、R5aとR6a、R13aとR14aはそれぞれ互いに結合して1〜2個の窒素原子又は酸素原子をそれぞれ含んでいてもよく、かつ置換基を有してもよいヘテロサイクルを形成してもよく、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が置換又は縮合していてもよい。)である請求項5に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  7. Yが硫黄原子であり、かつX’が水素原子である請求項3に記載のチアゾリジン誘導体誘導体又はその医薬上許容される塩。
  8. Yが硫黄原子であり、X’が水素原子であり、かつY’が置換基を有していてもよいフェニルアミノ、2−ピリジルアミノ又は4−(1−イソキノリル)−1−ピペラジニルである請求項3に記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
  9. 請求項1〜8のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩と薬理学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
  10. 請求項1〜8のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含有するDPP−IV阻害剤。
  11. 請求項1〜8のいずれかに記載のチアゾリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とするDPP−IVが関与する疾患の治療剤。
  12. DPP−IVが関与する疾患が糖尿病又は肥満である請求項11に記載の治療剤。
JP2003528790A 2001-09-14 2002-09-13 チアゾリジン誘導体およびその医薬用途 Pending JPWO2003024942A1 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001279084 2001-09-14
JP2001279084 2001-09-14
JP2001304650 2001-09-28
JP2001304650 2001-09-28
PCT/JP2002/009419 WO2003024942A1 (fr) 2001-09-14 2002-09-13 Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2003024942A1 true JPWO2003024942A1 (ja) 2004-12-24

Family

ID=26622197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003528790A Pending JPWO2003024942A1 (ja) 2001-09-14 2002-09-13 チアゾリジン誘導体およびその医薬用途

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20040259883A1 (ja)
EP (1) EP1426366A4 (ja)
JP (1) JPWO2003024942A1 (ja)
KR (1) KR20040033048A (ja)
CN (1) CN100341862C (ja)
CA (1) CA2460512A1 (ja)
TW (1) TWI246510B (ja)
WO (1) WO2003024942A1 (ja)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004525929A (ja) 2001-03-27 2004-08-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
NZ529973A (en) 2001-06-27 2006-01-27 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN1894234A (zh) 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
DE602004026712D1 (de) 2003-05-05 2010-06-02 Probiodrug Ag Medizinische verwendung von hemmern von glutaminyl und glutamatcyclasen
ATE464889T1 (de) 2003-05-05 2010-05-15 Probiodrug Ag Medizinische verwendung von hemmern von glutaminyl und glutamatcyclasen
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7723344B2 (en) 2003-08-13 2010-05-25 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06003998A (es) 2003-10-15 2006-06-27 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
US20050137142A1 (en) 2003-11-03 2005-06-23 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
WO2005049022A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Novartis Ag Use of dipeptidyl peptidase iv inhibitors
SI3366283T1 (sl) 2004-01-20 2021-12-31 Novartis Ag Formulacija za neposredno stiskanje in postopek
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US7348346B2 (en) 2004-03-08 2008-03-25 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102134230B (zh) 2004-03-15 2019-06-28 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
EP1753748B1 (en) 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
SE0401653D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
WO2006008644A1 (en) * 2004-07-13 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Antidiabetic compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
NZ561489A (en) 2005-02-18 2010-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
NZ561681A (en) 2005-03-21 2011-01-28 Virobay Inc Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006116157A2 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2006129785A1 (ja) * 2005-06-03 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 医薬の併用およびその用途
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US20090149504A1 (en) * 2005-06-17 2009-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Novel 5-Substituted Indole Derivatives As Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) Inhibitors
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
JP2009521426A (ja) * 2005-12-23 2009-06-04 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ヘテロ環gaba−bモジュレーター
EP1968947A1 (en) * 2005-12-23 2008-09-17 AstraZeneca AB Gaba-b receptor modulators
KR20080090449A (ko) * 2005-12-23 2008-10-08 아스트라제네카 아베 Gerd 및 ibs의 치료를 위한 피라졸
US20080312305A1 (en) * 2005-12-23 2008-12-18 Udo Bauer Imidazoles as Gaba- B Receptor Modulators
CA2632016A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
BRPI0709984A2 (pt) 2006-04-12 2011-08-02 Probiodrug Ag inibidores de enzima
JP5323684B2 (ja) 2006-05-04 2013-10-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 多形体
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20120030570A (ko) 2007-04-03 2012-03-28 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
JP2010526033A (ja) * 2007-04-18 2010-07-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 正のアロステリックgabab受容体モジュレータ効果を有するキサンチン化合物
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008130313A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives as modulators of the gaba receptor for the treatment of gastrointestinal disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
PL2475428T3 (pl) 2009-09-11 2015-12-31 Probiodrug Ag Pochodne heterocykliczne jako inhibitory cyklazy glutaminowej
EP2488030B1 (de) 2009-10-12 2015-01-07 Bayer CropScience AG 1-(pyrid-3-yl)-pyrazole und 1-(pyrimid-5-yl)-pyrazole als schädlingsbekämpfungsmittel
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2556056A1 (en) 2010-04-06 2013-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
CN103649055B (zh) * 2011-06-01 2016-04-13 田边三菱制药株式会社 用于制备吡唑衍生物的方法
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2869143A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Novel 1-substituted indazole derivative
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6088476B2 (ja) * 2013-10-08 2017-03-01 大日本住友製薬株式会社 新規1位置換インダゾール誘導体からなる医薬
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および/またはリポジストロフィーの処置のための方法
AR104882A1 (es) 2015-06-05 2017-08-23 Orion Corp DERIVADOS DE 2-(1-HETEROARILPIPERAZIN-4-IL)METIL-1,4-BENZODIOXANO COMO ANTAGONISTAS DE a2C
CN105085510B (zh) * 2015-09-11 2018-03-02 沧州那瑞化学科技有限公司 一种(s)‑4‑氧代‑2‑(噻唑烷‑3‑羰基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法
EP3496715B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
US10414774B2 (en) 2016-08-15 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compound useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolc disease
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
BR112019020485A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-12 Coherus Biosciences, Inc. Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
KR102068299B1 (ko) * 2018-12-21 2020-01-20 한국기초과학지원연구원 Cyp4a 저해 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1240353B (it) * 1990-03-30 1993-12-07 Poli Ind Chimica Spa Formulazioni liposomiali di farmaci immunomodulatori per applicazionelocale ed aerosolica
US5462928A (en) * 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19826972A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Univ Magdeburg Tech Verwendung von Enzyminhibitoren und pharmazeutische Zubereitung zur Therapie von dermatologischen Erkrankungen mit follikulären und epidermalen Hyperkeratosen und einer verstärkten Keratinozytenproliferation
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
WO2002014271A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Mitsubishi Pharma Corporation Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments
AU2002234640B8 (en) * 2001-02-24 2009-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivative, production and use thereof as a medicament
JP2002265439A (ja) * 2001-03-08 2002-09-18 Mitsubishi Pharma Corp シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CN100341862C (zh) 2007-10-10
TWI246510B (en) 2006-01-01
CN1606549A (zh) 2005-04-13
US7790725B2 (en) 2010-09-07
US20070259880A1 (en) 2007-11-08
EP1426366A4 (en) 2004-12-08
CA2460512A1 (en) 2003-03-27
KR20040033048A (ko) 2004-04-17
WO2003024942A1 (fr) 2003-03-27
US20040259883A1 (en) 2004-12-23
EP1426366A1 (en) 2004-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7790725B2 (en) Thiazolidine derivatives and medicinal use thereof
EP1930319B1 (en) Proline derivatives and use thereof as drugs
US7705146B2 (en) Hepatitis C inhibitor peptide analogs
JP2002265439A (ja) シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途
JP2005515172A (ja) Hcv阻害剤としての4−(6−員)−ヘテロアリールアシルピロリジン誘導体
JP2007523927A (ja) Xa因子阻害剤としてのピロール誘導体
JPWO2005121135A1 (ja) Vla−4阻害薬
JP2004244412A (ja) 4位に置換基を有する2−シアノピロリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
KR101146849B1 (ko) α-아미노산 유도체 및 그 의약 용도
JP2005170792A (ja) L−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
WO1995034543A1 (en) Thiazoline derivative
JPH0881450A (ja) チアゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050526

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20071102

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090416

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090609