JPWO2005121135A1

JPWO2005121135A1 - Ｖｌａ−４阻害薬

Info

Publication number: JPWO2005121135A1
Application number: JP2006514610A
Authority: JP
Inventors: 米田　賀行; 賀行米田; 中山　敦; 敦中山; 町永　信雄; 信雄町永; 千葉　淳; 淳千葉; 文人室
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 2004-06-14
Filing date: 2005-06-14
Publication date: 2008-04-10
Also published as: WO2005121135A1; EP1757602A1; TW200610754A; US20070232601A1

Abstract

リガンド特許請求の範囲α４β１インテグリン（ＶＬＡ−４）の結合を選択的に阻害する化合物及び該化合物の製造方法、該化合物を含有する医薬を提供する。式（Ｉ）等で表される化合物又はその塩、該化合物又はその塩の製造方法、該化合物又はその塩を含有する医薬、ならびに該化合物又はその塩を主成分とする細胞接着に起因する疾患、例えば、炎症反応、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患および移植時拒絶反応の防止剤および／または治療剤。【化１】[式中、Y1は２価アリール基等を、V1はアリール基等を、R11〜R14は、Ｈ、ＯＨ又はハロゲン原子等を示す]

Description

本発明は、リガンドの、α４β１インテグリンまたはＶＬＡ−４（Very Late Antigen-4）として知られている接着受容体への結合を選択的阻害する化合物に関する。本発明化合物は、例えば炎症性疾患および自己免疫疾患、および癌転移の様なＶＬＡ−４関与の細胞接着によって引き起こされる病態の予防および／または治療に有用である。

炎症性および自己免疫疾患の病理学的な主たる特徴は、損傷組織（炎症におかされた組織）への、活性化された白血球の集積である。白血球の循環系から炎症部位への浸潤による過程は、相互に作用し合う次の４つの段階のカスケード反応に分けられる。つまり、繋ぎと回転（ローリング）、活性化、堅固な接着、および浸潤（非特許文献１）。最初に、白血球は軽度に血管内皮に繋がり、そしてその表面を回転する。引き続いて、可溶性の化学遊走刺激によって媒介された細胞の活性化が引き起り、そしてそれは、個々の白血球と血管内皮細胞との間のより堅固な結合への進展が開始される。堅固な結合により、順次白血球の血管内皮細胞の間隙を通した接着と浸潤が引き起こされる。それらの段階は連続して起り、そして各段階は白血球浸潤が引き起されるのに必須である。
受容体は多く知られているが、白血球浸潤に関与する受容体は、特に細胞接着分子ファミリーに属するものとして特徴づけられている（非特許文献２）。最初の付着と回転（ローリング）は、セレクチンと呼ばれている接着受容体によって媒介されている。堅固な接着は、白血球表面のインテグリンと、血管内皮の表面に発現している免疫グロブリンスーパーファミリー分子との相互作用によって媒介される。インテグリンおよび免疫グロブリン型の接着分子の双方は、主として白血球の浸潤に関与する。浸潤の後、白血球が細胞外マトリックスを通過するのと炎症部位へ止まるのはインテグリンに依存する。
インテグリンは、二つの非等価な、αおよびβ−サブユニットが会合している糖蛋白のヘテロ二量体からなる大きなファミリーである（非特許文献３）。すくなくとも１６個の異なるα−サブユニット（α１〜α９、αＬ、αＭ、αＤ、αＸ、αＥ、αIIｂ、αＶ）、および少なくとも９個の異なるβ（β１〜β９）のサブユニットが存在する。インテグリンはβ−サブユニットに基づき、サブファミリーに分けられる。白血球はα４β１、α５β１、α６β１、α４β７、αＬβ２、αＸβ２およびαＶβ３を含む、多くの異なるインテグリンを発現している。

α４β１は、また超遅延型抗体（very late antigen-4; VLA-4）またはCD49d/CD29として知られており、単球、リンパ球、好酸球、および好塩基球に発現しており、これら全てはさまざまな炎症性の不全におけるキーとなる修飾因子である（非特許文献４）。α４β１インテグリンは、血管細胞接着分子−１（vascular cell adhesion molecular-1; VCAM-1）に対する受容体として働いており、また細胞外蛋白質のフィブロネクチンもＶＣＡＭ−１と同様にインテグリンα４β１のリガンドとして機能している。（非特許文献５）。抗炎症効果および疾患の進展の遅発が、α４β１インテグリンとＶＣＡＭ−１の結合を阻害するモノクロナール抗体を用いたインビボ（in vivo）実験で証明されている（非特許文献６）。モルモットを用いた肺の炎症モデルにおいて、抗α４抗体は抗原惹起された気道の過敏性と気道内肺胞分泌液中への白血球の集積の両方を抑制した（非特許文献７）。α４あるいはＶＣＡＭ−１抗体は、抗原惹起モデルでマウス気道への好酸球浸潤を抑制した（非特許文献８）。また、α４あるいはＶＣＡＭ−１モノクロナール抗体処理により、マウス、サルでの遅発型皮膚過敏性反応の発症が遅延あるいは抑制された（非特許文献９、非特許文献１０）。特異的な免疫抑制作用に起因した（付随した）心臓移植の拒絶反応モデルマウス（非特許文献１１）における骨髄移植後の移植片対宿主疾患（非特許文献１２）、ラットまたはマウスにおける実験自己免疫性脳脊髄炎（非特許文献１３、非特許文献１４）の抗α４抗体又は抗ＶＣＡＭ−１抗体による抑制が報告されている。
合理的薬物設計（Rational Drug Design）で、ヒトのＮ−末端側の二つの免疫グロブリン（Ig）様領域（ドメイン１およびドメイン２）をヒトＩｇＧ１の共通部分に融合した、可溶性ＶＣＡＭ―免疫グロブリン（Ig）を作成した。非肥満性糖尿病マウスを用いたインビボ（in vivo）モデルで、この融合蛋白質を投与したところ、自然発症が大きく遅延した（significantly delays the onset of adoptively transferred autoimmune diabetes in nonobese mice、非特許文献１５）。さらに他のアプローチとして、ＶＣＡＭ−１フラグメントの三次元結晶構造を用い、ＶＣＡＭ−１のドメイン−１にあるα４インテグリンの結合ループ部分を構造的に模倣した環状ペプチド拮抗剤を合成した。合成ＶＣＡＭ−１ペプチドのＣＱＩＤＳＰＣは、ＶＬＡ−４を発現している細胞の精製したＶＣＡＭ−１への接着を阻害しえた（非特許文献１６）。

また一方、インテグリンα４β１のもう一つのリガンドであるフィブロネクチンとの接合領域である接合切片−１（connecting segment-1；ＣＳ−１）部分への結合を阻害することにより、前記疾患が改善されると考えられている。合成ＣＳ−１トリペプチド（フェニル酢酸−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ｄ体Ｐｒｏ−アミド）は、インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）でＶＬＡ−４媒介の白血球接着を阻害し、およびウサギの心臓移植における冠状動脈疾患の促進を減少させる（非特許文献１７）。これらそれぞれの研究結果は、α４β１／ＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が自己免疫およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段であることを証明している。
一方、低分子VLA-4阻害薬は数多く報告されているが（非特許文献１８）、臨床で用いられているものは未だない。その理由として、低経口吸収性、低血中滞留性等の体内動態の問題点、低水溶性などの物性面の問題点等が挙げられる。
米国特許（特許文献１）およびＰＣＴ出願（特許文献２）の明細書に記載されている代表化合物のイソオキサゾールプロピオン酸誘導体（ＣＰ−６６５４１１で示されるイソオキサゾールプロピオン酸誘導体、非特許文献１９）は高いインビボ（in vivo）ＶＬＡ-４阻害活性を示すが、低経口吸収性で、経口投与においてインビボ（in vivo）モデルで有効性を示さない。
また、ＰＣＴ出願（特許文献３）の明細書に記載されている代表化合物は水溶性が低い、該化合物の合成過程においてシス／トランス異性体の分離精製を要する等の問題点を有している。
従って、これら先行の技術が開示されているにも拘わらず、経口投与で有効性を示し、慢性炎症性疾患に長期投与可能であり、かつ他の白血球の遊走および接着で媒介される疾病治療に適する低分子、非ペプチド性の選択的ＶＬＡ−４依存的な阻害薬が望まれている。
ＵＳ６，３５５，６６２ＷＯ０１／０５１４８７ＷＯ０２／０５３５３４ Springer, T., Ann. Rev. Physiol., 57: 827 (1995) Carlos and Harlan, Blood, 82: 2068 (1994) Heynes, R., Cell, 69: 11 (1992) Helmer, M. Ann. Rev. Immunol., 8: 365 (1990) Elices, et al., Cell, 60: 577 (1990) Lobb et al., J. Clin., Invest., 94: 1722-28 (1994) Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180: 795 (1994) Nakajima et al., J. Exp. Med., 179: 1145 (1994) Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 179: 1145 (1994) Silber et al., J. Clin., Invest., 93: 1554 (1993) Isobe et al., J. Immunol., 153: 5810 (1994) Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90; 10494 (1993) Yednock, et al., Nature., 356: 63 (1992) Baron, et al., J. Exp. Med., 177: 57 (1993) Jakubowski et al., J. Immunol., 155: 938 (1995) Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92; 5714 (1995) Molossi et al., J. Clin. Invest., 95; 2601 (1995) ＪｅｆｆｅｒｓｏｎＷ．ＴｉｌｌｅｙａｎｄＡｃｈｙｕｔｈａｒａｏＳｉｄｄｕｒｉ，ＤｒｕｇｓｏｆｔｈｅＦｕｔｕｒｅ，２６（１），９８５−９９８，（２００１）Ｅ．Ｋｕｄｌｕｃｚら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０１，７４７−７５２，（２００２）

本発明は、ＶＬＡ−４の選択的阻害剤であって、経口投与で有効性を示し、長期投与可能な医薬を提供することを目的とする。

発明者は、かかる実情に鑑み、低分子かつ非ペプチド性の化合物について、検討した。下記一般式（I）で表される化合物および下記一般式（II）で表される化合物が、細胞接着分子のＶＬＡ−４への結合を選択的に阻害し、白血球の遊走および接着により媒介される各種疾患の予防および／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、下記の一般式（I）

[式中、Y¹は置換基を有することもある２価のアリール基又は置換基を有することもある２価のヘテロアリール基を示し、V¹は置換基を有することもあるアリール基又は置換基を有することもあるヘテロアリール基を示し、R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有することもあるアミノ基を示し、R¹³及びR¹⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるヘテロ環基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもある環状アミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアリールスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるヘテロアリールオキシ基又は置換基を有することもあるアリールオキシ基を示し、更に、R¹³とR¹⁴が一緒になってR¹³とR¹⁴が結合しているピロリジン環を構成している炭素原子と共に、３から７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上に、１から３個のそれぞれ独立して水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、環状アミノ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる置換基を有することもある）を形成することがあり、ｍは０又は１の数を示す。]で表される化合物又はその塩及びこれを含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、下記一般式（II）

[式中、Y²は置換基を有することもある２価のアリール基又は置換基を有することもある２価のヘテロアリール基を示し、V²は置換基を有することもあるアリール基又は置換基を有することもあるヘテロアリール基を示し、W¹は酸素原子又は硫黄原子を示し、R²¹及びR²²はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有することもあるアミノ基を示し、R²³及びR²⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるヘテロ環基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもある環状アミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアリールスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるヘテロアリールオキシ基又は置換基を有することもあるアリールオキシ基を示し、更に、R²³とR²⁴が一緒になってR²³とR²⁴が結合しているピロリジン環を構成している炭素原子と共に、３から７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上に、１から３個のそれぞれ独立して水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、環状アミノ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる置換基を有することもある）を形成することがあり、ｎは０又は１の数を示す。]で表される化合物又はその塩及びこれを含有する医薬を提供するものである。

また、本発明は、医薬を製造するための上記式（I）若しくは（II）で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。また、本発明は、上記式（I）若しくは（II）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の処置方法を提供するものである。

本発明のＶＬＡ−４阻害剤は、白血球の遊走および接着により媒介される各種疾患、例えば炎症反応、自己免疫疾患などの疾患の予防剤および／または治療剤として有用である。

本発明化合物は上記式（I）又は（II）で表される。
式（I）又は（II）におけるアリール基とは、炭素数６〜１８、好ましくは６〜１０の単環又は縮合環の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基及びナフチル基等が挙げられる。
ヘテロアリール基とは、環を構成する原子が５〜１８で少なくとも１個の酸素、窒素、硫黄原子が環の構成原子である単環又は縮合環の芳香族へテロ環から形成される１価の基を示し、好ましくは原子数５から１４の芳香族ヘテロ環の基である。単環性の芳香族へテロ環として、例えばピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾ−ル、チアゾ−ル、オキサゾ−ル、オキサジアゾ−ル、１，３，４−チアジアゾ−ル、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン等が挙げられる。縮合環の芳香族へテロ環のうち二環性の芳香族へテロ環として例えばインドール、インドリジン、イソインドール、インダゾ−ル、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾ−ル、ベンゾチアゾ−ル、ベンゾイソオキサゾ−ル、ベンゾイソチアゾ−ル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ジヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン等が挙げられる。三環性の芳香族へテロ環として例えばカルバゾール、カルボリン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。アルキル基とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基及びオクチル基等が挙げられる。
シクロアルキル基とは、炭素数３から１０の整数の環状アルキル基であり、好ましくは炭素数３から６の整数の環状アルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基などが挙げられる。
低級アルキル基とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブチルオキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基及びオクチルオキシ基等が挙げられる。
アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ノルマルブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ノルマルブトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、イソプロポキシプロピル、ノルマルブトキシプロピル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、炭素数１〜８、好ましくは１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、イソブチルオキシ基、第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
シクロアルコキシ基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロぺプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
ヘテロ環基とは、環を構成する原子が５〜１８、好ましくは５〜１４で、少なくとも１個の酸素、窒素、硫黄原子が環の構成原子である単環又は縮合環の脂肪族又は芳香族ヘテロ環から形成される基を示し、芳香族へテロ環基は前記のヘテロアリール基で示した通りであり、脂肪族へテロ環基としては、例えばピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、インドリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、チアゾリジン、チアゾリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキナゾリン等から形成される基が挙げられる。
モノアルキルアミノ基とは、アミノ基の水素原子が１つのアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えばモノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などが挙げられる。
ジアルキルアミノ基とは、アミノ基の水素原子が２つの同一又は異なったアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
環状アミノ基とは、環を構成する原子が３から１０の整数の、好ましくは４から７の環状のアミノ基を示し、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、チアモルフォリニル基およびホモピペリジニル基等が挙げられる。
アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ノルマルブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、第三級ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基及びオクチルスルホニル基が挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ノルマルブチルチオ基、イソブチルチオ基、第三級ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基及びオクチルチオ基が挙げられる。
アルキルスルホニルアミノ基とは、アミノ基の水素原子がアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を示し、例えばメタンスルホニルアミノ基及びエタンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
アリールスルホニル基としては、例えばフェニルスルホニル基及びナフチルスルホニル基等が挙げられる。
アリールスルホニルアミノ基とは、アミノ基の水素原子がアリールスルホニル基で置換されたアミノ基を示し、例えばベンゼンスルホニルアミノ基及びナフチルスルホニルアミノ基が挙げられる。

シクロアルキルオキシ基とはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
ヘテロアリールオキシ基としては、例えばピリジルオキシ基、ピラジルオキシ基及びピリダジニルオキシ基等が挙げられる。
アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基及びナフチルオキシ基等が挙げられる。環状炭化水素基とは、３〜７の炭素原子で構成される飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）の単環性の基を示し、該環の例示としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロへキセン、シクロへプタン、ベンゼン等が挙げられる。
アルキルアミノ基は、アミノ基の水素原子がアルキルで置換されたアミノ基を示し、例えばモノ若しくはジアルキルアミノ基が挙げられ、より具体的には、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基等が挙げられる。
また、置換基を有するアルキルアミノ基の置換基の例示としてはアルキルアミノ基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された、Ｎ，Ｏ−ジアルキルヒドロキシルアミノ基が挙げられる。Ｎ，Ｏ−ジアルキルヒドロキシルアミノ基とはヒドロキシルアミノ基の２つの水素原子が同一又は異なったアルキル基で置換されたヒドロキシルアミノ基を示し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基等が挙げられる。

式（I）又は（II）におけるR¹¹、R¹²、R²¹及びR²²はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有することもあるアミノ基を示し、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、特に水素原子、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。該アミノ基に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。
式（I）におけるR¹³及びR¹⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるヘテロ環基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもある環状アミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアリールスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるヘテロアリールオキシ基又は置換基を有することもあるアリールオキシ基を示し、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるヘテロアリールオキシ基及び置換基を有することもあるヘテロ環基が好ましく、特に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロブトキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルオキシ基、フェノキシ基、ジメチルアミノ基、1-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、cis-2,6-ジメチル-4-モルホリニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基、4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル基、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピペラジニル基、4-チオモルホリニル基、4-チオモルホリニル-1,1-ジオキシド基、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基等が特に好ましい。該アルキル基、該アリール基、該ヘテロ環基、該アルコキシ基、該アルコキシアルキル基、該シクロアルコキシ基、該モノアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基、該環状アミノ基、該アルキルスルホニルアミノ基、該アリールスルホニルアミノ基、該ヘテロアリールオキシ基、該アリールオキシ基及び該アリールオキシ基に置換し得る基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。更にはR¹³とR¹⁴とが３から７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上に、１から３個のそれぞれ独立して水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、環状アミノ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる置換基を有することもある）を形成することがあり、該環状炭化水素又は該ヘテロ環として、それぞれ６員環の環状炭化水素又はヘテロ環が好ましく、特にシクロヘキサン環等の６員環の環状炭化水素が好ましい。

式（II）におけるR²³及びR²⁴は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもある環状アミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアリールスルホニルアミノ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基又は置換基を有することもあるアリールオキシ基を示し、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるヘテロアリールオキシ基及び置換基を有することもあるヘテロ環基が好ましく、特に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロブトキシ基、ベンジルオキシ基、ピリジルオキシ基、フェノキシ基、ジメチルアミノ基、1-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、cis-2,6-ジメチル-4-モルホリニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基、4-(2-フルオロエチル)-1-ピペラジニル基、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1-ピペラジニル基、4-チオモルホリニル基、4-チオモルホリニル-1,1-ジオキシド基、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ基等が特に好ましい。該アルキル基、該アリール基、該ヘテロ環基、該アルコキシ基、該アルコキシアルキル基、該シクロアルコキシ基、該モノアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基、該環状アミノ基、該アルキルスルホニルアミノ基、該アリールスルホニルアミノ基、該ヘテロアリールオキシ基、及び該アリールオキシ基に置換し得る基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。更にはR²³とR²⁴とが３から７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上に、１から３個のそれぞれ独立して水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、環状アミノ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる置換基を有することもある）を形成することもあり、該環状炭化水素又は該ヘテロ環として、それぞれ６員環の環状炭化水素又はヘテロ環が好ましく、特にシクロヘキサン環等の６員環の環状炭化水素が好ましい。

式（I）におけるV¹及び式(II)におけるV²の具体例を以下に示す。

ここで、V¹及びV²はそれぞれ独立して置換基を有することもあるアリール基又は置換基を有することもあるヘテロアリール基を示す。ここでいうアリール基としては、前記の通りであり、フェニル基、ナフチル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。
ここでいうヘテロアリール基としては、前記の通りであり、インドール、イソインドール、インダゾ−ル、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チアゾ−ル、ピリミジン、ピロール、イソキノリン、キノリン、ベンゾイソチアゾ−ル、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン及びベンゾチアゾール等から形成される１価の基が好ましく、特にインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール及びインダゾ−ル等から形成される１価の基が好ましい。また該アリール基及び該ヘテロアリール基に置換し得る基としては、メチル基等の低級アルキル基、メトキシ基等の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。
式（I）におけるV¹は次式（i-a）から（i-e）のいずれか1つである場合が好ましく、特に（i-a）又は（i-e）である場合が好ましく、（i-a）である場合が最も好ましい。

式（i-a）において、A^1aは酸素原子、硫黄原子又はＮ-R^1kを示し（ここで、R^1kは水素原子又は低級アルキル基を示す）、硫黄原子及びＮ-R^1kが好ましい。R^1kは水素原子及び低級アルキル基が好ましく、特に水素原子及びメチル基が好ましい。
また、A^1bは窒素原子又はＣ-R^1mを示し(ここで、R^1mは水素原子又は低級アルキル基を示す)、Ｃ-R^1mが好ましい。R^1mは水素原子が好ましい。
式（i-b）において、A^1cは窒素原子又はＣ-R¹ⁿを示し(ここで、R¹ⁿは水素原子又は低級アルキル基を示す)、Ｃ-R¹ⁿが好ましい。R¹ⁿは水素原子が好ましい。また、A^1dは窒素原子又はＣ-R^1oを示し(ここで、R^1oは水素原子又は低級アルキル基を示す)、Ｃ-R^1oが好ましい。R^1oは水素原子が好ましい。
式（i-c）において、A^1eは酸素原子、硫黄原子又はＮ-R^1pを示し（ここで、R^1pは水素原子又は低級アルキル基を示す）、Ｎ-R^1pが好ましい。R^1pは水素原子が好ましい。
式（i-a）、（i-b）、（i-c）、（i-d）または（i-e）において、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^1f、R^1g、R^1h、R¹ⁱおよびR^1jはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアルキルチオ基又は置換基を有することもあるアルキルスルホニル基を示し、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基及び置換基を有することもあるアルコキシ基が好ましく、特に水素原子、ハロゲン原子、メチル基等の低級アルキル基及びメトキシ基等の低級アルコキシ基が好ましい。ここで、該アルキル基、該アルコキシ基、該モノアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基、該アルキルスルホニルアミノ基、該アルキルチオ基及び該アルキルスルホニル基に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。
式（II）におけるV²は次式（ｉｉ-a）から（ｉｉ-e）のいずれか1つである場合が好ましく、特に（ｉｉ-a）が好ましい。

式（ｉｉ-a）において、A^2aは酸素原子、硫黄原子又はＮ-R^2kを示し（ここで、R^2kは水素原子又は低級アルキル基を示す）、硫黄原子及びＮ-R^2kが好ましい。R^2kは水素原子及び低級アルキル基が好ましく、特に水素原子及びメチル基が好ましい。
また、A^2bは窒素原子又はＣ-R^2mを示し(ここで、R^2mは水素原子又は低級アルキル基を示す)、Ｃ-R^2mが好ましい。R^2mは水素原子が好ましい。
式（ｉｉ-b）において、A^2cは窒素原子又はＣ-R²ⁿを示し(ここで、R²ⁿは水素原子又は低級アルキル基を示す)、Ｃ-R²ⁿが好ましい。R²ⁿは水素原子が好ましい。
また、A^2dは窒素原子又はＣ-R^2oを示し(ここで、R^2oは水素原子又は低級アルキル基を示す)、Ｃ-R^2oが好ましい。R^2oは水素原子が好ましい。
式（ｉｉ-c）において、A^2eは酸素原子、硫黄原子又はＮ-R^2pを示し（ここで、R^2pは水素原子又は低級アルキル基を示す）、酸素原子が好ましい。R^2pは水素原子が好ましい。
式（ｉｉ-a）、（ｉｉ-b）、（ｉｉ-c）、（ｉｉ-d）または（ｉｉ-e）において、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、R^2f、R^2g、R^2h、R²ⁱおよびR^2jはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアルキルチオ基又は置換基を有することもあるアルキルスルホニル基を示し、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基及び置換基を有することもあるアルコキシ基が好ましく、特に水素原子、ハロゲン原子、メチル基等の低級アルキル基及びメトキシ基等の低級アルコキシ基が好ましい。ここで、該アルキル基、該アルコキシ基、該モノアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基、該アルキルスルホニルアミノ基、該アルキルチオ基及び該アルキルスルホニル基に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられる。
式（I）におけるY¹、式（II）におけるY²は、それぞれ独立して置換基を有することもある２価のアリール基又は置換基を有することもある２価のヘテロアリール基を示し、ここでいう２価のアリール基としては、前記の通りであり、フェニレン基、ナフチレン基が好ましい。
ここでいう２価のヘテロアリール基としては、前記の通りであり、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾ−ル、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、テトラゾール及びチアゾ−ル等から形成される１価の基が好ましく、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、オキサゾール、テトラゾール及びイソオキサゾール等から形成される１価の基が特に好ましく、チアゾ−ルから形成される１価の基が最も好ましい。また該アリール基及び該ヘテロアリール基に置換し得る基としては、メチル基等の低級アルキル基、メトキシ基等の低級アルコキシ基、フッ素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。
式（I）におけるY¹は、次式（vii-a）から（vii-f）のいずれか1つの場合が好ましく、特に（vii-a）、（vii-b）、（vii-c）又は（vii-d）の場合が好ましく、（vii-a）の場合が最も好ましい。

ここで、左の結合はY¹がピロリジンの炭素原子と結合していること示し、右の結合はY¹がプロピオン酸の炭素原子と結合することを示す。
式（II）において、ｎ＝０のとき、Y²が次式（viii-a）から（viii-f）のいずれか１つの場合が好ましく、特に（viii-a）の場合が好ましい。

ここで、左の結合はY²がピロリジンの炭素原子と結合していること示し、右の結合はY²がプロピオン酸の炭素原子と結合することを示す。
式（I）で表される化合物中、式（I）におけるV¹が前記（i-a）である場合であり、かつ式（I）におけるY¹が前記（vii-a）である場合の化合物がより好ましい。

さらに、本発明化合物中、次式（18-1）から（18-133）のいずれか1つで表される化合物が好ましく、特に次式（18-1）、（18-36）、（18-46）及び（18-47）で表される化合物が好ましく、次式（18-1）で表される化合物が最も好ましい。

式（I）又は（II）で表される本発明化合物は、所望により塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸又はギ酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用いて変換し、生理学的に許容される塩とすることができる。また、式（I）又は（II）で表される本発明化合物が、カルボキシル基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。生理学的に許容される塩としては有機塩類又は無機塩類の何れでもよく、その好適な例として、例えばリチウム塩、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等を挙げることができる。
また、本発明化合物の遊離体や塩は溶媒和物として存在することもある。
溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。また式（I）又は（II）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となってもよい。これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
また、式（I）又は（II）で表される本発明化合物又はその塩には、置換基の種類や組合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体やｄ体、ｌ体等の光学異性体等、各種異性体が存在し得るが、本発明はそれら全ての立体異性体及び全ての比率のこれら立体異性体の混合物を包含するものである。

本発明の化合物は、例えば、以下の[スキーム１]から[スキーム3B]に従って合成することができる。

前記の一般式（I）又は（II）で表される本発明化合物は、[スキーム１]に示すように、カルボン酸誘導体（式（１）、（２）、（３）又は（４）で示される）と環状アミン誘導体類（式（5）で示される）又は該環状アミン誘導体類の塩類とのカップリング反応、引き続くエステル部分の加水分解などの脱保護工程によって製造することができる（スキーム中、R^53aは水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を示し、R⁵³およびR⁵⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるヘテロ環基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもある環状アミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアリールスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるヘテロアリールオキシ基又は置換基を有することもあるアリールオキシ基（該アルキル基、該アリール基、該ヘテロ環基、該アルコキシ基、該アルコキシアルキル基、該シクロアルコキシ基、該モノアルキルアミノ基、該ジアルキルアミノ基、該環状アミノ基、該アルキルスルホニルアミノ基、該アリールスルホニルアミノ基、該ヘテロアリールオキシ基、該アリールオキシ基及び該アリールオキシ基に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられ、これらは１又は複数が置換してもよい。）を示し、更にR⁵³、R⁵⁴が一緒になってR⁵³とR⁵⁴が結合しているピロリジン環を構成している炭素原子と共に、３から７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上に、１から３個のそれぞれ独立して水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、環状アミノ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる置換基を有することもある）を形成していてもよく、R55は低級アルキル基または置換基を有することもあるベンジル基（該ベンジル基に置換し得る基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基等が挙げられる。）を示し、R¹¹、R¹²、R²¹、R²²、V¹ 、V² 、Y¹、Y²およびW¹は前記と同義である。）。
式 (6)、式(7), (8) 、又は式（９）で示されるエステル誘導体は、R⁵⁵が低級アルキル基の場合には、上記の縮合反応を行った後、アルカリ加水分解により、またR⁵⁵が置換基を有することもあるベンジル基である場合、接触水素化による脱ベンジル化を行って遊離カルボン酸型化合物である一般式（I）又は（II）で表される化合物に変換できる。

[スキーム１]に示す一般式（I）又は（II）で表される化合物は公知の方法で製造可能である。カルボン酸類（式（１）、式（２）、式（３）又は式（４）で示される）と環状アミン誘導体類（式（５）で示される）又は該環状アミン誘導体類の塩類（例えば塩酸塩類）とを、公知の縮合方法に従って、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を用いて、-20℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは0 ℃から室温の範囲の温度下に反応させることにより、出発原料により式（６）、式（７）、式（８）又は式（９）で表される化合物を製造できる。縮合反応の反応時間は通常30分から24時間程度である。また、この縮合反応は、トリエチルアミンまたはN,N-ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基を１当量から30当量の範囲で用いることが好ましく、式（５）で表される環状アミン誘導体類の塩を使用する場合はその塩を中和するために要する化学量論的以上の使用が必要である。または有機アミン系塩基と同時に1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.2当量から1.2当量用いるのが好ましい。

以下の [スキーム1A] から [スキーム1D] に、上記縮合反応に原料として用いられるカルボン酸類（式（１）、式（２）、式（３）又は式（４）で示される）の合成法を示した(スキーム中、R¹¹、R¹²、R²¹、R²²、V¹およびV²は前記と同義であり、R¹⁰は低級アルキル基を示す)。

以下の [スキーム1A]には、一般式（I）で示される化合物に誘導するために用いる上記式（１）で示されるカルボン酸類の一般的製造法を示した。
式 (1A-5) で示される化合物は公知の方法により製造可能である。例えば、式 (1A-2) と式 (1A-3) で示される化合物とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、-20℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは、室温から溶媒の沸点の範囲の温度下でトリエチルアミンなどの有機塩基類共存下に反応させることにより式(1A-4)の化合物を製造することができる。また、式(1A-1)と式(1A-3)で示される化合物とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中で、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を用いて、-20 ℃から溶媒の沸点の範囲の温度下に反応させることにより、式 (1A-4) で示される化合物を製造することもできる。また、この反応は、トリエチルアミンまたはN,N-ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン系塩基、または無機塩基類および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール共存下に行うこともできる。さらに、式 (1A-4) で示されるエステル体を、エステル部分を公知の方法に従って、アルカリ加水分解を行って式(1A-5)で示されるカルボン酸誘導体を合成することができる。式(1A-1)、(1A-2)及び(1A-3) で示される化合物は、商業的に入手可能であるかまたは公知の方法により容易に調製可能である。

以下の [スキーム1B]には、一般式（II）で示される化合物（n=0）に誘導するために用いる上記式（２）で示されるカルボン酸類の中で、W¹が酸素原子であるベンゾオキサゾール誘導体の一般的製造法を示した(スキーム中、R²¹、R²²、V²、R¹⁰は前記と同義である)。

式 (1B-6)で示される化合物は、公知の方法、例えば中山らの方法（WO 2002/053534）に従って製造可能である。例えば、市販の商業的に入手可能であるか、公知方法により容易に調製可能な式 (1B-1) で示すカルボン酸体を塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素溶媒、または、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、-20 ℃から溶媒の沸点の範囲の温度下に塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、または五塩化リン、好ましくは塩化オキザリル、または塩化チオニルと、触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを作用させて調製したカルボン酸クロリド体 (1B-2) と、式 (1B-4) で示すアニリン体を、キシレンなどの不活性炭化水素溶媒中でホウ酸などの酸類共存下に加熱還流することにより式 (1B-5) で示すベンゾオキサゾール誘導体を得ることができる。また、式(1B-3)で示される化合物と式 (1B-4) で示すアニリン体から製造する場合は、Ph-I(OAc)₂を用いた酸化的環化反応で式(1B-5)で示される化合物を得ることができる(M.H.Jung et al., J. Med. Chem., 9, 56 (1999))。さらに、化合物（1B-5）のエステル部分を公知の方法に従って、アルカリ加水分解を行ってカルボン酸 (1B-6) を製造することができる。式(1B-3)で示される化合物は、市販の商業的に入手可能であるか、公知方法により容易に調製可能である。

以下の[スキーム1C] には、一般式（II）で示される化合物(n=1)に誘導するために用いる上記式（３）で示されるカルボン酸類の中で、W¹が酸素原子であるベンゾオキサゾール誘導体の一般的製造法を示した(スキーム中、R²¹、R²²、V²、R¹⁰は前記と同義である)。

[スキーム1C] 中に式 (1C-5) で示される化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造可能なアミノフェノール誘導体 (1C-2) と市販または公知の方法で調製可能なイソチオシアネート体 (1C-1)とを塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、またはエタノールなどのアルコール系溶媒中で、-20 ℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは0 ℃から室温の範囲の温度下に処理することにより式 (1C-3)で示されるチオウレア体を調製することができ、次いで公知の方法に従って、例えばトルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中、またはエタノールなどのアルコール系溶媒中で、-20 ℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは室温から溶媒の沸点の範囲の温度下で市販の入手可能なKO₂またはNi₂O₃、好ましくは酸化第二水銀（黄色）で処理することにより式(1C-4)で示される閉環体が得られ、さらに、エステル部分を公知のアルカリ加水分解を行って式(1C-5)で示されるカルボン酸に変換することができる。また、式(1C-4)の化合物を製造する公知の別法として、式（1C-6）で示される2-メルカプトベンゾオキサゾール誘導体から式（1C-7）で示される2-クロロベンゾオキサゾール誘導体に誘導し、これをアニリン誘導体（1C-8）と処理する方法も適応可能である。はじめに、式（1C-2）で示されるo-アミノフェノール誘導体を、市販のカリウムエチルキサンテートと処理、あるいは二硫化炭素およびナトリウムエトキシドから系内で生成するキサンテートナトリウム塩と処理する方法で、式（1C-6）の2-メルカプトベンゾオキサゾール誘導体を製造できる。用いる溶媒はメタノール、エタノールの如き、アルコール系溶媒が好ましく、反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲、もしくは反応容器として密閉下（封管）で実施しても良い。反応は通常10分から2時間で完結する。反応終了後、濃硫酸などで処理することによって、式（1C-6）で示される2-メルカプトベンゾオキサゾール誘導体が製造できる。次に、式（1C-6）で示される2-メルカプトベンゾオキサゾール誘導体から式（1C-7）で示される2-クロロベンゾオキサゾール誘導体への変換は、1当量から20当量の塩化チオニルなどのクロル化剤と、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドの存在下に、室温から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは室温から80℃の範囲で処理することによって変換できる。反応溶媒としてトルエン又はベンゼンの如き不活性炭化水素系溶媒、1,2-ジクロロエタンの如き不活性ハロゲン化溶媒を用いても良い。反応時間は通常、1時間から３時間程度で終了する。得られた式（1C-7）で示される2-クロロベンゾオキサゾール誘導体から、式(1C-4)の化合物への変換は、式（1C-8）で示されるアニリン誘導体と、トルエン又はベンゼンの如き不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒中、室温から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは加熱還流条件下で、1時間から30時間処理することによって、式(1C-4)の化合物が製造できる。

以下の [スキーム1D]には、一般式（I）で示される化合物(m=0)に誘導するために用いる上記式（４）で示されるカルボン酸類の中で、V¹がベンゾオキサゾール-2-イル誘導体又はベンゾチアゾール-2-イル誘導体の一般的製造法を示した(スキーム中、W³は酸素原子又は硫黄原子を示し、X^aは塩素原子又は臭素原子を示し、R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷はそれぞれ独立してハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示し、R¹¹、R¹²、R¹⁰は前記と同義である)。
式 (1D-１)で示される2-クロロベンゾオキサゾール誘導体はそれ自体が市販の商業的に入手可能であるか、公知方法により容易に調製可能である。一方、式（１D-３）で示される2-ハロゲノベンゾチアゾール誘導体は、自体が市販の商業的に入手可能であるか、市販あるいは公知の方法で入手可能な式（1D-2）で示される2-アミノンベンゾチアゾール誘導体から容易に調製可能である。例えば、Ｄｏｙｌｅら[Ｄｏｙｌｅ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，２４２６]、Ｌａｕｒｅｎｃｅの方法[ＬａｕｒｅｎｃｅＥ．Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２７２１８１−２１９１（１９９７）．]に準じ、式 (1D-２) で示す2-アミノベンゾチアゾール誘導体を、アセトニトリルなどの不活性極性溶媒中、室温で塩化銅（ＩＩ）、もしくは臭化銅（ＩＩ）に、亜硝酸イソアミル、亜硝酸 tert-ブチルなどのアルキル亜硝酸を加え、さらに反応混合液を６５℃に加温して、そこに式 (1D-２) で示す2-アミノベンゾチアゾール誘導体を加え、先の文献記載の方法に準じて反応、後処理を行うことによって式（１D-３）で示される2-クロロベンゾチアゾール誘導体もしくは2-ブロモベンゾチアゾール誘導体を調製することができる。次に、式 (1D-１)で示される2-クロロベンゾオキサゾール誘導体または、式（１D-３）で示される2-ハロゲノベンゾチアゾール誘導体は、式（1D-4）で示されるアニリン誘導体と公知の縮合反応で、式（1D-5）で示されベンゾオキサゾール-2-イルアミノフェニル酢酸エステル又はベンゾチアゾール-2-イルアミノフェニル酢酸エステル誘導体に変換可能である。本縮合に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの不活性炭化水素系溶媒、ジフェニルエーテルなどの不活性高沸点エーテル系溶媒、好ましくはキシレンなどの不活性炭化水素溶媒中、攪拌下に加熱還流することによって製造できる。本反応では反応を促進する触媒としてピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）を０．１当量から１当量の範囲で加えることが好ましい。反応時間は通常１時間から２４時間程度で終了する。次に、式（1D-5）で示されるエステル体は公知のアルカリ加水分解を行って式(1D-6)で示されるカルボン酸に変換することができる。

下記 [スキーム2] には、ピロリジン4位に置換基を導入した化合物類の製造法を示した(スキーム中、R⁵¹は低級アルキル基を示し、Pは一般的なアミノ基の保護基を示し、かかる保護基として『ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１』に記載されたものが好ましく、さらに好ましくはtert-ブチルオキシカルボニル基（Boc基）が挙げられる。Xはフッ素原子などのハロゲン原子、フェニルオキシ基、ピリジルオキシ基、１−ピペリジニル基又はアジド基を示し、R^52aは置換基を有することもある低級アルキル基又は置換基を有することもあるベンジル基を示し、R^53aは前記と同義である。)。
商業的に入手可能である式（2-1）で示される4-ヒドロキシプロリン（好ましくはトランス-4-ヒドロキシ-L-プロリン）について、公知の方法に従ってそのカルボン酸部分のエステル化およびその窒素原子に対する保護基の導入を行うことができる。例えば、メタノールなどの不活性アルコール系溶媒中で、室温から溶媒の沸点の範囲温度下で、濃硫酸などの鉱酸類共存下に処理することにより式 (2-2)で示されるエステル体を製造することができ、次いで、例えば水とアセトニトリルなどの不活性極性溶媒の混合液中で、ジ-tert-ブチルジカーボネートなどの酸無水物類、または塩化ベンジルオキシカルボニルなどのアシル-ハロゲン化物類およびトリエチルアミンなどの有機アミン系塩基類、または炭酸カリウムなどの無機塩基類の共存下に処理することにより式 (2-3) で示される化合物を製造することができる。さらに、アルコール体 (2-3) の二級水酸基は公知の方法に従って、逆の立体配置を有する二級水酸基へ変換することができる。例えば、アルコール体 (2-3) を、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、蟻酸又はフェノールとの光延反応に付して二級水酸基部分をホルミルオキシ化又はベンゾイルオキシ化後、炭酸カリウムなどの無機塩基類、好ましくは重曹を用いてアルカリ加水分解を行うことにより式 (2-4)で示される化合物を製造することができる。

一方、式 (2-3) で示されるアルコール体および式 (2-4)で示されるアルコール体の二級水酸基部分を、公知の方法で立体を保持したままそれぞれのアルコキシ体 (2-5) および (2-6) に変換することができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒中、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で-20 ℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは-20 ℃から室温の範囲の温度下で、ヨウ化メチル、または臭化ベンジルなどのアルキルハロゲン化物を水素化ナトリウムなどの塩基存在下に処理することにより製造することができる。また、水酸基をtert-ブチルジメチルシリルオキシ基などのシリルオキシ基に誘導した後、アセトニトリルなどの不活性極性溶媒中で-20 ℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは0 ℃から室温の範囲の温度下で、対応するケトンとビスマストリブロマイドおよびトリエチルシランを処理するアルキル化反応でイソプロポキシ体やシクロブトキシ体に変換することができる。

式(2-3)で示される化合物および式(2-4)で示される化合物の二級水酸基を、公知のSN2型の求核置換反応に従って、Xがハロゲン原子、フェニルオキシ基、ピリジルオキシ基、１−ピペリジニル基又はアジド基である式(2-7)で示される化合物および式(2-8)で示される化合物に変換することができる。例えば、Xがハロゲン原子である式(2-7)で示される化合物および式(2-8)で示される化合物の製造法の例示として、式(2-3) で示される化合物を塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、-78 ℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは0 ℃から室温の範囲の温度化で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤類と処理することにより、フッ素原子を立体の反転を伴って導入することができる。また、Xがハロゲン原子である化合物製造の別法、あるいはXが１−ピペリジニル基又はアジド基である式(2-7)又は式(2-8)で示される化合物を製造する方法の例示として、式(2-3)で示される化合物および式(2-4)で示される化合物のそれぞれの二級水酸基をメシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基などのアルキルまたはアリールスルフォニルオキシ基の脱離基に変換した後、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、フッ化カリウムなどのアルカリ金属のフッ化物類、またはフッ化セシウムなどのアルカリ土類金属のフッ化物類と処理することによってもフッ素原子を導入することができ、ハロゲン化剤のかわりにピペリジン、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムを用いることによって式(2-7)又は式(2-8)で示される化合物を製造することができる。さらに、Xがフェニルオキシ基、ピリジルオキシ基である式(2-7)又は式(2-8)で示される化合物の製造では、光延反応を用いることで、式(2-3)で示される化合物および式(2-4)で示される化合物のそれぞれの二級水酸基をフェノキシ基やピリジルオキシ基に変換することができる。

上記の方法で製造した式(2-5)、式(2-6)、式(2-7)又は式(2-8)のピロリジン環の窒素原子の保護基は上記参考文献の方法で遊離アミン又はそれらの、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩としてある式（2-4a）、式(2-5a)、式(2-6a)、式(2-7a)又は式(2-8a)で示す化合物に変換することができる。

下記 [スキーム2A] には、前記[スキーム2]中のR^53aが水素原子以外の、低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を持つプロリン誘導体を製造する方法について説明する。 (スキーム中、R⁵⁷は低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基を示し、R⁵⁸はトリクロロメチル基又はフェニル基を示し、R^52aは置換基を有することもある低級アルキル基又は置換基を有することもあるベンジル基を示す。)。

商業的に入手可能な式（２A-1）で表されるシス又はトランスの4-ヒドロキシ-L-プロリン誘導体から、公知の例えばＨ．Ｗａｎｇら（Ｓｙｎｌｅｔｔ (１９９９)，（１），３３−３６．）、Ｍ．Ａｍｅｄｊｋｏｕｈら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ: Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ (２００２)，１３(２０)，２２２９−２２３４．）又はこれら文献記載の引用文献に記載の方法で、クロラール又はベンズアルデヒドとの縮合反応で、オキサビシクロ[３．３．０]オクタン誘導体の式（2A-2）で表される化合物に変換可能である。用いる溶媒の例示としてはアセトニトリルの如き不活性極性溶媒、又はベンゼン、トルエン、キシレンの如き不活性炭化水素系溶媒が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で実施可能であり、溶媒の沸点で加熱灌流する場合は縮合によって生成する水を反応系外に除去するために、Dean−Starｋ水除去装置を用いることが好ましい。また、縮合反応を加速する触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を、0.1当量から1.0当量の範囲で加えても良い。反応時間は1時間から24時間の範囲で終了する。次に、式（2A-2）の化合物から立体特異的にR⁵⁷が低級アルキル基又は低級アルコキシメチル基である式（2A-3）で表される化合物に変換する方法は、先のＨ．Ｗａｎｇら、Ｍ．Ａｍｅｄｊｋｏｕｈら、又はこれら文献記載の引用文献に従って、テトラヒドロフランの如き非プロトン性エーテル系溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドの如き非求核性の塩基を用いてｉｎｓｉｔｕに生成するリチウムカルバニオンをヨウ化メチル、クロロメチルメチルエーテルの如き低級アルキルハライドで補足することにより製造できる。さらに、上記文献に従い、式（2A-3）で示される二環性誘導体から、式（2A-4）で表されるL-プロリン誘導体に変換できる。式（2A-4）で表される置換基を有することもある低級アルキル基も実施できる。さらに、式（2A-3）で表されるL-プロリン誘導体は遊離の塩基、もしくは、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩も含む。さらに、式（2A-3）で表されるL-プロリン誘導体のR^52aが置換基を有することもあるベンジル基である場合は、該置換基を有することもあるベンジル基を脱保護し除去する先に記載の文献（『ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１』）に従って、式（2A-5）で表される4-ヒドロキシ-L-プロリンエステル誘導体に変換することができる。
一方、前記[スキーム2]で示した水酸基の反転を伴うSN2型の1-ピペリジニル基の例示を示したが、下記 [スキーム2B] には、ピロリジン4位に、立体特異的にアミノ置換基を導入する還元的アミノ化反応を利用した式（2B-3）又はその保護基除去体である式（２B-4）の製造法を示した(スキーム中、R⁵⁶は低級アルキル基を示し、R^53bおよびR^53cは同一又は異なる置換基を有することもあるアルキル基、低級アルコキシ基、又はR^53bおよびR^53cが一緒になってR^53bおよびR^53cが結合している窒素原子と共に、4から７員環の環上アミノ基（該環上に、１から３個のそれぞれ独立して水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、環状アミノ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる置換基を有することもある）を形成していてもよく、P、 R^53aは前記と同義である。)。

式（２B-1）で示されるヒドロキシ-L-プロリンエステル誘導体を式（2B-2）で示される4-オキソ-L-プロリンエステル誘導体に変換する製造法は、2級水酸基をケトンに変換する公知の酸化反応が適応できるが、エステル基の結合するピロリジン環2位不斉炭素の立体配位の異性化を防止する温和な酸化反応が好ましい。たとえば、酸化方法としてはＳｗｅｒｎ酸化（Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｃ．; Ｃａｖｉｃｃｈｉｏｌｉ，Ｓ．; Ｌｅｖｉ，Ｓ．; Ｖｉｌｌａ，Ｍ．; ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６（２１），６１１４−６１１８（１９９１）、Ｋｏｎｒａｄｉ，Ａ．Ｗ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｓ． F．; ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７（１），２８−３２（１９９２）.など）、次亜塩素酸−ｔｅｍｐｏを用いた酸化方法（２，２，６,６−テトラメチル-１-ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）を用いるラジカル反応（Ｊｕｒｃｚａｋ， J．; Ｐｒｏｋｏｐｏｗｉｃｚ， p．; Ｇｏｌｅｂｉｏｗｓｋｉ， A．；ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３４（４４），７１０７−７１１０（１９９３）など）、ＤＭＳＯ−塩化シアヌルを用いた酸化方法（ＤｅＬｕｃａ， L．；Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ， G．；Ｐｏｒｃｈｅｄｄｕ， A．；ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（２３），７９０７−７９０９，（２００１）、Ｄｅ Lｕｃａ，Ｌ．；Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ，Ｇ．；Ｐｏｒｃｈｅｄｄｕ，Ａ．；ＯｒｇＬｅｔｔｅｒｓ，３（１９），３０４１−３０４３（２００１））、サルファートリオキシドピリジンコンプレックスを用いる酸化方法（Ｋｏｎｒａｄｉ，Ａ．Ｗ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｓ．Ｆ．；ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５（１５），４５０６−４５０８，（１９９０）、Ｔａｋｅｍｏｔｏ，Ｙ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，ｔ．；ＩＴＯ，Ｙ．；Ｔｅｒａｓｈｉｍａ，Ｓ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（９），２４２５−２４２８，（１９９１））などの酸化条件を応用して実施することができる。
次に、式（2B-2）で示される4-オキソ-L-プロリンエステル誘導体とアミン体（2B-4）を、立体選択的な還元的条件下にアミノ置換基を導入して、式（2B-3）で示されるプロリン誘導体に変換する際の反応条件、および用いる還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、あるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましく、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた反応例としては、Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｗ．；Ｓｔｅｅｌｅ， J．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，５（１），４７−５０（１９９５）が挙げられ、またシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた例としては、Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｍｃｌｅａｎ，Ｅ．Ｗ．；Ｆｅｒｒｉｓ，Ｒ．Ｍ．；Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｌ．；ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（７），１９１０−１９１４（１９９０）が挙げられる。これらの類似条件を用いて式（2B-3）で示されるプロリン誘導体を製造することができる。また、式（2B-3）で示されるプロリン誘導体のピロリジン環上窒素原子の保護基は上記参考文献の方法で遊離アミン又はそれらの、例えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩式（2B-4）で表される化合物に変換することができる。

[スキーム3] 、[スキーム3A]および[スキーム3B]に示す化合物は市販あるいは公知の方法で製造可能である（スキーム中、P、R⁵²、R⁵³、R^53a、R⁵⁶は前記と同義である）。

式 (3-1)で示されるカルボン酸類と、商業的に入手可能であるかそれ自体公知または公知の方法で製造可能な式（3-2）で示されるアミン類またはその塩とを、公知の縮合方法に従って、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの不活性エーテル系溶媒、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中で、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を用いて、-20 ℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは0 ℃から室温の範囲の温度下に反応させ式(3-3)で示される化合物を得ることができる。
さらに、公知の環化方法に従い、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒中で、室温から溶媒の沸点の範囲、好ましくは60℃から90℃の範囲でLawesson's試薬と処理することにより、チアゾール体(3-4)を製造することができる。一方、化合物(3-3)をオキシ塩化リンで処理することにより式 (3-5)で示されるオキサゾール体を製造することもできる。
[スキーム3A]で(3A-4)の製造方法を以下に示す。式 (3-1)で示されるカルボン酸類を、それ自体公知または公知の方法で式 (3A-1)で示されるアルデヒド体に誘導することができる。すなわち、式(3-1)で示されるカルボン酸類を、テトラヒドロフランなど不活性エーテル系溶媒中で、0℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは溶媒の沸点の温度下で、ボランまたはその類の還元剤を用いてアルコールとした後、先の[スキーム２B]の製造法で示した一般的酸化条件、好ましくはSwern酸化等を行ってアルデヒド体(3A-1)に変換することができる。式 (3A-1)で示されるアルデヒドは、メタノールと水の混合溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と酢酸ナトリウムで処理することにより式 (3A-2)で示されるオキシム体へ誘導することができる。式 (3A-3)で示される式 (3A-2)で示されるオキシム体から、市販品または公知の方法で製造可能なエステル(3A-3)と、塩化メチレンなどの不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒中、0 ℃から室温の範囲、好ましくは室温で、トリエチアミンと次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理することにより、式(3A-4)で示されるイソオキサゾール体を製造することができる。

下記 [スキーム3B] 中、式 (3B-4)で示されるテトラゾールプロピオン酸エステル誘導体は公知の製造方法で調製することができる。式（3-1）で表されるカルボン酸誘導体は活性エステルを経由する公知の方法で式（3B-1）で表されるアミド誘導体に変換できる。例えば、カルボン酸誘導体（3-1）をテトラヒドロフランの如き不活性エーテル系溶媒、トルエンなどの不活性炭化水素系溶媒中、化学量論的なトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミンの存在下、-20℃から室温、好ましくは0℃から10℃の範囲で、クロロギ酸メチルエステル、クロロギ酸エチルエステルと処理して混合エステル誘導体に変換後、市販の濃アンモニア水（27%）と処理して目的のアミド誘導体（3B-1）に変換できる。次に、アミド誘導体（3B-1）から式（3B-2）で表されるシアノ誘導体への変換は、公知の１級アミドの脱水反応でシアノ基に変換する方法が適応できる。例えば、アミド誘導体（3B-1）を、ピリジン又は化学量論的な等量から5当量の範囲のピリジンの存在下、ジオキサン中、脱水剤としてｐ−トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロ酢酸無水物と、0℃から溶媒の沸点の範囲で処理することによって目的のシアノ誘導体（3B-2）に変換することができる。次に、シアノ誘導体（3B-2）から式（3B-3）で表されるテトラゾール誘導体への変換は、公知の反応条件で実施できる。例えば、シアノ誘導体（3B-2）をN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中、あらかじめアジ化ナトリウムと塩化アルミニウム又は塩化アンモニウムから、系内でｉｎｓｉｔｕに調製したアジ化アルムニウム又はアジ化アンモニウムと室温から120℃の範囲で、好ましくは80℃から110℃の範囲で、通常1時間から6時間処理し、反応終了後、生成したテトラゾールのアルミニウム塩、アンモニウム塩を塩酸で中和して遊離のテトラゾール誘導体（3B-3）に変換することができる。また、別法として、K．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ（ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ， 2002，Ｖｏｌ．4，Ｎｏ．１５，２５２５−２５２７．）らの方法に準じて、水系溶媒を用いる簡便方でテトラゾール誘導体（3B-3）を製造することができる。次に、テトラゾールプロピオン酸エステル誘導体（3B-4）への変換は、遊離のテトラゾール誘導体（3B-3）を公知のアルキル化反応が適応できる。例えば、テトラゾール誘導体（3B-3）をN,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性極性溶媒中、無水炭酸カリウムの存在下に、3-ブロモプロピオン酸エステルと、室温から90℃の範囲で、3時間から24時間処理することによってテトラゾールプロピオン酸エステル誘導体（3B-4）に変換可能である。

かくして得られた本発明化合物又はその塩は、各種疾患の医薬例えば防止及び／又は治療薬の主成分として有用である。例えば、後記試験例に示すように、細胞接着分子がＶＬＡ−４に結合するのを選択的に阻害すると共に高い経口吸収性を有する。従って、本発明化合物又はその塩は、細胞接着に起因する疾患、例えばＶＬＡ−４が細胞接着に起因する疾患、すなわち白血球の遊走及び接着により媒介される各種疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応等の防止及び／又は治療薬として有用である。
本発明の医薬は、経口投与を始めとして種々の方法によって投与することができる。
また、注射剤とする場合には静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の何れかの方法によっても投与できる。

かかる製剤の調製方法については、投与方法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。

経口製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、所望によって凍結乾燥剤等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、これらの製剤を調製する際、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を使用することもできる。

本発明化合物を含有する医薬は、化合物として成人1人1日当たり1回投与し、適当な間隔で繰り返すのが望ましい。投与量は０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。

さらに、本発明の医薬には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、抗炎症剤、抗関節炎薬、副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）、免疫抑制薬、抗乾癬薬、気管支拡張薬、抗気管支喘息薬又は抗糖尿病薬を併用して用いることができる。

本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法および／または治療方法も含まれる。

さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明化合物又はその塩の使用も含まれる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

尚、実施例中の「ＩＲ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は、各々「赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は体積比を意味する。「ＩＲ」はＫＢｒ打錠法、またＡＴＲ法による測定を意味する。「ＮＭＲ」の括弧内は測定溶媒を意味し、全て内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。また、「Anal. Calcd for 示性式」は元素分析の計算値を示し、「Found」以下に測定値を記した。本明細書中において、以下の略語を使用した。
BH₃ DMS：ボランジメチルスルフィドコンプレックス
Boc：tert-ブトキシカルボニル
Boc₂O：ジ-tert-ブチルジカルボネイト
Bn：ベンジル
CDCl₃：重クルロホルム
DIAD：ジイソプロピルアゾジカボキシレイト
DMF：N, N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルフォキシド
EDC：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Lawesson's Reagent：2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジフォスフォエタン-2,4-ジスルフィド
TBDMS：tert-ブチルジメチルシリル
TBDMS-Cl：tert-ブチルジメチルシリルクロライド
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
Z：ベンジルオキシカルボニル
TEMPO：２，２，６,６−テトラメチル-１-ピペリジニルオキシ，フリーラジカル
実施例１
(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-ハイドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(25 g, 94.3 mmol)をDMF (70 ml)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(60% in oil) (7.73 g, 193.3 mmol)を加えた。室温で30分攪拌後、沃化メチル(12.9 ml, 207.5 mmol)を滴下した。2時間、室温で攪拌後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1〜2:3)溶出部分より標記化合物(18 g, 65%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15-2.39 (2H, m), 3.27-3.28 (3H, m), 3.54-3.79 (5H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 5.02-5.25 (2H, m), 7.26-7.39 (5H, m).
(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(14 g, 47.8 mmol)をエタノール(300 ml)に溶解し、10%Pd-C(1.4 g)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(200 ml)に溶解し、室温下、Boc₂O (12.5 g, 57.3 mmol)とトリエチルアミン(13.3 ml, 95.6 mmol)を順次加えた。3時間半攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1〜1:2)溶出部分より標記化合物(11.5 g, 93%)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.42 and 1.48 (total 9H, each s), 2.20-2.36 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.45-3.69 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.45-4.27 (1H, m).
(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(11.5 g, 44.8 mmol)をTHF (200 ml)とメタノール(100 ml)の混合溶液に溶解し、室温下、１N 水酸化ナトリウム水溶液(90 ml, 90 mmol)を加え、一晩攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、1N 塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンと酢酸エチルより結晶化し、標記化合物(9.6 g, 87%)を無色針状晶として得た。

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(490 mg, 2.0 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(364 mg, 2.0 mmol)、HOBt (270 mg, 2.0 mmol)、およびEDC (576 mg, 3.0 mmol)を塩化メチレン(25 ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.6 ml)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(740 mg, 99%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, br s), 2.02-2.49 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.72-2.77 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.45-3.53 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 4.13-4.18 (2H, m), 4.23-4.40 (2H, m).

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル(740 mg, 1.99 mmol)をトルエン(37 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (885 mg, 2.19 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(640 mg, 87%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 and 1.49 (total 9H, each br s), 2.32-2.59 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.12-3.20 (5H, m), 3.50-3.78 (5H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 5.08-5.19 (1H, m), 7.34 (1H, s).

3-[2-((4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(640 mg, 1.73 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(20 ml)に溶解し、室温で1時間半攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(1.3 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (490 mg, 1.3 mmol)、EDC (374 mg, 1.95 mmol)、HOBt (175 mg, 1.3 mmol)、およびトリエチルアミン(1.0 ml, 7.8 mmol)を塩化メチレン(30 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=8:92にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(600 mg, 73%)を褐色アモルファスとして得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.32-2.75 (4H, m), 3.01-3.17 (2H, m), 3.18 and 3.22 (total 3H, each s), 3.49-4.13 (11H, m), 5.40-5.52 (1H, m), 7.31-7.44 (4H, m), 7.50 (1H, s), 7.79 and 7.81 (total 1H, each s), 8.12-8.15 (1H, m), 8.23 and 8.26 (total 1H, each s), 8.75 and 8.82 (total 1H, each s).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(600 mg, 0.95 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2.0 ml, 2.0 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とした後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=9:91にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(460 mg, 78%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.37-2.61 (4H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.09 and 3.12 (total 3H, each s), 3.54-4.13 (8H, m), 5.22-5.54 (1H, m), 7.19-7.59 (5H, m), 7.85 and 7.91 (total 1H, each s), 8.13-8.17 (1H, m), 8.30 and 8.31 (total 1H, each s), 9.41 and 9.42 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1652, 1500, 1373, 1218, 1099, 1076, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 615 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈Cl₂N₄O₅S・0.5H₂O: C, 55.77; H, 4.68; N, 8.97. Found: C, 55.53; H, 4.53; N, 8.79.

以下に示す実施例2から11の化合物は、実施例1と同様の合成法で製造した。

実施例２
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.37-2.61 (4H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.66-4.17 (8H, m), 5.27-5.54 (1H, m), 7.20-7.73 (6H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 and 8.33 (total 1H, each s), 9.36 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1654, 1513, 1400, 1220, 1182, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 599 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈ClFN₄O₅S・0.5H₂O: C, 57.28; H, 4.81; N, 9.21. Found: C, 57.07; H, 4.86; N, 9.00.

実施例３
3-[2-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.37-2.54 (4H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.10-3.12 (total 3H, each s), 3.51-4.12 (5H, m), 5.21-5.52 (1H, m), 7.37-7.79 (5H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.67 and 8.69 (total 1H, each s), 10.22 and 10.31 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1646, 1502, 1079.
MS (LC-ESI) m/z : 618 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅Cl₂N₃O₅S₂・0.5H₂O: C, 53.59; H, 4.18; N, 6.70. Found: C, 53.50; H, 4.25; N, 6.65.

実施例４
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.40-2.60 (4H, m), 2.97-3.03 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.44-4.12 (5H, m), 5.21-5.56 (1H, m), 7.34-7.61 (5H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.64-8.65 (1H, m), 10.09 and 10.12 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2927, 1650, 1515, 1400, 1216, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 602 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅ClFN₃O₅S₂・0.5H₂O: C, 55.03; H, 4.29; N, 6.88. Found: C, 55.19; H, 4.26; N, 6.72.

実施例５
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.38-2.61 (4H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.10 and 3.12 (total 3H, each s), 3.50-4.15 (5H, m), 5.20-5.56 (1H, m), 7.35-7.80 (6H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.81 and 8.83 (total 1H, each s), 10.03 and 10.06 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1504, 1122, 1079, 748.
MS (LC-ESI) m/z : 602 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅Cl₂N₃O₆S・0.3H₂O: C, 55.32; H, 4.24; N, 6.91. Found: C, 55.25; H, 4.18; N, 6.86.

実施例６
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.39-2.54 (4H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.50-4.15 (5H, m), 5.22-5.55 (1H, m), 7.34-7.72 (6H, m), 8.09 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 8.86 (1H, s), 10.18-10.11 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1648, 1521, 1402, 1122, 746.
MS (LC-ESI) m/z : 586 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅ClFN₃O₆S・0.8H₂O: C, 56.01; H, 4.47; N, 7.00. Found: C, 56.05; H, 4.33; N, 6.94.

実施例７
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インダゾリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.38-2.57 (4H, m), 2.91-3.01 (2H, m), 3.085 and 3.092 (total 3H, each s), 3.67-4.29 (8H, m), 5.24-5.52 (1H, m), 7.30-7.55 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04-8.08 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.68 and 9.72 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1527, 1403, 1203, 779, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 600 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₇ClFN₅O₅S・H₂O: C, 54.41; H, 4.73; N, 11.33. Found: C, 54.66; H, 4.54; N, 11.24.

実施例８
3-[2-[1-[2-(5-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.30 (3H, s), 2.38-2.58 (4H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.46-4.13 (5H, m), 5.22-5.56 (1H, m), 6.85-7.47 (5H, m), 7.89-7.95 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2935, 1637, 1577, 1452, 1280, 1068.
MS (LC-ESI) m/z : 557 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₆F₂N₄O₅S・0.2H₂O: C, 57.89; H, 4.75; N, 10.00. Found: C, 57.82; H, 4.72; N, 9.83.

実施例９
3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.36-2.59 (4H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.089 and 3.094 (total 3H, each s), 3.48-4.20 (8H, m), 5.25-5.54 (1H, m), 6.86-7.45 (5H, m), 8.16-8.19 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2935, 1641, 1577, 1214, 711.
MS (LC-ESI) m/z : 573 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₆F₂N₄O₆S・0.5H₂O: C, 55.76; H, 4.68; N, 9.63. Found: C, 55.59; H, 4.79; N, 9.59.

実施例１０
3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.33-2.55 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.087 and 3.091 (total 3H, each s), 3.46-4.10 (8H, m), 5.22-5.54 (1H, m), 6.90-7.44 (6H, m), 8.11-8.13 (1H, m), 9.86 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2933, 1635, 1577.
MS (LC-ESI) m/z : 555 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₇FN₄O₆S・0.5H₂O: C, 57.54; H, 5.01; N, 9.94. Found: C, 57.40; H, 5.04; N, 9.78.

実施例１１
3-[2-[1-[7-フルオロ-2-(1-メチルインドール-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.39-2.61 (4H, m), 2.94-3.05 (2H, m), 3.09 and 3.10 (total 3H, each s), 3.48-4.15 (8H, m), 5.22-5.59 (1H, m), 7.04-7.65 (6H, m), 8.27-8.31 (1H, m), 8.43 and 8.45 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2931, 1625, 1581, 1095, 742.
MS (LC-ESI) m/z : 563 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇FN₄O₅S・0.2H₂O: C, 61.52; H, 4.88; N, 9.89. Found: C, 61.34; H, 4.86; N, 9.77.

実施例１２
(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(4.0 g, 13.65 mmol)をTHF (100 ml)とメタノール(50 ml)の混合溶液に溶解し、室温下、１N 水酸化ナトリウム水溶液(27 ml, 27 mmol)を加え、一晩攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、1N 塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(3.9 g, 100%)を無色油状物として得た。

5-[(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

5-(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸 (1.4 g, 5.0 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(725 mg, 3.98 mmol)、HOBt (675 mg, 5.0 mmol)、およびEDC (1.44 g, 7.5 mmol)を塩化メチレン(150 ml)に溶解し、トリエチルアミン(4.17 ml, 30 mmol)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム:メタノール(96:4)溶出部分より標記化合物(1.3 g, 81%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.03-2.29 (2H, m), 2.54-2.79 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.49-3.58 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.89-3.99 (1H, m), 4.08-4.23 (2H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 5.07-5.29 (3H, m), 7.29-7.44 (5H, m).

3-[2-[1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル(1.3 g, 3.2 mmol)をトルエン(130 ml)に溶解し、室温下、オキシ塩化リン(1.8 ml)を加えた。110℃で3時間攪拌後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム:メタノール(95:5)溶出部分より標記化合物(1.2 g, 97%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.51-2.68 (2H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 3.19-3.22 (3H, m), 3.56-4.04 (7H, m), 5.03-5.16 (3H, m), 6.67-6.70 (1H, m), 7.18-7.42 (6H, m).
3-[2-((4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル(1.2 g, 3.1 mmol)をエタノール(100 ml)に溶解し、Pd-C (200 mg)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル(0.5 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (188 mg, 0.5 mmol)、EDC (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)、およびトリエチルアミン(0.21 ml, 1.5 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=9:91にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(200 mg, 65%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17-2.55 (2H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.21and 3.22 (total 3H, each s), 3.35-4.13 (11H, m), 5.13-5.34 (1H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 7.26-7.54 (4H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 8.09-8.17 (1H, m), 8.24-8.27 (1H, m), 8.75 and 8.80 (total 1H, each s).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル(200 mg, 0.32 mmol)をTHF (7.0 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.65 ml, 0.65 mmol)とメタノール(3.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とした後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=1:9にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(140 mg, 73%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.12-2.57 (2H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.09 and 3.14 (total 3H, each s), 3.63-4.11 (10H, m), 5.05-5.44 (1H, m), 6.70 and 6.80 (total 1H, each s), 7.22-7.27 (2H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.88 and 7.90 (total 1H, each s), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (1H, s), 9.43 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1 : 2935, 1650, 1500, 1373, 1099, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 599 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈Cl₂N₄O₆・H₂O: C, 56.41; H, 4.90; N, 9.07. Found: C, 56.50; H, 4.73; N, 9.00.
以下に示す実施例13から17の化合物は、実施例12と同様の合成法で製造した。

実施例１３
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.12-2.57 (2H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 3.08 and 3.14 (total 3H, each s), 3.60-4.11 (10H, m), 5.07-5.42 (1H, m), 6.69-6.80 (1H, m), 7.20-7.71 (5H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 and 8.34 (total 1H, each s), 9.37-9.40 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2931, 1654, 1513, 1402, 1218, 1099, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 583 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈ClFN₄O₆・H₂O: C, 57.95; H, 5.03; N, 9.32. Found: C, 58.24; H, 4.90; N, 9.24.

実施例１４
3-[2-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.14-2.55 (2H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.10 and 3.14 (total 3H, each s), 3.64-4.12 (7H, m), 5.03-5.44 (1H, m), 6.70 and 6.80 (total 1H, each s), 7.44-7.77 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.68 (1H, s), 10.23 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2927, 1648, 1504, 1375, 1213, 1079, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 602 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅Cl₂N₃O₆S・H₂O: C, 54.20; H, 4.39; N, 6.77. Found: C, 54.37; H, 4.22; N, 6.81.

実施例１５
3-[2-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.10-2.59 (2H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 3.08 and 3.14 (total 3H, each s), 3.63-4.11 (7H, m), 5.03-5.44 (1H, m), 6.69 and 6.79 (total 1H, each s), 7.44-7.58 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.70 and 8.71 (total 1H, each s), 10.21-10.22 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1648, 1517, 1402, 1216, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 586 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅ClFN₃O₆S・H₂O: C, 55.68; H, 4.51; N, 6.96. Found: C, 55.86; H, 4.33; N, 6.95.

実施例１６
3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.05-2.52 (2H, m), 2.71-2.89 (2H, m), 3.07 and 3.14 (total 3H, each s), 3.49-4.19 (10H, m), 5.01-5.44 (1H, m), 6.69 and 6.80 (total 1H, each s), 6.85-7.28 (4H, m), 8.17-8.21 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2940, 1641, 1577, 1214, 711.
MS (LC-ESI) m/z : 557 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₆F₂N₄O₇・H₂O: C, 56.44; H, 4.91; N, 9.75. Found: C, 56.53; H, 4.72; N, 9.73.

実施例１７
3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.10-2.55 (2H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 3.07 and 3.13 (total 3H, each s), 3.62-4.19 (10H, m), 5.01-5.46 (1H, m), 6.69 and 6.80 (total 1H, each s), 6.98-7.19 (5H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.4 Hz), 9.87 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2937, 1637, 1577, 748.
MS (LC-ESI) m/z : 539 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₇FN₄O₇・H₂O: C, 58.27; H, 5.25; N, 10.07. Found: C, 58.35; H, 5.04; N, 9.99.

実施例１８
5-(1-ベンジルオキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸 (15 g, 56.6 mmol)をDMF (40 ml)に溶解し、炭酸カリウム(11.7 g, 84.5 mmol)および沃化メチル(5.3 ml, 84.5 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1〜1:5)溶出部分より標記化合物(16 g, 100%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.04-2.32 (2H, m), 3.51-3.80 (5H, m), 4.47-4.52 (2H, m), 4.97-5.21 (2H, m), 7.26-7.36 (5H, m).
(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

5-(1-ベンジルオキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(15.7 g, 56.56 mmol)を塩化メチレン(200 ml)に溶解し、-78℃でビスメトキシエチルアミノ硫黄トルフルオリド(15.6 ml, 84.8 mmol)を滴下した。室温で一晩攪拌後、反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(1:1〜1:2)溶出部分より標記化合物(14.9 g, 94%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.23-2.60 (2H, m), 3.61-3.94 (5H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 5.09-5.29 (3H, m), 7.33-7.37 (5H, m).

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(12 g, 42.7 mmol)をエタノール(200 ml)に溶解し、Pd-C (1.2 g)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(200 ml)に溶解し、室温下、Boc₂O (11.2 g, 51.2 mmol)とトリエチルアミン(12 ml, 85.4 mmol)を順次加えた。3時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1〜2:3)溶出部分より標記化合物(7.3 g, 69%)を無色油状物として得た。

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(7.3 g, 29.5 mmol)をTHF (120 ml)とメタノール(60 ml)の混合溶液に溶解し、室温下、１N 水酸化ナトリウム水溶液(60 ml, 60 mmol)を加え、一晩攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、1N 塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(6.1 g, 89%)を白色固体として得た。

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(942 mg, 4.0 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(728 mg, 4.0 mmol)、HOBt (540 mg, 4.0 mmol)、およびEDC (1.2 g, 6.0 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、トリエチルアミン(3.3 ml, 24 mmol)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(1.43 g, 100%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (9H, br s), 2.39-2.20 (2H, m), 2.65-2.66 (2H, m), 2.73-2.76 (2H, m), 3.48-3.80 (5H, m), 4.11-4.51 (3H, m), 5.13-5.30 (1H, m).
3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル(1.43 g, 4.0 mmol)をトルエン(72 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (1.77 g, 4.4 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(1.35 g, 95%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32-1.55 (9H, m), 2.41-2.81 (4H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.64-3.93 (5H, m), 5.20-5.32 (2H, m), 7.35 (1H, s).

3-[2-((4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(1.35 g, 3.77 mmol)を４N塩酸ジオキサン溶液(35 ml)に溶解し、室温で1時間半攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.62 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸(234 mg, 0.62 mmol)、EDC (180 mg, 0.93 mmol)、HOBt (84 mg, 0.62 mmol)、およびトリエチルアミン(0.52 ml, 3.7 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=7:93にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(300 mg, 78%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.41-2.94 (4H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 3.49-4.13 (10H, m), 5.25-5.47 (1H, m), 5.53-5.66 (1H, m), 7.30-7.52 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s), 8.12-8.15 (1H, m), 8.24 and 8.27 (total 1H, each s), 8.76 and 8.83 (total 1H, each s).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(300 mg, 0.48 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2.0 ml, 2.0 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=9:91にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(240 mg, 82%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.45-2.83 (4H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.57-4.11 (7H, m), 5.33-5.77 (2H, m), 7.19-7.58 (5H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.31 (1H, s), 9.42-9.44 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1654, 1218, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 603 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅Cl₂FN₄O₄S・0.8H₂O: C, 54.43; H, 4.34; N, 9.07. Found: C, 54.46; H, 4.20; N, 9.04.

以下に示す実施例19から23の化合物は、実施例19と同様の合成法で製造することができる。

実施例１９
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.43-2.70 (4H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.49-4.09 (7H, m), 5.27-5.68 (2H, m), 7.20-7.76 (6H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, s), 9.37 (1H, s).
IR (ATR) cm^-1 : 2925, 1654, 1513, 1400, 1222, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 587 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅ClF₂N₄O₄S・0.8H₂O: C, 55.92; H, 4.46; N, 9.32. Found: C, 55.97; H, 4.34; N, 9.22.

実施例２０
3-[2-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.39-2.77 (4H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.62-4.11 (4H, m), 5.32-5.69 (2H, m), 7.38-7.81 (5H, m), 8.10 (1H, dd, J = 6.7, 1.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.67 and 8.69 (toal 1H, each s), 10.22-10.30 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1654, 1504, 1213, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 606 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₂Cl₂FN₃O₄S₂・0.5H₂O: C, 52.69; H, 3.77; N, 6.83. Found: C, 52.62; H, 3.85; N, 6.81.

実施例２１
3-[2-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.48-2.76 (4H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.52-4.14 (4H, m), 5.25-5.71 (2H, m), 7.38-7.61 (5H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 and 8.47 (total 1H, each s), 8.68-8.70 (total 1H, each s), 10.18-10.31 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1654, 1517, 1402, 1218, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 590 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₂ClF₂N₃O₄S₂・0.5H₂O: C, 54.13; H, 3.87; N, 7.01. Found: C, 53.99; H, 3.92; N, 6.95.

実施例２２
3-[2-[1-[[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.39-2.68 (4H, m), 2.91-3.01 (2H, m), 3.54-4.10 (4H, m), 5.32-5.69 (2H, m), 7.38-7.72 (6H, m), 8.09 (1H, dd, J = 6.5, 1.3 Hz), 8.87 (1H, s), 10.13-10.19 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1652, 1521, 1402, 746.
MS (LC-ESI) m/z : 574 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₂ClF₂N₃O₅S・0.8H₂O: C, 55.11; H, 4.04; N, 7.14. Found: C, 55.07; H, 4.00; N, 7.14.

実施例２３
3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(2-メトキシフェニルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセチル]-(4S)-フルオロ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.33-2.80 (4H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 3.52-4.09 (7H, m), 5.31-5.68 (2H, m), 6.93-7.21 (5H, m), 7.37 and 7.49 (total 1H, each s), 8.12-8.13 (1H, m), 9.87 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 1639, 1579.
MS (LC-ESI) m/z : 543 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₄F₂N₄O₅S・H₂O: C, 55.71; H, 4.67; N, 9.99. Found: C, 55.72; H, 4.56; N, 9.93.

実施例２４
(1-ベンジルオキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4R)-ハイドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(4.0 g, 15.1 mmol)をDMF (50 ml)に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム(60% in oil) (1.26 g, 31.6 mmol)を加えた。室温で３０分攪拌後、沃化メチル(2.0 ml, 33.2 mmol)を滴下した。２時間、室温で攪拌後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(3:2〜2:3)溶出部分より標記化合物(2.3 g, 52%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.04-2.10 (1H, m), 2.27-2.43 (1H, m), 3.31 and 3.32 (total 3H, each s), 3.51-3.80 (5H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.39-4.47 (1H, m), 4.99-5.24 (2H, m), 7.29-7.34 (5H, m).

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(2.3 g, 7.85 mmol)をエタノール(50 ml)に溶解し、Pd-C (230 mg)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(40 ml)に溶解し、室温下、Boc₂O (2.1 g, 9.4 mmol)とトリエチルアミン(2.2 ml, 15.7 mmol)を順次加えた。一晩攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1〜1:1)溶出部分より標記化合物(1.8 g, 89%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 and 1.46 (total 9H, each s), 2.01-2.08 (1H, m), 2.27-2.41 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.48-3.67 (2H, m), 3.73 and 3.74 (total 3H, each s), 3.94-4.02 (1H, m), 4.15-4.42 (1H, m).
(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.8 g, 6.9 mmol)をTHF (50 ml)とメタノール(25 ml)の混合溶液に溶解し、室温下、１N 水酸化ナトリウム水溶液(14 ml, 14 mmol)を加え、一晩攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、1N 塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(1.66 g, 98%)を無色油状物として得た。

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(735 mg, 3.0 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(546 mg, 3.0 mmol)、HOBt (405 mg, 3.0 mmol)、およびEDC (864 mg, 4.5 mmol)を塩化メチレン(35 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.5 ml, 18 mmol)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(1.14 g, 100%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38-1.51 (9H, m), 2.07-2.43 (2H, m), 2.57-2.77 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.47-3.52 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.71-4.44 (4H, m), 6.65 (1H, br s).
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル(1.11 g, 3.0 mmol)をトルエン(50 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (1.34 g, 3.3 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(950 mg, 85%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31-1.47 (9H, m), 2.23-2.53 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08-3.18 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.49-3.87 (5H, m), 4.04 (1H, br s), 5.11-5.22 (1H, m), 7.37 (1H, s).

3-[2-((4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(950 mg, 2.56 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(30 ml)に溶解し、室温で1時間半攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.5 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (189 mg, 0.5 mmol)、EDC (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)、およびトリエチルアミン(0.42 ml, 3.0 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=8:92にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(260 mg, 83%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.35-2.72 (4H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.33-3.41 (3H, m), 3.49-4.27 (11H, m), 5.38-5.55 (1H, m), 7.23-7.46 (5H, m), 7.82-7.86 (1H, m), 8.10-8.30 (2H, m), 8.71-8.87 (1H, m).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(260 mg, 0.41 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とし、析出する固体をろ取し、標記化合物(220 mg, 87%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.27-2.61 (4H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.26-3.31 (3H, m), 3.56-4.20 (8H, m), 5.22-5.52 (1H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.41 and 7.42 (total 1H, each s), 7.52-7.57 (2H, m), 7.85 and 7.90 (total 1H, each s), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 and 8.30 (total 1H, each s), 9.35 and 9.38 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2927, 1648, 1500, 1373, 1099, 742.
MS (LC-ESI) m/z : 615 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈Cl₂N₄O₅S・0.5H₂O: C, 55.77; H, 4.68; N, 8.97. Found: C, 55.81; H, 4.67; N, 8.98.
以下に示す実施例25の化合物は、実施例24と同様の合成法で製造した。

実施例２５
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.29-2.62 (4H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.26-3.30 (3H, m), 3.50-4.22 (5H, m), 5.23-5.58 (1H, m), 7.34-7.59 (5H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.44-8.45 (1H, m), 8.64 and 8.65 (total 1H, each s), 10.12 and 10.09 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1509, 1402, 1216, 1093, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 602 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅ClFN₃O₅S₂・0.2H₂O: C, 55.52; H, 4.23; N, 6.94. Found: C, 55.55; H, 4.35; N, 6.69.

実施例２６
5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

1-tert-ブトキシカルボニル-L-プロリン(645 mg, 3.0 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(546 mg, 3.0 mmol)、HOBt (405 mg, 3.0 mmol)、およびEDC (864 mg, 4.5 mmol)を塩化メチレン(35 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.5 ml, 18 mmol)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(1.0 g, 100%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41-1.51 (9H, m), 1.85-2.28 (4H, m), 2.56-2.81 (4H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.13-4.37 (2H, m).
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル(1.02 g, 3.0 mmol)をトルエン(50 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (1.34 g, 3.3 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(840 mg, 82%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31-1.51 (9H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.17-2.32 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.04-3.15 (2H, m), 3.38-3.71 (5H, m), 5.05-5.16 (1H, m), 7.38 (1H, s).

3-[2-((2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (840 mg, 2.46 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(30 ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.61 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (230 mg, 0.61 mmol)、EDC (177 mg, 0.92 mmol)、HOBt (82 mg, 0.61 mmol)、およびトリエチルアミン(0.51 ml, 3.66 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=8:92にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(300 mg, 82%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00-2.47 (4H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.10-3.12 (2H, m), 3.49-3.90 (10H, m), 5.32-5.47 (1H, m), 7.33-7.47 (5H, m), 7.79 and 7.80 (total 1H, each s), 8.11-8.15 (1H, m), 8.23 and 8.25 (total 1H, each s), 8.73 and 8.80 (total 1H, each s).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (300 mg, 0.5 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とし、析出する固体をろ取し、標記化合物(240 mg, 82%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.86-2.46 (4H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.45-3.93 (7H, m), 5.24-5.52 (1H, m), 7.19-7.30 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.85 and 7.90 (total 1H, each s), 8.14-8.17 (1H, m), 8.29 and 8.30 (total 1H, each s), 9.36 and 9.39 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 1652, 1506, 1103, 1074, 728.
MS (LC-ESI) m/z : 585 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₆Cl₂N₄O₄S・0.5H₂O: C, 56.57; H, 4.58; N, 9.42. Found: C, 56.58; H, 4.57; N, 9.40.
以下に示す実施例27から29の化合物は、実施例26と同様の合成法で製造した。

実施例２７
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.83-2.46 (4H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.64-4.06 (7H, m), 5.24-5.54 (1H, m), 7.20-7.74 (6H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.30 and 8.31 (total 1H, each s), 9.29 and 9.33 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 1650, 1517, 1216, 1101, 728.
MS (LC-ESI) m/z : 569 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₆ClFN₄O₄S・1.5H₂O: C, 56.42; H, 4.90; N, 9.40. Found: C, 56.41; H, 4.77; N, 9.41.

実施例２８
3-[2-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.85-2.46 (4H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.44-3.95 (4H, m), 5.23-5.53 (1H, m), 7.41-7.59 (4H, m), 7.73 and 7.78 (total 1H, each s), 8.10 (1H, dd, J = 6.9, 1.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 6.7, 1.3 Hz), 8.64 and 8.65 (total 1H, each s), 10.14 and 10.17 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 1643, 1504, 1211, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 588 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₃Cl₂N₃O₄S₂・H₂O: C, 53.47; H, 4.15; N, 6.93. Found: C, 53.42; H, 4.04; N, 6.83.

実施例２９
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.81-2.45 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 3.45-3.90 (4H, m), 5.24-5.55 (1H, m), 7.42-7.59 (5H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.64 and 8.65 (total 1H, each s), 10.09 and 10.12 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 1621, 1513, 1400, 1214, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 572 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₃ClFN₃O₄S₂・0.2H₂O: C, 56.33; H, 4.10; N, 7.30. Found: C, 56.37; H, 4.22; N, 7.07.

実施例３０
4-ペンチン酸ベンジルエステル

4-ペンチン酸 (1.0 g, 10.2 mmol)をDMF (20 ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.8 g, 20.4 mmol)と臭化ベンジル(1.82 ml, 15.3 mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(95:5〜85:15)溶出部分より標記化合物(1.85 g, 96%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.51-2.55 (2H, m), 2.59-2.63 (2H, m), 5.15 (2H, s), 7.32-7.40 (5H, m).
(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)メタノール

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(2.45 g, 10 mmol)をTHF (25 ml)に溶解し、BH₃-DMS (2.0 M in THF) (7.5 ml, 15 mmol)を加えた後、60℃で1時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(85:15)溶出部分より標記化合物(2.3 g, 100%)を無色油状物として得た。

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルバルデヒド

オキザリルクロライド(1.0 ml, 11 mmol)を塩化メチレン(25 ml)に溶解し、‐76℃に冷却た後、ジメチルスルフォキシド (1.7 ml, 22 mmol)を加えた。10分間攪拌後、(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)メタノール(2.3 g, 9.9 mmol)の塩化メチレン(20 ml)溶液を加えた。20分間攪拌後、トリエチルアミン(7 ml, 50 mmol)を加え、室温に戻して10分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜1:1)溶出部分より標記化合物(2.1 g, 92%)を黄色油状物として得た。
(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルバルデヒドオキシム

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルバルデヒド(2.1 g, 9.1 mmol)、ハイドロキシアミン塩酸塩(761 mg, 11 mmol)、および酢酸ナトリウム(2.2 g, 26.5 mmol)をメタノール(20 ml)と水(20 ml)の混合溶液に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(2.23 g, 100%)を淡黄色油状物として得た。

3-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-イソオキサゾリル]プロピオン酸ベンジルエステル

4-ペンチン酸ベンジルエステル(1.46 g, 7.8 mmol)、(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルバルデヒドオキシム(2.28 g, 9.34 mmol)、およびトリエチルアミン(0.065 ml)を塩化メチレン(40 ml)に溶解し、4%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(40 ml)を加え、4時間不均一系で激しく攪拌した。反応液を塩化メチレンで2回抽出し、合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1〜1:1)溶出部分より標記化合物(1.0 g, 30%)を褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36-1.53 (9H, m), 2.21-2.47 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.17-4.04 (6H, m), 4.88-5.07 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.01 (1H, s), 7.33-7.37 (5H, m).

3-[3-((4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-イソオキサゾール]プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩

3-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-イソオキサゾール]プロピオン酸ベンジルエステル(1.0 g, 2.32 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(25 ml)に溶解し、室温で1時間半攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

3-[3-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-イソオキサゾール]プロピオン酸ベンジルエステル

3-[3-((4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-イソオキサゾール]プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩(0.58 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (209 mg, 0.58 mmol)、EDC (167 mg, 0.87 mmol)、HOBt (78 mg, 0.58 mmol)、およびトリエチルアミン(0.48 ml, 3.5 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=8:92にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(140 mg, 36%)を褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17-2.79 (4H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.21-4.11 (11H, m), 5.12 and 5.13 (total 2H, each s), 5.24-5.34 (1H, m), 5.97 and 6.15 (total 1H, each s), 7.30-7.44 (9H, m), 7.79 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.11-8.15 (1H, m), 8.22-8.24 (1H, m), 8.75-8.81 (1H, m).

3-[3-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-イソオキサゾール]プロピオン酸

3-[3-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-メトキシ -(2S)-ピロリジニル]-5-イソオキサゾール]プロピオン酸ベンジルエステル(210 mg, 0.30 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とした後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=8:92にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(90 mg, 49%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.14-2.61 (4H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.14 and 3.17 (total 3H, each s), 3.22-4.12 (8H, m), 5.08-5.36 (1H, m), 6.03 and 6.28 (total 1H, each s), 7.17-7.58 (4H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.30-8.31 (1H, m), 9.38-9.41 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1648, 1500, 1375, 1101, 1076, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 599 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈Cl₂N₄O₆・H₂O: C, 56.41; H, 4.90; N, 9.07. Found: C, 56.67; H, 4.81; N, 8.92.
以下に示す実施例31から33の化合物は、実施例30と同様の合成法で製造した。

実施例３１
3-[3-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-イソオキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.12-2.59 (4H, m), 2.85-2.97 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.43-4.14 (8H, m), 5.07-5.37 (1H, m), 5.99 and 6.25 (total 1H, each s), 7.19-7.72 (5H, m), 8.13-8.18 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, m), 9.29-9.42 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2937, 1648, 1513, 1402, 1222, 1099, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 583 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈ClFN₄O₆・H₂O: C, 57.95; H, 5.03; N, 9.32. Found: C, 58.05; H, 5.03; N, 9.14.

実施例３２
3-[3-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-イソオキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.13-2.58 (4H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.14 and 3.17 (total 3H, each s), 3.22-4.13 (5H, m), 5.06-5.37 (1H, m), 6.00 and 6.25 (total 1H, each s), 7.44-7.77 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.45-8.46 (1H, m), 8.66-8.68 (1H, m), 10.26 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 1646, 1504, 1079, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 602 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅Cl₂N₃O₆S・H₂O: C, 54.20; H, 4.39; N, 6.77. Found: C, 54.22; H, 4.24; N, 7.04.

実施例３３
3-[3-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-イソオキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.11-2.56 (4H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.23-4.14 (5H, m), 5.07-5.39 (1H, m), 5.97 and 6.24 (total 1H, each s), 7.37-7.58 (4H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.44-8.51 (1H, m), 8.65-8.69 (1H, m), 10.16-10.22 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1644, 1515, 1402, 1218, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 586 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₅ClFN₃O₆S・H₂O: C, 55.68; H, 4.51; N, 6.96. Found: C, 55.78; H, 4.44; N, 7.17.

実施例３４
(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸 (5.3 g, 20 mmol)をDMF (50 ml)に溶解し、炭酸カリウム(5.5 g, 40 mmol)および沃化メチル(1.86 ml, 30 mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をDMF (50 ml)に溶解し、TBDMS-Cl (4.5 g, 30 mmol)およびイミダゾール(4.0 g, 60 mmol)を加え、50℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜4:1)溶出部分より標記化合物(7.1 g, 90%)を無色油状物として得た。

MS (LC-ESI) m/z : 394 (M⁺+1).

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

三臭化ビスマス(673 mg, 1.5 mmol)をアセトニトリル(30 ml)に懸濁させ、0℃でトリエチルシラン(1.2 ml, 7.5 mmol)を加え、5分間攪拌後、(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.97 g, 5.0 mmol)およびアセトン(1.83 ml, 25 mmol)のアセトニトリル溶液(15 ml)を加えた。0℃で1時間攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜3:1)溶出部分より標記化合物(730 mg, 46%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.24-2.27 (2H, m), 3.48-3.73 (6H, m), 4.10-4.13 (1H, m), 4.50-4.40 (1H, m), 5.05-5.21 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m).

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(730 mg, 2.3 mmol)をエタノール(30 ml)に溶解し、Pd-C (200 mg)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(30 ml)に溶解し、室温下、Boc₂O (594 mg, 2.7 mmol)とトリエチルアミン(0.63 ml, 4.5 mmol)を順次加えた。3時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜2:1)溶出部分より標記化合物(460 mg, 71%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.09-1.12 (6H, m), 1.42 and 1.47 (total 9H, each s), 2.14-2.32 (2H, m), 3.39-3.68 (3H, m), 3.71 (3H, s), 4.07-4.12 (1H, m), 4.25-4.43 (1H, m).
(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(460 mg, 1.6 mmol)をTHF (10 ml)とメタノール(5.0 ml)の混合溶液に溶解し、室温下、１N 水酸化ナトリウム水溶液(3.0 ml, 3.0 mmol)を加え、一晩攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、1N 塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(9.6 g, 87%)を無色油状物として得た。

5-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(820 mg, 3.0 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(546 mg, 3.0 mmol)、HOBt (405 mg, 3.0 mmol)、およびEDC (864 mg, 4.5 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.5 ml)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(1.2 g, 100%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.44 (9H, br s), 2.07-2.51 (2H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.46-3.65 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.98-4.13 (2H, m), 4.19-4.39 (2H, m), 7.00-7.18 (1H, m).
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル(1.2 g, 3.0 mmol)をトルエン(50 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (1.34 g, 3.3 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(1.0 g, 84%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.76-1.10 (6H, m), 1.29-1.51 (9H, m), 2.30-2.57 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.04-3.14 (2H, m), 3.46-3.76 (6H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 5.03-5.20 (1H, m), 7.35 (1H, s).

3-[2-((4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(1.0 g, 2.5 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(25 ml)に溶解し、室温で1時間半攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.5 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (188 mg, 0.5 mmol)、EDC (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)、およびトリエチルアミン(0.42 ml, 3.0 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=9:91にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(270 mg, 84%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.84 and 0.92 (total 3H, each d, J = 6.1 Hz), 1.06 and 1.09 (total 3H, each d, J = 6.1 Hz), 2.31-2.67 (4H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 3.44-3.94 (11H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 5.38-5.50 (1H, m), 7.33-7.50 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s), 8.11-8.15 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.74 and 8.82 (total 1H, each s).
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(260 mg, 0.4 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とし、析出する固体をろ取し、標記化合物(200 mg, 79%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.77 and 0.83 (total 3H, each d, J = 6.1 Hz), 1.01 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.29-2.58 (4H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.32-3.95 (8H, m), 4.19-4.35 (1H, m), 5.21-5.54 (1H, m), 7.19-7.57 (5H, m), 7.87 and 7.92 (total 1H, each s), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 and 8.30 (total 1H, each s), 9.35-9.40 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1654, 1500, 1375, 1218, 1101, 1078, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 643 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₅S・0.5H₂O: C, 57.06; H, 5.10; N, 8.59. Found: C, 57.18; H, 5.01; N, 8.62.
以下に示す実施例35から38の化合物は、実施例34と同様の合成法で製造した。

実施例３５
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.77 and 0.80 (total 3H, each d, J = 6.1 Hz), 0.99-1.01 (3H, m), 2.36-2.55 (4H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.39-4.01 (8H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 5.19-5.57 (1H, m), 7.19-7.76 (6H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.30 and 8.31 (total 1H, each s), 9.29 and 9.32 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 1654, 1513, 1402, 1218, 1101, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 627 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₁H₃₂ClFN₄O₅S・0.5H₂O: C, 58.53; H, 5.23; N, 8.81. Found: C, 58.79; H, 5.12; N, 8.82.

実施例３６
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.75-0.81 (3H, m), 0.96-1.03 (3H, m), 2.32-2.58 (4H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.41-3.99 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 5.20-5.55 (1H, m), 7.34-7.61 (5H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.64-8.66 (1H, m), 10.08-10.12 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2969, 1513, 1400, 1216, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 630 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₂₉ClFN₃O₅S₂・0.2H₂O: C, 56.86; H, 4.68; N, 6.63. Found: C, 56.87; H, 4.87; N, 6.47.

実施例３７
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.77 and 0.83 (total 3H, each d, J = 6.1 Hz), 1.01 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.32-2.58 (4H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.38-3.99 (5H, m), 4.22-4.35 (1H, m), 5.21-5.54 (1H, m), 7.34-7.82 (6H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.81 and 8.82 (total 1H, each s), 10.01 and 10.05 (total 1H, each s), 12.25 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 1646, 1508, 1376, 1122, 1079, 748.
MS (LC-ESI) m/z : 630 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₂₉Cl₂N₃O₆S・0.5H₂O: C, 56.34; H, 4.73; N, 6.57. Found: C, 56.35; H, 4.65; N, 6.50.

実施例３８
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-イソプロポキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.75-0.82 (3H, m), 0.96-1.03 (3H, m), 2.36-2.55 (4H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.38-3.99 (5H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 5.21-5.56 (1H, m), 7.36-7.72 (6H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.82-8.83 (1H, m), 9.98-10.01 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 1521, 1402, 1120, 746.
MS (LC-ESI) m/z : 614 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₂₉ClFN₃O₆S・0.4H₂O: C, 58.00; H, 4.83; N, 6.76. Found: C, 58.15; H, 4.81; N, 6.68.

実施例３９
(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

三臭化ビスマス(673 mg, 1.5 mmol)をアセトニトリル(30 ml)に懸濁させ、0℃でトリエチルシラン(1.6 ml, 10 mmol)を加え、5分間攪拌後、(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.97 g, 5.0 mmol)およびシクロブタノン(1.1 ml, 15 mmol)のアセトニトリル溶液(15 ml)を加えた。0℃で1時間攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(7:3〜4:1)溶出部分より標記化合物(1.26 g, 76%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39-1.53 (1H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.10-2.33 (4H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.57-4.15 (6H, m), 4.35-4.47 (1H, m), 5.04-5.20 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m).

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-ベンジルオキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.26 g, 3.78 mmol)をエタノール(15 ml)に溶解し、Pd(OH)₂-C (300 mg)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、室温下、Boc₂O (1.1 g, 4.9 mmol)とトリエチルアミン(3.2 ml, 22.7 mmol)を順次加えた。3時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(9:1〜7:3)溶出部分より標記化合物(1.0 g, 88%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39-1.51 (10H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.08-2.37 (4H, m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.54-3.69 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.90-3.98 (2H, m), 4.23-4.41 (1H, m).

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル(1.0 g, 3.34 mmol)をTHF (20 ml)とメタノール(10 ml)の混合溶液に溶解し、室温下、１N 水酸化ナトリウム水溶液(6.0 ml, 6.0 mmol)を加え、一晩攪拌した。THFとメタノールを減圧留去した後、1N 塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(1.0 g, 100%)を無色油状物として得た。

5-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(1.0 g, 3.0 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(546 mg, 3.0 mmol)、HOBt (405 mg, 3.0 mmol)、およびEDC (864 mg, 4.5 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.5 ml)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(1.2 g, 100%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (10H, br s), 1.60-1.68 (1H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.06-2.47 (4H, m), 2.64-2.76 (4H, m), 3.46-3.59 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.85-4.36 (4H, m).
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル(1.2 g, 3.0 mmol)をトルエン(50 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (1.34 g, 3.3 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(1.04 g, 85%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27-2.49 (17H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.11 (2H, br s), 3.46-3.87 (6H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 5.00-5.17 (1H, m), 7.34 (1H, s).
3-[2-((4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(1.04 g, 2.53 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(30 ml)に溶解し、室温で1時間半攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.5 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (188 mg, 0.5 mmol)、EDC (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)、およびトリエチルアミン(0.42 ml, 3.0 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=7:93にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(270 mg, 81%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36-2.20 (4H, m), 2.35-2.58 (2H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.45-3.92 (11H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 5.38-5.45 (1H, m), 7.26-7.52 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s), 8.13-8.14 (1H, m), 8.23 and 8.26 (total 1H, each s), 8.74 and 8.82 (total 1H, each s).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (270 mg, 0.4 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とし、析出する固体をろ取し、標記化合物(210 mg, 80%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.32-2.44 (8H, m), 2.49-2.62 (2H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.42-3.97 (8H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 5.21-5.52 (1H, m), 7.19-7.57 (5H, m), 7.86 and 7.91 (total 1H, each s), 8.13-8.16 (1H, m), 8.29 and 8.30 (total 1H, each s), 9.35 and 9.39 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 1654, 1502, 1375, 1218, 1101, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 655 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₂Cl₂N₄O₅S・0.5H₂O: C, 57.83; H, 5.00; N, 8.43. Found: C, 57.80; H, 4.96; N, 8.43.
以下に示す実施例40から43の化合物は、実施例39と同様の合成法で製造した。

実施例４０
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.30-2.45 (8H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.41-3.96 (8H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 5.19-5.53 (1H, m), 7.20-7.74 (6H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 and 8.31 (total 1H, each s), 9.29 and 9.32 (total 1H, each s), 12.25 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 1656, 1515, 1402, 1220, 1101, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 639 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₂ClFN₄O₅S・0.5H₂O: C, 59.30; H, 5.13; N, 8.64. Found: C, 59.48; H, 5.07; N, 8.68.

実施例４１
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.30-2.45 (8H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.39-3.97 (5H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 5.21-5.53 (1H, m), 7.34-7.61 (5H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.43-8.47 (1H, m), 8.64 and 8.65 (total 1H, each s), 10.09 and 10.12 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2937, 1652, 1515, 1402, 1216, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 642 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₁H₂₉ClFN₃O₅S₂・0.4H₂O: C, 57.34; H, 4.63; N, 6.47. Found: C, 57.50; H, 4.64; N, 6.48.

実施例４２
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.33-2.44 (8H, m), 2.49-2.59 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.37-3.99 (5H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 5.21-5.52 (1H, m), 7.33-7.80 (6H, m), 8.07-8.10 (1H, m), 8.81 and 8.82 (total 1H, each s), 10.02 and 10.05 (total 1H, each s), 12.27 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2937, 1646, 1571, 1506, 1103, 856, 748.
MS (LC-ESI) m/z : 642 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₁H₂₉Cl₂N₃O₆S・0.5H₂O: C, 57.15; H, 4.64; N, 6.45. Found: C, 57.19; H, 4.64; N, 6.47.

実施例４３
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-シクロブトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.31-2.45 (8H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 2.94-3.05 (2H, m), 3.40-3.97 (5H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 5.20-5.54 (1H, m), 7.35-7.61 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07-8.10 (1H, m), 8.82 and 8.83 (total 1H, each s), 9.98 and 10.01 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2937, 1648, 1521, 1402, 1103, 746.
MS (LC-ESI) m/z : 626 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₁H₂₉ClFN₃O₆S・0.5H₂O: C, 58.63; H, 4.76; N, 6.62. Found: C, 58.75; H, 4.77; N, 6.60.

実施例４４
(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸ベンジルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸 (6.93 g, 30 mmol)をDMF (100 ml)に溶解し、炭酸カリウム(8.28 g, 60 mmol)および臭化ベンジル(4.27 ml, 36 mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(3:1〜1:1)溶出部分より標記化合物(9.0 g, 93%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31-1.45 (9H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 3.46-3.65 (2H, m), 4.41-4.51 (2H, m), 5.07-5.28 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m).
((4R)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸ベンジルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸ベンジルエステル (3.21 g, 10 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、無水酢酸(1.1 ml, 12 mmol)、ピリジン(1.2 ml, 15 mmol)、およびジメチルアミノピリジン(100 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(7:1〜3:1)溶出部分より標記化合物(3.48 g, 96%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.35 and 1.45 (total 9H, each s), 2.05 (3H, s), 2.16-2.42 (2H, m), 3.56-3.69 (2H, m), 4.36-4.51 (1H, m), 5.08-5.29 (3H, m), 7.29-7.41 (5H, m).
((4R)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

((4R)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸ベンジルエステル(3.48 g, 9.57 mmol)をエタノール(35 ml)に溶解し、Pd(OH)₂-C (500 mg)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物(2.5 g, 96%)を白色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 and 1.49 (total 9H, each s), 2.07 (3H, s), 2.24-2.48 (2H, m), 3.54-3.76 (2H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 5.26-5.31 (1H, m).
5-[(4R)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

((4R)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸(1.36 g, 5.0 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(908 mg, 5.0 mmol)、HOBt (675 mg, 5.0 mmol)、およびEDC (1.44 g, 7.5 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、トリエチルアミン(4.2 ml. 30 mmol)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(2.0 g, 100%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, br s), 2.05 (3H, s), 2.18-2.53 (2H, m), 2.59-2.77 (4H, m), 3.55-3.66 (3H, m), 3.68 (3H, s), 4.16-4.50 (3H, m), 5.26-5.29 (1H, m).
3-[2-((4R)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(4R)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニルカルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル(2.1 g, 5.0 mmol)をトルエン(100 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (2.2 g, 5.5 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(1.7 g, 85%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31-1.46 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.37-2.54 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.13 (2H, br s), 3.59-3.81 (5H, m), 5.10-5.37 (2H, m), 7.38 (1H, s).
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4R)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(1.7 g, 4.3 mmol)をメタノール(45 ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.2 g, 8.5 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(1.44 g, 95%)を褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25-1.50 (9H, m), 2.26-2.49 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.65-3.71 (5H, m), 4.53-4.60 (1H, m), 5.15-5.29 (1H, m), 7.37 (1H, s).

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-(3-ピリジルオキシ)-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(712 mg, 2.0 mmol)、3-ヒドロキシピリジン(228 mg, 2.4 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(681 mg, 2.6 mmol)をTHF (25 ml)に溶解し、DIAD (0.5 ml, 2.6 mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応が未完結であったので、トリフェニルホスフィン(255 mg, 1.2 mmol)およびDIAD (0.34 ml, 1.2 mmol)を追加し、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=6:94にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物と不純物の混合物(900 mg)を得た。

3-[2-((4S)-(3-ピリジルオキシ)-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-(3-ピリジルオキシ)-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステルと不純物の混合物(900 mg)をメタノール(10 ml)に溶解し、4N塩酸ジオキサン溶液(30 ml)を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで2回洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を次の反応に用いた。

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-(3-ピリジルオキシ)-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4S)-(3-ピリジルオキシ)-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(0.3 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸(113 mg, 0.3 mmol)、EDC (87 mg, 0.45 mmol)、HOBt (41 mg, 0.3 mmol)、およびトリエチルアミン(0.25 ml, 1.8 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=8:92にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(140 mg, 68%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.53-2.89 (4H, m), 3.10-3.19 (2H, m), 3.47-4.11 (10H, m), 5.04-5.15 (1H, m), 5.54-5.66 (1H, m), 6.92-7.04 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.31-7.53 (5H, m), 7.80 and 7.82 (total 1H, each s), 8.01-8.27 (4H, m), 8.77 and 8.82 (total 1H, each s).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-(3-ピリジルオキシ)-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-(3-ピリジルオキシ)-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(140 mg, 0.2 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とし、析出する固体をろ取し、標記化合物(110 mg, 80%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.51-2.86 (4H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.54-4.22 (7H, m), 5.25-5.69 (2H, m), 7.17-7.59 (7H, m), 7.86-8.04 (2H, m), 8.15-8.16 (2H, m), 8.29 and 8.31 (total 1H, each s), 9.37 and 9.39 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 1652, 1500, 1373, 1220, 1101, 1076, 742.
MS (LC-ESI) m/z : 678 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₂₉Cl₂N₅O₅S・H₂O: C, 56.90; H, 4.49; N, 10.05. Found: C, 57.02; H, 4.50; N, 9.98.
以下に示す実施例45の化合物は、実施例44と同様の合成法で製造した。

実施例４５
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-(3-ピリジルオキシ)-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.53-2.86 (4H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.49-4.23 (4H, m), 5.25-5.70 (2H, m), 7.16-7.62 (7H, m), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.65 and 8.66 (total 1H, each s), 10.11 and 10.13 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 1654, 1517, 1402, 1218, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 665 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₂H₂₆ClFN₄O₅S₂・0.5H₂O: C, 57.01; H, 4.04; N, 8.31. Found: C, 56.83; H, 4.15; N, 8.20.

実施例４６
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-(1-ピペリジニル)-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(740 mg, 2.1 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.43 ml, 8.28 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、-76℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.7 ml, 4.1 mmol)を加え、1時間攪拌後、ピペリジン(0.6 ml, 6.2 mmol)を加え1時間攪拌後、-15℃でさらに2時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; ヘキサン:酢酸エチル=1:9にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(390 mg, 44%)を褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.64 (15H, m), 2.30-2.49 (4H, m), 2.61-2.78 (4H, m), 3.06-3.15 (3H, m), 3.23-3.32 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.90-4.09 (1H, m), 4.95-5.12 (1H, m), 7.32 (1H, s).

3-[2-((4S)-(1-ピペリジニル)-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-(1-ピペリジニル)-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(390 mg, 0.92 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(25 ml)に溶解し、室温で1時間半攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-(1-ピペリジニル)-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((4S)-(1-ピペリジニル)-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(0.46 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (167 mg, 0.46 mmol)、EDC (132 mg, 0.69 mmol)、HOBt (62 mg, 0.46 mmol)、およびトリエチルアミン(0.38 ml, 2.8 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=8:92にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(230 mg, 75%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41-1.62 (6H, m), 2.03-2.50 (4H, m), 2.61-2.90 (4H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.26-4.48 (11H, m), 5.29-5.38 (1H, m), 7.33-7.44 (5H, m), 7.79 and 7.81 (total 1H, each s), 8.10-8.16 (1H, m), 8.22 and 8.26 (total 1H, each s), 8.73 and 8.81 (total 1H,each s).
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-(1-ピペリジニル)-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-(1-ピペリジニル)-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル(210 mg, 0.31 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とした後、減圧濃縮した。残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=12:88にて展開し、クロロホルム:メタノール:水=7:3:1下層にて溶出)で精製し、標記化合物(140 mg, 68%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.33-1.53 (6H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.29-2.43 (3H, m), 2.49-2.90 (4H, m), 2.95-3.94 (9H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 5.12-5.49 (1H, m), 7.18-7.59 (5H, m), 7.84 and 7.89 (total 1H, each s), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 and 8.30 (total 1H, each s), 9.37 and 9.39 (total 1H, each s).
IR (ATR) cm^-1 : 2933, 1654, 1500, 1373, 1218, 1101, 1076, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 668 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₃H₃₅Cl₂N₅O₄S・1.5H₂O: C, 56.98; H, 5.51; N, 10.07. Found: C, 56.95; H, 5.73; N, 9.96.
以下に示す実施例47の化合物は、実施例46と同様の合成法で製造した。

実施例４７
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-(1-ピペリジニル)-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.33-1.52 (6H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.26-2.44 (3H, m), 2.48-2.89 (4H, m), 2.94-3.90 (6H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 5.13-5.52 (1H, m), 7.36-7.57 (5H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.44 and 8.45 (total 1H, each s), 8.65 and 8.66 (total 1H, each s), 10.11-10.15 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2933, 1652, 1517, 1402, 1214, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 655 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₂ClFN₄O₄S₂・H₂O: C, 57.09; H, 5.09; N, 8.32. Found: C, 56.91; H, 5.32; N, 8.32.

実施例４８
[工程１]
((5S)-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

((5S)-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)メタノール (10.5 g, 32.7 mmol)をアセトン(200 ml)に溶解し、飽和重曹水(100 ml)を加えた後、0℃で臭化カリウム(0.39 g, 3.27 mmol)とTEMPO (5.96 g, 36 mmol)を加えた。攪拌下に5%NaOCl水溶液(80 ml)を滴下した。室温で3時間攪拌した後、減圧濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性として、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(4:1〜1:99)溶出部分より標記化合物(9.6 g, 87%)を淡黄色油状物として得た。

[工程２]
((5S)-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

((5S)-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸 (9.6 g, 28.6 mmol)をトルエン(160 ml)とメタノール(40 ml)の混合溶液に溶解し、0℃でTMSCHN₂(2.0 M in hexane) (17 ml)を加えた。室温で2時間攪拌後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(95:5〜7:3)溶出部分より標記化合物(9.2 g, 92%)を淡茶色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.38-1.43 (9H, m), 1.83-2.41 (4H, m), 3.38-3.62 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.06-4.34 (2H, m), 4.48-4.57 (2H, m), 7.26-7.33 (5H, m).

[工程３]
(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ハイドロキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

((5S)-ベンジルオキシメチル-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル (9.2 g, 26.3 mmol)をエタノール(150 ml)に溶解し、Pd(OH)₂-C (1 g)を加えた後、室温で、一晩水素添加を行った。反応が完全に進行しなかったので、触媒を交換し、同条件で再度水素添加を行った。さらに、触媒を交換し、同条件に加え、酢酸(30 ml)を加えて水素添加を行った。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(6.8 g, 100%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (9H, s), 1.63-1.67 (1H, m), 1.89-1.94 (1H, m), 2.05-2.29 (2H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.95-3.97 (1H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz).

[工程４]
(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ハイドロキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル (1.29 g, 5.0 mmol)、および沃化エチル(804 μl, 10 mmol)をDMF (20 ml)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(60% in oil) (260 mg, 6.5 mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(98:2〜4:1)溶出部分より標記化合物(1.0 g, 69%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.20 (3H, m), 1.40 and 1.48 (total 9H, each s), 1.88-1.95 (2H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 3.27-3.58 (4H, m), 3.71 and 3.72 (total 3H, each s), 4.02-4.34 (2H, m).

[工程５]
(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル (1.0 g, 3.48 mmol)をTHF (20 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(7.0 ml, 7.0 mmol)とメタノール(10 ml)を加え、室温下一晩攪拌後、さらに1N 水酸化ナトリウム水溶液(7.0 ml, 7.0 mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(970 mg, 100%)を無色油状物として得た。

[工程６]
5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸 (951 mg, 3.48 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(633 mg, 3.48 mmol)、HOBt (469 mg, 3.48 mmol)、およびEDC (1.0 g, 5.22 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.9 ml, 20.1 mmol)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(1.3 g, 93%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.20 (3H, m), 1.39-1.49 (9H, m), 1.89-2.40 (4H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.72-2.76 (2H, m), 3.34-3.59 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.98-4.31 (4H, m).

[工程７]
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル (1.3 g, 3.2 mmol)をトルエン(65 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (1.44 g, 3.57 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(1.0 g, 78%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17-1.22 (3H, m), 1.25 (9H, s), 1.90-2.51 (4H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.11 (2H, q, J = 8.3 Hz), 3.34-3.71 (7H, m), 4.04-4.24 (1H, m), 5.04-5.17 (1H, m), 7.37 (1H, s).

[工程８]
3-[2-((5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (1.0 g, 2.5 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(25 ml)に溶解し、室温で30分攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

[工程９]
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (0.5 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (189 mg, 0.5 mmol)、EDC (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)、およびトリエチルアミン(0.42 ml, 3.0 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=7:93にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(230 mg, 70%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.24 (3H, m), 1.97-2.45 (3H, m), 2.61-2.71 (3H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.30-4.02 (12H, m), 4.35-4.54 (1H, m), 5.34-5.44 (1H, m), 7.27-7.46 (5H, m), 7.79 and 7.80 (total 1H, each s), 8.11-8.15 (1H, m), 8.22-8.25 (1H, m), 8.74 and 8.78 (total 1H, each s).

[工程１０]
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (230 mg, 0.35 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とし、析出する固体をろ取し、標記化合物(180 mg, 80%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.07-1.17 (3H, m), 1.77-2.46 (4H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.23-4.04 (9H, m), 4.21-4.46 (1H, m), 5.19-5.52 (1H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.35 and 7.36 (total 1H, each s), 7.48-7.56 (2H, m), 7.83 and 7.87 (total 1H, each s), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (1H, s), 9.34-9.36 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1 : 2969, 2931, 2873, 1725, 1648, 1500, 1373, 1218, 1101, 1076.
MS (LC-ESI) m/z : 643 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₅S: C, 58.85; H, 5.01; N, 8.71. Found: C, 58.11; H, 5.04; N, 8.80.

以下に示す (実施例 49) から (実施例 52) の化合物は、上記化合物 (実施例 48)の合成の [工程９] および [工程１０] と同様の方法で合成した。

実施例４９
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.25 (3H, m), 2.00-2.42 (3H, m), 2.59-2.70 (3H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.29-3.90 (9H, m), 4.37-4.52 (1H, m), 5.30-5.43 (1H, m), 7.26-7.54 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 and 8.10 (total 1H, each s), 8.30-8.49 (3H, m).
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.17 (3H, m), 1.80-2.46 (4H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.21-3.92 (6H, m), 4.22-4.49 (1H, m), 5.22-5.54 (1H, m), 7.29-7.57 (5H, m), 8.07 and 8.10 (total 1H, each s), 8.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.64-8.64 (1H, m), 10.08 and 10.09 (total 1H, each s), 12.29 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2971, 2931, 2869, 1513, 1400, 1216, 1108, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 630 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₂₉ClFN₃O₅S₂: C, 57.18; H, 4.64; N, 6.67. Found: C, 57.67; H, 4.61; N, 6.72.

実施例５０
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.25 (3H, m), 2.00-2.42 (3H, m), 2.58-2.69 (3H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.29-3.90 (9H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.31-5.43 (1H, m), 7.26-7.61 (5H, m), 8.02-8.07 (1H, m), 8.24-8.46 (3H, m).
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(5S)-エトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.18 (3H, m), 1.76-2.44 (4H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.96-3.08 (2H, m), 3.21-3.91 (6H, m), 4.23-4.48 (1H, m), 5.21-5.55 (1H, m), 7.28-7.58 (5H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.1, 1.2 Hz), 8.07-8.08 (1H, m), 8.83 (1H, s), 9.96 and 9.98 (total 1H, each s), 12.29 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2973, 2933, 2869, 1724, 1521, 1400, 1103, 746.
MS (LC-ESI) m/z : 614 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₂₉ClFN₃O₆S: C, 58.68; H, 4.76; N, 6.84. Found: C, 58.90; H, 4.72; N, 6.82.

実施例５１
3-[2-[(5S)-エトキシメチル-1-[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.27 (3H, m), 2.00-2.42 (6H, m), 2.57-2.71 (3H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 3.40-3.95 (9H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 5.32-5.42 (1H, m), 6.72-7.32 (4H, m), 7.44 (1H, s), 8.10-8.15 (1H, m).

3-[2-[(5S)-エトキシメチル-1-[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.08-1.20 (3H, m), 1.80-2.45 (7H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.24-4.01 (6H, m), 4.20-4.51 (1H, m), 5.19-5.54 (1H, m), 6.83-7.52 (5H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 10.04 (1H, br s), 12.31 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2973, 2931, 2871, 1720, 1637, 1577, 1280, 1068, 804.
MS (LC-ESI) m/z : 585 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₃₀F₂N₄O₅S: C, 59.58; H, 5.17; N, 9.58. Found: C, 59.99; H, 5.08; N, 9.55.

実施例５２
3-[2-[(5S)-エトキシメチル-1-[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.26 (3H, m), 1.99-2.43 (3H, m), 2.57-2.71 (3H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.40-3.94 (12H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 5.32-5.42 (1H, m), 6.69-7.32 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.72-7.75 (1H, m), 8.26-8.30 (1H, m).

3-[2-[(5S)-エトキシメチル-1-[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.06-1.18 (3H, m), 1.79-2.45 (4H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 2.91-3.06 (2H, m), 3.24-4.02 (9H, m), 4.22-4.51 (1H, m), 5.21-5.52 (1H, m), 6.84-7.54 (5H, m), 8.14-8.20 (1H, m), 10.15 (1H, br s), 12.31 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2971, 2937, 1724, 1641, 1577.
MS (LC-ESI) m/z : 601 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₃₀F₂N₄O₆S: C, 57.99; H, 5.03; N, 9.33. Found: C, 58.26; H, 5.04; N, 9.21.

実施例５３
[工程１]
(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-ハイドロキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル (1.29 g, 5.0 mmol)、および沃化メチル(622 μl, 10 mmol)をDMF (20 ml)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(60% in oil) (260 mg, 6.5 mmol)を加えた。0℃で30分攪拌後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル(98:2〜7:3)溶出部分より標記化合物(1.2 g, 88%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40-1.48 (9H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.99-2.13 (1H, m), 2.19-2.36 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.39-3.51 (2H, m), 3.71 and 3.72 (total 3H, each s), 4.03-4.20 (1H, m), 4.25-4.33 (1H, m).

[工程２]
(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル (1.2 g, 4.4 mmol)をTHF (20 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(9 ml, 9 mmol)とメタノール(10 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応が完全に進行していなかったので、50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(1.1 g, 100%)を無色油状物として得た。

[工程３]
5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸 (1.1 g, 4.2 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩(772 mg, 4.2 mmol)、HOBt (572 mg, 4.2 mmol)、およびEDC (1.2 g, 6.4 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、トリエチルアミン(3.5 ml, 25.4 mmol)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(1.6 g, 100%)を黄色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.39-1.49 (9H, m), 1.89-2.37 (4H, m), 2.61-2.76 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.41-3.57 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.98-4.30 (4H, m).

[工程４]
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル (1.6 g, 4.1 mmol)をトルエン(80 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (1.8 g, 4.6 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(1.4 g, 88%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 and 1.48 (total 9H, each s), 1.91-2.49 (4H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.33-3.88 (7H, m), 4.05-4.25 (1H, m), 5.04-5.16 (1H, m), 7.37 (1H, s).

[工程５]
3-[2-((5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (1.4 g, 3.6 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(35 ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

[工程６]
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00-2.41 (3H, m), 2.59-2.70 (3H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.27-3.90 (13H, m), 4.35-4.52 (1H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 7.25-7.46 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s), 8.12-8.14 (1H, m), 8.28 and 8.30 (total 1H, each s), 8.43-8.53 (1H, m).

[工程７]
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.78-2.47 (4H, m), 2.51-2.62 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.18-3.92 (10H, m), 4.22-4.50 (1H, m), 5.20-5.55 (1H, m), 7.21-7.68 (6H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.30 (1H, s), 9.28 (1H, s), 12.29 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 3421, 2931, 1724, 1650, 1513, 1398, 1099, 742.
MS (LC-ESI) m/z : 613 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₀ClFN₄O₅S: C, 58.77; H, 4.93; N, 9.14. Found: C, 58.50; H, 4.94; N, 9.04.

以下に示す (実施例54) から（実施例58）の化合物は、上記（実施例53）の[工程６]および[工程７]と同様の方法で合成した。

実施例５４
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (0.6 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (226 mg, 0.6 mmol)、EDC (173 mg, 0.9 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)、およびトリエチルアミン(0.5 ml, 3.6 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=6:94にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(240 mg, 62%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98-2.44 (3H, m), 2.59-2.70 (3H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 3.32-3.98 (13H, m), 4.34-4.54 (1H, m), 5.33-5.43 (1H, m), 7.26-7.45 (5H, m), 7.80 (1H, s), 8.11-8.13 (1H, m), 8.21-8.25 (1H, m), 8.74 and 8.78 (total 1H, each s).
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (240 mg, 0.37 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とし、析出する固体をろ取し、標記化合物(200 mg, 85%)を白色粉末として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.79-2.45 (4H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.24-4.06 (10H, m), 4.24-4.47 (1H, m), 5.20-5.52 (1H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.50-7.57 (2H, m), 7.85 and 7.89 (total 1H, each s), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, s), 9.34 and 9.36 (total 1H, each s), 12.30 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 3419, 2927, 1725, 1648, 1500, 1373, 1101, 1076.
MS (LC-ESI) m/z : 629 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₅S・0.2H₂O: C, 56.91; H, 4.84; N, 8.85. Found: C, 56.76; H, 4.77; N, 8.77.

実施例５５
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.99-2.41 (3H, m), 2.59-2.71 (3H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 3.30-3.87 (10H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 7.26-7.54 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 0.6 Hz), 8.08 and 8.09 (total 1H, each s), 8.31-8.49 (3H, m).

3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.81-2.46 (4H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.22-3.89 (7H, m), 4.22-4.50 (1H, m), 5.22-5.54 (1H, m), 7.29-7.57 (5H, m), 8.07-8.10 (1H, m), 8.43-8.49 (1H, m), 8.64 (1H, s), 10.08 and 10.09 (total 1H, each s), 12.30 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2925, 1724, 1644, 1621, 1513, 1398, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 616 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇ClFN₃O₅S₂: C, 56.53; H, 4.42; N, 6.82. Found: C, 56.39; H, 4.45; N, 6.71.

実施例５６
3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.97-2.43 (3H, m), 2.59-2.70 (3H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.30-3.87 (10H, m), 4.37-4.51 (1H, m), 5.30-5.43 (1H, m), 7.26-7.62 (5H, m), 8.03-8.07 (1H, m), 8.23-8.47 (3H, m).

3-[2-[1-[4-[(1-ベンゾフラン-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.73-2.46 (4H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 3.20-3.90 (7H, m), 4.22-4.50 (1H, m), 5.20-5.55 (1H, m), 7.28-7.59 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.82 (1H, s), 9.96 and 9.97 (total 1H, each s), 12.28 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2927, 1724, 1643, 1621, 1519, 1400, 1116, 746.
MS (LC-ESI) m/z : 600 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇ClFN₃O₆S・0.2H₂O: C, 57.70; H, 4.57; N, 6.96. Found: C, 57.72; H, 4.57; N, 6.87.

実施例５７
3-[2-[1-[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00-2.42 (6H, m), 2.58-2.71 (3H, m), 3.02-3.18 (2H, m), 3.33-3.94 (10H, m), 4.39-4.53 (1H, m), 5.33-5.44 (1H, m), 6.71-7.45 (6H, m), 8.09-8.15 (1H, m).

3-[2-[1-[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.80-2.44 (7H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.93-3.08 (2H, m), 3.23-3.94 (7H, m), 4.22-4.51 (1H, m), 5.19-5.55 (1H, m), 6.83-6.92 (2H, m), 7.06-7.28 (3H, m), 7.35 and 7.52 (total 1H, each s), 7.90-7.93 (1H, m), 10.04 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2927, 1720, 1637, 1577, 1280, 1068.
MS (LC-ESI) m/z : 571 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₈F₂N₄O₅S: C, 58.94; H, 4.95; N, 9.82. Found: C, 58.78; H, 4.91; N, 9.62.

実施例５８
3-[2-[1-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.93-2.37 (6H, m), 2.50-2.67 (3H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 3.30-3.90 (10H, m), 4.30-4.53 (1H, m), 5.25-5.44 (1H, m), 6.71-7.44 (7H, m), 8.11-8.14 (1H, m).

3-[2-[1-[2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニルアミノ)-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(5S)-メトキシメチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.79-2.46 (7H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.22-3.92 (7H, m), 4.24-4.45 (1H, m), 5.20-5.49 (1H, m), 6.83-6.87 (2H, m), 7.07-7.51 (5H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 9.77 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2925, 1720, 1637, 1608, 1571, 1240, 1112.
MS (LC-ESI) m/z : 553 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₉FN₄O₅S・0.6H₂O: C, 59.69; H, 5.40; N, 9.94. Found: C, 59.59; H, 5.18; N, 9.75.

実施例５９
［工程１］
5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-オクタヒドロインドリル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-オクタヒドロインドリル)カルボン酸 (650 mg, 2.4 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩 (439 mg, 2.4 mmol)、HOBt (325 mg, 2.4 mmol)、およびEDC (695 mg, 3.6 mmol)を塩化メチレン(50 ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.0 ml, 14 mmol)を加えた後、一晩、室温で攪拌した。反応液に水を加えた後、塩化メチレンで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、塩化メチレン:メタノール(97:3)溶出部分より標記化合物(1.0 g, 100%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.73 (17H, m), 1.94-2.32 (3H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.81-3.93 (1H, m), 4.18-4.24 (3H, m).

［工程２］
3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-オクタヒドロインドリル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-オクタヒドロインドリル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル (1.0 g, 2.4 mmol)をトルエン(50 ml)に溶解し、Lawesson's reagent (1.1 g, 2.7 mmol)を加えた後、90℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(770 mg, 81%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.76 (17H, m), 2.12-2.39 (3H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.08-3.15 (2H, m), 3.67 and 3.69 (total 3H, each s), 3.84-3.96 (1H, m), 4.94-5.05 (1H, m), 7.34 (1H, s).

［工程３］
3-[2-((2S)-オクタヒドロインドリル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-オクタヒドロインドリル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (770 mg, 1.95 mmol)を4N塩酸ジオキサン溶液(20 ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を精製することなく次の反応に用いた。

［工程４］
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.97 (8H, m), 2.21-2.49 (3H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.07-3.21 (3H, m), 3.48-4.37 (8H, m), 5.23-5.32 (1H, m), 7.34-7.45 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s), 8.12-8.15 (1H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.40-8.53 (1H, m).

［工程５］
3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.02-2.44 (11H, m), 2.53-2.61 (2H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.56-4.17 (6H, m), 5.14-5.41 (1H, m), 7.18-7.73 (6H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 (1H, s), 9.25 and 9.29 (total 1H, each s), 12.27 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1725, 1644, 1513, 1402, 1218, 1101, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 623 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₂ClFN₄O₄S・0.2H₂O: C, 61.32; H, 5.21; N, 8.94. Found: C, 61.21; H, 5.14; N, 8.93.

以下に示す（実施例６０）から（実施例６２）の化合物は、上記（実施例５９）の［工程５］および［工程５］と同様の方法で合成した。

実施例６０
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-((2S)-オクタヒドロインドリル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (0.5 mmol)、2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (286 mg, 0.5 mmol)、EDC (144 mg, 0.75 mmol)、HOBt (68 mg, 0.5 mmol)、およびトリエチルアミン(0.42 ml, 3.0 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を分取TLC (Merck, Silica gel 60, F₂₅₄, 2 mm; メタノール:塩化メチレン=5:95にて展開し、メタノール:塩化メチレン=3:7にて溶出)で精製し、標記化合物(250 mg, 77%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.94 (8H, m), 2.23-2.52 (3H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.09-3.26 (3H, m), 3.60-4.41 (8H, m), 5.29-5.31 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.79 and 7.80 (total 1H, each s), 8.12-8.14 (1H, m), 8.21-8.26 (1H, m), 8.72 and 8.79 (total 1H, each s).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニル)アミノフェニルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (250 mg, 0.38 mmol)をTHF (10 ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5 ml, 1.5 mmol)とメタノール(5.0 ml)を加え、室温下一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の水を加え、1N 塩酸で中性とし、析出する固体をろ取し、標記化合物(190 mg, 78%)を白色固体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17-2.47 (11H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.66-4.14 (6H, m), 5.12-5.42 (1H, m), 7.19-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 7.84 and 7.89 (total 1H, each s), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 and 8.30 (total 1H, each s), 9.32 and 9.36 (total 1H, each s), 12.26 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2931, 1725, 1644, 1502, 1373, 1218, 744.
MS (LC-ESI) m/z : 639 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₂H₃₂Cl₂N₄O₄S・0.5H₂O: C, 59.26; H, 5.13; N, 8.64. Found: C, 59.13; H, 5.15; N, 8.61.

実施例６１
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.95 (8H, m), 2.23-2.47 (3H, m), 2.65-2.69 (2H, m), 3.07-3.24 (3H, m), 3.47-4.38 (5H, m), 5.25-5.30 (1H, m), 7.36-7.55 (4H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 and 8.09 (total 1H, each s), 8.29-8.50 (3H, m).
3-[2-[1-[4-[(3-ベンゾ[b]チエニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.16-2.46 (11H, m), 2.52-2.62 (2H, m), 2.93-3.13 (2H, m), 3.58-3.93 (2H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 5.12-5.47 (1H, m), 7.30-7.56 (5H, m), 8.09 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.44-8.45 (1H, m), 8.63 and 8.65 (total 1H, each s), 10.06 and 10.09 (total 1H, each s), 12.28 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2929, 1722, 1621, 1515, 1402, 1214, 765.
MS (LC-ESI) m/z : 626 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₁H₂₉ClFN₃O₄S₂・0.2H₂O: C, 59.12; H, 4.71; N, 6.67. Found: C, 59.06; H, 4.72; N, 6.67.

実施例６２
3-[2-[1-[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-2.02 (8H, m), 2.20-2.52 (6H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 3.06-3.18 (3H, m), 3.27-4.38 (5H, m), 5.24-5.33 (1H, m), 6.73-7.41 (6H, m), 8.12 (1H, d, J = 10.7 Hz).

3-[2-[1-[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリルアセチル]-(2S)-オクタヒドロインドリル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13-2.46 (14H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.63-3.97 (2H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 5.10-5.45 (1H, m), 6.84-7.50 (6H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 10.04 (1H, br s).
IR (ATR) cm^-1 : 2927, 1720, 1639, 1577, 1280, 1203, 1068, 804.
MS (LC-ESI) m/z : 581 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₀F₂N₄O₄S・0.3H₂O: C, 61.48; H, 5.26; N, 9.56. Found: C, 61.41; H, 5.18; N, 9.48.

実施例63
3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

オキザリルクロリド (0.52 ml, 6.0 mmol) の塩化メチレン溶液 (50 ml) に窒素雰囲気で撹拌下、ジメチルスルホキシド (0.85 ml, 12.0 mmol) の塩化メチレン溶液 (3 ml) を-78 ℃にて滴下した。反応液をさらに同温度で50分間攪拌した後、3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (0.71 g, 2.0 mmol) の塩化メチレン溶液を滴下し1.5時間攪拌した。さらに、この反応液に同温度にて、トリエチルアミン (2.51 ml, 18.0 mmol) を加え30分間攪拌後、0 ℃に昇温し、30分間攪拌した。この反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、0.5時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し (Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40S, 溶出溶媒：酢酸エチル：n-ヘキサン＝ 20%-60%)、標記化合物 (0.53 g, 75%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.97-3.06 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.74 and 3.79 (total 1H, each s, amide isomers), 3.90-4.09 (1H, m), 5.41-5.79 (1H, m), 7.40 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 355 (M⁺+1).

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (3.07 g, 8.66 mmol) および3-メトキシアゼチジン塩酸塩 (2.77 g, 22.4 mmol) の1,2-ジクロロエタン溶液 (100 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (3.67 g, 17.32 mmol) を加え19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え0.5時間攪拌した後に、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40M, 溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール= 0%-10%)、標記化合物 (2.32 g, 63%) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 and 1.45(total 9H, each s, amide isomers), 1.94-2.22 (1H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.83 (2H, s), 2.93-3.00 (1H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.22 (3H, s), 3.23-3.42 (2H, m), 3.48-3.65 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.96-5.16 (1H, m), 7.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 426 (M⁺+1).

3-[2-[(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (2.32 g, 5.45 mmol) に、4 N 塩酸/ジオキサン溶液 (100 ml) を加え17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンにて希釈し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを10とした後、塩化メチレンにて抽出した。あわせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。標記化合物 (1.27 g, 72%) を黄色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.68-1.79 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.83-3.07 (5H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.30-3.49 (1H, m), 3.50-3.64 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.95-4.02 (1H, m), 4.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 326 (M⁺+1).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (202 mg, 0.56 mmol)、3-[2-[(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (181 mg, 0.56 mmol), EDC・HCl (160 mg, 0.83 mmol) およびHOBt (113 mg, 0.83 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.39 ml, 2.78 mmol) を加え、2日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：25S, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル= 10%-30%)、標記化合物 (238 mg, 64%) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11-2.54 (2H, m), 2.61-2.71 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 3.01-3.39 (7H, m), 3.41-3.76 (7H, m), 3.83-3.94 (4H, m), 5.32 and 5.38 (total 1H, each dd, J = 8.8, 2.9 and 8.3, 4.2 Hz respectively, amide isomers), 7.23 and 7.25 (total 1H, each s, amide isomers), 7.30-7.44 (4H, m), 7.46 and 7.47 (total 1H, each s, amide isomers), 7.80 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.09-8.18 (1H, m), 8.26 and 8.31 (total 1H, each s, amide isomers), 8.45 and 8.53 (total 1H, each d, each J = 12.0 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 668 (M⁺+1), 670 (M⁺+3).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (238 mg, 0.36 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、4日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを7に調整し、クルロロホルム/メタノール [10/1 (v/v)]にて抽出した。あわせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し[クルロロホルム/エタノール = 5/1 (v/v)]、標記化合物 (217 mg) を無色ガラス状固体として得、ジオキサンより凍結乾燥し187 mg (79%) を無色ガラス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.68 (4H, m), 2.93-3.16 (4H, m), 3.23 and 3.23 (total 3H, each s, amide isomers), 3.34 and 3.44 (total 1H, d and dd, J = 15.7 and 12.3, 5.6 Hz respectively, amide isomers), 3.51-3.79 (6H, m), 3.81 and 3.83 (total 3H, each s, amide isomers), 3.92-4.03 (2H, m), 5.36 and 5.38 (total 1H, each dd, J = 8.6, 4.7and 8.6, 5.1 Hz respectively, amide isomers), 7.20-7.44 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.07-8.14 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.37 and 8.47 (total 1H, each d, J = 11.8 and 12.0 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 654 (M⁺+1), 656 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2939, 2833, 1720, 1649, 1583, 1514, 1466.

以下に示す実施例64から実施例68の化合物は、実施例63と同様の方法で製造した。

実施例64
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.54 (2H, m), 2.66 (2H, td, J = 7.5, 2.4 Hz), 2.79-2.91 (2H, m), 2.97-3.18 (3H, m), 3.21 and 3.24 (total 3H, each s, amide isomers), 3.29-3.65 (4H, m), 3.66-3.83 (5H, m), 3.84-3.96 (4H, m), 5.34-5.43 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.40-7.40 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.10-8.17 (1H, m), 8.22 and 8.25 (total 1H, each s, amide isomers), 8.73 and 8.81 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 684 (M⁺+1), 686 (M⁺+3).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.51 (2H, m), 2.54-2.71 (3H, m), 2.95-3.18 (4H, m), 3.23 and 3.24 (total 3H, each s, amide isomers), 3.35-3.88 (8H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 5.36-5.44 (1H, m), 7.13-7.47 (6H, m), 7.72 and 7.74 (total 1H, each s, amide isomers), 8.07-8.20 (2H, m), 8.64 and 8.73 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 670 (M⁺+1), 672 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2931, 2831, 1720, 1649, 1568, 1533, 1500, 1468.
Anal. Calcd for C₃₂H₃₃Cl₂N₅O₅S・1.25H₂O: C, 55.45; H, 5.16; Cl, 10.23; N, 10.10; S, 4.63. Found: C, 55.64; H, 5.13; Cl, 10.13; N, 9.61; S, 4.52.

実施例65
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.54 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.02-3.19 (3H, m), 3.22 and 3.24 (total 3H, each s, amide isomers), 3.31-3.76 (7H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 5.33 and 5.38 (total 1H, each dd, J = 9.1, 2.9 and 8.6 4.4 Hz respectively, amide isomers), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.42-7.56 (2H, m), 7.91 and 8.09 (total 1H, dd and d, J = 7.8, 3.4 and 9.6 Hz respectively, amide isomers), 8.30 and 8.35 (total 1H, each s, amide isomers), 8.37 and 8.40 (total 1H, each s, amide isomers), 8.46 and 8.49 (total 1H, each s, amide isomers), 8.47-8.49 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 671 (M⁺+1), 673 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17-2.41 (1H, m), 2.46-2.79 (6H, m), 3.04-3.34 (3H, m), 3.36-3.67 (4H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.91-4.24 (1H, m), 5.34-5.43 (1H, m), 7.27-7.58 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 and 8.10 (total 1H, each s, amide isomers), 8.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.41-8.50 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 658 (M⁺+1), 660 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2956, 2889, 2856, 1720, 1645, 1585, 1516.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₀ClFN₄O₅S・H₂O: C, 55.15; H, 4.78; Cl, 5.25; F, 2.81; N, 8.30; S, 9.50.
Found: C, 55.37; H, 4.83; Cl, 5.07; F, 2.62; N, 7.96; S, 9.27.

実施例66
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.56 (2H, m), 2.66 (2H, td, J = 7.5, 4.8 Hz), 2.82-2.90 (2H, m), 3.05-3.17 (3H, m), 3.22 and 3.24 (total 3H, each s, amide isomers), 3.35-3.65 (3H, m), 3.66-3.83 (5H, m), 3.85-3.99 (2H, m), 5.36 and 5.39 (total 1H, each dd, J = 8.8, 2.9 and 8.6, 4.4 Hz respectively, amide isomers), 7.32 and 7.35 (total 1H, each s, amide isomers), 7.40-7.55 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 3.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.48 (1H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 8.65 and 8.73 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 687 (M⁺+1), 689 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17-2.41 (1H, m), 2.46-2.79 (6H, m), 3.04-3.34 (3H, m), 3.36-3.67 (4H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.91-4.24 (1H, m), 5.34-5.43 (1H, m), 7.27-7.58 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 and 8.10 (total 1H, each s, amide isomers), 8.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.41-8.50 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 673 (M⁺+1), 675 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2941, 2833, 1712, 1647, 1587, 1558, 1522.

実施例67
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.12-2.56 (3H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 2.77-2.99 (2H, m), 3.02-3.19 (3H, m), 3.22 and 3.24 (total 3H, each s, amide isomers), 3.31-3.78 (7H, m), 3.83-4.20 (1H, m), 5.33 and 5.38 (total 1H, each dd, J = 9.1, 2.9 and 8.3, 4.4 Hz respectively, amide isomers), 7.13-7.19 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.32 and 7.36 (total 1H, each t, J = 0.7 and 1.0 Hz respectively, amide isomers), 7.40-7.50 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.28 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.38 and 8.47 (total 1H, each d, each J = 11.8 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 655 (M⁺+1), 657 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16 (1H, dt, J = 13.4, 5.0 Hz), 2.31-2.48 (1H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.95-3.17 (4H, m), 3.23 and 3.24 (total 3H, each s, amide isomers), 3.30-3.84 (5H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 5.36 and 5.38 (total 1H, each dd, J = 8.6, 4.7 and 8.6, 4.9 Hz respectively, amide isomers), 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.35-7.47 (3H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.23 and 8.27 (total 1H, each s, amide isomers), 8.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 and 8.26 (total 1H, each d, J = 11.0 and 11.8 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 641 (M⁺+1), 643 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2941, 2833, 1712, 1647, 1558, 1522, 1448.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₀ClFN₄O₆S・H₂O: C, 56.49; H, 4.89; Cl, 5.38; F, 2.88; N, 8.50; S, 4.86.
Found: C, 56.53; H, 4.90; Cl, 5.19; F, 2.81; N, 8.07; S, 4.67.

実施例68
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.09-2.56 (2H, m), 2.66 (2H, td, J = 7.5, 3.8 Hz), 2.80-2.89 (2H, m), 3.02-3.18 (3H, m), 3.22 and 3.24 (total 3H, each s, amide isomers), 3.33-3.96 (9H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 5.36 and 5.39 (total 1H, each dd, J = 9.1, 2.7 and 8.3, 4.2 Hz respectively, amide isomers), 7.32 and 7.35 (total 1H, each s, amide isomers), 7.39-7.51 (3H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.20 and 8.24 (total 1H, each s, amide isomers), 8.29 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.63 and 8.71 (total 1H, each s, amid isomers).
MS (ESI) m/z : 670 (M⁺+1), 672 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.09-2.68 (4H, m), 2.94-3.20 (4H, m), 3.23 and 3.24 (total 3H, each s, amide isomers), 3.24-3.83 (6H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 8.5, 5.0 Hz), 7.22 and 7.33 (total 1H, each s, amide isomers), 7.33-7.44 (3H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.99-8.05 (1H, m), 8.20 and 8.26 (total 1H, each s, amide isomers), 8.28 and 8.31 (total 1H, each s, amide isomers), 8.54 and 8.57 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 657 (M⁺+1), 659 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2939, 2833, 1718, 1643, 1572, 1508, 1427.
Anal. Calcd for C₃₁H₃₀Cl₂N₄O₆S・H₂O: C, 55.11; H, 4.77; Cl, 10.50; N, 8.29; S, 4.75.
Found: C, 55.25; H, 4.78; Cl, 10.22; N, 7.99; S, 4.70.

実施例69
3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[1-(3-メトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (2.25 g, 6.35 mmol) および3-エトキシアゼチジン塩酸塩 (1.75 g, 12.7 mmol) の1,2-ジクロロエタン溶液 (50 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.69 g, 12.70 mmol) を加え17時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え0.5時間攪拌した後に、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40M, 溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール= 0%-20%)、一部エステル交換によって生成したエチルエステルを含む混合物として標記化合物を (2.80 g) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 2.64 (3H, dd, J = 14.0, 7.4 Hz), 2.78-2.87 (2H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.06-3.17 (3H, m), 3.34-3.42 (2H, m), 3.51-3.65 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 440 (M⁺+1), m/z : 454 (M⁺+1, ethyl ester) .

3-[2-[(4S)-[1-(3-エトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[1-(3-エトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (2.80 g, 6.35 mmol) に、4 N 塩酸/ジオキサン溶液 (50 ml) を加え24時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンにて希釈し、飽和重曹水を加えpHを10とした後、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。標記化合物 (1.02 g, 47%) を淡褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z : 340 (M⁺+1).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-エトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (359 mg, 1.0 mmol)、 3-[2-[(4S)-[1-(3-エトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (256 mg, 0.68 mmol), EDC・HCl (288 mg, 1.50 mmol) およびHOBt (203 mg, 1.5 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (1.39 ml, 10 mmol) を加え、2日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：25S, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル= 0-10%)、標記化合物 (320 mg, 69%) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.28 (5H, m), 2.10-2.55 (2H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.01-3.18 (3H, m), 3.25-3.80 (7H, m), 3.87 and 3.88 (total 3H, each s, amide isomers), 3.92-4.01 (1H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 5.32 and 5.37 (total 1H, each dd, J = 9.1, 2.9 and 8.6, 4.4 Hz respectively, amide isomers), 7.20-7.50 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10-8.18 (1H, m), 8.26 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.44 and 8.53 (total 1H, each d, J = 12.0 and 12.5 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 682 (M⁺+1), 683 (M⁺+3).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-エトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-エトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (320 mg, 0.47 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、15時間攪拌した。反応液を1 N 塩酸を用いてpH を6に調整した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し[溶出溶媒：クルロロホルム/エタノール = 10/1 (v/v)]、標記化合物 (250 mg) を無色ガラス状固体として得、ジオキサンより凍結乾燥し228 mg (73%) を無色ガラス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, td, J = 7.0, 1.6 Hz), 2.03-2.20 (2H, m), 2.30-2.70 (3H, m), 2.98-3.19 (4H, m), 3.22-3.49 (3H, m), 3.56-3.88 (7H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 5.34-5.44 (1H, m), 7.21-7.45 (5H, m), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.07-8.15 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.38 and 8.48 (total 1H, each d, J = 11.8 and 12.0 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 668 (M⁺+1), 670 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2970, 2935, 1718, 1649, 1585, 1516, 1468.

以下に示す実施例70から実施例72の化合物は、実施例69と同様の方法で製造した。

実施例70
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-エトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.28 (5H, m), 2.11-2.54 (3H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.00-3.48 (6H, m), 3.50-3.83 (4H, m), 3.87 and 3.88 (total 3H, each s, amide isomers), 3.91-4.19 (2H, m), 5.34-5.43 (1H, m), 7.23-7.49 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.09-8.16 (1H, m), 8.21 and 8.25 (total 1H, each s, amide isomers), 8.72 and 8.80 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 698 (M⁺+1), 700 (M⁺+3).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(3-エトキシ)アゼチジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, td, J = 7.0, 2.9 Hz), 2.12-2.21 (1H, m), 2.35-2.73 (4H, m), 2.97-3.50 (7H, m), 3.58-3.88 (7H, m), 4.01-4.15 (2H, m), 5.37-5.45 (1H, m), 7.20-7.46 (5H, m), 7.72 and 7.75 (total 1H, each s, amide isomers), 8.07-8.15 (2H, m), 8.65 and 8.74 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 684 (M⁺+1), 686 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2970, 2850, 1716, 1649, 1568, 1533, 1500.

実施例71
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-1-(3-エトキシ)アゼチジニル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.28 (6H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 2.11-2.53 (3H, m), 2.59-2.90 (2H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.23-3.85 (8H, m), 3.89-4.22 (3H, m), 5.33 and 5.37 (total 1H, each dd, J = 9.1, 2.9 and 8.3, 4.4 Hz respectively, amide isomers), 7.22-7.39 (1H, m), 7.42-7.56 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 3.4 Hz), 8.07-8.11 (1H, m), 8.29-8.40 (1H, m), 8.50-8.44 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 685 (M⁺+1), 687 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-1-(3-エトキシ)アゼチジニル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.23 (2H, m), 2.31-2.71 (4H, m), 2.97-3.50 (7H, m), 3.58-3.83 (4H, m), 3.96-4.18 (2H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 7.21-7.55 (4H, m), 7.89 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.28-8.49 (3H, m).
MS (ESI) m/z : 671 (M⁺+1), 673 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2972, 2852, 1716, 1647, 1585, 1518, 1400.

実施例72
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-1-(3-エトキシ)アゼチジニル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, q, J = 8.1 Hz), 1.22-1.29 (2H, m), 2.10-2.55 (2H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.04-3.17 (3H, m), 3.32-3.83 (7H, m), 3.92-4.05 (1H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.42-7.55 (3H, m), 7.91 (1H, q, J = 3.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.27 and 8.31 (total 1H, each s, amide isomers), 8.45-8.50 (1H, m), 8.65 and 8.72 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 701 (M⁺+1), 703 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-1-(3-エトキシ)アゼチジニル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14-1.22 (3H, m), 2.03-2.21 (2H, m), 2.32-2.75 (4H, m), 2.99-3.51 (6H, m), 3.56-3.87 (4H, m), 4.00-4.16 (2H, m), 5.40 (1H, dd, J = 8.4, 5.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.30-7.54 (4H, m), 7.88 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 3.9, 0.9 Hz), 8.26 and 8.31 (total 1H, each s, amide isomers), 8.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 and 8.65 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 687 (M⁺+1), 689 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2970, 2848, 1716, 1647, 1570, 1504.
Anal. Calcd for C₃₂H₃₂Cl₂N₄O₅S₂・0. 5H₂O: C, 53.78; H, 4.94; Cl, 9.92; N, 7.84; S, 8.97.
Found: C, 54.11; H, 4.78; Cl, 9.58; N, 7.48; S, 8.54.

実施例73
3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (2.25 g, 6.35 mmol) および4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩 (1.00 g, 6.35 mmol) の1,2-ジクロロエタン溶液 (50 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2.69 g, 12.69 mmol) を加え20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え0.5時間攪拌した後に、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40M, 溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル = 50%-100%)、不純物としてエチルエステルを含む標記化合物 (2.22 g, 76%) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.61 (11H, m), 1.86-2.18 (4H, m), 2.46-2.74 (6H, m), 2.83-2.95 (1H, m), 3.06-3.17 (2H, m), 3.28 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.69 (2H, s), 3.98-4.08 (1H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 7.35 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 460 (M⁺+1).

3-[2-[(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (2.92 g, 6.35 mmol) の塩化メチレン溶液 (100 ml) に、室温にてトリフルオロ酢酸 (20 ml) を加え3日間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に飽和重曹水を加え0.5時間攪拌した後、塩化メチレンにて抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、不純物としてエチルエステルを含む標記化合物 (2.21 g, 94%) を緑色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.51 (1H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.09 (5H, m), 2.48-2.70 (7H, m), 2.93-3.16 (4H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.98 (1H, s), 4.57 (1H, dd, J = 8.8, 7.4 Hz), 7.39-7.37 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 360 (M⁺+1).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)- [1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (359 mg, 1.0 mmol)、3-[2-[(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (368 mg, 1.0 mmol), EDC・HCl (286 mg, 1.5 mmol) およびHOBt (202 mg, 1.5 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.69 ml, 10.0 mmol) を加え、17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：25S, 溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル = 50%-100%)、不純物としてエチルエステルを含む標記化合物 (408 mg, 58%) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.88-2.31 (5H, m), 2.48-2.75 (6H, m), 2.81-3.52 (4H, m), 3.56-3.74 (4H, m), 3.88 and 3.89 (total 3H, each s, amide isomers), 3.94-4.02 (1H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 4.29-4.41 (1H, m), 5.30-5.39 (1H, m), 7.32-7.46 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s, amide isomers), 8.10-8.18 (1H, m), 8.27 and 8.31 (total 1H, each s, amide isomers), 8.45 and 8.54 (total 1H, each d, J = 11.8 and 12.0 Hz respectively, amide isomers).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)- [1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)- [1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (408 mg, 0.58 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、14時間攪拌した。反応液を1 N 塩酸を用いてpHを6に調整し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し [溶出溶媒：クルロロホルム/メタノール = 20/1 (v/v)]、標記化合物 (214 mg) を無色ガラス状固体として得、ジオキサンより凍結乾燥し209 mg (79%) を淡黄色ガラス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.91-2.10 (4H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.51-2.76 (7H, m), 2.81-3.19 (3H, m), 3.29-3.92 (6H, m), 3.91-4.51 (1H, m), 5.31-5.44 (1H, m), 7.27-7.44 (5H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 8.05-8.23 (2H, m), 8.63 (1H, s), 8.74 and 8.75 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 687 (M⁺+1), 689 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 1720, 1655, 1626, 1585, 1516, 1468.

以下に示す実施例74から実施例78の化合物は、実施例73と同様の方法で製造した。

実施例74
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)- [1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.91-2.08 (5H, m), 2.09-2.34 (1H, m), 2.47-2.73 (5H, m), 2.78-3.20 (3H, m), 3.25-3.54 (1H, m), 3.64-3.82 (4H, m), 3.88 and 3.89 (total 3H, each s, amide isomers), 3.95-4.03 (1H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 5.33-5.39 (1H, m), 7.29-7.49 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.10-8.17 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 12.3 Hz), 8.74 and 8.81 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 717 (M⁺+1), 719 (M⁺+3).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.91-2.10 (4H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.51-2.76 (7H, m), 2.81-3.19 (3H, m), 3.29-3.92 (6H, m), 3.91-4.51 (1H, m), 5.31-5.44 (1H, m), 7.27-7.44 (5H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 8.05-8.23 (2H, m), 8.63 (1H, s), 8.74 and 8.75 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 704 (M⁺+1), 706 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2964, 2852, 1720, 1653, 1533, 1500, 1469.

実施例75
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.89-2.34 (5H, m), 2.48-2.72 (7H, m), 2.80-3.54 (4H, m), 3.57-3.75 (4H, m), 3.91-4.44 (2H, m), 5.31-5.37 (1H, m), 7.35-7.57 (4H, m), 7.91 and 7.92 (total 1H, each d, J = 8.1 and 7.8 Hz respectively, amide isomers), 8.09 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.33 and 8.39 (total 1H, each d, J = 14.2 and 11.8 Hz respectively, amide isomers), 8.50-8.45 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 705 (M⁺+1), 707 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17-2.41 (1H, m), 2.46-2.79 (6H, m), 3.04-3.34 (3H, m), 3.36-3.67 (4H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.91-4.24 (1H, m), 5.34-5.43 (1H, m), 7.27-7.58 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 and 8.10 (total 1H, each s, amide isomers), 8.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.41-8.50 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 691 (M⁺+1), 693 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 1718, 1649, 1587, 1518, 1400.
Anal. Calcd for C₃₂H₃₀ClF₃N₄O₄S₂・0.5H₂O: C, 54.89; H, 4.46; Cl, 5.06; F, 8.14; N, 8.00; S, 9.16.
Found: C, 54.88; H, 4.37; Cl, 4.74; F, 7.73; N, 7.70; S, 9.25.

実施例76
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.90-2.05 (5H, m), 2.09-2.35 (1H, m), 2.49-2.71 (5H, m), 2.77-3.56 (5H, m), 3.64-3.83 (4H, m), 3.96-4.43 (2H, m), 5.36 (1H, dd, J = 15.6, 7.8 Hz), 7.34-7.57 (4H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 3.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.1, 3.2 Hz), 8.65 and 8.72 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 721 (M⁺+1), 723 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17-2.41 (1H, m), 2.46-2.79 (6H, m), 3.04-3.34 (3H, m), 3.36-3.67 (4H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.91-4.24 (1H, m), 5.34-5.43 (1H, m), 7.27-7.58 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 and 8.10 (total 1H, each s, amide isomers), 8.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.41-8.50 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 707 (M⁺+1), 709 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 1718, 1647, 1570, 1423, 1362, 1296.
Anal. Calcd for C₃₂H₃₀Cl₂F₂N₄O₄S₂・0.5H₂O: C, 53.63; H, 4.36; Cl, 9.89; F, 5.30; N, 7.82; S, 8.77.
Found: C, 53.31; H, 4.27; Cl, 9.65; F, 5.14; N, 7.57; S, 8.77.

実施例77
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.91-2.33 (5H, m), 2.48-2.71 (6H, m), 2.78-3.05 (2H, m), 3.06-3.66 (4H, m), 3.66-3.71 (3H, m), 3.95-4.43 (2H, m), 5.30-5.37 (1H, m), 7.35-7.48 (4H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.39 and 8.47 (total 1H, each d, J = 11.5 and 11.8 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 688 (M⁺+1), 690 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.93-2.30 (5H, m), 2.55-2.76 (7H, m), 2.83-3.19 (3H, m), 3.25-3.47 (1H, m), 3.52-3.75 (2H, m), 3.90-4.53 (1H, m), 5.32-5.42 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.37-7.45 (4H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.99-8.07 (1H, m), 8.47-8.19 (3H, m).
MS (ESI) m/z : 675 (M⁺+1), 677 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 1720, 1672, 1645, 1587, 1560, 1522, 1448.
Anal. Calcd for C₃₂H₃₀ClF₃N₄O₅S・0.5H₂O: C, 56.18; H, 4.57; Cl, 5.18; F, 8.33; N, 8.19; S, 4.69.
Found: C, 55.90; H, 4.47; Cl, 5.07; F, 8.02; N, 7.91; S, 4.62.

実施例78
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.92-2.34 (5H, m), 2.49-2.72 (5H, m), 2.80-3.58 (5H, m), 3.65-3.85 (4H, m), 3.97-4.44 (3H, m), 5.33-5.39 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.35-7.47 (4H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.70 and 8.73 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 705 (M⁺+1), 707 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.94-2.34 (6H, m), 2.53-2.77 (6H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 3.11 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.33-3.87 (3H, m), 3.93-4.56 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 17.4, 9.1 Hz), 7.28 (1H, s), 7.37-7.48 (4H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 8.00-8.07 (1H, m), 8.18 and 8.23 (total 1H, each s, amide isomers), 8.286 and 8.294 (total 1H, each s, amide isomers), 8.59 and 8.69 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 657 (M⁺+1), 659 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2939, 2833, 1718, 1643, 1572, 1508, 1427.
Anal. Calcd for C₃₂H₃₀Cl₂F₂N₄O₅S・1.5H₂O: C, 53.49; H, 4.63; Cl, 9.87; F, 5.29; N, 7.80; S, 4.46.
Found: C, 53.06; H, 4.20; Cl, 9.59; F, 5.13; N, 7.56; S, 4.42.

実施例79
3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (2.0 g, 5.64 mmol) および4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジン 2トリフルオロ酢酸塩 (2.39 g, 8.46 mmol) の1,2-ジクロロエタン溶液 (50 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (3.59 g, 16.93 mmol) を加え32時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え0.5時間攪拌した後に、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40M, 溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール= 0%-5%)、標記化合物 (2.55 g, 89%) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (6H, s), 1.43 (9H, s), 1.54 (0H, s), 1.90-2.10 (1H, m), 2.43-2.89 (8H, m), 2.97 (2H, q, J = 9.5 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.27 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.69 (3H, s), 7.29 and 7.33 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 507 (M⁺+1).

3-[2-[(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル 2塩酸塩

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (2.55 g, 5.03 mmol) に、4 N 塩酸/ジオキサン溶液 (50 ml) を加え13時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロロホルムにて希釈後、さらにエーテルを加え析出した固体を濾取した。減圧下にて乾燥し、標記化合物 (3.02 g, over yield) を無色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z : 407 (M⁺+1).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (0.27 g, 0.75 mmol)、3-[2-[(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (0.39 g, 0.75 mmol)、 EDC・HCl (0.22 g, 1.13 mmol) およびHOBt (0.15 g, 1.13 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.52 ml, 3.75 mmol) を加え、14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：25M, 溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール= 0%-10%)、標記化合物 (340 mg, 61%) を褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01-2.29 (1H, m), 2.42-3.51 (18H, m), 3.55-3.79 (4H, m), 3.82-4.01 (4H, m), 5.25-5.55 (1H, m), 7.23-7.48 (5H, m), 7.80 (1H, s), 7.81 (0H, s), 8.10-8.18 (1H, m), 8.27 and 8.31 (total 1H, each s, amide isomers), 8.45 and 8.54 (total 1H, each d, J = 11.7 and 12.2 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 749 (M⁺+1), 751 (M⁺+3).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[ 1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (0.34 g, 0.45 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液を1 N 塩酸にてpHを7に調整し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し [溶出溶媒：クルロロホルム/エタノール = 5/1 (v/v)]、エーテル / クロロホルム / n-ヘキサンにて再結晶し、標記化合物 (218 mg, 67%) を無色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.11-2.29 (1H, m), 2.48-2.79 (10H, m), 2.81-3.19 (6H, m), 3.30-3.46 (1H, m), 3.50-3.77 (2H, m), 3.85 and 3.87 (total 3H, each s, amide isomers), 4.00 and 4.40 (total 1H, each dd, J = 9.9, 7.2 and 11.3, 6.9 Hz respectively, amide isomers), 5.26-5.60 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.28-7.45 (3H, m), 7.76 and 7.79 (total 1H, each s, amide isomers), 8.09-8.15 (1H, m), 8.24 and 8.25 (total 1H, each s, amide isomers), 8.36 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.48 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 735 (M⁺+1), 737 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 3435, 3114, 2947, 2883, 2821, 1718, 1644.

以下に示す実施例80から実施例84の化合物は、実施例79と同様の方法で製造した。

実施例80
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06-2.27 (1H, m), 2.36-3.52 (16H, m), 3.62-4.02 (10H, m), 5.30-5.39 (1H, m), 7.24-7.46 (5H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 8.09-8.17 (1H, m), 8.22 and 8.25 (total 1H, each s, amide isomers) 8.73 and 8.81 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 765 (M⁺+1), 767 (M⁺+3).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.81-1.90 (1H, m), 2.13-2.32 (1H, m), 2.44-3.17 (14H, m), 3.34-4.51 (8H, m), 5.25-5.59 (1H, m), 7.23-7.44 (5H, m), 7.74 and 7.78 (total 1H, each s, amide isomers), 8.08-8.14 (1H, m), 8.16 and 8.18 (total 1H, each s, amide isomers), 8.63 and 8.67 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 751 (M⁺+1), 753 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2951, 2823, 1720, 1653, 1568, 1533.
Anal. Calcd for C₃₄H₃₅Cl₂F₃N₅O₅S・0.75H₂O: C, 53.37; H, 4.81; Cl, 9.27; F, 7.45; N, 10.98; S, 4.19.
Found: C, 53.66; H, 4.71; Cl, 9.30; F, 7.04; N, 10.62; S, 4.17.

実施例81
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.95-2.31 (2H, m), 2.42-3.20 (14H, m), 3.19-3.65 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.76-4.44 (2H, m), 5.33 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.56 (4H, m), 7.91 and 7.92 (total 1H, each d, J = 7.8 and 8.1 Hz respectively, amide isomers), 8.08 and 8.10 (total 1H, each s, amide isomers), 8.29-8.53 (3H, m).
MS (ESI) m/z : 752 (M⁺+1), 754 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15-2.28 (1H, m), 2.50-3.21 (13H, m), 3.28-3.48 (1H, m), 3.54-3.77 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J = 9.8, 6.9 Hz), 4.41 (0H, dd, J = 11.0, 6.9 Hz), 5.33-5.40 (1H, m), 7.24 and 7.25 (total 1H, each s, amide isomers), 7.34-7.56 (4H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.28-8.62 (3H, m), 8.29-8.32 (3H, m).
MS (ESI) m/z : 738 (M⁺+1), 740 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 3413, 2956, 2848, 2823, 1718, 1653, 1585, 1518.

実施例82
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.56 (2H, m), 2.66 (2H, td, J = 7.5, 4.8 Hz), 2.82-2.90 (2H, m), 3.05-3.17 (3H, m), 3.22 (3H, s), 3.24 (0H, s), 3.35-3.65 (3H, m), 3.66-3.83 (5H, m), 3.85-3.99 (2H, m), 5.36 and 5.39 (total 1H, each dd, J = 8.8, 2.9 and 8.6, 4.4 Hz respectively, amide isomers), 7.32 and 7.35 (total 1H, each s, amide isomers), 7.40-7.55 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.8, 3.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.48 (1H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 8.65 and 8.73 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 768 (M⁺+1), 770 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.78-2.28 (1H, m), 2.40-3.20 (13H, m), 3.29-3.52 (1H, m), 3.49-4.44 (6H, m), 5.34 (1H, q, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, s), 7.32-7.55 (4H, m), 7.90 and 7.91 (total 1H, each d, J = 7.8 and 8.3 Hz respectively, amide isomers), 8.07 and 8.09 (total 1H, each s, amide isomers), 8.27 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.47 and 8.48 (total 1H, each d, J = 7.6 and 7.8 Hz respectively, amide isomers), 8.64 and 8.71 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 754 (M⁺+1), 756 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2951, 2819, 1718, 1649, 1570, 1502, 1456.
Anal. Calcd for C₃₃H₃₂Cl₂F₃N₅O₄S・0.5H₂O: C, 51.90; H, 4.36; Cl, 9.28; F, 7.46; N, 9.17; S, 4.36.
Found: C, 51.87; H, 4.71; Cl, 9.30; F, 7.04; N, 10.62; S, 4.17.

実施例83
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98-2.29 (2H, m), 2.43-3.18 (13H, m), 3.22-3.40 (1H, m), 3.40-3.71 (6H, m), 3.97 and 4.35 (total 1H, each dd, J = 10.0, 6.6 and 10.7, 6.3 Hz respectively, amide isomers), 5.29-5.36 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.34-7.49 (4H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.22-8.32 (2H, m), 8.39 and 8.47 (total 1H, each d, each J = 11.8 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 736 (M⁺+1), 738 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.31 (1H, m), 2.48-2.79 (11H, m), 2.82-3.18 (5H, m), 3.29-3.77 (3H, m), 4.01 and 4.41 (total 1H, each dd, J = 10.0, 6.8 and 12.1, 6.7 Hz respectively, amide isomers) 5.33-5.41 (1H, m), 7.24-7.49 (4H, m), 7.52-7.64 (1H, m), 8.01-8.10 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.29 and 8.31 (total 1H, each s, amide isomers), 8.33 and 8.44 (total 1H, each d, J = 10.3 and 11.5 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 722 (M⁺+1), 724 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 3415, 2956, 2825, 1714, 1649, 1587, 1558, 1522.

実施例84
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65-2.29 (2H, m), 2.44-3.20 (14H, m), 3.30-3.53 (2H, m), 3.64-4.20 (6H, m), 4.37 (1H, dd, J = 10.8, 6.4 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 15.2, 7.4 Hz), 7.36 and 7.38 (total 1H, each s, amide isomers), 7.39-7.48 (2H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 8.01-8.09 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 12.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.65 and 8.72 (total 1H, each d, each J = 1.7 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 752 (M⁺+1), 754 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル-(4S)-[1-(4-(2,2,2-トリフルオロ)エチル)ピペラジニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.14-2.31 (1H, m), 2.52-3.16 (15H, m), 3.33-4.10 (4H, m), 4.43 (1H, dd, J = 11.1, 6.5 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 17.2, 8.2 Hz), 7.34-7.46 (4H, m), 7.51-7.63 (1H, m), 8.00-8.09 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 16.4 Hz), 8.28 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.58 and 8.68 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 738 (M⁺+1), 740 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2952, 2823, 1718, 1644, 1570, 1506, 1450.
Anal. Calcd for C₃₃H₃₂Cl₂F₃N₅O₅S・H₂O: C, 52.39; H, 4.53; Cl, 9.37; F, 7.53; N, 9.26; S, 4.24.
Found: C, 52.57; H, 4.30; Cl, 9.13; F, 7.26; N, 8.86; S, 4.20.

実施例85
3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (3.0 g, 8.46 mmol) およびcis-2,6-ジメチルモルホリン (東京化成：カタログＮｏ；D0746) (2.10 ml, 16.93 mmol) の1,2-ジクロロエタン溶液 (50 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (5.38 g, 25.39 mmol) を加え22時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え0.5時間攪拌した後に、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40M, 溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール= 0%-5%)、標記化合物 (3.53 g, 92%) を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08-1.33 (14H, m), 1.36-1.58 (2H, m), 1.68-1.85 (2H, m), 1.94-2.18 (1H, m), 2.55-2.80 (5H, m), 3.12 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.23-3.34 (1H, m), 3.53-3.67 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.81-4.18 (1H, m), 4.97-5.16 (1H, m), 7.34 (1H, s).
MS (ESI) m/z : 454 (M⁺+1).

3-[2-[(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル２塩酸塩

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (3.53 g, 7.78 mmol) に、4 N 塩酸/ジオキサン溶液 (50 ml) を加え17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロロホルムにて希釈後、さらにエーテルを加え析出した固体を濾取した。減圧下にて乾燥し、標記化合物 (3.38 g, over yield) を淡黄色固体として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z : 356 (M⁺+1).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸(0.27 g, 0.75 mmol)、 3-[2-[(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル２塩酸塩 (0.29 g, 0.75 mmol), EDC・HCl (0.22 g, 1.13 mmol) およびHOBt (0.15 g, 1.13 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.52 ml, 3.75 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：25M, 溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール= 0%-10%)、標記化合物 (410 mg, 79%) を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13 (3H, d, J = 10.0 Hz), 1.15 and 1.17 (total 3H, each d, J = 6.4 and 6.6 Hz respectively, amide isomers), 1.70-1.90 (2H, m), 2.11-2.30 (1H, m), 2.56-2.92 (6H, m), 3.06-3.72 (9H, m), 3.89 and 3.89 (total 3H, each s, amide isomers), 3.97 and 4.32 (total 1H, each dd, J = 10.0, 6.6 and 11.8, 6.6 Hz respectively, amide isomers), 5.29-5.36 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.32-7.46 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s, amide isomers), 8.10-8.17 (1H, m), 8.28 and 8.31 (total 1H, each s, amide isomers), 8.45 and 8.54 (total 1H, each d, J = 11.8 and 12.3 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 696 (M⁺+1), 698 (M⁺+3).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (0.41 g, 0.59 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液を1 N 塩酸にてpHを7に調整し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し[クルロロホルム/エタノール = 5/1 (v/v)]、エーテル / クロロホルム / n-ヘキサンにて再結晶し、標記化合物 (245 mg, 61%) を無色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.16 and 1.19 (total 3H, each d, J = 5.1 and 6.3 Hz respectively, amide isomers), 1.70-2.28 (3H, m), 2.57-2.99 (6H, m), 3.02-3.19 (2H, m), 3.32-3.77 (7H, m), 3.86 and 3.88 (total 3H, each s, amide isomers), 3.97-4.44 (1H, m), 5.37 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.24-7.43 (4H, m), 7.78 and 7.79 (total 1H, each s, amide isomers), 8.08-8.15 (1H, m), 8.25 and 8.33 (total 1H, each d, J = 11.5 and 11.7 Hz respectively, amide isomers), 8.49 (1H, d, J = 12.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 682 (M⁺+1), 684 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2927, 1674, 1633, 1568, 1508, 1448, 1412.
Anal. Calcd for C₃₄H₃₇ClFN₅6₅S・1.5H₂O: C, 57.58; H, 5.68; N, 9.87; S, 4.52.
Found: C, 57.17; H, 5.19; N, 10.62; S, 4.51.

以下に示す実施例86から実施例90の化合物は、実施例85と同様の方法で製造した。

実施例86
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 and 1.17 (total 3H, each d, J = 6.4 and 6.1 Hz respectively, amide isomers), 1.69-1.89 (2H, m), 2.00-2.33 (1H, m), 2.56-2.91 (6H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.28-3.84 (7H, m), 3.88 and 3.89 (total 3H, each s, amide isomers), 3.97 (1H, dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 4.35 (1H, dd, J = 11.4, 6.5 Hz), 5.31-5.39 (1H, m), 7.32-7.47 (5H, m), 7.79 and 7.80 (total 1H, each s, amide isomers), 8.10-8.16 (1H, m), 8.22 and 8.25 (total 1H, each s, amide isomers), 8.74 and 8.81 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 712 (M⁺+1), 714 (M⁺+3).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.21 (6H, m), 1.74-2.36 (3H, m), 2.52-3.18 (9H, m), 3.30-4.51 (10H, m), 5.39 (1H, dd, J = 18.5, 8.2 Hz), 7.21-7.46 (5H, m), 7.74 and 7.76 (total 1H, each s, amide isomers), 8.07-8.22 (2H, m), 8.64 and 8.77 (total 1H, each s, amide isomer).
MS (ESI) m/z : 698 (M⁺+1), 700 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2970, 2852, 1720, 1655, 1568, 1533.

実施例87
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.15 and 1.18 (total 3H, each d, J = 6.6 and 6.6 Hz respectively, amide isomers), 1.69-1.91 (2H, m), 2.07-2.31 (1H, m), 2.55-2.92 (5H, m), 3.10 and 3.14 (total 2H, each t, J = 7.6 and 7.1 Hz respectively, amide isomers), 3.22-3.67 (5H, m), 3.68 (3H,s), 3.97 and 4.32 (total 1H, each dd, J = 9.6, 6.4 and 11.5, 7.1 Hz respectively, amide isomers), 5.32 and 5.33 (total 1H, each t, J = 7.8 and 8.3 Hz respectively, amide isomers), 7.25 and 7.27 (total 1H, each s, amide isomers), 7.34-7.55 (4H, m), 7.91 and 7.92 (total 1H, each d, J = 8.0 and 7.8 Hz respectively, amide isomers), 8.08 and 8.10 (total 1H, each s, amide isomers), 8.33 and 8.38 (total 1H, each d, J = 14.2 and 11.5 Hz respectively, amide isomers), 8.44-8.49 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 699 (M⁺+1), 701 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, d, J = 5.4 Hz), 1.16 and 1.19 (total 3H, each d, J = 5.4 and 6.3 Hz respectively, amide isomers), 1.77-1.98 (2H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 2.58-3.19 (8H, m), 3.24-3.81 (6H, m), 4.02 and 4.42 (total 1H, t and dd, J = 8.2 and 8.9, 4.5 Hz respectively, amide isomers), 5.32-5.40 (1H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.32-7.56 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 2.9 Hz), 8.08 (1H, s), 8.28-8.37 (1H, m), 8.44 and 8.46 (total 2H, each d, J = 9.3 and 6.3 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 685 (M⁺+1), 687 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2972, 2860, 1720, 1644, 1585, 1518, 1402.
Anal. Calcd for C₃₃H₃₄ClFN₄6₅S₂・H₂O: C, 56.36; H, 5.16; Cl, 5.04; F, 2.70; N, 7.97; S, 9.12.
Found: C, 56.71; H, 5.01; Cl, 4.79, F; 2.66, N, 7.62; S, 8.96.

実施例88
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 and 1.17 (total 3H, each d, J = 5.9 and 6.1 Hz respectively, amide isomers), 1.70-1.92 (2H, m), 2.06-2.44 (1H, m), 2.57-2.93 (7H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.22-3.88 (7H, m), 3.99 and 4.34 (total 1H, each dd, J = 10.0, 7.1 and 11.5, 6.4 Hz respectively, amide isomers), 5.34 and 5.36 (total 1H, each t, J = 8.3 and 5.9 Hz respectively, amide isomers), 7.36-7.39 (1H, m), 7.40-7.59 (3H, m), 7.89-7.94 (1H, m), 8.07 and 8.09 (total 1H, each s, amide isomers), 8.27 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.45-8.50 (1H, m), 8.65 and 8.72 (total 1H, each d, J = 2.0 and 2.2 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 715 (M⁺+1), 717 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)- 2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13-1.21 (6H, m), 1.76-1.99 (2H, m), 2.17-2.34 (1H, m), 2.54-3.20 (7H, m), 3.26-4.11 (6H, m), 4.44 (1H, dd, J = 11.4, 6.7 Hz), 5.34-5.44 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.34-7.53 (4H, m), 7.89 (1H, t, J = 7.1 Hz), 8.05-8.09 (1H, m), 8.23 and 8.29 (total 1H, each s, amide isomers), 8.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 and 8.69 (total 1H, each d, J =1.0 and 0.7Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 701 (M⁺+1), 703 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2970, 2858, 1720, 1647, 1570, 1504, 1425.
Anal. Calcd for C₃₃H₃₄Cl₂N₄O₅S₂・H₂O: C, 55.07; H, 5.04; Cl, 9,85; N, 7.39; S, 8.91.
Found: C, 55.38; H, 4.85; Cl, 9.45; N, 7.39; S, 8.74.

実施例89
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 and 1.18 (total 3H, each d, each J = 6.3 Hz, amide isomers), 1.68-1.92 (2H, m), 1.96-2.32 (2H, m), 2.56-2.94 (5H, m), 3.04-3.79 (9H, m), 3.98 and 4.32 (total 1H, each dd, J = 10.0, 6.3 and 11.5, 6.1 Hz respectively, amide isomers), 5.37-5.28 (1H, m), 7.51-7.17 (4H, m), 7.63-7.57 (1H, m), 8.09-8.01 (1H, m), 8.50-8.23 (3H, m).
MS (ESI) m/z : 683 (M⁺+1), 685 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.21 (6H, m), 1.74-2.31 (3H, m), 2.56-3.18 (7H, m), 3.24-3.81 (5H, m), 4.01 and 4.40 (total 1H, each dd, J = 9.8, 6.9 and 11.2, 6.7 Hz respectively, amide isomers), 5.35 (1H, q, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, s), 7.24 and 7.26 (total 2H, each s, amide isomers), 7.34-7.45 (3H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 8.00-8.07 (1H, m), 8.22 and 8.27 (total 1H, each s, amide isomers), 8.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.32 and 8.42 (total 1H, each d, each J = 11.5 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 669 (M⁺+1), 671 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2972, 2937, 2871, 1720, 1649, 1587, 1521, 1448.
Anal. Calcd for C₃₃H₃₄ClFN₄O₆S・0.75H₂O: C, 58.06; H, 5.24; Cl, 5.19; F, 2.78; N, 8.21; S, 4.70.
Found: C, 57.94; H, 5.28; Cl, 5.59; F, 2.87; N, 7.97; S, 4.67.

実施例90
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.11-1.19 (6H, m), 1.68-1.94 (2H, m), 2.06-2.32 (2H, m), 2.58-2.93 (5H, m), 3.06-3.17 (2H, m), 3.26-3.88 (6H, m), 3.99 and 4.34 (total 1H, each dd, J = 9.3, 6.3 and 11.5, 6.6 Hz respectively, amide isomers), 5.30-5.40 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.34-7.48 (4H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m), 8.20 and 8.23 (total 1H, each s, amide isomers), 8.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 and 8.73 (total 1H, each d, each J = 1.5 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 699 (M⁺+1), 701 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル-(4S)-[4-(cis-2,6-ジメチル)モルホリニル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.12-1.21 (6H, m), 1.76-1.97 (2H, m), 2.19-2.32 (1H, m), 2.52-3.00 (5H, m), 3.04-3.16 (2H, m), 3.33-4.07 (5H, m), 4.02 and 4.43 (total 1H, each dd, J = 9.5, 6.6 and 10.5, 6.1 Hz respectively, amide isomers) 5.32-5.44 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.36-7.45 (4H, m), 7.54-7.62 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.16 and 8.22 (total 1H, each s, amide isomers), 8.276 and 8.284 (total 1H, each s, amide isomers), 8.58 and 8.66 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 685 (M⁺+1), 687 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2970, 2856, 1720, 1647, 1572, 1508, 1448.

実施例91
(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル

-10℃にてメタノール (100 ml)に攪拌下で塩化チオニル (9.20 ml, 126 mmol)を滴下した。滴下終了後、(3S)-ヒドロキシ-L-プロリン (市販、アクロス) (5.51 g, 42.0 mmol)を加え、室温まで昇温しつつ5時間攪拌した。反応混合液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール-ジエチルエーテル系で結晶化して(3S)-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル塩酸塩 (7.66 g)を得た。この塩酸塩を1,4-ジオキサン (100 ml)に懸濁し、トリエチルアミン (17.6 ml, 126.3 mmol)とジ-tert-ブチルジカーボネート (11.0 g, 50.4 mmol)を加え、室温にて2週間攪拌した。析出したトリエチルアミンの塩酸塩を吸引濾過で濾去して濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1〜1:1)で精製し、標記化合物 (9.00 g, 87%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41 and 1.47 (total 9H, each s), 1.88-1.95 (1H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 3.53-3.69 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.18 and 4.29 (total 1H, each s), 4.43-4.45 (1H, m).

(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸

(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステル (9.00 g, 36.7 mmol)とヨードエタン (8.80 ml, 110 mmol)をDMF (75 ml)に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム (60% in oil, 2.20 g, 55.0 mmol)を加え、添加終了後、反応混合液を室温まで昇温し、さらに室温で5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、1 N 塩酸を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 n-ヘキサン：酢酸エチル＝6:1)で精製して、(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸メチルエステルおよびエステル交換した(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸エチルエステルの混合物を淡黄色油状物として得た。この混合物をテトラヒドロフラン (60 ml)に溶解し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (61 ml, 61 mmol)を加え、室温にて20時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (8.31 g, 87％)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.24 (3H, m), 1.41-1.53 (9H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 3.47-3.57 (4H, m), 4.36-4.40 (2H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 160 (M⁺+1-Boc).

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸 (2.03 g, 7.83 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩 (1.42 g, 7.84 mmol)、EDC・HCl (2.25 g, 11.7 mmol)、HOBt (1.06 g, 7.84 mmol)、およびトリエチルアミン (5.46 ml, 39.2 mmol)をDMF (45 ml)に溶解し、室温にて15時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝50:1)で精製し、標記化合物 (2.00 g, 66%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, broad s), 1.97-2.01 (2H, m), 2.64-2.83 (4H, m), 3.49-3.60 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.13-4.36 (4H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 387 (M⁺+1).

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル (2.00 g, 5.18 mmol)をトルエン (50 ml)に溶解し、ローソン試薬 (2.30 g, 5.69 mmol)を加えた後、90℃にて3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1〜2:1)で精製し、標記化合物 (1.43 g, 72%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 and 1.49 (total 9H, each s), 1.98-2.08 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.50-3.69 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.14-4.18 (1H, m), 5.00 and 5.15 (total 1H, each s), 7.40 (1H, s).
MS (LC-ESI) m/z: 385 (M⁺+1).

3-[2-((3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (1.43 g, 3.72 mmol)を塩化メチレン (7 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (7 ml)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (0.96 g, 91%)を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.14 (3H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.48-3.73 (total 5H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.19-4.21 (1H, m), 4.45-4.46 (1H, m), 7.40-7.41 (1H, m).

3-[2-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (241 mg, 0.67 mmol)、3-[2-((3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (190 mg, 0.67 mmol)、EDC・HCl (192 mg, 1.00 mmol)、HOBt (90 mg, 0.67 mmol)およびトリエチルアミン (140 μl, 1.00 mmol)をDMF (7 ml)に溶解し、室温にて15時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝60:1〜30:1)で精製し、標記化合物 (397 mg, 95%)を淡黄色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.24 (3H, m), 2.07-2.31 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.46-3.82 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.68), 3.89 (3H, s), 4.15-4.16 and 4.26-4.27 (total 1H, each m), 5.23 and 5.45 (total 1H, each s), 7.34-7.48 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s), 8.13-8.15 (1H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 8.46 and 8.53 (total 1H, each d, J = 12.3 Hz).
MS (LC-ESI) m/z: 627 (M⁺+1).

3-[2-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (397 mg, 0.63 mmol)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、0.5 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.50 ml, 1.25 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に1 N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝50:1〜15:1)で精製し、標記化合物 (231 mg, 60%)を無色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17 (3H, q, J = 7.1 Hz), 1.98-2.18 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 3.62-3.89 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.89), 4.17 (1H, s), 5.19 and 5.46 (total 1H, each s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.57 (3H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, s), 9.27 and 9.30 (total 1H, each s), 12.31 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1657, 1518, 1402, 1099, 744.
MS (LC-ESI) m/z: 613 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₀ClFN₄O₅S: C, 58.77; H, 4.93; N, 9.14; S, 5.23; Cl, 5.78; F, 3.10.
Found: C, 58.46; H, 4.93; N, 8.94; S, 5.24; Cl, 5.75; F, 3.05.

以下に示す実施例92から実施例96の化合物は、実施例91と同様の方法で製造した。

実施例92
3-[2-[1-[[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.25 (3H, m), 2.08-2.31 (2H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 3.06-3.15 (2H, m), 3.53-3.85 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 3.89 (3H, s), 4.15-4.16 and 4.27-4.28 (total 1H, each m), 5.25 and 5.47 (total 1H, each s), 7.33-7.47 (5H, m), 7.80 and 7.81 (total 1H, each s), 8.12-8.15 (1H, m), 8.23-8.25 (1H, m), 8.75 and 8.80 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z: 643 (M⁺+1).

3-[2-[1-[[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.17 (3H, q, J = 6.9 Hz), 1.99-2.17 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.45-3.98 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.89), 4.14-4.19 (1H, m), 5.20 and 5.45 (total 1H, each s), 7.20-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.88 and 7.92 (total 1H, each s), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 and 8.30 (total 1H, each s), 9.33 and 9.36 (total 1H, each s), 12.29 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1653, 1502, 1373, 1101, 1076, 744.
MS (LC-ESI) m/z: 629 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₅S・1/2H₂O: C, 56.43; H, 4.89; N, 8.77; S, 5.02; Cl, 11.10.
Found: C, 56.62; H, 4.86; N, 8.88; S, 5.18; Cl, 10.94.

実施例93
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21-1.25 (3H, m), 2.06-2.30 (2H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.51-3.70 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.68), 3.75-3.83 (2H, m), 4.16-4.17 and 4.26-4.27 (total 1H, each m), 5.23 and 5.45 (total 1H, each s), 7.35-7.53 (4H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.33-8.40 (1H, m), 8.46-8.49 (2H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 630 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14-1.20 (3H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.52-3.91 (6H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 5.19 and 5.47 (total 1H, each s), 7.39-7.60 (5H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.64 and 8.65 (total 1H, each s), 10.09 and 10.11 (total 1H, each s), 12.30 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1649, 1518, 1400, 1215, 1101, 766.
MS (LC-ESI) m/z: 616 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇ClFN₃O₅S₂: C, 56.53; H, 4.42; N, 6.82; S, 10.41; Cl, 5.75; F, 3.08.
Found: C, 56.57; H, 4.52; N, 6.70; S, 10.44; Cl, 5.53; F, 2.98.

実施例94
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.30 (3H, m), 2.09-2.32 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.55-3.90 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.16-4.28 (1H, m), 5.25 and 5.47 (total 1H, each s), 7.38-7.54 (4H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 8.47-8.49 (1H, m), 8.68 and 8.74 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z: 646 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14-1.19 (3H, m), 1.98-2.19 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.47-4.06 (6H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 5.21 and 5.46 (total 1H, each s), 7.44-7.51 (3H, m), 7.58 and 7.62 (total 1H, each s), 7.73 and 7.78 (total 1H, each s), 8.10 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.64 and 8.65 (total 1H, each s), 10.13 and 10.15 (total 1H, each s), 12.30 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1647, 1504, 1375, 1211, 1080, 766.
MS (LC-ESI) m/z: 632 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇Cl₂N₃O₅S₂: C, 55.06; H, 4.30; N, 6.64; S, 10.14; Cl, 11.21.
Found: C, 54.97; H, 4.48; N, 6.45; S, 9.91; Cl, 10.93.

実施例95
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.25 (3H, m), 2.06-2.35 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.46-3.81 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.68), 4.17-4.27 (1H, m), 5.23 and 5.45 (total 1H, each s), 7.36-7.52 (4H, m), 7.59-7.60 (1H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 8.28-8.30 (2H, m), 8.38-8.47 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 614 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14-1.19 (3H, m), 1.98-2.19 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.52-3.91 (6H, m), 4.16-4.17 (1H, m), 5.18 and 5.47 (total 1H, each s), 7.37-7.47 (3H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.82 and 8.83 (total 1H, each s), 9.97 and 9.99 (total 1H, each s), 12.30 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1521, 1402, 1103, 748.
MS (LC-ESI) m/z: 600 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇ClFN₃O₆S: C, 58.05; H, 4.54; N, 7.00; S, 5.34; Cl, 5.91; F, 3.17.
Found: C, 57.75; H, 4.58; N, 6.94; S, 5.39; Cl, 5.82; F, 3.16.

実施例96
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.25 (3H, m), 2.07-2.33 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.53-3.89 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.16-4.28 (1H, m), 5.25 and 5.46 (total 1H, each s), 7.39-7.48 (4H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 8.03-8.07 (1H, m), 8.21-8.22 (1H, m), 8.29 and 8.30 (total 1H, each s), 8.68 and 8.74 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z: 630 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.14-1.20 (3H, m), 1.99-2.18 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.46-4.04 (6H, m), 4.15-4.18 (1H, m), 5.20 and 5.46 (total 1H, each s), 7.37-7.51 (3H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.72-7.79 (2H, m), 8.07-8.10 (1H, m), 8.81 and 8.82 (total 1H, each s), 10.02 and 10.04 (total 1H, each s), 12.29 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1645, 1572, 1508, 1304, 1122, 1103, 1080, 748.
MS (LC-ESI) m/z: 616 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇Cl₂N₃O₆S: C, 56.50; H, 4.41; N, 6.82; S, 5.20; Cl, 11.50.
Found: C, 56.25; H, 4.42; N, 6.74; S, 5.30; Cl, 11.28.

実施例９７
5-[(1-ベンジルオキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

5-[(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル (7.75 g, 10.05 mmol)を4 N 塩酸―1,4-ジオキサン (70 ml)に溶解し、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、5-[(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル塩酸塩 (6.47 g)を淡褐色アモルファス状固体として得た。この粗生成物をアセトニトリル (100 ml)に溶解し、トリエチルアミン (13.98 ml, 100.3 mmol)とベンジルクロロホルメート (5.73 ml, 40.1 mmol)を加え室温にて1.5時間攪拌した。析出したトリエチルアミンの塩酸塩を吸引濾過で濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40M、溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:2〜1:9)で精製し、標記化合物 (4.47 g, 53%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.06 (2H, m), 2.61-2.73 (4H, m), 3.47-3.72 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.68), 4.00-4.42 (4H, m), 5.11-5.18 (2H, m), 7.15-7.37 (5H, m).

3-[2-(1-ベンジルオキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[(1-ベンジルオキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル (2.39 g, 5.68 mmol)をトルエン (170 ml)に溶解し、オキシ塩化リン (3.18 ml, 34.1 mmol)を加えた後、110℃にて3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を氷―飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで30分攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝60:1〜30:1)で精製し、標記化合物 (1.97 g, 86%)を淡褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.23 (3H, m), 2.03-2.23 (2H, m), 2.52-2.69 (2H, m), 2.86-3.01 (2H, m), 3.48-3.73 (total 7H, series of m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.95-5.18 (3H, m), 6.68-6.71 (1H, m), 7.16-7.37 (5H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 403 (M⁺+1).

3-[2-((3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-(1-ベンジルオキシカルボニル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル (1.97 g, 4.90 mmol)をメタノール (20 ml)に溶解し、10% 水酸化パラジウム／炭素 (0.40 g)を加えた後、室温にて2日間水素添加した。触媒を吸引濾過して濾別し、濾液を濃縮して標記化合物 (1.17 g, 89%)を褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96-2.03 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.63-2.69 (3H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 3.45-3.61 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.26-4.28 (1H, m), 4.43-4.44 (1H, m), 6.71-6.72 (1H, m).

3-[2-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (250 mg, 0.69 mmol)、3-[2-((3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル (186 mg, 0.69 mmol)、EDC・HCl (199 mg, 1.04 mmol)、HOBt (94 mg, 0.69 mmol)およびトリエチルアミン (145 μl, 1.04 mmol)をDMF (7 ml)に溶解し、室温にて2日間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：25S、溶出溶媒塩化メチレン：メタノール＝20:0〜20:1)で精製し、標記化合物 (410 mg, 97%)を淡褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.28 (3H, m), 2.12-2.35 (2H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 3.48-3.80 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 3.89 (3H, s), 4.04-4.05 and 4.19-4.20 (total 1 H, each m), 5.04 and 5.25 (total 1H, each s), 6.69 and 6.73 (total 1H, each s), 7.33-7.46 (4H, m), 7.80-7.81 (1H, m), 8.13-8.15 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.48-8.52 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 611 (M⁺+1).

3-[2-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル (410 mg, 0.67 mmol)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、0.5 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.70 ml, 1.35 mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に1 N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝60:1〜30:1)で精製し、標記化合物 (206 mg, 51%)を無色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.12-1.18 (3H, m), 1.98-2.21 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.49-3.88 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.88), 3.99-4.00 and 4.22-4.23 (total 1H, each m), 4.95 and 5.28 (total 1H, each s), 6.77 and 6.88 (total 1H, each s), 7.19-7.28 (2H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.66-7.71 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s), 9.27-9.29 (1H, m), 12.27 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1655, 1518, 1402, 1099, 744.
MS (LC-ESI) m/z: 597 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₀ClFN₄O₆・1/4H₂O: C, 59.90; H, 5.11; N, 9.31; Cl, 5.89; F, 3.16.
Found: C, 60.02; H, 5.10; N, 8.95; Cl, 5.77; F, 3.10.

以下に示す実施例98から実施例106の化合物は、実施例97と同様の方法で製造した。

実施例98
3-[2-[1-[[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18-1.25 (3H, m), 2.12-2.34 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.50-3.80 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 3.89 (3H, s), 4.05-4.06 and 4.19-4.20 (total 1H, each m), 5.04 and 5.28 (total 1H, each s), 6.70 and 6.73 (total 1H, each s), 7.32-7.48 (4H, m), 7.79-7.80 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m), 8.23-8.24 (1H, m), 8.75 and 8.79 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z: 627 (M⁺+1).

3-[2-[1-[[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.12-1.18 (3H, m), 2.01-2.22 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.49-4.24 (total 10H, series of m, including 3H, s, at δ 3.88), 4.97 and 5.26 (total 1H, each s), 6.78 and 6.89 (total 1H, each s), 7.18-7.28 (2H, m), 7.46-7.55 (2H, m), 7.86 and 7.89 (total 1H, each s), 8.14 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, s), 9.34-9.35 (1H, m), 12.28 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1655, 1502, 1373, 1101, 1076, 744.
MS (LC-ESI) m/z: 613 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₃₀H₃₀Cl₂N₄O₆・1/4H₂O: C, 58.31; H, 4.97; N, 9.07; Cl, 11.47.
Found: C, 58.25; H, 4.97; N, 8.87; Cl, 11.40.

実施例99
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.25 (3H, m), 2.08-2.37 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.50-3.87 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.04-4.05 and 4.20-4.21 (total 1H, each m), 5.04 and 5.25 (total 1H, each s), 6.69-6.74 (1H, m), 7.36-7.54 (3H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.33-8.49 (3H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 614 (M⁺+1).

実施例100
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.26 (3H, m), 2.04-2.36 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.97-2.99 (2H, m), 3.50-3.87 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.05-4.06 and 4.20-4.21 (total 1H, each m), 5.05 and 5.28 (total 1H, each s), 6.70 and 6.74 (total 1H, each s), 7.43-7.53 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.66 and 8.70 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z: 630 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13-1.19 (3H, m), 2.04-2.24 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.49-3.97 (total 6H, series of m), 4.02-4.03 and 4.25-4.26 (total 1H, each m), 4.98 and 5.28 (total 1H, each s), 6.79 and 6.90 (total 1H, each s), 7.44-7.60 (3H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.64 (1H, s), 10.14-10.15 (1H, m), 12.32 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1643, 1504, 1423, 1373, 1103, 1080, 766.
MS (LC-ESI) m/z: 616 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇Cl₂N₃O₆S・1/4H₂O: C, 56.09; H, 4.46; N, 6.77; S, 5.16; Cl, 11.42.
Found: C, 56.17; H, 4.46; N, 6.68; S, 5.25; Cl, 10.96.

実施例101
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.25 (3H, m), 2.08-2.37 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.49-3.84 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.04-4.05 and 4.20-4.21 (total 1H, each m), 5.04 and 5.25 (total 1H, each s), 6.69 and 6.74 (total 1H, each s), 7.37-7.49 (3H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 8.02-8.08 (1H, m), 8.27-8.30 (2H, m), 8.38-8.45 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 598 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13-1.19 (3H, m), 2.02-2.26 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.41-3.89 (total 6H, series of m), 4.00-4.02 and 4.24-4.25 (total 1H, each m), 4.96 and 5.30 (total 1H, each s), 6.78 and 6.89 (total 1H, each s), 7.37-7.59 (4H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 8.07-8.10 (1H, m), 8.83 (1H, s), 9.97-9.98 (1H, m), 12.31 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1645, 1523, 1404, 1120, 1103, 748.
MS (LC-ESI) m/z: 584 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇ClFN₃O₇: C, 59.64; H, 4.66; N, 7.20; Cl, 6.07; F, 3.25.
Found: C, 59.38; H, 4.66; N, 7.03; Cl, 6.23; F, 3.26.

実施例102
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19-1.25 (3H, m), 2.04-2.36 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97-2.99 (2H, m), 3.50-3.87 (total 9H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.05-4.06 and 4.20-4.21 (total 1H, each m), 5.05 and 5.28 (total 1H, each s), 6.70 and 6.73 (total 1H, each s), 7.38-7.50 (3H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.22-8.23 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.66 and 8.70 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z: 614 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13-1.19 (3H, m), 2.04-2.25 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.49-3.97 (6H, m), 4.02-4.03 and 4.25-4.26 (total 1H, each m), 4.98 and 5.27 (total 1H, each s), 6.79 and 6.90 (total 1H, each s), 7.37-7.45 (2H, m), 7.52 and 7.60 (total 1H, each s), 7.70-7.79 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.82 (1H, s), 10.02-10.03 (1H, m), 12.32 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1641, 1508, 1300, 1119, 1103, 1080, 748.
MS (LC-ESI) m/z: 600 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₉H₂₇Cl₂N₃O₇・1/4H₂O: C, 57.58; H, 4.58; N, 6.95; Cl, 11.72.
Found: C, 57.83; H, 4.50; N, 6.73; Cl, 11.34.

実施例103
3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18-1.28 (3H, m), 2.04-2.39 (5H, m, including 3H, s, at δ 2.30), 2.58-2.66 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.49-3.88 (total 9H, series of m), 4.04-4.05 and 4.19-4.20 (total 1H, each m), 5.06 and 5.26 (total 1H, each s), 6.65-6.77 (2H, m), 7.03-7.36 (4H, m), 8.06-8.11 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 569 (M⁺+1).

3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.12-1.18 (3H, m), 1.99-2.34 (5H, m, including 3H, s, at δ 2.29), 2.52-2.57 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.45-3.65 (3H, m), 3.72-3.92 (3H, m), 4.00-4.01 and 4.22-4.23 (total 1H, each m), 4.95 and 5.28 (total 1H, each s), 6.77-7.27 (total 5H, series of m), 7.92 (1H, dd, J = 11.4, 2.6 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 1637, 1576, 1281, 1103, 1068, 802.
MS (LC-ESI) m/z: 555 (M⁺+1)

実施例104
3-[2-[1-[[2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.08 and 1.21 (total 3H, each t, J = 7.1 Hz), 2.04-2.25 (2H, m), 2.35 and 2.37 (total 3H, each s), 2.58-2.67 (2H, m), 2.91-3.00 (2H, m), 3.28-3.81 (total 9H, series of m), 4.05-4.06 and 4.09-4.10 (total 1H, each m), 5.01 and 5.29 (total 1H, each s), 6.70 and 6.71 (total 1H, each s), 6.99-7.41 (total 7H, series of m), 8.07-8.14 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 533 (M⁺+1).

3-[2-[1-[[2-(2-メチルフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05-1.19 (3H, m), 1.99-2.20 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.51-2.56 (2H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 3.44-3.58 (3H, m), 3.66-3.82 (3H, m), 3.97-3.98 and 4.16-4.17 (total 1H, each m), 4.96 and 5.22 (total 1H, each s), 6.76 and 6.84 (total 1H, each s), 6.90-7.09 (2H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 9.61 (1H, broad s), 12.33 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1635, 1572, 1439, 1244, 1103.
MS (LC-ESI) m/z: 519 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₃₀N₄O₆・1/4H₂O: C, 64.29; H, 5.88; N, 10.71.
Found: C, 64.46; H, 6.20; N, 10.24.

実施例105
3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.16-1.28 (3H, m), 2.04-2.38 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 3.49-3.69 (5H, m), 3.75-3.91 (7H, m), 4.03-4.04 and 4.18-4.19 (total 1H, each m), 5.06 and 5.26 (total 1H, each s), 6.66-6.73 (2H, m), 6.80-6.84 (1H, m), 7.04-7.27 (2H, m), 7.76 (1H, broad s), 8.26-8.30 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 585 (M⁺+1).

3-[2-[1-[[7-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.12-1.18 (3H, m), 1.99-2.22 (2H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.45-3.66 (3H, m), 3.72-3.93 (6H, m, including 3H, s, at δ 3.85), 4.00-4.01 and 4.22-4.23 (total 1H, each m), 4.95 and 5.29 (total 1H, each s), 6.76-6.91 (2H, m), 6.98-7.13 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.16-8.20 (1H, m), 10.17 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1641, 1577, 1444, 1217, 1068.
MS (LC-ESI) m/z: 571 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₂₈F₂N₄O₇: C, 58.94; H, 4.95; N, 9.82; F, 6.66.
Found: C, 58.99; H, 5.33; N, 9.34; F, 6.59.

実施例106
3-[2-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.06-1.09 and 1.19-1.23 (total 3H, each m), 2.04-2.30 (2H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.26-3.81 (total 9H, series of m), 3.94 (3H, s), 4.03-4.04 and 4.09-4.10 (total 1H, each m), 5.02 and 5.27 (total 1H, each s), 6.69 and 6.71 (total 1H, each s), 6.91-6.93 (1H, m), 7.00-7.13 (3H, m), 7.25-7.26 and 7.32-7.33 (total 1H, each m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.62 and 7.66 (total 1H, each s), 8.38-8.42 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 549 (M⁺+1).

3-[2-[1-[[2-(2-メトキシフェニル)アミノ-6-ベンゾオキサゾリル]アセチル]-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-オキサゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.05-1.08 and 1.10-1.14 (total 3H, each m), 1.99-2.20 (2H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 3.44-3.58 (3H, m), 3.66-3.79 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.97-3.98 and 4.16-4.17 (total 1H, each m), 4.96 and 5.23 (total 1H, each s), 6.76 and 6.84 (total 1H, each s), 6.92-7.08 (4H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 8.16-8.18 (1H, m), 9.53 (1H, broad s), 12.36 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1637, 1574, 1437, 1252, 1103, 746.
MS (LC-ESI) m/z: 535 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₈H₃₀N₄O₇・1/4H₂O: C, 62.39; H, 5.70; N, 10.39.
Found: C, 62.26; H, 5.68; N, 10.13.

実施例107
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸（参考例１または２）(206 mg, 0.68 mmol)、3-[2-[(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル（実施例１）(184 mg, 0.68 mmol)、EDC・HCl (196 mg, 1.02 mmol)、HOBt (92 mg, 0.68 mmol)、およびトリエチルアミン (142 μl, 1.02 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (7 ml)に溶解し、室温にて18時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (厚さ2 mm×2枚、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝20:1)で精製し、標記化合物 (307 mg, 81%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.31-2.72 (4H, m), 3.07-3.22 (5H, m), 3.55-3.85 (7H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 5.30-5.32 and 5.46-5.49 (total 1H, each m), 7.13-7.54 (8H, m), 8.44 and 8.54 (total 1H, each d, J = 8.3 Hz).
MS (LC-ESI) m/z : 555 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (307 mg, 0.55 mmol)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、0.5 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.2 ml, 1.10 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝30:1〜10:1)で精製し、標記化合物 (121 mg, 40%)を無色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.38-2.59 (4H, m), 2.94-3.09 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 3.08), 3.42-3.93 (4H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 5.24-5.26 and 5.51-5.53 (total 1H, each m), 7.09-7.48 (8H, m), 7.88 and 7.95 (total 1H, each d, J = 8.3 Hz), 9.99 (1H, broad s), 12.23 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1635, 1585, 1566, 1236, 742.
MS (LC-ESI) m/z : 541 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₅ClN₄O₅S・1/2H₂O: C, 56.78; H, 4.76; N, 10.19; Cl, 6.45; S, 5.83.
Found: C, 56.87; H, 4.55; N, 10.09; Cl, 6.87; S, 5.61.

以下に示す実施例108から実施例114の化合物は、実施例107と同様の方法で製造した。

実施例108
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.36-2.70 (4H, m), 3.07-3.21 (5H, m), 3.66-3.89 (total 7H, m, including 3H, s, at δ 3.68), 4.06-4.11 (1H, m), 5.38-5.40 and 5.47-5.49 (total 1H, each m), 7.18-7.57 (7H, m), 8.42 and 8.51 (total 1H, each d, J = 11.8 Hz).
MS (LC-ESI) m/z : 573 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.70-2.90 (4H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.71-4.27 (4H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 5.53-5.56 and 5.82-5.84 (total 1H, each m), 7.44-7.65 (3H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 8.36-8.39 (1H, m), 10.25 (1H, broad s), 12.29 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1624, 1570, 1406, 1244, 756, 742.
MS (LC-ESI) m/z : 559 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₄ClFN₄O₅S・1/2H₂O: C, 54.98; H, 4.44; N, 9.86; Cl, 6.24; F, 3.34; S, 5.65.
Found: C, 55.05; H, 4.33; N, 9.72; Cl, 6.25; F, 3.38; S, 5.63.

実施例109
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33-2.74 (4H, m), 3.05-3.22 (5H, m), 3.49-3.91 (total 7H, m, including 3H, s, at δ 3.68), 4.06-4.13 (1H, m), 5.41-5.44 and 5.48-5.51 (total 1H, each m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.24-7.57 (6H, m), 8.67 and 8.75 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z : 589 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.36-2.59 (4H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.10 and 3.11 (total 3H, each s), 3.49-3.97 (4H, m), 4.05-4.12 (1H, m), 5.23-5.26 and 5.51-5.53 (total 1H, each m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.35-7.55 (4H, m), 8.22-8.27 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1633, 1583, 1240, 1082, 742.
MS (LC-ESI) m/z : 575 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₅S・1/2H₂O: C, 53.43; H, 4.31; N, 9.59; Cl, 12.13; S, 5.49.
Found: C, 53.23; H, 4.19; N, 9.46; Cl, 12.13; S, 5.53.

実施例110
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.30-2.72 (4H, m), 3.07-3.24 (5H, m), 3.55-3.89 (7H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 5.30-5.33 and 5.47-5.49 (total 1H, each m), 7.06-7.82 (8H, m), 8.27-8.41 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z : 571 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.36-2.59 (4H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.06 and 3.08 (total 3H, each s), 3.40-3.92 (4H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 5.22-5.25 and 5.50-5.52 (total 1H, each m), 7.06-7.53 (6H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 and 8.13 (total 1H, each d, J = 8.1 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 1525, 1441, 1425, 1404, 754.
MS (LC-ESI) m/z : 557 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₅ClN₄O₄S₂・1/2H₂O: C, 55.16; H, 4.63; N, 9.90; Cl, 6.26; S, 11.33.
Found: C, 55.19; H, 4.50; N, 9.81; Cl, 6.46; S, 11.26.

実施例111
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33-2.78 (4H, m), 3.05-3.26 (5H, m), 3.40-3.97 (total 7H, m, including 3H, s, at δ 3.68), 4.04-4.19 (1H, m), 5.37-5.56 (1H, m), 7.20-7.82 (7H, m), 8.40 and 8.52 (total 1H, each d, J = 11.8 Hz).
MS (LC-ESI) m/z : 589 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.35-2.58 (4H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.38-3.95 (4H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 5.22-5.25 and 5.50-5.52 (total 1H, each m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32-8.34 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1527, 1404, 1190, 754.
MS (LC-ESI) m/z : 575 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₄ClFN₄O₄S₂・3/4H₂O: C, 53.06; H, 4.37; N, 9.52; Cl, 6.02; F, 3.23; S, 10.90.
Found: C, 53.15; H, 4.15; N, 9.40; Cl, 6.31; F, 3.33; S, 10.89.

実施例112
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33-2.78 (4H, m), 3.05-3.29 (5H, m), 3.48-3.94 (7H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 5.41-5.44 and 5.49-5.51 (total 1H, each m), 7.20-7.46 (4H, m), 7.51-7.82 (3H, m), 8.59 and 8.70 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z : 605 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.35-2.58 (4H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.08 and 3.10 (total 3H, each s), 3.47-3.96 (4H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 5.22-5.25 and 5.49-5.51 (total 1H, each m), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.30-7.60 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.44 and 8.50 (total 1H, each broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1520, 1080, 754.
MS (LC-ESI) m/z : 591 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₄S₂・3/4H₂O: C, 51.61; H, 4.25; N, 9.26; Cl, 11.72; S, 10.60.
Found: C, 51.69; H, 4.03; N, 9.24; Cl, 11.99; S, 10.69.

実施例113
3-[2-[1-[4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33-2.78 (4H, m), 3.06-3.28 (5H, m), 3.41-3.90 (7H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 5.38-5.40 and 5.47-5.50 (total 1H, each m), 6.94-7.05 (1H, m), 7.25-7.73 (5H, m), 8.34 and 8.45 (total 1H, each d, J = 11.8 Hz).
MS (LC-ESI) m/z : 607 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.38-2.58 (4H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.38-3.95 (4H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 5.21-5.24 and 5.50-5.52 (total 1H, each m), 7.04 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 8.21-8.29 (1H, m), 10.24 (1H, broad s), 12.22 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1720, 1523, 1423, 1404, 1119, 850, 627
MS (LC-ESI) m/z : 593 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₃ClF₂N₄O₄S₂・3/4H₂O: C, 51.48; H, 4.07; N, 9.24; Cl, 5.84; F, 6.26; S, 10.57.
Found: C, 51.55; H, 3.89; N, 9.23; Cl, 6.12; F, 6.27; S, 10.64.

実施例114
3-[2-[1-[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.31-2.72 (4H, m), 3.04-3.26 (5H, m), 3.55-3.89 (7H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 5.31-5.34 and 5.47-5.50 (total 1H, each m), 7.10-7.44 (6H, m), 7.54-7.57 (1H, m), 8.17 and 8.29 (total 1H, each d, J = 8.6 Hz).
MS (LC-ESI) m/z : 605 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(4-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(4S)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.38-2.59 (4H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.08 and 3.09 (total 3H, each s), 3.42-3.93 (4H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 5.24-5.27 and 5.52-5.54 (total 1H, each m), 7.09-7.47 (5H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 8.12 and 8.20 (total 1H, each d, J = 8.3 Hz), 10.25 (1H, broad s), 12.25 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1525, 1412, 1302, 1093, 766.
MS (LC-ESI) m/z : 591 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₄S₂・1/4H₂O: C, 52.39; H, 4.14; N, 9.40; Cl, 11.90; S, 10.76.
Found: C, 52.19; H, 4.10; N, 9.18; Cl, 12.16; S, 10.62.

実施例115
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-((3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル（実施例91） (130 mg, 0.46 mmol)、[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]酢酸（参考例2） (161 mg, 0.46 mmol)、EDC・HCl (131 mg, 0.69 mmol)、HOBt (62 mg, 0.46 mmol)、およびトリエチルアミン (96 μl, 0.69 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (7 ml)に溶解し、室温にて16時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (厚さ2 mm×2枚、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝20:1)で精製し、3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(3S)-エトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (224 mg)を淡黄色油状物として得た。得られたエステル体 (224 mg)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、0.5 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 ml, 0.75 mmol)を加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えて弱酸性とし、析出した固体を濾取した。濾取した固体を再度酢酸エチルに溶解して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (厚さ0.5 mm×4枚、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝15:1)で精製し、標記化合物 (57 mg, 21%、2 工程)を無色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.13-1.18 (3H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.41-3.92 (6H, m), 4.13-4.16 (1H, m), 5.18 and 5.43 (total 1H, each s), 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.42-7.59 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.48-8.51 (1H, m), 10.10 (1H, broad s), 12.27 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1520, 1379, 1169, 1078, 754.
MS (LC-ESI) m/z : 605 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₆Cl₂N₄O₄S₂・1/2H₂O: C, 52.77; H, 4.43; N, 9.12; Cl, 11.54; S, 10.44.
Found: C, 52.36; H, 4.37; N, 9.03; Cl, 11.97; S, 10.47.

実施例116
(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸ベンジルエステル

(3S)-ヒドロキシ-L-プロリン (市販、アクロス) (4.98 g, 37.98 mmol)をテトラヒドロフラン(70 ml)に懸濁し、1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (57 ml, 57.00 mmol)を加えて攪拌した。反応液にジ-tert-ブチルジカーボネート (9.95 g, 45.57 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (20 ml)を加え、室温にて19時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸 (60 ml, 60.00 mmol)を加えて弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (80 ml)に溶解し、炭酸水素カリウム (7.61 g, 75.96 mmol)とベンジルブロミド (4.52 ml, 37.98 mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (Biotage社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ： 40M、溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝3:1〜1:1)で精製し、標記化合物 (11.06 g, 91%、2工程)を無色固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 and 1.46 (total 9H, each s), 1.88-1.92 (1H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 3.57-3.66 (2H, m), 4.21 and 4.35 (total 1H, each s), 4.43 (1H, s), 5.08-5.27 (2H, m), 7.34-7.36 (5H, m).

[(3S)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル]カルボン酸ベンジルエステル

(1-tert-ブトキシカルボニル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル)カルボン酸ベンジルエステル (11.06 g, 34.42 mmol)を塩化メチレン (100 ml)に溶解し、ピリジン (4.18 ml, 51.62 mmol)と無水酢酸 (4.22 ml, 44.74 mmol)を加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、標記化合物 (12.98 g, 104%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 and 1.48 (total 9H, each s), 1.96-2.22 (5H, m), 3.47-3.74 (2H, m), 4.29 and 4.44 (total 1H, each s), 5.12-5.30 (3H, m), 7.34-7.36 (5H, m).

[(3S)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル]カルボン酸

[(3S)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル]カルボン酸ベンジルエステル (12.98 g, 35.72 mmol)をメタノール (120 ml)に溶解し、10% 水酸化パラジウム／炭素 (2.6 g, 20 wt%)存在下、室温にて18時間水素添加した。触媒を吸引濾過して濾別し、濾液を濃縮して標記化合物 (9.70 g, 99%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 and 1.51 (total 9H, each s), 2.03-2.24 (5H, m), 3.31-3.76 (2H, m), 4.28 and 4.40 (total 1H, each s), 5.35 and 5.58 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z : 174 (M⁺+1-Boc).

5-[[(3S)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル]カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル

[(3S)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル]カルボン酸 (9.70 g, 35.49 mmol)、5-アミノレブリン酸メチルエステル塩酸塩 (6.45 g, 35.49 mmol)、EDC・HCl (10.21 g, 53.24 mmol)、HOBt (4.80 g, 35.49 mmol)、およびトリエチルアミン (24.74 ml, 177.47 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (200 ml)に溶解し、室温にて4日間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝20:0〜20:1)で精製し、標記化合物 (10.36 g, 73%)を淡黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.44 and 1.49 (total 9H, each s), 2.01-2.21 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 2.09), 2.66-2.75 (4H, m), 3.48-3.68 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 3.68), 4.18-4.38 (3H, m), 5.29 and 5.40 (total 1H, each broad s).
MS (LC-ESI) m/z : 423 (M⁺+Na).

3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-[[(3S)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル]カルボニルアミノ]レブリン酸メチルエステル (10.36 g, 25.87 mmol)をトルエン (130 ml)に溶解し、ローソン試薬 (11.51 g, 28.46 mmol)を加えた後、90℃にて3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝100:1〜30:1)で精製し、標記化合物 (2.66 g, 26%)を褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 and 1.49 (total 9H, each s), 2.02-2.13 (total 4H, m, including 3 H, s, at δ 2.10), 2.31-2.33 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.10-3.15 (2H, m), 3.51-3.69 (total 5H, m, including 3H, s, at δ 3.69), 5.02 and 5.15 (total 1H, each s), 5.40 and 5.45 (total 1H, each s), 7.42 (1H, s).
MS (LC-ESI) m/z : 399 (M⁺+1).

3-[2-[(3S)-アセトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (2.66 g, 6.68 mmol)を塩化メチレン (10 ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (10 ml)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (1.60 g, 80%)を褐色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.86-1.95 (1H, m), 2.04-2.16 (total 4H, m, including 3H, s, at δ 2.08), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.65-3.74 (total 4H, m, including 3H, s, at δ 3.70), 4.53 (1H, s), 5.39-5.41 (1H, m), 7.42 (1H, s).
MS (LC-ESI) m/z : 299 (M⁺+1).

3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸（参考例１または2を参照）(240 mg, 0.79 mmol)、3-[2-[(3S)-アセトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (237 mg, 0.79 mmol)、EDC・HCl (228 mg, 1.19 mmol)、HOBt (107 mg, 0.79 mmol)、およびトリエチルアミン (166 μl, 1.19 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (7 ml)に溶解し、室温にて17時間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (厚さ2 mm×2枚、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝20:1)で精製し、標記化合物 (364 mg, 79%)を淡褐色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.09-2.67 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 2.09), 3.09-3.14 (2H, m), 3.55-3.90 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.68), 5.23 and 5.43 (total 1 H, each s), 5.33 and 5.50 (total 1H, each d, J = 4.2 Hz), 7.12-7.53 (8H, m), 8.43-8.52 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z : 583 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (364 mg, 0.62 mmol)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、0.5 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml, 1.25 mmol)を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (厚さ2 mm×2枚、展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝10:1)で精製し、標記化合物 (188 mg, 57%)を無色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.85-2.15 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.59-3.80 (4H, m), 4.33-4.34 (1H, m), 5.06 and 5.21 (total 1H, each s), 5.50 (1H, broad s), 7.07-7.56 (8H, m), 7.87 and 7.94 (total 1H, each d, J = 8.3 Hz).
IR (ATR) cm^-1: 1633, 1585, 1566, 1236, 741.
MS (LC-ESI) m/z : 527 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₃ClN₄O₅S・3/4H₂O: C, 55.55; H, 4.57; N, 10.37; Cl, 6.56; S, 5.93.
Found: C, 55.68; H, 4.40; N, 10.24; Cl, 6.64; S, 6.13.

以下に示す実施例117から実施例123の化合物は、実施例116と同様の方法で製造した。

実施例117
3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.72 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 2.10), 3.09-3.20 (2H, m), 3.62-3.91 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 5.28 and 5.42 (total 1 H, each s), 5.38 and 5.51 (total H, each d, J = 4.2 Hz), 7.16-7.62 (7H, m), 8.40-8.50 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z : 601 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.85-2.16 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.59-3.85 (4H, m), 4.34-4.35 (1H, m), 5.05 and 5.21 (total 1H, each s), 5.52 and 5.65 (total 1H, each broad s), 7.13-7.56 (7H, m), 8.06-8.08 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1729, 1612, 1571, 1539, 1457, 1440, 1425, 1404, 1242, 1184, 735.
MS (LC-ESI) m/z : 545 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₂ClFN₄O₅S・1/4H₂O: C, 54.65; H, 4.13; N, 10.20; Cl, 6.45; F, 3.46; S, 5.84.
Found: C, 54.67; H, 4.15; N, 9.94; Cl, 6.64; F, 3.56; S, 5.84.

実施例118
3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.10-2.70 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 2.10), 3.09-3.16 (2H, m), 3.67-3.92 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 5.32 and 5.45 (total 1 H, each s), 5.39 and 5.52 (total 1H, each d, J = 4.2 Hz), 7.17-7.62 (7H, m), 8.68 and 8.74 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z : 617 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.91-2.15 (2H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.60-3.92 (4H, m), 4.35-4.36 (1H, m), 5.06 and 5.20 (total 1H, each s), 5.52 (1H, broad s), 7.13-7.25 (2H, m), 7.44-7.56 (4H, m), 8.22-8.26 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1631, 1583, 1525, 1234, 1082, 742.
MS (LC-ESI) m/z : 561 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₂Cl₂N₄O₅S・1/4H₂O: C, 53.06; H, 4.01; N, 9.90; S, 5.67.
Found: C, 53.00; H, 4.22; N, 9.28; S, 5.46.

実施例119
3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05-2.71 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 2.09), 3.05-3.14 (2H, m), 3.55-3.94 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.68), 5.23 and 5.43 (total 1 H, each s), 5.33 and 5.51 (total 1H, each d, J = 4.2 Hz), 7.06-7.82 (8H, m), 8.29-8.40 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z : 599 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]アセチル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.84-2.13 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.59-3.80 (4H, m), 4.32-4.33 (1H, m), 5.06 and 5.21 (total 1H, each s), 5.50 (1H, broad s), 7.06-7.56 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05-8.14 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1527, 1441, 1404, 1171, 754.
MS (LC-ESI) m/z : 543 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₃ClN₄O₄S₂・1/2H₂O: C, 54.39; H, 4.38; N, 10.15; Cl, 6.42; S, 11.62.
Found: C, 54.23; H, 4.32; N, 9.89; Cl, 6.26; S, 11.47.

実施例120
3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.31 (4H, m), 2.55-2.71 (3H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.62-3.96 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 5.28-5.52 (2H, m), 7.22-7.82 (7H, m), 8.40-8.52 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z：617 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.92-2.15 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.59-3.85 (4H, m), 4.34 (1H, s), 5.05 and 5.20 (total 1H, each s), 5.51-5.52 and 5.65-5.66 (total 1H, each m), 7.17-7.21 (1H, m), 7.32-7.56 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1712, 1621, 1525, 1404, 1188, 752.
MS (LC-ESI) m/z : 561 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₂ClFN₄O₄S₂・3/4H₂O: C, 52.26; H, 4.12; N, 9.75; Cl, 6.17; F, 3.31; S, 11.16.
Found: C, 52.26; H, 4.05; N, 9.57; Cl, 6.30; F, 3.43; S, 11.13.

実施例121
3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06-2.71 (total 7H, series of m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.65-3.95 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 5.32-5.53 (2H, m), 7.10-7.82 (total 8H, series of m).
MS (LC-ESI) m/z : 633 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.87-2.17 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 2.97-3.05 (2H, m), 3.61-3.91 (4H, m), 4.35 (1H, s), 5.06 and 5.20 (total 1H, each s), 5.52 and 5.65 (total 1H, each broad s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.42 and 7.45 (total 1H, each s), 7.55-7.61 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1712, 1635, 1518, 1379, 1169, 1078, 752.
MS (LC-ESI) m/z : 577 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₂Cl₂N₄O₄S₂・1/2H₂O: C, 51.20; H, 3.95; N, 9.55; Cl, 12.09; S, 10.93.
Found: C, 51.14; H, 3.95; N, 9.38; Cl, 11.92; S, 10.89.

実施例122
3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.76-2.41 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 1.80), 2.78-2.89 (2H, m), 3.32-3.61 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.38), 4.99 and 5.12 (total 1H, each s), 5.09 and 5.20 (total 1H, each d, J = 4.2 Hz), 7.02-7.24 (4H, m), 7.60-8.18 (total 5H, series of m).
MS (LC-ESI) m/z: 644 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.87-2.18 (2H, m), 2.52-2.61 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.60-3.89 (4H, m), 4.34-4.35 (1H, m), 5.06 and 5.22 (total 1H, each s), 5.53 and 5.67 (total 1H, each broad s), 7.39-7.59 (5H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 8.43-8.46 (1H, m), 8.65 and 8.67 (total 1H, each m), 10.10 and 10.12 (total 1H, each s), 12.33 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1631, 1525, 1398, 1315, 1228, 762.
MS (LC-ESI) m/z: 588 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₃ClFN₃O₅S₂・1/2H₂O: C, 54.31; H, 4.05; N, 7.04; Cl, 5.94; F, 3.18; S, 10.74.
Found: C, 54.46; H, 3.92; N, 7.13; Cl, 5.97; F, 3.26; S, 10.93.

実施例123
3-[2-[(3S)-アセトキシ-1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06-2.70 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 2.10), 3.08-3.20 (2H, m), 3.65-3.92 (total 7H, series of m, including 3H, s, at δ 3.69), 5.33 and 5.45 (total 1H, each s), 5.39 and 5.53 (total 1H, each d, J = 4.2 Hz), 7.36-7.54 (4H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.08 and 8.09 (total 1H, each s), 8.28 and 8.30 (total 1H, each s), 8.47-8.49 (1H, m), 8.68 and 8.74 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z: 660 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル]-(3S)-ヒドロキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.88-2.18 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.45-3.96 (4H, m), 4.35-4.36 (1H, m), 5.07 and 5.22 (total 1H, each s), 5.53 and 5.67 (total 1H, each broad s), 7.44-7.52 (3H, m), 7.57 and 7.62 (total 1H, each s), 7.73 and 7.78 (total 1H, each s), 8.08-8.11 (1H, m), 8.43-8.46 (1H, m), 8.64 and 8.65 (total 1H, each s), 10.14 and 10.16 (total 1H, each s), 12.30 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1631, 1500, 1375, 1080, 764.
MS (LC-ESI) m/z: 604 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₇H₂₃Cl₂N₃O₅S₂・1/2H₂O: C, 52.86; H, 3.94; N, 6.85; Cl, 11.56; S, 10.45.
Found: C, 52.73; H, 3.92; N, 6.84; Cl, 11.39; S, 10.40.

以下に示す実施例124から実施例125の化合物は、実施例24で用いた3-[2-(1-tert-ブトキシカルボニル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル)-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル、および参考例１または２で示したカルボン酸誘導体を使用し、実施例115と同様の方法で製造した。

実施例124
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.31-2.39 (1H, m), 2.57-2.67 (3H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.34 and 3.35 (total 3H, each s), 3.44-3.86 (7H, m), 4.08-4.27 (1H, m), 5.37-5.40 and 5.48-5.51 (total 1H, each m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.25-7.57 (6H, m), 8.65 and 8.73 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z : 589 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.26-2.60 (4H, m), 2.98 and 3.04 (total 2H, t, J = 7.1 Hz), 3.26 and 3.30 (total 3H, each s), 3.56-3.88 (4H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 5.23-5.27 and 5.48-5.52 (total 1H, each m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.40-7.53 (4H, m), 8.21-8.26 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1633, 1583, 1240, 1082, 741.
MS (LC-ESI) m/z : 575 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₅S・1/4H₂O: C, 53.84; H, 4.26; N, 9.66; Cl, 12.23; S, 5.53.
Found: C, 53.81; H, 4.42; N, 9.51; Cl, 12.15; S, 5.55.

実施例125
3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.30-2.42 (1H, m), 2.58-2.70 (3H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.35 and 3.36 (total 3H, each s), 3.57-3.97 (total 7H, m, including 3H, s, at δ 3.69), 4.09-4.32 (1H, m), 5.37-5.40 and 5.49-5.57 (total 1H, each m), 7.21-7.54 (5H, m),7.62-7.82 (2H, m) 8.59 and 8.68 (total 1H, each s).
MS (LC-ESI) m/z : 605 (M⁺+1).

3-[2-[1-[4-(2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2,5-ジクロロフェニル]アセチル-(4R)-メトキシ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.26-2.60 (4H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.26 and 3.30 (total 3H, each s), 3.57-4.18 (5H, m), 5.23-5.27 and 5.48-5.50 (total 1H, each m), 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.31-7.61 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.49-8.51 (1H, m).
IR (ATR) cm^-1: 1520, 1441, 1379, 1078, 754.
MS (LC-ESI) m/z : 591 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₆H₂₄Cl₂N₄O₄S₂: C, 52.79; H, 4.09; N, 9.47; Cl, 11.99; S, 10.84.
Found: C, 52.71; H, 4.14; N, 9.18; Cl, 11.73; S, 10.95.

実施例126
1-ベンジルオキシカルボニル-(2S)-カルバモイルピロリジン

1-ベンジルオキシカルボニル-L-プロリン (5.21 g, 20.9 mmol)とN-メチルモルホリン (2.30 ml, 20.9 mmol)をテトラヒドロフラン (50 ml)に溶解し、0℃にてクロロギ酸エチル (2.00 ml, 20.9 mmol)を加えて15分間攪拌した。反応液に27%アンモニア水 (2.71 ml)を加え、徐々に室温まで昇温しつつ15時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (5.20 g, 100%)を無色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.89-2.41 (4H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 4.23-4.38 (1H, m), 5.12-5.20 (2H, m), 5.58 (1H, broad s), 5.98 and 6.71 (total 1H, each broad s), 7.36 (5H, broad s).
MS (LC-ESI) m/z: 249 (M⁺+1).

1-ベンジルオキシカルボニル-(2S)-シアノピロリジン

1-ベンジルオキシカルボニル-(2S)-カルバモイルピロリジン (5.20 g, 20.9 mmol)をピリジン (60 ml)に溶解し、p-トルエンスルホニルクロリド (4.79 g, 25.1 mmol)を加え、100℃にて3時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に1 N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 N塩酸、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)で精製し、標記化合物 (5.02 g, 104%)を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05-2.29 (4H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 5.17-5.22 (2H, m), 7.28-7.43 (5H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 231 (M⁺+1).

5-(1-ベンジルオキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-1 or 2H-テトラゾール

1-ベンジルオキシカルボニル-(2S)-シアノピロリジン (5.02 g, 21.8 mmol)、アジ化ナトリウム (2.83 g, 43.5 mmol)および臭化亜鉛 (2.45 g, 10.9 mmol)を2-プロパノール (30 ml)と水 (60 ml)に溶解し、15時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応液に3 N 塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (5.72 g, 96%)を無色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.06-2.39 (4H, m), 2.94-2.99 (1H, m), 3.51-3.54 (2H, m), 5.10-5.24 (3H, m), 7.30-7.37 (5H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 274 (M⁺+1).

3-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-2H-テトラゾール-2-イル]プロピオン酸エチルエステル

5-(1-ベンジルオキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-1 or 2H-テトラゾール (3.41 g, 12.5 mmol)と炭酸カリウム (2.59 g, 18.7 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (30 ml)に溶解し、3-ブロモプロピオン酸エチル (3.20 ml, 25.0 mmol)を加え、60℃にて6時間攪拌した。室温まで放冷後、1 N塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜1:1)で精製し、標記化合物 (2H-テトラゾール誘導体、低極性異性体：1.26 g, 27%)を無色油状物として得た。

2H- isomer
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24-1.28 (3H, m), 1.97-2.10 (3H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 2.92 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.06 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.52-3.63 (1H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 4.75 and 4.86 (total 2H, each t, J = 7.1 Hz), 4.96-5.31 (3H, m), 7.12-7.36 (5H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 374 (M⁺+1).

3-[5-((2S)-ピロリジニル)-2H-テトラゾール-2-イル]プロピオン酸エチルエステル

3-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-(2S)-ピロリジニル)-2H-テトラゾール-2-イル]プロピオン酸エチルエステル (1.26 g, 3.37 mmol)をメタノール (30 ml)に溶解し、10% 水酸化パラジウム／炭素 (0.25 g)を加え、室温にて16時間水素添加した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去して標記化合物 (810 mg, 100%)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.10-2.25 (2H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.46-2.55 (1H, m), 3.10 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.49-3.52 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.92 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.04-5.07 (1H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 240 (M⁺+1).

3-[5-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(2S)-ピロリジニル]-2H-テトラゾール-2-イル]プロピオン酸エチルエステル

[4-[(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニル]酢酸 (355 mg, 0.98 mmol)、3-[5-((2S)-ピロリジニル)-2H-テトラゾール-2-イル]プロピオン酸エチルエステル (220 mg, 0.92 mmol)、EDC・HCl (281 mg, 1.47 mmol)、HOBt (198 mg, 1.47 mmol)およびトリエチルアミン (204 μl, 1.46 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml)に溶解し、室温にて4日間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (Biotage社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40M、溶出溶媒：n-ヘキサン：酢酸エチル＝1:1〜1:2)で精製し、標記化合物 (511 mg, 95%)を淡黄色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.02-2.45 (4H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.62-3.86 (4H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83-4.91 (2H, m), 5.38 and 5.50 (total 1H, each dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.36-7.54 (3H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.33-8.49 (3H, m).
MS (LC-ESI) m/z: 585 (M⁺+1).

3-[5-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(2S)-ピロリジニル]-2H-テトラゾール-2-イル]プロピオン酸

3-[5-[1-[[4-[(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル)アミノ]-5-クロロ-2-フルオロフェニル]アセチル]-(2S)-ピロリジニル]-2H-テトラゾール-2-イル]プロピオン酸エチルエステル (298 mg, 0.51 mmol)をテトラヒドロフラン (3 ml)に溶解し、0.25 N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 ml, 0.75 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に1 N 塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝50:1〜5:1)で精製し、標記化合物 (82 mg, 29%)を無色アモルファス状固体として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.82-2.40 (4H, m), 2.97-3.04 (2H, m), 3.38-3.52 (1H, m), 3.70-3.88 (3H, m), 4.79 and 4.85 (total 2H, each t, J = 6.6 Hz), 5.29-5.32 and 5.60-5.62 (total 1H, each m), 7.39-7.57 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.65 (1H, s), 10.07-10.10 (1H, m), 12.56 (1H, broad s).
IR (ATR) cm^-1: 1620, 1518, 1402, 1217, 766.
MS (LC-ESI) m/z: 557 (M⁺+1).
Anal. Calcd for C₂₅H₂₂ClFN₆O₄S・1/2H₂O: C, 53.05; H, 4.10; N, 14.85; Cl, 6.26, F; 3.36; S, 5.67.
Found: C, 53.01; H, 4.20; N, 14.70; Cl, 6.21; F, 3.31; S, 5.69.

実施例127
3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)- N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-オキソ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (1.46 g, 4.12 mmol) およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.61 g, 16.48 mmol) の1,2-ジクロロエタン溶液 (100 ml) に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.75 mg, 8.24 mmol) を加え14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、0.5時間攪拌した後、塩化メチレンにて抽出した。合わせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage 社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ：40M, 溶出溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル= 40%-80%)、標記化合物 (1.28 g, 78%) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.52 (4H, m), 1.57 (9H, s), 2.52 and 2.56 (total 3H, each s, amide isomers), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.05-3.28 (3H, m), 3.42 and 3.51 (total 3H, each s, amide isomers), 3.689-3.694 (total 3H, each s, amide isomers), 4.97-5.31 (1H, m), 7.34 and 7.38 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 400 (M⁺+1).

3-[2-[(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル 2塩酸塩

3-[2-[1-tert-ブトキシカルボニル-(4S)- N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (1.28 g, 3.20 mmol) に、4 N 塩酸/ジオキサン溶液 (100 ml) を加え15時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、標記化合物を褐色油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS (ESI) m/z : 300 (M⁺+1).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニル酢酸 (191 mg, 0.53 mmol)、3-[2-[(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル 2塩酸塩 (188 mg, 0.53 mmol), EDC・HCl (152 mg, 0.80 mmol) およびHOBt (107 mg, 0.80 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) に、室温にてトリエチルアミン (0.37 ml, 2.65 mmol) を加え、2日間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し(Biotage社フラッシュクロマトシステム，カラムサイズ： 25S, 溶出溶媒：メタノール/酢酸エチル= 0%-10%)、標記化合物 (193 mg, 57%) を黄色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21-2.81 (7H, m), 3.03-3.35 (3H, m), 3.34-3.79 (8H, m), 3.84-4.01 (4H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 5.13-5.64 (1H, m), 7.28-7.52 (5H, m), 7.80 (1H, s), 7.81 (0H, s), 8.11-8.17 (1H, m), 8.28 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.45 and 8.54 (total 1H, each d, J = 12.3 and 12.0 Hz respectively, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 642 (M⁺+1), 644 (M⁺+3).

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

3-[2-[1-[5-クロロ-2-フルオロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル (193 mg, 0.30 mmol) のテトラヒドロフラン/メタノール混合溶液 (4 ml/2 ml)に、室温にて1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml, 2 mmol) を加え、17時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を1 N 塩酸にてpHを5に調整し、クルロロホルム/メタノール [10/1 (v/v)]にて抽出した。あわせた抽出液を、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィーに付し[溶出溶媒：クルロロホルム/メタノール = 10/1 (v/v)]、標記化合物 (152 mg, 81%) を無色ガラス状固体として得、ジオキサンより凍結乾燥し152 mgを無色ガラス状固体として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.19-2.39 (1H, m), 2.44-2.80 (6H, m), 3.03-3.16 (2H, m), 3.18-3.46 (3H, m), 3.47-3.82 (4H, m), 3.83-4.21 (4H, m), 5.33-5.58 (1H, m), 7.30-7.47 (5H, m), 7.80 and 7.82 (total 1H, each s, amide isomers), 8.14-8.07 (1H, m), 8.34-8.26 (1H, m), 8.47 (1H, dd, J = 11.9, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 628 (M⁺+1), 630 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 3421, 3107, 3049, 2951, 2854, 1724, 1655, 1624, 1585.

以下に示す実施例128から実施例132の化合物は、実施例127と同様の方法で製造した。

実施例128
3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.13-2.41 (1H, m), 2.45-2.77 (6H, m), 3.04-3.33 (3H, m), 3.37-3.54 (4H, m), 3.58-4.04 (8H, m), 4.07-4.25 (1H, m), 5.30-5.61 (1H, m), 7.27-7.52 (5H, m), 7.75-7.83 (1H, m), 8.05-8.31 (2H, m), 8.83-8.71 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 658 (M⁺+1), 660 (M⁺+3).

3-[2-[1-[2,5-ジクロロ-4-(1-メチル-3-インドリルカルボニルアミノ)フェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20-2.39 (1H, m), 2.48-2.75 (6H, m), 3.03-3.35 (3H, m), 3.33-3.78 (6H, m), 3.79-4.25 (5H, m), 5.34-5.61 (1H, m), 7.29-7.51 (5H, m), 7.79 and 7.80 (1H, s), 8.07-8.14 (1H, m), 8.21 and 8.24 (total 1H, each s), 8.59 (1H, s), 8.73 and 8.74 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 644 (M⁺+1), 646 (M⁺+3)
IR (ATR) cm^-1: 3423, 3111, 3047, 2952, 2856, 1724, 1653, 1568.

実施例129
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.27-2.81 (7H, m), 3.04-3.35 (3H, m), 3.37-3.54 (4H, m), 3.61-3.90 (5H, m), 3.94-4.24 (1H, m), 5.32-5.59 (1H, m), 7.28-7.57 (4H, m), 7.89-7.94 (1H, m), 8.08 and 8.09 (total 1H, each s, amide isomers), 8.26 and 8.29 (total 1H, each s, amide isomers), 8.45-8.50 (1H, m), 8.66 and 8.74 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 645 (M⁺+1), 647 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17-2.41 (1H, m), 2.46-2.79 (6H, m), 3.04-3.34 (3H, m), 3.36-3.67 (4H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.91-4.24 (1H, m), 5.34-5.43 (1H, m), 7.27-7.58 (4H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 and 8.10 (total 1H, each s, amide isomers), 8.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.41-8.50 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 631 (M⁺+1), 633 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2956, 2889, 2856, 1720, 1645, 1585, 1516.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈ClFN₄O₅S・H₂O: C, 53.66; H, 4.66; N, 8.63; S, 9.88.
Found: C, 53.88; H, 4.49; N, 8.34; S, 9.58.

実施例130
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.49-2.69 (5H, m), 3.07-3.78 (16H, m), 4.05 (1H, tt, J = 35.8, 12.3 Hz), 5.34-5.39 (1H, m), 7.34-7.53 (6H, m), 7.87 (2H, dd, J = 26.8, 8.2 Hz), 8.09 (1H, q, J = 2.0 Hz), 8.34 (2H, t, J = 11.6 Hz), 8.43-8.48 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 661 (M⁺+1), 663 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04-1.72 (10H, m), 1.87-2.73 (7H, m), 2.96-3.34 (7H, m), 3.50-3.78 (5H, m), 3.89-4.31 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.42-7.55 (2H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.70 (1H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z : 647 (M⁺+1), 649 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2954, 2885, 2852, 1720, 1645, 1570, 1502.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈Cl₂N₄O₅S₂・H₂O: C, 52.33; H, 4.52; N, 8.42; S, 9.63.
Found: C, 52.71; H, 4.41; N, 8.22; S, 9.51.

実施例131
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.24-2.79 (7H, m), 3.03-3.35 (3H, m), 3.36-3.82 (9H, m), 3.81-4.23 (1H, m), 5.29-5.55 (1H, m), 7.27-7.49 (4H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 8.02-8.08 (1H, m), 8.25 and 8.28 (total 1H, each s, amide isomers), 8.28 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.38 and 8.47 (total 1H, each d, each J = 11.8 Hz, amide isomers).
MS (ESI) m/z : 629 (M⁺+1), 631 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-5-クロロ-2-フルオロフェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21-2.38 (1H, m), 2.46-2.75 (6H, m), 3.08 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.19-3.33 (1H, m), 3.40 and 3.43 (total 3H, each s, amide isomers), 3.47-3.79 (4H, m), 3.81-4.30 (1H, m), 5.32-5.55 (1H, m), 7.30-7.49 (4H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 8.00-8.07 (1H, m), 8.25 and 8.29 (total 1H, each s, amide isomers), 8.29 and 8.31 (total 1H, each d, each J = 6.1 Hz, amide isomers), 8.42 (1H, d, J = 11.8 Hz).
MS (ESI) m/z : 615 (M⁺+1), 617 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 2952, 2887, 2854, 1720, 1643, 1587, 1518.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈ClFN₄O₆S・1.25H₂O: C, 54.63; H, 4.82; N, 8.79; S, 5.03.
Found: C, 55.12; H, 4.67; N, 8.36; S, 4.92.

実施例132
3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸メチルエステル

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.21-2.42 (1H, m), 2.43-2.81 (6H, m), 3.04-3.36 (3H, m), 3.38-3.56 (3H, m), 3.63-3.94 (5H, m), 3.94-4.25 (1H, m), 5.33-5.60 (1H, m), 7.28-7.52 (5H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 8.02-8.08 (1H, m), 8.21 and 8.24 (total 1H, each s, amide isomers), 8.29 and 8.30 (total 1H, each s, amide isomers), 8.63 and 8.70 (total 1H, each s, amide isomers).
MS (ESI) m/z: 645 (M⁺+1), 647 (M⁺+3).

3-[2-[1-[4-(3-ベンゾ[b]フラニルカルボニルアミノ)-2,5-ジクロロフェニルアセチル]-(4S)-N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ-(2S)-ピロリジニル]-5-チアゾリル]プロピオン酸

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.04-1.72 (10H, m), 1.87-2.73 (7H, m), 2.96-3.34 (7H, m), 3.50-3.78 (5H, m), 3.89-4.31 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.42-7.55 (2H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.70 (1H, d, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z : 631 (M⁺+1), 633 (M⁺+3).
IR (ATR) cm^-1: 3273, 3136, 2956, 2852, 1720, 1670, 1643, 1560.
Anal. Calcd for C₂₉H₂₈Cl₂N₄O₆S・0.75H₂O: C, 54.00; H, 4.61; N, 8.69; S, 4.91.
Found: C, 54.04; H, 4.52; N, 8.36; S, 4.92.

実施例133
1-ベンジル 2-メチル (2S,4S)-4-メトキシ-1,2-ピロリジンジカルボキシレート

(2S,4S)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸 (30.0 g, 113 mmol) を DMF （280 ml）に溶解し、ヨードメタン (15.5 ml, 248 mmol) を加えた。反応混合液に0℃にて攪拌下に水素化ナトリウム（9.95 g, 249 mmol）を少量ずつ加え、添加終了後、反応混合液を徐々に昇温して、室温で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（500ml）で希釈し、氷冷した１規定塩酸水溶液（150ml）に注いで分液し、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、Kilopack Si40-E、直径80 mm × 全長500 mm, 流速 60 ml/min, 溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル、7:3）にて精製し、無色油状の標題化合物（32 g, 97%）を得た。

(3R,6S,7aS)-6-メトキシ -3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c][1,3]オキサゾール-1-オン

1-ベンジル 2-メチル (2S,4S)-4-メトキシ-1,2-ピロリジンジカルボキシレート (32.5 g, 111 mmol) をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶液（400 ml, 1:1）に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液（222 ml, 222 mmol）を加えて室温で4時間攪拌した。反応混合液を減圧下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。水層に、氷冷下にクエン酸を加えて酸性とし、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、５％水酸化パラジウム（WET）を５ｇ加えて、水素ガス（3 MPa）下に室温で24時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧で溶媒を留去した。残渣にクロラール（21.6 ml, 222 mmol）とアセトニトリル（100 ml）を加えて30分間加熱還流した。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣にアセトニトリル（20ml）を加えて共沸（3回）し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、High Flash-L、直径26 mm x 全長100 mm, 流速 20 ml/min, 溶出溶媒：塩化メチレン）にて精製し、標題化合物（21.1 g, 69%）を無色アモルファス状固形物固体として得た。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 2.04 (1H, ddd, J = 14.0, 9.5, 3.2 Hz), 2.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.24 (3H, s), 3.32 (2H, s), 3.86 (1H, s), 4.07 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.24 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 274 (M⁺+H).

(3R,6S,7aR)-6-メトキシ -7a-(メトキシメチル)-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H-ピロロ [1,2-c][1,3]オキサゾール-1-オン

乾燥したテトラヒドロフラン（50 ml）にジイソプロピルアミン (5.11 ml, 36.1 mmol) およびn-ブチルリチウム (22.9 ml, 1.58 M in ヘキサン, 36.1 mmol) を窒素気流下攪拌下に-78℃で加えて、さらに反応混合液を0℃で15分間攪拌した。これを、(3R,6S,7aS)-6-メトキシ-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c][1,3]オキサゾール-1-オン (9.45 g, 34.4 mmol) のテトラヒドロフラン（25 ml）溶液に-78℃にて滴下し、同温度で30分間攪拌した。反応混合液にクロロメチルメチルエーテル (市販、2.87 ml, 37.8 mmol) を-78℃にて加えて、反応液を攪拌しつつ30分間で-40℃に昇温し、さらに-40℃にて2時間攪拌した。反応溶液を氷水／酢酸エチル（1:1, 600 ml）に注ぎ、酢酸エチルにて３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残渣を中圧のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ30x100 mm、20 ml/min, 溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、標題化合物 (4.02 g, 37%) を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.27 (1H, dd, J = 14.4, 3.7 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 14.3, 2.3 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 3.26 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J = 2.7, 13.4 Hz), 3.66 (2H, dd, J = 10.2, 12.2 Hz), 3.92 (1H, t, J = 3.0 Hz), 5.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 320 (M⁺+H).

(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メトキシ -2-(メトキシメチル)-2-ピロリジンカルボン酸

(3R,6S,7aR)-6-メトキシ-7a-(メトキシメチル)-3-(トリクロロメチル)テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-c][1,3]オキサゾール-1-オン (2.92 g, 9.17 mmol) をテトラヒドロフラン（30 ml）に溶解し、6規定塩酸水溶液（30 ml）を加え、攪拌下に100℃で24時間加熱還流した。反応終了後、反応液を室温に冷却後、減圧で有機溶媒を留去した。残留水溶液を塩化メチレンで洗浄した後、水層を減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣にアセトニトリル（20 ml）を加え、ジ-tert-ブチルジカーボネート (2.0 g, 9.2 mmol) とテトラメチルアンモニウムヒドロキシド・５水和物（1.66 g, 9.20 mol）を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を減圧で溶媒を留去し、残渣に塩化メチレンと飽和クエン酸水溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ30 mm x 100 mm、20 ml/min, 溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール、10:0 to 97:3）にて精製し、標題化合物 (1.16 g, 44%) を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.43 and 1.45 (each s, total 9H), 2.11-2.22 (1H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.55-3.71 (3H, m), 4.02-4.14 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 290 (M⁺+H).

tert-ブチル (2R,4S)-4-メトキシ -2-[[(5-メトキシ -2,5-ジオキソペンチル)アミノ]カルボニル]-2-(メトキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシレート

(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メトキシ-2-(メトキシメチル)-2-ピロリジンカルボン酸 (870 mg, 3.01 mmol) と5-アミノレブリン酸メチルエステル (546 mg, 3.01 mmol) を、ジメチルホルムアミド（30 ml）に溶解し、EDC塩酸塩 (865 mg, 4.51 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（406 mg, 3.01 mmol）、トリエチルアミン（2.52 ml, 18.0 mmol）を加えて室温で24時間攪拌し、さらに50℃で24時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（10 ml）と水（20 ml）の混合溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Biotage 社フラッシュクロマトシステム,カラムサイズ：40 M、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル、1 : 1 から 0 : 10）にて精製し、標記化合物（273 mg, 22%）を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.57 (9H, s), 1.97-2.06 (1H, m), 2.32-2.53 (2H, m), 2.57-2.81 (5H, m), 3.35 (6H, s), 3.36-3.47 (1H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.84-4.03 (2H, m), 4.08-4.30 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 417 (M⁺+H).

2-〔(2R,4S)-1-tert-ブトキシカルボニル- 4-メトキシ-2-(メトキシメチル)ピロリジン-2-イル〕5-チアゾールプロピオン酸メチルエステル

tert-ブチル (2R,4S)-4-メトキシ-2-[[(5-メトキシ-2,5-ジオキソペンチル)アミノ]カルボニル]-2-(メトキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシレート (273 mg, 0.66 mmol) をトルエン（10 ml）に溶解し、ローソン試薬（801 mg, 1.98 mmol）を加えて90℃にて24時間攪拌した。反応溶液を放冷し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善 High Flash L、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル、2:1）にて精製し、得られた粗精製物をTLC（ワットマンPLK-5F、厚さ1 mm、4枚、展開溶媒：塩化メチレン／メタノール、96:4）にて精製し、標記化合物（150 mg, 69%）を無色油状物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.52 (9H, m), 2.35-2.61 (1H, m), 2.62-2.84 (3H, m), 3.07-3.26 (5H, m), 3.35-3.42 (3H, m), 3.49-3.66 (1H, m), 3.64-3.73 (5H, m), 3.74-4.34 (3H, m), 7.22-7.41 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 415 (M⁺+H).

3-[2-[(2R,4S)-1-[2-(2,5-ジクロロ -4-[[(1-メチル -1H-インドール -3-イル)カルボニル]アミノ]フェニル)アセチル]-4-メトキシ -2-(メトキシメチル)ピロリジニル]チアゾール-5-イル]プロピオン酸

tert-ブチル (2R,4S)-4-メトキシ-2-(メトキシメチル)-2-[5-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-1,3-チアゾール-2-イル]-1-ピロリジンカルボン酸 (150 mg, 0.36 mmol) をジオキサン（10 ml）に溶解し、4規定塩酸ジオキサン溶液（10 ml）を加えて室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にトルエンを加えて共沸する操作を3回繰り返した。得られた残渣をDMF（5 ml）に溶解し、2-(2,5-ジクロロ-4-[[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)カルボニル]アミノ]フェニル)酢酸 (137 mg, 0.36 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（49.0 mg, 0.36 mmol）、EDC塩酸塩（104 mg, 0.54 mmol）、トリエチルアミン（0.303 ml, 2.17 mmol）を加えて室温で48時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残渣をTLC（メルク社製、厚さ2 mm、3枚、20x20cm、溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール、93:7）にて精製して表題物のエステル体を得た。得られたエステル体をテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒（21 ml, 2:1, v/v）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（7 ml, 7.0 mmol）を加えて室温で2時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加えて酸性として、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残渣をTLC（メルク社製、厚さ2 mm、2枚、20×20cm、展開溶媒：塩化メチレン／メタノール、88:12,v/v）にて精製し、標記化合物（194 mg, 82%）を無色油状物として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.34 (1H, dd, J = 13.5, 3.1 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 2.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.13 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.07-4.09 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, s), 7.54-7.57 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.30 (1H, s), 9.40 (1H, s).
IR (cm^-1): 2923, 2825, 1654, 1502, 1373, 1099.
MS (ESI) m/z: 659 (M⁺+H).
Anal. Calcd. for C₃₁H₃₂Cl₂N₄O₆S・2.0H₂O: C, 53.53; H, 5.22; Cl, 10.19; N, 8.05; S, 4.61.
Found: C, 53.62; H, 5.24; Cl, 11.07; N, 7.84; S, 4.52.

参考例１
[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸エチルエステル

2-クロロベンゾオキサゾール (743 μl, 6.51 mmol) および 4-アミノ-3-クロロフェニル]酢酸エチルエステル（特許文献１参照）(1.30 g, 6.51 mmol) をキシレン(10 ml)中、2 hr加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水（30ml）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン /酢酸エチル(9:1, v/v) 流分より標記化合物 (1.70 g, 79%)を淡黄色固形物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.25-1.28 (m, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 4.14-4.19 (m, 2 H), 7.15-7.19 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 3 H), 7.36-7.38 (m, 2 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 8.51-8.53 (m, 1 H).
MS (ESI), m/z : 331 (M⁺+1).

[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸

[4-(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ-3-クロロフェニル]酢酸エチルエステル(1.70 g, 5.14 mmol) にテトラヒドロフラン(30 ml) および0.5 N NaOH (30 ml, 15.0 mmol)を加え、室温で20 hr撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、冷却下1 N HClを加えて酸性にした。析出結晶を減圧下にろ取、水洗後、乾燥して標記化合物 (1.24 g, 80%) を淡黄色固形物として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.62 (s, 2 H), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.30-7.31 (m, 1 H), 7.38-7.40 (m, 1 H), 7.45-7.49 (m, 3 H), 7.94-7.96 (m, 1 H).

以下に示す参考例番号1aから1dの化合物は、上記参考例1と同様の方法で製造した。

参考例2
2-ブロモ -5-フルオロベンゾチアゾール

臭化第一銅(1.26 g, 7.31 mmol) をアセトニトリル (25 ml) に懸濁し、亜硝酸イソアミル(1.47 ml, 10.9 mmol) を加え、60℃で10 分間撹拌した。反応液に、2-アミノ -5-フルオリベンゾチアゾール (1.23 g, 7.31 mmol) を加え、さらに反応混合液を60℃で1時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、1 N HCl（50ml）に注いだ。析出結晶を減圧下にろ取、水洗後、酢酸エチル（50ml）に溶解した。有機層を順次、 1 N HCl、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より標題物 (1.07 g, 63%) を黄色固形物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.18-7.23 (m, 1 H), 7.64-7.77 (m, 2 H).

[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル] 酢酸メチルエステル

2-ブロモ -5-フルオロベンゾチアゾール(548 mg, 2.36 mmol、 (4-アミノ-5-クロロ-2-フルオロフェニル)酢酸エチルエステル)acetate（特許文献１参照）(547 mg, 2.36 mmol)、およびピリジニウム p-トルエンスルホン酸（PPTS）(178 mg, 0.71 mmol) をキシレン(5 ml) 中、攪拌下に3 時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル (7:1, v/v) 流分より標題物 (298 mg, 33%)を淡黄色固形物として得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.61 (s, 2 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.28-7.30 (m, 1 H), 7.39-7.42 (m, 1 H), 7.54-7.57 (m, 1 H), 7.69 (broad s, 1 H), 8.40-8.43 (m, 1 H).

[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル] 酢酸

[5-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ベンゾチアゾリル)アミノ-2-フルオロフェニル] 酢酸メチルエステル(298 mg, 0.78 mmol) にテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解し、0.5 N NaOH (5.0 ml, 2.50 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を氷（20ml）および1 N HCl（10ml）に注いだ。析出結晶を減圧下にろ取、水洗後、減圧下に乾燥して標題物 (237 mg, 86%) を淡黄色固形物として得た。

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 3.64 (s, 2 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.83-7.86 (m, 1 H), 8.28-8.31 (m, 1 H), 10.26 (broad s, 1 H), 12.56 (broad s, 1 H).

以下に示す参考例2aから2hの化合物は、上記参考例2と同様の方法で製造した。

試験例1 被験物質のインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）評価
hα4とβ1インテグリンを形質導入することにより強制発現したＣＨＯ細胞をCostar 3599プレートに播種 (3×10⁴細胞/100 μl/well)し、2日間培養する。培地を buffer A^*で2回洗浄後、assay buffer^**で2 nMに希釈した Eu³⁺-hVCAM-1 D1D7-IgG を50 μl/well加える。 2% DMSO - assay buffer (6% のヒト血清アルブミンの共存、あるいは非共存)に希釈した被験物質を50 μl/well加え（Scatchard analysisを実施するwellは別途希釈した溶液を添加する。）、プレートミキサーで5分間攪拌後、さらに室温で1時間静置する。その後、buffer Aで4回洗浄し、増強試薬(DELFIA社製)を100 μl/well添加し、プレートミキサーを用いて5分間振とうした後、時間分解型蛍光強度計 (DELFIA Wallac)で蛍光強度を測定する。被験物質のＩＣ50（ＣＨＯ細胞とEu3+-hVCAM-1 D1D7-IgGとの結合を５０％阻害する濃度）は[(F_T-F_NS)-(F_I-F_NS)]/[(F_T-F_NS)]×１００の計算式から得られる統合率から求めた。ここで、F_Tは被験物質を含まないwellの蛍光強度、F_NSは被験物質及びhVCAM-1 D1D7-IgGを含まないwellの蛍光強度、F_Iは被験物質を含む蛍光強度を示す。結合の強さを示すKd値およびBmax (最大結合量)は、Scachard analysis法に従い、0.06〜20nMの範囲で推定した。結果を表４〜７に示す。

Ki値は、上記式に従い計算した。 (［L］はリガンド濃度)

[＊ buffer A ：25 mM HEPES (pH 7.5)、150 mM NaCl、1 mM Ca²⁺、1 mM Mg²⁺、4 mM Mn²⁺；＊＊ assay buffer：25 mM HEPES (pH 7.5)、150 mM NaCl、1 mM Ca²⁺、1 mM Mg²⁺、4 mM Mn²⁺、0.1% BSA、20 μM DTPA、with/without 6% ALBUMIN, HUMAN SERUM (C/N A-1653 , SIGMA) ]

被験物質のin vitro評価結果

評価例２
被験物質のインビボ（in vivo）評価
アスカリス (ブタ回虫抗原)能動感作惹起のマウス好酸球浸潤試験：
アスカリス能動感作惹起により好酸球性の細胞浸潤が誘導されることが報告されている [Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１０８，１１−１８，（１９９５）]。本評価法で被験化合物の評価を実施した。被験物質は、２回／１日の経口投与を行い、惹起４８時間後のＢＡＬＦ中の総細胞数、好酸球数を算出し、被験部物質非投与群とで効果を判定した。

マウス好酸球浸潤試験結果
¹ 抗VLA-4抗体、２回／１日のs.c.投与； ** p<0.01: vs D,cont by student's t-test

評価例 3
体内動態および経口吸収性試験：
被験物質をイヌに0.5 mg/kgカセット経口投与したときの薬物動態パラメータは次の通りであった。結果を次表に示す。
イヌ体内動態および経口吸収性試験結果

評価例 4
溶解性試験
被験物質の日局第１液(JP1, pH 1.2)および日局第２液(JP2, pH6.8)での溶解性を評価した。結果を表１３、１４に示す。

本発明化合物又はその塩は、細胞接着分子がＶＬＡ−４に結合するのを選択的に阻害すると共に高い経口吸収性を有し、白血球の遊走及び接着により媒介される各種疾患、例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、癌転移、気管支喘息、鼻閉、糖尿病、関節炎、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び移植時拒絶反応等の予防及び／又は治療薬として使用でき、しかも経口で高い効果を示し長期投与可能であることから臨床上の有用性が極めて高い。

Claims

下記の一般式（Ｉ）

[式中、Y¹は置換基を有することもある２価アリール基又は置換基を有することもある２価のヘテロアリール基を示し、V¹は置換基を有することもあるアリール基又は置換基を有することもあるヘテロアリール基を示し、R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有することもあるアミノ基を示し、R¹³及びR¹⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるヘテロ環基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもある環状アミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアリールスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるヘテロアリールオキシ基又は置換基を有することもあるアリールオキシ基を示し、更に、R¹³とR¹⁴が一緒になってR¹³とR¹⁴が結合しているピロリジン環を構成している炭素原子と共に、３から７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上に、１から３個のそれぞれ独立して水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、環状アミノ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる置換基を有することもある）を形成することがあり、ｍは０又は１の数を示す。]で表される化合物又はその塩。
下記の一般式（ＩＩ）

[式中、Y²は置換基を有することもある２価アリール基又は置換基を有することもある２価のヘテロアリール基を示し、V²は置換基を有することもあるアリール基又は置換基を有することもあるヘテロアリール基を示し、W¹は酸素原子又は硫黄原子を示し、R²¹及びR²²はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は置換基を有することもあるアミノ基を示し、R²³及びR²⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を有することもあるヘテロ環基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるアルコキシアルキル基、置換基を有することもあるシクロアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもある環状アミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアリールスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるヘテロアリールオキシ基又は置換基を有することもあるアリールオキシ基を示し、更に、R²³とR²⁴が一緒になってR²³とR²⁴が結合しているピロリジン環を構成している炭素原子と共に、３から７員環の環状炭化水素又はヘテロ環（該環上に、１から３個のそれぞれ独立して水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、環状アミノ基、ベンジルオキシ基およびヘテロアリール基から選ばれる置換基を有することもある）を形成することがあり、ｎ＝０又は１の数を示す。]で表される化合物又はその塩。
前記式（Ｉ）におけるV¹が次式（i-a）から（i-e）

[ここで、A^1aは酸素原子、硫黄原子又はＮ-R^1kを示し（ここで、R^1kは水素原子又は低級アルキル基を示す）、A^1bは窒素原子又はＣ-R^1mを示し(ここで、R^1mは水素原子又は低級アルキル基を示す)、A^1cは窒素原子又はＣ-R¹ⁿを示し(ここで、R¹ⁿは水素原子又は低級アルキル基を示す)、A^1dは窒素原子又はＣ-R^1oを示し(ここで、R^1oは水素原子又は低級アルキル基を示す)、A^1eは酸素原子、硫黄原子又はＮ-R^1pを示し（ここで、R^1pは水素原子又は低級アルキル基を示す）、R^1aは水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアルキルチオ基又は置換基を有することもあるアルキルスルホニル基を示す。R^1bは前記R^1aに同じであり、R^1cは前記R^1a に同じであり、R^1dは前記R^1aに同じであり、R^1eは前記R^1a に同じであり、R^1fは前記R^1aに同じであり、R^1gは前記R^1aに同じであり、R^1hは前記R^1aに同じであり、R¹ⁱは前記R^1aに同じであり、R^1jは前記R^1aに同じである。]のいずれか１つである請求項１に記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）におけるV²が次式（ｉｉ-a）から（ｉｉ-e）

[ここで、A^2aは酸素原子、硫黄原子又はＮ-R^2kを示し（ここで、R^2kは水素原子又は低級アルキル基を示す）、A^2bは窒素原子又はＣ-R^2mを示し(ここで、R^2mは水素原子又は低級アルキル基を示す)、A^2cは窒素原子又はＣ-R²ⁿを示し(ここで、R²ⁿは水素原子又は低級アルキル基を示す)、A^2dは窒素原子又はＣ-R^2oを示し(ここで、R^2oは水素原子又は低級アルキル基を示す)、A^2eは酸素原子、硫黄原子又はＮ-R^2pを示し（ここで、R^2pは水素原子又は低級アルキル基を示す）、R^2aは水素原子、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、置換基を有することもあるアルキル基、置換基を有することもあるアルコキシ基、置換基を有することもあるモノアルキルアミノ基、置換基を有することもあるジアルキルアミノ基、置換基を有することもあるアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有することもあるアルキルチオ基又は置換基を有することもあるアルキルスルホニル基を示す。R^2bは前記R^2aに同じであり、R^2cは前記R^2aに同じであり、R^2dは前記R^2aに同じであり、R^2eは前記R^2aに同じであり、R^2fは前記R^2aに同じであり、R^2g前記R^2aに同じであり、R^2hは前記R^2aに同じであり、R²ⁱは前記R^2aに同じであり、R^2jは前記R^2aに同じである。]のいずれか１つである請求項２に記載の化合物又はその塩。
前記式（Ｉ）におけるV¹が式（ｉ−ａ）又は（ｉ−ｃ）で表わされるものである請求項３記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）において、ｎ＝０のとき、V²が式（ｉｉ−ａ）で表わされるものである請求項４に記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）において、ｎ＝１のとき、V²が式（ｉｉ−ｅ）で表わされるものである請求項４記載の化合物又はその塩。
前記式（Ｉ）におけるY¹が次式（ｖｉｉ-a）から（ｖｉｉ-f）

（ここで、左の結合はY¹がピロリジン環の炭素原子と結合していることを示し、右の結合はY¹がプロピオン酸の３位炭素原子と結合することを示す）のいずれか１つである請求項１、３または５に記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）において、Y²が次式（ｖｉｉｉ-a）から（ｖｉｉｉ-f）

（ここで、左の結合はY²がピロリジン環の炭素原子と結合していることを示し、右の結合はY²がプロピオン酸の３位の炭素原子と結合することを示す）のいずれか１つである請求項２、４または６に記載の化合物又はその塩。
前記式（Ｉ）におけるY¹が式（vii−ａ）、（vii−ｂ）、（vii−ｃ）又は（vii−ｄ）で表わされるものである請求項８記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）において、ｎ＝０のときY²が式（viii−ａ）で表わされるものである請求項９記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）において、ｎ＝１のとき、Y²が式（viii−ａ）又は（viii−ｂ）で表わされるものである請求項９記載の化合物又はその塩。
前記式（Ｉ）におけるＹ¹が次式（ｖｉｉ−ａ）、（ｖｉｉ−ｂ）（ｖｉｉ−ｃ）又は（ｖｉｉ−ｄ）

（ここで、左の結合はY¹がピロリジンの炭素原子と結合していることを示し、右の結合はY¹がプロピオン酸の３位の炭素原子と結合することを示す）のいずれか１つである請求項５に記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）において、ｎ＝０のとき、Ｙ²が次式（ｖｉｉｉ−ａ）

（ここで、左の結合はY²がピロリジン環の炭素原子と結合していることを示し、右の結合はY²がプロピオン酸の３位の炭素原子と結合することを示す）である請求項６に記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）において、ｎ＝１のときY²が次式（viii−ａ）又は（viii−ｂ）

（ここで、左の結合はY²がピロリジン環の炭素原子と結合していることを示し、右の結合はY²がプロピオン酸の３位の炭素原子と結合することを示す）である請求項７に記載の化合物又はその塩。
前記式（Ｉ）におけるY¹が式（vii−ａ）で表わされるものである請求項１３記載の化合物又はその塩。
前記式（ＩＩ）において、ｎ＝１のとき、Y²が次式（viii−ａ）

（ここで、左の結合はY²がピロリジン環の炭素原子と結合していることを示し、右の結合はY²がプロピオン酸の３位の炭素原子と結合することを示す）である請求項７に記載の化合物又はその塩。
次式（18-1）から（18-133）

のいずれか一つで表される化合物又はその塩。
次式（18-1）、（18-36）、（18-46）又は（18-47）で表される化合物又はその塩。
請求項１から１９のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
請求項１から１９のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を主成分として含有する、細胞接着に起因する疾患の防止剤および／又は治療剤。
細胞接着に起因する疾患が以下の群より選ばれる、請求項２１に記載の細胞接着に起因する疾患の防止剤および／又は治療剤；
炎症反応、
自己免疫疾患、
癌転移、
気管支喘息、
鼻閉、
糖尿病、
関節炎、
乾癬、
多発性硬化症、
炎症性腸疾患
および
移植時拒絶反応。
医薬を製造するための請求項１から１９のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の使用。
請求項１から１９のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を投与することを特徴とする細胞接着に起因する疾患の防止方法および／又は治療方法。
細胞接着に起因する疾患が以下の群より選ばれる、請求項２４に記載の防止方法および／又は治療方法；
炎症反応、
自己免疫疾患、
癌転移、
気管支喘息、
鼻閉、
糖尿病、
関節炎、
乾癬、
多発性硬化症、
炎症性腸疾患
および
移植時拒絶反応。