CN101341130A - 用于治疗胃肠障碍的咪唑衍生物 - Google Patents

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CN101341130A CNA2006800482794A CN200680048279A CN101341130A CN 101341130 A CN101341130 A CN 101341130A CN A2006800482794 A CNA2006800482794 A CN A2006800482794A CN 200680048279 A CN200680048279 A CN 200680048279A CN 101341130 A CN101341130 A CN 101341130A
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Abstract

本发明涉及新的具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们任选与GABAB受体激动剂组合，在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。该化合物由通式(I)表示，其中R1、R2、R3和Y如说明书所定义。例如，R1可以是苯基，R2可以是二甲基氨基，R3可以是烷氧基，和Y可以是与含有芳基的取代基相连的硫酰氨基－或亚甲基氨基－。

Description

用于治疗胃肠障碍的咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新的具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。
背景技术
食管下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。因而，由于在那时机械屏障暂时性消失，使得胃中的流体能够进入食管，从而发生下文中称为“反流”的现象。
胃食管反流疾病(GERD)是最为普遍的上胃肠道疾病。目前的药物疗法目的在于减少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.现已认为反流的主要机理取决于低渗的食管下端括约肌.然而，最近的研究(例如，Holloway&Dent(1990)
Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，PP.517-535)已经表明大多数的反流事件发生于暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)期间，即该松弛不是由吞咽引发的。还已发现经常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中是正常的。
因此，需要一种治疗方法以降低TLESR的发病率，并由此预防反流。
现已发现GABAB-受体激动剂能够抑制TLESR，这点在WO98/11885A1中已经得到了公开。
GABAB受体激动剂
GABA(4-氨基丁酸)是一种中枢和外周神经系统的内源性神经递质。通常将GABA受体分为GABAA和GABAB受体亚型。GABAB受体属于G-蛋白偶联受体(GPCRs)超家族。
研究最多的GABAB受体激动剂巴氯芬(4-氨基-3-(对氯苯基)丁酸；公开于CH 449046中)用作解痉药。EP 356128A2描述了GABAB受体激动剂(3-氨基丙基)甲基次膦酸在治疗中的应用，特别是在治疗中枢神经系统障碍中的应用。
EP 463969A1和FR 2722192A1公开了在丁基链的3-碳上具有不同杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833AI公开了与GABAB受体位点有高度亲和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949A1公开了(3-氨基丙基)甲基次膦酸的衍生物，它们被描述为有效的GABAB受体激动剂。在WO 01/41743A1和WO 01/42252A1中还分别公开了其他的(3-氨基丙基)甲基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在J.Med.Chem.(1995)，38，3297-3312中讨论了几种次膦酸类似物关于它们与GABAB受体亲和力的构效关系。在Bioorg.&Med.Chem.Lett.(1998)，8，3059-3064中讨论了亚磺酸类似物及其GABAB受体活性。关于GABAB配体更为综合性的描述可参见Curr.Med.Chem.-Central Nervous System Agents(2001)，1，27-42。
GABAB受体的正变构调节
已公开了2，6-二叔丁基-4-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)苯酚(CGP7930)和3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2，2-二甲基丙醛(公开于US 5,304,685中)能够对天然和重组的GABAB受体活性产生正变构调节(Society forNeuroscience，30th Annual Meeting，New Orleans，La.，Nov，4-9，2000：Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABABReceptor Activity，S.Urwyler等；Molecular Pharmacol.(2001)，60，963-971)。
已描述了N，N-二环戊基-2-甲基硫烷基(sulfanyl)-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺能够对GABAB受体产生正变构调节(The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，307(2003)，322-330)。
最近有关GPCR变构调节的综述可参见：Expert Opin.Ther.Patents(2001)，11，1889-1904。
发明概述
本发明提供了通式(I)的化合物：
Figure A20068004827900111
其中
R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R1表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；
R2表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或NR5R6；任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、
酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R3表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基，硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R3表示氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10环烷基单或双取代；
Y表示
Figure A20068004827900121
或
Figure A20068004827900122
R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、COR10、腈、SO2NR8R9、SO2R11、NR8SO2R9、NR8C＝ONR9、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R4表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、SO3R7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中使用的所述芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；
R5表示氢、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R5表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R6表示氢、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R6表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
或R5和R6一起形成包括3至7个选自C、N和O的原子的环，其中所述环任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R7各自独立地表示C1-C10烷基；
R8各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R9各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R10各自独立地表示C1-C10烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R11表示C1-C10烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
其中在定义R1和R3-R11中使用的烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可替换为O、N或S的碳原子；其中没有一个O、N或S位于与任何其他O、N或S邻近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子；
条件是如果Y表示NHSO2或NHCS，则R2可仅表示烷氧基；
以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(I)化合物的对映异构体及其盐。
根据本发明的一个实施方案，R1表示C1-C4烷基，其任选被一个芳基或两个杂芳基取代。
根据本发明的另一个实施方案，R1表示芳基，任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1表示未被取代的苯基。
在本发明的又一个实施方案中，R2表示C1-C4烷基。
在本发明的一个进一步的实施方案中，R3表示C1-C4烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R8、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R3表示C1-C10烷基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明一个进一步的实施方案中，R4表示C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或C3-C7环烷基，任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、SO2NR8R9、NR8SO2R9、NR8C＝OR9、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
根据本发明一个进一步的实施方案，R4表示C1-C4烷基，任选被一个或两个芳基或杂芳基取代。
根据本发明的另一个实施方案，R4表示C1-C4烷基，被一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明的一个进一步的实施方案，R4表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明的又一个实施方案中，R5表示C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R5表示甲基。
在本发明的又一个实施方案中，R6表示C1-4烷基。
在本发明的一个进一步的实施方案中，R6表示甲基。
根据本发明的另一个实施方案，R5和R6形成由5或6个选自C、O或N的原子组成的环。
在本发明的一个实施方案中，Y表示
Figure A20068004827900151
在本发明的另一个实施方案中，Y表示
Figure A20068004827900152
根据本发明的另一个实施方案，
R1表示芳基；
R2表示NR5R6；
R3表示C1-C10烷氧基；
Y表示
Figure A20068004827900153
或
Figure A20068004827900154
R4表示C1-C10烷基；任选被一个芳基取代；或
R4表示芳基或杂芳基，各自任选地被一个卤素取代；
R5表示氢或C1-C10烷基；
R6表示氢或C1-C10烷基；
或R5和R6一起形成由3至7个选自C或N的原子组成的环；
其中在所定义的R4中使用的烷基中可以具有一个可替换为O的碳原子。
根据本发明的又一个实施方案，
R1表示芳基；
R2表示NR5R6；
R3表示C1-C4烷氧基；
Y表示
Figure A20068004827900161
或
Figure A20068004827900162
R4表示C1-C10烷基；任选被一个芳基取代；或
R4表示芳基或杂芳基，各自任选地被一个卤素取代；
R5表示C1-C4烷基；
R6表示氢或C1-C4烷基；
或R5和R6一起形成由5至6个选自C或N的原子组成的环；
其中在所定义的R4中使用的烷基中可以具有一个可替换为O的碳原子。
本发明还涉及选自以下的化合物：
叔丁基4-{[(4-氯苯基)碳硫酰基(carbonothioyl)]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[(1Z)-(4-氯苯基)(吡咯烷-1-基)亚甲基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑(benzodioxin)-2-基碳硫酰基)氨基]-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯；和
叔丁基4-{[2-(苯甲氧基)乙烷硫酰基(ethanethioyl)]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯。
以上式(I)化合物可用作正变构GABAB受体调节剂以及激动剂。
以上式(I)化合物的分子量通常在300g/mol至700g/mol的范围内。
应该理解本发明还涉及式(I)化合物的任何和全部互变异构形式。
式(I)的定义中使用的常用术语具有以下含义：
C1-C10烷基是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或庚基。烷基可以包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代.此类基团的实例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基可形成环的一部分。烷基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C1-C4烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可以包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。此类基团的实例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C2-C10烯基是具有2-10个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。烯基可包含一个或多个选自O、N和S的杂原予，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。烯基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C2-C10炔基是具有2-10个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。炔基可包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。炔基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C3-C10环烷基是具有3-10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基也可以是未饱和的。环烷基可以具有一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。环烷基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C1-C10烷氧基是具有1-10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基。烷氧基可以是环状的，部分未饱和的或未饱和的，例如丙烯氧基或环戊氧基。烷氧基可以是芳族的，例如苯甲氧基或苯氧基。
C1-C4烷氧基是具有1-4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。烷氧基可以是环状的，部分未饱和的或未饱和的，例如丙烯氧基或环戊氧基。
C1-C10硫代烷氧基是具有1-10个碳原子的硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、正硫代丁氧基、硫代异丙氧基、硫代异丁氧基，仲硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代庚氧基。硫代烷氧基可以是未饱和的，例如硫代丙烯氧基或者是芳族的，例如硫代苯甲氧基或硫代苯氧基。
本文中的术语“芳基”被定义为具有6-14个碳原予的芳环，其包含单环或多环化合物，例如苯基、苯甲基或萘基。多环是饱和的，部分未饱和或饱和的。
本文中的术语“杂芳基”被定义为具有3-14个碳原子的包含单环和多环化合物两者的芳族环，其中一个或几个环原子是氧、氮或硫，例如呋喃基、噻吩基或咪唑并吡啶。多环是饱和的，部分未饱和或饱和的。
本文中使用的卤素选自氯、氟、溴或碘。
本文中的术语“酮基”被定义为与碳原子双键结合的二价氧原子。碳原子位于邻近于与二价氧键合的碳原子处。
当式(I)化合物具有至少一个不对称碳原子时，它们能够存在几种立体化学形式。本发明包括了异构体的混合物以及单独的立体异构体。本发明进一步包括几何异构体、旋转异构体、对映异构体、外消旋体和非对映体。
在应用时，式(I)化合物可以是中性形式，例如羧酸，或者是盐的形式，优选药学上可接受的盐。例如所述化合物的钠盐、钾盐、铵盐、钙盐或镁盐。
式(I)化合物可用作正变构GBR(GABAB受体)调节剂。正变构GABAB受体调节剂被定义为一种通过与GABAB受体蛋白在不同于内源性配体所使用的位点上相结合，从而能够使GABAB受体对GABA和GABAB受体激动剂更为敏感的化合物。正变构GBR调节剂与激动剂产生协同作用，从而增加了GABAB受体激动剂的效能和/或内在效力。还显示正变构GABAB受体调节剂能够产生激动作用。因此，式(I)化合物能够有效用作完全激动剂或部分激动剂。
本发明的进一步的方面是用于治疗的式(I)的化合物。
由于施用了正变构调节剂而使得GABAB受体对GABAB受体激动剂更为敏感，因此观察到GABAB激动剂对暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)的抑制作用增强。因而本发明涉及式(I)的正变构GABAB受体调节剂，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于预防反流的药物中的应用。
本发明的另一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的药物中的应用。
对婴儿中的回流进行有效治疗将是预防以及治疗由反流的胃内容物的吸入引起的肺部疾病，以及治疗发育停滞，尤其是摄入的营养物的过量损失引起的发育停滞的一个重要途径。因此，本发明的另一个方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗肺部疾病的药物中的应用。
本发明的另一个方面是(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗发育停滞的药物中的应用。
本发明的另一个方面是(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防哮喘，例如与反流有关的哮喘的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防喉炎或慢性喉炎的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的方法，由此给需要这种抑制的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是预防反流的方法，由此给需要这种预防的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的又一个进一步的方面是治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是治疗或预防回流的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的又一个方面是治疗或预防婴儿中回流的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的又一个进一步的方面是治疗、预防或抑制肺部疾病的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。所治疗的肺部疾病尤其是由反流的胃内容物的吸入引起的。
本发明的又一个进一步的方面是治疗发育停滞的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防哮喘，例如与反流有关的哮喘的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面治疗或预防喉炎或慢性喉炎的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的实施方案是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗功能性胃肠道障碍(FGD)的药物中的应用。本发明的另一个方面是治疗功能性胃肠道障碍的方法，由此给患有所述病症的患者施用有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的实施方案是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗功能性消化不良的药物中的应用。本发明的另一个方面是治疗功能性消化不良的方法，由此给患有所述病症的患者施用有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
功能性消化不良指的是集中于上腹部的疼痛或不适。不适的特征在于上腹部发胀、早期过饱、胃气胀或恶心，或者不适可以与这些症状相组合。患有功能性消化不良的患者从病原学上可分为两类：
1-那些具有可确认的病理生理学或微生物学异常的患者，这些异常为不确定的临床关联性(例如幽门螺旋杆菌胃炎、组织十二指肠炎、胆结石、内脏过敏症、胃十二指肠蠕动障碍(dysmotility))。
2-症状无法解释的患者。
功能性消化不良能通过以下所述进行诊断：
前12个月中的至少十二周出现如下情况，这些情况不必是连续的，
1-持续性或再发性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不适)，以及
2-没有可能用于解释症状的器质性疾病迹象(包括上部内窥镜检查中出现的)，以及
3-没有迹象表明消化不良只能通过排便得到缓解，或伴随着发生排便频率或形式的变化.
功能性消化不良可根据特征性的症状模式分成几个亚型，例如溃疡样消化不良、蠕动障碍样消化不良以及未指定(非特异性)的消化不良。
当前，治疗功能性消化不良大多是根据经验并且直接缓解显著症状。最常使用的治疗方法还包括抗抑郁药。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)的药物中的应用，这些肠易激综合征例如便秘为主的IBS，腹泻为主的IBS或交替肠运动为主的IBS。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防肠易激综合征(IBS)的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
在本文IBS被定义为具有特定症状的慢性功能性障碍，它包括伴随有肠功能改变的持续性或复发性腹部疼痛和不适，其通常具有腹部气胀和腹胀.一般根据主要的肠表现将IBS分成三个亚类：
1-腹泻为主的
2-便秘为主的
3-交替肠运动为主的。
腹部疼痛或不适是IBS的标志，其存在于三种亚类中。IBS症状现已根据Rome标准进行了分类，随后又按Rome II标准进行了修改。IBS症状表述中的这种一致性有助于在设计和评估IBS临床研究中实现意见一致。
Rome II诊断标准是：
1-在上年以内的至少12周中出现腹部疼痛或不适(不必是连续性的)
2-两种或两种以上的下列症状：
a)排便可以缓解
b)排便频率开始发生变化
c)粪便硬度开始发生变化
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防CNS障碍，例如焦虑症的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防CNS疾病，例如焦虑症的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防抑郁症的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防抑郁症的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的一个进一步的方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防依赖性，例如酒精或尼古丁依赖性的药物中的应用。
本发明的一个进一步的方面是治疗或预防依赖性，例如酒精或尼古丁依赖性的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
对于本发明来说，术语“激动剂”应当理解为包括完全激动剂以及部分激动剂，由此“部分激动剂”应当理解为能够部分激活而非完全激活GABAB受体的化合物。
在本文中，词语“TLESR”，暂时性食管下端括约肌松弛可根据Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology109，pp.160-610。进行定义。
词语“反流”被定义为从胃中能够进入食管的流体，其能够进入食管是由于那时机械屏障出现了暂时性消失。
词语“GERD”(胃食管反流疾病)可根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774进行定义。
功能性胃肠障碍，例如功能性消化不良可根据Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain.In：Drossman DA，Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，编辑.Rome II：Functional Gastrointestinal Disorders：Diagnosis，Pathophysiology and Treatment.第2版.McLean，VA：Degnon Associates，Inc.；2000：351-432 and Drossman DA，Corazziari E，5 Talley NJ，ThompsonWG and Whitehead WE.Rome II：A multinational consensus document onFunctional Gastrointestinal Disorders.Gut 45(Suppl.2)，III-II81.9-1-1999进行定义。
肠易激综合征(IBS)可根据Thompson WG，Longstreth GF，DrossmanDA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional BowelDisorders and Functional Abdominal Pain.In：Drossman DA，Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，编辑.Rome II：FunctionalGastrointestinal Disorders：Diagnosis，Pathophysiology and Treatment.第2版.McLean，VA：Degnon Associates，Inc.；2000：351-432and DrossmanDA，Corazziari E，5Talley NJ，Thompson WG and Whitehead WE.RomeII：A multinational consensus document on Functional GastrointestinalDisorders.Gut 45(Suppl.2)，III-II81.9-1-1999进行定义。
根据本发明的“组合”指的是“固定组合”或“多部件试剂盒的组合”。
“固定组合”被定义为一种组合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受体激动剂在一个单元中存在。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受体激动剂以混合物的形式存在。“固定组合”的另一个实例是药物组合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受体激动剂在一个单元中存在，而并非以混合物的形式存在。
“多部件试剂盒的组合”被定义为一种组合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受体激动剂在一个以上的单元中存在。“多部件试剂盒的组合”的一个实例是一种组合，其中(i)式(I)的化合物和(ii)GABAB受体激动剂分开存在。“多部件试剂盒的组合”的组分可以同时施用、顺序给药或分开施用，即分开施用或共同施用。
术语“正变构调节剂”被定义为一种通过与受体蛋白在不同于内源性配体所使用的位点上相结合，从而能够使受体对受体激动剂更为敏感的化合物。
除非另有说明，术语“治疗方法”和“治疗”还包括“预防”和/或预防方法.术语“治疗的”和“在治疗上”应当相应地进行解释。
药物制剂
式(I)的化合物能够单独进行配制，或者与GABAB受体激动剂组合进行配制。
对临床应用而言，按照本发明，式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，适合于配制成口服施用的药物制剂。制剂领域的普通技术人员还可以考虑直肠、肠胃外或任何其他的施用途径。因此，式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，可使用药学和药理学上可接受的载体或辅料进行配制。载体可以呈固体、半固体或液体稀释剂的形式。
根据本发明，制备口服药物制剂时，待配制的式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，可以和固体、粉状成分，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物，明胶或另外适合的成分，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后将所得到的混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
软明胶胶囊可用含有式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，以及植物油、脂肪或其它适合于软明胶胶囊的载体的混合物的胶囊来制备。硬明胶胶囊可包含式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，与固体粉状成分如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶组合。
用于直肠施用的剂量单元可以制备成(i)栓剂形式，包含了与中性脂肪碱混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊形式，包含式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，以与植物油、石蜡油或其它适合于明胶直肠胶囊的载体的混合物的形式；(iii)预制微灌肠剂形式；或(iv)干燥的微灌肠剂制剂形式，施用前用适当溶剂进行重构。
用于口服施用的液体制剂可以制备成糖浆剂或悬浮剂形式，例如溶液或悬浮液，其含有式(I)的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，并且制剂的剩余部分由蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，该液体制剂可含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服施用的液体制剂也可制成干粉形式，使用前用适当溶剂重构。
用于肠胃外施用的溶液可制备成式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在药学上可接受的溶剂中的溶液形式。这些溶液也可含有稳定成分和/或缓冲成分，并且可分配成安瓿或小瓶形式的单位剂量。用于肠胃外施用的溶液也可制成干粉制剂，使用前临时用适当溶剂重构。
在本发明的一个方面，式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，可每日一次或两次进行施用，取决于患者病症的严重程度。式(I)化合物的典型日剂量为所治疗患者的每公斤体重0.1至100mg，但是这取决于各种因素，例如施用途径、患者的年龄和体重以及患者病症的严重程度。
制备方法
本发明的式(I)化合物可根据以下通常的方法进行制备，其中Y＝-NH-Z-R4并且其中R1，R2，R3和R4如上文所定义，Z是-SO2-或-C(S)-(流程图1；相关文献：Tetrahedron(1982)，38：1435-1441)。
Figure A20068004827900251
流程图1
其中在有机溶剂，例如THF等中使用酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或其他亲电子试剂(典型地为1.5-2.5当量)，可以将式(II)的氨基咪唑有效地转化为式(Ia)。该反应是在存在聚合物承载的二异丙基乙基胺(PS-DIPEA；1.5-3当量)的情况下，于环境温度至50℃时搅拌4-18小时而进行的。通过亲核阴离子交换树脂Isolute-NH2过滤反应混合物，使用THF洗脱并在真空下蒸发，从而得到油状形式或无定形固体形式的预期产物。
当
Figure A20068004827900252
时，本发明根据式(I)的化合物可以以类似于实施例1-2，即流程图8和9所述合成法的方法进行制备。
式(II)的氨基咪唑是通过在碱性条件加热试剂由中间体(III)以及α卤代羰基化合物而制备(流程图2；相关文献：Tetrahedron Lett.(1966)，1885-1889和Monatshefie für Chemie(1976)，107：1413-1421)。
Figure A20068004827900261
流程图2
根据流程图3，中间体(III)是通过用R2取代中间体(IV)中的硫代甲氧基来制备。
Figure A20068004827900262
流程图3
中间体(IV)是通过用1-2当量的伯胺处理乙醇中的二甲基氰基二硫代亚氨碳酸酯(dimethylcyanodithioimidocarbonate)并回流3-5小时(参见流程图4)来制备。将反应混合物冷却，真空蒸发，然后通过过滤直接收集预期的产物或在通过加入水使产物沉淀出来后随后进行收集。
Figure A20068004827900263
流程图4
中间体(II)选择性的途径是在碱，例如碳酸钾存在的情况下用α卤代羰基化合物处理中间体(IV)提供中间体(V)。随后用亲核试剂，例如烷氧基或硫代烷氧基衍生物(例如，NaOMe，NaOEt)处理中间体(V)通过硫代甲基取代和环闭合提供中间体(II)。
Figure A20068004827900271
流程图5
实施例
实施例1：
合成叔丁基4-{[(4-氯苯基)碳硫酰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯
Figure A20068004827900272
流程图8
在1ml瓶中将1H-咪唑-5-羧酸酯(29mg，0.1mmol)溶解于THF(700μL)中。加入50mg聚合物承载的二异丙基乙基胺(3.5mmol/g)，随后加入4-氯苯甲酰氯(31mg，0.15mmol)。在室温将反应混合物搅拌过夜，然后在Isolute-NH2(200mg)上使用THF(1mL)洗涤。真空蒸发THF获得产物(20mg，46％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，7.92(d，2H)，7.43-7.38(m，5H)，7.28-7.20(m，2H)，2.72(s，6H)，1.18(s，9H).MS m/z 441.02(M+H)+)。随后将苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(0.043mmol)和Lawesson′s试剂(0.042mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中。在N2气氛下将溶液回流12h，然后将甲苯蒸发。将所得残留物溶于K2CO3(水溶液)(1M，5mL)中，用二乙基醚萃取几次。将有机层集中，MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。通过制备色谱，使用Kromasil C8 10um 21.2x250mm柱，5-＞95％MeCH∶NH4Oac作为洗脱剂来纯化粗制残留物，得到95％黄色固体产物。产率：53％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.35(s，1H)，7.82(s(宽)，2H)，7.45-7.21(m，7)，2.66(s，5H)，1.17(s，9H).MS m/z 441.01(M+H)+。
实施例2：
合成叔丁基4-{[(1Z)-(4-氯苯基)(吡咯烷-1-基)亚甲基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯
流程图9
向搅拌的在DCM(5mL)和丙酮(1mL)中的1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(0.26mmol)和碳酸钾(71mg，0.52mmol)的溶液中逐滴加入碘代甲烷(0.26mmol)。在反应完成前，将所得混合物在室温搅拌4小时。没有进行检查在下个反应中使用粗制混合物。向粗制混合物中加入吡咯烷(5ml)，将所得混合物加热回流6小时。将反应冷却至室温，用水洗涤，在MgSO4上干燥有机层，蒸发并通过快速柱色谱法(DCM和甲醇)进行纯化，得到固体。产率：29.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.18(m，7H)，6.99(d，2H)，3.82-3.64(m，2H)，3.19-3.02(m，2H)，2.51(s，6H)1.98-1.75(m，4H)，1.17(s，9H).MS m/z494.11(M+H)+。
实施例3：
合成叔丁基4-氨基-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(用作中间体)
Figure A20068004827900291
流程图10
将K2CO3(7.01g，50.75mmol)加入到搅拌的溶解在DMF中(50mL)的N″-氰基-N，N-二甲基-N′-苯基胍(phenylguanidine)(7.96g，42.29mmol)的溶液中。逐滴加入叔丁基溴乙酸乙酯(9.90g，50.75mmol)并在60℃将混合物加热4小时。在加入在水中(100mL)的NaOH(4.23g，105.72mmol)以前，将混合物冷却至室温。在室温搅拌1个小时后，将所得胶浆从反应中轻轻倒出并溶解在二氯甲烷(100mL)中。使用水(100mL)洗涤有机层并干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到固体，将该固体从乙酸乙酯重结晶得到白色固体(产率：6.70g，52.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.23(m，5H)，5.02(s，2H)，2.61(s，6H)，1.22(s，9H)。MS m/z 303.20(M+H)+
实施例4：
合成甲基N-氰基-N′-苯基亚氨基硫代氨基甲酸酯(用作中间体)
Figure A20068004827900301
流程图12
向溶解在250mL乙醇(99.9％)中的二甲基氰基二硫代亚氨碳酸酯(0.146mol)溶液中加入苯胺(0.093mol)。将混悬液加热3小时。使反应达到室温，通过过滤除去所得沉淀。用冷的乙醇洗涤固体并在真空干燥，得到固体。产率：78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，IH)，7.46-7.24(m，5H)，2.47(s，3H)MS m/z 192.05(M+H)
实施例5：
合成甲基N″-氰基-N′-苯基-N，N二甲基胍(用作中间体)
Figure A20068004827900302
流程图13
将甲基N-氰基-N′-苯基亚氨基硫代氨基甲酸酯(0.156mol)加入到新鲜制备的二甲胺(0.313mol)在EtOH(600mL)的溶液中。在蒸发变干前，将所得混悬液回流19小时。在乙酸乙酯中将所得油加热，当冷却时沉淀。用冷的乙酸乙酯洗涤固体并在真空干燥，得到希望的产物。产率55.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(t，2H)，7.12(t，1H)，6.96(d，2H)，2.89(s，6H)MS m/z 189.09(M+H)+
以下化合物通过与以上所述实施例类似的方法进行合成。
实施例6：
叔丁基4-[2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-2-基碳硫酰基)氨基]-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯
Figure A20068004827900311
产率：45.1％.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.95(s，1H)，7.45-7.36(m)，7.31-7.20(m)，7.12-7.02(m)，6.95-6.79(m)，5.03(q，1H)，4.92(q，1H)，4.20-4.13(m)，2.69(s，5H)，1.17(s，9H)。
MS m/z 481.26(M+H)+。
实施例7
叔丁基4-{[2-(苯甲氧基)乙烷硫酰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯。
产率24.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.71(s，IH)，7.47-7.20(m，10H)，4.66(s，2H)，4.46(s，2H)，2.70(s，6H)，1.19(s，9H)。MS m/z 467.08(M+H)+
分析
使用Micromass 8probe MUX-LTC ESP+系统进行LC-MS分析，通过单一波长(254nm)UV检测法测量纯度.通过Xterra TM MS C83.5μm，4.6x30mm柱，8并联，进行色谱分析。通过8柱将流速15ml/min分流为1.9ml/min流速。10分钟的色谱梯度如下：
流动相A：95％ACN+5％0,010M NH40Ac
流动相B：5％ACN+95％0,010M NH40Ac
10分钟   0,0分钟      0％A
         8,0分钟      100％A
9,0分钟     100％A
9,1分钟     0％A
在400MHz进行NMR分析。
生物学评价
正变构GABA B 受体调节剂在体外功能测定中的影响
在存在或不存在正变构调节剂的条件下，研究GABA和巴氯芬对CHO细胞中胞内钙释放的影响，其中CHO细胞表达GABAB(1A，2)受体异源二聚体。本发明的正变构调节剂能够增加GABA的效力和功效。
化合物的效力，即化合物降低GABA的EC50的能力，可通过将GABA的EC50降低50％所需的浓度来反映。这些效力类似于Urwyler等报道的CGP7930(可从Tocris，Northpoint，Fourth Way，Avonmouth，Bristol，BS11 8TA，UK购得)的效力。CGP7930能够将GABA的效力由EC50约170-180nM增加至EC50约35-50nM。
实验程序
材料
从Life technologies(Paisley，Scotland)购得Nut mix F-12(Ham)细胞培养基、OPTI-MEM I还原型血清培养基、胎牛血清(FBS)、青霉素/链霉素溶液(PEST)、遗传霉素、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液)，1M溶液)、汉克平衡盐液(HBSS)和zeocin；从Sigma(St Louis，USA)购得聚乙烯亚胺、丙磺舒、巴氯芬和γ-氨基丁酸(GABA)；从Molecular Probes(Oregon，USA)购得Fluo-3AM。从Amersham Pharmacia Biotech(Uppsala，Sweden)购得4-氨基-正[2，3-3H]丁酸([3H]GABA)。
产生表达GABAB受体的细胞系
从人脑cDNA克隆GABABRla和GABABR2，然后分别亚克隆入pC1-Neo(Promega)和pALTER-1(Promega)。使用pCI-Neo-GABABRlacDNA质粒和pLEC1-Gαqi5(Mole-cular Devices，CA)构建GABABRla-Gαqi5融合蛋白表达载体。为了使Gαqi5百日咳毒素变得不敏感，使用标准的PCR方法，通过引物5′-GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3′(正向)和5′-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3′(反向)将Cys356突变成Gly。将Gαqi5nutcDNA连接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和NotI位点。使用引物5′-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3′(正向)和5′-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3′(反向)，通过PCR从pCI-Neo-GABABRla中扩增GABABRla编码序列，并且将其亚克隆入pcDNA3.0-Gαqi5nut的BamHI位点。
为优化GABABR2的Kozak共有序列，使用Altered Sites Mutagenesis试剂盒根据制造商的说明书(Promega)进行原位诱变，所用引物为5′-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3′。然后使用Xho I+Kpn I从pALTER-1限制性酶切优化后的GABABR2，并将其亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3.1(-)/Zeo(Invitrogen)，从而得到最终的构建体，pcDNA3.1(-)/Zeo-GABABR2。
为产生稳定的细胞系，37℃下在Nut mix F.12(Ham)培养基中培养CHO-K1细胞，该培养基置于增湿的C02培养箱中并补充了10％FBS、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。用1mM EDTA的PBS溶液分离细胞，并在100mm培养皿中接种1百万细胞。24小时后用OptiMEM取代培养基，在CO2培养箱中孵化1小时。
为产生表达GABABRla/GABABR2异源二聚体的细胞系，在5mlOptiMEM中混合GABABRla质粒DNA(4μg)、GABABR2质粒DNA(4μg)和lipofectamine(24μl)，并在室温下孵化45分钟。将细胞暴露于转染培养基5小时，然后用培养基取代转染培养基。再培养细胞10天，然后加入选择性试剂(300μg/ml潮霉素和400μg/ml遗传霉素)。转染24天后，使用FACS Vantage SE(Becton Dickinson，Palo Alto，CA)通过流式细胞计量法将单细胞分选入96孔板。扩增后使用下述的FLIPR分析法测试GABAB受体的功能应答。选择功能应答最高的克隆，进行扩增，然后通过单细胞分选进行亚克隆。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰响应的克隆细胞系。
为产生表达GABABRla-Gαqi5融合蛋白和GABABR2的稳定细胞系，在5ml Opti-MEM中混合GABABRla-Gαqi5mut质粒DNA(8μg)、GABABR2质粒DNA(8μg)和lipofectamine(24μl)，并在室温下孵化45分钟。将细胞暴露于转染培养基5小时，然后用培养基取代转染培养基。48小时后，分离细胞并在6孔板中接种(2000细胞/孔)，然后在补充了遗传霉素(400μg/ml)和zeocin(250μg/ml)的培养基中培养。4天后，收集单集落细胞并将其转移至24孔板。10天后，在T-25烧瓶中接种细胞克隆，接着培养另外16天，然后将其用于GABAB受体介导的功能应答的测试。收集具有最高峰响应的克隆，并通过在6孔平板(1000细胞/孔)中接种进行亚克隆，接着重复上述的步骤。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰响应的克隆细胞系。
在FLIPR中GABAB受体依赖性胞内钙释放的测量
根据Coward等，Anal.Biochem.(1999)270，242-248中所述的内容及对其一些修改，在荧光成像板读数器(FLIPR)中进行GABAB受体依赖性胞内钙释放的测量。在配有Giutamax-I的Nut Mix F-12(HAM)中培养转染的CHO细胞，其中Nut Mix F-12中补充了10％的100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、250μg/ml zeocin和400μg/ml遗传霉素。实验前24小时，在避光的聚D-赖氨酸涂层的96孔板(BectonDickinson，Bedford，UK)中接种细胞(35,000细胞/孔)，其中培养基没有选择性试剂。吸出细胞培养基，然后加入100μl载有Fluo.3的溶液(在Nut Mix F-12(Ham)中的4μM Fluo-3，2.5mM丙磺舒和20mMHepes)。37℃下在5％CO2培养箱中孵育1小时，接着吸出染色溶液，使用150μl洗液(在HBSS中的2.5mM丙磺舒和20mM Hepes)洗涤细胞两次，然后加入150μl洗液。使用荧光成像板读数器(MolecularDevices Corp.，CA，USA)分析细胞。在包含20mM Hepes和5％DMSO的HBSS中将试验化合物稀释成50μM浓度，然后加在50μl体积中。在加入GABA(50μl 7.6nM-150μM)之前，荧光取样为每秒一次，持续60秒(加入试验化合物之前的10秒和之后的50秒)，此后每6秒取样一次，持续120秒。
GTPgS
30℃下在含0.025μg/μl膜蛋白质(由上述的细胞系制备)的膜缓冲液(100mM NaCl，5mM，1mM EDTA，50mM HEPES，pH7.4)中，使用总体积为200μl的0.01％牛血清白蛋白(无脂肪酸)、10μM GDP、100μM DTT和0.53nM[35S]-GTPγS(Amersham.Pharmacia Biotech)进行GTPγS结合实验。在20μM GTPγS存在的条件下测定非特异性结合.在有或没有所需浓度的PAM的条件下，通过加入浓度为1mM-0.1nM的GABA启动反应。通过加入用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，50mM NaCl，pH7.4)终止反应，接着在真空下通过PrintedFiltermat A玻璃纤维过滤器(Wallac)(0.05％PEI处理的)，使用Micro96Harvester(Skatron Instruments)快速过滤。50℃下干燥过滤器30分钟，然后将石蜡闪烁体片熔融在该过滤器上，使用1450Microbeta Trilux(Wallac)闪烁计数器测定结合放射性。
计算
使用4-参数逻辑方程建立在有或没有试验化合物的情况下的GABA剂量-应答曲线，y＝ymax+((ymin-ymax)/1+(x/C)D)，其中C＝EC50，D＝斜率因子。
通过对GABA的EC50对数和进行测量时存在的正变构调节剂的浓度对数进行绘图，从而测定GTPγS分析中PAM的效力。
总而言之，式(I)化合物的效力为EC5030μM-0.001μM。个别EC50值的实例如下：
化合物                                             EC50(μM)
叔丁基4-{[(1Z)-(4-氯苯基)(吡咯烷-1-基)亚甲         2.38基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(实施例2)
叔丁基4-[2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-2-基碳硫酰基)氨 2.27基]-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(实施例6)
IBS模型中化合物的作用(结肠直肠膨胀)
结肠直肠膨胀(CRD)
对CRD而言，在轻度异氟烷麻醉法(
Figure A20068004827900351
，AbbottScandinavia.AB，Sweden)期间，将具有连接导管的3cm聚乙烯球(室内制作)插入远端结肠，其中球的基体距肛门2cm。将导管用胶带固定至尾底部。同时，将静脉导管(
Figure A20068004827900352
，Becton Dickinson AB，Sweden)插入尾部静脉以施用化合物。此后，将大鼠置于Bollman笼中，在开始实验前使它们从镇静状态中恢复至少15分钟。
在CRD操作期间，这些球与压力换能器(P-602，CFM-k33，100mmHg；Bronk horst Hi-Tec，Veenendal，The Netherlands)相连接。使用定制的恒压器(Astr aZeneca，Molndal，Sweden)控制空气膨胀和球内压力。使用在标准PC上运行的定制计算机软件控制恒压器，并进行数据收集和储存。通过模拟榆出方式产生脉冲波形，从而得到由恒压器产生的膨胀示例。所用的CRD示例建立在重复的时相性(phasic)膨胀上，在80mmHg下出现12次，时间间隔5分钟，脉冲持续时间为30秒。
通过记录和定量膨胀脉冲期间的球内压力的时相性变化，从而评价CRD应答。在结肠内部球的等压膨胀期间的压力振荡反应了与膨胀过程相关联的腹部肌肉收缩，因此，它被认为是与内脏源疼痛的存在相关联的内脏运动应答(VMR)的有效评估手段。
数据收集和分析
在50Hz对球压力信号进行抽样，之后将其进行数字滤波。使用1Hz下的高通滤波器把收缩诱导的压力变化和恒压器产生的缓慢变化的压力分开。在压力发生器和压力换能器之间的气流阻力进一步增强了由动物腹部收缩诱导的压力变化。此外，使用49-51Hz的带阻滤波器移除线性频率干扰。使用定制的计算机软件(PharmLab off-line 4.0.1)定量球压力信号的时相性变化。计算脉冲前30秒内(基线作用)以及脉冲期间(作为对膨胀的VMR的度量)的球压力信号的平均校正值(ARV)。当进行脉冲分析时，应当排除每次脉冲的第一秒和最后一秒，这是由于它们显示了由恒压器在球膨胀和排气期间产生的假象信号，这些信号不是来自动物。
结果
在大鼠内等压CRD的VMR中研究了正变构调节剂的作用。使用的示例包括80mmHg下12次膨胀。化合物的施用剂量为1-50μmol/kg，将CRD的VMR应答与载体对照进行比较。

Claims (35)

1.通式(I)的化合物：
Figure A2006800482790002C1
其中
R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基，C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R1表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R1中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；
R2表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或NR5R6；任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、
酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R3表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基，硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R3表示氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10环烷基单或双取代；
Y表示
Figure A2006800482790003C1
或
Figure A2006800482790003C2
R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、COR10、腈、SO2NR8R9、SO2R11、NR8SO2R9、NR8C＝ONR9、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或
R4表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、SO3R7、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中使用的所述芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；
R5表示氢、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R5表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R6表示氢、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10环烷基，任选各自被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R6表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
或R5和R6一起形成包括3至7个选自C、N和O的原子的环，其中所述环任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R7各自独立地表示C1-C10烷基；
R8各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R9各自独立地表示氢、C1-C10烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R10各自独立地表示C1-C10烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
R11表示C1-C10烷基，芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；
其中在定义R1和R3-R11中使用的烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个可替换为O、N或S的碳原子；其中没有一个O、N或S位于与任何其他O、N或S邻近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子；
条件是如果Y表示NHSO2或NHCS，则R2可仅表示烷氧基；
以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(I)化合物的对映异构体及其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示C1-C4烷基，其任选被一个芳基或两个杂芳基取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1表示芳基，任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1表示未被取代的苯基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R2表示C1-C4烷基。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R3表示C1-C4烷氧基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R8、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R3表示C1-C10烷基，任选被一个或多个C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R4表示C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或C3-C7环烷基，任选被一个或多个C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、SO2NR8R9、NR8SO2R9、NR8C＝OR9、或一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R4中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中R4表示C1-C4烷基，任选被一个或两个芳基或杂芳基取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中R4表示C1-C4烷基，被一个或两个芳基或杂芳基取代。
11.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R4表示芳基或杂芳基，任选被一个或多个C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或一个或两个芳基或杂芳基取代。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R5表示C1-4烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R5表示甲基。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中R6表示C1-4烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R6表示甲基。
16.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中R5和R6形成由5或6个选自C、O或N的原子组成的环。
17.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中Y表示
Figure A2006800482790006C1
18.根据权利要求1-11任一项的化合物，其中Y表示
Figure A2006800482790006C2
19.根据权利要求1的化合物，其中
R1表示芳基；
R2表示NR5R6；
R3表示C1-C10烷氧基；
Y表示
或
Figure A2006800482790006C4
R4表示C1-C10烷基；任选被一个芳基取代；或
R4表示芳基或杂芳基，各自任选地被一个卤素取代；
R5表示氢或C1-C10烷基；
R6表示氢或C1-C10烷基；
或R5和R6一起形成由3至7个选自C或N的原子组成的环；
其中在所定义的R4中使用的烷基中可以具有一个可替换为O的碳原子
20.根据权利要求1的化合物，其中
R1表示芳基；
R2表示NR5R6；
R3表示C1-C4烷氧基；
Y表示
Figure A2006800482790007C1
或
Figure A2006800482790007C2
R4表示C1-C10烷基；任选被一个芳基取代；或
R4表示芳基或杂芳基，各自任选地被一个卤素取代；
R5表示C1-C4烷基；
R6表示氢或C1-C4烷基；
或R5和R6一起形成由5至6个选自C或N的原子组成的环；
其中在所定义的R4中使用的烷基中可以具有一个可替换为O的碳原子。
21.根据权利要求1的化合物，选自：
叔丁基4-{[(4-氯苯基)碳硫酰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[(1Z)-(4-氯苯基)(吡咯烷-1-基)亚甲基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-2-基碳硫酰基)氨基]-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯；和
叔丁基4-{[2-(苯甲氧基)乙烷硫酰基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-咪唑-5-羧酸酯。
22.药物组合物，包括根据权利要求1-21任一项的化合物和药学上可接受的载体和稀释剂。
23.用于治疗的根据权利要求1-21任一项的化合物。
24.根据权利要求1-21任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合在制备用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的药物中的应用。
25.根据权利要求1-21任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合在制备用于预防反流的药物中的应用。
26.权利要求1-21任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的应用。
27.权利要求1-21任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合在制备用于治疗功能性胃肠道障碍的药物中的应用。
28.根据权利要求27的应用，其中所述功能性胃肠障碍是功能性消化不良。
29.权利要求1-21任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合在用于治疗肠易激综合征(IBS)的药物中的应用。
30.根据权利要求29的应用，其中所述IBS是便秘为主的IBS。
31.根据权利要求29的应用，其中所述IBS是腹泻为主的IBS。
32.根据权利要求29的应用，其中所述IBS是交替肠运动为主的IBS。
33.治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的根据权利要求1-21任一项的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
34.治疗功能性胃肠道障碍的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的根据权利要求1-21任一项的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
35.治疗肠易激综合征(IBS)的方法，由此给需要这种治疗的患者施用药学和药理学上有效量的根据权利要求1-21任一项的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
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PB01 Publication
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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