CN1972942A - 用于治疗gi疾病的作为gaba受体调节剂的咪唑变体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的具有正变构GABAB受体(GDR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法以及任选与GABAB激动剂组合的所述化合物在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病以及治疗功能性胃肠道疾病和肠易激惹综合征中的应用。通式I化合物如图。

Description

用于治疗GI疾病的作为GABA受体调节剂的咪唑变体
发明领域
本发明涉及新的具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠道疾病和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。
发明背景
食管下端括约肌(LES)易于间歇性松弛。因而由于在那时机械屏障出现暂时性消失，使得胃中的流体能够进入食管，从而发生下文中所述的“反流”现象。
胃食管反流疾病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。目前的药物疗法目的在于减少胃酸分泌，或者中和食管中的酸。现已认为反流的主要机理取决于低渗的食管下端(lower esophageal)括约肌。然而，最近的研究(例如Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535)已经表明大多数的反流现象发生于暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)期间，即该松弛不是由吞咽引发的。还已发现经常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中是正常的。
因此，需要一种治疗方法以降低TLESR的发病率，并由此预防反流。
现已发现GABAB-受体激动剂能够抑制TLESR，这点在WO98/11885 A1中已经得到了公开。
人们能够根据Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional BowelDisorders and Functional Abdominal Pain.In：Drossman DA，TalleyNJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，eds.Rome II：Functional Gastrointestinal Disorders：Diagnosis，Pathophysiology andTreatment.2 ed.McLean，VA：Degnon Associates，Inc.；2000：351-432和Drossman DA，Corazziari E，Talley NJ，Thompson WG和Whitehead WE.Rome II：A multinational consensus document onFunctional Gastrointestinal Disorders.Gut 45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999中的内容定义功能性胃肠道疾病，例如功能性消化不良。
人们能够根据Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional BowelDisorders and Functional Abdominal Pain.In：Drossman DA，TalleyNJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，eds.Rome II：Functional Gastrointestinal Disorders：Diagnosis，Pathophysiology andTreatment.2 ed.McLean，VA：Degnon Associates，Inc.；2000：351-432和Drossman DA，Corazziari E，Talley NJ，Thompson WG和Whitehead WE.Rome II：A multinational consensus document onFunctional Gastrointestinal Disorders.Gut 45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999中的内容定义肠易激惹综合征(IBS)。
GABAB受体激动剂
GABA(4-氨基丁酸)是一种中枢和外周神经系统的内源性神经递质。通常将GABA受体分为GABAA和GABAB受体亚型。GABAB受体属于G-蛋白偶联受体(GPCRs)总科。
研究最多的GABAB受体激动剂巴氯芬(4-氨基-3-(对氯苯基)丁酸；公开于CH 449046中)用作一种解痉药。EP 356128 A2描述了GABAB受体激动剂(3-氨基丙基)甲基次膦酸在治疗中的应用，特别是在治疗中枢神经系统疾病中的应用。
EP 463969 A1和FR 2722192 A1公开了在丁基链的3-碳上具有不同杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 A1公开了与GABAB受体位点有高度亲和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 A1公开了(3-氨基丙基)甲基次膦酸的衍生物，它们被描述为有效的GABAB受体激动剂。在WO 01/41743 A1和WO 01/42252 A1中还分别公开了其他的(3-氨基丙基)甲基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸。在J.Med.Chem.(1995)，38，3297-3312中讨论了几种次膦酸类似物关于它们与GABAB受体亲和力的构效关系。在Bioorg. & Med.Chem.Lett.(1998)，8，3059-3064中描述了亚磺酸类似物及其GABAB受体活性。关于GABAB配体更为综合性的描述可参见Curr.Med.Chem.-CentralNervous System Agents(2001)，1，27-42。
GABAB受体的正变构调节
现已公开了2，6-二-叔-丁基-4-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)苯酚(CGP7930)和3-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)-2，2-二甲基丙醛(公开于US 5,304,685中)能够对天然和重组的GABAB受体活性产生正变构调节(Society for Neuroscience，30th Annual Meeting，Now or leans，La.，Nov.4-9，2000：Positive Allosteric Modulation of Native andRecombinant GABAB Receptor Activity，S.Urwyler等；MolecularPharmacol.(2001)，60，963-971)。
现已公开了N，N-二环戊基-2-甲基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4，6-二胺能够对GABAB受体产生正变构调节(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，307(2003)，322-330)。
1H-咪唑-5-甲酸衍生物
现已公开了一些4-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯能够用作合成嘌呤的中间体(Tetrahedron Lett.(1966)，1885-1889)，或用作合成咪唑并[4，5-d]嘧啶酮和咪唑并[4，5，-b]吡啶的中间体(Monatshefte für Chemie(1976)，107：1413-1421)。此外还可由4-酰基氨基-lH-咪唑-5-甲酸乙酯制备l，7-二氢-6H-嘌呤-6-酮(Tetrahedron(1982)，38：1435-1441)。然而还不清楚这些化合物是否能作为正变构GABAB受体调节剂，也没有公开这些化合物是否能用于治疗GERD或功能性胃肠道疾病。
最近有关GPCR变构调节的综述可参见：Expert Opin.Ther.Patents(2001)，11，1889-1904。
发明概述
本发明提供了新的式I化合物：
Figure A20058002116000161
其中
R1表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R2表示C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基，任选各自独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任选被C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或者
氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基单-或双取代；
R4表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
以下情况除外：
·1H-咪唑-5-甲酸，4-(乙酰氨基)-1-甲基-2-(甲硫基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，4-(乙酰氨基)-2-(甲硫基)-1-苯基-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1-(2-呋喃基甲基)-2-(甲硫基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，4-(乙酰氨基)-1-(2-呋喃基甲基)-2-(甲硫基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，4-(乙酰氨基)-2-(甲硫基)-1-(2-噻吩基甲基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，2-(甲硫基)-4-[[(5-硝基-2-呋喃基)羰基]氨基]-1-(2-噻吩基甲基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯甲酰基]氨基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，4-[(2，4-二氧代苯甲酰基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-(甲硫基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-4-[(2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-(甲硫基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，1-[2-噻吩基甲基]-4-[(氯代-乙酰基)氨基]-2-(甲硫基)-，乙酯；
·1H-咪唑-5-甲酸，1-[2-噻吩基甲基]-4-[(二氯代-乙酰基)氨基]-2-(甲硫基)-，乙酯；
以及
·1H-咪唑-5-甲酸，1-[2-甲氧基苯基]-4-[(三氯代-乙酰基)氨基]-2-(甲硫基)-，乙酯。
在本发明的一个实施方案中，R2是C1-C10烷氧基，其任选被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2是C1-C10硫代烷氧基，其任选被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺，腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
上式I的这一类新的化合物(1H-咪唑-5-甲酸乙酯或酰胺)可用作正变构GABAB受体调节剂。
通式I的定义中的常用术语具有以下含义：
C1-C10烷基是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或庚基。烷基可以被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。烷基可包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。此类基团的实例是甲基-乙基醚、甲基-乙基胺和甲基-硫代甲基。烷基可形成环的一部分。烷基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C2-C10烯基是具有2-10个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。烯基可以被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。烯基可包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。烯基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C2-C10炔基是具有2-10个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。炔基可以被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。炔基可包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。炔基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C3-C10环烷基是具有3-10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基也可以是未饱和的。环烷基可以被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。环烷基可以具有一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。环烷基的一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
C1-C10烷氧基是具有1-10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基。烷氧基可以是环状的、部分未饱和的或未饱和的，例如丙烯氧基或环戊氧基。烷氧基可以是芳族的，例如苯甲氧基或苯氧基。烷氧基可包含一个或多个选自O、N和S的杂原子，即一个或多个碳原子可以被此类杂原子取代。烷氧基可以被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
C1-C10硫代烷氧基是具有1-10个碳原子的硫代烷氧基，例如硫代甲氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、正硫代丁氧基、硫代异丙氧基、硫代异丁氧基、仲硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、硫代戊氧基、硫代己氧基或硫代庚氧基。硫代烷氧基可以是未饱和的，例如硫代丙烯氧基；或者是芳族的，例如硫代苯甲氧基或硫代苯氧基。硫代烷氧基可以被一个或多个C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
本文中的术语芳基被定义为具有6-14个碳原子的芳环，其包含单环或多环化合物，例如苯基、苯甲基或萘基，任选被一个或多个取代基取代，这些取代基例如C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基，例如联苯基。多环是饱和的，部分未饱和或饱和的。
本文中的术语杂芳基被定义为具有3-14个碳原子的包含单环和多环化合物两者的芳族环，其中一个或几个环原子是氧、氮或硫，例如呋喃基，噻吩基或咪唑并吡啶。杂芳基任选被一个或多个取代基取代，这些取代基例如C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基，例如联苯基。多环是饱和的，部分未饱和或饱和的。
本文中使用的卤素选自氯、氟、溴或碘。
当式I化合物具有至少一个不对称碳原子时，它们能够存在几种立体化学形式。本发明包括了异构体的混合物以及单独的立体异构体。本发明进一步包括几何异构体、旋转异构体、对映异构体、外消旋体和非对映体。
在应用时，式I化合物可以是中性形式，例如羧酸；或者是盐的形式，优选药学上可接受的盐，例如所述化合物的钠盐、钾盐、铵盐、钙盐或镁盐。
式I化合物可用作正变构GBR(GABAB受体)调节剂。正变构GABAa受体调节剂被定义为一种通过与GABAB受体蛋白在不同于内源性配体所使用的位点上相结合，从而能够使GABAB受体对GABA和GABAB受体激动剂更为敏感的化合物。正变构GBR调节剂与激动剂产生协同作用，从而增加了GABAB受体激动剂的效能和/或内在效力。此外还已知的是正变构GABAB受体调节剂能够产生激动作用。因此，式I化合物能够有效用作完全激动剂或部分激动剂。
本发明的另一个方面是一种用于治疗的式I化合物。
由于施用了正变构调节剂而使得GABAB受体对GABAB受体激动剂更为敏感，因此我们能够发现GABAB激动剂对暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)的抑制作用增强。因而本发明直接涉及式I的正变构GABAB受体调节剂，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的应用。
本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于预防反流的药物中的应用。
本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的药物中的应用。
对婴儿中的回流进行有效治疗将是，预防以及治疗由反流的胃内容物的吸入引起的肺部疾病，以及治疗发育停滞，尤其是摄入的营养素的过量损失引起的发育停滞，的一个重要途径。因此，本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗肺部疾病的药物中的应用。
本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗发育停滞的药物中的应用。
本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防哮喘(例如与反流有关的哮喘)的药物中的应用。
本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防喉炎或慢性喉炎的药物中的应用。
本发明的另一个方面是一种抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的方法，该方法包括给予需要这种抑制的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是一种预防反流的方法，该方法包括给予需要这种预防的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是一种治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是一种治疗或预防回流的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是一种治疗或预防婴儿中回流的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是一种治疗、预防或抑制肺部疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。所治疗的肺部疾病尤其是由反流的胃内容物的吸入引起的。
本发明的另一个方面是一种治疗发育停滞的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是一种治疗或预防哮喘(例如与反流有关的哮喘)的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是一种治疗或预防喉炎或慢性喉炎的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗功能性胃肠道疾病(FGD)的药物中的应用。本发明的另一个方面是一种治疗功能性胃肠道疾病的方法，该方法包括给予患有所述疾病的患者有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗功能性消化不良的药物中的应用。本发明的另一个方面是一种治疗功能性消化不良的方法，该方法包括给予患有所述疾病的患者有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
功能性消化不良指的是集中于上腹部的疼痛或不适。不适的特征在于上腹部发胀、早期过饱、胃气胀或恶心，或者不适可以与这些症状相组合。患有功能性消化不良的患者从病原学上可分为两类：
1-那些具有可确认的病理生理学或微生物学异常的患者，这些异常为不确定的临床关联性(例如幽门螺旋杆菌胃炎、组织十二指肠炎、胆结石、内脏过敏症、胃十二指肠异常游动性)
2-症状无法解释的患者。
功能性消化不良能通过以下所述进行诊断：
前12个月中的至少十二周出现如下情况，这些情况不必是连续的，
1-持续性或再发性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不适)，以及
2-没有可能用于解释症状的器质性疾病迹象(包括上部内窥镜检查中出现的)，以及
3-没有迹象表明消化不良只能通过排便得到缓解，或伴随着发生排便频率或形式的变化。
功能性消化不良可根据特征性的症状表现分成几个亚型，例如溃疡样消化不良、异常游动样消化不良以及未指定(非特异性)的消化不良。
现有的治疗功能性消化不良的方法大多是根据经验并且直接缓解显著症状。最常使用的治疗方法还包括抗抑郁药。
本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防肠易激惹综合征(IBS)的药物中的应用，这些肠易激惹综合征例如便秘为主的IBS、腹泻为主的IBS或交替肠运动为主的IBS。
本发明的另一个方面是一种治疗或预防肠易激惹综合征(IBS)的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本文的IBS被定义为具有特定症状的慢性功能性疾病，它包括伴随有肠功能改变的持续性或复发性腹部疼痛和不适，其通常具有腹部气胀和腹胀。一般根据主要的肠表现将IBS分成三个亚型：
1-腹泻为主的
2-便秘为主的
3-交替肠运动为主的。
腹部疼痛或不适是IBS的标志，其存在于三种亚型中。IBS症状现已根据Rome标准进行了分类，随后又修改成Rome II标准。IBS症状表述中的这种统一性有助于在设计和评估IBS临床研究中实现意见一致。
Rome II诊断标准是：
1-在上年以内的至少12周中出现腹部疼痛或不适(不必是连续性的)
2-两种或两种以上的下列症状：
a)排便可以缓解
b)排便频率发生变化
c)粪便稠度发生变化
本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防CNS疾病(例如焦虑症)的药物中的应用。
本发明的另一个方面是一种治疗或预防CNS疾病(例如焦虑症)的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明的另一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在制备用于治疗或预防抑郁症的药物中的应用。
本发明的另一个方面是一种治疗或预防抑郁症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者药学和药理学上有效量的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合。
本发明中的术语“激动剂”应当理解为包括全部激动剂以及部分激动剂，其中“部分激动剂”应当理解为能够部分激活而非全部激活GABAB受体的化合物。
本文中的术语“TLESR”(暂时性食管下端括约肌松弛)可根据Mittal，R.K.，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，LA.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 109，pp.601-610中的内容进行定义。
术语“反流”被定义为从胃中能够进入食管的流体，其能够进入食管是由于那时机械屏障出现了暂时性消失。
术语“GERD”(胃食管反流疾病)可根据van Heerwarden，M.A.，Smout A.J.P.M.，2000；Diagnosis of reflux disease.Baillière’s Clin.Gastroenterol.14，pp.759-774中的内容进行定义。
本发明中的“组合”指的是“固定组合”或“多部件试剂盒的组合”(kit of parts combination)。
“固定组合”被定义为一种组合，其中在一个单元中存在(i)式I化合物和(ii)GABAB受体激动剂。“固定组合”的一个实例是一种药物组合物，其中(i)式I化合物和(ii)GABAB受体激动剂以混合物的形式存在。“固定组合”的另一个实例是一种药物组合物，其中(i)式I化合物和(ii)GABAB受体激动剂在一个单元中存在，而并非以混合物的形式存在。
“多部件试剂盒的组合”被定义为一种组合，其中(i)式I化合物和(ii)GABAB受体激动剂在一个以上的单元中存在。“多部件试剂盒的组合”的一个实例是一种组合，其中(i)式I化合物和(ii)GABAB受体激动剂分开存在。“多部件试剂盒的组合”的组分可以同时给药、顺序给药或分开给药，即分开给药或共同给药。
术语“正变构调节剂”被定义为一种通过与受体蛋白在不同于内源性配体所使用的位点上相结合，从而能够使受体对受体激动剂更为敏感的化合物。
除非另有说明，术语“治疗方法”和“治疗”还包括“预防”和/或预防方法。术语“治疗的”和“在治疗上”应当相应地进行解释。
药物制剂
式I化合物能够单独进行制剂，或者与GABAB受体激动剂组合进行制剂。
对临床应用而言，按照本发明，式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，适合于制备成口服给药的药物制剂。药剂领域的普通技术人员还可以考虑直肠给药、非经肠给药或任何其他的给药途径。因此，式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，可使用药学或药理学上可接受的载体或辅料进行制剂。载体可以呈固体、半固体或液体稀释剂的形式。
在制备本发明的口服药物制剂时，待制剂的式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，可以和固体、粉状成分，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适合的成分，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后将所得到的混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
软明胶胶囊可用含有式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，以及植物油、脂肪或其它适合于软明胶胶囊的载体的混合物的胶囊来制备。硬明胶胶囊可包含式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，与固体粉状分成如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶组合。
用于直肠给药的剂量单元可以制备成(i)栓剂形式，包含混合了中性脂肪碱的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊形式，包含式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，以与植物油、石蜡油或其它适合于明胶直肠胶囊的载体的混合物的形式；(iii)预制微灌肠剂形式；或(iv)干燥的微灌肠剂制剂形式，临给药前要在适当溶剂中重构(reconstitute)。
用于口服给药的液体制剂可以制备成糖浆剂或悬浮剂形式，例如溶液或悬浮液，其含有式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，和其它制剂成分，包括蔗糖或糖醇以及由乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果需要的话，该液体制剂可含有着色剂、香味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服给药的液体制剂也可制成干粉形式，使用前用适当溶剂重构。
用于非经肠给药的溶液可制备成式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，在药学上可接受的溶剂中的溶液形式。这些溶液也可含有稳定成分和/或缓冲成分，并且可配制成安瓿或小瓶形式的单位剂量。用于非经肠给药的溶液也可制成干粉制剂，使用前即时用适当溶剂重构。
本发明的一个方面是式I化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，可每日一次或两次进行给药，其取决于患者病情的严重程度。式I化合物的典型日剂量为所治疗患者的每公斤体重0.1-100mg，但是这取决于各种因素，例如给药途径、患者的的年龄和体重以及患者病情的严重程度。
制备方法
本发明的式I化合物可根据以下常规步骤进行制备，其中R1，R2，R3和R4分别独立如上文所定义(流程图1；相关文献：Tetrahedron(1982)，38：1435-1441)。
Figure A20058002116000271
流程图1
其中通过在有机溶剂(例如THF等)中使用酰氯(典型地为1.5-2.5当量)，可以将式(II)的氨基咪唑有效地酰化为式(I)化合物。该反应是在聚合物承载的二异丙基乙基胺(PS-DIPEA；1.5-3当量)存在下，于环境温度至50℃时搅拌4-18小时而进行。通过亲核阴离子交换树脂Isolute-NH2过滤反应混合物，使用THF洗脱并在真空下蒸发，从而得到油状形式或无定形固体形式的预期产物。
式(II)的氨基咪唑是通过在碱性条件下加热中间体(III)或(IV)以及α卤代羰基化合物而制备(流程图2；相关文献：Tetrahedron Lett.(1966)，1885-1889 and Monatshefte für Chemie(1976)，107：1413-1421)。
流程图2
根据流程图3，中间体(III)是通过使用相应的C1-C7烷氧基取代中间体(TV)中硫代甲氧基而制备，其中R2是C1-C7烷氧基。
流程图3
中间体(IV)是通过使用1-2当量的伯胺处理在乙醇中的氰基二硫代亚氨碳酸二甲基酯，并回流3-5小时而制备(参见流程图4)。反应混合物进行冷却并在真空下进行蒸发，然后通过直接过滤收集预期的化合物，或者在加入水沉淀产物之后过滤收集预期化合物。
流程图4
制备中间体(II)的另一条路线包含在碱(例如碳酸钾)存在下使用α卤代羰基化合物处理中间体(IV)，从而得到中间体(V)。随后用亲核物质如烷氧基或硫代烷氧基衍生物(例如NaOMe、NaOEt)处理中间体(V)，通过硫代甲基的取代和环闭合得到中间体(II)。
Figure A20058002116000291
流程图5
此外，中间体(H)可通过与上述方法类似的方法进行制备，其通过使用氰基甲亚氨酸二苯基酯(diphenylcyanocarbonimidate)代替氰基二硫代亚氨碳酸二甲基酯作为起始物质(流程图6；参考文献：Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2225-2228和Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4225-4229)。
Figure A20058002116000292
流程图6
4-酰基氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的多个并列合成
Figure A20058002116000301
流程图7
使用Titan Resin Loader TM将聚合物承载的二异丙基乙基胺(35mg，3.5 mmol/g)加入至Robbins Flex Chem teflon 96孔板的80孔中。随后向这80孔中加入在THF中的1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯(600μl，0.05mmol)，接着加入1/80的酰氯(2-2.5当量)的THF溶液(600μl)。密封该板后在室温下旋转18小时，接着每一个孔通过Isolute-NH2(200mg)进行过滤，并用THF(1.5ml)进行洗脱。
真空下蒸发THF，得到无定形固体形式或油状形式的酰化产物。
4-酰基氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的多个并列合成
Figure A20058002116000302
流程图8
使用Titan Resin Loader TM将聚合物承载的二异丙基乙基胺(70mg，3.5mmol/g)加入至Robbins Flex Chem teflon 96孔板的24孔中。随后向这些孔中每竖行加入1/8的在THF中的氨基咪唑(600μl，0.1mmol)，接着每横排加入1/3的酰氯(2-2.5当量)的THF溶液(600μl)。密封该板后在室温下旋转18小时，接着每一个孔通过Isolute-NH2(400mg)进行过滤，并用THF(2.5ml)进行洗脱。
真空下蒸发THF，得到无定形固体形式或油状形式的酰化产物。
实施例
实施例1：
合成1H-咪唑-5-甲酸，4-[(3，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯
Figure A20058002116000311
流程图9
在1ml的管瓶中，将1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯(29mg，0.1mmol)溶解于THF(700μl)中。加入50mg的聚合物承载的二异丙基乙基胺(3.5mmol/g)，随后加入3，4-二氯代苯甲酰氯(31mg，0.15mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜，通过Isolute-NH2柱(200mg)进行过滤，并且使用THF(1ml)进行彻底洗涤。真空下蒸发THF，从而得到产物(35mg，75％)。
NMR 1H 400MHz(CDCl3)：1.15(3H，t，COOCH2C H3)，2.85(3H，s，SCH3)，4.3(2H，q，COOC H2CH3)，5.45(2H，s，Ar-CH2)，7.1(2H，Ar-H)，7.2-7.35(3H，m，Ar-H)，7.55(1H，Ar-H)，7.75(1H，Ar-H)，8.05(1H，Ar-H)，10.0(1H，s，NH)
实施例2：
合成1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯(用作中间体)
Figure A20058002116000321
流程图10
将carbamimidothioic acid、N′-氰基-N-(苯基甲基)-，甲基酯(2g，9.7mmol)，乙酸溴乙酯(1.79g，10.7mmol)和碳酸钾(1.48g，10.7mmol)溶解/悬浮于DMF(20ml)中，60℃下搅拌1小时。同时将0.56g金属钠溶解于12ml乙醇(99.9％)中。反应冷却后，在5分钟内逐滴加入乙醇钠。然后将反应加热至90℃并保持5分钟，冷却至室温，加入水直至产物沉淀。过滤产物，并用乙醇/水(1∶1)洗涤，得到1.9g(67％)1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯。使用乙醇/水对0.5g产物进行重结晶，得到＞95％的纯1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯(410mg)。
NMR 1H 400MHz(CDCl3)：1.15(3H，t，COOCH2CH3)，2.60(3H，s，SCH3)，4.25(2H，q，COOCH2CH3)，4.95(1H，br.s，NH2)，5.40(2H，s，Ar-CH2)，7.1(2H，Ar-H)，7.2-7.35(3H，m，Ar-H)
实施例3：
carbamimidothioic acid，N′-氰基-N-(苯基甲基)-，甲基酯(用作中间体)
流程图11
向氰基二硫代亚氨碳酸二甲基酯(8.2g，56mmol)的乙醇溶液(150ml，99.9％)中加入苄胺(10g，93mmol)。约10秒钟后形成稠的白色沉淀。在回流条件下加热混合物3小时。将反应冷却至室温，通过过滤收集形成的沉淀物，并使用乙醇洗涤(产量6.43g)。蒸发滤液并加入乙醇(50ml)。过滤得到的白色沉淀物，用乙醇洗涤，从而得到第二产物(产量2.66g)。硫代亚氨酸，N′-氰基-N-(苯基甲基)-，甲基酯的总产量为79％。
NMR 1H 400MHz(DMSO)：2.6(3H，s，SCH3)，4.5(2H，s，Ar-CH2)，7.2-7.4(5H，m，Ar-H)，8.9(2H，br.s，NH2)
下列化合物通过与实施例1中类似的方法进行合成(RT＝保留时间，TOF ES+＝电雾化质谱，即分子量+1)：
Figure A20058002116000341
Figure A20058002116000351
Figure A20058002116000371
Figure A20058002116000391
Figure A20058002116000401
Figure A20058002116000441
Figure A20058002116000451
Figure A20058002116000461
Figure A20058002116000501
中间体：
实施例4
N-氰基-N′-苯基亚氨基硫代氨基甲酸甲基酯
将苯胺(0,093mol)加入至氰基二硫代亚氨碳酸二甲基酯(0.146mol)的250mL乙醇溶液(99.9％)中。加热悬浮液3小时。使反应达到室温，并通过过滤移出得到的沉淀。用冷的乙醇洗涤固体并在真空下干燥，从而得到产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.46-7.24(m，5H)，2.47(s，3H)MS m/z 192.05(M+H)
实施例5
制备2-甲硫基-取代的中间体(II)的常规步骤
在惰性气氛下，使用干燥的玻璃器皿进行所有的反应。将相应的溴乙酸酯(0.023mol)滴加至N-氰基-N′-苯基亚氨基硫代氨基甲酸甲基酯(0.019mol)和碳酸钾(0.023mol)的悬浮液中。85-90℃加热反应混合物2小时。冷却至室温后，将12mL的4M NaOH(0.048mol)溶液加入至反应混合物中。15分钟后，通过加入EtOAc停止反应。使用盐水洗涤有机相，使用NaSO4进行干燥，过滤并蒸发浓缩。通过使用EtOAc以及少量的庚烷进行沉淀以纯化粗产物，从而得到预期的产物。
以下化合物根据实施例5进行制备：
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸叔-丁基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.38(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，4.99(m，2H)，2.57(m，3H)1.21(s，9H)
MS m/z(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸叔-丁基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.3-7.22(m，2H)，5.12(s，2H)5.07-4.98(m，1H)，3.25(m，3H)，3.20-3.08(m，2H)2.96(s，3H)，2.88(s，3H)，2.56(s，3H)，1.07-1.01(m，3H)
MS m/z 322.11(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸环戊基酯
Figure A20058002116000573
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46.7.38(m，3H)，7.24-7.16(m，2H)，5-15-5.08(m，1H)，5.07-5.4.97(m，2H)2.53(s，3H)，1.69-1.53(m，2H)，1.44-1.17(m，6H)
MS m/z 318.11(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸异丙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.37(m，3H)，7.25-7.19(m，2H)，5-03-4.88(m，3H)，2.53(s，3H)0.97(s，6H)
MS m/z 292.10(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2，2-二甲基丙基酯
Figure A20058002116000582
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.36(m，3H)，7.28-7.20(m，2H)，5.10(s，2H)，3.70(s，2H)2.53(s，3H)，0.60(s，9H)
MS m/z 320.05(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1-氰基-1-甲基乙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.38(m，3H)，7.26-7.18(m，2H)，5.17(s，2H)，1.37(s，6H)
MS m/z 317.05(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基戊基酯
Figure A20058002116000592
MS m/z 348.11(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸四氢呋喃-3-基酯
1H MR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.39(m，3H)，7.26-7.17(m，2H)，5.24-5.05(m，1H)，5.05(s，2H)3.81-3.74(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.51-3.44(m，1H)，3.41-3.28.(m，1H)2.54(s，31H)，1.96-1.86(m，1H)，1.66-1.51(m，1H)
MS m/z 320.05(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
Figure A20058002116000601
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.42(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)，5.07(s，2H)，3.31-3.22(m，5H)2.56(s，3H)，1.30(s，6H)
MS m/z 336.08(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基-2-氧代丙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.48(m，3H)，7.32-7.26(m，2H)，5.14(s，2H)，2.58(s，3H)2.05(s，3H)，1.15(s，6H)
MS m/z 334.05(M+H)+
4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1-(甲氧基甲基)丙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.38(m，3H)，7.29-7.19(m，2H)，5.05(s，2H)，4.93-4.84(m，1H)3.22(s，3H)，3.26-3.08(m，2H)，2.53(s，3H)，1.51-1.37(m，1H)1.34-1.16(m，1H)，0.74-0.66(m，3H)
MS m/z 336.08(M+H)+
实施例6
制备2-甲氧基-取代的中间体(II)的常规步骤
在惰性气氛下，使用干燥的玻璃器皿进行所有的反应。将相应的溴乙酸酯(0.014mol)滴加至N-氰基-N′-苯基亚氨基硫代氨基甲酸甲基酯(0.012mol)和碳酸钾(0.014mol)在23ml干燥的DMF中的悬浮液。60℃下加热反应混合物1.5小时。冷却至室温后，缓慢加入溶解于30mL干燥的MeOH中的NaOMe(0.060mol)，从而立即发生转化。加入完成后在冰浴中冷却反应，接着通过加入水得到沉淀，过滤沉淀并在真空下干燥。通过高效色谱法(MeCN∶NH4OAc-缓冲梯度5∶95-95∶5％)纯化粗产物，从而得到预期的产物。
以下化合物根据实施例6进行制备：
4-氨基-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，3H)，7.26-7.19(m，2H)，5.07(s，2H)，3.93(s，3H)3.27(s，5H)，1.29(s，6H)
MS m/z 320.12(M+H)+
以下化合物根据实施例1进行合成，并且在400MHz下通过NMR进行分析：
4-[(4-氟代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸叔-丁基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，8.02(q，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.26-7.23(m，2H)，7.17(t，2H)，2.7(s，3H)，1.16(s，9H)
MS m/z 428.08(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1-甲基乙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，7.94(d，2H)，7.49-7.42(m，5H)，7.28-7.22(m，2H)，5.12-5.02(m，1H)，3.17(s，3H)，3.13-3.07(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.69(s，3H)，0.98(d，3H)
MS m/z 460.10(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸环戊基酯
Figure A20058002116000632
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，7.93(d，2H)，7.51-7.41(m，5H)，7.27-7.20(m，2H)，5.18-5.12(m，1H)，2.69(s，3H)，1.66-1.54(m，2H)，1.4-1.24(m，4H)，1.2-1.07(m，2H)
MS m/z 456.03(M+H)+
4-[(甲氧基乙酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸叔-丁基酯
Figure A20058002116000641
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.27-7.20(m，2H)，4.09(s，2H)，3.52(s，3H)，2.65(s，3H)，1.23(s，9H)
MS m/z 378.11(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸异丙基酯
Figure A20058002116000642
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，7.92(d，2H)，7.48-7.41(m，5H)，7.26-7.20(m，2H)，4.98-4.88(m，1H)，2.68(s，3H)，0.91(d，6H)
MS m/z 430.02(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2，2-二甲基丙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，7.93(d，2H)，7.52-7.42(m，5H)，7.30-7.25(m，2H)，3.73(s，2H)，2.69(s，3H)，0.52(s，9H)
MS m/z 458.07(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1-氰基-1-甲基乙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.93(d，2H)，7.51-7.44(m，5H)，7.28-7.22(m，2H)，2.7(s，3H)，1.35(s，6H)
MS m/z 454.96(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基戊基酯
Figure A20058002116000661
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，7.93(d，2H)，7.48-7.42(m，5H)，7.26-7.20(m，2H)，2.67(s，3H)，1.46-1.39(m，2H)，1.16-1.05(m，8H)，0.95-0.85(m，2H)，0.8(t，3H)
MS m/z 486.02(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸四氢呋喃-3-基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，7.92(d，2H)，7.51-7.43(m，5H)，7.28-7.22(m，2H)，5.27-5.22(m，1H)，3.77(dd，1H)，3.68-3.61(m，1H)，3.43(d，1H)，3.26(q，1H)，2.7(s，3H)，1.98-1.87(m，1H)，1.52-1.44(m，1H)
MS m/z 320.05(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，7.91(d，2H)，7.49-7.42(m，5H)，7.27-7.21(m，2H)，3.20-3.13(m，5H)，2.66(s，3H)，1.18(s，6H)
MS m/z 474.00(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基-2-氧代丙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，7.89(d，2H)，7.53-7.42(m，5H)，7.33-7.25(m，2H)，2.7(s，3H)，2.01(s，3H)，1.09(s，6H)
MS m/z 473.98(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1-(甲氧基甲基)丙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，7.93(d，2H)，7.49-7.40(m，5H)，7.28-7.22(m，2H)5.01-4.92(m，1H)，3.21-3.13(m，4H)，3.02-2.96(m，1H)，2.69(s，3H)，1.47-1.13(m，2H)，0.66(t，3H)
MS m/z 473.98(M+H)+
4-[(2，3-二-氢-1，4-苯并二氧芑(dioxin)-2-基羰基)氨基]-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.57(s，1H)，8.73-8.66(m，3H)，8.51-8.47(m，2H)，8.39-8.35(m，1H)，8.21-8.15(m，3H)，6.12(s，1H)，5.94-5.90(m，1H)，5.63-5.58(m，1H)，5.35(s，3H)，4.49(d，5H)，2.85(s，2H)，2.50(d，6H)
MS m/z 482.13(M+H)+
4-{[(3-氯代苯氧基)乙酰基]氨基}-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(s，1H)，7.46-7.36(m，3H)，7.29-7.17(m，3H)，7.07.6.95(m，2H)，6.93-6.35(m，1H)，4.64(s，2H)，4.06(s，3H)，3.21(s，5H)，1.20(s，6H)
MS m/z 458.06(M+H)+
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
Figure A20058002116000692
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，7.91(d，2H)，7.47-7.36(m，5H)，7.25-7.20(m，2H)，4.09(s，3H)，3.19-3.13(s，5H)，1.20(s，6H)
MS m/z 492.04(M+H)+
4-[(2，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
Figure A20058002116000701
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.69-7.56(m，1H)，7.47-7.36(m，4H)，7.35-7.28(m，1H)7.26-7.18(m，2H)，4.19-3.95(m，3H)，3.24-2.96(m，5H)1.23(s，6H)
MS m/z 488.06(M+H)+
分析方法
使用Micromass的8探针MUX-LTC ESP+系统进行LC-MS分析，通过单一波长(254nm)UV检测法测量纯度。通过XterraTM MSC8 3.5um(4.6×30mm柱，8并联)进行色谱分析。通过8柱将流量15ml/min分流为流量1.9ml/min。10-分钟的色谱梯度如下：
流动相A：95％ACN+5％0,010M NH4OAc
流动相B：5％ACN+95％0,010M NH4OAc
10分钟0,0分钟    0％A
      8,0分钟    100％A
      9,0分钟    100％A
      9,1分钟    0％A
在400MHz进行NMR分析。
生物学评价
正变构GABAB受体调节剂在体外功能测定中的影响
在有或没有正变构调节剂的条件下，研究GABA和巴氯芬对CHO细胞中胞内钙释放的影响，其中CHO细胞是表达GABAB(1A，2)受体的异源二聚体。本发明的正变构调节剂能够增加GABA的效力和效率。
化合物的效力是化合物降低GABA的EC50的能力，可通过将GABA的EC50降低50％所需的浓度反映化合物的效力。这些效力类似于Urwyler等报道的CGP7930(可从Tocris，Northpoint，FourthWay，Avonmouth，Bristol，BS11 8TA，UK购得)的效力。CGP7930能够将GABA的效力由EC50约170-180nM增加至EC50约35-50nM。
实验程序
材料
从Life technologies(Paisley，Scotland)购得的Nut mix F-12(Ham)细胞培养基、OPTI-MEM I还原型血清培养基、胎牛血清(FBS)、青霉素/链霉素溶液(PEST)、遗传霉素、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(缓冲液)，1M溶液)、汉克平衡盐液(HBSS)和zeocin；从Sigma(St Louis，USA)购得的聚乙烯亚胺、丙磺舒、巴氯芬和γ-氨基丁酸(GABA)；从Molecular Probes(Oregon，USA)购得的Fluo-3 AM。从Amersham Pharmacia Biotech(Uppsala，Sweden)购得的4-氨基-正[2，3-3H]丁酸([3H]GABA)。
产生表达GABAB受体的细胞系
从人脑cDNA克隆GABABR1a和GABABR2，然后分别亚克隆入pCI-Neo(Promega)和pALTER-1(Promega)。使用pCI-Neo-GABABR1a cDNA质粒和pLECl-Gαqi5(Molecular Devices，CA)构建GABABR1a-Gαqi5融合蛋白表达载体。为了使Gαqi5百日咳毒素变得不敏感，使用标准的PCR方法，通过引物5′-GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3′(正向)和5′-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3′(反向)将Cys356突变成Gly。将Gαqi5mut cDNA连接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和NotI位点。使用引物5′-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3′(正向)和5′-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3′(反向)，通过PCR从pCI-Neo-GABABR1a中扩增GABABR1a编码序列，并且将其亚克隆入pcDNA3.0-Gαqi5mut的BamHI位点。
为优化GABABR2的Kozak共有序列，使用Altered SitesMutagenesis试剂盒根据制造商的说明书(Promega)进行原位诱变，所用引物为5′-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3′。然后使用Xho I+Kpn I从pALTER-1限制性酶切优化后的GABABR2，并将其亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3.1(-)/Zeo(Invitrogen)，从而得到最终的构建体，pcDNA3.1(-)/Zeo-GABABR2。
为产生稳定的细胞系，37℃下在Nut mix F-12(Ham)培养基中培养CHO-K1细胞，该培养基置于增湿的CO2培养箱中并补充了10％FBS、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。用1mM EDTA的PBS溶液分离细胞，并在100mm培养皿中接种1百万细胞。24小时后用OptiMEM取代培养基，在CO2培养箱中孵化1小时。
为产生表达GABABR1a/GABABR2异源二聚体的细胞系，在5mlOptiMEM中混合GABABR1a质粒DNA(4μg)、GABABR2质粒DNA(4μg)和lipofectamine(24μl)，并在室温下孵化45分钟。将细胞暴露于转染培养基5小时，然后用培养基取代转染培养基。再培养细胞10天，然后加入选择性试剂(300μg/ml潮霉素和400μg/ml遗传霉素)。转染24天后，使用FACS Vantage SE(Becton Dickinson，PaloAlto，CA)通过流式细胞计量法将单细胞分选入96孔平皿。扩展后使用下述的FLIPR分析法测试GABAB受体的功能应答。选择功能应答最高的克隆进行扩增，然后通过单细胞分选进行亚克隆。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰响应的克隆细胞系。
为产生表达GABABR1a-Gαqi5融合蛋白和GABABR2的稳定细胞系，在5ml OptiMEM中混合GABABR1a-Gαqi5mut质粒DNA(8μg)、GABABR2质粒DNA(8μg)和lipofectamine(24μl)，并在室温下孵化45分钟。将细胞暴露于转染培养基5小时，然后用培养基取代转染培养基。48天后，分离细胞并在6孔平皿中接种(2000细胞/孔)，然后在补充了遗传霉素(400μg/ml)和zeocin(250μg/ml)的培养基中培养。4天后，收集单集落细胞并将其转移至24孔平皿中。10天后，在T-25烧瓶中接种细胞克隆，接着培养16天，然后将其用于GABAB受体介导的功能应答的测试。收集具有最高峰响应的克隆，并通过在6孔平皿(1000细胞/孔)中接种进行亚克隆，接着重复上述的步骤。在本研究中使用的是在FLIPR中具有最大峰响应的克隆细胞系。
在FLIPR中GABAB受体依赖性胞内钙释放的测量
通过Coward等，Anal.Biochem.(1999)270，242-248中所述的内容及对其一些修改在荧光成像板读数器(FLIPR)中进行GABAB受体依赖性胞内钙释放的测量。在配有Glutamax-I的Nut Mix F-12(HAM)中培养转染的CHO细胞，其中Nut Mix F-12中补充了10％的100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、250μg/ml zeocin和400μg/ml遗传霉素。实验前24小时，在避光的聚D-赖氨酸涂层的96孔平皿(Becton Dickinson，Bedford，UK)中接种细胞(35,000细胞/孔)，其中培养基没有选择性试剂。吸出细胞培养基，然后加入100μl载有Fluo-3的溶液(在Nut Mix F-12(Ham)中的4μM Fluo-3，2.5mM丙磺舒和20mM Hepes)。37℃下在5％CO2培养箱中孵化1小时，接着吸出染色溶液，使用15μl洗液(在HBSS中的2.5mM丙磺舒和20mM Hepes)洗涤细胞两次，然后加入150μl洗液。使用荧光成像板读数器(Molecular Devices Corp.，CA，USA)分析细胞。在包含20mM Hepes和5％DMSO的HBSS中将试验化合物稀释成50μM浓度，然后加在50μl体积中。在加入GABA(50μl 7.6nM-150μM)之前，荧光取样为每秒一次，持续60秒(加入试验化合物之前的10s和之后的50s)，此后每6秒取样一次，持续120秒。
GTPgS
30℃下在膜缓冲液(100mM NaCl，5mM，1mM EDTA，50mMHEPES，pH7.4)中，使用总体积为200μl的0.01％牛血清白蛋白(无脂肪酸)、10μM GDP、100μM DTT和0.53nM [35S]-GTPγS(Amersham-Pharmacia Biotech)进行[35S]-GTPγS结合实验，其中缓冲液包含0.025μg/μl膜蛋白质(由上述的细胞系制备)。在20μMGTPγS存在的条件下测定非特异性结合。在有或没有所需浓度的PAM的条件下，通过加入浓度为1mM-0.1nM的GABA启动反应。通过加入用冰预冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，50mMNaCl，pH7.4)终止反应，接着在真空下通过Printed Filtermat A玻璃纤维过滤器(Wallac)(0.05％PEI处理的)迅速过滤，其中过滤器使用了Micro 96 Harvester(Skatron Instruments)。50℃下干燥过滤器30分钟，然后将石蜡闪烁体片熔融在该过滤器上，使用1450Microbeta Trilux(Wallac)闪烁计数器测定结合放射性。
计算方法
使用4-参数逻辑方程建立在有或没有试验化合物的情况下的GABA计量-应答曲线，y＝ymax+((ymin-ymax)/1+(x/C)D)，其中C＝EC50，D＝斜率因子。
通过对GABA的EC50对数和进行测量存在的正变构调节剂的浓度对数进行绘图，从而测定GTPγS分析中PAM的效力。
总而言之，式I化合物的效力为EC50 20μM-0.001μM。个别EC50值的实例如下：
化合物 EC50
1H-咪唑-5-甲酸，4-[(3，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯 2.3μM
1H-咪唑-5-甲酸，2-(甲硫基)-4-[(1-氧代-2-苯基丁基)氨基]-1-苯基-，乙酯 0.6μM
4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基戊基酯 0.3μM
4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯 0.3μM
IBS模型中化合物的作用(结肠直肠膨胀)
结肠直肠膨胀
对CRD而言，在轻度异氟烷麻醉法(Forene，Abbott ScandinaviaAB，Sweden)中，将具有连接导管的3cm聚乙烯球(室内制作)插入远端结肠，其中球的基体距肛门2cm。将导管用胶带固定至尾底部。同时，将静脉导管(Neoflon，Becton Dickinson AB，Sweden)插入尾部静脉以给予化合物。此后，将大鼠置于Bollman笼中，在开始实验前使它们从镇静状态中恢复至少15分钟。
在CRD操作过程中，这些球与压力换能器(P-602，CFM-k33，100mmHg；Bronkhorst Hi-Tec，Veenendal，The Netherlands)相连接。使用定制的恒压器(AstraZeneca，Mlndal，Sweden)控制空气膨胀和球内压力。在标准PC上运行的定制计算机软件控制恒压器，并进行数据收集和储存。通过模拟输出方式产生脉冲波形，从而得到由恒压器产生的膨胀示例。所用的CRD示例建立在重复的时相性(phasic)膨胀上，在80mmHg下出现12次，并且以5分钟的时间间隔，脉冲持续时间为30秒。
通过记录和定量膨胀脉冲期间的球内压力的时相性变化，从而评价CRD应答。在结肠内部球的等压膨胀期间的压力振荡反应了与膨胀相关联的，因此，它被认为是与内脏疼痛的存在相关联的内脏运动应答(VMR)的有效评估手段。
数据收集和分析
在50Hz对球压力信号进行抽样，之后将其进行数字滤波。使用1Hz下的高通滤波器把收缩诱导的压力变化和恒压器产生的缓慢变化的压力分开。在压力发生器和压力换能器之间的气流阻力进一步增强了由动物腹部收缩诱导的压力变化。此外，使用49-51Hz的带阻滤波器移除线性频率干扰。使用定制的计算机软件(PharmLab off-line4.0.1)定量球压力信号的时相性变化。计算脉冲前30秒内(基线作用)以及脉冲期间(作为对膨胀的VMR的度量)的球压力信号的平均校正值(ARV)。当进行脉冲分析时应当排除每次脉冲的第一秒和最后一秒，这是由于它们显示了由恒压器在球膨胀和排气期间产生的假象信号，这些信号不是来自动物。
结果
在大鼠内等压CRD的VMR中检验正变构调节剂的作用。使用的示例包括80mmHg下12次膨胀。化合物的给药剂量为1-50μmol/kg，将CRD的VMR应答与载体对照组进行比较。化合物能够有效降低CRD的VMR应答(与使用的载体相比，至少是20％抑制)。

Claims (36)

1.通式I化合物
Figure A2005800211600002C1
其中
R1表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R2表示C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基，任选各自独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任选被C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或者
氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基单-或双取代；
R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10环烷基；任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立具有一个或多个被O、N或S取代的碳原子；
以下情况除外：
●1H-咪唑-5-甲酸，4-(乙酰氨基)-1-甲基-2-(甲硫基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，4-(乙酰氨基)-2-(甲硫基)-1-苯基-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-1-(2-呋喃基甲基)-2-(甲硫基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，4-(乙酰氨基)-1-(2-呋喃基甲基)-2-(甲硫基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，4-(乙酰氨基)-2-(甲硫基)-1-(2-噻吩基甲基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，2-(甲硫基)-4-[[(5-硝基-2-呋喃基)羰基]氨基]-1-(2-噻吩基甲基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯甲酰基]氨基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(2，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-(甲硫基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-4-[(2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-2-(甲硫基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，1-[2-噻吩基甲基]-4-[(氯代-乙酰基)氨基]-2-(甲硫基)-，乙酯；
●1H-咪唑-5-甲酸，1-[2-噻吩基甲基1-4-[(二氯代-乙酰基)氨基]-2-(甲硫基)-，乙酯；以及
●1H-咪唑-5-甲酸，1-[2-甲氧基苯基]-4-[(三氯代-乙酰基)氨基]-2-(甲硫基)-，乙酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2表示C1-C10烷氧基，任选独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2表示C1-C5烷氧基，任选独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2表示C1-C10硫代烷氧基，任选独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2表示C1-C5硫代烷氧基、任选独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1表示C1-C7烷基或C3-C7环烷基，任选各自独立被C1-C7烷氧基、C3-C10环烷基、羟基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈或者一个芳基或杂芳基取代；芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1表示C1-C4烷基，任选独立被一个芳基或杂芳基取代。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3表示C1-C7烷氧基，任选独立被C1-C10硫代烷氧基、酮基、C3-C10环烷基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3表示C1-C10烷基，任选独立被C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4表示C1-C7烷基、C2-C7烯基、C2-C7炔基或C3-C7环烷基，任选各自独立被C1-C7烷氧基、C1-C7硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R4表示芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代。
13.根据权利要求1的通式I化合物，它选自
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(3，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(2-噻吩基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-溴代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(2-噻吩基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，2-(甲硫基)-4-[(1-氧代-2-苯基丁基)氨基]-1-(苯基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(2-噻吩基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯甲酰基]氨基]-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(3，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(3，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-(苯基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-1-(3-甲基丁基)-2-(甲硫基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(3，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-1-(3-甲基丁基)-2-(甲硫基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，2-(甲硫基)-4-[(1-氧代-2-苯氧基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，2-(甲硫基)-4-[(1-氧代-2-苯基丁基)氨基]-1-苯基-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-碘代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(3，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-1-(2-呋喃基甲基)-2-(甲硫基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-，乙酯
●1H-咪唑-5-甲酸，4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-1-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-(甲硫基)-，乙酯
●4-[(4-氟代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸叔-丁基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1-甲基乙基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸环戊基酯
●4-[(甲氧基乙酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸叔-丁基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸异丙基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2，2-二甲基丙基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1-氰基-1-甲基乙基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基戊基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸四氢呋喃-3-基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1，1-二甲基-2-氧代丙基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸1-(甲氧基甲基)丙基酯
●4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑-2-基羰基)氨基]-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
●4-{[(3-氯代苯氧基)乙酰基]氨基}-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
●4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯
●4-[(2，4-二氯代苯甲酰基)氨基]-2-甲氧基-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸2-甲氧基-1，1-二甲基乙基酯。
14.用于治疗的式I化合物
其中
R1表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R2表示C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基，任选各自独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任选被C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或者
氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基单-或双取代；
R4表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立具有一个或多个被O、N或S取代的碳原子。
15.根据权利要求1-13任一项中的化合物，其用作正变构GABAB受体调节剂。
16.一种药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1-13任一项中的化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
17.任选与GABAB受体激动剂组合的根据权利要求14或15中的式I化合物在制备用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的药物中的应用。
18.任选与GABAB受体激动剂组合的根据权利要求14或15中的式I化合物在制备用于预防反流的药物中的应用。
19.任选与GABAB受体激动剂组合的根据权利要求14或15中的式I化合物在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的应用。
20.任选与GABAB受体激动剂组合的根据权利要求14或15中的式I化合物在制备用于治疗功能性胃肠道疾病的药物中的应用。
21.根据权利要求20的应用，其中所述的功能性胃肠道疾病是功能性消化不良。
22.任选与GABAB受体激动剂组合的根据权利要求14或15中的式I化合物在制备用于治疗肠易激惹综合征(IBS)的药物中的应用。
23.根据权利要求22的应用，其中所述的IBS是便秘为主的IBS。
24.根据权利要求22的应用，其中所述的IBS是腹泻为主的IBS。
25.根据权利要求22的应用，其中所述的IBS是交替肠运动为主的IBS。
26.一种治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法，其中给予需要这种治疗的患者任选与GABAB受体激动剂组合的药学和药理学上有效量的根据权利要求14的式I化合物。
27.一种预防反流的方法，其中给予需要这种预防的患者任选与GABAB受体激动剂组合的药学和药理学上有效量的根据权利要求14的式I化合物。
28.一种抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的方法，其中给予需要这种抑制的患者任选与GABAB受体激动剂组合的药学和药理学上有效量的根据权利要求14的式I化合物。
29.一种治疗功能性胃肠道疾病的方法，其中给予需要这种治疗的患者任选与GABAB受体激动剂组合的药学和药理学上有效量的根据权利要求14的式I化合物。
30.根据权利要求29的方法，其中所述的功能性胃肠道疾病是功能性消化不良。
31.一种治疗肠易激惹综合征(IBS)的方法，其中给予需要这种治疗的患者任选与GABAB受体激动剂组合的药学和药理学上有效量的根据权利要求14的式I化合物。
32.根据权利要求31的方法，其中所述的IBS是便秘为主的IBS。
33.根据权利要求31的方法，其中所述的IBS是腹泻为主的IBS。
34.根据权利要求31的方法，其中所述的IBS是交替肠运动为主的IBS。
35.一种制备权利要求1的式I化合物的方法，其中从氰基二硫代亚氨碳酸二甲基酯制备中间体(IV)
Figure A2005800211600010C1
和通过使用相应的C1-C7烷氧基取代中间体(IV)中的硫代甲氧基制备中间体(III)
Figure A2005800211600010C2
和通过在碱性条件下加热中间体(III)或(IV)以及α卤代羰基化合物制备氨基咪唑(II)，
和将式(II)的氨基咪唑使用酰氯进行酰化；其中
R1表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R2表示C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基，任选各自独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任选被C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或者
氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基单-或双取代；
其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立具有一个或多个被O、N或S取代的碳原子。
36.式II的化合物
其中
R1表示C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R2表示C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基，任选各自独立被C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
R3表示C1-C10烷氧基，任选被C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基，任选各自独立被C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；
芳基或杂芳基，任选各自独立被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、酮基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或者
氨基，任选被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C10环烷基单-或双取代；
其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立具有一个或多个被O、N或S取代的碳原子；
以下情况除外：
1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-1-甲基-2-(甲硫基)-，乙酯；
4-氨基-1-(2-呋喃基甲基)-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
4-氨基-1-(4-异丙基苯基)-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
4-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
甲酮，[4-氨基-1-甲基-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基]苯基；
甲酮，[4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-1H-咪唑-5-基]苯基-；
1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-2-(甲硫基)-1-苯基-，乙酯；
1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-1-甲基-2-(甲硫基)-，乙酯；以及
1H-咪唑-5-甲酸，4-氨基-2-(甲硫基)-1-(2-丙烯基)-，乙酯。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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