TWI246510B - Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof - Google Patents
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Description
1246510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（i ) [說明所屬之技術領域]技術範囔 本發明係關於顯示二肽酶IV(Dpp-Iv)抑制作用，對 DPP-IV相關疾病，尤其糖尿病或肥胖等之治療或預防有用 之噻唑烷衍生物或其鹽。 [先前技術] DPP-IV為一種能識別N終端第2位具有脯胺酸（亦可 為丙胺酸或羥基脯胺酸）之胺基酸配列並產生二肽Xaa_Pr〇 之絲胺酸蛋白酶（Xaa表示任意胺基酸，pr〇表示L-脯胺 酸）。已知DPP-IV在哺乳動物組織中廣泛分布，尤其存在 於血液、腎臟、腸管上皮及胎盤中。 DPP-IV在哺乳動物中之生理學角色雖未被完全解 明’然而關於神經肽之分解[海曼（Heyrnann)等，FEBS信件(FEBS Letters)，第 91 卷，360 至 364 頁（1978)]、T 細胞之 活性化[休恩（Schon)等’生醫與生化作用（Bi〇medica Biochimica Acta)，第 44 卷，K9 至 K15 頁（1985)]、對轉移性腫瘤細胞内皮之接著[強生（Johnson)等，細胞生物學期刊 (Journal of Cell Biology)，第 121 卷，1423 至 1432 頁（1993)] 及HIV病毒對淋巴球之入侵[卡列飽特（Callebaut)等，科學 雜誌（Science)，第 262 卷，2045 至 2 050 頁（1993)]等涵蓋 廣範圍之身體機能正逐漸明朗。其中，DPP-IV具有強力胰 島素分泌能力，做為將類胰高血糖素肽（GLP-1，擔任食後 血糖值調卽之身體内物質）不活性化之酵素之角色正受到 重視[Deacon等，臨床内分泌學及代謝期刊（journai 〇f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) φ 11111 線%--------- 1246510 五、發明說明（2
Clinical Endocrinology and Metabolism)，第 80 卷，952 至 957 頁（1995)] 〇 已知GLP-1在身體中於數個部分被代謝。其中尤其以 藉由DPP-IV代謝較為重要，其可將GLP-1迅速切斷，產 生不活性型GLP-1 [Deacon等，美國生理學期刊（America
Journal of Physiology)，第 271 卷，E-458 至 E464 頁 (1996)]。更且，由於該不活性型glP-1對GLP-1受體有拮 抗作用，因而認為GLP-1之生理作用會被進一步減弱化 [Knudsen 等’歐洲藥學期刊（Eur〇pearl J〇urnal 〇f
Pharmacology)，第 318 卷，429 至 435 頁（1996)]。因此， 藉由抑制DPP-IV而抑制glp]分解之方法被認為係使 GLP-1作用增強之最佳途徑。亦即，Dpp_lv抑制藥施用於 非胰島素依存型糠尿病（第2型糖尿病），不會伴生遷延性 低血糖等副作用，可期待成為調整食後高血糖之優良方 法。 關於DPP-ιν抑制藥之專利申請，如以下所述。 特表平9-509921號公報中揭示1-[N_卜（經號拍醯 基離胺醯請略」燒。該L離胺酸部分被限定為醯基 取代體。 特表平9-509921號公報令揭示（s)_2_氛基小 :比：』院衍生物。其中’所揭示之化合物相當於l_脯胺酸 部分之L- α 胺基酸，以具有疏水性側鏈為特徵。 製 A7 B7 訂 又W099/61431號公報記載天然胺基& i卩比院所形成之化合^^刪MV㈣作坑或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格297公_邊--- m 314018 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印如衣 1246510 A7 —---------______ 五、發明說明（3 ) 迄今為止，雖有許多DPP-Ϊ V抑制藥被報導[Augustyns 等’當代醫樂化學（Current Medicinal Chemistry)，第 6 卷， 3 11至3 2 7頁（1 9 9 9)]’然而，任一項化合物，對抑制活性、 身體内安定性及安全性均未充分述及，做為醫藥品尚無法 令人滿意。因此，具有藉由DPP-IV抑制作用之治療效果， 而可做為醫樂品之化合物之開發，正受各方所期待。 [發明内容] 本發明人等鑒於上述各點，以新穎Dpp-iv抑制藥之 開發為目的，進行專心之檢討。結果，本發明人等發現於 側鏈導入親水性胺基之噻唑烷衍生物及脯胺酸之7位導入 取代基之衍生物，具有強力〇1>1>_1¥抑制作用，且安定性 提高，因而完成本發明。 亦即，本發明係關於以下之化合物。 [1]一種通式（I)表示之噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之睡
{式中， X表示從下式選出之取代基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
- - ，· ϋ·· ϋ «ϋ *1 n ·1 一 口 t a ϋ n ϋ ·ϋ I ϋ I
3 314018 1246510 五、發明說明（4 ) r QIA, )m H2) 丨(c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I — b) [式中， m表示1或2之整數； η表示1至5之整數； X’表示氫原子或可具有取代基之烷基； Υ’表示表示可具有取代基之芳基或可具有取代 基之雜芳基，以及R2表示氫原子、可具有取代基之烷基、 可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基'可具有取 代基之雜芳基或可具有取代基之雜芳烷基，或者可互相鍵 結’形成具有碳及至少1個氮且可具有其他雜原子及可再 具有取代基之雜環基，該雜環基亦可被具有取代基之芳香 環取代或與之稠合）； ......表示單鍵或雙鍵； A表示碳原子或氮原子， 限制條件為，i)A表示碳原子之情況，a可被羥基、幾基 或烧氧羰基取代，以及ii)A表示氮原子之情況， ......表示單鍵； Q為從下式（π)至（XII)表示之化合物中選出之芳基或雜 基，
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 4 314018 _ Γ n ϋ I IV n ϋ in ϋ 0 i§ «ϋ ^maam Hal in n-"i I i·— an ·ϋ ϋ «ϋ I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,% 1246510 A7 B7 五、發明說明（5 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- I 0 βϋ ϋ ϋ ·ϋ in ϋ 1-1 一 口、I ϋ «ϋ ·ϋ 1 ·ϋ ϋ _1 I f%--------- 314018 1246510 五、發明說明（6 ) R17
XI15R 6R1
g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 314018 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [246510 五、發明說明（ 限制條件為： (1)式（II)中，a、b、c及d中1至3個為氮原子且其餘為 碳原子’或者全部為氮原子，
Rla為烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基 '咪唑基或噚唑基， 此等基亦可分別被1或2個以上之烷基、烷氧基、鹵素或 氰基取代， R2a為氫原子、烷基或鹵烷基，限制條件為： (i-l)b為氮原子時，R2a不存在， (1-2) C及d同為氮原子，a及b同為碳原子，R1 a為苯 基且R2a為烷基時，Rla具有i或2個以上之上述取代基， (卜3) a及d同為氮原子，b及c同為碳原子且Rla ^不 具有取代基之苯基時，Rh為烷基或鹵烷基， (1-4) a、b、C.及d全部為氮原子，且Rla為苯基時， ① 式（I-b)之A為碳原子，且Rla不具有上述取代基，或者 ② Rla為被1或2個以上之烷基或鹵素取代，· ⑼式（m)中，一者為氮原子，另一者為碳原子， 或者同為碳原子（與「6、£為0至1個氮原子，其餘為碳原 子」同義）， R3及R4可相同或互異，分别&与 刀另】為虱原子、烷基、苯基或 吡啶基； / (iii)式（IV)中， j為硫原子、氧原子或氮原子， h及i可相同或互異，分别&备 刀別為虱原子或碳原子（與「h、土 i 為0至2個氮原子’其餘為碳原子 同蠢、， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格_(210 x 297公£^ 」勺我）， 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
7 消 I246510 五、 發明說明（8 R5及R7可相同或互異，分別為氯原子 制條件為h為氮原子時，R7不存在），^咐咬基（限 在^為氫原子或燒基（限制條件為ι為氮原子時十不存& Li式π中’ ^ 1及^可相同或互異’分別為碳原子或 乳原子’但是至少-個為碳原子（與「k、卜η，為 ' 次 氮原子，其餘為碳原子」同義）， … 個 R8為氫原子、苯基、吡啶基或硝基(限制 原子時，R8不存在）， 勹n為虱 R 為氣原子或苯基， R9為氫原子、鹵烷基或氰基， R為氫原子或氰基（限制條件··丨為氮原子時，rig不 在），限制條件為： (W_l)k及n，同為氮原子時，①式（^^之a為氮原子， 且R8a、R9及Ri〇全部為氫原子，或者②R8a為苯基，且 為齒燒基，其任意^一個， (iv-2) k' 1及n’全部為碳原子時，r8為苯基或吡啶基， (lv_3) k為氮原子，且！及η，同為碳原子時，①R8為 苯基或硝基，或者②R9為氰基，其任意一個， (ιν-4) 1為氮原子時，k或n，之任一項為1個氮原子， (ν)式（VI)中，ρ為氮原子或碳原子， R為氫原子、苯基或吡啶基（限制條件·· ρ為氮原子時， R11為本基或Π比ϋ定基）， i R12為氫原子或烷基（限制條件：Ρ為氮原子時，R12不存 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公髮) ---—— 意 線
8 314018 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 9 1246510 五、發明說明（9 ) 在）， RB及R"同為氫原子’或者任！個為氯原子且其餘為象 基、燒氧基或齒素； (W)式（VII)令’ d s之1個為氮原子，其餘為碳原子， R15為氫原子、烷基或苯基（限制條件：r為氮原子時， R15不存在）， R16為氫原子或烷基（限制條件：s為氮原子時，ris不存 R17為氫原子、鹵烧基或氰基； ㈣式ΟΠΠ)中，r，及S，可相同或互異，分別為碳原子或 亂原子’但是至少一個為氮原子(與「〜，為… 原子，其餘為碳原子」同義）， 氫原子、.燒基或苯基（限制條件：r，為 R15a不存在）， 了 尺16&為氫原子或烷基（限制條件 ，為氫原子)， …同為氮原子時，
Rl7a為氫原子、鹵烷基或氰基； (viii)式（IX)中， t為硫原子或氧原子， u為碳原子或氮原子， 同為氫原子’或者任為氫原 基、燒氧基或4素，限制條件冑 、,、一鼠 (Vlll-l) u為碳原子時，r18及 氧基或鹵素（與「R18及R19不入A ▲壬1個為氰基、烷 本紙―適用中子」同義）， 314018
I I II — — — — — I ---—---— ^----11 11 I ——-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁}
五、發明說明（10 ) 1246510 (vm-2) t為硫原子時，式（M))中之a為碳原子，Ri9 為氩原子，且R18為甲氧基或氰基， ㈣-3)式（I-b)中之A為氮原子’ t為氧原子，p為氮 原子且u為碳原子時，Ru為烷氧基或鹵素， (V111_4)式（I_b)中之A為碳原子，Rig為氫原子，U為 碳原子且t為氧原子時，R1 8為齒素； (ix:式(x)中’ v、w、x及y可相同或互異，分別為碳原 子或氮原子’但是至少2個為碳原子(與「v、w、χ、y為〇 至2個氮原子，其餘為碳原子 義 中1至3個為*烷基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟 甲氧基、2,2,2-三氣乙氧基、經基、氮基或画素，其餘為氣 原子（限制條件：v.為氮原子時，R2〇不存在，评為氮原子 時，R22不存在’ x為氮原子時，Ru不存在，以及丫為氮 原子時’ R25不存在），限制條件為 (^l)v為氮原子，且w、x & y全部為碳原子時，RU 為鹵烷基， (n2)v及…同為氮原子，且x&y同為碳原子時 為氰基， (lx_3) w為氮原子，且v、x&y全部為碳原子 T} 21 ih y- 4 viz R為虱原子且r2〇為氰基，或②^〖為鹵烷基，且Ru為 爹工基乙氧基、異丙氧基，三敦曱氧基或2,2,2 -三氟乙^ 基/或③R21為齒烷基，且R23及R25同為曱氧基，或④ .R21為i燒基’且r24為羥基、氯原子或三氟甲基， 本紙張尺度相中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) "'^ 3 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f--------訂---------線丨鵪 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 10 A7 1246510 五、發明說明（η ) R21為鹵烷基，且R25為羥基或三氟甲氧基，或⑥為鹵 烷基且R26為甲氧基，或⑦R2!為氰基且R23為甲氧基，其 任意一種， (X)式（XI)中，R27及R28可相同或互異，分別為由烷基或 烷氧基]; Y表示亞甲基、羥亞甲基、硫原子、亞磺醯基或磺醯基； 以及 Z表示氫原子或氰基； 限制條件：X為式（I-a)表示之取代基之情況，z為氫原子卜 [2] 上述[1]記載之噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之鹽，其 中通式（I-a)之表示可具有取代基之芳基或 可具有取代基之雜芳基，R2表示氫原子、可具有取代基之 烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可 具有取代基之雜芳基或可具有取代基之雜芳烷基，或者可 互相鍵結，形成分別含有丨至2個氮原子或氧原子且可具 有取代基之雜環基，該雜環基亦可被具有取代基之芳香環 取代或稠合]。 [3] 上述[1]或[2]記載之噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之 鹽，其中通式（I)之X為式（I_a)表示之取代基且Z為氫原 子。 [4] 上述[1]記載之噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之鹽，其 中通式（I)之X為式（Ι-b)表示之取代基。 [5] 上述[3]§己載之噻嗤燒衍生物或其醫藥上容許之鹽，其 中通式（I-a)之Y’為從下式中選出之取代基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- 314018 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線Φ--------- 11 1246510 A7 --- — B7 五、發明說明（I2 一 a ) 一 c)
(IK) (I I 一 d) •JR30 R43
ιΚ：5： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [式中， 二…:表示單鍵或雙鍵； R2與申請專利範圍第1項同義； R3a及R4a可相同或互異，分別獨立地表示氫原子、可具有 取代基之烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳 烷基、可具有取代基之雜芳基'可具有取代基之雜芳烷基、 鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、_NR5aR6a、-NHS02R7a、-0R8b、 _COOR9a、_CONHSO2R10a、_s〇2〇Riia、_s〇2R12a 或_ CONR13aR14a(式中，R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、Rlla、 R12a、R13a及R14a可相同或互異，分別獨立地表示氫原子、 可具有取代基之烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代基之環烷烷基、可具有取代基之芳基、可具有取代基之 芳烷基、可具有取代基之雜芳基、可具有取代基之雜芳焼 基或鹵烷基，R5a與R6a，及Rih與Ri“可互相鍵結，形成 具有碳及至少1個氮且可再具有其他雜原子及可具有取刊 基之雜環基，該雜環基亦可被具有取代基之芳香環取代或 與之稠合）， a —---e、f及g全部為碳原子，或者任1個達 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱^ ---------—- 12 314018
13 1246510 五、發明說明（ 2個為氮原子，且其餘為碳原子， m’表示〇、i、2或3， A’表示碳原子或氮原子， 限制條件為i)A，表示碳原子之情況，A，可被羥基、羧基或 焼氧羰基取代，以及ii)A，表示氮原子之情況， ......表示單鍵]。 [6] 上述[5]記載之噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之鹽，其 中通式（ΙΙ-a)、（Π-b)、（li_c)及（Π-d)之R3a及R4a可相同或 互異’分別獨立地表示氫原子、可具有取代基之烧基、可 具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取代 基之雜芳基、可具有取代基之雜芳烷基、鹵素、鹵烷基、 氰基、硝基、七1^116&、-；^11802117"、-〇1^1>、_(：：〇〇1193、- CONHSO2R10a、_SQ2〇Rlla、_S02R12a 或 _CONR13aR14a(式中， R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、RUa、R12a、Rl3a 及 R14a 可相同或互異，分別獨立地表示氫原子、可具有取代基之 烧基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之環烷烷基、 可具有取代基之芳基、可具有取代基之芳烷基、可具有取 代基之雜芳基、可具有取代基之雜芳烷基或鹵烷基，RSa 與R6a ’及R13a與R14a可互相鍵結，形成分別含有1至2 個氮原子或氧原子且可具有取代基之雜環基，該雜環基亦 可被具有取代基之芳香環取代或與之稠合）。 [7] 上述[3]記載之噻嗤烧衍生物或其醫藥上容許之鹽，其 中該Y為硫原子，且X’為氫原子。 [8] 上述[3]記載之噻嗤烧衍生物或其醫藥上容許之鹽，其 本紙張尺度適用宁國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------線----- 13 A7 1246510 五、發明說明（l4 ) 中該Y為硫原子，X’為氫原子，且γ，為可具有取代基之 苯胺基、2-吡啶胺基或“（I-異喹啉基）六氫吡嗪基。 [9] 一種醫藥組合物，其含有上述[丨】至[8]中任一項記載之 噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之鹽，及藥理學上容許之載 體。 [10] —種DPP-IV抑制劑，其含有上述口]至[8]中任一項記 載之噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之鹽。 [11] 一種DPP-ΐν相關疾病之治療劑，其係以上述至[8] 中任一項記載之噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之鹽做為有 效成分。 [12] 上述[11]記載之治療劑，其中該Dpp-jv相關疾病為 糖尿病或肥胖。 關於本說明書.中使用之各記號，說明如下。 X’、Rla、R2、R2a、R3、R3a、r4、R4a、R5a、r6、R6a、 R7a、R8b、R9a、Rl0a、RUa、r12、γ。、、Ri“、π、 R 6、R15a及所表示之烷基，較佳意指碳數為1至8之 直鏈狀或分枝鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及辛基等。其中， 以甲基為較佳。 可取代在Rla上之烷基（限制條件為Rla為烷基時，則 無取代基），例如為與上述相同者。 環烧基以碳數3至7為較佳，例如環丙基 '環戊基、 環己基及環庚基等。其中，以環己基為較佳。 _關於環烧烧基’其環燒基部分與上述相同，而其烧基 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐) ---— 314018 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------線------ 14 1246510 五 發明說明（ 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 15 合:：#:1“奴數1至3之直鏈狀或分枝狀之環烷烷基， =，、2_環丁乙基、3_環戊丙基、環己f基、2_ 二及％庚f基等。其中，以環己，基為較佳。 芳基較佳意指礙數為6至14之芳基，較佳為苯基、蔡 土或鄰位融合之二環式基中，具有8至H)個環原子且至少 一個環為芳香環者（例如萌基）等。其令，以苯基為較佳。 關於芳貌基，其之芳基部分與上述相同，而其之烧基 部分較佳為碳數！至3之直鏈狀或分枝狀者，例如节基、 -苯甲—基、$乙基、3·苯丙基、卜萘甲基、2仆萘基）乙基、 佳（萘基）乙基、及3 _(2-萘基）丙基等。其中，以苄基為較 雜方基較佳為具有碳及丨至4個雜原子（氧、硫或氮） 之5至6員ί袤基，或從其衍生之具有8至ι〇_環原子之鄰 位融口之一環式雜芳基，尤其〒基衍生物、或將伸丙烯基、 三亞甲基或四亞甲基與其融合而衍生者，以及其之安定Ν· 氧撐等。例如，吡咯基、呋喃基、噻嗯基、噚唑基、異瞟 唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四 唑基、1，3,5-噚二唑基、n仁噚二唑基、噚二唑基、 1，2,4_噻二唑基、吡啶基（2一 3_、仁吡啶基）、吡嗪基、嘧 啶基、噠嗪基、1，2,4-三嗦基、1，2,3_三嗪基、1，3,5_三嗪基、 笨并％唑基、苯并異曙唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、 苯并咪嗤基、噚唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、硫茚基、異 硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻嗯基、色烯 基（chromenyl)、異ρ弓丨哚基、吲哚基、吲哚啉基、吲唑基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱）------ 314018 1246510
異_啉基、喹啉基、吹嗪基、_啉基、_唾啉基、哮咐 基、2,1，3_苯并噚二唑基及苯并噚嗪基等。其中，以 及哺唆基為較佳。 疋土 關於雜芳烷基，其之雜芳基部分與上述相同，而其之 烷基部分較佳為碳數i至3之直鏈狀或分枝狀者，例2< 2·吡咯甲基' 2-吡啶甲基、3_吡啶甲基、仁吡啶甲基、2 嚷吩甲基、2_(2-哦啶基）乙基、2-(3-啦啶基）乙基、2_(4_哦 σ疋基）乙基、3-(2 -D比洛基）丙基及4 -咪嗤甲基等。其中 乂 2-吡啶甲基為較佳。 雜環基具有碳及至少1個氮且可再具有其他雜原子 (氧或硫），而以具有1至2個氮原子或氧原子為較佳，為 飽和或不飽和者。不只單環，亦包含螺環，而以單環之4 至7員環基或螺環之10至11員環基為較佳。雜環基例如 為氮雜環丁烷基、吡咯烷基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、 嗎啉基、1，4-二氮畔、1，2,5,6·四氫吡啶基、硫嗎啉基、酮 基硫嗎啉基、二酮基硫嗎啉基、3_氮雜螺[5,5]十一烷基及 1，3,8-三氮雜螺[4,5]癸基等。其中，六氫吡啶基或六氫吡 嗪基為較佳。 再者’上述雜環基亦可被可具有取代基之芳香環取代 或與之稠合。可具有取代基之芳香環中之芳香環，例如為 苯環或吡啶環等，而以苯環為較佳。該芳香環可具有下列 取代基1或2個以上，該取代基例如以氰基或三氟甲基為 較佳。稠合環之具體例，例如為吲哚啉基、異吲哚啉基、 1，2,3,4_四氫喹_基、1，2,3,4-四氫異嗤啉基、酞醯亞胺基 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·--------訂---------線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 1246510
五、發明說明（17 及口弓ί 口朵基等。其中，以ϋ引口朵_笑或 木哪基或1，2,3,4_四氫唼啉基為 較佳。
R 13
R 14
R 18 R 、R27及R28所表示之烷氧基較 佳為碳數1至8之直鏈狀或分枝狀者，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戍氧基、己氧基及H 基等。其中，以甲氧基或異丙氧基為較佳。 Α及Α’表示碳原子之情況，可取代於該碳原子上之烷 氧羰基為烷氧基部分與上述相同之烷氧羰基。 凡 可取代在表示之基上之燒氧基，可為與上述相同 者。 R3a、R4a、Rl3、R"、Rl8、Rl9、R2〇 R2i R22、R23、 R24、R25及R26所表示之_素’如氣、溴、氣及蛾。其中， 以氯或氟為較佳。. a 可取代在Ra表不之基上之鹵素可為與上述相同者。 ·--------tr------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 R2a、R3a、R“、R5a ' R“、R7a、R8b、R9、R9a、Ri〇a、 R"a、Ri2a、Rl3a、Rl4a、Rl7、Rl7a、R2〇、R21、R22 n π、R25、pF及R28表示之鹵院基，為被i或2個以 上鹵素取代之烷基，該_素及烷基與上述同義，例如三氟 甲基、2，2,2-二氟乙基及五氟乙基等。其中，以三氟甲基或 2,2,2·三氟乙基為較佳。 再者，上述取代基中，X，、R2、R3a、R4a、R5a、R6a、 db、R9a、Rl〜Rlla、Rl2a、Rl3a 及 Rl4a 所表示之烷 基、環烷基、環烷烷基、芳基、芳烷基、雜芳基' 雜芳烧 基及雜環基，可被以下所示1個以上之取代基分別取代 17 314018 線丨_-------- A7 1246510 五、發明說明（l8 ) 該等取代基者，例如為鹵素（限制條件：做為RSa、Rh R、R、R、R8b、R9a、Rl〇a、R"a、、尺…及尺… 中烷基之取代基時，齒素除外）、羥基、硝基、氰基、三氟 甲基、烷基（限制條件··不成為上述烷基之取代基）、烷氧 基、烷硫基、甲醯基、醯氧基、酮基、苯基、2_吡啶基、 3 D比啶基、4-卩比啶基（限制條件··做為烧基之取代基時，笨 基及2-、3-、4-吡啶基除外）、4_六氫吡啶基、2_嗎啉乙基、 3 -甲吡啶基、芳烷基、_c〇〇Ra、-CE^COOR/ -〇CH2 COORa、 -CO皿bRc、-CH2CQ’NRbRe(Q’表示=〇 或=8)、_〇CH2c〇 NRbRc、-COOCCHACONReRf、-SOA、-CONRd SOA、- ί靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #
皿eRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NR2COOT “NRgCONRiRj、 亞甲二氧基及伸 氟甲基或-SC^T, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _NRkS02T3、-SC^NRjRm、-S02NRnC〇L 乙氧基等，其中以鹵素、硝基、氰基、 等為較佳。 此等取代基亦可進一步具有取代基 代基之苯基、2 -Π比唆基及4 -六氫卩比唆基者，有4 -氰苯基、 4-氯苯基、4-甲氧苯基、5_氰基-2-哦啶基及1-乙氧羰基_4 六氫吡啶基等。 此處’上述取代基中，鹵素、烧基及芳燒基例如可為 與上述相同者。 烷氧基，較佳為碳數1至8之直鏈狀或分枝狀者，例 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及 辛氧基等。院硫基者，較佳為碳數1至8之直鏈狀或分柏 狀者’例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基 '戊硫基、 例如做為具有取 訂---------^— ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 18 314018 19 1246510 五、發明說明（ 己硫基及辛硫基等。醯氧基者，較佳為碳數工至8之直鏈 狀或分枝狀者’甲酸氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧 基戊醯氧基、二▼乙醯氧基（pival〇yl)、己醯氧基及节醯 氧基等。 、又，1至Rn表示氫、烷基（與上述相同）及芳烷基（與 上述相同）。再者，-NRbRc、-NReRf、-NRiR』·及·NR)Rm中之 線
心與Rc、心與Rf、心與心及心與&，亦可分別互m相鍵 結’形成具有碳及至少！個氮，亦可再具有其他雜原子（氧 或硫）之雜環基’而以具有個氮原子或氧原子之雜環j 基為較佳，更且，該雜環基亦可與具有取代基之芳香環稠 合（與上述同樣’其可被列舉做為上述雜環基之取代基者取 代）’再者，-NReRf亦可表示具有=〇之雜芳基（例如2吼洛 j烷嗣小基、琥始遮亞胺、曙峻院_2_嗣_3_基、苯并嗜唑 啉剩-3·基、酞醯亞胺及順式六氫酞醯亞胺等）。'至八表 :氫原子二烷基、環烷基、環烷烷基、芳基、芳烷基:雜 芳基、雜芳燒基或_院基，其可被列舉做為上述提基、環 院基、環㈣基、芳基及芳燒基之取代基者取代。
Rla、R3、R4、R5、R7nRll表示之吡啶基，例如 為1-吡啶基、2-吡啶基、3_吡啶基及4_吡啶基。
Rla表示之嘧啶基 α密咬基及5 -,咬基。 Rla表示之咪唑基 咪嗤基。 Rla表示之噚唑基 例如為1-嘧啶基、2_嘧啶基、4_ 例如為1 -咪嗤基、2 _咪哇基及4 - 19 314018 1246510 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇 ) 噚唑基。 式（II)中「c及d同為氮原子，a&b同為碳原子，Rn 為苯基且R2a為烷基時，Rla具有丨或2個以上之上述取代 基」與「C及d共同為氮原子，a&b共同為碳原子且 為烷基時，111&非為無取代基之苯基」同義。 式（II)中「a、b、c及d全部為氮原子且Ri a為苯基時， ① 式（I-b)之A為碳原子，且Ria不具有上述取代基，或者 ② 尺“被1或2個以上烷基或鹵素取代」與「a b、c & d 全部為氮原子時，①式（I-b)之A為碳原子，且Rla非為具 有取代基之苯基，或者②RU非為被丨或2個以上之烷氧 基或氰基取代之苯基，且非為無取代之苯基，其任意一個」 同義。 本發明之化合物⑴中，X為式屮a)表示之取代基，且 Z為氫原子之化合物中，γ，以上述式（11_幻、（II b)、（ιι ^ 及（Π-d)表示之取代基為較佳，又以可具有取代基之苯胺 基、2-吡啶胺基或4-(1-異喹啉基_六氳吡嗪基為更佳。 又，做為Y者，以硫原子為較佳，以及做為χ，者，以氫原 子為較佳。 ' X為式（I-b)所表不之化合物（！）中，藉由下式
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公餐 314018 I ϋ I ϋ ϋ m I ί ϋ ϋ ϋ ϋ «I 一· ϋ ϋ 1_1 ϋ ϋ ϋ I I ϋ ϋ n ϋ n n n -I (請先閱讀背面之注音w事項再填寫本頁) 20 1246510
[式中各記號與上述相同] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鍵結之不對稱碳，化合物⑴可為光學活性體或以非對映異 構物混合物存在，然而該非對映異構物混合物可藉由公知 之手法分離成各個光學活性體。 化合物⑴可用多形（P〇lym〇rphism)表示，又，可為從J 到多數個互變異構物存在。 因此’本發明為含有上述之任何立體異構物、光學異 構物、多形體、互變異構物及彼等之任意混合物等。 化0物（I)之醫樂上容許之鹽，如無機酸加成鹽（例如鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸等之鹽卜有機酸 加成鹽（例如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、 二氟乙酸、草酸、檸檬酸、丙二酸、反丁烯二酸、戊二酸、 己二酸、順丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸（mandelic acid)、蘋果酸、泛酸及甲基硫酸等之鹽）及胺基酸之鹽（例 如谷胺酸及天冬胺酸等之鹽）等。 本發明之噻唑烷衍生物可藉由以下之方法製造。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖式1表示X為式（I-a)，z表示氫原子之化合物⑴中R1 為芳基或雜芳基之化合物之製造方法。 j 圖式1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 21 314018 1246510
五、發明說明（22 (IIM) <IV^i)
R1-Hal (VIM 步驟c
(1碥1> Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
[式中，Ρ1及Ρ2表示胺基酸之保護基（例如第三丁氧羰基 (B〇c)、〒氧羰基（Cbz)及（9Η_第冬基）甲氧羰基（⑽㈣等） 或固相載體（例如羰基中介於王樹脂（Wang resin))，Hal表 不鹵素（以氟為較佳），以及其他各記號與上述同義]。 步驟a :使化合物（III_a)與化合物（IV_a)反應，得到醯胺化 合物（V-a)之步驟。 將化合物（ΙΙΙ-a)之羧酸活性化之縮合劑，例如為二環 己基碳化二亞胺（DCC)、N-(3-二甲胺丙基）-N，-乙基碳化二 亞胺（EDC)或其之鹽酸鹽、2_乙氧基乙氧羰基-^·二羥 基喹啉（EEDQ)、碳化二咪唑（CDI)、二乙磷醯基氰化物、 苯并二嗤-1-基氧參Π比咯燒基鱗六氟構酸鹽（pyB〇p)、二苯 磷贐基疊氮化物（DPPA)、氣甲酸異丁酯、二乙基乙醯氯及 三甲基乙醯氣等，其中以EDC為較佳。此等縮合劑可單獨 I使用’或者與N-羥基琥珀醯亞胺（h〇NSu)、羥基苯并三唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱)--------Z 22 314018 -·訂---------線 1· 1246510 A7
五、發明說明（23 ) (HOBT)、3-羥基-4-酮基-3,4_二氫-l，2,3-苯并三嗪（HOOBT) 及4-二甲胺基批唆（DMAP)等添加劑（其中以hobt為較佳） 組合使用。 化合物（IV_a)之使用量，相對於化合物（1114)之比例， 通常為90至300莫耳％，而以1〇〇至bo莫耳％為較佳。 縮合劑之使用量，相對於化合物（in_a)之比例，通常 為100至3 00莫耳％，而以100至200莫耳％為較佳。 添加劑之使用量，相對於化合物（ΠΙ-a)之比例，通常 為100至200莫耳％，而以1〇〇至15〇莫耳％為較佳。 該反應通Φ可於對該反應不活性之溶媒中進行，所使 用之不活性溶媒’只要為非質子性者，任一種皆可，較佳 者為乙腈、四氫呋喃、二氣甲烷、氣仿及N，N_二甲基甲醯 胺（DMF)等。又，該縮合反應可在·3〇至8〇°C之溫度進行， 其中以於-10至25°C進行為較佳。 步驟b:使化合物（V-a)脫保護，得到化合物（VI_a)i步驟。 此反應中’保濩基P為Boc基之情況，於例如乙腈、 四氫呋喃、1，4-二氧六圜、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氣 甲烧及氯仿等對該脫保護反應為不活性之溶媒中，使用氣 化氫或三氟乙酸等酸，通常在-3 0至60 °c下反應1〇分鐘至 24小時，可脫保護。 酸之使用量’相對於化合物（V-a)之比例通常為1〇〇至 3000莫耳％，而以1〇〇至1〇〇〇莫耳％為較佳。 又’保濩基P為Cbz基之情況’於例如甲醇、乙醇、 四氫咲喃、M-二氧六圜及乙酸乙酯y該脫保護反應為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ----— 314018 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ··· —丨丨丨丨丨丨訂-------丨·線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23 消 製 1246510 A7 B7 五、發明說明（24 ) 不活性之溶媒中，在鈀等觸媒存在下付諸於接觸氫還原反 應，或與氫溴酸-乙酸反應，或者，例如依照需要於二氯甲 烧或亂仿等對該脫保護反應為不活性之溶媒中，在硫代苯 甲醚或苯甲醚存在下，藉由與三氟乙酸或三氟甲磺酸（而以 三氟甲磺酸為較佳）反應，可脫保護。 硫代笨甲醚或苯甲醚之使用量，相對於化合物（v_a) 之比例，通常為100至2000莫耳〇/〇，而以至莫 耳％為較佳。 二氟乙酸或二氟甲磺酸之使用量，相對於化合物（v_a) 之比例，通常為100至20000莫耳％，而以1〇〇至1〇〇〇〇 莫耳％為較佳。 又’保濩基P2為Fmoc基之情況，例如依照需要於n，n_ 二甲基甲醯胺或四.氫呋喃等對該脫保護反應為不活性之溶 媒中，使用氨、六氫吡啶或嗎啉等鹼（而以六氫吡啶為較 佳），通常於-30至6(rC反應5分鐘至！小時，可脫保護。 鹼之使用量，相對於化合物（v_a)之比例，通常為1〇〇 至2000莫耳％，而以1〇〇至5〇〇莫耳％為較佳。 步驟c ·使化合物（VI_a)與化合物（vn_a)反應，得到化合 (VIII-a)之步驟。 反應係在三乙胺、或二異丙基乙胺等鹼（而以二異丙基 乙胺為較佳）存在下，於N_甲基_2_吡咯』烷酮、圪沁二甲 基甲醯胺或四氫呋喃等對該反應為不活性之溶媒中，於〇 C至溶媒沸點附近之溫度下（而以0至80t為較佳）進行 之使用量，相對於化合物（VI-a)之比 !用中國國家標進⑺4日 .、 ----—____ 線
本紙張規格⑵Q_ X 297公釐） 24 314018 A7 1246510 -------—_B7______ 五、發明說明（25 ) 例，通g為100至500莫耳％，而以1〇〇至200莫耳％為 較佳。 鹼之使用量，相對於化合物（VI_a)之比例，通常為1〇〇 至500莫耳〇/❶，而以120至300莫耳％為較佳。 步驟d :使化合物（vm_a)脫保護，得到化合物（i_ai)之步 骤。此種情況，可用與步驟b同樣之反應條件進行。 又’固相載體P1為羰基中介於王樹脂（Wang resin)之 情況，例如視需要，可於二氯甲烷等對該反應為不活性之 溶媒中，又，視需要添加硫代苯甲醚、苯甲醚、酚或伸乙 二硫醇等添加劑，使用三氟乙酸做為溶媒，通常於室溫附 近反應1至24小時，可切離固相載體。 又’ X表示通式（I-a)，Z表示氫原子之化合物⑴中， 取代基Y為通式（IU)或（n-d)表示之化合物，可藉由圖式 2所示之方法製造。 玉 圖式2 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -·--------訂---------線丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
25 314018 1246510 A7 B7 五、發明說明（26
f 步驟 Xf Ο
(CH) /YV
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 [式中，L表示脫離基（例如鹵素、曱苯橫酸酯（o Ts)、甲磺 酸酯（OMs)或三氟甲磺酸酯（〇Tf)等），其他各記號與上述同義]。 步驟e :使化合物（χ-a)或化合物（X-b)與化合物（Ix_a)反 應，得到化合物（ΧΙ-a)或化合物（ΧΙ-b)之步驟。 反應係在碳酸卸、碳酸絶、碳酸納、碳酸氣納-乙 胺、或一異丙基乙胺等驗（而以礙酸卸為較佳）存在下 於 N-甲基-2-ti比咯j烷酮、N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃等對 該反應為不活性之溶媒中，於〇°C至溶媒沸 叩點附近之溫度 下（而以0至80°C為較佳）進行。 化合物（X-a)或化合物（x_b)之使用量，相盤认 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公餐) 〜〜 ----、於化合物 314018
I · n .H ·ϋ ·ϋ ϋ ^1 一 I ϋ mmt ϋ ϋ ϋ i^i 1· I 26 1246510
五、發明說明（27 (IX_a)之比例，通常為100至500莫耳％，而以100至200 莫耳％為較佳。 驗之使用量，相對於化合物（IX-a)之比例，通常為1〇〇 至500莫耳％，而以100至300莫耳％為較佳。 步驟f:為使化合物（Xl-a)或化合物（ΧΙ-b)脫保護，得到（I_a2) 或化合物（I-a3)之步驟。此種情況，可用與步驟b同樣之方 法進行。 再者’ X表示通式（I-a)，z表示氫原子之化合物（1)， 可藉由圖式3及圖式4所示之方法製造。 圖式3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、〆 Η(xw) 步驟β R1、n.R2 x· o 步驟h 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (XM (xiv) [式中，各記號與上述同義]。 步驟g :使化合物（ΧΠ-a)與化合物（ΧΙΠ)反應 (XIV)之步驟。 反應係在碳酸钟、碳酸铯、碳酸鈉、碳酸氫納、二 Cj 胺或二異丙基乙胺等鹼（而以二異丙基乙胺為較佳）存在 下，於N-甲基-2-D比咯j烷酮、N，N-二甲基甲醯胺或四氮唉 喃等對該反應為不活性之溶媒中，於0°C至溶媒彿點附近 之溫度下（而以0至80°C為較佳）進行。 化合物（XIII)之使用量，相對於化合物之比 得到化合物 訂---------線丨_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 314018 27 1246510
五、發明說明（28 例，通常為100至5〇〇莫耳％，而以100至2〇〇 較佳。 、丹/〇為 鹼之使用量，相對於化合物（XII-a)之比例，通 $ S (1Ω 甘 〇/ ^ ^ 100吳斗/〇，而以100至300莫耳％為較佳。 步驟h ·使化合物（XIV)脫保護，得到（I_ai)之步驟。口 與步驟b同樣之方法進行。 。可用圖式4
OH (〇»ώη ΛpvV」
P1、 X· O (XV)
CHO I (CH2)n-i
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (m 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (XIV)步驟k r [式中，各記號與上述同義。]步驟i :將化合物（XV)氧化，得到化合物（χνι)之步驟。此反應雖以例如於室溫下使用吼咬三氧化硫錯^物及二甲基亞楓為較佳’然而有用之其他方法者’例如使用驗性過猛酸鉀溶液之方法；使用草醯氯、_ 一Τ基亞楓及三級胺之方法；使用乙酸酐及二甲基亞砜 々忒，以二氯乙酸做為觸媒’使用DCC或EDC與二甲基亞砜之 一々，於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮 314018
-· 1· ϋ ϋ H ϋ ϋ ϋ 一一ον > ϋ ϋ n I ·ϋ n ϋ I
28 A7 1246510 五、發明說明（29 ) 氯甲烷中使用氧化鉻（VI)吡啶錯合物之方法；使用TEMp〇 自由基做為觸媒，在溴化鈉存在下，於乙酸乙酯及甲苯中 使用次氯酸鈉水溶液之方法等。 步驟j ·將化合物（XVI)與化合物（χιπ)反應後還原，得到 化合物（XIV)之步驟。 此反應係使用氫化硼鈉、氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基 氫硼化鈉等還原劑（而以三乙醯氧基氫硼化鈉為較佳）存在 下於甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2_二氣乙烧、氯仿、四 氫呋喃、乙腈、1，仁二氧六圜等對該反應為不活性之溶媒 中，依照需要使用例如乙酸、對甲苯磺酸、三氟化硼·乙 醚錯合物等酸性觸媒（而以乙酸為較佳）進行，通常在〇至 1 〇〇°C進行10分鐘至1〇小時。 化合物（ΧΠΙ)之使用量，相對於化合物（XVI)之比例， 通常為100至300莫耳％，而以1〇〇至2〇〇莫耳％為較佳。 還原劑之使用量，相對於化合物（χνι)之比例，通常為 100至5 00莫耳％，而以100至3〇〇莫耳％為較佳。 步驟k·使化合物（χΙν)脫保護，得到化合物（〗_“）之步驟。 可用與步驟b同樣之方法進行。 圖式3中原料化合物句可藉由如圖式5所示將通 式（XVII)所表示之羧酸化合物與化合物（IV_a)以與步驟& 同樣之方法縮合，或者藉由將通式（XV)所表示之羥基體鹵 化’或使用甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯或三氟甲磺酸酐等磺 醯化而合成。更且，原料化合物（xn_a)之L表示鹵素之化 合物’亦可藉由將通式（IX_a)表示之化合物於對應之鹵化 本紙張尺度適用中國國家標辱（CNS)A4規格⑵G χ 297 )------ 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29 1246510 A7 B7 五、發明說明（30 ) 驗金屬鹽存在下’與亞硝酸鈉或亞硝酸酯作用而製造。 通式（XV)表示之羥基體可藉由將對應之N —保護羥基 胺基酸（xviii)及化合物（IV_a)以與步冑&同樣之方法縮合 而製造，或者藉由用鋰氫硼化鈉等，將由N_保護天冬胺 酸、N-保護谷胺酸、保護胺基己二酸或2_保護胺基庚二 酸與化合物（IV-a)形成之二肽化合物（χιχ)還原而製造。 圖式5 (CH2)npsVH X. ο (XVI9 ηΟ (IV-·)
鹵素時 χ· ο (IX-·) 鹵化或 磺醯化 ΟΗ ψύηpS"Sr0Hχ· ο Η〇 (IV··) OH χ· o CO〆
pV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 (XV) (XIX) [式中’R15表示烷基（與上述同義）或芳烷基（與上述同義）， 以及其他§己號與上述同義]圖式ό表示X代表通式（I_b)之化合物⑴之製造方法。 圖式6
(XVIIQ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
30 314018
五、 發明說明（ 31 124651〇 (XX) 還原 步驟 / 《WM /步驟m
Q Ha丨〜人扣制 \ 、KT Q (XiX-·) 步驟 〇 O^vnU) 選原 步驟k· (XVI-a) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 馨 Q I 人
、lsT ·11111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31 Ο (l-b1) [式— 中，R35表示胺基酸之保護基（例如第三丁氧幾基（B〇e) 及〒氧羰基（Cbz))，-OSOA37表示脫離基（例如甲苯磺酸醋 (OTs)、甲續酸酯（0Ms)或三氟甲磺酸酯（〇Tf))，Hal表示鹵 素，以及其他各記號與上述同義]。 步驟f ·使化合物（XIII-a)之烴基，使磺醯化反應，得到化 合物（Χΐν-a)之步驟。 此反應係在α比咬或三乙胺等驗存在下，使用對甲苯績 酿氯'甲石頁醯氯或三氟甲石黃驢氯等石黃醯氯（而以甲績醯氯為 本紙張尺度過用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 線丨華--------- 1246510 A? _____^__ 五、發明說明（32 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 幸父佳）’於一氣甲烧或1，2 -二氣乙燒等對該反應為不活性之 溶媒中，通常於-30至60°C之溫度下，進行1〇分鐘至24 小時之反應。 磺酸氣之使用量’相對於化合物（Xln_a)之比例，通常 為100至300莫耳％ ’而以1〇〇至2〇〇莫耳％為較佳。 步驟g’ ：使化合物（XIV-a)進行疊氮化反應，得到化合物 (XV-a)之步驟。 此反應係使用金屬疊氮化物例如疊氮化鈉，於 二甲基甲醯胺等溶媒中，通常於〇至l2〇〇c之溫度下，進 行從30分鐘至24小時之反應。 金屬疊氮化物之使用量，相對於化合物（XIV-a)之比 例，通常為100至300莫耳％，而以1〇〇至15〇莫耳％為 較佳。 步驟從化合物（XI„_a)直接得到化合物（xv_a)之步驟。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 此反應係在三苯膦或三丁膦等膦類及二偶氮二羧酸二 酯存在下，使用疊氮化氫、DPPA、疊氮化辞貳吡啶錯鹽等 疊氮化試藥（而以DPPA為較佳），於甲苯或四氫呋喃等對 該反應為不活性之溶媒中，通常於-3〇至1〇〇t之溫度下進 行。 麟類之使用量，相對於化合物（xm_a)之比例，通常為 100至300莫耳％，而以100至200莫耳％為較佳。 二偶氮二羧酸二酯之使用量，相對於化合物（ΧΙΙΙ4) 之比例，通常為100至300莫耳％，而以100至2〇〇莫耳 i %為較佳。 、 1本紙張尺度翻(CNS)A4規格⑽x 297 32 314018 1246510 A7 r__________ B7 五、發明說明（33 ) 疊氮化試藥之使用量，相對於化合物（XIII-a)之比例， 通常為100至300莫耳％，而以1〇〇至2 〇〇莫耳％為較佳。 步驟1’ ：將化合物（XV-a)還原，得到化合物（χνΐ-a)之步 驟。 關於此反應，如在鈀、鉑或鎳等存在下之接觸加氫， 藉由金屬氫化物之還原，使用三苯膦、硫醇、硫化物、乙 硼烧或過渡金屬還原等，其中以使用鈀之接觸加氫為較 佳。 步驟Γ :使化合物（XVI-a)與化合物（χνπ-a)反應，得到化 合物（ΧΙΧ-a)之步驟。 反應係在三乙胺、或二異丙基乙胺等鹼（而以二異丙基 乙胺為較佳）存在下，於N_甲基-2-Π比咯j烷酮、Ν，Ν·二甲 基甲醯胺、或四氫呋喃等對該反應為不活性之溶媒中，於 〇°C至溶媒沸點附近之溫度下（而以〇至80。(：為較佳）進 行。 化合物（XVII-a)之使用量，相對於化合物（XVI-a)之比 例，通常為100至500莫耳％，而以1〇〇至200莫耳％為 較佳。 鹼之使用量，相對於化合物（XVI-a)之比例，通常為 200至1000莫耳％，而以200至500莫耳％為較佳。 步驟k’ ：將化合物（XVI-a)與化合物（XVIII-a)反應後還原， 得到化合物（XIX_a)之步驟。 此反應係使用氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基 氫硼化鈉等還原劑（而以三乙醯氧基氫硼化鈉為較佳）存在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 馨 訂---------線丨_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33 l2465l〇 發明說明（34 ) /於甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四 氧咲读、乙腈、1，4_二氧六圜等對該反應為不活性之溶媒 中’依照需要使用例如乙酸、對f苯績酸、三氟化爛·二 乙喊錯合物等進行，通常在（>至1⑼。C進行10分鐘至20 小時。 化合物（XVIII-a)之使用4，相對於化合物（xvi a)之比 通承為100至300莫耳％，而以1〇〇至2〇〇莫耳％為 較佳。 . 還原劑之使用量，相對於化合物（XVl_a)之比例，通常 為200至1000莫耳％，而以2〇〇至5〇〇莫耳％為較佳。 步驟m··將化合物（則_a)氧化，得到化合物（χχ)之步驟。 此反應雖以例如於室溫下使用吡啶三氧化硫錯合物及 二f基亞楓為較隹，，然而有狀其他方法，❹為使用驗 性過猛酸卸溶液之方法，·使用草醯氣、二甲基亞楓及三級 胺之方法；使用乙酸軒及二甲基亞楓之方法，以二氣乙酸 做為觸媒，使用DCC或EDC與二甲基亞礪之方法；於二 氯甲烧中使肖氧化鉻（VI)D比咬錯合物之方法；使肖τΕΜρ〇 自由基做為觸媒，在溴化鈉存在下，於乙酸乙酯及▼苯中 使用次氯酸鈉水溶液之方法等。 步驟η:將化合物（XX)與化合物（ΧΧΙ)反應後還原得到化 合物（ΧΙΧ-a)之步驟。 消 五、 訂 線
此反應係使用氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、三乙醯氧基 氫硼化鈉等還原劑（而以三乙醯氧基氫硼化鈉為較佳）存在 丨τ ’於f醇、乙#、二氯甲烷、氯仿、i，2-二氣乙烷、四 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34 314018 1246510
五、發明說明（％ ) 氫呋喃、乙腈、1，4·二氧六圜等對該反應為不活性之溶媒 中，依照需要使用例如乙酸、對甲苯磧酸、三氟化硼·二 乙醚錯合物等酸性觸媒（而以乙酸為較佳）進行，通常在〇 至100°C進行10分鐘至20小時。 化合物（XXI)之使用量，相對於化合物（χχ)之比例， 通常為100至300莫耳％，而以100至2〇〇莫耳％為較佳。 還原劑之使用量，相對於化合物（χχ)之比例，通常為 100至5 00莫耳％，而以100至3〇〇莫耳％為較佳。 化合物（XXI)可藉由公知之方法合成。 步驟0 ·使化合物（XIX-a)脫保護，得到化合物之步 此反應中，保護基R35為Boc基之情況，於例如乙腈、 四氫咲喃、1，4·二氧六圜、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯 甲烷及氯仿等溶媒中，使用氯化氫或三氟乙酸等酸，通常 於-30至60C下反應10分鐘至24小時，可脫保護。 酸之使用量，相對於化合物（XIX_a)之比例，通常為 100至3000莫耳％，而以1〇〇至1〇〇〇莫耳％為較佳。 又，保護基R35為Cbz基之情況，於例如甲醇、乙醇、 四氫呋喃、1，4·二氧六圜及乙酸乙酯等對該脫保護反應為 不活性之 >谷媒中，在纪等觸媒存在下付諸於接觸氫還原反 應’或與氫臭酸-乙酸反應，或者，例如依照需要於二氯甲 烷或氣仿等對該脫保護反應為不活性之溶媒中，在硫代苯 甲醚或苯甲醚存在下，藉由與三氟乙酸或三氟甲磺酸（而以 三氟甲石黃酸為較佳）反應，可脫保護。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· I丨丨丨I丨^^ 丨— —丨丨丨丨·線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35 1246510 a7 r— --- B7 五、發明說明（36 ) 硫代苯甲醚或苯甲醚之使用量，相對於化合物（XIX_a) 之比例’通常為100至2000莫耳％，而以100至莫 耳％為較佳。 三氟乙酸或三氟甲磺酸之使用量，相對於化合物 (XIX_a)之比例，通常為100至20000莫耳％，而以100至 10000莫耳％為較佳。 圖式7為本發明之X表示通式（^)之化合物⑴之其他 製造方法。 圖式7 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
OH
Q I 人 R3^-^e(32R40 步驟 V (XXXII)
來，1、—、co2r40 (XXXIIQ 步驟\ rtj)m ^35 (XXXIV) A (XXXV) 步驟】 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q I Δ
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Z O (XlX«a) [式中，R4G表示甲基或乙基等烷基及T基等，以及其他各 記號與上述同義]
一。T 1 «ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ I I ϋ I n I ϋ ϋ I I ϋ n 1· I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 314018 1246510 A7 B7 五、發明說明（37 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 步驟v與圖式6所示從化合物（χπΐ-a)變換為化合物 (XIX - a )之方法相同。 步驟w ··使化合物（χχΧΙΙΙ)之酯保護之羧基脫保護，得到 化合物（XXXIV)之步驟。 此反應雖可使用通常之脫保護反應，然而藉由於例如 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸鉀等（而以氫氧化鈉為 較佳）驗條件加水分解，或者R4。為〒基之情況，在鉑或絶 等存在下，於甲醇或乙醇等對該反應為不活性之溶媒中， 進行接觸性加氫等可脫保護。 步驟X ··使化合物（XXXV)與化合物（XXXIV)反應，得到化 合物（ΧΙΧ-a)之步驟。 此反應可使用步驟a所示之縮合劑，而以EDC為較 佳。縮合劑可單獨使用，或者與步驟a所示之添加劑（其中 以HOBT為較佳）組合，在乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、氣 仿或N，N-二甲基甲醯胺等對該反應不活性之溶媒中，通常 於-3 0至80。(：之溫度進行，其中以在_10至25 °C進行為較佳。 化合物（XXXV)之使用量，相對於化合物（ΧΧΧΙν)之比 例’通常為90至300莫耳％，而以100至15〇莫耳％為較 佳。 ' 縮合劑之使用量，相對於化合物（χχχιν)之比例，通 常為100至300莫耳％，而以100至200莫耳％為較佳。 添加劑之使用量，相對於化合物（χχχιν)之比例，通 常為100至200莫耳％，而以100至150莫耳％為較佳 本—趣中_家標準（CNS〗A4規格（210 X 297公餐------------------ 37 314018 {請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) m 一：ον a ·ϋ »ϋ 1 ϋ ϋ *i_i ate I n _^i 1· ϋ I ϋ ϋ n ϋ ^1 ^1 ϋ ϋ n ϋ n n I ϋ , 1246510
五、發明說明（％ 再者，以圖式6中通式（XIII_a)表示之化合 7中通式（XXXII)表示之化合物做為原料 或圖式 (I-b)且其中下式 為通式
[式中，各記號與上述同義] 鍵結之不對稱碳呈S配置之化合物⑴之方法 此外，用化合物（XIII，_a) C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂·
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z [式中’各記號與上述同義]，或化合物（χχχιι,) -·線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R35/N
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(XXXII·) "CC^R40[式中，各記號與上述同義] 做為原料，藉由與上述相同之7成’亦可製造下式 本^献^中規格(210 x 297公£ 38 314018 1246510 A7 五、發明說明（39
[式中，各S己號與上逑同義] 鍵結之不對稱碳呈R配置所表 示之化合物（Γ-bl；) Q I 人
V )m --------------· (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 39 Ο 又’各通式中z表示氰基之情況，至各中間 z製成胺甲酿基，再藉由公知之方法脫水，可變換為氣基 此反應係在使用五氧化二磷、氧氣化磷-咪唑、三氟乙 酸酐、或對甲苯磺醯氯-吡啶等，於二氣甲烷或吡啶等不活 性溶媒中進行。 此種方法製造之本發明之通式⑴之噻唑烷衍生物，可 藉由公知之分離精製手段，例如施行濃縮、萃取、層析' 再沉澱或再結晶等手段，可取得任意純度之產物。 又’該通式（I)之噻唑烷衍生物，可依照需要，與鹽酸、 氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸等無機酸，以及甲磺 酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、 檸檬酸、丙二酸、反丁烯二酸、戊二酸、己二酸、順丁烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018
Β ϋ ϋ — — — — — — I — — — — — — — — III n I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I 1246510
二l、酒石酸、琥珀酸' 扁桃酸（mandelic acid)、蘋果酸、 泛酸或甲基硫酸等有機酸製成酸加成鹽。又，亦/ j 、 合物等溶媒合物而存在。 本發明之通式（I)所示之化合物或其藥理學上容許之 鹽（醫藥上容許之鹽），對於哺乳動物（例如人、狗、貓、及 老氣等）而言，具有優良之DPP-ι V抑制作用。 本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽（醫藥上容 許之鹽）’由於如下述試驗所示呈現強力之DPP_IV抑制活 性，可做為DPP-IV抑制藥，在被認為與glp]有關連之 疾病（例如糖尿病及肥胖等）之預防及治療上有用。與 DPP-IV有關連之疾病例如為糖尿病或肥胖等。 又，本發明化合物（I)，可與其他糖尿病治療藥、糖尿 病性合併症治療藥、抗高脂血症劑或降壓劑等同時投與至 同一對象，又，亦可相隔一段時間投與至同一對象。將本 發明化合物與其他藥劑組合使用之情況，其配合比可依照 才又與對象、投與對象之年齡及體重、症狀、投與時間、劑 型、投與方法及組合等適宜地選擇。 將本發明之化合物⑴或其藥理學上容許之鹽（醫藥上 容許之鹽）做為上述醫藥使用之情況，可將其本身或與適宜 藥理學上容許之載體、賦形劑或稀釋劑等混合，藉由散劑、 顆粒劑、錠劑、膠囊劑或注射劑等形態，經口或非經口地 投與。上述化合物（I)或其藥理學上容許之鹽（醫藥上容許之 鹽）係以有效量添加。 該化合物（I)或其藥理學上容許之鹽（醫藥上容許之鹽） 本紙張尺度過用中國國豕“準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 314018 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 42 1246510 A7 ---'---B7 五、發明說明（42 ) --— 將反應溶液於減壓下澧始 _ r /辰縮，添加10%擰檬酸水溶液，並用 乙酸乙酯萃取。將萃敢谯^ 早取液依序用10%檸檬酸水溶液、飽和 %酸氫鈉水ί谷液及飽和食_ ^ 艮I水冼淨，並乾燥。错由將溶媒 於減壓下餾去，得到^ ^ l(S)-6_(弟三丁氧羰基）胺基_2_(节氧 羰基）胺己醯基]-1,3-噻唾燒。 (2)於上述化合物中添加三氟乙酸工⑽❿匕，並攪拌3小 時。將反應溶液於減壓下濃縮’添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 用乙酸乙酯萃取。將萃取液乾燥，於減壓下濃縮，得到標 題化合物17g。 ' MS(ESI)m/z ： 352 [MH] + 參考例2 3-{(S)-2-胺基-6-[(9Η-^_9基）甲氧羰基]胺己醯基卜13-噻 嗤烧之合成 (1) 將Ν-α -第三丁氧羰基_Ν-ε _(9H_f_9基）甲氧羰基 -L-離胺酸3.7g溶於二氯甲烷2〇〇mL中，於其中添加噻唑 烷740 /z L，HOBT —水合物！ 8g及EDC之鹽酸鹽2 3g， 並攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮，於殘餘物中加 入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液依序用10%檸檬酸水溶 液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，乾燥後，藉 由於減壓下濃縮，得到3-{(S)-2-(第三丁氧羰基）胺基-6· [(9H -苐-9基）甲氧羰基]胺己醯基卜ι，3_噻嗤燒。 (2) 於上述化合物中添加三氟乙酸1 〇mL，並挽拌1小 時。於減壓下濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙 酯萃取。將萃取液依序用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 --------^-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 叙Φ---------
1246510 五、發明說明（43 ) 壓下濃縮，得到標題化合物1 68g。 MS(ESI)m/z ： 440 [MH] + 參考例3 3 ((S) 1第一丁氧羰基_4_酮基_2_吡咯烷羰基）_丨，3_噻唑烷 之合成 (1) 將N·第二丁氧羰基_L•反式_4_羥基脯胺酸69 &及 _坐烷29.4g >谷於DMF 3〇〇mL中依序添加5〇 & 及EDC之鹽酸鹽633g，於室溫下攪拌i8小時。將反應液 濃縮後’ S濃縮#巾添加飽和食鹽水及飽和冑冑氫納水溶 液並用乙酸乙酯萃取。將萃取液乾燥後，將溶媒於減壓 下餾去，得到為無色透明油狀物之三丁氧 幾基-4-經基-2-D比咯烷羰基噻唑烷56 3g。 (2) 將上述化合物55 4g及三乙胺46]νπ溶於二氯甲烷 3 50mL中，冰冷下於其中添加吡啶三氧化硫錯合物52 & 之一甲基亞楓15〇mL溶液’並攪拌2小時。於反應液中添 加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽 和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下餾去溶媒。將殘餘物藉 由石夕凝膠層析法精製，得到為白色固體之標題化合物 30.3g 〇 1 H — NMR (CDC 1 3) δ 1· 4 7 (9H, s) , 2. 4 5- 2· 5 7 (1H, m), 2· 70 - 2· 93 (1H, m>, 2· 97 - 3·22(2Η, m), 3. 66 - 3· 78 (0· 6H, m) , 3· 80 - 4· 10 (3H, m) , 4· 28 -4. 38 (0. 4 Η, m), 4.45-5. 08 (3 Η, m). 實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一· I n I n ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ^1 ϋ ί n n ϋ n ϋ n ϋ ί I ϋ ^1 n n ϋ · 43 1246510 A7 _____ B7 _ 五、發明說明（44 ) 3-[(S)-2 -胺基·6·(2 -硝苯胺基）己醯基]_1，3-噻峻焼·三氟乙 酸鹽之合成 (1) 將參考例1之標題化合物35 lmg溶於DMF 5mL 中’於其中添加>一異丙基乙胺0.258mL及1-氟-2-硝基苯 141mg，在80°C攪拌整夜。將反應溶液於減壓下濃縮，於 得到之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，挽拌1 〇分鐘 後，施加於Chem Elut (Valian)，10分鐘後用乙酸乙輯溶 出。將溶出液於減壓下濃縮，殘餘物藉由HPLC精製，得 到3-[(S)-2-▼氧羰胺基-6-(2-硝基苯胺基）己醯基]_噻 嗤烧140mg。 (2) 將上述化合物140mg溶於三氟乙酸7niL中，添加 硫代苯甲醚〇.35mL，放置整夜。將三氟乙酸餾去後，加水， 用乙醚洗淨後，用5%氨水調至pH8，然後於減壓下濃縮。 將殘餘物藉由HPLC精製，得到為黃色固體之標題化合物 55.2mg 〇 MS(ESI)m/z ： 339 [MH] + 實施例2 3-[(S)-2-胺基-6-(3-硝基吡啶-2-基胺基）己醯基]_l53_噻唑 烧·三氟乙酸鹽之合成 (1)使用參考例1之標題化合物351mg及2 -氯-3 -確義 吡啶158mg，藉由與實施例1(1)同樣之手法，得到3_[(s)_2_ T氧羰胺基-6-(3-硝基吡啶-2-基胺基）己醯基卜丨，％噻唑烷 284mg ° 請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 · n n ϋ .^1 ϋ ϋ n 一Ιον · ϋ ^1 ϋ n / mmm§ ϋ I n n ϋ _1 *ϋ .1- I ϋ ϋ
44 314018 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 1246510 A7 ------ B7 五、發明說明（45 ) 手法’得到為黃色固體之標題化合物l〇8ing。 MS(ESI)m/z ： 340 [MH] + 實施例3 3-[(S)-2-胺基-6-(2-氰基-3-氟苯胺基）己醯基]-1，3-噻唑 烷·三氟乙酸鹽之合成 (1) 使用參考例1之標題化合物3S1 mg及2，6-二氟〒腈 139mg，藉由與實施例1(1)同樣之手法，得到3_[(s)_2苄 氧羰胺基_6_(2-氰基-3-氟苯胺基）己醯基]-1，3-噻唑烷 250mg ° (2) 使用上述化合物25Omg，藉由與實施例1(2)同樣之 手法，得到為白色固體之標題化合物11〇Hlg。 MS(ESI)m/z ： 337 [MH] + 實施例4 3-[(S)-2-胺基-6-(4-硝基苯胺基）己醯基]_l53-噻唑烷之合 成 (1) 使用參考例1之標題化合物351nlg及4-氟硝基苯 141mg，藉由與實施例i(i)同樣之手法，得到3-[(s)_2_苄 氧羰胺基_6-(4-硝苯胺基）己醯基卜込弘噻唑烷298mg。 (2) 使用上述化合物298mg，藉由與實施例1(2)同樣之 手法，得到標題化合物之三氟乙酸鹽水溶液。於其中添加 碳酸鉀，並以乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥後，於減壓下 濃縮，得到標題化合物66mg。 MS(ESI)m/z ： 337 [MH] + 實施例5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 1246510 A7 B7 五、發明說明（46 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 3-[(S)-2-胺基-6-(4-氰基-2-硝苯胺基）己醯基]-1，3-噻唑烷 之合成 (1) 使用參考例1之標題化合物351 mg及4-氯-3-硝基 〒腈183mg，藉由與實施例}(][)同樣之手法，得到3_[(S)_2_ T氧羰胺基-6-(4-氰基-2-硝苯胺基）己醯基]_i，3-噻唑烷 404mg ° (2) 使用上述化合物404mg，藉由與實施例1(2)同樣之 手法’得到標題化合物之三氟乙酸鹽水溶液。於其中添加 碳酸鉀，以乙酸乙酯萃取，將萃取液乾燥後，於減壓下濃 縮，得到標題化合物124mg。 MS(ESI)m/z ： 364 [MH] + 實施例6 3-[(S)-2-胺基-6-(5-氰基吡啶_2_基胺基）己醯基卜1ί3_噻唑 烧·二鹽酸鹽之合成 (1) 使用參考例1之標題化合物2 〇〇g及2_氯-5_氰基吡 咬1.3 8g，用與實施例i(i)同樣之手法，得到3_[(s)_2•节 氧羰胺基-6-(5 -氰基吡啶_2_基胺基）己醯基]4,3-噻唑烷 1.65g 〇 (2) 將上述化合物i.Mg溶於三氟乙酸15mL中，添加 硫代苯甲鍵2.1mL並授拌整夜。將三氟乙酸顧去後，添加 飽和碳酸氫鈉水溶液’以氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽 水洗淨’乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕凝膠管 枉層析法精製，將得到之油狀物溶於乙酸乙酯中，添加鹽 酸/乙酸乙酯。藉由濾取析出之固體，得到為白色固體之: 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 46 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線
1246510 A7 --------B7__ 五、發明說明（47 ) 題化合物0.443g。 MS(ESI)m/z ： 3 19 [MH] + 實施例7 3-[(S)-2-胺基-6·(4 -甲磺醯苯胺基）己醯基]_ι，3-噻唑烷之 合成 (1) 將參考例2之標題化合物i.68g溶於二氯甲燒25mL 中’添加碳酸對硝苯酯王樹脂（Wang resin) 2· 15g，並擾拌 3日。除去溶媒後’將樹脂以DMF —次，甲醇與二氯甲烧 輪流使用三次，甲醇三次，依序洗淨，於減壓下乾燥。於 得到之樹脂中添加20%六氫吡啶/DMF，攪拌5分鐘後過 滤、，重覆该彳呆作二次’將樹脂以DMF三次，二氯甲烧二 次’甲醇三次依序洗淨，然後於減壓下乾燥。 (2) 於上述操作得到之樹脂700mg中添加N_甲基_哈 烧明7mL，4-氟苯甲基楓543mg及二異丙基乙胺〇.544mL， 並在100 °C攪拌整夜。濾取樹脂，以DMF三次，甲醇與二 氯甲烧輪流使用三次，甲醇三次，依序洗淨。於得到之樹 脂中添加50%三氟乙酸/二氯甲烷7mL，授拌2小時，減去 樹脂，於減壓下濃縮。將得到之殘餘物藉由Hplc精製， 於溶出液中添加碳酸鉀並用乙酸乙酯萃取。將萃取液^燥 後，藉由於減壓下濃縮，得到標題化合物26 9mg。 ' MS(ESI)m/z ： 372 [MH] + 實施例8
3-[(S)-2-胺基-6_(2-氰苯胺基）己醯基噻嗤燒之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及2 -氟节膳〇 277mL 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 一δτ ·1 ϋ n ϋ ϋ I ϋ ·ϋ I Αϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ^1 ϋ ^1 ^1 H ϋ -^1 ϋ n I n ϋ ϋ _ 47 1246510 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到標題化 B7 五、發明說明（48 ) 藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物3mg。 MS(ESI)m/z : 319 [MH] + 實施例9 3-[(S)-2-胺基-6-(4-氰基苯胺基）己醯基μι，3_噻唑烷之合 成 使用實施例7(1)之樹脂7〇〇mg及4_氟苄腈〇 277mL， 藉由與實施例7(2)同樣之手法’得到標題化合物6 8mg。 MS(ESI)m/z ： 319 [MH] + 實施例10 3-[(S)-2-胺基-6-(4-溴-2-氰基苯胺基）己醯基卜丨，％噻唑烷 之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及2 -氟_5_演_节p 480mg’藉由與實施例7(2)同樣之手法’得到標題化胃合物 24.8mg 〇 MS(ESI)m/z : 397、399 [MH] + 實施例11 3-{(S)_2_胺基- 6-[4 -氰基- 2-(三氟甲基）苯胺基】己 1，3-噻唑烷之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及4_氟-3<二* 、一鼠甲基） T腈453mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法， 合物 18.8mg。 MS(ESI)m/z ： 387 [MH] + 實施例1 7 _{(S)_2_胺基- 6- [3 -氣-5-(三氟甲基）口比0定_2_基胺義1己酼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·--------線丨 48 1246510 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 49 五、發明說明（49 ) 基}-1，3-噻唑烷之合成 使用實施例7(1)之樹脂7〇〇mg及2,3-二氯_5_(三氣甲 基）B比啶5 16mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到伊、題 化合物16.1 mg。 MS(ESI)m/z : 397、399 [MH] + 膏施例1 3 3-{(S)-2-胺基-6-[4-氰基-3_(三氟甲基）苯胺基]己醯基}_ 1，3-噻唑烷之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及4-氟_2-(三氣甲夷） 苄腈453mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，缉$丨丨拖土 丁床侍到標題化 合物 80.7mg。 MS(ESI)m/z : 387 [MH] + 實施例14 ’ 3-[(S)-2-胺基-6-(5-硝基吡啶-2-基胺基）己醯基卜丨，、噻唑 烷之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及％硝基_2_氯哦〇定 379mg’藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化2物 20mg ° MS(ESI)m/z : 340 [MH] + 實施例15 3_[(S)_2_胺基_6_(2·氰基_4_象-苯胺基）己醯基卜^噻唑烷 之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及2,5_二氣节jp 334mg’藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題^合物 314018 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ,0--------訂---------線♦ 1246510 B7
五、發明說明（5〇 ) 7·9mg。 MS(ESI)m/z ： 337 [MH] + 實施例16 3-[(S)-2-胺基-6-(4-氰基-2-氟-苯胺基）己醯基卜^夂噻唑烷 之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及3,4_二氣节膳 334mg’藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物 24mg 〇 MS(ESI)m/z ： 337 [MH] + 實施例17 3-[(S)-2-胺基-6-(3-氣-2-氰基苯胺基）己醯基]_丨，3_噻哇燒 之合成 使用實施例7(1)之樹脂7〇〇mg及2-氣_6-氟_〒膳 372mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物 1 8.7mg 〇 MS(ESI)m/z : 353、355 [MH] + 實施例18 3-[(S)-2-胺基_6-(3-氣-4-氰苯胺基）己醯基]-i，3_噻嗤燒之 合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及2-氯_4-氟_节臆 372mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物 52.7mg 〇 MS(ESI)m/z : 353、355 [MH] + f施例19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------線丨------ 50 1246510 A7 _______ B7 ---—_ 五、發明說明（51 ) 3-[(S)-2-胺基-6-(4-氯_2·氰基苯胺基）己醯基】 & J 唾烧 之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及5-氣备一睦 既-卞腈 372mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物 77.3mg 〇 MS(ESI)m/z : 353、355 [MH] + 實施例20 3-[(S)-2-胺基-6-(2-溴-4-氰苯胺基）己醯基噻嗤烧之 合成 使用實施例7(1)之樹脂7〇〇mg及3_溴-4、氣 477mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物 80.3mg 〇 MS(ESI)m/z : 397、399 [MH] + 實施例21 3-[(S)-2·胺基-6-(2-氰基-5-溴苯胺基）己醯基卜^嚷嗤烧 之合成 使用實施例7(1)之樹脂7〇〇mg及2-氟_4-填_节膳 477mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到襟題化合物 54.9mg 〇 MS(ESI)m/z : 397、399 [MH] + 實施例22 3-[(S)-2-胺基-6-(2-氰基-4-三氟甲苯胺基）己醯基嚷 峻烧之合成 使用實施例7(1)之樹脂70〇1^及2-氟-5、(;三氣甲基）· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂-------- I I — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 51 1246510 A7
五、發明說明（52 ) 〒腈454mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化 合物 73.9mg。 MS(ESI)m/z ： 397 [MH] + 實施例23 3-[(S)_2-胺基- 6_(5-三敗甲Π比咬-2-基胺基）己醯基 唑烧之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及2-氣-5-三氟甲基吼 咬4 3 4 m g，藉由與實施例7 (2 )同樣之手法，得到標題化人 物 10mg 〇 MS(ESI)m/z ： 363 [MH] + 實施例24 3-[(S)-2-胺基-6-(嘧啶-2-基胺基）己醯基]-l，3-噻嗤燒之合 成 使用實施例7(1)之樹脂7〇〇mg及2-氣嘧啶274mg，藉 由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物13 。 MS(ESI)m/z ： 296 [MH] + 實施例25 3-[(8)-2-胺基-6-(4-三氟甲基喷咬-2-基胺基）己隨基]_13_ 噻唑烷之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及2-氯-4-三氟甲基, 啶437mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合 物 54.6mg 〇 MS(ESI)m/z : 364 [MH] + 實施例26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 I n ϋ n n 1 n ϋ I ϋ ϋ 1_« I ϋ I 1 ϋ ϋ ϋ I 1 n 52 1246510 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —--—_____-— 五、發明說明（53 ) 3-[(S)-2-胺基- 6-(3 -氰基Π比唆-2-基胺基）己酿基卜ι，3_噻嗓 烷之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及2_氯-3_氰基[1比淀 33 1 mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物 30.8mg 〇 MS(ESI)m/z ： 320 [MH] + 實施例27 3-[(S)-2-胺基- 6-(2 -氰基-4·石肖苯胺基）己醯基噻嗤炫 之合成 使用實施例7(1)之樹脂700mg及2_氟-5-硝基〒腈 398mg，藉由與實施例7(2)同樣之手法，得到標題化合物 59.4mg 〇 MS(ESI)m/z ： 364 [MH] + 實施例28 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2•三氟甲基-4-喹啉基）六氫吡嗪-卜基] 己醯基}-1,3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 將Ν-α_卞氧黢基-Ν-ε -第三丁氧羰基離胺酸 8.60g溶於甲酸50mL中，在室溫下攪拌整夜。將反應溶液 於減壓下濃縮，將殘餘物溶於乙酸1 OOmL中，添加乙酸鈉 1.85g及亞硝酸鈉4.68g，並在40°C攪拌整夜。將反應溶液 於減壓下濃縮，於殘餘物中加水並用氯仿萃取。將萃取液 乾燥後，於減壓下濃縮，得到（S)-6-乙醯氧基_2-(节氧幾基） 胺基己酸3.52g。 (2) 將上述化合物3.23g溶於DMF 60mL中，依序添加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 314018 53 1246510 A7 _______ B7 五、發明說明（54 ) 噻唑烷〇.79mL、HOBT —水合物1.68g及EDC之鹽酸鹽 2 · 1 g，於室溫下攪拌整夜。將反應溶液減壓濃縮，添加飽 和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將萃取液依序用 飽和食鹽水洗淨，乾燥後，藉由減壓濃縮，得到3-[(S)-6-乙醯氧基-2-(〒氧羰基）胺己醯基]_1，3_噻唑烷i5g。 (3) 將上述化合物i.5g溶於甲醇l5mL中，添加碳酸鉀 〇.69g，並於室溫攪拌2小時。過濾反應溶液，將其濾液於 減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法精製，得到 為無色油狀物之3-[(S)-2-(苄氧羰基）胺基-6-羥己醯基]-1,3-噻唑烷 〇.64g。 (4) 將上述化合物590mg及三乙胺0·26Μ1溶於二氯甲 烷10mL中，滴入甲磺醯氯O MmL，並於室溫攪拌3小時。 將反應液用水洗淨及乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶 於DMF 10mL中，添加1-(2-三氟甲基-4-喹啉基）六氫吡嗪 469mg及碳酸鉀461mg，並於80°C攪拌6小時。將反應液 於減壓下濃縮，於殘餘物中加入水，然後用乙酸乙酯萃取。 將萃取液乾燥後，於減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽凝膠管 柱層析法精製，得到3-{(S)-2-苄氧羰胺基-6-[4-(2-三氟甲 基_4_喹啉基）六氫吡嗪基]己醯基pi，％噻唑烷27〇mg。 (5) 將上述化合物260mg溶於三氟乙酸5mL中，添加 硫代苯甲醚0.5mL，並於室溫攪拌整夜。將三氟乙酸餾去 後’添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取。將萃取液 乾燥後’於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法 精製’將得到之油狀物溶於乙酸乙酯中，添加鹽酸/乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線__ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 54 1246510 Α7 ___Β7 五、發明說明（55 ) 酯。藉由濾取析出之固體，得到為白色固體之標題化合物 22.9mg 〇 MS(ESI)m/z ： 481 [MH] + 實施例29 3-{(2 8,48)-4-[4-(2-嘧啶基）-1_六氳吡嗪基]-2-吡咯烷羰基} -1，3-噻嗤烧· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將參考例3之標題化合物i 5〇g及2-(1-六氫吡嗪基) 吻、唆0.903g溶於1，2- 一虱乙燒25mL中，添加乙酸〇.29mL 及三乙醯氧基氫硼化鈉2.12g，並在室溫下攪拌16小時。 於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將萃 取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘 物藉由石夕凝膠管柱層析法精製，得到為白色固體之3 _ {(2S，4S)-1-第三丁.氧羰基-4-[4-(2-嘧啶基）-1-六氫吡嗪基卜 2- 吡咯烷羰基卜1，3-噻唑烷2.12g。 (2) 將上述化合物2.12g溶於5.6mol/L鹽酸-乙醇溶液 10mL中，並於室溫攪拌22小時。藉由將反應液於減壓下 濃縮，得到為白色固體之標題化合物2.〇5g。 1 H —NMR (DMSO-d 6) 6 2. 33 (1 H, m) , 2. 92 — 4. 33 (1 5H, m)，4. 4 7-4· 7 7 (5H, m) , 6· 7 9 (1H, t, J = 4. 8Hz), 8. 46 (2H, d, J = 4. 8Hz), 9. 14 (1H, br s) , 11· 0 1 (1H, b r s). 實施例30 3- {(2S，4S)_4_[4-(4-二氟甲基-6 -苯基-2-喷咬基）-i_六氫口比 嗪基]-2-吡咯烷羰基卜1，3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 太紙張尺唐適用中國國家標準（CNS)A4描梭X 9Q7 /入铨、 314018 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -··-------訂---------線丨«i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55 1246510
(1)將 4,4,4_ 二氟-1·苯基-1，3-丁二 _ 1〇 8g 及尿素 6.01g溶於乙醇25mL中’添加濃硫酸5mL，並加熱回流 2.5小時。將反應液於減壓下濃縮，加水，帛氣仿洗淨： 於水層添加飽和碳酸氮納水溶液，藉由濾取析出物，得到 為淡桃色結晶性粉末之2-經基_4_苯基_6_三氟甲基喷咬 5.03g 〇 。（2)於上述化合物5.〇3g中添加氧氯化磷7 8mL，在1〇〇 °C挽拌9小時。於反應液中加人冰水，並添加〜狀氮氧 化鈉水溶液調為鹼性後，藉由濾取析出物，得到為白色固 體之2_乳-4-苯基-6-三氟甲基嘧σ定5.71g。 (3) 將六氫哦嗪25.88於13(rc熔解，添加上述化合物 13.1g，並攪拌2小時。於反應液中加入水，用氯仿萃取。 將萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。於 殘餘物中添加己烷，藉由濾取析出物，得到為白色固體之 1-(4-二氟曱基_6_苯基嘧啶基）六氫吡嗪2.92g。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4) 使用參考例3之標題化合物〇 6〇lg及上述化合物 〇.678g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)-l-第三丁氧羰基_4_[4_(4_三氟甲基-6_苯基_ 咬基）-1 -六氫吡嗪基]-2-吡咯烷羰基}-l，3-噻唑烷 1.18g 〇 (5) 使用上述化合物1.18g，藉由與實施例29(2)同樣之 手法’得到為白色粉末之標題化合物。 本紙張尺度適用Tiiii^-(CNS)A4規格⑵0 x 297公爱)-------^ 56 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 314018 1246510 A7 _B7_五、發明說明（57 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -NMR (DMSO - d 6) δ2· 29 (1H，m)，2‘ 90-4· 05 (15H, m) , 4· 37 - 4· 86 (5H, m) , 7· 54 - 7· 65 (3H， m), 7· 7 6 (1 H, s〉，8· 27 - 8· 30 (2H，m), 9, 15(1 Η, b r s) , 1 〇· 7 6 (1Η, b r s) · 實施例3 1 3-{(28548)-4-[4-(2-三氟甲基-4-嘧啶基）-1-六氫吡嗪基]_2_ 吡咯烷羰基噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 於2-三氟甲基-4-羥基嘧啶2.50g中添加氧氣化構 15mL，並在60°C攪拌1小時。於減壓下濃縮，於殘餘物 中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液 用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮，得到為茶褐 色油狀物之2-三氟甲基-4 -輕基喂咬〇.60〇g。 (2) 將六氫吡嗪845mg於DMF 6mL中加熱熔解，在4〇 °C添加上述化合物597mg之DMF溶液lmL，於室溫下擾 拌2小時。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中加入水， 用氯仿萃取^將萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減 壓下濃縮’得到為茶褐色固體之1-(2-三氟甲基_4-喊咬基） 六氫吡嗪680mg。 (3) 使用參考例3之標題化合物〇.832g及上述化合物 0.676g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為淡褐色固 體之3-{(2S，4S)-l-第三丁氧羰基_4-[4_(2_三氟甲基_4•嘧啶 基）-1-六氫11比嗪基]-2-11比洛烧羰基}-153-噻嗤燒1.28§。 (4) 將上述化合物溶於i.27g於乙醇3niL中，添加 4.1mol/L鹽酸-乙醇溶液3mL，在室溫攪拌13小時。將反 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1246510 五、發明說明（分） 應液於減壓下濃縮，在殘餘物中添加乙酸乙酯，藉由濾取 析出物，得到為白色固體之標題化合物102g。 4-NMR (DMSO—d 6) 5 2· 15 — 2. 33 (1H, m)，2 9〇一 4· 05 (16H, m) , 4· 45 — 4· 78 (3H, m) , 7· 24 (1H, d, J = 6. 3Hz) , 8. 45 (1H, d, J = 6. 3HZ) , 9. 12 (1 H, br s) , 10. 8 3 (1H, br s) , 1 2. 7 (1H, b r s). 實施例32 3-((2S，4S)_4_{4-[l -(4_甲氧苯基）_2-咪唑基]_1_六氫卩比嗪基} -2-D比咯烷羰基）-1，3-噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將1_卞氧幾基六氳H比嗓6.35g溶於丙_ 40mL中， 冰冷下添加異硫代氰酸4 -甲氧苯5.19g，並在室溫下攪 拌2日。將反應液於減壓下濃縮，將殘餘物溶於二氣甲烷 80mL中，於冰冷下添加甲基碘2.7mL，並在室溫攪拌17 小時。於反應液中添加飽和碳酸氳鈉水溶液，用二氯甲烷 萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃 縮，得到為褐色油狀物之1-苄氧羰基-4-[(甲硫基）（4-甲氧 苯基）亞胺甲基]六氫Π比嗪12.8g。 (2) 將上述化合物12.8g及胺基乙醛二甲縮醛6.1mL溶 於吡啶60mL中，並在110°C加熱攪拌25小時。將反應液 於減壓下濃縮，於殘餘物中添加飽和碳酸氳鈉水溶液，並 用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減 壓下濃縮。將殘餘物溶於2mol/L鹽酸120mL中，在100 °C加熱1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並 用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮Ί 58 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·--------訂---------線_«» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（59 ) 壓下濃縮。將殘餘物藉由矽凝膠層析法精製，得到為苹褐 1246510 色油狀物之〗-苄氧羰基-‘[丨-。-甲氧苯基）_2_咪唑基]= 吡嗪 7.91g。 、 (3) 將上述化合物7.91g及硫代笨甲醚6mL溶於三氟乙 酸6〇mL’並於室溫攪拌6小時。將反應液於減壓下濃縮， 於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取。將 萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。將殘 餘物藉由HPLC精製，得到為無色透明油狀物之^[^(仁 甲氧苯基）-2-咪唑基]六氫吡嗪〇 628g。 (4) 使用上述化合物624mg及參考例3之標題化合物 6〇lmg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3_((2S，4S)-1_第三丁氧羰基_4-{4-[1气4_甲氧苯基）_2_咪 嗤基]-1-六氩吡嗪基卜2-吡咯烷羰基）-1%噻唑烷416mg。 (5) 將上述化合物411mg溶於乙酸乙酯imL中，添加 4mol/L鹽酸-乙酸乙g旨lmL，並在室溫下攪拌18小時。藉 由濾取析出物，得到為白色粉末之標題化合物4丨3mg。 /Η - NMR (DMSO-d 6) δ2· 04 - 2. 20 (1H, m) , 2· 82 - 4. 00 (16H, m) , 4. 4 2-4. 7 5 (3H, m) , 7. χ5 (1 Η, d，卜 8· 9Ηζ) , 7· 42 — 7· 47 (2Η, m) , 7· 59 (1Η, d, J=8. 9Ηζ) , 9. 〇4 (1Η, b r s) , 10. 8 8 (1 Η, b r s), 1 4· 1 (1Η, b r s). 實施例33 3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-5-卩比唑基）-1-六氫吡嗪基]-2-吡咯 烷羰基}_1，3·噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·訂---------線丨_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 59 A7 1246510 五、發明說明（) (1) 將3,3 -一乙氧基丙酸乙酯534g溶於四氫咲喃 60mL中，於室溫下添加imol/L氫氧化鈉水溶液29mL， 並攪拌12小時。將反應液於減壓下濃縮，使殘餘物懸浮於 DMF 60mL中，在室溫下添加H〇BT5.16g、EDC之鹽酸鹽 6.46g及1-卞氧黢基六氫卩比嗪6.20g，並於室溫下授拌6小 時。將溶媒於減壓下餾去，於殘餘物中加入水，用乙酸乙 酉旨萃取。將萃取液依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨’乾燥後’將溶媒於減壓下餾去。將殘餘物藉由石夕 凝膠層析法精製，得到為油狀物之丨_苄氧羰基_4_(3 3_二乙 氧丙醯基）六氫吡嗪10.〇g。 (2) 將上述化合物3.28g溶於氯仿30mL中，於冰冷下 添加50%三氟乙酸水溶液20mL，並於室溫授摔24巧時 將反應液用氣仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水依序洗 淨’乾燥後’將溶媒於減壓下餾去。將殘餘物溶於乙醇6〇mL 中’在室溫下添加苯肼0.886mL及甲磺酸〇 〇6〇mL，並擾 摔3小時。於反應液中添加吼，定lmL ’將溶媒於減壓下顧 去。將殘餘物溶於吡咬50mL中，添加氧氣化磷丨， 並在至溫擾摔1 8小時。將反應液於減壓下、、塗^ 〜王「展縮，於殘餘物 中加入水，用乙酸乙醋萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨， 乾燥後’將溶媒於減壓下顧去。將殘餘物藉由$凝膠層析 法精製，得到為油狀物之1_T氧羰基f ^曰 V1本基_5-D比唑基） 六氫D比嗦0.218g。 (3) 將上述化合物218mg溶於甲醇1〇 τ &中，添加10% 鈀/碳200mg，在氫氣蒙氣下於室溫攪拌6小拄 π上 τ- ^-----j - 〇 過濾反應 314018 --------------0--------訂-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,0.--------- 60
1246510 五、發明說明（61 ) 液，藉由將濾液於減壓下濃縮，得到為白色粉末之h(1_ 苯基-5-吼唑基）六氫吡嗪I37mg。 (4) 使用上述化合物137mg及參考例3之標題化合物 180mg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色粉末 之3-{(2S，4S)-l-第三丁氧羰基-4-[4-(1_苯基·5_π比唑基 六氫吡嗪基]_2_吡咯烷羰基}-1，3_噻唑燒2〇4mg。 (5) 將上述化合物204mg溶於甲醇1〇mL中，在室溫添 加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯3mL，並攪拌64小時。將反應液 於減壓下濃縮’將殘餘物溶於甲醇中，添加乙酸乙醋，藉 由濾取析出物’得到為白色固體之標題化合物l7〇mg。
IH-NMR (5 0 0MHz, DMSO-d 6) δ2· 10 - 2· 30 (1H, m) , 2· 80 - 4· 10 (16Η，m> , 4· 46-4· 74 (3Η, m) I 6. 10 (1Η, d, J = l. 7Hz)，7. 3 4-7. 37 (1Η, m) , 7. 49 - 7· 52 (2H，m)，7· 56 (1H, d, J = l· 7Hz), 7· 7 9 一 7· 81 (2H，m), 9. 07 (1H, brs), 10.65 (1H, b r s ) · 营施例34 3-((2 3,4 8)-4-{4-[1-(4-氟苯基)_5_吡唑基卜1_六氫吡嗪基卜 2-t1比哈烧獄基h1，3-噻哇燒· 3鹽酸鹽之合成 (1) 使用實施例33(1)之生成物5 7〇g及4_氟苯肼 l.〇5g，藉由與實施例33(2)同樣之手法，得到為油狀物之 1-苄氧羰基_4·[1-(4·氟苯基）-5-吡唑基]六氫吡嗪〇 075g。 (2) 使用上述化合物62mg及1〇〇/0鈀/碳i〇mg，藉由與 實施例33(3)同樣之手法，得到為白色粉末之i-[i-(4-氟苯 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) ·丨丨丨丨丨丨丨訂丨丨丨丨丨丨丨·線丨_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 62 1246510 A7 ί\ί ----— ___B7__ 五、發明說明（62 ) 基吡唑基]六氫吡嗪40mg。 (3) 使用上述化合物40mg及參考例3之標題化合物 4 8mg，藉由與實施例29(〗）同樣之手法，得到為白色粉末 之3-((2S，4S)-l_第三丁氧羰基-4_{4-[1·(4-氟苯基）-5-吡唑 基]-1_六氫吡嗪基}-2-吡咯烷羰基）-l，3-噻唑烷76mg。 (4) 將上述化合物76mg，藉由與實施例33(5)同樣之手 法’付到為白色固體之標題化合物56mg。 iH-NMR (DMSO - d δ2· 00 - 2· 33 (1H, m) , 2· 80 -4· 1 0 (1 6H, m)，4· 4 5 -4· 7 4 (3H, m) , 6· 1 1 (1H, d, J = l· 8Hz), 7· 29 - 7· 36(2H, m), 7· 56 (1H, d, J = l. 8Hz) , 7. 7 8-7. 8 5 (2H, m) , 9. 0 4 (1 H, br s) ， 1 0· 5 1 (1H, b r s) · 實施例3 5 3-((2S，4S)-4-{4-[l-(4-氟苯基）-3-甲基_5_n比唑基；μ。六氫吡 嗪基}-2-Π比洛烧幾基）_i，3_噻哇烧· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將第三丁氧羰基六氫吡嗪l〇3g溶於DMF 600mL 中’在室溫下以20分鐘時間添加雙烯酮56mL並攪拌2小 時。將;谷媒於減壓下餾去後，將殘餘物用乙酸乙醋稀釋， 用水及飽和食鹽水洗淨。乾燥後，藉由將溶媒於減壓下餾 去’付到為淡褐色粉末之乙酿乙酿基_4_第三丁氧幾美； 氩吡嗪129g。 (2) 將上述化合物3.92g溶於乙醇2〇〇mL中，在室溫不 添加4-氟苯肼鹽酸鹽2.36g及分子篩3A 10g，並攪拌4小 時。濾去分子篩’於濾液中添加口比啶，將溶媒於減壓 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ n H ϋ ϋ ί 1=-0、 ϋ ϋ ^1 ϋ 1 ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 1· ϋ ϋ ϋ
五、發明說明（63 1246510 来館去。將殘餘物溶於卩比咬扇虹中，在室溫添加氧氯化 〜3.0mL，並攪拌18小時。將反應液於減壓下濃縮，於殘 餘物中加入水’用乙酸乙醋萃取。將萃取液用飽和食鹽水 洗淨，，乾燥後，於㈣下濃縮。將殘餘物藉切凝膠層析 =精製’得到為褐色油狀物之】第三丁氧幾基叫卜⑷氣 苯基）-3_甲基巧-¾唑基]六氫吡嗪2.03g。 (3) 將上述化合物2 〇3g溶於二氯甲烷2〇瓜[中，於室 溫下添加三氟乙酸4mL並攪拌18小時。將反應液於減壓 下濃縮，於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙 酉曰萃取。將萃取液乾燥後，於減壓下濃縮，得到為褐色油 狀物之1-[1-(心氟苯基）-5-吡唑基]六氳吡嗪i.42g。 (4) 使用上述化合物1 42g及參考例3之標題化合物 L36g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色粉末 之3-((2S，4S)-l-第三丁氧羰基_4·{4-[1-(4-氟苯基）-3_甲基_ 5-咄唑基]-1-六氫吡嗪基卜2_吡咯烷羰基分丨，％噻唑烷 1.85g 〇
(5) 將上述化合物i.85g溶於甲醇10nlL及氣仿5mL 中’添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液5mL，攪拌18小時。 藉由將反應液於減壓下濃縮，得到為白色固體之標題化合 物 1 · 3 7 g 〇 1 H — NMR (DMSO-d 6) δ 2· 1 7 (3H, s), 2. 20-2. 40 (1 Hf m) , 2· 9 0 -4· 3 5 (1 6Η, m) , 4· 4 3-4. 8 2 (3Η, m)，5· 9 5 (1 Η, s) , 7. 2 1-7. 37 (2 Η, m) , 7· 74 - 7· 8 9 (2 Η, m) , 9. 1 3 (1 Η, b r s) , 1 ι · ι 〇 (ι Η, b r s ). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 «i--------訂---------線·«!--------- 63 A7 B7 1246510 五、發明說明（64 ) 實施例3 6 3-((2S，4S)-4-{4-[l-(2_氟苯基）-3-甲基-5-哦唑基卜1·六氫哦 嗪基}-2-Π比略烧羰基）-i，3-噻哇烧· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將實施例35(1)之生成物1.92g溶於乙醇50mL令， 在室溫下添加2-氟苯肼鹽酸鹽1.16g，並攪拌4小時。於 反應液中添加吡啶1 mL，將溶媒於減壓下餾去。將殘餘物 溶於吡啶30mL中溶解，在室溫添加氧氯化磷〖33mL，^ 拌19小時。將反應液於減壓下濃縮，於殘餘物中加水，用 乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食 鹽水依序洗淨，乾燥後，將溶媒於減壓下餾去。將殘餘物 籍由碎滅膠層析法精製，得到為油狀物之1_第三丁氧幾爲 _4-[1-(2-氟苯基）-3-甲基-5-哦唑基]六氫吡嗪〇64〇§。 (2) 將上述化合物64〇mg溶於二氯甲烷1〇mL中，於室 溫下添加三氟乙酸3mL並攪拌3小時。將溶媒於減壓下餾 去，於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氣仿萃取。 將萃取液乾燥後，於減壓下餾去溶媒，得到為油狀物之 氟苯基）-3-甲基_5_π比唑基]六氫吡嗪43〇mg。 (3) 使用上述化合物430mg&參考例3之標題化合物 472mg，藉由與實施例29⑴同樣之手法，得到為淡黃色粉 末之3-((2S，4S)-l-第三丁氧氣苯基）_3_甲 基I吡嗤基]-】-六氫啦嗪基}_2_批咯院幾基Η)·嚷唑烷 7 7 8mg。 (4) 將上述化合物778g溶於二氯〒烷5mL中，在室溫 三氣乙酸5mL，並攪拌1小時。將溶媒於、速懕丁飽土 幌準議)A4規格⑵0 x 297公訂— 將/合媒於減壓下餾去 314018 f靖先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --------訂---------線 1«»------- 64 1246510
五、發明說明（65 )
將殘餘物溶於乙酸乙酯20mL中。於此溶液中添加4m〇1/L 之鹽酸-乙酸乙酯1 ·5mL。藉由濾取析出物，得到為白色固 體之標題化合物608mg。 iH — NMR (5 0 0MHz, DMSO—d 6) δ 2· 0 3 — 2· 2 5 (1H m) , 2 · 1 6 (3 H，s) , 2· 72 - 4· 〇〇 (16 H, m) , 4 4 5 - 4· 7 1 (3 Η, m) , 5. 9 1 ( 1 Η, s) , 7. 32 - 7· 35 (1Η m), 7· 40 - 7. 4 4 (1Η, m), 7. 51-7. 57 (2 Η, m) 9 02 (1Η, brs), 10· 41 (1H, b r s). 實施例37 3-((2 8,4 8)-4-{4-[1-(3-氟苯基）-3-甲基-5-卩比嗤基卜1_六氫1]比 嗦基-Π比哈烧幾基）-1，3-嚷嗤烧· 3鹽酸鹽之合成 (1) 使用實施例35(1)之生成物5· 10g及3-氟苯肼鹽酸 鹽3.22g，藉由與實施例36(1)同樣之手法，得到為黃色固 體之1-第三丁氧羰基-4-[l-(3-氟苯基）_3_甲基_5_哦唑基]六 氫吡嗪1.55g。 (2) 使用上述化合物1.55 g，並藉由與實施例36(2)同 樣之手法，得到為油狀物之1_[ 1-(3-氟苯基）-3-甲基-5_π比峻 基]六氫吡嗪1.12g。 (3) 使用上述化合物1 · 12g及參考例3之標題化合物 1.17g，並藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色粉 末之3-((2 8,48)-1-第三丁氧羰基-4-{4-[1-(3_氟苯基）_3_甲 基-5-卩比唑基]-1-六氫D比嗪}-2-吼洛啶羰基）-1，3-噻唑燒1.97 g。 (4) 使用上述化合物1.97 g，並藉由與實施例36(4)同 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一-tT · W W ΜΜΜ βΜ·! aw 謙 UMB Μ·· MM a··· Μ·· MB ΜΒΙΙ ΜΗ· Μ·· wan ·ΒΜ ΗΜ ϋ 65 A7 B7 !246510 五、發明說明（66 樣之手法，得到為白色固體之標題化合物1.60 g。 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 2' 1 〇 一 2· 3 5 (1H, m) , 2· 1 7 (3 H, s), 2· 90-415 (16 H, to), 4· 46 - 4· 76 (3 Η, m), 5· 98 (1H, S), 7· 11 — 7· 19 (1Η, m), 7· 47-7· 55 (1Η, m) , 7· 59 - 7· 64 (1H, m) , 7· 70 - 7· 73 (1 Η, m)，9· 09 (1Η, brs), 1〇· 79 (1Η, brs)· 實施例3 8 3-((2 8,4 8)-4-{4-[1-(4-氣苯基）-3-甲基_5_11比嗤基]_1_六氫|1比 嗪基卜2-吡咯烷羰基）-1,3-噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1) 使用實施例35(1)之化合物5.Og及4-氣苯肼鹽酸鹽 3 · 5 g，藉由與實施例3 5 (2)同樣之手法，得到為褐色固體之 K第三丁氧羰基-4-[l-(4-氯苯基）-3-甲基-5_哦唑基]六氫Π比 D秦 2.2g。 (2) 使用上述化合物2.2g，藉由與實施例36(2)同樣之 手法，得到為褐色油狀物之氣苯基甲基-5_吼嗤 基]六氫哦嗪1.7 g。 (3) 使用上述化合物i.7g及參考例3之標題化合物 1.5g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體之 3-((2S，4S)-l-第三丁 氧羰基-4-{4·[1-(4-氣苯基）_3•甲基 ％ 11比唾基]-1-六氫吡嗪基}_2_吡咯烷羰基噻唾燒2 8g。 (4) 將上述化合物2.8g溶於乙酸乙酯2〇mL中，於室溫 添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯40M1並攪拌3小時。藉由漁取 析出物，得到為白色粉末之標題化合物2.2g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 緩濟部智慧財產局員X消費合作社印製 線丨·---------
66 314018 A7 1246510 五、發明說明（67 ) lH-NMR (DMSO - d 6) 02· 17 (3H, s) , 2· 25 - 2· 40 (1H, m) , 2 · 9 5 - 4 · 15 (17H, m) , 4. 46 — 4. 77 (3H, m) , 5. 9 7 (1H, s) , 7. 4 8-7. 5 3 (2H, m) , 9. χ3 (1 H, brs), 11. 〇l (1H, brs). 實施例39 3-((28,48)-4-{4_[1-(4-氰基苯基）-3-甲基_5_11比唾基]_1_六氯 D比嗪基}-2-Π比洛燒羰基）_i，3_噻唑烧· 2鹽酸鹽之合成 (1) 使用實施例35(1)之生成物5.0g及4-氰基苯肼鹽酸 鹽3 ·3g ’藉由與實施例3 5(2)同樣之手法，得到為淡黃色 固體之1-第二丁氧幾基·4-[1-(4 -氰苯基）-3 -甲基_5-Π比嗤基] 六氫吡嗪2.7g。 (2) 使用上述化合物2.7g ’並藉由與實施例36(2)同樣 之手法，得到為淡黃色固體之氰基苯基>3_子基_ 5-吡唑基]六氫吡嗪2.lg。 (3) 使用上述化合物2· lg及參考例3之標題化合物 1.8g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體之 3-((2S，4S)-l -第三丁 氧羰基-4-{4-[l-(4-氰苯基）_3_ 甲基 _5_ 吡唑基]-1-六氫吡嗪基}-2-吡咯烷羰基）-13-噻唑烷3.2g。 (4) 使用上述化合物3.2g，藉由與實施例38(4)同樣之 手法，得到為白色粉末之標題化合物2 3g。 lH — NMR (DMSO—d 6) δ2· 19 (3H, s)，2* 20 一 2, 4〇 (1Η, m) , 2· 95 - 4· 15 (17Η, m) , 4· 4 6 - 4. 7 7 (3Η, m), 6· 〇5 (1H，s), 7· 91 (2H，d, j = 9· 0Hz), 8· 〇 8 (2H, d, J = 0Hz) , 9. 13 (1H, br s) , 10. 0 9 (χ H, b r s) · ·ϋ fe^i n ϋ >ϋ ϋ I I n ϋ ·ϋ -ϋ I i_l hTJ a ϋ me— I n ϋ MW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線丨鑄---------
67 314018
1246510 五、發明說明（你） 實施例40 3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基·ΐ_(2_吡啶基）_5_0比唑基]小六氫吼 嗪基}-2-吡咯烷羰基噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 將實施例35(1)之生成物3 92呂溶於乙醇2〇〇mL 中，在至溫下添加2-肼基吡啶l58g、甲磺酸〇 〇94mL及 分子篩3A 10g並撲拌18小時。遽去分子篩，於爐液中添 加吡啶4mL，將溶媒於減壓下餾去。將殘餘物溶於吡啶 2〇〇mL中，在室溫添加氧氣化磷3 〇mL並攪拌18小時。 將反應液於減壓下濃縮’於殘餘物中添加飽和碳酸氮納水 溶m酸乙料取。將萃取液_和食鹽水洗淨，乾 燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉切凝制析法精製， 付到1-第二丁氧幾基-4-[3-甲基比啶基）_5_atfc哇基]六 氫吡嗪230mg。 (2) 將上述化合物230mg溶於二氯乙烷1〇mL中，於室 溫下添加三氟乙酸2mL並攪拌i小時。將反應液於減屋下 濃縮，於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氣仿萃取。 將萃取液乾燥後，於減壓下濃縮，得到丨_[3_甲基_M2•吡 啶基）-5-吡唑基]六氫吡嗪i8〇mg。 (3) 使用上述化合物180mg及參考例3之標題化合物 222mg，#由與實㈣29⑴同#之手&，得到為淡黃色油 狀物之3-((2 S，4S)-1_第二丁氧羰基_4_《4_[3 -甲基-1-(2-¾ 咬基）-5-吼嗤基]-1-六氫批嗪基}_2_吡咯烷羰基-噻唑 烧 284mg 〇
(4) 將上述化合物284mg溶於甲醇4mL及氯仿2mL 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .·--------訂i ϋ n ϋ ϋ MmmMf mmamw I / ϋ ·ϋ n ϋ 68 1246510
五、發明說明（69 ) 中，添加4m〇l/L鹽酸-乙酸乙酯溶液6mL，攪拌2小時。 藉由將反應液於減壓下濃縮，得到為白色固體之標題化合 物 17 6 m g 〇 4-NMR (DMSO-d 6) 5 2· 19 Uh, s)，2· 24一2· “ (lH，m),2.8 8 — 4.2 0 (1 6H,m),4.4 2 — 4 8 〇(3H, m), 5· 9 9 (1H, s), 7· 30 - 7· 40 (1H, m), 7· 77 (1 H，d , J = 8 · 3 Η z ) , 7 · 9 2 - 8 · 〇 1 (1 η, m) , 8 · 4 6 - 8 · 5 4 (1H, m) , 9· 14 (1H, br s) , u· 〇5 (1H, brs) · 實施例4 1 3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(3-吡啶基）_5-吡唑基]]_六氫吡 嗉基卜2-吼嘻燒幾基）-l，3-噻唑烷· 3順丁烯二酸鹽之合成 (1) 將3-胺基吡啶20g溶於濃鹽酸i25mL中，在_1(Γ(： 以20分鐘時間添加亞硝酸鈉15g之水溶液4〇mL，在〇〇c 攪拌2小時。將此溶液在-2°C以20分鐘時間添加氣化錫 (II)80g之濃鹽酸溶液200mL，並攪拌14小時。濾、去析出 物且加冰，以50%氫氧化鉀水溶液調為強鹼性後，用二氯 甲烷萃取。將萃取物乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶 於乙酸乙酯400mL中，在冰冷下添加4m〇1/L之鹽酸-乙酸 乙酯55mL，藉由濾取析出物，得到為淡黃色固體之3_肼 基吡啶2鹽酸鹽18g。 (2) 將上述化合物3.5g懸浮於乙醇中，在室溫 下添加實施例35(1)之生成物5.〇g、分子篩3A 1〇g及吡啶 20mL，並攪拌2小時。於反應液中添加吡啶1〇〇mL,過濾， 將濾、液於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於ϋ比咬1 〇〇mL中，在 本紙張尺没過用T國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐 314018 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ,·--------訂---------線丨«· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 69 Ϊ246510 五、發明說明（7〇 ) :溫：加氧氣化磷3舰，並攪拌Η小時。將反應液於減 Ϊ下濃縮’於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氣仿 1取1萃取液乾燥後’於減W溶媒。將殘餘物藉 切凝㈣析法精製，得到為褐色固體之卜第三丁氧幾基 [3甲基1-(3-11比咬基）_5_0比嗤基】六氮口比嗓】 (3) 使用上述化合物l 3g，藉由與實施例36(2)同樣之 手法，得到為褐色油狀物之1-[3-甲基小（3,咬基）_5_D比峻 基]六氮D比嗦876mg。 (4) 使用上述化合物〇 876g及參考例3之標題化合物 〇._g，藉由與實施例29⑴同樣之手法，得到為褐色油狀 物之3-((2S，4S)-l·第三丁氧羰基_4_{4_[3甲基小（3_吼啶 基）-5-吡唑基]-；!_六氫吡嗪基卜2_吡咯烷羰基卜丨，^噻唑烷 1.5g。 (5) 將上述化合物1 5g溶於乙酸乙酯2〇mL中，在室溫 添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯4〇mL並攪拌14小時。反應後， 添加水及lmol/L鹽酸，分取水層，以1〇m〇1/L氫氧化鈉水 溶液調為強鹼性後，用氯仿萃取。將萃取物乾燥後，於減 壓下濃縮，將殘餘物溶於乙醇lOOmL中，於冰冷下添加順 丁烯二酸950mg之乙醇20mL，藉由濾取析出物，得到為 白色粉末之標題化合物l.Og。 1 H — NMR (DMSO - d$) δ1· 60 - 1· 7 8(1H, s), 2· 17 (3H, s) , 2· 50 - 3· 9 0 (2 0H, m) , 4· 42 - 4· 71 (4H m), 5. 91 (1 Η, s),6· 19 (6Η, s>,7· 49 - 7· 53 (1 Η, m) , 8 . 1 2 - 8 · 1 6 (1 Η, m) , 8 · 1 8 - 8 · 5 0 (1 Η, m), 8· 98 — 8.99 (1 Η, m). _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 70 ▲ 314018 1246510
、發明說明（ 71
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3_((2S，4S)_4-{4-[3-甲基-1-(4-吡啶基）-5-吡唑基]_；!•六氫吡 嗦基卜2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷· 3順丁醯二酸鹽之合成 (1) 將4-氯吡啶鹽酸鹽i4g添加至肼一水合物5〇mL 中’並在120°C攪拌1小時。於反應液中添加im〇1/L氫氧 化納水溶液100mL及食鹽，用乙酸乙酯萃取。將萃取物乾 燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯l〇〇mL中， 在冰冷下添加4mol/L之鹽酸乙酸乙酯50mL，藉由攄取析 出物’得到為淡黃色固體之4-肼基吡啶2鹽酸鹽16g。 (2) 使用上述化合物3.5g及實施例35(1)之生成物 5.〇g’藉由與實施例41(2)同樣之手法，得到為淡黃色固體 之1-第三丁氡羰基_4-[3-甲基·1-(4-吡啶基）-5_吡唑基]六氫 吡嗪3.4g。 (3) 使用上述化合物3·4g，藉由與實施例36(2)同樣之 手法’得到為淡黃色固體之1-[3·甲基-1-(4-吡啶基）_5_吼嗤 基]六氫吡嗪2.4g。 (4) 使用上述化合物2.4g及參考例3之標題化合物 2.5g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體之 3-((2S，4S)-l-第三丁 氧羰基_4_{4-[3 -甲基_1_(4-0 比唆基）-5_ 吡唑基卜1-六氫吡嗪基}-2-吡咯烷羰基）_1，3_噻唑烷4 lg。 (5) 使用上述化合物4· lg，藉由與實施例41(5)同樣之 手法，得到為白色粉末之標題化合物4.3 g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 71 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 一一 ϋ ·1 I i ϋ 1 I ϋ ϋ I ·ϋ I i ·ϋ ϋ i_i ϋ I- ϋ ϋ I ϋ ϋ n - A7 B7 1246510 五、發明說明（72 ) 1 H —NMR (DMSO— d 6) 5 1 · 6 0 — 1 . 8 Ο (1 H, m) , 2 · 18 (3Η, s) , 2· 55 — 3· 9 0 (2 0Η, m) , 4· 43 —4· 72 (4Η, m), 5· 98(1 Η, s), 6. 18 (6 Η, s), 7. 9 2-7. 9 4 (2 Η, m) , 8 · 6 1 - 8 · 6 3 (2 Η, m) · 實施例43 3-((2S，4S)-4· {4-[ 1-(5-氰基-2-卩比啶基）-3-甲基-5-口比唑基卜 1-六氫吡嗦基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合 成 (1) 將2_氯-5-氰基吡啶5.0g溶於THF 100mL中，添加 肼一水合物9.OmL並回流3小時。將反應液於減壓下濃 縮，於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽，用乙酸 乙酯萃取。將萃取物乾燥後，於減壓下濃縮，得到為薄茶 色固體之2-氰基肼基吡啶4.3g。 (2) 將上述化合物2.6g懸浮於乙醇200mL中，在室溫 下添加實施例35(1)之生成物5.0g、分子篩3A 10g及甲續 酸2.6g並攪拌18小時。於反應液中添加吡啶1〇mL，將分 子篩3 A過濾除去，濾液於減壓下濃縮。將殘餘物溶於吡 啶200mL中，在室溫添加氧氯化磷3 8mL並攪拌15小時。 將反應液於減壓下濃縮，於殘餘物中添加飽和碳酸氳鈉水 溶液，然後用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水 依序洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽凝膠 層析法精裝，付到為淡黃色固體之第三丁氧叛基_4_[ι_ (5-氰基-2-α比咬基）-3-甲基-5-D比唑基]六氫吡嗪13g。 ^3)使用上述化合物1.3g’ n由與實施例36(2)同樣之 314018 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·--------訂---------線丨_ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 72 1246510
五、發明說明（73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 手法，得到為褐色固體之U♦氛基·2_批咬基）小甲基_ 5-吡唑基]六氫吡嗦i.lg。 ⑷使用上述化合物Klg及參考例3之標題化合物 〇.900g ’藉由與實施例29⑴同樣之手法，得到為白色固體 之3-((2S，4S)-l-第三丁氧幾基氰基n定基） 3-曱基-5·吼唾基}]六氫批嗪基）_2_哦咯烷羰基）^,3·嚷唾 烷 1.6g。 (5)使用上述化合物1 6g，藉由與實施例38(4)同樣之 手法，得到為白色粉末之標題化合物1 3g。 lH-NMR(DMSO —d6) S2· 21 (3h, s) , 2 2 5 —2 u(1H, m) , 2· 95-4· 19 (17H,见），4 4 7 —4 7 7 (3h, ^ 6- 〇5 (1H, s) , 7. 97 (1H, d, J=8. 7Hz) , 8. 3 7 (1H, dd, J = 8： 7, 2. 3Hz), 8. 93 (1H, d, J = 2. 3 H 2 ) , 9 · 1 5 (1 H, b r s )，1 0 · 8 0 (1 H, b r s ) · f施例44 3-{(2 8,48)-4-[4-(3-三氟甲基-1_苯基_5_11比唑基）_;1_六氫吡 嗪基]-2-吡咯烷羰基卜13 —噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1)將1·苄氧羰基六氫吡嗪19.〇g溶於吡啶i50mL中， 在室溫添加乙酸酐9. OmL，並攪拌18小時。將反應液於減 壓下濃縮’於殘餘物中添加丨0〇/〇檸檬酸水溶液，用乙酸乙 醋萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下 濃縮，得到為油狀物之4-乙醯基_1_苄氧羰基六氫吡嗪22.6g 〇 __(2)將上述化合物7.12g溶於四氫呋喃150mL中，於_ 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 73 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # ·11111 線丨_---------
五、發明說明（74 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 74 1246510 78°C將lmol/L I甲石夕烧基胺化經_四氣口夫喃溶液41社以 40分鐘時間滴入。在該溫度攪拌i小時後，於反應液中添 加-氟乙&L乙SI 4,85mL之四氫咲喃溶液2GmL，慢慢升溫 至室溫，並攪拌18小時。於反應液中添加飽和氣化銨水溶 液，用乙酸乙醋萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾 後’於㈣下濃縮。將殘餘物藉由發凝膠層析法精製，得 到為淡黃色固體之】4藉r箕4 一# i卞虱羰基-4-二鼠乙醯乙醯基六氫吡 嗪 7.3 5g。 (3) 使用上述化合物1 96g及苯肼〇 54〇mL，藉由與實 施例36(1)同樣之手法，得到為油狀物之i•〒氧幾基心（3 三氟甲基-1-苯基-5-吼唑基）六氳吡嗪〇 416g。 (4) 使用上述化合物416mg，藉由與實施例33(3)同樣 之手法，得到為白色固體之^(夂三氟甲基苯基_5_吡唑 基）六鼠卩比嗦286mg。 (5) 使用上述化合物286mg及參考例3之標題化合物 280mg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為淡褐色粉 末之3 {(2S，4S)小第二丁氧羰基_4_[4_(3_三氟甲基“苯基 -5-卩比唑基）-1-六氫吡嗪基]吡咯烷羰基噻唑烷 322mg ° (6) 使用上述化合物322mg，藉由與實施例33(5)同樣 之手法，得到為白色固體之標題化合物294mg。 314018 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·--------訂---------線 —f» 1246510 A7 _____B7 五、發明說明（75 ) 1H — NMR (DMSO-d 6) δ2. 〇〇 一 2· 28 (1H, m) , 2· 8〇 — 4· 0 0 (16H, m) , 4· 4 4 —4· 7 4 (3H, m) , 6· 6 4 (1H, s), 7· 44 - 7· 49 (1H, m), 7 54 - 7· 59 (2H, m), 7· 77 — 7· 79 (2H, m), 9· 03 (1H, brs), 10. 55 (1H, b r s ). 實施例45 3-{(2S，4S)-4-[4-(lH-吲唑-3-基六氫吡嗦基]-2_吡咯烷 戴基}-l，3_唾哇烧· 3鹽酸鹽之合成 (1) 使用1-(1H-吲唑-3-基）六氫吡嗦i78mg及參考例3 之標題化合物264mg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得 到為無色透明油狀物之3-{(2S，4S)-l-第三丁氧羰基-4-[4- (1H-吲嗤-3-基）-1-六氫吡嗪基μ2_吡咯烷羰基卜丨，％噻嗤烷 442mg 〇
(2) 將上述化合物442mg溶於甲醇i〇mL及氯仿5mL 中，添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液5mL，並攪拌18小聘。 將反應液於減壓下濃縮，得到為白色固體之標題化合物 2 1 Omg ° 1 Η-NMR (DMSO - d6) δ2· 20 - 2· 48 (1H, m), 2· 90 -4· 30 (16H, m) , 4· 41-4· 80 (3H, m) , 7. 02 (1H, t，J = 6· 9H z) , 7· 2 5-7· 4 6 (2H, m) , 7· 7 9 (1H, d, J = 8· 4Ηζ), 9· 20 (1Η· brs), 10· 7 8(1Η，brs), 1 2. 26 (1Η, s) , 1 2. 34 (1Η, b r s). 實施例46 3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基-6-甲氧基-2-喹琳基）_1_六氫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 I .^1 1^— I I ϋ ϋ ϋ I _ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ^1 ϋ n n ϋ ϋ n ϋ _ 75 1246510 A7 B7 五、發明說明（76 吡嗦基]-2-吡咯烷羰基卜1，3_噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 將對甲氧基苯胺l〇g溶於甲苯l〇〇mL _，添加三 氟乙醯乙酸乙酯12mL及分子篩4A 5.0g並回流2小時。 將分子篩4A過濾除去，並將濾液於減壓下濃縮。於殘餘 物中添加75%聚磷酸40mL，並在1301攪拌2小時。將反 應溶液注入冰水中，濾取析出物，乾燥後，藉由氯仿_乙醚 (1 ·· 2)之混合溶液洗淨，得到為白色固體之4_三氟甲基 羥基-6-甲氧基喹啉4.9g。 (2) 將上述化合物4·9g添加於氣氧化磷8 〇mL中，在 1〇〇 c攪拌3小時。於反應液中加冰，繼而添加4m〇l/L氫 氧化納水溶液調為強鹼性後，藉由濾取析出物，得到為白 色固體之2·氣-4-三氟甲基-6-甲氧基喹啉4.9g。 (3) 將六氫吡嗪l〇g於13(TC熔解，添加上述化合物 4.9g，並攪拌2小時。於反應混合物中加入水，用乙酸乙 醋及氣仿萃取。將萃取液乾燥後，於減壓下餾去溶媒，將 殘餘物藉由矽凝膠層析法精製，得到為黃色固體之^(4_ 三氟曱基_6_甲氧基-2-喹啉基）六氫吡嗪5 7g。 (4) 使用上述化合物1 · 1 g及參考例3之標題化合物 〇.900g’藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)-l-第三丁氧魏基-4-[4-(4_三氟甲基_6_甲氧基 -2-喹琳基）-1-六氫吡嗪基]-2-吡咯烷羰基卜丨，3_噻唑烧 1.7g。 (5) 使用上述化合物1.7g，藉由與實施例38(4)同樣之 手法，得到為黃色粉末之標題化合物1 6g 314018 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 · ϋ 1 I n ϋ II ϋ J < I MM a··· MB* MM Mm I IBM ema§ ml ϋ ϋ IB.1 ·ϋ ϋ ϋ 76 1246510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 77 A7 五、發明說明（77 1 Η — NMR (DMSO— d ¢) 52· 30 — 2· 45 2· 95 — 3. 17 (3H, m) , 3. 2 5 — 4. 2 5 (1 5H, m) , 4. 48 — 4. 7 8 (5H, m) , 7· 16 (1 Η, brs) , 7. 4 5 (1 Η, dd, J = 9. 〇, 2· 4Ηζ)，7. 74 (lH, s)，7· 8 0 (1Η, d, J = 9. 〇η ζ), 9· 16 (1 Η, brs), 11, 06 (1Η, brs). 實施例4 7 3-{(2 8,48)-4-[4-(4-三氟甲基-8_甲氧基_2-喹啉基）_1_六氫 吡嗦基]-2-吡咯烷羰基}-1，3_噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將鄰甲氧基苯胺50g及4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯 71.3M1溶於苯800mL中，添加對甲苯磺酸一水合物 7·72g，並加熱回流20小時。將反應液於減壓下濃縮，添 加飽和碳酸氬鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。將萃取液用 飽和食鹽水洗淨，乾燥後’於減壓下濃縮。於殘餘物中添 加75%聚磷酸300mL，在9(rc攪拌6小時。將反應溶液注 入冰水3L中，濾取析出之固體。將此物溶於乙酸乙酯中， 用飽和被酸乳納水溶液、水及飽和食鹽水依序洗淨，乾燥 後，於減壓下濃縮，得到為淡褐色固體之含有4 _三氟甲基 -2-經基_8-甲氧基喹啉之混合物31 7g。 (2) 於上述化合物3 1.7g中添加氯氧化磷48 6mL，在
100°C攪拌2小時。於反應液中加人冰水，再添加5m〇i/L 氫氧化鈉調為強鹼性後，藉由濾取析出物，得到為淡褐色 固體之含有2-氯-4-三氟甲基-8-甲氧基喹啉之混合物 34_2g 〇 _^六ΑΠ比嗪25.8g於13(TC熔解，添加上述化合 (CNS)A4 ^ (210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ·--------訂---------線丨·» 1246510
13 · lg，並攪拌3小時。於反應液中加入水， 用乙酸乙酯萃 取。將萃取液乾燥後，於減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽 膠管柱層析法精製，得到為淡黃色固體之1_(4_三9氣甲灵/ 8-甲氧基-2-喹啉基）六氫吡嗪5.21g。 (4) 使用上述化合物〇.93化及參考例3之標題化合物 〇.891g’藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為黃色固體 之3-{(2S，4S)-l·第三丁氧羰基_4-[4-(4-三氟甲基_8_甲氧基 -2-喹啉基）-1-六氫吡嗪基]-2-吡咯烷羰基卜1，3_嚷σ坐烧 1.82g 〇 (5) 將上述化合物1.82g溶於4.1mol/L鹽酸_乙醇溶液 ImL，並於室溫攪拌3小時。將反應液於減壓下濃縮，添 加飽和碳酸氮鈉水溶液，且用氯仿萃取。將萃取液用飽和 食鹽水洗淨，乾燥·後，餾去溶媒。將殘餘物藉由HPLC精 製’添加4· lmol/L鹽酸-乙醇溶液ImL，於減壓下濃縮， 得到為白色粉末之標題化合物0.310g。 1 H —NMR (DMSO - d 6) δ2· 11 (1Η, m), 2. 67 — 3. 92 (20H, m) , 4· 29 - 4· 78 (3H, m) , 7· 04 (1H, m)，7. 17 — 7. 25 (2 H, m) , 7. 5 5 (1 H, s)，8· 98 (1H, br s), 10.46(1 H, brs〉· 實施例48 3-{(2S，4S)_4_[4-(2-三氟甲基-6-羥基-4-唾琳基）-1-六氫口比 嗪基]-2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1)將對甲氧基苯胺l〇g溶於甲苯lOOmL中，添加三 氟乙醯乙酸乙酯12mL及分子篩4A 5.0g，並回流2小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I · -ϋ n ϋ ϋ ·ϋ I 一 · ϋ ϋ I 1· I ϋ —ϋ I —ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78 1246510 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 79 五、發明說明（乃） 將分子篩過濾除去，將濾液於減壓下濃縮。於殘餘物中添 加75%聚磷酸40mL，並在13(rc攪拌2小時。將反應溶液 注入冰水中，濾取析出物，將析出物乾燥後，添加氯仿· 乙醚（1 : 2)之混合溶液，過濾除去不溶物，藉由將濾液於 減壓下濃縮，得到為油狀物之含有2•三氟甲基_4_羥基_6_ 甲氧基嗤琳之混合物8.lg。 (2) 使用上述混合物81g及氯氧化磷12mL，藉由與實 施例46(2)同樣之手法，得到為白色固體之4_氯_2_三氟甲 基-6-甲氧基嗤琳4.2g。 (3) 使用上述化合物4 2g及六氫吡嗪1〇g，藉由與實施 例46(3)同樣之手法，得到為淡黃色固體之1β(2_5氟甲基 -6 -甲氧基-4_喹啉基）六氫吡嗪36g。 (4) 使用上述化合物2.2g及參考例3之標題化合物 1.7g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體之 3-{(2S，4S)_l-第三丁氧羰基_4_[4_(2•三氟甲基甲氧基_4_ 喹啉基）-1-六氫吡嗪基卜2_吡咯烷羰基}_l53_噻唑烷3 6g。 (5) 將上述化合物3.6g溶於乙酸乙酯2〇mL中，在室溫 添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯1〇〇mL，並攪拌1〇小時。濾取 析出物，用氯仿洗淨。將其水溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液 調為鹼性後，用氣仿萃取。將萃取液乾燥後，於減壓下濃 縮，得到為白色固體之3_{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-6-甲 氧基-4-嗤啉基六氫喵嗪基卜2_0比洛烧羰基}_丨，3_噻嗤 烷 2.8g 〇 __ (6)將上述化合物Llg溶於二氯甲烷40mL中，在-78 Μ氏張尺度顧中關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ297公髮） ----- 314018 1 ^1 ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I It n I MmmE ft— I tMMr V ， 1 ·ϋ ϋ n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線丨參-------
五、發明說明（ 1246510 t添加三漠化删〇_96祉，並於室溫下攪拌4小時。於反應 液中添加飽和碳酸氩鈉水溶液，且用乙酸乙輯萃取。將萃 取液用飽和食鹽水洗淨及乾焯德 祀綠俊，將殘餘物藉由HPLC精 =°將其精製物溶於乙酸乙g旨’添加4mGi/L鹽酸-乙酸乙 酉曰’藉由濾取析出物’得到為淡黃色粉末之標題化合物 236mg 〇 — (DMSO 一 d 6) δ2. 10— 2.39(1H，m) 2 8 9_ 3. 9 9 (17H, in) , 4· 4 8-4· 7 7 (3H, m) , 7. 2 5 (1H, s)，7· 32 (1H, d, J = 2· 4Hz) , 7· 43 (1H, dd, J = 9 〇, 2· 4Hz) , 7· 98 (1H, d, J==9 〇Hz) , 9 〇9 (ih, br s) , 10. 42 (1H, br s) , 1 〇. 53 (1H, brs). 實施例49 {(2S,4S) 4_[4-(6-二氟甲乳基·2_三氟甲基·4_喹啉基）_卜 八氫吡嗪基]-2_吡咯烷羰基卜ι3_噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 將4-三氟甲基苯胺25 〇g及三氟乙醯乙酸乙酯 22.7mL溶於乙酸i4〇mL，在室溫攪拌23小時。將反應液 於減壓下濃縮，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。 將萃取液用飽和食鹽水洗淨及乾燥後，於減壓下濃縮。於 殘餘物中添加二苯醚140mL，並在250°C攪拌1.5小時。 於反應液中添加己燒140mL，藉由濾取析出物，得到為白 色結晶性粉末之6-三氟甲氧基_2_三氟甲基_4_羥基喹啉 12.0g 〇 (2) 使用上述化合物i2.〇g，藉由與實施例46(2)同樣之 手法，得到為白色固體之4_氯-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基 314018 #--------訂---------線丨«i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 1246510
喹啉12.1g。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 使用上述化合物12.lg，藉由與實施例46⑺同樣之 手法，得到^炎黃色固體之W6_三氟子氧基_2_三氟甲基-4-喹啉基）六氫吡嗪14.3g。 土 (4) 使用上述化合物402mg及參考例3之標題化合物 300mg’藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之Mpwsw•第三丁氧幾基·M4_(6_三氟甲氧基_2_三氣 甲基-4-喹啉基）-1_六氫吡嗪基]_2_吡咯烷羰基}4,3-噻唑 烧 601mg。 (5) 使用上述化合物6〇lmg，藉由與實施例29(2)同樣 之手法，得到為微黃色粉末之標題化合物521 mg。^H-NMR (DMSO- d 6) δ2· 4 6 (lH, m) , 3· 〇3 一3 25 (3H, m) , 3· 3 卜 4· 0 5 (1 3H, m) , 4· 2 4 (1H, m) 4 5 2 -4· 8 5 (3H, m) , 7· 5 2 (1H, s)，7· 9 2 (1H, d ’ 】· ==9· 2H z)，8 · 0 2 (1 H, s)，8· 3 1 (1 H, d, J = 9· 2H z ) , 9 · 2 5 (1 H, b r s ) , 1 0 · 1 9 (1 H, b r s) · 實施例5 0 3-{(2S54S)_4-[4-(2•三氟甲基_8-羥基-4-喹琳基）-i_六氫吼 Π秦基]-2-吡咯烷羰基}-l，3-噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1)將鄰甲氧基苯胺50g及4,4,4-三氟乙醯乙酸乙g旨 71.3mL溶於苯800mL中，添加對甲苯磺酸一水合物 7·72g，加熱回流20小時。將反應液於減壓下濃縮，添加 飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和 食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。於殘餘物中添加75% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 81 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 一δτ ϋ ·ϋ *^1 ϋ ϋ l_i 1 ϋ ϋ ^1 ι I ϋ n I ϋ ϋ 1 I ϋ n ϋ ϋ n ·ϋ ^1 , 1246510 A7 B7 五、發明說明（82 聚碟酸3(H)mL，在9代攪拌6小時。將反應溶液注入冰水 3L中，濾取析出之固體。將此物溶於乙酸乙酯中，用飽和 石反酸氩鈉水溶液 '水及飽和食鹽水依序洗淨，乾燥後，於 減壓下濃縮，得到為淡褐色固體之含有2_三氟甲基羥基 甲氧基喹啉之混合物31.7g。 (2) 於上述化合物31.7g中添加氯氧化磷48 6mL，在 100°C攪拌2小時。於反應液中加冰，再添加5m〇i/L氫氧 化鈉調為鹼性，藉由·濾取析出物，得到為淡褐色固體之含 有4-氯-2-三氟甲基-8-甲氧基喹啉之混合物34 2g。 (3) 將/、氫D比嗪25.8g於13CTC溶解，添加上述化合物 13.1g並攪拌3小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃 取將萃取液乾燥後，於減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽凝 膠管柱層析法精製，得到為黃色固體之1β(2_三氟甲基_8_ 甲氧基·4_喹啉基）六氫吡嗪8.48g。 (4) 使用上述化合物〇.933g及參考例3之標題化合物 〇.891g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)-l·第三丁氧羰基·4_[4_(2_:氟甲基_8_甲氧基 -4-喹啉基）_;ι-六氳吡嗪基]_2_吡咯烷羰基卜^·噻唑烷 1.54g 〇 (5) 使用上述化合物394mg，藉由與實施例48(6)同樣 之手法，件到為黃色粉末之標題化合物1 〇 9 m g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) • -----—丨訂-丨丨丨丨丨---線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 82 A7 1246510 B7___ 五、發明說明（83 ) 1 H-NMR (DMSO-d β)δ2. 34(1H, m),2. 90-4. 23 (17 H, m), 4. 48 — 4. 81 (3H, m) , 7. 22 ( 1 H, dd, J =1· 5, 7. 2Hz) , 7. 3 6 (1 H, s ) , 7· 49〜7· 59 (2H, m )，9 . 15 ( 1 H, brs), 10· 16 (1H, brs) 10 77 (1 H, brs). 實施例5 1 3-{(2S，4S)-4-[4-(8 -乙氧基-2-三氟甲基-4-喹啉基六氫 口比嗦基]-2 -吼洛烧幾基}-1，3 -嚷σ坐烧· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將實施例50(3)之生成物4.86 g溶於二氯甲烧，在 -7 8°C添加三溴化硼7.39mL並於室溫攪拌3小時。將反應 液注入水中，添加碳酸氫鈉以調為PH8，用氯仿萃取，以 飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮，得到為淡黃色 固體之1-(2-三氟甲基-8-羥基-4-喹啉基）六氳ϋ比嗦i.52g。 (2) 使用上述化合物〇.648g及參考例3之標題化合物 〇.595g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為微黃色固 體之3_{(2S，4S)-；l_第三丁氧羰基_4_[4-(2-三氟甲基_8_經基 -4-喹啉基）_ι_六氫吡嗪基卜2-吡咯烷羰基卜丨，3_噻唑燒 1.30g 〇 (3) 將氫化鈉40mg懸浮於DMF lmL中，於冰冷下添 加上述化合物291mg並攪拌10分鐘。於反應液中添加對 甲苯續酸乙酯200mg，並在70°C攪拌4小時。於反應液中 加入水，用氯仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，乾燥 後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法精製， 得到黃色固體之3-{(2S，4S)_l-第三丁氧羰基_4_丨扣（8_ 本紙張尺度翻中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ------- 314018 (請先閱讀背面之注音W事項再填寫本頁) -------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 H -I ϋ I n I ϋ I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ I I - 83 1246510 A7 B7 五、發明說明（84 ) 乙氧基-2-三氟曱基-4-喹琳基）-1_六氫吡嗦基卜2-吡咯烷羰 基}-1，3_噻峻烧280mg。 (4)使用上述化合物280mg，藉由與實施例47 (5)同樣 之手法’付到為黃色粉末之標題化合物141 m g。 i Η-NMR (DMSO-d 6)δ1·57(3Η, t, J = 6.9Hz)，2. 54 (lH，m)’ 3· 02 - 4· 17 (16 H, m), 4· 19 — 4· 46 (3H，m)，4· 51 - 5· 18 (3H，m) , 7· 42 (1H, m)，7· 51 (1H，s)，7. 73-7· 77 (2H，m)，9· 33 (1H, br s) , 10. 9 4 (1H, b r s). 膏施例5 2 3-{(2S，4S)-4-[4_(2-三氟甲基-8-異丙氧基_4_喹琳基彡—丨-六 氫眼嗪基]-2 -D比略烧羰基}-1，3-噻唾烧· 3鹽酸鹽之合成 (1) 使用實施例51 (2)之生成物291 mg及對甲苯磺酸異 丙氧酯161 mg，藉由與實施例51(3)同樣之手法，得到為無 色油狀物之3-{(2S，4S)_l-第三丁氧幾基_4_[4_(2•三氟甲基 -8-異丙氧基-4_喹啉基）-1-六氫吡嗪基]_2_吡咯烷羰基卜u 噻嗤娱：28mg。 (2) 使用上述化合物28mg，藉由與實施例29(2)同樣之 手法，得到為黃色粉末之標題化合物1 〇mg。 JH^NMR (DMSO^-d 6) δ 1 . 4 3 (3H, s) , ι. 45 (3H, s), 2· 45 (1H, m)，3. 〇4 —3· 26 (6H, m)，3 6 卜4 〇3’ (10H，m)，4· 22 (1H，m)，4. 50 — 4· 97 (4H, m)，7 40 (1H，m)，7· 44 (1H, s) , 7· 67 — 7· 69 (2凡 m),. 9· 2 4 (1H, b r s) , 10. 99 (1H, brs). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 84 1246510 Α7 ________ Β7 五、發明說明（85 ) 眘施例5 3 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 3-{(2S，4S)-4_[4_(8-三氟甲氧基-2_三氟甲基_4_喹琳基）-；1-六氫吡嗪基]-2-吡咯烷羰基卜1,3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 使用2-三氟甲基苯胺5.10g，藉由與實施例47(1) 同樣之手法，得到為白色粉末之8_三氟甲氧基_2_三氟甲基 -4-羥基喹啉〇.345g。 (2) 使用上述化合物345mg，藉由與實施例47(2)同樣 之手法，得到為橙色油狀物之4·氣_8_三氟甲氧基_2_三氟 甲基喹琳3 16mg。 (3) 使用上述化合物316mg，藉由與實施例47(3)同樣 之手法，得到為黃色油狀物之1-(8-三氟甲氧基三氟甲 基-4-嗤琳基）六氫[1比嗪349mg。 (4) 使用上述化合物349mg及參考例3之標題化合物 26 lmg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)-l_第三丁氧羰基_4-[4_(8_三氟甲氧基三氟 甲基-4-喹啉基）-1_六氫吡嗪基吡咯烷羰基卜丨，％噻唑 烷 513mg。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5) 使用上述化合物513mg，藉由與實施例47(5)同樣 之手法’付到為白色粉末之標題化合物3 6 5 m g。 | Η- NMR (DMSO-d 6)02·26(1Η, ιη)，2·80-4· 19 (1 7Η, in) , 4. 3 0-4. 7 2 (3Η, m) , 7. 3 8 (1 Η, s) , 7. 68 (1Η，dd，J = 7. 9, 7. 9Ηζ), 7· 82 (1Η, d, J = 7. 9Ηζ) , 8. 0 6 (1 Η, d, J = 7. 9Ηζ) , 9. 0 6 (1 Η, br s), 1 〇· 8 4 (1Η, b Γ S) · ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公髮） 85 314018 1246510
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例54 3-((2S，4S)-4-{4-[8-(2,2,2i 氟乙氧基）_2_三氟甲基_4_喹啉 基]-1-六氫耻嗪基}-2|各㈣基}]，3♦找.2鹽酸鹽 之合成 (1) 將實施例51(2)之生成物345m溶於DMF3mL中， 添加碳酸鉀164mg及甲磺酸2,2,2_三氟乙酯212mg，並在 l〇〇°C攪拌5小時。於反應液中加入水，用氯仿萃取。將萃 取液用飽和食鹽水洗淨及乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘 物藉由矽凝膠管柱層析法精製，得到為黃色油狀物之夂 ((2S，4S)_1-第三丁氧羰基_4_{4_[8气2 2 2三氟乙氧基）_2_ 二氟甲基-4-嗤啉基]-1 —六氫卩比嗪基卜2_D比略烧羰基）_丨，3_ 嚷嗤烧283mg。 (2) 使用上述化合物283mg，藉由與實施例47(5)同樣 之手法，得到為白色粉末之標題化合物19mg。 lH-NMR (DMSO-^d 6) δ2. 3 4 (1H, m) , 2. 9 2-4 2 1 (1 7H, m) , 4· 4 9-4· 7 9 (3H, m) , 5· 〇 3 (2H, q, J = 9· 0Hz> , 7· 4 4 (1H, s) , 7· 5 1 (1H, d, J = 7· 5Hz), 7· 68 (1H，dd, J = 7· 5, 8· 4Hz), 7· 7 8 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 9. 16 (1H, b r s) , 10. 8 4 (1H, b r s). 實施例5 5 3-{(2S，4S)-4_[4_(2·三氟甲基-6,8_二甲氧基-4_ 喹琳基）-1- 六氫吡嗪基]-2-吡咯烷羰基}-l，3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1)將2,4-二甲氧基苯胺30g溶於苯400mL中，添加三 氟乙醯基乙酸乙酯34ml及對甲苯磺酸一水合物3.7g，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -------訂---------線丨
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五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回流21小時。將反應液於減壓下濃飨 辰、細’在殘餘物中添加飽 和碳酸氫納水溶液及用乙酸乙醋萃取。將萃取液用飽和食 鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。於殘餘物中添加75% 聚磷酸15〇mL，並在13(rc擾拌2小時。將反應溶液注入 木中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和碳酸氳鈉水溶液、 lm〇l/L鹽酸及飽和食鹽水依序洗淨及乾燥後，於減壓下濃 縮。於殘餘物中加入乙醇，濾去析出物，藉由將濾液於減 壓下濃縮，得到為油狀物之2-三氟甲基_4_羥基_6,8_二甲氧 基喹琳12g。 (2) 使用上述化合物I2g及氣氡化磷17mL，藉由與實 施例46(2)同樣之手法，得到為白色固體之4_氣_2_三氟甲 基-6,8-二甲氡基喹啉I3g。 (3) 使用上述化合物i3g及六氫吡嗪23g，藉由與實施 例46(3)同樣之手法，得到為淡褐色固體之丨_(2_三氟甲基 -6,8-二甲氧基_4_喹啉基）六氫吡嗪13g。 (4) 使用上述化合物1 2 g及參考例3之標題化合物 0.900g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色粉末 之3-{(2S，4S)-l-第三丁氧羰基_4_[4_(2_三氟甲基_6 8_二甲 氧基-4-喹啉基）_1_六氫吡嗪基]_2_吡咯烷羰基卜丨，％噻唑 院 2 · 1 g。 (5) 使用上述化合物1 8g，藉由與實施例38(4)同樣之 手法’得到為淡黃色粉末之標題化合物1 4g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I — — — — — — — 11111111 I
1246510 Α7 __ __ B7 五、發明說明（88 ) 1 H — NMR (DMSO-d 6) δ 2· 2 5 — 2· 4 3 (1H, m) , 2· 9 7〜 3· 1 8 (3H, m) , 3· 2 5-4· 2 0 (2 oh, m) , 4· 4 8-4· 7 0 <3H, m), 6· 84 (1H, d, j = 2· 4Hz), 6· 95 (1H, d J=2· 4Hz), 7· 38(1 H, s), 914(1H, brs), i〇 7 0 (1H, b r s) · 實施例5 6 3-{(28,48)-4-[4-(3,5-二甲基_1_卩比唑基）六氫吡啶基]_2_吡 咯烷羰基}-1，3-噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將肼基甲酸第二丁鞛26.4g溶於乙醇l〇〇mL，添加 1-乙氧羰基-4-六氫吡啶酮34.2g之乙醇8〇mL溶液，攪掉° 一晝夜。添加5%鉑碳2g，於一大氣壓之氫氣下在室溫攪 拌。濾去鉑碳，於濾液中添加4m〇1/L鹽酸_二氧六圜溶液 200mL，加溫至5〇°C。將溶液冰冷，藉由濾取析出物，得 到為白色結晶之1-乙氧羰基_4_肼基六氫吡啶· 2鹽酸鹽 44.4g 〇 (2) 將上述化合物2.9g溶於甲醇1〇mL中，添加三乙胺 3.1mL及乙醯丙酮ilg，於室溫攪拌。將反應液於減壓下 濃縮，添加飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液以 檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗 淨，乾燥後，於減壓下濃縮，得到為油狀物之^乙氣羰基 -4-(3,5-二甲基比唑基）六氫吡啶2 69g。 (3) 將上述化合物2.6g溶於30%溴化氫-乙酸25mL 中，並在室溫攪拌3日。將反應液於減壓下濃縮，以碳酸 中和’用乙酸乙醋萃取。將萃取液以碳酸鉀乾燥 本纸張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公髮） ----------ϋ 314018 Γ 清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -------訂---------線 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 88
五、發明說明（89 ) 1246510 後，於減壓下濃縮，得到為油狀物之4_(3,5_二甲基小批唑 基）六氳吡啶1.12g。 (4) 使用上述化合物592mg及參考例3之標題化合物 9〇lmg，藉由與實施例29⑴同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)-l-第二丁氧幾基-444-(3,5-二甲基-u比唑基） /、氫哦°疋基]-2-B比略燒幾基卜ι，3_噻唾烧834mg。 (5) 將上述化合物834nig溶於甲醇2〇mL及氯仿1〇mL 中，添加4m〇l/L鹽酸-乙酸乙酯溶液1〇mL，並攪拌i8小 時。藉由將反應液於減壓下濃縮’得到為白色固體之標題 化合物415mg。 4-NMR (DMSO-d 6) δ1· 92 5 5 (iih, ^ , 2 9〇 〜4·00(10Η,χη),4·24 — 4·80(4Η，ιη),5·81(1Η m) , 9. 12 (1H, br s) , l 〇. 89 (1 H, br s). ， f施例57 3_{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基_5_苯基吼唑基）六氳吡啶基]_2_ 吡咯烷羰基}-l，3-噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1)將實施例56(1)之生成物5.2g溶於甲醇25mL中， 添加三乙胺5.6mL及二苄醯丙酮3.2g，並於室溫攪拌3 曰。將反應液於減壓下濃縮，添加飽和食鹽水，用乙酸乙 _萃取。將萃取液以10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水依序洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。將 殘餘物藉由矽凝膠層析法精製，得到1-乙氧羰基-4_(3_甲 基-5-苯基-1-B比嗤基）六氫Π比咬3.74g。 |__(2)使用上述化合物3· lg，藉由與實施例56(3)同樣之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐) ' ------ 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_| 線丨# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246510 Λ7 ___B7__ ' ' '------ 一^ 五、發明說明（9〇 ) 手法，得到為結晶物之4-(3-曱基-5-笨基4 _吼峻基）六氫吡 咬。 (3) 使用上述化合物0.796g及參考例3之標題化合物 0.901g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S54S)-l-第三丁氧羰基-4_[4-(3_甲基_5_苯基-卜批 唑基）-1-六氫毗啶基]-2-吡咯烷羰基卜l53_噻唑烧丨43g。 (4) 使用上述化合物1.42g，藉由與實施例3 “4)同樣之 手法，得到為淡黃色粉末之標題化合物丨17g。 1 H_NMR (DMSa-d 6) δ 1· 9 5- 2· 1 2 (2H, m) , 2· 2 〇 (3H, s)，2· 2 2-2· 3 7 (1H, m) , 2· 8 7-3· 2 7 (5H, m)，3· 38-4· 05 (9H, m> , 4· 33-4· 76 (4H, m) , 6· 1 3 (1H, s) , 7· 4 2-7. 5 7 (5 H, m) , 9. 0 9 (1 H, b r s)，10· 7 9 (1H, b r s) , 11· 7 9 (1H, b r s). 實施例58 3-{(2S，4S)-4-[4-(3,5-二苯基-1-卩比唑基）六氫吡啶基]_2_ 吡咯烷羰基卜1,3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 將實施例56(1)之生成物2.6g溶於甲醇10mL，加 入三乙胺2.8mL及二苄醯甲烷2.2g，並在60°C攪拌一晝 夜。將反應液於減壓下濃縮，加入水，藉由濾取析出之結 晶，得到為結晶物之1-乙氧羰基_4_(3,5·二苯基-1-1¾唑基） 六氩11比啶2.7 1 g。 (2) 使用上述化合物2.7g，藉由與實施例56(3)同樣之 手法，得到為結晶物之4-(3,5-二苯基-l_a比唑基）六氩D比变 2」4g〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公髮） 314018 (請先間讀背面之江意事項存填寫本頁) .-------1T---------^丨 ^•1 ϋ ϋ 1 1 ϋ n —m 1246510 A7 ___________ B7 五、發明說明（91 ) (3) 使用上述化合物1 .〇〇g及參考例3之標題化合物 0.9〇lg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為無色透明 油狀物之3-{(2S，4S)_l_第三丁氧羰基-4-[4-(3,5·二苯基-1-吼唾基）六氫吡啶基]-2-吡咯烷羰基卜ΐ，3·噻唑烷1.12g。 (4) 將上述化合物i」2g溶於甲醇20mL及氣仿i〇mL 中，添加4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液i〇mL，並攪拌18小 時。藉由將反應液於減壓下濃縮，得到為白色固體之標題 化合物0.804g。 1 H-NMR (DMSO-d 6) 6 2. 0 0-2. 70 (5H, m) , 2. 8 2- 4 · 1 〇 (1 2 H, m)，4 · 3 7 - 4 . 8 0 (4 H, m) , 6 , 8 5 (1 Η, s ) , 7 · 2 5 — 7 · 6 3 (8 H, m) , 7 · 7 4 — 7 · 9 5 ( 2 H, m) 實施例59 3-{(2S，4S)_4_[4-(3-三氟甲基-i_苯基_5-d比α坐基）六氫吼0定 基]-2-Π比洛烧幾基卜ι，3-噻嗤烧· 2鹽酸鹽之合成 (1) 將三氤乙酸乙酯6.32g溶於第三丁基甲醚10mL， 於室溫依序添加28°/〇甲氧化鈉-甲醇溶液9.40g及4_乙醯基 口比啶4.90g之第三丁基曱醚20niL溶液，並攪拌22小時。 於反應液中添加10%檸檬酸水溶液成為約PH4，濾取析出 物，水洗，藉由乾燥，得到為黃色固體之4-三氟乙醯乙醯 基D比嗤5.46g。 (2) 將上述化合物760mg懸浮於乙醇20mL，於室溫添 加苯肼0.380mL，並攪拌23小時。將反應液於減壓下濃 縮，於殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽 和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-— — — — — — — ·11111111 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91 1246510 五、發明說明（％ ) 凝膠層析法精製，得到為油狀物之4-(3-三氟甲基-l-苯基-5_吡唑基）ti比啶470mg。 (3)將上述化合物47〇nig溶於乙腈50mL中，添加|基 氣化物0.380mL，並加熱回流24小時。將反應液於減壓下 濃縮’於殘餘物中加入乙醚，濾取析出物。將此物溶於乙 醇30mL，於冰冷下添加氳硼化鈉130mg，並於室溫攪拌 22小時。於反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液 用飽和食鹽水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉 由矽凝膠層析法精製，得到為油狀物之丨_节基_4_(3_三氟 甲基-1_苯基_5-Π比唑基）_1，2,3,6_四氫吡啶142mg。 訂 線 (4) 將上述化合物142rng及甲酸銨24〇mg溶於甲醇 20mL，添加1〇%鈀/碳15〇mg，於氮氣蒙氣下加熱回流2 小時。濾去不溶物·後，將濾液於減壓下濃縮，在殘餘物中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將萃取液乾燥後， 於減壓下濃縮，得到為油狀物之4·(3_三氟甲基_丨_苯笑5 咽唑基）六氫吡啶90mg。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (5) 使用上述化合物90mg及參考例3之標題化合物 90mg，藉由與實施例29⑴同樣之手法’得到為白色粉末 之3-{(2S,4S)-l·第三丁氧幾基_4_[4_(3_三氣甲基.卜苯基· 5-吡唑基）六氫吡啶基]-2-吡咯烷羰基卜丨，、噻唑烷 134mg 〇 (6) 使用上述化合物134mg’藉由與實施例33(5)同樣 之手法’付到為白色固體之標題化合物96mg。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 92 314018 A7 1246510 五、發明說明（93 ) 1 Η — NMR (5 Ο OMH z, DMSO— d 6) δ 1 9 0 — 9 • 2· 3 〇 (5 Η， χη)，2·83-4·00(13Η,πι)，4·46 — 4·7ΐ 6· 78 UH，s)，7· 57 一 7. 62 (5H，m) , 9 〇7 “η， r s) , 10-45 (1H, b r s) , 1 1. 8 2 (1 H, b r s) ’ 實施例60 3-{(2S，4S)-4-[4-(l-苯基_1H_四唑_1 2 3 4 5_基）六氫吡啶基卜2吡 咯烷羰基}-1，3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 將1-苄氧羰基異六氫吡啶羧酸13 lg、H〇Bt u 4g 及EDC之鹽酸鹽11.4g溶於四氫呋喃2〇〇mL中，添加苯胺6 5.〇mL，並於室溫攪拌17小時。將反應液於減壓;濃二胺 添加0.3mol/L鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將萃取液依序用飽 和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，乾燁 r 祀炻後，藉由將溶 媒於減壓下餾去，得到為白色固體之丨_节童 下軋叙基異六氫吡 啶羧酸苯胺化物1.70g。 (2) 將上述化合物2.00g、三苯膦3 1〇g及4〇%偶氮二 羧酸二異丙酯甲苯溶液6.00g溶於四氫呋喃5〇mL中，於 冰冷下添加三甲矽烷基疊氮化物l 57mL，並於室溫攪拌$ 曰。將反應液於減壓下濃縮，殘餘物藉由矽凝膠層析I法精 製，得到為茶褐色油狀物之1-苄氧羰基_4_(1β苯基_1只 嗤-5_基）六氫吡啶4 09g。 四 --------------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一 · ^1 ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ 1 I I ϋ ϋ I ϋ *ϋ ϋ n n ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ n —-1 ϋ ϋ I I 93 1 將上述化合物4.09g溶於甲醇3〇mL中， 2 添加1〇0/。 3 鈀/碳+42〇mg，在一大氣壓之氮氣下於室溫授摔。過據反應 液，藉由將濾液於減壓下濃縮，得到為灰色固體之4 #、、 4 苯基_1H_四唑基）六氫吡啶i.42g。 _ 5 本紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱） 6 3140lg A7 1246510 -----------B7 五、發明說明（94 ) (4) 使用上述化合物〇 jwg及參考例3之標題化合物 0.901g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)-l_第三丁氧羰基-4_[4_(1 •苯基-1H四唑·5基） 六氫啦咬基]_2-吡咯烷羰基卜^·噻唑烷i.〇7g。 (5) 將上述化合物i Q6g溶於乙醇4mL申，添加 7.4mol/L鹽酸-乙醇溶液3mL，並在室溫攪拌u小時。藉 由滤取析出物，得到為白色粉末之標題化合物〇 688§。 【H-NMR (DMSO—d 6) δ1· 93-2· 34(5H, m) 3. 95 (13H, m) , 4. 4 3-4. 7 7 (3H, m) t 7 s), 9. 12 (1H, brs), 10. 74 (1H, brs) (1H, b r s). 實施例6 1 3-((2S，4S)-4-{4-[l_(4-氟苯基）-1Η_四唑-5-基]六氫吡啶基} -2-吡咯烷羰基）4,3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1) 將異六氳Π比咬緩酸I9.0g溶於水l50mL及1，4-二氧 六圜300mL中，於冰冷下添加lmol/L氫氧化鈉水溶液 l5〇mL及二碳酸二第三丁酯3S3g，並在室溫攪拌3曰。 將1，4-二氧六圜於減壓下餾去，於殘餘物中添加5%硫酸氫 鉀水溶液，藉由濾取析出之固體，得到為白色固體之^第 三丁氧羰基異六氳吡啶羧酸33. Og。 (2) 將上述化合物2.43g、HOBT 1.95g及Edc之鹽酸 鹽2.44g溶於DMF 50mL中，添加4_氟苯胺J 〇〇mL並在 室溫攪拌5小時。於反應液中加入水，藉由濾取析出物， 仔到為白色固體之1-弟二丁氧羰基異六氫n比咬叛酸4 _氟— 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ---—-- 314018 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
,2. 8 5— 69 (5H, ,1 2. 0 4 ;ί 訂
I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 94 1246510
五、發明說明（％ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 醯胺2.82g。 (3) 使用上述化合物2 822，兹丄 ^ · 2g糟由與實施例60(2)同樣之 手法’付到為白色固體之]筮一 lw * " 體之卜弟二丁氧羰基-4-Π·(4-氟笨基) -1Η-四嗤-5-基]六氫吡啶〇 916g。 (4) 使用上述化合物916 iGmg ’藉由與實施例36(2)同樣 之手法，得到為淡褐色固體 ^ ^ LL 巴口骽之4_[L(4_氟苯基）-1Η-四唑巧_ 基]六虱11比咬342mg。 (5) 使用上述化合物338πιρ爲a心 g及參考例3之標題化合物373叫’藉由與實施例29(”同樣之手法，得到為白色粉末 之s-wms)-!-第三丁氧幾基_4 {4仰氣苯基㈣四 嗤-5-基]六氫吡啶基卜2_吡咯 土 / 谷況•基）-1，3·噻唑烷514mg。 ⑻將上述化合物512mg溶於甲醇1〇社及氯仿5社 中’在室溫添加4m〇1/L鹽酸-二氧六圜胤並㈣i7小 時後’將遽液於減壓下遺縮，祿孤 &卜，辰爾殘餘物溶於甲醇，加入乙酸 乙酯藉由遽取析出物，得到為白色固體之標題化合物 3 1 8mg 〇 1 H-NMR (5 0 0MHZ, DMSO-d 6) δ 1. 9 0-2. 4〇 (5H， m)，2. 7 0-3. 9 5 (1 3H, m>，4 4 6_4 7 2 (3H, m)， 7. 5 2-7. 5 5 (2H, m) , 7. 7 7-7. 7 9 (2H, m) , 9. 0 9 (1H, brs) , 10. 57 (1H, brs) , 1X. 92 (1H> brs) 實施例62 3-{(2S，4S)-4-[4-(lH-a弓卜坐-1_基）六氫吼咬基]_2_0比咯烷羰 基}-1，3-噻嗤烧· 2鹽酸鹽之合成 (1)將2-氟〒_ 2.48g溶於甲醇20mL中，於其中滴入 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) -- # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^---------^ ------------ n ϋ I - 95 314018
五、發明說明（％ 1246510 實施例56(1)之生成物8.2g及二
—乙胺7.5mL之甲醇20mL 溶液。在室溫攪拌1小時後， 使於減壓下濃縮，在殘餘物中 添加飽和食鹽水，用乙酸乙萨兹说 ^ ^ r 歟匕酗萃取。將萃取液用10% k水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨及 乾燥後，鶴去溶媒。於殘餘物中添加蛾化鋼⑴0 38g與四 氫呋喃40mL，再於冰冷下添加 丄 昂一丁虱化鉀3.8g之四氫 呋喃20mL溶液，並在室溫攪掉 _ ^ 仵4日。將反應液用1〇%檸 棣酸水溶液20mL中和，用乙酸 馱乙S曰萃取。將萃取液用飽 和食鹽水、飽和碳酸氯鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨， 乾燥後，於減展下濃縮。將殘餘物藉“夕凝膠層析法精製， 得到為油狀物之！·乙氧幾基_4_(1H旧唾小基）六氮㈣ 1.04g ° (2) 將上述化合物G.9()g溶於3()%漠化氫乙酸 中，在室溫攪拌4曰。將反應液於減壓下濃縮，殘餘物以 奴酸鉀水溶液中和’用乙酸乙酯萃取。將萃取液乾燥，於 減壓下濃縮。將殘餘物藉由石夕凝膠層析法精製，得到為油 狀物之4-(1Η-吲唑-1-基）六氫吡啶〇 42g。 (3) 使用上述化合物420mg及參考例3之標題化合物 谓叫，藉由與實施例29〇)同樣之手法得到為無色透明 油狀物之3-K2MSH·第三丁氧幾基_4[4(ih彩小幻 六氫吡啶基]-2-吡咯烷羰基}_M_噻唑烷468mg。 (4) 將上述化合物468mg溶於甲醇1〇〇^及氯仿 _，添加4m〇1/L鹽酸-乙酸乙酯溶液5mL，並攪拌i8小時。 ,藉由將反應液於減麼下濃縮’得到為白色固體之標題化 本紙張尺度顧中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ挪公髮^ 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 訂---------^»^^1---------------------- 96 !246510 五、發明說明（97 ) 物 2 8 3 m g 〇 i Η-NMR (DMSO-d δ 2· 0 0- 2. 7 0 (5H, m) , 2· 9 0-4· 15 (12 H, m), 4· 42 - 4· 80 (3 H, m), 4· 90 - 5· 2 0 (lH,m)，7· 17 (1H, t, J = 7· 4Hz) , 7· 42 (1H, t, J = 7· 3Hz) , 7· 67 — 7· 85 (2H, m) , 8· 12 (1H, s) · f施例63 3-{(28,43)_4-[4_(3-甲基_111_1]弓卜坐_1_基）六氫1]卜定基]_2_吡 嘻烧羰基}-1，3-噻唑烷· 2鹽酸鹽之合成 (1)將實施例56(1)之生成物8 4g溶於甲醇35mL中， 添加二乙胺9.5mL及2，-氟苯乙酮4.〇5g並加熱回流1小 時。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中添加飽和食鹽水 及用乙酸乙S旨萃取。將萃取液用1G%檸檬酸水溶液、餘和 碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨’乾燥後’鶴去溶 媒。於殘餘物中添加鐵化銅⑴〇々與四氣咲_ 8〇社，再 於冰冷下添加第三丁氧化鉀6g及在室溫授拌5日。將 液用10%擰檬酸水溶液40mL中和，用乙酸乙醋萃取。 萃取液用飽和食鹽水、飽和碳酸氫納水溶液及飽和食 依序洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉由^ 層析法精製’得到為油狀物之！_乙氧幾基 / 吲嗤-1-基）六氫α比咬。 消 線 (2)使用上述化合物2.3g，藉由與實施例％ 手法，得到為油狀物之4_(3_甲基_1H 樣之 l.lgo 51唾小基）六氫〇比啶 1__(3)使用上述化合物71 Omg及參考例3 發 本紙張I度適用中國國家標準_(CNS)A4規格⑽x297公髮）〜---之標題化合物 314〇18 97 1246510 A7 __B7 五、發明說明（98 ) 90 lmg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)_l-第三丁氧羰基_4-[4_(3·甲基-1H_吲唑_1_基） 六氫吡啶-1-基]-2-吡咯烷羰基}-i，3-噻唑烷793mg。 (4)使用上述化合物793mg，藉由與實施例62(4)同樣 之手法’付到為白色固體之標題化合物5 8 0 m g。 1 H — NMR (DMSO- d Ο δ2· 〇〇 - 2. 70 (8H, m)，2· 92 〜 4· 27 (12H, m) , 4· 38 - 4· 80 (3H, m) , 4. 80-5· 1 2 (1H, m)，7· 13 (1H, t, J = 7. 2Hz) ,7.40 (1 Η, t, J = 7· 5 Η ζ )，7，5 6 - 7· 8 1 (2 Η, m) , 9 · 1 5 ( 1 Η, b r s) , 1〇. 8 0 (1 Η, br s) , 12. 14 (i Η, br s). 實施例64 3-{(28,48)-4-[4-(5-三氟甲基-1-苯并咪唑基）六氳卩比咬基]_ 2-吡咯烷羰基}-l，3-噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將1-氣-4-二氟甲基-2 -瑣基苯5.1g溶於四氮咲喃 lOOmL中，添加二異丙基乙胺5.5mL及4_胺基-1-第三丁 氧羰基六氫吡啶5.37g，並在室溫攪拌3小時。將反應液 於減壓下濃縮，在殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將 萃取液乾燥後，於減壓下濃縮，得到1-第三丁氧幾基_4_(4_ 三氟甲基-2 -石肖苯基）胺基六氫D比唆。 (2) 將上述化合物溶於乙醇350mL中，添加無水氣化 錫（II)61g並携摔3日。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶 液’濾去析出之不溶物，將濾液於減壓下濃縮。於殘餘物 中添加飽和峻酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液 乾燥後，於減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽凝膠層析法精製， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) -------訂-------—線 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 III — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 98 1246510 A7 - 五、發明說明（99 ) 得到4-(2-胺基-4-三氟甲苯基）胺基·第三丁氧羰基六氫 口比咬 3.5 8 g。 (3) 於上述化合物i.5g中添加正甲酸三甲酯12mL及對 甲苯磺酸O.OlOg，並在9(TC攪拌9〇分鐘。藉由將反應液 於減壓下濃縮，得到1-第三丁氧羰基_4气5_三氟甲基苯 并咪唑基）六氫吡啶。 (4) 將上述化合物溶於三氟乙酸1〇mL中，在室溫攪拌 30分鐘。將反應液於減壓下濃縮，在殘餘物中添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液乾燥後，於減 壓下濃縮，藉由將殘餘物從乙醚結晶化，得到4_(5_三氟甲 基-1-苯并味嗅基）六氫Π比唆960m g。 (5) 使用上述化合物646mg及參考例3之標題化合物 601mg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)-l-第三丁氧羰基_4_[4_(5_三氟甲基_丨_苯并咪 唆基）六氫吡啶基卜2-吡咯烷羰基卜i，3·噻唑烷795mg。 (6) 使用上述化合物791 mg ’藉由與實施例6〇(5)同樣 之手法，得到為白色粉末之標題化合物558mg。 1 H-NMR (DMSO-d 6> δ2· 25-2· 43 (3H, m)，2· 60 -2·78(2Η，χη),2·98 — 3·21(3Η,πι),3·27 — 4·15 (9Η, m)，4· 47 - 4· 80 (3Η, m) , 4· 9 卜 5· 〇7 (1Η, m) , 7· 7 5 (1Η, d, J = 8· 6Η2) , 8· 14 (1H, s) , 8 2 8 (1Η, d, J=8· 6Ηζ) , 8· 9 6 (1Η, s) , 9· 2 1 (1Η/ b r s) ,1〇· 8 7 (1Η, br s) , 12· 5 1 (1Η, bl: s) · 實施例6 5 3-{(2S，4S)_4-[4-(5_三氟甲基-2-甲基· i _苯并咪唑基）六氫 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------->叮---------線— 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 A7 1246510 五、發明說明（100 ) π比咬基]-2-D比格娱:幾基} -1，3 -噻唾烧· 3鹽酸鹽之合成 (1) 將實施例64(2)之生成物i 9g溶於二氯甲烷15mL 中，添加乙酸酐0.500mL並攪拌整夜。藉由將反應液於減 壓下濃縮’得到4·(2 -乙醯胺基-4-三氟甲苯基）胺基-；[_第三 丁氧羰基六氫吡啶。 (2) 將上述化合物溶於乙酸MmL中，在80 °C攪拌整 仪。將反應液於減壓下濃縮，於殘餘物中添加飽和碳酸氮 鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液乾燥後，於減壓下 濃縮，將殘餘物藉由ISOLUTE FLUSHSIL精製，得到1_ 第二丁氧羰基-4-(5-三氟甲基_2_甲基苯并咪唑基）六氫 I1比咬。 (3) 將上述化合物溶於三氟乙酸2〇tnL中，放置4小 時。將反應液於減壓下濃縮，於殘餘物中添加飽和碳酸氫 鈉水溶液，及用乙酸乙酯萃取。將萃取液乾燥後，於減壓 下濃縮，將殘餘物從乙酸乙酯-己烷中結晶化，得到4_(5_ 二氟甲基-2 -罗基-1-苯并咪嗤基）六氳0比唆73〇mg。 (4) 使用上述化合物6 14mg及參考例3之標題化合物 6〇lmg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3_{(2S，4S)-1_第三丁氧羰基-4-[4_(5-三氟甲基_2_甲基· 1 -苯并咪嗤基）六氳吡啶基]_2_吡咯烷羰基卜丨，3_噻唑烷 902mg 〇 (5) 使用上述化合物898mg，藉由與實施例31(4)同樣 之手法’得到為白色粉末之標題化合物8丨8mg。 本紙張尺度翻中關家標準（CNS)A4規格⑵G x 297公髮） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100 1246510 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 五、發明說明（101 ) 1 Η — NMR (DMSO—d 6) δ2· 20 — 2· 40 (3H m) 2 8 7 (3H, s) , 2· 9 1 -3· 2 0 (5H, m) , 3, 2 5 —2 0 (9H, m) , 4· 4 8 — 4. 7 9 (3Η, m) , 4· 9 5-5· 〇9 (1Η, m) , 7· 7 3 (1Η, d，J=8· 6Ηζ)，8· 11 (1 Η, s) , g 6 2 (1 Η, d，J 一 8· 6Hz)，9· 23 ( 1 Η，brs), 1〇. 90(1 Η, b r s) , 1 2· 7 5 (1Η, b r s) · 實施例66 3-{(2S，4S)_4-[4-(6-氟-2-苯并Pf唑基）六氫吡啶基]_2-吡咯 烷羰基卜1，3-噻唑烷之合成 (1) 於乙酵7 6 g與乳仿110 in L之混合溶液中，冰冷下 滴入乙醯氯l〇7mL。攪拌30分鐘後，冰冷下添加节氧 羰基_4_氰基六氫吡啶12.2g之氣仿混合溶液i1〇mL，在室 溫攪拌1小時。藉由將反應液於減壓下濃縮，得到丨_〒氧 羰基-4-(乙氧碳化亞胺基）六氫π比啶·鹽酸鹽丨5 4g。 (2) 將上述化合物3.07g及2 -胺基-5-氟盼i64g溶於乙 醇6OmL中，並加熱回流1 〇小時。將反應液於減壓下濃縮， 於殘餘物中添加l.〇m〇l/L鹽酸，並用乙酸乙酯萃取。將萃 取液用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，乾燥 後’將;谷媒於減壓下餾去。將殘餘物藉由矽凝膠層析法精 製，得到為褐色固體之氧羰基_4_(6•氟_2_苯并噚唑基） 六氫13比咬2.5 1 g。 (3) 使用上述化合物2.50g，藉由與實施例33(3)同樣之 手法，得到為褐色固體之4-(6-氟-2_苯并噚唑基）六氫吡啶 1.46g ° ___P使用^述化合物529mg及參考例3之標題化合物 氏張尺度適用中國21〇 χ 297--- 101 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線丨
1246510 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（102 ) 601mg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-{(2S，4S)_l-第三丁氧羰基_4_[4_(6_氟-2-苯并鸣唑基） 六氫吡啶基]-2-吡咯烷羰基卜1,3-噻唑烷879mg。 (5)將上述化合物874mg溶於乙醇3mL中，添加 7.4mol/L鹽酸-乙醇溶液L5mL，並於室溫下攪拌14小時。 將反應液於減壓下濃縮，於殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水 溶液，用氣仿萃取。將萃取液乾燥後，於減壓下濃縮，將 殘餘物藉由矽凝膠層析法精製，且從乙醚中結晶化，得到 為白色粉末之標題化合物213mg。 -NMR (DMSO-d 6) δ 1· 52-1· 63 (1H, 」7〇一1· 8 7 (2H，m)，2· 02-2· 23 (4H, m) , 2 2 5一2 w (1H, m) , 2. 68-3. 12 (8H, m) , 3. 57^3. 98 (3H m) , 4· 40-4· 71 (2H, w , 7 71 一 7 2 7 (ih ， 6 6-7· 76 (2H, m) · , · 實施例67 3- {(2S，4S)-4-[4-(6_甲氧基苯并Of唑基）六氫吡啶基]_2_ 吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷· 3鹽酸鹽之合成 (1) 使用實施例66(1)之生成物1.54g及2-胺基-5·甲氧 基酚l.Olg，藉由與實施例66(2)同樣之手法，得到為茶色 油狀物之1-|氧羰基-4-(6-甲氧基-2-苯并噚唑基）六氫吡 啶 1.61g 〇 (2) 使用上述化合物i.6〇g，藉由與實施例33(3)同樣之 手法，得到為赤茶色固體之4-(6-甲氧基_2_苯并噚唑基）六 氫吡啶0.951g。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 n ϋ ·ϋ 1>ϋ i^i i*i · i^i n .1 n -線丨
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 102 314018
1246510 五、發明說明（103 ) (3) 使用上述化合物Wnxg及參考例3之標題化合物 601mg，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為白色固體 之3-((2148)-1第三丁氧羰基_4_[4_(6_甲氧基苯并噚唑 基）六氫吡啶基]-2-吡咯烷羰基卜1,3-噻唑统885mg。 (4) 將上述化合物881 mg溶於乙酸乙酯2mL中，添加 4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液4.3mL，並於室溫攪拌14小時。 藉由濾取析出物，得到為白色固體之標題化合物78〇mg。 1 Η- NMR (DMSO — d6) δ2· 10 — 2. 45 (6 H, m) , 2. 91 一 4 · Q 8 (1 5 H，m) , 4 · 4 5 - 4 · 7 8 (3 H, m) , 6 · 9 6 ( 1 Η, dd，J = 8· 7，2· 3 H z) , 7. 3 4 (1H, d, J=2· 3 H z) , 7. 5 9 (1 H, d, J = 8 · 7 H z ) , 9 · 1 3 (1 H, b r s ) 10· 72 (1H, b r s) , 12. 0 8 (1H, b r s). 實施例68 3 -（（2S，4S)-4-{4-[3·三氟甲基-1_(4_甲氧苯基）_5_n比嗤基]· 1，2,3,6·四氫吡啶- l-基}-2-哦咯烷羰基）-l，3-噻唑烷· 2鹽酸 鹽之合成 (1) 使用實施例59(1)化合物1.54g及4 -甲氧苯基肼· 鹽酸鹽1.36g及ϋ比咬630//L，藉由與實施例59(2)同樣之 手法，得到為油狀物之4-[3-三氟甲基-1·(4_甲氧苯基）_5_ 比峻基]口比咬2.2 6 g。 (2) 藉由與實施例59(3)同樣之手法，使用上述化合物 2.26g及T基氯化物1.63mL形成吡啶鎗鹽後，藉由氫硼化 鈉0.540g還原，得到為油狀物之1-〒基-4_[3-三氟甲基-1-(4_甲氧苯基）_5_吡唑基]_1，2,3,6-四氫吡啶1.79g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I I ϋ ϋ ϋ I — I I I ϋ ^ I I H ϋ ϋ ϋ H ^ I ^ I I 103 1246510 五、發明說明（104 ) 項 (3) 將上述化合物i65g溶於二氣甲烧40mL中，於冰 冷下添加氯碳酸1-氯乙酯〇.520mL，並在室溫攪拌24小 時。將反應液於減壓下濃縮，於殘餘物中添加甲醇3〇mL， 並加熱回流1小時。在減壓下餾去溶媒，於殘餘物中添加 飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽 水洗淨，乾燥後，於減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽凝膠層 析法精製，得到為油狀物之4-[3-三氟甲基β1_(4_甲氧苯基） -5-吡唑基]·1，2,3,6·四氫吡啶1.10g。 訂 (4) 使用上述化合物105g及參考例3之標題化合物 〇.890g，藉由與實施例29(1)同樣之手法，得到為淡黃色粉 末之3_((2S，4S)-1-第三丁氧羰基_4_{4_[3·三氟甲基“_(4_ 甲氧苯基）-5-吡唑基]—^心四氫吡啶“―基卜^吡咯烷羰 基）_1，3·噻唑烷i.7〇g。 線
(5) 使用上述化合物762mg，藉由與實施例36(句同樣 之手法，得到為淡黃色固體之標題化合物648mg。 lH-NMR (5 0 0MHZ, DMSO-d β) δ 2. 〇 〇 _ 2 6 5 (2Η 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 m) , 2. 78-4. 10 (! 3 Η, m) , 3. δ3 (3Η, S) , 4. 46-4. 72 (3Η, m)，5. 72 (1Η, s) , 7 〇3 (ιη, s) , 7 5 2-7. 55 (2Η, m) , 7. 〇7 (2Η, d, j==8 9Ηζ) , 7 μ (2 Η, d , J = 8 · 9 Η 2 ) , 9 0 4 (1 Η h 、 UH, br s) , 10. 35 (1Η, b r s ). 再者’上述實施例所得到之化合物之構造，如表i至 9彙集及列示。 本紙張尺&適用中國國私標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 104 314018 1246510 A7 B7 五、發明說明（伽） 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y 1 (CH^n S. 0 實施例編號 Y n 鹽 1 I» 1 1 4 cf3co2h 2 .°¾ HN^N, 1 1 4 cf3co2k 3 οό 1 1 4 cf3co2h 4 jcr 曝 1 4 —— 5 〇2Nvn^^cn HP 1 1 4 一一一 6 jcr 1 1 4 2HCI 7 HNX> 1 售 4 — 8 I» 1 1 4 — 9 « ft 4 —一— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨丨丨丨丨丨—tT·丨—丨丨丨丨丨*^丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 105 314018 A7 B7 1246510 五、發明說明（10〇 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y 《卜ο Η2Ν^γΝ 0 實施例編號 Υ η 鹽 10 售 1 4 —1— 11 ：χτ 1 4 一一一 12 CI^x^^CF3 1 « 4 — 13 1 4 — 14 jaN。2 1 1 4 一一一 15 « 1 4 一一一 16 :^CN 1 1 4 一 _ 一 17 Cl NC0 HN 1 1 4 — 18 jCT 1 1 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 106 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-------訂---------線丨
A7 1246510 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（107 ) 表3 Y —Vs) H2々N 〇 實施例編號 Y Π 鹽 19 1 4 一一一 20 :xr 1 t 4 —.— 21 NCXX » 4 一 一 一 22 1 4 — 23 „/T3 1 4 一一一 24 HN^N^ 1 4 — 25 N^i •Hljl 人 N人CF3 « 4 .一一 一· 26 » 4 — 27 t 4 一一一 28 ,〇X) 4 一一一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 一 ον a I i.— I ϋ I I I ϋ ·ϋ ϋ .^1 ϋ ϋ 1 ·_ϋ i-i ϋ ϋ ^1 ϋ i-i n n ϋ n _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 107 314018 A7 1246510 B7 五、發明說明（1〇0 表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 0 實施例編號 X Y 2 鹽 29 广Ν人> s H 3HCI 30 cf3 p々: s H 2HCI % 31 s H 2HCI 32 ι> PI s H 3HCI 33 χν p ΝΌ s • H 3HCI 34 jCn PN Ntx s H 3HCI 35 JT^N PN Ol f s H 3HCI 36 p ；» s H 3HCI 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # — — — — — — — — — I ^^^^1 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — 1246510 A7 B7 五、發明說明（l〇9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表5 4¾ 〇 實施例編號 X Y z 鹽 37 ff^N p V s H 3HCI 38 jT^N Ρ τχ s H 3HCI 39 jT^N P VN s H 2HCI 40 X^N p Νΰ s H 2HCI 41 X^N p NO s H 3馬來酸 42 X^N p ΰ s H 3馬來酸 43 p VN s H 2HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 109 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
— —.1 n I ϋ n ϋ I 一OJ n I n ϋ ·ϋ ϋ ϋ I ϋ ·ϋ ϋ I -I ϋ n n ϋ ·ϋ I ϋ ϋ ι>1 n ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ H ϋ I 1246510 A7 B7 五、發明說明（no ) 表6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 實施例編號 X Y z 鹽 44 cf3 Ρ νί〇 s H 3HCI 45 Η s H 3KCI 46 CF3 〇j0〇t· s H 2HCI 47 OMe s H * 3HCI 48 cf3 ΡΛ) OH s H 2HCI 49 CF3 pX) 〇cf3 s H 2HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂--------->^· 110 314018 1246510 A7 B7 五、發明說明（HI ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 〇 實施例編號 X Y z 鹽 50 cf3 p4rOH S H 3HCI 51 义3 pXfEt S H 3HCI 52 S .r H 3HCI 53 CF3 p务3 S H 2HCI 54 CF3 々nX^^〇ch2cf3 ρχχ S H 2HCI 55 cf3 pJ^OMe OMe s H 2HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 111 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 1246510 Λ7 B7 五、發明說明（Π2 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 0 實施例編號 X Υ ζ rr>fe 鹽 56 S Η 3HCI 57 Η人 S Η 3HCI 58 p Λ p"V S Η 2HCI 59 CF3 j[V μ ΝΌ S Η 2HCI 60 1% Ρ^ΝΌ S Η 2HCI 61 1% Ρ^α S Η 2HCI 62 Ν^\ S Η 2HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 112 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1246510 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（113 ) 表9
〇 實施例編號 X Y z 鹽 63 N人 ry^ S H 2HCI 64 s H 3HCI 65 s H 3HCI 66 s H 67 Ν<^ΟΜβ s H 3HCI 68 CF3 s H 2HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^—^^1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 113 314018
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 124651〇 五、發明說明（114 ) 藉由上述之同樣方法，可合成下列化合物。 3-[(S)-2-胺基-6-(4-苯磺醯苯胺基）己醯基卜丨，％噻唑烷、3_ {(S)_2·胺基-6_[N_(4-甲磺醯苯基）_N-甲胺基]己醯基hj- 噻唑烷、 3-{(S)-2·胺基·6-[Ν_(5_氰吡啶-2-基）-N-甲胺基]己醯基}-1,3-噻唑烷、 3-{(8)-2-胺基-6-[]^(5-氰吡啶-2-基）-化节胺基]己醯基卜 1，3-噻嗤燒、l-[(S)-2-胺基-6-(4-甲磺醯苯胺基）己醯基]口比 咯烷、 1_[(S)_2-胺基-6-(5-氰吡啶_2·基胺基）己醯基]卩比咯烷、3-[(S)-2-胺基-6-(5,6-二氰吡啶_2·基胺基）己醯基]-1，3-噻唑 烷、 3-[(S)-2-胺基-6-(3,4-二氰苯胺基）己醯基]-1,3-噻唑烷、3-{(S)-2-胺基-6-[4-(4-硝苯基）六氫吡嗪-1-基]己醯基卜1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2_胺基_6-[4-(3,5_二氯苯基）六氫Π比嗪_1_基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3_{(S)-2 -胺基- 6- [4-(fl比唆_2_基）六氮吼嗦-1-基]己酿基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(喵啶-4-基）六氫吡嗦-1-基]己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(4-氰吡啶-2·基）六氫吡嗪-1-基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5_氰D比唆_2_基）六氫D比嗪·1_基]己醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） " 114 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .# 一^a ·ϋ ·1 tmt ϋ. 11 ϋ ϋ I n ϋ ϋ ϋ I ^1 ϋ ϋ n ϋ ϋ ^1 ϋ «ϋ ^1 ^1 ^1 ϋ I ^1 _ 1246510 A7 ____B7 五、發明說明（115 ) 基卜1，3-噻唑烷、3-{(S>2-胺基-6-[4-(5-硝基吡啶-2·基）六 氫吡嗪-1-基]己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基）六氫吡嗪-1-基] 己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-羧基吡啶-2-基）六氫吡嗦-1-基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3-((S)-2-胺基-6-{4-[5-(乙氧羰基）π比啶-2-基]六氫吡嗪-1-基}己醯基）-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-胺甲醯吡啶-2-基）六氫吡嗪-1-基]己 醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基- 6-[4-(3,5-二氯D比淀_4_基）六氫H比嗪-1-基]己 醯基卜1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2 -胺基- 6- [4_(l -苯基-2_味嗤基）六氫卩比嗪-1-基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基- 6-[4-(l -苯基-5-批嗤基）六氫11比嗪-1-基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2·胺基·6-[4-(3-甲基-l-苯基_5_Π比哇基）六氫|l比嗪-l-基]己醯基}-l，3-噻唑烷、 3-((S)-2-胺基-6_{4-[1-(哦唆-2_基）-5·!!比嗤基]六氫0比嗪-1-基}己醯基）-1，3-噻唑烷、 3-((S)-2-胺基_6-{4-[4-(4_氰苯基）-2•噻唑基]六氫吡嗪4-基}己醯基）-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2·胺基-6-[4-(l-苯基-1H-四唑_5_基）六氫吡嗪-1-基] 己醯基}-1，3-噻唑烷、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨丨丨丨丨—I訂·丨—―丨丨丨I -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 115 1246510 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____B7___ 五、發明說明（116 ) 3-{(S)-2 -胺基-6-[4-(l -異嗤琳基）六氫哦嗦-1-基]己酿基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(4 •氰基-1-異喹啉基）六氫D比嗪-1-基]己 醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(4-喹啉基）六氫D比嗉_l-基]己醯基}-l，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-甲基-4-喹琳基）六氫吡嗪-1-基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-三氟甲基-6-甲氧基_4_喹啉基）六氫 吡嗪-1-基]己醯基丨·1，3·噻唑烷、 3-{(S)_2-胺基-6_[4-(2-三氟甲基-8-甲氧基-4-喹啉基）六氳 吡嗪-1-基]己醯基噻唑烷、 3-{(8)-2-胺基-6-[4-(6-氣-2-三氟甲基_4-喹啉基）六氫吡嗪_ 1-基]己醯基}·1，3-噻唑烷、 3-{(S)_2-胺基-6-[4-(2-三氟甲基-6,8-二甲氧基-4-喹啉基） 六氳吡嗪-1·基]己醯基卜i，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-氰基-4·喹琳基）六氫吡嗦基]己醯 基}-1，3·噻唑烷、3-{(S)-2-胺基-6-[4-(4-喹唑琳基）六氫吡 嗪-1-基]己醯基噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-三氟甲基-4-喹唑啉基）六氫吡嗪·；!-基]己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-苯并咪嗤基）六氫吼嗪_丨_基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2·胺基-6-[4·(5_氰基-2_苯并咪唑基）六氫吡嗪基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線丨
116 314018 1246510 A7 _ _ B7 五、發明說明（117 ) 己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(1-甲基-2-笨并咪唑基）六氫吡嗪基] 己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(1_苯基-2-苯并咪唑基）六氫吡嗪基] 己醯基卜1,3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-苯并噚唑基）六氫吡嗪―丨-基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-氰基-2-苯并噚唑基）六氫吡嗪基] 己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-甲氧基-2-笨并噚唑基）六氫吡嗪_1β 基]己醯基}-1，3-噻唑烷' 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-苯并噻唑基）六氫D比嗪4 _基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、. 3-{(S)_2-胺基- 6-[4-(5 -氰基-2_苯并噻唑基）六氫π比嗪_1β基] 己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基- 6-[4-(5 -甲氧基-2-苯并噻唾基）六氫π比嗪_1_ 基]己醯基}-1，3·噻唑烷、 3-{(S)-2_胺基_6-[4·(5·氣-2-苯并噻哇基）六氫ρ比嗪_ι_基]己 醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基- 6- [4·(6 -氰基·2 -苯并D基嗤基）六氫u比嗦_ι_基] 己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基）六氫吡嗪-基]己醯基}-l，3-噻唑烷、 3-{(S)-2_胺基-6-[4_(6-氯-2-苯并噻唑基）六氫吡嗪-1-基]己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 117 1246510
五、發明說明（118 ) 醯基卜1，3-噻唑烷、 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 3_{(S)-2-胺基-6-[4-(3-苯并[d]異噚唑基）六氫吡嗪基]己 醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-氰基_3_苯并[d]異噚唑基）六氫吡嗪_ 1-基]己醯基噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(3-苯并[d]異噻唑基）六氫吡嗪a·基]己 醯基噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(l-苯基_5_吡唑基）六氫吡啶基]己醯基} -1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(3_甲基-笨基_5_吡唑基）六氫吡啶基] 己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-((S)-2-胺基-6-{4-[1-(吡啶_2•基）_5_吡唑基]六氫吡啶基} 己醯基）-1,3-噻唑烷、 3-((S)-2-胺基-6-{4-[4-(4_氰苯基）-2_噻唑基]六氫吡啶基} 己醯基）-1，3-噻唑烷、 3-{(8)-2-胺基-6-[4-(1-苯基-111_四唑-5_基）六氫吡啶基]己 醯基}-1，3-噻唑烷、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-苯并咪唑基）六氫吡啶基]己醯基卜 1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2_胺基-6-[4-(2-苯并咪唑基）六氫吡啶基]己醯基}_ 1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基）六氫吡啶基]己 醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)_2-胺基_6_[4·(1-甲基-2-苯并咪唑基）六氫吡啶基]己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 118 314018 1246510 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（119 ) 醯基卜1，3-噻唑烷、3-{(S)_2-胺基_6_[4_(1_笨基_2_苯并咪峻 基）六氫吡啶基]己醯基}_1，3_噻唑烷、3_{(s)_2_胺基_6_[4_ (2-苯并噚唑基）六氫吡啶基]己醯基卜153_噻唑烷、3_{(s)_2- 胺基-6-[4-(5-氰基-2-笨并鸣唑基）六氫吡啶基]己醯基卜 1，3-噻唑烷、 3- {(S)-2-胺基-6-[4-(5_甲氧基-2-苯并噚唑基）六氫吡啶基] 己醯基}-13-噻唑烷、 3-{(8)-2-胺基-6-[4-(5-氣-2-苯并曙峻基）六氫吼唆基]己醢基}-1，3-噻唑烷、3-{(S)-2-胺基-6-[4-(2-苯并噻唑基）六氫吡啶基]己醯基卜 1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-氰基-2-苯并噻唑基）六氫吡啶基]己 醯基卜1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-甲氧基-2-苯并噻唑基）六氫吡啶基] 己醯基卜1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(5-氯-2·苯并噻唑基）六氫吡啶基]己醯 基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(6-氰基-2-苯并噻嗤基）六氫卩比唆基]己 醯基}-1，3-噻唑烷、3-{(S)-2-胺基-6-[4-(6_甲氧基_2_苯并噻唑基）六氫吼啶基] 己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(8)-2-胺基-6-[4-(6-氯-2-苯并噻唾基）六氫11比咬基]己醯 基}-1，3·噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(3-苯并[d]異曙唑基）六氫0比。定基]己醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 119 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # n I ϋ 訂---------線|
1246510 A7 B7 五、發明說明（12〇 ) 基}-l，3-噻唑烷、 3-{(S)_2-胺基-6-[4_(5,氰基 _3_ 笨并 尽开Id〗異％唑基）六氫吼唆 基]己醯基}-1，3-噻唑烷、 3-{(S)-2-胺基-6-[4-(3-苯并[d]異噻唾基）六氫卩比。定基]己醯 基} -1，3 -噻嗤烧、 3-{(2 8,4 8)-4-[4_(5,6-—氰基_2_吡啶基）_卜六氫吡嗪基]_2_ 吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷' 3-{(2S，4S)-4-[4-(3·硝基_2-吼啶基）」_六氫吡嗪基]_2_吡咯 烷羰基噻唑烷、 3-{(2 8,4 8)_4-[4-(2-氰基-4-嘧啶基）_1_六氫吡嗪基]_2_吡咯 烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氰基_2-苯基苯基）_ι_六氫卩比嗪基]_2_吡 咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(28548)-4-[4-(4-氰基-2_吼啶苯基）_1_六氫吡嗪基卜2_吡 咯烷羰基}-1，3_噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(5 -氰基-3-苯基-2-批咬基）-1-六氫卩比嗪基] -2-哦咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3- {(2S，4S)-4-[4-(l -苯基-2-吼嘻基）-1-六氮口比嗦基]-2 -口比咯 烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(4-甲基-1-苯基-2-α比咯基）-1·六氫吡嗪基] -2-批咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-((23,48)-4_{4-[1-(2-吡啶基）-2-吡咯基]-1-六氫吡嗪基}- 2- 吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3- ((2S，4S)-4-{4-[4-甲基-1-(2-吡啶基）-2-吡咯基]-1-六氫吼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) -------訂---------線—
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 120 314018 A7 B7 1246510 五、發明說明（121 ) 嗪基}-2-吡咯烷羰基）-i，3-噻唑烷、 3-{(2 8,48)-4-[4-(1，3-二甲基-5-11比唑基）-1_六氫吡嗪基]_2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-((28,48)-4-{4-[1-(2-吡啶基）-5-吡唑基]-1_六氫吡嗦基}_ 吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3_((2S，4S)-4-{4-[3 -甲基-1-(2 -甲基苯基）-5_Π比峻基]_1-六氫 11比嗪基}-2-吡咯烷羰基）-ΐ，3-噻唑烷、3-((2S，4S)-4-{4-[3_ 甲基-1-(3 -甲基苯基）-5 -Π比哇基]-1-六氫ti比嗪基比η各烧 羧基）-1，3-噻唑烷、3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(4-甲基苯基） _5-卩比唑基卜1-六氳吡嗪基卜2_吡咯烷羰基）-1%噻唑烷、弘 ((2S，4S)-4-{4-[l-(2_f 氧苯基）-3-甲基·5-_ 唑基]_;ι•六氫 11比嗪基卜2-吡咯烷羰基）_ι，3_噻唑烷、3-((2S，4S)-4-{4-[l-(3 -甲氧本基）-3 -甲基_5_D比嗤基]_1_六氫[1比嗪基卜2-Π比洛烧 羰基）-1，3_噻唑烷、3-((2143)-4-(44^(4-甲氧苯基）_3_甲基 _5-哦嗤基卜1-六氫吡嗪基}_2_吡咯烷羰基hi，％噻唑烷、3_ ((28,48)-4-{4-[1-(2-氯苯基）-3-甲基-5_11比唑基卜1-六氫吡 嗪基}-2-吡咯烷羰基）-13-噻唑烷、3_((2s，4s)_4_{4-[1-(3-氣苯基）-3_甲基_5_π比唑基]-1-六氫□比嗉基比嘻燒羰基）_ 1，3-噻嗤燒、3-((28,43)-444-(1(2-氰苯基）_3·甲基-5_吼唑 基]-1_六氫吡嗪基卜2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、3-((2S，4S) -4-{4-[1-(3-氰苯基）_3-甲基_5_吼唑基]_1_六氳吡嗪基卜2· 11比哈烧羧基）-1，3 -噻嗅烧、 3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基_1-(2-嘧啶基）-5-吡唑基]-1-六氫吡 嗪基卜2_吡咯烷羰基）_1，3_噻唑烷、 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-------訂---------線丨
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 121 1246510 A7 ---- B7 五、發明說明（122 ) 3-((2S，4S)-4-{4-[3-甲基-1-(4-嘧啶基）_5_吡唑基]-1-六氫吡 嗪基卜2·吡咯烷羰基）4,3-噻唑烷、3-((2S，4S)-4-{4-[l-(2-咪峻基）-3 -甲基- 5-D比嗤基]—1 -六氫ϋ比嗦基} - 2-η比嘻烧幾基）-1，3-噻唑烷、 3-((2S，4S)-4_{4-[3_甲基·1_(2-噚唑基）-5-吡唑基]_1_六氫吡 嗦基} - 2 -卩比17各燒幾基）-1，3 _嚷峻烧、 3-((2S，4S)-4-{4-[3-三氟甲基-1-(2-〇比咬基）-5-0比嗤基]-1-六 氫吡嗪基}-2-吡咯烷羰基）-i，3-噻唑烷、3-{(2S，4S^4-[4-(4-甲基-l-苯基-2_咪唑基）-l-六氫吡嗦基]-2-吡咯烷羰基}-l，3-噻峻烧、 3-((2 8,43)-4_{4-[1-(2_吡啶基）_2-咪唑基]-1-六氫吡嗪基卜 2- 毗咯烷羰基）-l，3-噻唑烷、 3- ((2 8,48)_4-{4-[1_(3_吡啶基）-2-咪唑基]-1-六氫吡嗪基}- 2- 吡咯烷羰基）-1,3-噻唑烷、 3- ((28,48)-4-{4_[1_(4-吡啶基）-2-咪唑基]-1-六氫吡嗪基}- 2- 吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3- （（2S，4S)-4-{4-[4-甲基-1·(2-吡啶基）·2-咪唑基]·1-六氫吡 嗪基卜2·吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-((2S,4S)-4_{4-[4-甲基·1·(3-吡啶基）-2·咪唑基]-1-六氫吡 嗪基卜2-吡咯烷羰基）-1,3-噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[4_曱基-1-(4-吡啶基）-2-咪唑基]-1-六氫吡 嗪基}-2-吡咯烷羰基）-1,3-噻唑烷、 3-{(2 8,48)-4-[4-(2-苯基-1，2,4-三唑-3-基）-1-六氫吡嗦基]-2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
-I---— II ·11111111 I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 122 314018 1246510 A7 B7 五、發明說明（123 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 3_{(2S，4S)-4-[4-(5 -甲基-2-苯基-1，2,4 -三唾-3-基）-1-六氫 Π比嗪基】-2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、3-((2S,4S)-4-{4-[2-(2-吡啶基）-1，2,4_三唑-3-基]-1-六氫吡嗦基卜2-吡咯烷羰 基）-1，3·噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[5 -甲基-2- (2-〇比 °定基）·1，2,4 -三嗤-3-基]-1-六氫吡嗪基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、3-{(2S，4S)-4-[4-(5·苯基-4-曙峻基）-1-六氫Π比嗦基]-2-哦略烧叛基}-1，3· 噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4_[4-(2 -甲基-5-苯基-4_曙峻基）_1·六氫Π比嗦基] -2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-((23,48)-4_{4_[5-(2-吡啶基）-4_噚唑基]-1-六氫吡嗪基}· 2- 吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3- ((2S，4S)-4-{4-[2.-甲基-5-(2-吡啶基）-4-噚唑基]-1_六氫吡 嗪基}-2·吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、3-{(28,48)-4-[4-(2-甲基 -5-苯基-4-噻唑基）-1-六氫吡嗪基]-2-吡咯烷羰基}-1，3-噻 唑烷、3-((2S，4S)-4-{4-[2-甲基-5-(2-吡啶基）-4-噻唑基]-1-六氳吡嗪基卜2-吡咯烷羰基）-1，3·噻唑烷、3-{(2S，4S)-4-[4-(2 -甲基-5·苯基-1H_味嗤-4-基）·1·六氫ti比嗪基]-2-D比咯 烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[2-甲基-5-(2-吡啶基）-1Η-咪唑-4-基]-1-六 鼠口比嗦基}-2-Π比洛烧幾基）-1,3-嚷唾烧、3_{(2S,4S)-4_[4-(4-氰基-1-萘基）-1-六氫吡嗪基]-2-吡咯烷羰基}-1，3_噻唑 虎、 3-{(2S，4S)-4-[4-(4 -氯-1-萘基）_1_六氫[I比嗦基]_2-D比略烧幾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 123 314018 1246510 A7 B7 五、發明說明（124 ) 基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基-1-萘基）-：!-六氫吡嗪基]_2_吡 咯烷羰基}-1,3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基-1-異喹啉基）-1_六氫π比嗪基卜 2- 吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3- {(2S，4S)-4_[4-(3-氰基-4-喹啉基）-1-六氫吡嗪基]_2_吡咯 烧戴基}-1，3-噻嗤烧、 3 - {(2 S，4S)-4-[4-(2-氰基-8-甲氧基-4 -嗤琳基）_ 1 _六氫π比嗦 基]-2·吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S,4S)-4-[4-(7-氯_2_三氟甲基·4_嗤啉基）_1_六氫η比嗪 基]-2-吡咯烷羰基卜1,3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(2·三氟甲基-7 -經基-4-嗤琳基）-1-六氫Π比 嗪基]_2_吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[2,7-二（三象甲基）·4-喹啉基]_1·六氫π比嗪 基卜2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(2_三氟甲基-5_甲氧基-4-喹琳基）-1-六氫 吡嗪基]-2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氰基-4-喹唑啉基）-1-六氫吡嗪基]_2_吡 咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-1，8-萘咬-4-基）-1-六氫Π比嗪 基]_2_吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟曱基-I，6-萘啶基）-1-六氫吡嗉 基]-2·吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4_(lH-吲哚-2-基）-1_六氫吡嗪基]_2_吡咯烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線|
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 124 314018 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125 1246510 A7 B7 五、發明說明（125 ) 羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)_4_[4-(l_ 苯基 _1Η-Π引 D朵-2-基）_1_ 六氫 D比嗦基]-2-吡咯烷羰基}-1，3_噻唑烷、3-((2S，4S)-4-{4-[l_(2-吡啶基）-1H-吲哚-2-基]-1-六氫吡嗪基}-2-吼咯烷羰基）-1，3-噻唑 烷、3_{(28,43)_4-[4_(3-甲基-1-苯基_111-吲哚_2-基）-1-六氫 D比嗪基比洛烷羰基卜1，3-噻唑烷、3-{(2S，4S)-4-[4Jl-苯基-2-苯并咪唑基）-1-六氫吡嗪基卜2-吡咯烷羰基}-l，3-噻唑烷、 3-((2 8,4 8)-4-{4-[1-(2-吼咬基）-2-苯并咪嗤基]_1-六氫11比嗪 基}-2』比洛烧幾基）-1，3-嚷哇烧、 3-{(2S，4S)-4-[4-(5_氰基-1·苯基-2_苯并咪嗤基）_1_六氫口比 嗪基]-2-吡咯焼羰基卜1,3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)_4-[4-(5_甲氧基_1_苯基-2-苯并咪唑基）_；!_六氫 口比嗦基]-2 -D比咯燒幾基}-1，3·嚷嗤烧、 3-{(2S，4S)-4-[4-(5 -氯-1-苯基-2-苯并味唾基）_ι_六氫[I比嗪 基]-2-吼咯烧叛基}-1，3-噻峻烧、 3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氰基苯基-2·苯并咪峻基）_ι_六氫口比 嗦基]-2_卩比洛婉幾基}_1，3-!1塞唆烧、 3-{(2 8,48)-4_[4-(6-甲氧基-1-苯基_2-苯并咪唾基）小六氫 〇比嗦基]-2-吼咯烧幾基}-1，3-卩塞唾烧、 3- {(2S，4S)-4- [4_(6_氣-1-苯基·2-苯并咪唑基）_丨_六氫卩比嗪 基]-2-吡咯烷羰基卜1,3-噻唑烷、 3- {(2S，4S)-4 - [4·(5 -甲氧基-2-苯并噚唾基）_l六氳吡嗦基卜 2-吡咯烷羰基卜1,3-噻唑烷、3_{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-2-苯并 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
線# 1246510 A7 _________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（126 ) 噚唑基）-1-六氫吡嗉基]-2-吡咯烷羰基卜1，3-噻唑烷'3- {(2 8,48)_4-[4-(6-氰基-2-苯并曙唾基）-1_六氫吼嗦基]_2_口比 咯烷羰基卜1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(6-甲氧基-2-苯并噚唑基）-1-六氫吡嗪基卜 2- 吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3- {(2S，4S)-4-[4-(6·氯-2-苯并嗜峻基）-1•六氫p比嗪基]-2-口比 咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(6 -甲氧基 _2_曙嗤并[4,5-b] 口比 σ定基）-1·六氫 吡嗪基]-2-吡咯烷羰基卜1，3·噻唑烷、3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氰基_2_噚嗤并[4,5-b]D比咬基）-ΐ·六氫卩比嗪基]-2-卩比洛烧羰 基卜1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)_4_[4-(5_ 氰基-2-噚唑并[4,5-b][i比啶基）-1_六氫 Π比 嗪基]-2-吡咯烷羰暴卜1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4_[4-(l-f 基-2-苯基-1H-吲哚-3_基）-1·六氫吡 嗦基]-2 -啦略烧幾基} -1，3 -嚷峻烧、 3-{(2S，4S)-4-[4-(9-丫啶基）-1-六氫吡嗪基]-2-吡咯烷羰基} -1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4_(2-苯基-1，2,4_ 三唑·3_基）六氫吡啶基]-2_ 口比咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2 8,43)-4-[4-(5_甲基_2_苯基-1，2,4-三唑-3_基）六氫吡啶 基]-2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[2-(2-吡啶基）-1，2,4_三唑-3-基]六氫吡啶 基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-((2 8,4 8)-4_{4-[5-甲基-2_(2-吡啶基）_1，2,4-三唑-3-基]六 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1 126 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I -.1 H ϋ I I ϋ fcTJ · I I n -線丨
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246510 Λ7 B7 五、發明說明（127 ) 氫吡啶基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、3-{(2S，4S)-4-[4-(5-苯基-4-噚唑基）六氫吡啶基]-2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2 3,48)-4_[4-(2-甲基_5-苯基_4-噚唑基）六氫吡啶基]-2· 吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-((2 8,48)-4_{4-[5-(2-吡啶基）-4-噚唑基]六氫吡啶基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-((2 8,48)-4-{4-[2-甲基-5-(2-吡啶基）-4-噚唑基]六氫吡啶 基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(5-苯基-4-異噚唑基）六氳吡啶基]-2-吡咯 烷羰基}_1，3_噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[5-(2-吡啶基）-4-異噚唑基]六氫吡啶基卜 2- 吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3 -{(2 S，4S)-4-[4-(5.•苯基-4-噻唑基）六氫吡啶基]-2-吡咯烷 羰基卜1，3-噻唑烷、 3 - {(2S，4S)-4-[4-(2-甲基-5-苯基-4-噻唑基）六氫吡啶基]·2· 吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3- ((2 8,4 8)-4-{4-[5-(2-吡啶基）-4-噻唑基]六氫吡啶基卜2_ 吡咯烷羰基）·1，3-噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[2-曱基-5-(2-吡啶基）-4•噻唑基]六氫吡啶 基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4-[4-(2•苯基-l-啦咯基）六氫吡啶基]-2-吡咯烷 羰基卜1，3-噻唑烷、 3-((2 8,4 8)-4-{4-[2-(2-吡啶基）-1-吡咯基]六氫吡啶基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 """ " 127 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
II - — I - I 一 δ,丨丨丨丨丨丨丨I I
1246510 Λ7 B7 五、發明說明（128 ) 3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-1-咪唑基）六氫吡啶基]_2-吡咯烷 羰基噻唑烷、 3-((23,48)-4_{4-[2-(2-吡啶基）-1_咪唑基]六氫吡啶基卜2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-{(2 8,48)-4-[4-(4_甲基-2-苯基-1-咪唑基）六氫吡啶基]_2_ 吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[4 -甲基-2-(2-吡啶基）_ι_咪唑基]六氫吡啶 基}-2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-((2S，4S)-4-{4-[l_(4_甲苯基）-lH-四嗤-5·基]六氫n比咬基} -2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-((28,48)-4-{4-[1-(2-氟苯基）-111-四嗤_5_基]六氫11比唆基} -2-吡咯烷羰基）·1，3-噻唑烷、 3-((2 8,48)_4_{4-[1-(3-氟苯基）_111-四唾-5_基]六氫[[比?1定基} -2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-((28,48)-4-{4-[1-(2-批咬基）-111_四哇_5-基]六氫吡啶基} -2-吡咯烷羰基）-1，3-噻唑烷、 3-{(28,48)-4_[4-(1-苯基-2-苯并咪唑基）六氳吡啶基]_2_吡 咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)-4_[4-(5-氰基-1-苯基-2-苯并咪唾基）六氫吡啶 基]-2-吡咯烷羰基卜ι，3-噻唑烷、 3-{(2 8,48)-4-[4-(5-氯-1-苯基-2-苯并咪唑基）六氫吡啶基卜 2- 吡咯烷羰基卜ι，3-噻唑烷、 3- U2S，4SM_[4_(5_甲氧基小苯基_2_笨并咪唾基）六氫批 啶基]-2-吡咯烷羰基卜1,3-噻唑烷、 本紙張尺度適时關家標準（CNS)A4規格⑵〇 x 297公餐 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線丨
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 128 246510 A7 B7 五、發明說明（l29 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 - {(2S，4S)-4-[4-(5-氯-2-苯并Pf唑基）六氫吡啶基]_2_吡咯 烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(28,48)-4-[4-(5-氰基-2_苯并噻唑基）六氫吼咬基]_2_[]比 咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3 - {(2S，4S)-4-[4-(5·甲氧基-2·苯并噻唑基）六氫π比啶基]_2-吡咯烷羰基}-1，3-噻唑烷、 3-{(2S，4S)_4-[4_(2-Pf唾并[4,5_b]叶卜定基）六氳π比咬基卜2- α比咯烷羰基噻唑烷、 3-{(28,48)-4_[4-(6-氰基-2-曙唑并[4,5-1)]卩比啶基）六氳[]比啶 基]-2-吡咯烷羰基}-ΐ，3-噻唑燒、3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-1-苯并哞唑基）六氫吡啶基]_2_吡 17各烧羧基} -1，3 -噻嗤烧、 3-{(2S，4S)-4-[4-(5•三氟甲基_2_苯基苯并咪唑基）六氫 口比σ疋基]-2_哦略燒羧基}_1，3_嚷峻烧、以及 3_{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯基-1_苯并咪唑基）六氫吡啶 基]-2-吡咯烷羰基m噻唑燒。 又，做為比較化合物丨之3_L_離胺醯基4,3—噻唑烷· 2二氟乙酸鹽係藉由以下之方法合成。 於貝施例7(1)之離胺酸12〇9mg中添加5〇%三氟乙酸/ 一氣甲烷8mL，並攪拌2小時。濾去離胺酸，於減壓下濃 將得到之殘餘物藉由ISOLUTE FLUSH C1 8精製，得 到標題化合物28〇mg。 MS (ESI) m/z 218 [MH] + I#日月K匕I物依照以下所示之實驗例1，呈現強力 129 314018 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #
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性。 液） 20 β L/孔 20 β L/孔 20 β L/孔 之 PBS) 140 μ L/孔 全量 1246510
五、發明說明（130 ) 之DPP-IV抑制活性。 實驗例1 (血漿识^-…抑制活性） 藉由螢光分析法’以表1G之條件，測定人類及老氣之 漿 IV抑制活性。使用Gly-Pro-MCA(肽研）做為為 DPP-IV特異螢光基質’將含有各種濃度被驗物質之具下列 組成之反應物’於室溫下進行6〇分鐘培養，以儀器（螢光 光μ TECAN公司）測定之螢光強度（激發360nm/發射 465nm)做為DPP-IV抑制活性 表10 老鼠或人類金漿（1〇倍稀釋液） 螢光基質（100 // mol/L) 被驗物質 缓衝液（含有〇.〇〇3%Brij_35之
200 β L/iL f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
值
算出對溶媒添加組之抑制率，藉由邏輯解析求得IC 50 ▲
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 130 藉由以上方法求得之本發明血漿Dpp-iv抑制活性之 IC5G值，如表11及12所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 314018 1246510 A7 B7 五、發明說明（131 ) 表11 驗例化合物編號 ^員漿DPP-IV 老鼠血漿DPP-IV 〜^Jli5J^IC5〇(nM)抑制活性 iC5Q(nM) 28 5 6 7 13 14 28 比較化合物1 表12 實驗例化合物編號人一' -^-^j^IC5Q(nM)抑帝^ = 0.37 0.30 1.17 34 15 66 29 35 856 19 29 13 40 18 49 719 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 40 48 55 56 0.63 0.25 0.24 0.91
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再者，比較化合物i s wo99/61431號公報中所包含 之化合物，然而如表u所示，血槳DPP_IV抑制活性並二 充分。 又，如表13所示，特表平9_5〇9921號公報之化合物 及W099/61431號公報之化合物之血漿Dpp 抑制活性 並不充分。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 314018 131
Claims (1)
1246510 卜: ——一—— '—第 91 120937 號專利申請案—一.一—, 〜 ! 申請專利範圍修正本琢卞坪I叫3 ;補尤* I | 1 彳 9HT TT^ 曰 種通式（I)表示之噻唑烷衍生物或其醫藥上容許之鹽
〇 {式中， X表示從下式選出之取代基：
丫， (CH2)n (I -a) 或 I X1 [式中， m表示1 ; η表示4 ; X表不氫原子； Υ’表示-NR^RhR1表示可經硝基、氰基 、鹵素、C〗-4鹵 烷基或C〗_4烷磺醯基取代之苯基，可經硝基、氰基、 鹵素或Ci—4鹵烷基取代之吡啶，或經CN4鹵烷基取代 之嘧啶，以及R2表示氫原子，或者可互相鍵結，形成 可經C〗·4鹵烧基取代之4-(4-嗤啉基）六氫吼0井-〗_基）； 314018 (修正本) 1246510 ......表示单鍵； A表示碳原子或氣原子’ Q為從下式（Π)至（ΧΠ)表示之化合物中選出之芳基或雜 芳基，
2 314018 (修正本) 1246510
{vm)
m
(X) 限制條件為： (i)式（II)中，a、b、c及d中1至3個為氮原子且其 餘為碳原子，或者全部為氮原子， Rla為可經（^_4烷氧基、鹵素或氰基取代之苯基，或 可經氰基取代之吼σ定基， 314018(修正本) 1246510 (i為二原為子-:1 4说基或Cl·“垸基，限制條件為 (PUb為氮原子時，R2a不存在， 々 為苯==同為氮原子’…同為碳原子十 土 R為h炫基時，Rla具有】個上述 (卜3) a及d同為氮原子，b 土 為 同為石厌原子且Ria 為不具有取代基之苯基時，氫原子， (卜4)3、^0及（1全部為氮原子，且尺】 ①式(I-b)之A為碳原子 u 〜本土 a、’ 者②〜旧素取代 具有上述取代基，或 式（叫中，i氮原子L+， R及R可相同或互異，分 或苯基； ”、、氧原子、C〗-4烷基、 (iv)式（V)中，k、 一 碳原子， 一個為氮原子，一個為 R8為氫原子(限制條 R8a為氫原子或笨基，為乳原子時，R8不存在）， R為氣原子、式 ]〇 4 ^1-4鹵烷基， R為氫原子（限制條件：1 限制條件為： ”、、虱原子時，R1G不存在）， (iv_l) k 及 n，同 子，且R8a、R9及R】G = ’、子時，①式（U)之A為氮原 基，且R9為部為氫原子，或者②R8a為苯 (vi)式（VII)中，r 子， 之1個為氮原子，其餘為碳原 R 為氮原子、或P 烷基（限制條件：r為氮原子時， 4 314018(修正本） 1246510 R15不存在）， R15a*存在， R17為氫原子、或Cl 4鹵烷基； ㈣）式（νίπ)中，r，及s，為氮原子， R17a為氫原子； (viii) 式（IX)中， t為氧原子， u為碳原子， R18為氫原子，R〗9 Λ Γ 马烷乳基或鹵素， 式（I-b)中之A為碳原子； (ix) 式（X)中， w為氮原子，日^ 9Π v、χ及y全部為碳原子，r22不存 A 5 R20> R24^ ώ2^ τ^ι ^ 开 η 同為氫原子，且為下述任一者：② R2、C】-4卣燒基’且r23為經基、乙氧基、異丙氧基， 三氟甲氧基或2,2,2 -二龜γ g萁，p25达〆 一鼠乙虱基，R為氫原子③ 為Cl·4函烷基，且r23及R25同為曱氧基，或⑤為 C!-4 i烷基，且R25為羥基或三氟甲氧基，R23為氫原 子， 5 (X)式（XI)中，化”為Ci 4函烷基，r28為Ch烷氧基]; Y表示硫原子；以及 Z表示氮原子。 2 ·如申明專利範圍第1項之噻。坐烧衍生物或其醫藥上容 5 314018 (修正本） l2465l〇 許之鹽，其中通式（1_3)之Y，為_NRlR2[R】表示可經硝基 取代之苯基，或可經氰基取代之吡啶基，R2表示氫原 子，或者可互相鍵結，形成可經Cl·#鹵烷基取代之4_(4_ 喹啉基）六氫咄畊-1-基]。 3 ·如申印專利範圍第丨或2項之噻唑烷衍生物或其醫藥上 谷泞之鹽，其中通式⑴之χ為式…幻表示之取代基且Z 為氮原子。 4·如申明專利範圍第1項之噻唑烷衍生物或其醫藥上容 "午之，其中通式⑴之x為式（I-b)表示之取代基。 5·:種用於抑制Dpp_IV之醫藥組合物，纟包括申請專利 耗圍第1至4項中任_項之噻σ坐烧衍生物或其醫藥上容 。午之ι為活性成分，及藥理學上容許之載體。 6·-種用⑨DPIMv相關疾病之醫藥組成物，其包括申請專 利範圍第1至4項中任一項之噻唑烷衍生物或其醫藥上 容許之鹽為有效成分。 7·如申μ專利範圍第6項之®藥組成物，纟中該DPP-IV 相關疾病為糠尿病或肥胖。 6 314018(修正本)
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