CN1045084C - 具有阻碍血小板凝集作用的新颖化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有血小板凝集阻碍作用的化合物以及药理学上容许的盐及溶剂合物。

Description

具有阻碍血小板凝集作用的新颖化合物
本发明涉及阻碍血小板凝集的环己烯及含氮多元环化合物衍生物，以及含有其中至少一种作为有效成份的对血栓性疾病可有效治疗及预防的药物组合物。
人们发现，随着饮食生活的变化以及高龄人口的增加，循环系统疾病增加了，这些疾病的五成左右是由于血栓之故。
生物体内生成血栓与血浆成分中的血小板有很大的关系。因此，为了治疗及预防血栓性疾病，应该在临床上使用抑制血小板机能，阻碍血小板凝集的药物，如抑制环加氧酶的阿斯匹林、活化腺嘌呤环酶的环吡啶等。
近年来，人们对血小板膜上的糖蛋白的分析有了进展，判明了称为GPⅡb/ⅠⅡa的膜糖蛋白作为纤维蛋白质受体的机能。因此，对此GPⅡb/Ⅲa的拮抗剂可以期待它作为具有新作用机理的血小板凝集阻碍剂，有效治疗及预防上述血栓性疾病(Trends in Pharma-cological Science、13卷，413页，1992年)。作为具有此拮抗作用的化合物，已知有单无性系抗体(Ann New York Acad.Sci.,614卷，193页，1991年)，由精氨酸-甘氨酸-天冬酰胺构成的三肽衍生物(J.Med.Chem.,35卷，2040页，1992年)，脒并苯基衍生物(J.Med.Chem.,35卷，4393页，1992年，特开平4-264068，特开平4-334351等)及酪氨酸衍生物(J.Med.Chem.,35卷，4640页，1992年)等。
另一方面，作为血栓性疾病的治疗药及预防药，人们也希望开发出血等副作用小，作用选择性高的药物。
本发明人等发现，现在某些化合物具有GPⅡb/Ⅲa拮抗作用。
因此，本发明的目的在于提供具有阻碍血小板凝集作用的新颖化合物。
另外，本发明的目的还在于提供由含有具有上述作用的新颖化合物构成的药物组合物。
另外，本发明的目的也在于提供通过投与具有上述作用的新颖的化合物而对血栓性疾病的治疗或预防法。
进一步的，本发明的目的还在于提供为制造治疗或预防血栓性疾病的药物组合物，而对具有上述作用的新颖化合物的应用。
本发明的化合物为如下通式(I)所示的化合物及其药性学上可容许的盐及溶剂合物。〔上述式中，
R1表示基团-W-(CH2)i-GOOR3(其中，W表示-O-或键，R3表示氢原子，低级烷基，C5-C7环烷基，或者在生理条件下可除去的酯残基，i表示1-4的整数)，
R2表示氢原子，或者基团-W-(CH2)i-COOR3(其中，W,R3及ⅰ与前述相同)或者-OR4(其中，R4表示氢原子，低级烷基，单低级烷基氨基羰基，或者苯基低级烷基)，
X表示CH或N，
Y表示
(ⅰ)基团-(CO2)k-N(R5)-Z-
(上述基团中，
K表示0或1，
R5表示氢原子，低级烷基(此低级烷基的1个以上的氢原子可由羟基，卤原子，氨基，羧基，低级烷氧基，低级烷基氨基或低级烷氧基羰基取代)，苯基低级烷基(其中，苯基部分的1个以上的氢原子可由羟基，卤原子，氨基，羧基，低级烷氧基，低级烷基氨基，低级烷氧基羰基或卤代低级烷基取代)，或者酰基，
Z表示键，或者基团-(CH2)m-CO-，或者基团-(CH2)m-CHR6-(其中，m表示1-3的整数，R6表示氢原子或羟基)，
(ⅱ)基团-CO-(CH2)m-N((R5)-(CO)k-
其中，k,m及R5定义与前述相同)，或者
(ⅲ)基团-(CO)k-Het(其中，Het表示含有1-4个氮原子的5或6元多元环残基，此多元环在含有1或2个氮原子时可进一步含有1个氧原子或硫原子，k表示0或1)，
A表示
(ⅰ)下述基团(Ⅱ)、
Figure C9419020900111
(上述基团中，
1)表示-(GH2)s-(其中，s表示1-4的整数)或者基团-C(=NH)-，
R7及R8各自独立地表示氢原子，低级烷基，酰基，可被取代的芳族酰基，或者脒基)，
(ⅱ)下述基团(Ⅲ)：
Figure C9419020900112
(上述基团中，
R9表示原子，低级烷基(此低级烷基的1个以上的氢原子可被羟基，卤原子，氨基，或者低级烷基氨基取代)或者脒基)，或者，
(ⅲ)下述基团(Ⅳ)：
Figure C9419020900121
(上述基团中，
R9表示与前述相同，
E,F,G及H独立地表示-CR10=,-CR10R11-,-N=,-NR10-,-O-,-S-,-(CO)-或键(其中，R10及R11可相同或不同，表示氢原子或低级烷基或苯基低级烷基)，
p及q独立地表示1-3的整数，但p+q在3-5的范围内)，
B表示键，C1-6亚烷基或C2-C6亚烷基。〕通式(I)的化合物
在本说明书中，作为基团或基团的一部分的〔低级烷基〕意指直链或支链的碳数为1-6，优选1-4的烷基。另外，〔亚烷基〕及〔亚烯基〕意指由直链或支链的链烷链或链烯链的两个端部各除去一个氢原子而衍生的二价的基团。另外，卤原子是指氟，氯，溴或碘的原子。进一步地，〔卤代烷基〕意指其中有1个以上的氢原子被卤原子取代的烷基。
R1表示基团-W-(CH2)i-COOR3，其中ⅰ优选1或2的整数。R3优选表示氢原子或低级烷基，(优选C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，具体地可例举甲基，乙基，正丙基，异丙基或正，异件或叔丁基)。另外，R3作为所表示的在生理学的条件下可除去的酯残基的具体例子，可以举出将戊酰氧基甲基，1-(环己氧基羰基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。
作为R2的优选的例子，可以举出氢原子及基团-W-(CH2)i-COOR3。另外，R2作为所表示的基团-W-(CH2)i-COOR3的优选的例子，可以举出与R1相同的基团。另外，R1及R2在表示基团-W-(CH2)i-COOR3时，两者可以相同或不同。
另外，R2与所表示的基团-OR4中，R4所表示的低级烷基，优选为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，具体可举出甲基，乙基，正丙基，异丙基或正，异，仲或叔丁基。此外，R4所表示的单低级烷基氨基羰基优选单C1-C6烷基氨基羰基，更优选单C1-C4烷基氨基羰基。此外，作为此R4所表示的苯基低级烷基的优选例可以举出苯基C1-C4烷基(例如苄基)。
R1和R2的取代位置没有特别的限制，但是对于与基团Y键合的位置，优选间位和/或对位。
在Y所表示的基团-(CO)k-N(R5)-Z-中，R5表示氢原子，低级烷基，苯基低级烷基或酰基。R5优选为氢原子，C1-C6烷基(更优选C1-C4烷基，更具体地可举出甲基，乙基，正丙基，异丙基或正，异，仲或叔丁基)，苄基，2-苯乙基，3-苯丙基或者，低级烷基羰基(优选C1-C6烷基羰基，更优选C1-C4烷基羰基)及苯甲酰基，a-萘甲酰基，β-萘甲酰基等芳香基。
此低级烷基由1个以上的氢原子可以被置换，作为其取代基的具体例子，可以举出羟基，卤原子(优选氯原子，氟原子，溴原子)，氨基，羧基，低级烷氧基(优选甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基)，低级烷基氨基(优选甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基)，低级烷氧羰基(优选甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基)等。
另外，苯基低级烷基的苯基部分的1个以上的氢原子可以被取代，作为其取代基的具体例子可以举出羟基，卤原子，氨基，羧基，低级烷氧基(优选甲氧基，乙氧基，丙氧基)，低级烷基氨基(优选甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基)，低级烷氧羰基(优选甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基)，卤代低级烷基(优选三氟甲基，三氟乙基)。
此外，在基团(CO)k-N(R5)-Z-中，k表示0或1，但是在k为0时，-(CO)k-意指化学键。在Z所表示的基团-(CH2)m-CO-或基团-(CH2)m-CHR6-中，m优选表示1或2。其中，在k为0时，Z优选为基团-(CH2)m-CHR6-(其中，R6表示氢原子)。
在Y所表示的基团-CO-(CH2)m-N(R5)-(CO)k-中，作为R5的优选例，可以举出上述的基团。
在Y所表示的基团-(CO)k-Het-中，Het表示含有1-4个，优选1或2个，氮原子的5或6元的多元环残基。此多元环在含有1或2个氮原子时，可进一步含有1个氧原子或硫原子。作为此多元环残基的优选例，可以举出从吡咯，咪唑，吡唑，1,2,3-三唑，1,2,4-三唑，四唑，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，1,2,4-噁二唑，1,3,4-噁二唑，1,23-噻二唑，1,3,4-噻二唑，1,2,4-噻二唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，噁嗪，噻嗪等中，脱去2个氢原子而形成的多元环残基。根据本发明的优选的形态，作为优选的多元环残基，可以举出恶唑，异恶唑，噻唑及异噻唑残基。
这些基团Y对苯环或吡啶环的键合位置及对基团B的成键的位置没有特别的限制，另外，此化学键可以是碳-碳键，也可以是碳-氨键。根据本发明的优选情况，优选基团Y在X的邻位引入。
进一步地，在A所表示的基团(Ⅱ)中，作为R7及R8所表示的低级烷基的优选例，可以举出甲基，乙基，丙基，异丙基或正，仲，叔丁基等。另外，作为R7及R8所表示的低级酰基的优选例，可以举出甲酰基以及乙酰基，丙酰基及丁酰基等低级烷基羰基。进而，作为R7及R8所表示的芳族酰基的优选例，可以举出苯甲酰基，a-萘甲酰基，β-萘甲酰基等。此芳族酰基的1个以上的氢原子可以被取代，作为其取代基的优选例，可以举出脒基，氨基，氯原子，氟原子或羟基等，作为特别优选例，可以举出上述取代基在邻，间，对位的任何位置被取代的苯甲酰基。
另外，在基团(Ⅱ)中的D所表示的-(CH2)s-中，s表示优选1-3，更优选1或2的整数。
还有，在基团(Ⅱ)中，基团D及基团B对环己烷环的键合的方法，可以呈顺式和反式的立体构型，但任一构型均包含在本发明中。特别优选反式。
在A所表示的基团(Ⅲ)及基团(Ⅳ)中，R9表示氢原子，低级烷基或脒基。此低级烷基的1个以上的氢原子可以被取代，作为此取代基的具体例子，可以举出羟基，卤原子(优选氯原子，溴原子，氟原子)，氨基或低级烷基氨基(优选甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基)。
基团(Ⅲ)与基团B的键合位置没有特别的限制，但是对于R9N优选在4位。
在基团(Ⅳ)中，p和q独立地表示1-3的整数，但p+q在3-5的范围内，优选p+q为了或者4。
另外，作为基团(Ⅳ)的优选例，可以举出p表示2,q表示2或3,E或H中一方是-NR10-,-O-或-S-，另一方表示键，且F或G或者共同表示-CR10=，或者F或G中一方表示-CR10=，另一方表示-NR10-,-O-或-S-。另外，作为具体的优选例，可以举出4,5,6,7-四氢硫代〔3,2-c〕吡啶-2-基或者-3-基，4,5,6,7-四氢硫代〔2,3-c〕吡啶-2-基或-3-基，1-甲基-4,5,6,7-四氢吡咯并〔3,2-c〕吡啶-2-基或-3-基，1-甲基-4,5,6,7-四氢吡咯并〔2,3-c〕吡啶-2-基或-3-基，4,5,6,7-四氢呋〔3,2-C〕吡啶-2-基或-3-基，4,5,6,7-四氢呋〔3,2-c〕吡啶-2-基或-3-基，5,6,7,8-四氢-4H-噻嗯并〔3,2-C〕-2-基或-3-基，5,6,7,8-四氢-4H-噻嗯并〔2,3-d〕吖庚-2-基或-3-基等。
在基团(Ⅳ)中，R10及R11优选为氢原子，C1-C4烷基，或者苯基C1-C4烷基(如苄基)。
基团B表示的C1-C6亚烷基，优选为C1-C4亚烷基，更优选C1-C3亚烷基，另外，相同的基团B表示的C2-C6亚烯基，更优选为C2-C4亚烯基。
作为本发明的优选的化合物组，可举出
Y为基团-(CO)k-N(R5)-Z-(其中k=1)或者基团-(CO)k-Het-，且
A为基团(Ⅱ)的化合物组。根据更优选的形态，在此化合物组中，可进一步举出B是化学键，X为CH的化合物组。根据进一步优选的形态，在此化合物组中，进一步优选Z为基团-(CH2)m-CO-或基团-(CH2)m-CHR6(其中R6表示氢原子)。
根据本发明的其它的优选形态，作为优选的化合物组，可以举出
Y为基团-(CO)k-N(R5)-Z-(其中k=1)或者基团-(CO)k-Het-，
A为基团(Ⅲ)，且
B是化学键或C1-C6亚烷基的化合物组。在此化合物组中，进一步优选Z为基团-(GH2)m-CO-或者基团-(CH2)m-CHR6-(其中R6表示氢原子)，且B为键或C1-C6亚烷基的化合物组。
另外，根据本发明的进一步的其他的优选形态，作为优选的化合物组，可以举出
Y为基团-(CO)k-N(R5)-Z-(其中k=1)，基团-NHCO-或基团-(CO)k-Het-，
A为基团(Ⅳ)，且
B为键或C1-C6亚烷基的化合物组。在此化合物组中，进一步优选A为基团(Ⅳ)的化合物组(但是，E或H的一方表示-NR10-，-O-或-S-，另一方表示键，且，F或G表示-CR10=)。进一步优选p及q中的任一个为1，另一个为2，以及p和q均为2。另外，作为更优选的，可以举出F或G中的任一方为GR10=(其中R10表示氢原)，另一方为-CR10=(其中R10表示别氢原子外的基团)的化合物组。此外，作为另外的优选例，可以举出A为基团(Ⅳ)的化合物组(但是，E或H的一方表示-NR10-,-O-或-S-或另一方表示键，且F或G的一方表示-CR10=，另一方表示-NR10-,-O-或-S-)。作为优选例，也可以进一步举出Y是基团-(CO)k-Het-的化合物组。
本发明的化合物，可以呈盐的形式。作为这类盐，可以举出药理上允许的非毒性盐。作为优选的例子，可以举出钠盐，钾盐，镁盐，钙盐等无机盐，三氟乙酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐等酸加成盐，谷氨酸盐，天冬氧酸盐之类的氨基酸盐等。
本发明的化合物，可以是其溶剂合物。作为优选的溶剂合物，可以举出水合物，乙醇合物。
通式(I)的化合物的合成
本发明的化合物可由下述方法合成。
(1)在Y为基团-(CO)k-N(R5)-Z-的化合物时(其中，Z表示键，基团-(CH2)m-ω-或-(CH2)m-CHR6(但，R6=氢原子)，但是R5不表示低级酰基)，
此化合物，可由下式(Ⅴ)
A-B-(ω)k-L(Ⅴ)
(其中，A,B及k与通式(Ⅰ)中的定义相同，L表示卤原子，烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)表示的化合物与下式(Ⅵ)
(其中，R1,R2,R5及X与通式(Ⅰ)中的定义相同，但在R1及R2含有羧基或羟基时，该羧基及羟基可以被保护，Z表示键，-(CH2)m-ω-或-(CH2)mCHR6-(但R6=氢原子))表示的化合物，在碱的存在下或不存在下，在与反应无关的溶剂中，在-30～100℃，优选-20～80℃下，反应30分钟-48小时，优选1-10小时，根据需要除去保护基而得到。
上述式(Ⅴ)表示的化合物，可按公知的方法，如Chem.Pharm.Bull.,34(9),3747(1986),Ark.kemi.,32卷，217(1970)、特开昭57-150687号，特开昭63-2992号的记载而制得。
另外，在上述式(Ⅵ)的化合物中X是-CH=时，可按如特开昭52-65240号，特开昭61-15892号的记载的方法制得。
此外，在上述式(Ⅵ)的化合物中X为N，且Z为基团-(CH2)m-CO-时，可按下述的流程图所示的合成法制得。
Figure C9419020900211
(其中，R1,R2,R5及n与通式(Ⅰ)的定义相同，但在R1及R2含有羧基或羟基时，该羧基及羟基可以被保护，Hal表示卤原子)。
此外，在上述式(Ⅵ)中X为N且Z为基团-(CH2)m-CHR6-(但R6=氢原子)的化合物，是将对应的通式(I)的化合物中，Y中的Z为(CH2)m-CHOH-时表示的化合物的羟基经卤化，还原而合成。卤化可由例如二硫酰氯及五氯化磷之类的试剂面进行。反之是在与反应无关的溶剂(例如氯仿，二氯甲烷)中，在-30～100℃，优选-10℃～30℃下进行。还原反应可用氢化三烷基锡(如氢化三丁基锡)以及接触还原(如使用作为催化剂的钯碳及氧化铂)在与反应无关的溶剂(如苯，甲苯或甲醇)中，在0℃-100℃，优选10℃-50℃下进行。
(2)Y是基团-(CO)k-N(R5)-Z(其中，Z表示基团-(CH2)m-CHR6-(但R6=OH)，但R5不表示低级酰基)的化合物时，
此化合物
(a)可将通式(I)的化合物中，Y是基团-(CO)k-N(R5-(CH2)m-CO-所表示的化合物(其中，R10的氨基，以及R1及R2在含有羧基或羟基时，该羧基及羟基可被保护)的化合物，以适当的还原剂(如氢化硼钠)还原酮基，根据需要除去保护基，或者
(b)由上述式(Ⅴ)的化合物与下式(Ⅻ)
Figure C9419020900221
(其中，R1,R2,R5,X及n与通式(I)的定义相同，另外，R6表示羟基)表示的化合物，在与上述(1)大致相同的条件下，进行反应而制得。
上述式(Ⅶ)的化合物，可将如下式
表示的化合物以适当的还原剂(如接触还原)还原而制得。
(3)在Y是基团-(CO)k-N(R5)-Z-(其中，R5表示低级酰基)的化合物时，
该化合物，可由式：A-B-CHO表示的化合物与上述式(Ⅵ)(但R5表示氢原子)或上述式(Ⅶ)(但R5表示氢原子)的化合物，在还原剂(如NaCNBH3,H2/Pd-C等)的存在下，进行反应，得到通式(Ⅰ)的化合物(但R5表示氢原子)，将此用适当的酰化剂(如无水乙酸，乙酰氯，苯甲酰氯)进行酰化而得到。
(4)Y是基团-CO-(CH2)m-N(R5)-(CO)k-的化合物中，
此化合物，可由下式(Ⅷ)
A-B-CO-(CH2)m-N(R5)H         (Ⅷ)
(其中，R5及m与通式(I)的定义相同)表示的化合物与下式(Ⅸ)：
(其中，R1,R2,X及k与通式(Ⅰ)的定义相同，L表示卤原子，烷基或芳基磺酰氧基)表示的化合物，在碱(如，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，N,N-二甲基氨基吡啶)存在下或不存在下，在与反应无关的溶剂中，在-30～-100℃，优选-10～50℃下进行反应30钟-48小时，优选1-24小时，根据需要除去保护基而得到。
上述(Ⅷ)的化合物可按下述流程图进行合成。
Figure C9419020900244
A-B-CO-(CH2)m-N(R5)H
(5)Y是基团-(O)k-Het-(其中k=0)的化合物时，
此化合物可将通式(Ⅰ)的化合物中Y为基团-(CO)k-N(R5)-(CH2)m-CO-的化合物，在该基Y内进行脱水缩合，进行环化而得到。具体地说，可将对应的通式(I)的化合物，在酸存在下，于0-100℃的反应温度，反应1分钟-6小时而得到。作为可使用的酸，可以举出硫酸，盐酸，氢溴酸等，特别优选硫酸。
(6)Y为-(CO)k-Het-(其中k=1)的化合物时，
此化合物可按下述流程图合成
Figure C9419020900251
(其中，R1,R2及Het与式(I)的定义相同。
上述反应，可在碱(如正丁基锂，锂，二异丙基酰胺)的存在下或不存在下，在与反应无关的溶剂中，于-100～50℃，优选-80-30℃下反应10分钟-12小时，优选30-6小时，根据需要除去保护基而得到。
上述式(Ⅺ)的化合物的制备，按公知的方法，例如Comprehen-sioe Heterocyclic Chemistry,6卷，293页的记载而进行。
(7)R7,R8或R9是脒基的化合物时，
此化合物，可由通式(I)的化合物(其中R7,R8及R9表示氢原子)与下述式(Ⅻ)。
表示的化合物，在碱的存在下或不存在下，在与反应无关的溶剂中，于-30～100℃，优选-20～-80℃下反应30分钟-48小时，优选1-10小时，根据需要除去保护基而得到。
(8)Y是基团-(CO)k-N(R5)-Z-(其中Z是基团-(CH2)m-CO)-的化合物时，
此化合物可由对应的Y是基团-(CO)k-N(R5)-Z-(其中Z表示基团-(CH2)m-CHR6)(但，R6表示羟基))的化合物的羟基用适当的氧化剂(如二氧化锰，氯化铬酸吡啶翁，二铬酸吡啶翁)氧化而制得。
此外，在以上的制备方法中，合成顺序的决定是以在与反应无关的官能团中不产生副反应为准，此外，为不使不希望的反应进行，官能团可用适当的保护基保护，这些对本专业的技术人员都是明白的。
化合物的用途/医药组合物
本发明的化合物通过阻碍血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa与血纤维蛋白原的结合而阻碍血小板的凝集。因此，本发明的化合物及其药理学上容许的盐，可有效地治疗及预防因血小板的凝集而引起的血栓性疾病，特别是脑梗阻，心肌梗阻，心绞痛，末梢动脉闭塞等。
含有本发明的化合物及其药理上容许的盐为有效成分的药物组合物，可用口服或非口服(如，静脉注射，肌肉注射，皮下给药，直肠给药，经皮给药)的任意方式给药，施与人及人以外的动物。
因此，以本发明的化合物为有效成分的药物组合物，可按给药方式制成适当的剂型，具体地说，主要有静脉注射，肌肉注射等的注射剂，胶囊剂，片剂，颗粒剂，药剂，丸剂，细粒剂，糖片剂等口服制剂，直肠给药剂，油脂性座剂，水性病剂等任意的制剂形式。
这些各种制剂可以使用通常的赋形剂，增量剂，结合剂，湿润剂，崩解剂，表面活性剂，滑润剂，分散剂，缓冲剂，保存剂，助溶剂，防腐剂，矫味矫臭剂，无痛剂，稳定剂等由常规方法制造。作为可使用的无毒的上述添加剂，可以举出如乳糖，果糖，葡萄糖，淀粉，明胶，碳酸镁，合成硅酸镁，滑石，硬脂酸镁，甲基纤维素或其盐，阿拉伯胶，聚乙二醇，糖浆，凡士林，甘油，乙醇，丙二醇，柠檬酸，氯化钠，亚硫酸钠，磷酸钠等。
在药物组合物中本发明的化合物的含量根据其剂型而异，但是通常为整个组合物中(-70重量％，优选5-50重量％)。
给药量可考虑用法，患者的年龄，性别，症状的程度等而适宜地决定，但是，为治疗血栓性疾病，通常成人一人一天的给药量为约0.1-1000mg，优选1-200mg。此给药是可一天一次或分数次给药。
实施例
本发明由以下实施例进行详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
〔〔4-〔〔〔反式-4-(氨基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)反式-4-(叔丁基氧羰基氨基甲基)环己烷羧酸
将反式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸10g(63.6mmol)溶解于水100ml，二甲基甲酰胺20ml中，添加三乙胺9ml、二碳酸二叔丁酯22.6ml，并于室温下搅拌4小时。在反应液中添加乙酸乙酯300ml，用1N盐酸调至酸性，用无水硫酸镁干燥有机层。滤除无机盐，减压下浓缩溶液。将所得固体用正己烷洗净，获得无色结晶状的标题化合物14.8g(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95～1.02
(m.2H)、1.37～1.44(m,12H)、
1.82(d,2H)、2.04(d,2H)、
2.22～2.30(m,1H)、2.98(d,
2H)。
(b)二甲基〔〔4-(氨基乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸酯·三氟乙酸盐
(b-1)将a-氨基-3,4-二羟基乙酰苯3.0g(18mmol)溶解于二甲基甲酰胺30ml中，添加二碳酸二叔丁酯4.3ml及催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应液，将所得油状物溶解于乙酸乙酯中，将该溶液用碳酸氢钠水溶液随后用水洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压下浓缩溶液。将所得固体用硅胶柱色谱法精制，制帛获得橙色固体状的a-(叔丁氧羰基)氨基-3,4-二羟基乙酰苯1.3g(收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H)、
4.54(d,2H)、6.90(d,1H)、
7.41(s,1H)、7.45(d,1H)。
(b-2)将上述(b-1)的化合物1.0g(3.7mmol)溶于丙酮中，添加碳酸钾1.1g，和溴代乙酸甲酯10ml，室温下搅拌一夜。减压下浓缩该反应液，将所得固体溶解于乙酸乙酯200ml中，水洗后，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压下浓缩该溶液。将所得油状物质用硅胶柱色谱法精制，获得橙色油状物质〔〔4-〔(叔丁基氧羰基氨基)乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二甲酯1.5g(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H)、
3.80(s,3H)、3.81(s,3H)、
4.58(d,2H)、4.78(s,2H)、
4.81(s,2H)、6.86(d,1H)、
7.51(s,1H)、7.58(d,2H)。
(b-3)将上述(b-2)的化合物1.5g(3.7mmol)溶于二氯甲烷15ml中，添加茴香醚4ml，和三氟乙酸5.6ml，室温下搅拌1小时。减压下浓缩该反应液，将所得固体用乙醚洗净。获得淡黄色粉末状的标题化合物1.2g(收率79％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:3.78(s,3H)、
3.79(s,2 H)、4.52(s,2H)、
4.85(s,2 H)、4.91(s,2H)、
7.07(d,2H)、7.60(d,IH)、
7.70(dd,1H)。
(c)将上述(a)的化合物877mg(3.41mmol)溶于二甲基甲酰胺6.8ml、吡啶1.4ml中，添加碳酸N,N＇-二琥珀酰亚胺酯874mg，和催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌3小时后，添加上述(b)的化合物1.45g、N,N-二异丙乙基胺0.59ml，再于室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液，将所得固体用硅胶柱色谱法精制。将所得固体用乙醚洗净，获得淡黄色结晶状的〔〔4-〔〔〔反式-4-(叔丁基氧羰基氨基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二甲酯1.1g(收率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90～1.10
(m,2H)、1.44～1.56(m,12H)、
1.86(d,2H)、1.98(d,2H)、
2.14～2.22(m,1H)、3.05～3.10
(m,2H)、3.81(s；6H)、4.76(d,
2H)、4.78(s,2H)、4.81(s,2H)、
6.55.(t,1H),6.87(d,1H)、
7.51(d,1H)、7.61(dd,1H)。
(d)将上述(c)的化合物300mg(0.55mmol)悬浮于甲醇3ml中，添加1N氢氧化钾3ml，冰冷却下搅拌15分钟。减压下浓缩甲醇后，添加乙酸乙酯及水，用1N盐酸调至酸性。用硫酸镁干燥有机层后，滤除无机盐，减压下浓缩溶液。将所得固体用乙醚洗净，获得淡黄色粉末状的〔〔4-〔〔〔反式-4-(叔丁基氧羰基氨基甲基〕环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸243mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98～1.04
(m,2H)、1.44～1.54(m,12H)、
1.84～1.98(m,4 H)、2.17～2.20
(m,1H)、2.97(d,2H)、4.65(s,
2H)、4.75(s,2H)、4.77(s,2H)、
6.91(d,1H)、7.51(d,1H)、
7.61(dd,1H)。
(e)将上述(d)的化合物193mg(0.37mmol)溶于二氯甲烷2ml中，添加三氟乙酸0.6ml，和茴香醚0.4ml，室温下搅拌1.5小时。减压下浓缩该反应液，所得固体用乙醚洗净，获得黄色粉末状标题化合物190mg(收率96％)。1H-NMR(CD3OD)δ:1.09～1.20(m,2H)、1.49～1.70(m,3H)、1.89～2.05(m,4H)、2.30～2.38(m,1H)2.79(d,2H)、4.63(s,2H)、4.78(s,2H)、4.83(s,2H)、7.05(d,1H)、7.58(d,1H)、7.70(dd,1H)。
FDMS(m/Z):423(M++1)
实施例2
〔〔4-〔〔〔反式-4-(甲基氨基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)将实施例1(a)的化合物516mg(2mmol)溶于二甲基甲酰胺10ml中，添加甲基碘1ml、和氧化银1.85g，于45℃搅拌7小时后，再于室温下搅拌一夜。滤除不溶物后，添加氯仿，用水洗3次，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压下浓缩溶液，将所得油状物质用硅胶柱色谱法精制，获得无色油状的反式-4-(N-叔丁基氧基羰基-N-甲基)氨基甲基环己烷羧酸甲酯114mg(收率20％)
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95～1.03
(m,2H)、1.40～1.50(m,12H)、
1.75(d,2H)、2.01(d,2H)、
2.25(m,1H)、2.85(s,2H)、
3.06(s,3H)、3.67(s,3H)。
(b)将上述(a)的化合物352mg(1.23mmol)溶于甲醇6ml中，添加1N氢氧化钠6ml，室温下搅拌1.5小时。减压下浓缩溶液，添加氯仿和水，用1N盐酸调至酸性，用无水硫酸镁干燥有机层。滤出无机盐，减压下浓缩溶液，将所得油状物质用硅胶柱色谱法精制，获得无色油状物质反式-4-(N-叔丁基氧羰基-N-甲基)氨基环己烷羧酸300mg(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95～1.03
(m,2H)、1.40～1.48(m,12H)、
1.77(d,2H)、2.04(d,2H)、
2.27(m,1H)、2.85(s,2H)、
3.06(bs,3H)。
(c)按照实施例1(c)的方法，由上述(b)的化合物135mg(0.5mmol)和实施例1(b)的化合物210mg，制得〔〔4-〔〔〔反式-4-〔(N-甲基-N-叔丁基氧羰基)氨基甲基〕环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕一邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二甲酯211mg(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(m,2H)、
1.45～1.52(m,12H)、1.78(d,2
H)、1.98(d,2H)、2.19(m,1H)、
2.85(s,2H)、3.07(bs,3H)、
3.81(s,6H)、4.68(d,2H)、
4.79(s,2H)、4.82(s,2H)、
6.54(bs,1H)、6.87(d,1H)、
7.51(d,1H)、7.61(dd,1H)。
(d)按照实施例1(d)的方法，由上述(c)的化合物210mg(0.37mmol)，制得〔〔4-〔〔〔反式-4-〔〔N-甲基-N-叔丁基氧羰基)氨基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸123mg(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(m,2H)、
1.45～1.65(m,12H)、1.78(m,2
H)、1.97(m,2H)、2.22(m,2H)、
2.84(s,2H)、3.07(bs,3H)、
4.65(s,2H)、4.74(d,2H)、
4.77(d,2H)、6.91(d,1H)、
7.52(d,1H)、7.63(dd,1H)。
(e)按照实施例1(c)的方法，由上述(d)化合物100mg(0.2m-mol)制得标题化合物89mg(收率87％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.12(m,2H)、
1.50～1.70(m,3H)、1.90～2.00
(m,4H)、2.33(m,1H)、2.70(s,
3H)、2.86(d,2H)、4.63(s,2H)、
4.78(s,2H)、4.83(s,2H)、7.03(d,1H)、7.58(d,1H)、
7.68(dd,1H)。
实施例3
〔〔4-〔〔〔反式-4-(胍基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸
将实施例1的化合物70mg(0.13mmol)溶于浓氨水0.1ml中，添加甲基异硫尿素硫酸盐20mg，室温下搅拌一夜。反应液中加甲醇，将结晶过滤后，干燥即获得标题化合物39mg(收率64％)。
1H-NMR(D2O)δ:1.05～1.20(m,
2H)、1.42～1.65(m,3H)、1.88～
2.00(m,4H)、2.35～2.42(m,
1H),3.08(d,2H)、4.67(s,2H)、
4.71(s,2H)、4.73(s,2H)、
7.02(d,1H)、7.45(s,1H)、
7.73(d,1H)。
FDMS(m/z):465(M++1)。
实施例4
2-(4-氨基甲基环己基)-5-(3,4-二羰基甲氧基)苯基恶唑
在实施例1的化合物150mg(0.28mmol)中添加浓硫酸0.3ml，于室温搅拌5分钟。在反应液中加少量水，用Hp-20精制后，冻结干燥，获得无色粉末状标题化合物33mg(收率29％)。FDMS(m/z):405(M++1)。
实施例5
〔〔4-〔〔〔反式-4-(乙酰基氨基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·二钠盐
(a)将实施例1(c)的化合物550mg(1mmol)溶于二氯甲烷5.5ml中，添加茴香醚1.1ml，和三氟乙酸2ml，室温下搅拌1.5小时。减压下浓缩反应液后，经过充分干燥，定量地获得〔〔4-〔〔〔反式-4-(氨基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二甲酯·三氟乙酸盐。所得油状物质，不经精制用于以下反应中。
(b)在上述(a)的化合物205mg(0.36mmol)中添加吡啶2ml，和无水乙酸1ml，室温下搅拌一夜。反应液中添加乙酸乙酯，水洗后，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压下浓缩溶液，用硅胶柱色谱法精制所得油状物后，获得淡黄色结晶状〔〔4-〔〔〔反式-4-(乙酰基氨基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二甲酯92mg9收率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00～1.10
(m,2H)、1.47～1.55(m,3H)、
1.86(m,2H)、1.97～2.03(m,
5H)、3.13(t,2H)、3.81(s,6H)、
4.68(d,2H)、4.79(s,2H)、
4.81(s,2H)、5.51(bs,1H)、
6.56(bs,1H)、6.87(d,1H)、
7.51(d,1H)、7.62(dd,1H)。
(c)将上述(b)的化合物92mg(0.19mmol)悬浮于甲醇2ml中，添加1N氢氧化钠1ml，冰冷却-室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，将所得残渣用HP-20精制后，冻结干燥，获得标题化合物44mg(收率46％)。
1H-NMR(D2O)δ:1.00～1.10(m,
2H)、1.38～1.50(m,3H)、1.80～
1.85(m,2H)、1.90～1.95(m,2H)
、2.00(s,3H)、2.30～2.45(m,1
H)、3.06(d,2H)、4.62(s,2H)、
4.70(s,2H)、6.97(d,1H)、
7.41(s,1H)、7.70(d,1H)。
实施例6
〔〔4-〔〔〔反式-4-〔(对脒基苯甲酰基)氨基甲基〕环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·二钠盐
(a)将实施例5(a)的化合物470mg(0.83mmol)溶于二甲基甲酰胺5ml中，添加三乙胺0.23ml，和4-氰基苯甲酰基氯化物138mg，室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，将所得残渣溶于氯仿中，水洗后，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压下浓缩溶液，用乙醚洗净所得固体，获得〔〔4-〔〔〔反式-4-〔(对氰基苯甲酰基)氨基甲基〕环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·二甲酯300mg(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05～1.15
(m,2H)、1.50～1.62(m,3H)、
1.88～2.05(m,4H)、2.15～2.22
(m,1H)、3.34～3.37(m,2H)、
3.81(s,6H)、4.67(d,2H)、
4.78(s,2H)、4.81(s,2H)、
6.24(bs,1H)、6.55(bs,1H)、
6.87(d,1H)、7.51(s,1H)、
7.60(d,1H)、7.74(d,2H)、
7.87(d,2H)。
(b)将上述(a)的化合物350mg(0.6mmol)溶于吡啶15ml、三乙胺1ml中， 冰冷却下吹30分钟的硫化氢气体后，室温下搅拌一夜。用乙酸乙酯稀释反应液，用5％碳酸氢钠液，然后用1M硫酸氢钾液洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤出无机盐，减压下浓缩溶液，将所得残渣用硅胶柱色谱法精制，获得黄色泡状物质〔〔4-〔〔〔反式-4-〔(对硫代氨基甲酰苯甲酰基)氨基甲基〕环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二甲酯288mg(收率78％)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05～1.15
(m,2H)、1.48～1.70(m,3H)、
1.86～2.01(m,4H)、2.18～2.25
(m,1H)、3.34(t,2H)、3.81(s,
6H)、4.66(d,2H)、4.79(s,2H)、
6.54(m,1H)、6.64(m,1H)、
6.87(d,1H)、7.52(d,1H)、
7.61(dd,1H)、7.77(d,2H)、
7.90(d,2H)。
(c)将上述(b)的化合物288mg(0.47mmol)溶于丙酮15ml中，添加甲基碘3ml,1小时回流。减压下浓缩该反应液，用硅胶柱色谱法精制所得残渣，获得淡黄色结晶状的〔〔4-〔〔〔反式-4-〔〔P-(1-甲硫基-1-亚氨基)甲基〕苯甲酰基〕氨基甲基〕环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二甲酯201mg(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09～1.20
(m,2H)、1.50～1.60(m,3H),
1.92～2.03(m,4H)、2.45(s,
3H)、3.35(t,2H)、3.81(s,6H)、
4.67(d,2H),4.79(s,2H)、
4.82(s,2H)、6.35(m,1H)、
6.60(m,1H)、6.87(d,1H)、
7.51(s,1H)、7.61(d,1H)、
7.82(m,4H)。
(d)将上述(c)的化合物150mg(0.24mmol)溶于甲醇3ml中，添加乙酸铵31mg，回流5.5小时。滤取析出的固体、获得〔〔4-〔〔〔反式-4-〔(对脒基苯甲酰基)氨基甲基〕环己基〕羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二甲酯44mg(收率31％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.05～1.14(m,2H)、1.49～1.68(m,3H)、1.91～2.01(m,4H)、2.20～2.38(m,1H)、3.32(d,2H)、3.82(s,6H)、4.66(s,2H)、4.79(s,2H)、4.82(s,2H)、6.87(d,1H)、
7.52(d,1H)、7.63(dd,2H)、
7.75(d,2H)、7.91(d,2H)。
(e)将上述(d)的化合物40mg(0.07mmol)溶于甲醇2ml中，添加1N氢氧化钠1ml，于冰冷却-室温下搅拌6小时。减压下浓缩该反应液，用IIP-20精制所得残渣后，冻结干燥，获得标题化合物22mg。
1H-NMR(D2O)δ:1.10～1.20(m,
2H)、1.47～1.52(m,2H)、1.69
(m,1H)、1.92～2.00(m,4H)、
2.40(m,1H)、3.32(d,2H)、
4.64(s,2H)、4.68(s,2H)、
4.72(s,2H)、7.00(d,1H)、
7.43(s,1H)、7.72(d,1H)、
7.88～7.94(m,4H)。
实施例7
〔〔4-〔〔2-〔反式-4-(氨基甲基)环己基〕羰基氨基〕乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
按照实施例1(c)-(e)的方法，由实施例1(a)的化合物130mg，由〔〔4-(2-氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧基〕二乙酸二乙酯220mg合成无色结晶状的标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ:1.00～1.08(m,2H)、1.42～1.65(m,3H)、1.80～1.88(m,4H)、2.07～2.15(m,1H)、2.71(t,2H)、2.77(d,2H)、3.31(m,2H)、3.36(t,2H)、4.68(s,2H)、4.71(s,2H)、6.78(dd,1H)、6.85(d,1H)、6.90(d,1H)。
实施例 8
〔〔 4-〔〔〔反式-4-(氨基甲基)环己基〕羰基(N-甲基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐1H-NMR(CD3OD)δ:1.12(m,3H)、1.45～1.70(m,3H)、1.81(d,1H)、1.96(t,3H)、2.72,2.78(2d,2H)、2.94.3.16(2s,3H)、4.77,4.79(2S,2H)、4.82,5.01(2s,2H)、4.83,4.84(2S,2H)、7.02,7.04(t,1H)、7.56,7.60(2d,1H)、7.68,7.72(2dd,1H)。SIMS(m/z):437(M++1)。
实施例9
〔〔4-〔〔N-〔3-哌啶-4-基)丙酰基〕-N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)〔〔4-〔〔N-〔3-(1-叔丁基氧羰基哌啶-4-基)丙酰基〕-N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯。
将3-(1-叔丁基氧基羰基哌啶-4-基)丙酸257mg,〔〔4-〔(N-甲基氨基)乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧基〕二乙酸二叔丁酯盐酸盐446mg、和N-甲替吗啉101mg，和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷，六氟磷酸酯(BOP试剂)442mg、以及催化剂量的4-二甲基氨基吡啶溶于二甲基甲酰胺5ml中，室温下搅拌3小时。在该反应液中添加乙酸乙酯100ml，用水洗净后，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法精制所得残液，由正己烷∶乙酸乙酯=3∶1洗脱部分获得标题化合物285mg。1H-NMR(CDCl3)δ:1.04～1.15(2H,m)、1.38～1.54(28H,m)、1.54～1.75(4 H,m)、2.35～2.48(2H,m)、2.58～2.75(2H,m)、3.08(3H,s)、3.98～4.29(2H,m)、4.62(2H,s)、4.66(2H,s)、4.77(2H,s)、6.82(1H,d,J=8Hz)、7.47(1H.s)、7.60(1H,dJ=8Hz)SIMS(m/z):649(M++1)。
(b)将上述(a)的化合物250mg溶于三氟乙酸2ml中，室温下搅拌3小时。减压下馏去溶剂后加乙醚，滤取析出的结晶，获得标题化合物168mg。1H-NMR(D2O)δ:1.22～1.45(2H,m)、1.48～1.68(3H,m)、1.77～2.02(2H,m)、2.40 ～ 2.60(2H,m)、2.85～3.02(2H,m)、2.96、3.13(3H,s)、3.29～3.45(2H,m)、4.82～5.06(6H,m)、7.02～7.08(1H,m)、7.45～7,48(1H,m)、7.66～7.75(1H,m)SIMS(m/z):437(M++1)。
实施例10
〔〔4-〔〔N-〔3-哌啶-4-基)丙酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)〔〔4-〔〔N-〔3-(1-叔丁基氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧基〕二乙酸二叔丁酯
按照上述实施例9(a)的合成方法，将3-(1叔丁基氧羰基哌啶-4-基)丙酸423mg，和〔〔4-(氨基乙酰基)-邻亚苯基〕二氧基〕二乙酸二叔丁酯650mg，和N-甲替吗啉167mg，和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷(BOP试剂)730mg，以及催化剂量的4-二甲基氨基吡啶溶于二甲基甲酰胺10ml中后，按同样方法处理，由正己烷∶乙酸乙酯=2∶1洗脱部分获得标题化合物485mg。1H-NMR(CDCl3)δ:1.05～1.18(2H,m)、1.45(9H,s)、1.48(9H,s)、1.50(9H,s)、1.58～1.70(5H,m)、2.30～2.37(2H,m)、2.62～2.72(2H,m)、4.02～4.17(2H,m)、4.66(2H,s)、4.69(4H,s)、6.53(1H,brs)、6.83(1H,d,J=9Hz)、7.48(1H,s)、7.60(1H,d,J=9Hz)FDMS(m/z):634(M+)。
(b)按照实施例9(b)的合成方法，将上述(a)的化合物480mg溶于三氟乙酸5ml中后，按同样方法处理，获得标题化合物380mg。1H-NMR(D2O)δ:1.32～1.44(2H,m)、1.53～1.67(3H,m)、1.88～1.98(2H,m)、2.34～2.45(2H,m)、2.90～3.02(2H,m)、3.34～3.47(2H,m)、4.65(2H,s)、4.84(2H,s)、4.88(2H,s)、7.04(1H,d,J=9Hz)、7.45(1H,s)、7.66(1H,d,J=9Hz)SIMS(m/z):423(M++1)。
实施例11
〔〔4-〔〔(哌啶-4-基)乙酰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
按照与实施例9同样的方法合成标题化合物。
(a)〔〔4-〔〔(1-叔丁基氧羰基哌啶-4-基)乙酰基氨基〕乙酰基-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(2H,m)、1.45(9H,s)、1.48(9H,s)、1.50(9H,s)、1.70(2H,m)、2.00(1H,m)、2.25(2H,m)、2.72(2H,m)、4.09(2H,bs)、4.66(2H,s)、4.69(2H,s)、4.70(2H,s)、6.56(1H,bs)、6.83(1H,d)、7.47(1H,d)、7.59(1H,dd)FDMS(m/z):620(M+)(b)〔〔4-〔〔(哌啶-4-基)乙酰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
1H-NMR(D2O)δ:1.50(2H,m)、
1.95～2.15(3H,m)、2.39(2H,
m)、3.05(2H,m)、3.45(2H,d)、
4.70(2H,s)、4.83(2H,s)、
4.86(2H,s)、7.06(1H,d)、
7.48(1H,s)、7.70(1H,d)
实施例12
〔〔4-〔〔〔4-(哌啶-4-基)丁酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
按照与实施例9同样的方法合成标题化合物。
(a)〔〔4-〔〔〔4-(1-叔丁基氧基羰基哌啶-4-基)乙酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(2H,m)、
1.28(2H,s)、1.45(9H,s)、
1.48(9H,s)、1.50(2H,s)、
1.60～1.72(5H,m)、2.30(2H,
m)、2.67(2H,m)、4.07(1H,bs)、
4.66(2H,s)、4.69(2H,s)、
4.70(2H,s)、6.54(1H,bs)、
6.83(1H,d)、7.58(1H,d)、
7.60(1H,d)
FDMS(m/z):649(M++1)
(b)〔〔4-〔〔〔4-(哌啶-4-基)丁酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
1H-NMR(D2O)δ:1.25～1.40(4H,
m)、1.52～1.68(3H,m)、1.93(2
H,d)、2.38(2H,m)、2.96(2H,
t)、3.40(2H,d)、4.66(2H,s)、
4.85(2H,s)、4.89(2H,s)、
7.06(1H,d)、7.48(1H,d)、
7.70(1H.dd)
实施例13
〔〔4-〔〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
按照与实施例9同样方法合成标题化合物。
(a)〔〔4-〔〔〔(5-叔丁基氧羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48～1.58
(27H,m)、2.87(2H,brs)、3.73
(2H,brs)、4.49.(2H,s)、4.67
(2H,s)、4.70(2H,s)、4.84(2H,
d)、6.85(1H,d)、7.08(1H,
brs)、7.33(1H,s)、7.50(1H,
d)、7.63(1H,q)
(b)〔〔4-〔〔〔(4,5,,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.08(2H,
m)、3.37～3.61(2H,m)、4.24(2
H,s)、4.70(2H,m)、4.79(2H,
s)、4.85(2H,s)、7.02(1H,d)、
7.42(1H,d)、7.60(1H,s)、
7.70(1H,q)、8.82(1H,brs)、
9.09(1H,brs)
实施例14
〔〔4-〔〔(哌啶-4-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
按照与实施例9同样方法合成标题化合物。
(a)〔〔4-〔〔(1-叔丁基氧羰基哌啶-4-基)羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)0:1.48(27H,
m)、1.72(2H,m)、1.87(2H,d)、
2.38(1H,m)、2.77(2H,m)、
4.18(2H,m)、4.66(2H,s)、
4.67(2H,s)、4.69(2H,s)、
6.60(1H,bs)、6.83(1H,d)、
7.47(1H,d)、7.58(1H,dd)
FDMS(m/z):606(M+)
(b)〔〔4-〔〔(哌啶-4-基)羰基〕氨基〕乙酰基-邻亚苯基〕二氧基〕二乙酸·三氟乙酸盐
1H-NMR(D2O)δ:1.91(2H,m)、
2.15(2H,m)、2.80(1H,m)、
3.14(2H,m)、3.53(2H,m)、
4.70(2H,s)、4.86(2H,s)、
4.90(2H,s)、7.06(1H,d)、
7.48(1H,s)、7.69(1H,d)、
FDMS(m/z):395(M++1)
实施例15
〔〔4-〔2-〔3-(哌啶-4-基)丙酰基〕氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
除了还进行下述工序(b)外，其余均与实施例9相同，合成标题化合物。
(a)〔〔4-〔2-〔3-(1-叔丁基氧羰基哌啶-4-基)丙酰基〕氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·二乙酯1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(2H,m)、1.28(6H,m)、1.45(9H,s)、1.56～1.70(3H,m)、2.15(2H,m)、2.60～2.78(4H,m)、3.46(2H,m)、4.07(2H,bs)、4.25(4H,m)、4.69(2H,s)、4.71(2H,s)、5.45(1H,bs)、6.74～6.83(3H,m)
(b)〔〔4-〔2-〔3-(1-叔丁基氧羰基哌啶-4-基)丙酰基〕氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m)、1.44(9H,s)、1.58(3H,m)、2.15(2H,m)、2.60～2.70(4H,m)、3.42(4H,m)、3.96～4.30(4H.m)、4.67(2H,s)、4.68(2H,s)、6.68～6.80(3H,m)
将由上述工序(a)制得的化合物150mg，在乙醇中用1N氢氧化钠1,3ml加水分解，获得标题化合物121mg。
(c)〔〔4-〔2-〔3-(哌啶-4-基)丙酰基〕氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25～1.40
(3H,m)、1.49(2H,m)、1.82(2H.
m)、2.17(2H,m)、2.74(2H,m)、
2.88(2H,m)、3.42(2H,m)、
4.69(2H,s)、4.72(2H,s)、
6.83～6.90(3H,m)
实施例16
〔〔4-〔2-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
按照与实施例15同样方法合成标题化合物。
(a)〔〔4-〔2-〔(5-叔丁基氧羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25～1.30
(6H,m)、1.48(9H,s)、2.79～
2.82(4H,m)、3.58(2H,q)、
3.70(2H,m)、4.18～4.27(4H,
m)、4.42(2H,s)、4.68(4H,d)、
6.75～6.83(3H,m)、7.17(1H,s)
(b)〔〔4-〔2-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.73(2H,m)、3.04(2H,brs)、3.36～3.39(4H,m)、4.14(2H,brs)、4.40(2H,brs)、4.47(2H,brs)、6.75～6.83(3H,m)、7.54(1H,s)、8.59(1H,brs)
实施例17
〔〔4-〔〔(1-脒基哌啶-4-基)羰基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸
将实施例14的化合物50mg溶于浓氨水中，添加甲基异硫尿素硫酸盐16mg，室温下搅拌一夜。向反应液中加甲醇，室温下搅拌一会儿后，减压过滤，获得淡黄色粉末状标题化合物24mg(收率55％)。
1H-NMR(D2O)δ:1.68(2H,m)、
1.96(2H,m)、2.75(1H,m)、
3.19(2H,m)、3.87(2H,m)、
4.61(2H,s)、4.65(2H,s)、
4.68(2H,s)、6.95(1H,d)、
7.37(1H,s)、7.67(1H,d)、
FDMS(m/z):437(M++1)
参考例1
5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-羧酸
将4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-羧酸(7.6g)溶于DMF(75ml)中，添加二碳酸二叔丁酯(9.6mol)，在其中滴加三乙胺(5.8ml)。室温下搅拌3小时后，反应液中加水，用1N盐酸调至酸性，用乙酸乙酯萃取，水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。残渣中添加正己烷和少量的乙醚，过滤生成的结晶，获得标题化合物9.36g(80％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、2.90(2H,brs)、3.74(2H,brs)、4.51(2H,brs)、7.56(1H,s)SIMS(m/z):284(M++1)
参考例2
5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-羰酸
将参考例1的化合物(300mg)溶干THF(5ml)中，于-78℃冷却。其中添加正丁基锂(15％己烷溶液，1.5ml)，于-78℃搅拌1小时。其中添加甲基碘(0.16ml)，室温下边回流边搅拌1.5小时。反应液中添加乙酸乙酯和水，用1N盐酸调至酸性。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，由氯仿∶甲醇(20∶1)洗脱部分，获得标题化合物153mg(49％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H.s)、2.43(3H,s)、2.85(2H,brs)、3.72(2H,brs)、4.38(2H,brs)SIMS(m/z):298(M++1)
参考例3
5-叔丁氧基羰基-3-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-C〕吡啶-2-羧酸
除了用苄基溴化物代替甲基碘外，按照与参考例2同样的方法，合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s)、
2.84(2H,brs)、3.66(2H,brs)、
4.23(2H,brs)、4.35(2H,s)、
7.15～7.25(5H.m)
FDMS(m/z):374(M++1)
参考例4
5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔2,3-C〕吡啶-2-羧酸
(a)将4,5,6,7-四氢噻吩并〔2,3-C〕吡啶盐酸盐(5.2g)溶于DMF(60ml)中，添加二碳酸二叔丁酯(7.11g)、三乙胺(6.58g)及催化剂量的4-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌1小时。反应液中加乙酸乙酯(300ml)，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，由正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱部分，获得5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔2,3-C〕吡啶4.67g(88％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、2.70(2H,brs)、3.68(2H,brs)、4.62(2H,brs)、6.79(1H,d,J=5Hz)、7.13(1H,J=5Hz)FDMS(m/z):239(M+)
(b)将上述(a)的化合物(358mg)溶于THF(5ml)中，于-78℃冷却，加正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.96ml)，搅拌20分钟。反应液中，吹入30分钟的二氧化碳后，于-78℃加水。升温至室温，加乙酸乙酯(500ml)，用5N氢氧化钠萃取。用乙酸乙酯洗净水层后，用浓硫酸将pH调至4。用乙酸乙酯萃取，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂、获得标题化合物335mg(75％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、2.72(2H,brs)、3.68(2H,brs)、4.66(2H,brs)、7.56(1H,s)FDMS(m/z):283(M+)
参考例5
5-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并〔3,2-C〕吖庚因-2-羧酸
按照与参考例1同样的方法合成。
EIMS(m/z):297(M+)
参考例6
6-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并〔2,3-d〕吖庚因-2-羧酸
按照与参考例1同样的方法合成。
参考例7
5-叔丁氧基羰基-2-甲酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡比啶
(a)将参考例1的化合物(3.0g)溶于THF(20ml)中，添加甲硼烷-甲基硫化物络合物(1.1ml)，室温下搅拌16小时。反应液中加甲醇，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，由乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)洗脱部分，获得5-叔丁氧基羰基-2-羟甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶1.85g(64.9％)1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.82(1H,t,J=6.1Hz)、2.81(2H,brs)、3.71(2H,brs)、4.43(2H,brs)、4.75(2H,d,J=6.1Hz)、6.70(1H,s)
(b)将上述(a)的化合物(1.2g)溶于二氯甲烷(20ml)中，添加氯铬酸吡啶翁(1.1g)，室温下搅拌4小时。用FLORISIL过滤，浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制。由乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)洗脱部分获得标题化合物1.07g(89.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、
2.92(2H,brs)、3.74(2H,brs)、
4.53(2H,s)、7.48(1H,s)、
9.83(1H,s)
参考例8
2-氨基乙酰基-5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡吡啶
(a)将参考例7的化合物(255mg)溶于THF(10ml)中，冷却至-75℃,添加甲基镁溴化物(1.02M THF溶液、1.0ml)。于-78℃进行30分钟，于-40℃进行10分钟的反应。加水后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶4)精制残留物，获得5-叔丁氧基羰基-2-(1-羟基)乙基-4,5,6,7-四氢〔3,2-c〕吡啶203g(75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、
1.57(3H,d,J=6.4Hz)、1.98(1
H,brs)、2.80(2H,brs)、3.71
(2H,brs)、4.43(2H,s)、5.04
(1H,q,J=6.4Hz)、6.67(1H,s)
FDMS(m/z):283(M+)
(b)将上述(a)的化合物(847mg)溶于二氯甲烷(30ml)中，添加分子筛4A(3g)后，冰冷却下添加氯铬酸吡啶翁(966mg)，搅拌40分钟，用过滤反应液，浓缩滤液，获得2-乙酰基-5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶772mg(92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、
2.51(3H,s)、2.88(2H,brs)、
3.73(2H,brs)、4.50(2H,s)、
7.39(1H,s)
(c)将上述(b)的化合物(342mg)溶于二氯甲烷(6ml)中，添加三乙胺(0.42ml)，冷却至-3.5℃。其中添加三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸(0.31ml)，搅拌25分钟。然后添加N-溴琥珀酰亚胺(227mg)，再于-35℃搅拌10分钟。用乙醚稀释后，用水饱和碳酸氢钠水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残留物溶于DMF(12ml)，加迭氮化钠(87mg)，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶10)精制残留物，获得2-迭氮基乙酰基-5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶188mg(48％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、2.90(2H,brs)、3.73(2H,brs)、4.39(2H,s)、4.51(2H,s)、7.39(1H,s)FDMS(m/z):322(M+)
(d)将上述(c)的化合物(188mg)溶于乙醇(10ml)中，添加1N盐酸(0.7ml)和10％钯碳(62mg)、常温、常压下进行70分钟的接触还原，用硅藻土()滤去催化剂、浓缩滤液，获得盐酸盐形式的标题化合物。1H-NMR(D2O)δ:1.49(9H,s)、2,98(2H,t,J=5.1Hz)、3.76(2H,brs)、4.58(2H,brs)、4.60(2H,s)、7.75(1H,s)
参考例9
〔〔4-氨基乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
(a)将溴乙酸叔丁基(41.4ml)和碳酸钾(39g)悬浮在丙酮(500ml)中，其中添加4-氯乙酰儿茶酚(25g)，室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应液，水洗、用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)精制残留物，获得〔〔4-(氯乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯和〔〔4-(溴乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯的混合物29.1g。
将该混合物(15.25g)溶于DMF(300ml)中，添加选氮化钠(2.4g)、室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应液、水洗、用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶2)精制残留物，获得〔〔4-(迭氨基乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯11.2g(38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.49(9H,s)4.49(2H,s)、4.66(2H,s)、4.68(2H,s)、6.82(1H,d,J=9.2Hz)、7.26～7.49(2H,m)EIMS(m/z):421(M+)
(b)将上述(a)的化合物(10g)溶于甲醇(200ml)中，添加1N盐酸(30ml)和10％钯碳(500mg)，室温、常压下进行4小时的接触还原。过滤反应液，浓缩滤液，溶于水中，进行冻结干燥，获得盐酸盐形式的标题化合物10.2g(99.6％)。1H-NMR(D2O)δ:1.47(18H,s)、4.63(2H,s)、4.85(2H,s)、4.87(2H,s)、7.07(2H,d,J=9.2Hz)、7.53～7.72(2H,m)
参考例10
3,4-(二-叔丁氧基羰基甲基氧基)安息香酸
(a)将3,4-二羟基安息香酸(1.13g)溶于苯(50ml)中，添加苄醇(3.8ml)和对甲苯磺酸(139mg)，分子筛4A存在下加热加回流2天。再添加苄醇(1.5ml)，加热回流一夜。放冷后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠萃取，将水层用盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=30∶1)精制残留物，获得3,4-二羟基安息香酸苄酯953mg(53％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ:5.26(2H,s)、6.81(1H,d,J=8.2Hz)、7.36～7.60(7H,m)、9.38(1H,s)、9.81(1H,s)EIMS(m/z):378(M+)
(b)将上述(a)的化合物(860mg)溶于DMF(12ml)，冰冷却下添加碳酸钾(1.02g)和溴乙酸叔丁酯(1.14ml)，室温下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶10)精制残留物，获得3,4-(二-叔丁氧基羰基甲基氧基)安息香酸苄酯(1.56g(94％)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s)、
1.47(9H,s)、4.63(2H,s)、
4.65(2H,s)、6.80(1H,d,J=8.
4Hz)、7.30～7.45(5H,m)、7.52
(1H,d,J=2.3Hz)、7.71(1H,dd,
J=2.3,8.4Hz)
EIMS(m/z):472(M+)
(c)将上述(b)的化合物(562mg)溶于乙醇(20ml)中，添加10％钯碳(119mg)，室温、常压下接触还原40分钟，用硅藻土滤去催化剂，浓缩滤液，获得标记化合物472mg(100％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.49(9H,s)、4.65(2H,s)、4.68(2H,s)、6.83(1H,d,J=8.6Hz)、7.55(1H,d,J=2.0Hz)、7.74(1H,dd,J=2.0,8.6Hz)EIMS(m/z):382(M+)
参考例11
〔〔4-(N-甲基氨基)乙酰基-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
(a)将肾上腺酮盐酸盐(21.8g)溶于DMF(200ml)中，冰冷却下向其中添加氯甲酸苄酯(20ml)和吡啶(22ml)，室温下搅拌1小时。再次在冰冷却下添加氯甲酸苄酯(10ml)和吡比啶(11ml)、室温下反应2天。减压浓缩反应液，将残渣溶于甲醇(200ml0中，冰冷却下添加1N氢氧化钠(300ml0和5N氢氧化钠(20ml)，室温下搅拌1小时。馏去甲醇，用乙醚洗净残留物后，加水，冰冷却下用5N盐酸将pH调至2.5。滤取产生的沉淀，用水、乙醚洗净后，干燥，获得N-苄基氧羰基肾上腺酮17.9g(56.8％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.90and3.96(3H,sが2組)、4.65and4.69(2H,sが2組)、5.02and5.10,sが2組)、6.81(1H,brs)、7.16～7.45(7H,m)EIMS(m/z):315(M+)
(b)将上述(a)的化合物(1.23g)溶于DMF(15ml)中，添加溴乙酸叔丁酯(1.3ml)和碳酸钾(2.2g)，于60℃搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯=7∶1)精制残留物，获得〔〔4-(N-苄基氧羰基-N-甲基氨基)乙酰基-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯2.08g(98％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s)、1.48(9H,s)、3.00and3.01(3H,sが2組)、4.64(2H,s)、4.68(2H,s)、5.10and5.18(2H,sが2組)、6.78and6.81(1H,dが2組,J=8.6Hz)、7.23～7.41(5H,m)、7.44and7.48(1H,dが2組，J=1.9Hz)、7.49and7.57(1H,ddが2組，J=1.9,8.6Hz)
(c)将上述(b)的化合物(4g)溶于甲醇(50ml)中，添加1N盐酸(7.5ml)和5％钯碳(400mg)，常温、常压下进行3小时的接触还原。过滤反应液，浓缩滤液后，加水，冻结干燥，获得盐酸盐形式的标题化合物3.3g(100％)。1H-NMR(CD3OD)δ:1.49(18H)、2.80(3H,s)、4.65(2,m)、4.75(2H,s)、4.86(2H,s)、7.04(1H,d,J=8.5Hz)、7.58(1H,d,J=2.1Hz)、7.69(1H,dd,J=2.1,8.5Hz)
参考例12
二苯基甲基3-(4-氨基乙酰基)苯基丙酸酯
(a)将3-(4-氯乙酰基)苯基丙酸(3g)溶于甲醇中，添加二苯基二偶氮甲烷(2.57g)室温下搅拌16小时。过滤反应液。浓缩滤液后用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正乙烷=1∶2)精制，获得二苯基甲基3-(4-氯乙酰基)苯基丙酸酯4g(76.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.77(2H,t,J=7.7Hz)、3.04(2H,t,J=7.7Hz)、4.65(2H,s)、6.87(1H,s)、7.24～7.35(12H,m)、7.81(2H,d,J=8.2Hz)
(b)将上述(a)的化合物(3.55g)溶于DMF(10ml)中，添加迭氮化钠(1.17g)，室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正乙烷=1∶3)精制，获得二苯基甲基3-(4-迭氮基乙酰基)苯基丙酸酯3.3g(83.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.28(2H,t,J=7.4Hz)、3.05(2H,t,J=7.4Hz)、4.51(2H,s)、6.87(1H,s)、7.25～7.31(12H,m)、7.77(2H,d,J=8.5Hz)
(c)将上述(b)的化合物(1g)溶于甲醇(20ml)中，添加1N盐酸(3ml)和10％钯碳(50mg)，室温、常压下进行3小时的接触还原。过滤反应液，浓缩滤液后，溶于水中，进行冻结干燥，获得盐酸盐形式的标题化合物1g(97.4％)。1H-NMR(CD3OD)δ:2.84(2H,t,J=7.4Hz)、3.06(2H,t,J=7.4Hz)、4.53(2H,s)、6.80(1H,s)、7.24～7.31(10H,m)、7.38(2H,d,J=8.5Hz),7.88(2H,d,J=8.5Hz)
参考例13
2-(2-氨基-1-羟基)乙基-5-(叔丁氧基羰基甲基)羟基吡啶
(a)将5-羟基-2-羟甲基吡啶(5.0g)的DMF(10ml)溶液，冰冷却下滴加到氢氧化钠60％纯度，1.6g)的DMF(10ml)悬浊液中。10分钟后升温至室温，搅拌15分钟。冰冷却下向其中添加溴乙酸叔丁酯(6ml)冰冷却下搅拌10分钟，室温下搅拌45分钟。用乙酸乙酯稀释反应液，用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿→氯仿∶甲醇=50∶1)精制残留物，获得5-(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-羟甲基吡啶8.16g(85％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、3.35～3.45(1H,brs)、4.56(2H,s)、4.70(2H,s)、7.19(1H,d,J=8.5Hz)、7.23(1H,dd,J=2,8,8,5Hz)、8.25(1H,d,J=2.8Hz)EIMS(m/z):239(M+)
(b)将上述(a)的化合物(10.5)溶于二氯甲烷中(250ml)，冰冷却下添加二氧化锰(19g)。室温下搅拌5小时，其间每隔1-1.5小时添加10g的二氧化锰。用硅藻土过滤反应液，浓缩滤液，获得5-(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-甲酰基吡啶8.95g(86％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、4.66(2H,s)、4.70(2H,s)、7.28(1H,dd,J=2.7,8.6Hz)、7.97(1H,d,J=8.6Hz)、8.45(1H,d,J=2.7Hz)、10.0(1H,s)EIMS(m/z):237(M+)
(c)将上述(b)的化合物(6.2g)溶于THF(200ml)中，冷却至-40℃，滴加甲基镁溴化物(1.02M THF溶液、27ml)。30分钟后加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶正己烷=1∶1)精制残留物，获得5-(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-(1-羟基)乙基吡啶5.2g(79％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,d,J=6.5Hz)、1.50(9H,s)、3.91(1H,d,J=4.6Hz)、4.56(2H,s)、4.86(1H,dq,J=4.6,6.5Hz)、7.22～7.23(2H,m)、8.22(1H,t,J=1.5Hz)EIMS(m/z):253(M+)(d)将上述(c)的化合物(3.31g)按照与上述(b)的同样方法处理、获得2-乙酰基-5-(叔丁氧基羰基甲基)羟基吡啶3.33g(100％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、2.68(3H,s)、4.63(2H,s)、7.23(1H,dd,J=3.1,8.6Hz)、8.04(1H,d,J=8.6Hz)、8.34(1H,d,J=3.1Hz)EIMS(m/z):251(M+)
(e)将上述(d)的化合物(468mg)溶于二氯乙烷(10ml)，添加三乙胺(0.65ml)，冰冷却下滴加三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.4ml)，搅拌30分钟。减压下馏去溶剂，用乙醚萃取残留物。馏去乙醚，将残留物溶于THF(10ml)中，冰冷却下添加N-溴琥珀酰亚胺(353mg)，搅拌30分钟。用乙醚稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，在所得残留物中添加己烷，滤取结晶，获得2-溴乙酰基-5-(叔丁氧基羰基甲基)羟基吡啶451mg(73％)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、4.56(2H,s)、4.64(2H,s)、4.81(2H,s)、7.25(1H,dd,J=2.8,8.6Hz)、8.10(1H,d,J=8.6Hz)、8.34(1H,d,J=2.8Hz)EIMS(m/z):329,331(M+)
(f)在上述(e)的化合物(427mg)的DMF(10ml)溶液中加迭氮化钠(95mg0，搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释，用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(甲苯∶乙酸乙酯=30∶1)精制残留物，获得2-迭氮基乙酰基-5-(叔丁氧基羰基甲基)羟基吡啶297mg(79％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、4.64(2H,s)、4.81(2H,s)、7.26(1H,dd,J=2.8,8.6Hz)、8.08(1H,d,J=8.6Hz)、8.31(1H,d,J=2.8Hz)SIMS(m/z):293(M++1)
(g)将上述(f)的化合物(16mg)溶于乙醇(4ml)中，添加1N盐酸(0.52ml)和10％钯碳(22mg)，室温、常压下进行1小时的接触还原。用硅藻土过滤反应液，浓缩滤液，获得盐酸盐形式的标题化合物72mg(100％)。1H-NMR(D2O)δ:1.52(9H,s)、3.31(1H,dd,J=9.0,13.1Hz)、3.55(1H,dd,J=3.3,13.1Hz)、4.94(2H,s)、5.40(1H,dd,J=3.3,9.0Hz)、7.97(1H,d,J=9.0Hz)、8.11(1H,dd,J=2.8,9.0Hz)、8.50(1H,d,J=2.8Hz)SIMS(m/z):269(M++1)
参考例14
4-(2-氨基乙基)苯氧基乙酸乙酯
(a)将酪胺(5g)溶于DMF(50ml)中，添加三乙胺(5ml)和二碳酸二叔丁酯(8.4ml)，冰冷却下-室温中搅拌3小时。减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释残渣，水洗、用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=30∶1)精制残留物，获得N-叔丁氧基羰基酪胺8.5g(99％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s)、2.70(2H,brs)、3.32(2H,brs)、6.79(2H,d,J=8,5Hz)、7.00(2H,d,J=8.5Hz)FDMS(m/z):237(M+)
(b)将上述(a)的化合物(2g)溶于DMF(20ml)中，添加溴乙酸乙酯(0.98ml)和碳酸钾(1.4g)，室温下搅拌一夜。用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法((氯仿∶甲醇=50∶1)精制残留物，获得〔4-(2-叔丁氧基羰基氨基)乙基〕苯氧基乙酸乙酯2.5g(90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,
J=6.9Hz)、1.43(9H,s)、2.73
(2H,t,J=6.9Hz)、3.33(2H,t,
J=6.9Hz)、4.28(2H,q,J=6.9
Hz)、6.85(2H,d,J=8.6Hz)、
7.11(2H,d,J=8.6
EIMS(m/z):323(M+)
(c)将上述(b)的化合物(2g)溶于茴香醚(3.3ml)中，添加三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应液。用正己烷洗净残留物后，溶于水中，进行冻结干燥，获得三氟乙酸盐的形式的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.2Hz)、2.69(2H,t,J=6.9Hz)、2.93(2H,t,J=6.9Hz)、4.28(2H,q,J=7.2Hz)、4.60(2H,s)、6.85(2H,d,J=8.6Hz)、7.11(2H,d,J=8.6Hz)
参考例15
4-(氨基乙酰基)苯氧基乙酸叔丁酯
(a)将对乙酰苯酚(10g)溶于DMF(50ml)中，添加碳酸钾(12.2g)和溴乙酸叔丁(16.2ml)，室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应液，用乙酸乙酯稀释残渣，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用正己烷洗净所得结晶，获得4-乙酰基苯氧基乙酸叔丁酯17.7g(96％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、2.56(3H,s)、4.58(2H,s)、6.93(2H,d,J=9.2Hz)、7.94(2H,d,J=9.2Hz)EIMS(m/z):250(M+)
(b)将上述(a)的化合物(500mg)溶于1,2-二氟乙烷(5ml)中，添加三乙胺(0.68ml)，进一步在冰冷却下加三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.44ml)。室温下搅拌1小时，再追加三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.1ml)，再搅拌30分钟，浓缩反应液，用乙醚倾析萃取残渣。馏去乙醚，将所得残渣溶于THF(5ml)中，冰冷却下加N-溴琥珀酰亚胺(374mg)，室温下搅拌1.5小时。用乙醚稀释反应液，用水，饱和碳酸氢钠水溶液、水顺次洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，获得4-溴乙酰基苯氧基乙酸叔丁酯650mg(95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、4.40(2H,s)、4.60(2H,s)、6.95(2H,d,J=9.0Hz)、7.97(2H,d,J=9.0Hz)EIMS(m/z):330(M+)(c)将上述(b)的化合物(660mg)溶于DMF(6ml)中，加迭氮化钠(156mg)，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液、水洗、用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制残留物，获得4-迭氮基乙酰基苯氧基乙酸叔丁酯537mg(92％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、4.51(2H,s)、4.59(2H,s)、6.95(2H,d,J=8.9Hz)、7.89(2H,d,J=8.9Hz)
(d)将上述(c)的化合物(537mg)溶于乙醇(8ml)中，添加1N盐酸(2.2ml)和10％钯碳(50mg)，室温、常压下进行1.5小时的接触还原。用硅藻土过滤反应液后，浓缩滤液。将残留物溶于水中，用乙醚洗净，进行冻结干燥，获得盐酸盐形式的标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ:1.48(9H,s)、4.52(2H,s)、4.72(2H,s)、7.05(2H,d,J=8.9Hz)、8.01(2H,d,J=8.9Hz)FDMS(m/z):265(M+)
参考例16
〔〔5-(氨基乙酰基)-间亚苯基〕二氧基〕二乙酸二叔丁酯
按照与参考例15同样的方法，由3＇,5＇-二羟基乙酰苯合成。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.51(18H,
s)、4.56(2H,s)、4.59(2H,s)、
4.68(2H,s)、6.62(1H,s)、
6.84(2H,s)
EIMS(m/z):395(M+)
参考例17
3-(氨基乙酰基)苯氧基乙酸叔丁酯
按照与参考例15同样的方法，由间乙酰基苯酚合成
1H-NMR(CD3OD)δ:1.49(9H,s)、
4.57(2H,s)、4.68(2H,s)、
7.27(1H,m)、7.48～7.54(2H,
m)、7.65(1H,m)
参考例18
〔〔4-(氨基乙酰基)-间亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
按照与参考例15同样的方法，由2＇,4＇-二羟基乙酰基合成。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.57(9H,s)、
1.59(9H,s)、4.63(2H,s)、
4.78(2H,s)、4.88(2H,s)、
6.69(1H,s)、6.75(1H,d,J=
8.8Hz)、8.08(1H,d,J=8.8Hz)
参考例19
〔4-(氨基乙酰基)-2-甲氧基〕苯氧基乙酸叔丁酯
(a)将4-氟乙酰儿茶酚(25g)溶于DMF(200ml)中，添加迭氮化钠(10.5g)，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液。水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将所得固体用正己烷∶乙醚=(5∶1)的溶液洗净，获得4-迭氮基乙酰基儿茶酚23.2g(90％)。1H-NMR(CD3OD)δ:4.59(2H,s)、6.84(1H,d,J=8.3Hz)、7.39(2H,m)EIMS(m/z):193(M+)
(b)将上述(a)所得之化合物(1g)溶于丙酮(10ml)中，添加溴乙酸叔丁酯(0.76ml)和碳酸钾(716mg)，室温下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应液、水洗、用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=50∶1)精制残留物，获得4-迭氮基乙酰基-3-羟基苯氧基乙酸叔丁酯318mg(20％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、4.49(2H,s)、4.61(2H,s)、6.89(1H,d,J=8.2Hz)、7.45(1H,dd,J=2.1,8,2Hz)、7.49(1Hd,J=2.1Hz)
(c)将上述(b)的化合物(500mg)溶于丙酮(5ml)中，添加碳酸钾(340mg)和甲基碘(0.5ml)，室温下1小时，再加甲基碘(0.5ml)，于50℃搅拌1小时。
用乙酸乙酯稀反应液、水洗、用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯=50∶1)精制残留物，获得4-迭氮基乙酰基-3-甲氧基苯氧基乙酸叔酯400mg(76％)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s)、3.95(3H,s)、4.51(2H,s)、4.67(2H；s)6.77(1H,d,J=8.5Hz)、7.42(1H,dd,J=2.0,8.5Hz)、7.54(1H,d,J=2.0Hz)EIMS(m/z):321(M+)(d)按照参考例15(d)的方法，以盐酸盐形式获得标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ:1.48(9H,s)、3.93(3H,s)、4.54(2H,s)、4.74(2H,s)、6.97(1H,d,J=8.6Hz)、7.60(1H,d,J=1.9Hz)、7.64(1H,dd,J=1.9,8.6Hz)EIMS(m/z):295(M+)参考例20〔〔4-(2-氨基乙基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯
按照与参考例14同样的方法，以三氟盐酸盐形式获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,m)、
2.90(2H,m)、3.21(2H,m)、
4.25(4H,m)、4.63(2H,s)、
4.64(2H,s)、6.79(3H,m)、
7.95(2H,brs)
参考例21
〔〔4-(氨基乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯
(a)将参考例19(a)制得的化合物(13g)的丙酮溶液(100ml)，添加列溴乙酸乙酯(15.7ml)及碳酸钾(19.5g)的丙酮溶液(100ml)中，室温下搅拌12小时。滤去不溶物，馏去溶剂。滤取所得之结晶，用乙醚洗净，干燥后，获得〔〔4-(迭氮基乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯11.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,
J=7Hz)、1.31(3H,t,J=7Hz)、4.
27(2H,d,J=7Hz)、4.28(2H,q,
J=7Hz)、4.49(2H,s)、4.77(2H,
s)、4,80(2H,s)、6.86(1H,d,J
=8Hz)、7.49(1H,d,J=8Hz)、7.
51(1H,s)
(b)将上述(a)的化合物(1g)溶于乙醇(45ml)中，添加1N盐酸(4.9ml)和5％钯碳(90ml)，室温、常压下进行1小时的接触还原。用硅藻土滤去催化剂，馏去溶剂。滤取析出的结晶，用乙醚洗净后干燥之，获得盐酸盐形式的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.3
1(6H,t,J=7Hz)、4.27(2H,q,J
=7Hz)、4.28(2H,q,J=7Hz)、4.
47(2H,brs)、4.79(2H,s)、4.8
2(2H,s)、6.90(1H,d,J=8Hz)、
7.55(1H,s)、7.63(1H,d,J=8H
z)
实施例18
〔〔4-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)将参考例1的化合物(3.0g)溶于DMF(20ml)中，添加苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(7.0g)和N-甲吗啉(2.3ml)，室温下搅拌1小时。随后，添加参考例9的化合物(4.6g)，室温下搅拌一夜。减压下馏去溶剂，残渣中添加乙酸乙酯，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，由乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)洗脱部分，获得〔〔4-4-〔〔〔(5-叔丁基氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯(3.56g,50.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48～1.58(27H)、2.87(2H,brs)、3.73(2H,brs)、4.49(2H,s)、4.67(2H,s)、4.70(2H,s)、4.84(2H,d,J=4.1Hz)、6.85(1H,d,8.7Hz)、7.08(1H,brs)、7.33(1H,s)、7.50(1H,d,J=1.9Hz)、7.63(1H,dd.J=1.9,8.3Hz)
(b)在上述化合物(3.56g)中添加茴香醚(5ml)和三氟乙酸(20ml)，室温下搅拌3小时。反应液中添加异丙醚，滤取析出的结晶，获得标题化合物(2.95g,97.3％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.08(2H,
m)、3.37～3.61(2H,m)、4.24(2
H,s)、4.70(2H,m)、4.79(2H,s)
、4.85(2H,s)、7.02(1H,d,J=8.
8Hz)、7.42(1H,d,J=1.8Hz)、7.
60(1H,s)、7.70(1H,dd,J=1.8,
8.8Hz)、8.82(1H,brs)、9.09,
(1H,brs)
按照与实施例18同样的方法，合成实施例19-38的化合物。
实施例19
〔〔4-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡比啶-2-基〕羰基〕-N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例1及11的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔〔5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕-N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧基〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(27H)、
2.83(2H,brs)、3.31(3H,brs)、
3.71(2H,brs)、4.46(2H,brs)、
4.68(2H,s)、4.82(2H,brs)、4.
90(2H,s)、6.82～7.50(4H,m)
(b)标题化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.07(2H,brs)、3.33(3H,brs)、3.45(2H,brs)、4.22(2H,brs)、4.78(2H,s)、4.85(2H,s)、4.95(2H,brs)、7.01～7.66(4H,m)
实施例20
3-〔4-〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕苯基〕丙酸·三氟乙酸盐
由参考例1和12的化合物合成。
(a)二苯基甲基3-〔4-〔〔(5-叔丁基氧羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基乙酰基〕苯基〕丙酸酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)
、2.79(2H,t,J=7.5Hz)、2.88
(2H,s)、3.06(2H,t,J=7.5Hz)、
3.74(2H,brs)、4.51(2H,brs)、
4.87(2H,d,J=4.2Hz)、6.87(1
H,s)、7.03(1H,brs)、7.28～7.
34(10H,m)、7.87(1H,d,J=8.3
Hz)
FDMS(m/z):638(M+)
(b)标题化合物
1H-NMR(CD3OD)δ:2.65(2H,t,J=7.4Hz)、3.00(2H,t,J=7.4Hz)、3.20(2H,t,J=6.2Hz)、3.57(2H,t,J=6.2Hz)、4.32(2H,s)、4.87(2H,s)、7.41(2H,d,J=8.5Hz)、7.97(2H,d,J=8.5Hz)
FDMS(m/z):372(M+)
实施例21
2-〔1-羟基-2-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,-2-c〕吡啶-2-基)羰基氨基〕乙基〕吡啶-5-基氧乙酸·三氟乙酸盐由参考例1和13的化合物合成。
(a)2-〔2-〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基氨基〕-1-羟基乙基〕吡啶-5-基氧乙酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.49(9H,s)、2.84(2H,brs)、3.57(1H,m)、3.60(1H,ddd,J=2.8,6.4,13.8Hz)、3.71(2H,brs)、4.46(2H,s)、4.56(2H,s)、4.60～4.80(1H,brs)、4.90(1Hdd,J=2.8,6.4Hz)、6.51(1H,brt)、7.18(1H,s)、7.23(1H,dd.J=2.8,8.3Hz)、7.37(1H,d,J=8.6Hz)、8.24(1H,d,J=2.8Hz)
EIMS(m/z):533(M+)
(b)标题化合物
1H-NMR(D2O)δ:3.20(2H,t,J=6.2Hz)、3.59(2H,t,J=6.2Hz)、3.82(1H,ABbq,J=5.1,1.14,4Hz)、4.32(2H,s)、4.97(2H,s)、5.34(1H,t,J=5.1Hz)、7.42(1H,s)、8.01(1H,d,J=9.0Hz)8.16,(1H,dd,J=2.8,9.0Hz)、844(1Hd,J=2.8Hz)
SIMS(m/z):378(M++1)
实施例22
4-〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
由参考例1和15的化合物合成。
(a)4-〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕苯氧基乙酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9Hs)、2.87(2H,brs)、3.73(2H,brs)、4.50(2H,s)、4.61(2H,s)、4.85(2H,d,J=3.9Hz)、6.98(2H,d.J=8.2Hz)、7.05(1H,brs)、7.33(1H,s)、8.00(2H,d,J=8.2Hz)EIMS(m/z):530(M+)
(b)标题化合物
1H-NMR(CD3OD)δ:3.21(2H,t,J=6.2Hz)、3.57(2H,t,J=6.2Hz)、4.32(2H,s)、4.78(2H,s)、4.81(2H,s)、7.06(2H,d,J=9.0Hz)、7.5(1H,s)、8,03(1H,d,J=9.0Hz)
FDMS(m/z):375(M++1)
实施例23
〔〔5-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-间亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例1和16的化合物合成。
(a)〔〔5-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-间亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、1.51(18H)、2.87(2H,brs)、3.74(2H,brs)、4.50(2H,brs)、4.55(4H,s)、4.84(2H,d,J=4.4Hz)、6.76(1H,t,J=2.2Hz)、6.94(1H,brs)、7.14(1H,d,J=2.2Hz)、7.33(1H,s)(b)标题化合物
1H-NMR(CD3OD)δ:3.20(2H,t,
J=6.4Hz)、3.57(2H,t,J=6.4H
z)、4.32(2H,s)、4.74(4H,s)、
4.80(2H,s)、6.84(1H,t,J=2.
2Hz)、7.2(2H,d,J=2.2Hz)、7.
54(1H,s)
FDMS(m/z):449(M++1)
实施例24
3-〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
由参考例1和17的化合物合成。
(a)3-〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕苯氧基乙酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、1.51(9H,s)、2.88(2H,s)、3.74(2H,s)、4.50(2H,s)、4.59(2H,s)、4.89(2H,d,J=4.4Hz)、6.99(1H,brs)、7.20(1H,dd,J=2.6,8.1Hz)、7.44(1H,t,J=8.1Hz)、7.50(1H,m)、7.63(1H,d,J=7.5Hz)(b)标题化合物
1H-NMR(CD3OD)δ:3.22(2H,brs)、3.58(2H,brs)、4.32(2H,brs)、4.75(2H,s)、4.84(2H,s)、7.25(1H,d,J=8.0Hz)、7.48(1H,t,J=8.0Hz)、7.56(2H,m)、7.68(1H,d,J=7.4Hz)
FDMS(m/z):375(M++1)
实施例25
〔〔4-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-间亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例1和18的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-间亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、2.85(2H,brs)、3.72(2H,brs)、4.48(2H,brs)、4.55(2H,s)、4.67(2H,s)、4.87(2H,d,J=4.6Hz)、6.40(1H,d,J=2.1Hz)、6.52(1H,dd,J=2.1,8.9Hz)、7.30(1H,s)、7.99(1H,d,J=8,9Hz)(6)标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ:3.19(2H,brs)、3.57(2H,brs)、4.31(2H,brs)、4.76(2H,s)、4.83(2H,s)、6.64(2H,m)、7.52(1H,s)、7.88(1H,d,J=8.6Hz)
FDMS(m/z):449(M++1)
实施例26
4-〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-甲氧基苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
由参考例1和19的化合物合成。
(a)〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基乙酰基〕-3-甲氧基苯氧基乙酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.50(9H,s)、2.89(2H,brs)、3.74(2H,brs)、3.97(3H,s)、4.50(2H,brs)、4.68(2H,s)、4.86(2H,d,J=4.2Hz)、6.81(1H,d,J=8.3Hz)、7.04(1H,brs)、7.34(1H,s)、7.56(1H,d,J=2.0Hz)、7.61(1H,dd,J=2.0,8.3Hz)
FDMS(m/z):560(M+)(b)标题化合物
1H-NMR(CD3OD)δ:3.20(2H,t,J=5.9Hz)、3.57(2H,t,J=5.9Hz)、3.92(3H,s)、4.31(2H,brs)、4.80(2H,s)、4.82(2H,s)、6.99(1H,d,J=8.5Hz)、7.54(1H,s)、7.60(1H,d,J=1.8Hz)、7.68(1H,dd,J=1.8,8.5Hz)
FDMS(m/z):405(M++1)
实施例27
〔〔4-〔〔〔(3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例2和9的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.50(9H,s)、2.42(3H,s)、2.84(2H,brs)、3.72(2H,brs)、4.38(2H,brs)、4.66(3H,s)、4.70(2H,s)、4.84(2H,d,J=4.2Hz)、6.85(1H,d,J=8.3Hz)、6.90(1H,brs)、7.51(1H,d,J=2.0Hz)、7.63(1H,dd,J=2.0,8.3Hz)
SIMS(m/z):675(M++1)(b)标题化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.32(3H,s)、3.04(2H,brs)、3.43(2H,brs)、4.14(2H,s)、4.67(2H,d,J=3.9Hz)、4.80(2H,s)、4.85(2H,s)、7.01(1H,d,J=8.5Hz)、7.43(1H,d,J=1.8Hz)、7.70(1H,dd,J=1.8,8.5Hz)
SIMS(m/z):463(M++1)
实施例28
〔〔4-〔〔〔(3-苄基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例3和9的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔〔(3-苄基-5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.50(9H,s)、2.84(2H,brs)、3.83(2H,brs)、4.23(2H,s)、4.31(2H,s)、4.65(2H,s)、4.82(2H,d,J=4.4Hz)、6.84(1H,d,J=8.5Hz)、6.88(1H,brs)、7.17～7.26(5H,m)、7.49(1H,d,J=1.8Hz)、7.60(1H,dd,J=1.8,8.5Hz)
SIMS(m/z):751(M++1)(b)标题化合物
1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.01(2H,brs)、3.88(2H,brs)、4.25(2H,brs)、4.68(2H,d,J=5.4Hz)、4,73(2H,s)、4.76(2H,s)、4.80(2H,s)、7.00(1H,d,J=8.5Hz)、7.17～7.29(5H,m)、7.43(1H,s)、7.68(1H,d,J=8.5Hz)SIMS(m/z):539(M++1)
实施例29
〔〔4-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例4和9的化合物合成。本化合物与实施例13是同一化合物。
(a)〔〔4-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、2.72(2H,brs)、3.69(2H,brs)、464(2H,brs)、4.67(2H,s)、4.70(2H,s)、4.84(2H.d,J=4Hz)、6.85(1H,d,J=9Hz)、6.97～7.02(1H,m)、7.33(1H,s)、7.51(1H,d,J=9Hz)、7.63(1H,dd,J=2.9Hz)
FDMS(m/z):660(M+)(b)标题化合物
1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.81(2H,brs)、3.23(2H,brs)、4.25(2H,m)、6.91(1H,d,J=8Hz)、7.40(1H,s)、7.58(1H,s)、7.62(1H.d,J=8Hz)、8.83(1H,brs),此外，6H分与溶剂的峰值重合。FDMS(m/z):449(M++1)
实施例30
〔〔4-〔〔〔5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并〔3,2-c〕吖庚因-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例5和9的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并〔3,2-c〕吖庚因-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.37～1.55(27H)、1.88(2H,s)、275～3.10(3H,m)、3.64～3.79(2H,m)、4.32～4.43(2H,m)、4.67(2H,s)、4.69(2H,s)、4.78～4.87(2H,m)、6.89(1H,d,J=8.3Hz)、7.40～7.50(1H,m)、7.53(1H,d,J=1.9Hz)、7.65～7.74(1H.m)、7.86(1H,d,J=8.3Hz)
EIMS(m/z):674(M+-1)(b)标题化合物
1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.87～2.02(2H,m)、2.95～3.13(2H,m)、3.70～3.76(2H,m)、4.24(2H,s)、4.51～4.86(6H,m)、6.98(1H,s)、7.42(1H,s)、7.51～7.76(2H,m)、8.75(1H,brs)
FDMS(m/z):463(M++1)
实施例31
〔〔4-〔〔〔(5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并〔2,3-d〕吖庚因-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例6和9的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并〔2,3-d〕吖庚因-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47～1.54(27H)、2.79～3.06(4H,m)、3.49～3.70(4H,m)、4.67(2H,s)、4.70(6H,s)、4.84(2H,d,H=10.3Hz)、6.85(1H,d,J=8.4Hz)、7.30(1H,s)、7.50(1H,d,J=1.9Hz)、7.63(1H,dd,J=1.9,8.4Hz)
EIMS(m/z):463(M+-1)
(b)标题化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.85～2.39(8H)、4.57～4.86(6H,m)、6.99(1H,d,J=8.4Hz)、7.42(1H,s)、7.58(1H,s)、7.67(1H,d,J=8.4Hz)、8.69(1H,brs)
FDMS(m/z):463(M++1)
实施例32
〔〔4-〔N-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕甲基〕氨基甲酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由参考例8和10的化合物合成。
(a)〔〔4-〔N-(5-叔丁基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕甲基〕氨基甲酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、2.92(2H,brt)、3.75(2H,brt)、4.53(2H,s)、4.66(4H,s)、4.80(2H,d,H=3.9Hz)、6.85(1H,d,J=7.8Hz)、7.06(1H,t,H=3.9Hz)、7.43(1H,s)、7.56(1H,s)、7.42(1H,dd,J=2.0,7.8Hz)
FDMS(m/z):661(M++1)(b)标题化合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.10(2H,t,J=5.3Hz)、3.43(2H,t,J=5.3Hz)、4.23(2H,s)、4.60(2H,d,J=5.3Hz)、4.73(2H,s)、4.77(2H,s)、6.97(1H,d,J=8.4Hz)、7.40(1H,d,H=1.9Hz)、7.92(1H,s)、8.82(1H,t,H=5.3Hz)
实施例33
〔〔4-〔〔2-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯·三氟乙酸盐
由参考例1和20的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔2-〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,m)、1.48(9H,s)、2.81(4H,m)、3.58(2H,m)、3.70(2H,m)、4.22(4H,m)、4.42(2H,s)、4.67(2H,s)、4.68(2H,s)、6.75～7.17(4H,m)(b)标题化合物
1H-NMR(CD3OD)δ:1.27(3H,t,J=7.0Hz)、1.28(3H,t,J=7.0Hz)、2.81(2H,m)、3.17(2H,m)、3.54(4H,m)、4.22(4H,m)、4.28(4H,s)、4.70(2H,s)、4.71(2H,s)、6.82(1H,dd,J=3.6,8.3Hz)、6.86(1H,d,J=3.6Hz)、6.88(1H,d,J=8.3Hz)、7.38(1H,s)
实施例34
〔〔4-〔〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯·三氟乙酸盐
由参考例1和21的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔2-(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28～1.32(6H,m)、1.49(9H,s)、2.87(2H,brs)、3.73(2H,brs)、4.25～4.31(4H,m)、4.49(2H,brs)、4.78(2H,s)、4.81(2H,s)、4.84(2H,d,J=4Hz)、6.89(1H,d,J=8Hz)、6.98～7.03(1H,m)、7.32(1H.s)、7.55(1H.d,J=2Hz)、7.65(1H.dd,J=2.8Hz)
EIMS(m/z):604(M+)(b)标题化合物
1H-NMR(CD3OD)δ:1.29(6H,t,J=7Hz)、3.20(2H,t,J=6Hz)、3.58(2H,t,J=6Hz)、4.25(2H,q,J=7Hz)、4.26(2H,q,J=7Hz)、4.79(2H,s)、4.82(4H,s)、7.05(1H,d,J=8Hz)、7.53(1H,s)、7.60(1H,d,J=2Hz)、7.74(1H,dd,J=2.8Hz)
实施例35
〔〔4-〔〔N-〔3-(哌啶-4-基)丙酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙酸和参考例9的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔N-〔3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧基〕二乙酸二叔丁酯(2H,m)、1.45(9H,s)、1.48(9H,s)、1.50(9H,s)、1.58～1.70(5H,m)、2.30～2.37(2H,m)、2.62～2.72(2H,m)、4.02～4.17(2H,m)、4.66(2H,s)、4.69(4H,s)、6.53(1H,brs)、6.83(1H,d,J=9Hz)、7.48(1H,s)、7.60(1H,d,J=9Hz)
FDMS(m/z):634(M+)
(b)标题化合物
1H-NMR(D2O)δ:1.32～1.44(2H,m)、1.53～1.67(3H,m)、1.88～1.98(2H,m)、2.34～2.45(2H,m)、2.90～3.02(2H,m)、3.34～3.47(2H,m)、4.65(2H,s)、4.84(2H,s)、4.88(2H,s)、7.04(1H,d,J=9Hz)、7.45(1H,s)、7.66(1H,d,J=9Hz)
SIMS(m/z):423(M++1)
实施例36
〔〔4-〔〔N-〔4-(哌啶-4-基)丁酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)酪酸和参考例9的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔N-〔4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丁酰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(2H,m)、1.28(2H,m)、1.45(9H,s)、1.48(9H,s)、1.50(9H,s)、1.601.72(5H,m)、2,30(2H,m)、2.67(2H,m)、4.07(1H,brs)、4.66(2H,s)、4.69(2H,s)、4.70(2H,s)、6.54(1H,brs)、6.83(1H,d,J=8.5Hz)、7.48(1H,d,J=2.1Hz)、7.60(1H,dd,J=2.1,8.5Hz)
FDMS(m/z):649(M++1)
(b)标题化合物
1H-NMR(D2O)δ:1.25～1.40(4H,m)、1.52～1.68(3H,m)、1.93(2H,d,J=11.1H z)、2.38(2H,m)、2.96(2H,t,J=12.5Hz)、3.40(2H,d,J=12.5H z)、4.66(2H,s)、4.85(2H,s)、4.89(2H,s)、7.06(1H,d,J=8.3Hz)、7.48(1H,
d,J=1.9Hz)、7.70(1H,dd,J=1.
9,8.3Hz)
实施例37
〔〔4-〔〔N-〔2-(哌啶-4-基)乙酰基〕-N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
由2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙酸和参考例11的化合物合成。
(a)〔〔4-〔〔N-〔2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)乙酰基〕-N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
    FDMS(m/z):634(M+)
(b)标题化合物
1H-NMR(D2O)δ:1.48,1.51(2H,m)、1.92,2.00(2H,m)、2.10(1H,m)、2.28,2.54(2H,d,J=6.9Hz)、2.96,3.15(3H,s)、3.10(2H,m)、3.42(2H,m)、4.84(2H,s)、4.85(2H,s)、4.88(2H,s)、7.04,7.12(1H,d,J=8.6Hz)、7.45,7.49(1H,s)、7.67,7.72(1H,d,J=8.6Hz)。
实施例38
3-〔4-〔N-〔3-(哌啶-4-基)丙酰基〕氨基〕乙酰基〕苯基丙酸·三氟乙酸盐
由3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙酸和参考例12的化合物合成。
(a)二苯基甲基3-〔4-〔N-〔3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙酰基〕氨基〕乙酰基〕苯基丙酸酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06～1.18(2H,m)、1.15(9H,s)、1.60～1.73(4H,m)、2.34(2H,t,J=8Hz)、2.61～2.73(2H,m)、2.78(2H,t,J=8Hz)、3.05(2H,t,J=8Hz)、4.02～4.15(1H,m)、4.71(2H,d,J=4Hz)、6.52～6.56(1H,m)、6.87(1H,s)、7.24～7.34(12H,m)、7.85(1H,d,J=8Hz)。
SIMS(m/z):613(M++1)
(b)标题化合物
1H-NMR(D2O)δ:1.34～1.46(2H,m)、1.60～1.70(2H,m)、1.98
(2H,d,J=14Hz)、2.44(2H,d,J
=7Hz)、2.73～2.81(2H,m)、2.9
3～3.08(4H,m)、3.43(2H,d,J=
13Hz)、4.75(2H,s)、7.47(2H,
d,J=8Hz)、7.95(2H,d,J=8Hz)。
  SIMS(m/z):347(M++1)
实施例39
4-〔2-〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙基〕苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
由参考例1和14的化合物合成。
(a)4-〔2-〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙基〕苯氧基乙酸乙酯
按照实施例1(a)的方法合成。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.2Hz)、1.48(9H,s)、2.84(4H,t,J=6.8Hz)、3.63(2H,q,J=6.8Hz)、3.71(2H,brs)、4.28(2H,q,J=7.2Hz)、4.45(2H,brs)、4.61(2H,s)、6.87(2H,d.J=8.6Hz)、7.11(1H,s)、7.14(2H,d,J=8.6Hz)。
EIMS(m/z):488(M+)
(b)将(a)的化合物(250mg)溶于乙醇中，添加1N氢氧化钠(2.6ml)，冰冷却下搅拌3小时。减压下浓缩反应液后，加乙酸乙酯和水，用1N盐酸调至酸性。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，获得4-〔2-〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙基〕苯氧基乙酸(214mg,91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、2.92(4H,m)、3.45(2H,brs)、3.73(2H,m)、4.53(2H,brs)、4.68(2H,s)、6.87(2H,brs)、7.10(2H,brs)、7.27(1H,s)。
FDMS(m/z):461(M++1)
(c)按照实施例1(b)的方法制得标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ:2.92(2H,t,J=7.2Hz)、3.26(2H,t,J=6.1
Hz)、3.60(2H,t,J=7.2Hz)、
3.64(2H,t,J=6.1Hz)、4.37(2
H,s)、4.70(2H,s)、4.97(2H,
s)、6.95(2H,d,J=8.3Hz)、
7.24(2H,d,J=8.3Hz)、7.47(1
H,s)。
  FDMS(m/z):361(M++1)
实施例40
〔〔4-〔2-〔N-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)甲基〕氨基〕乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)将参考例7的化合物(500mg)溶于甲醇溶液(20ml)中，添加参考例20的化合物(822mg)和硼氰氢化钠(235mg)，室温下搅拌16小时，将反应液浓缩后，用硅胶柱色谱法精制残留物，用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脱，获得〔〔4-〔2-〔N-〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)甲基〕氨基〕乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯(530mg,49.1％)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(6H,m)、1.48(9H,s)、2.80(6H,m)、3.78(2H,brs)、3.89(2H,s)、4.24(4H,m)、4.41(2H,brs)、4,69(4H,m)、6.57(1H,s)、6.75～6.85(3H,m)。
(b)在(a)的化合物(78mg)的甲醇溶液(1ml)中加1N氢氧化钠(5ml)，室温下搅拌1小时后，减压下浓缩反应液。残留物中加茴香醚(1ml)和三氟乙酸(5ml)，搅拌3小时。在反应液中添加异丙醚，滤取沉淀。将它溶于水中，吸附在HP-20上，水洗后，用水∶丙酮(10∶1)洗脱，获得标题化合物50mg(87.9％)。
1H-NMR(D2O+DC1)δ:2.81(2H,m)、3.01(2H,m)、3.16(2H,m)、3.42(2H,m)、4.13(2H,s)、4.24(2H,s)、4.67(4H,s)、6.82(4H,m)。
实施例41
〔〔4-〔2-〔N-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)甲基〕-N-乙酰基氨基〕乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)将实施例23(a)的化合物(309mg)溶于吡啶(2ml)中，加无水乙酸(1ml)，室温下搅拌3小时。将反应液溶于乙酸乙酯中，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，由乙酸乙酯∶正己烷(3∶1)洗脱部分，获得〔〔4-〔2-〔N-〔(5-叔丁氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)甲基〕-N-乙酰基氨基〕乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯(163mg,49.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz)、1.29(3H,t,J=7.2Hz)、1.48(9H,s)、1.92,2.17(3H,sが2本)、2.76(4H,m)、3.49(2H,m)、3.69(2H,brs)、4.25(2H,q,J=7.2Hz)、4.26(2H,q,7.2Hz)、4.34,4.57(2H,sが2本)、4,41(2H,brs)、4.69(2H,s)、4.70(2H,s)、6.53(1H,s)、6.64～6.84(3H,m)。(b)按照实施例23(b)的同样方法合成，获得标题化合物。
1H-NMR(D2O+DC1)δ:1.46,1.90(3H,sが2本)、2.54(2H,m)、2.81(2H,brs)、3.27(2H,m)、3.37(2H,m)、3.96(2H,m)、
4.27(2H,m)、4.4b(2H,s)、
4.49(2H,s)、6.41～6.63(4H,
m)。
实施例42
二-(5-甲基-2-氧代间二氧杂环戊烯-4-基)甲基〔〔4-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸酯·三氟乙酸盐
(a)将实施例17(a)的化合物(2g)的THF(50ml)溶液中，添加氢氧化钠(240mg)的水溶液(50ml)，室温下搅拌20分钟。减压下馏去THF后，用5N盐酸将pH调至3.5，滤取析出的结晶。将它干燥，获得〔〔4-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸1.21g。
1H-NMR(D2O)δ:1.52(9H,s)、2.90(2H,brs)、3.74(2H,brs)、4.50(2H,brs)、4.61(2H,s)、4.66(2H,s)、4.86(2H,s)、7.01(1H,d,J=9Hz)、7.44(1H,d,J=2Hz)、7.48(1H,s)、7.74(1H,dd,J=2Hz,9Hz)。
(b)将(a)的化合物(100mg)溶于DMF(3ml)中，添加4-溴甲基-5-甲基-2-氧代间二氧杂环戊烯(104mg)和氟化铯(82mg)，室温下搅拌19小时。反应液中添加水(10ml)，用乙酸乙酯萃取后，水洗，用无水硫酸镁脱水，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，由氯仿∶甲醇(20∶1)洗脱部分，获得二-(5-甲基-2-氧代间二氧杂环戊烯-4-基)甲基〔〔4-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸酯122mg。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、2.19(6H,s)、2.88(2H,brs)、3.74(2H,brs)、4.51(2H,brs)、4.83(2H,s)、4.85(2H,d,J=4Hz)、4.86(2H,s)、5.02(2H,s)、6.90(1H,d,J=8Hz)、6.97～7.01(1H,brs)、7.35(1H,s)、7.51(1H,d,J=2Hz)、7.66(1H,dd,J=2Hz,8Hz)。
SIMS(m/z):773(M++1)
(c)按照实施例1(b)的方法将(b)的化合物进行反应，获得标题化合物
1H-NMR(D2O)δ:2.13(3H,s)、2.15(3H,s)、3.25(2H,brs)、3.60～3.64(2H,m)、4.37(2H.brs)、4.97(2H,s)、5.02(2H,s)、5.11(4H,s)、7.07(1H,d,J=8Hz)、7.48(1H,d,J=2Hz)、7.55(1H,s)、7.74(1H,dd,J=2Hz,8Hz)。
FDMS(m/z):673(M++1)
实施例43
〔〔4-〔2-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕恶唑-5-基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·1/2硫酸盐
将实施例18的化合物(200mg)溶于浓硫酸(1ml)中，室温下搅拌2小时。加冰水，滤取析出的结晶，水洗，干燥后，获得标题化合物76mg(50％)。
1H-NMR(D2O)δ:1.28～1.45(2H,m)、1.46～1.68(3H,m)、1.82～1.95(2H,m)、2.58～2.70(2H,m)、2.85～2.88(2H,m)、3.333.47(2H,m)、4.55(2H,s)、4.58(2H,s)、6.74(1H,d,J=9Hz)、6.79(1H,s)、6.91(1H,d,J=9Hz)、6.99(1H,s)。
  FDMS(m/z):405(M++1)
实施例44
2-〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基氨基〕乙酰基〕吡啶-5-基氧乙酸·三氟乙酸盐
(a)在草酰氯(10μl)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中，于-78℃添加二甲基亚砜(17μl)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，搅拌4分钟。其中添加实施例21(a)的化合物(58mg)的二氯甲烷溶液(1ml)，搅拌15分钟。再加三乙胺(76μl)，于-78℃反应15分钟，于0℃反应30分钟。用饱和氯化氨水溶液使反应停止，用乙酸乙酯萃取，用水及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残留物，由乙酸乙酯-正己烷(1∶2)洗脱部分，获得2-〔〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基氨基〕乙酰基〕吡啶-5-基氧乙酸叔丁酯12mg。
1H-NMR(CDCl3),δ:1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、2.87(2H,m)3.73(2H,m)、4.50(2H,s)、4.66(2H,s)、5.09(2H,d,J=4.7Hz)、6.90(1H,t,J=4.7Hz)、7.27(1H,dd,J=2.8,8.9Hz)、7.32(1H,s)、8.07(1H,d,J=8.9Hz)、8.36(1H,d,J=2.8Hz)。
(b)按照与实施例1(b)的同样方法，处理(a)的化合物，获得标题化合物10mg(73％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:3.20(2H,t,J=5.8Hz)、3.31(2H,s)、3.58(2H,t,J=5.8Hz)、4.32(2H,s)、4.98(2H,s)、6.61(1H,s)、7.48(1H,dd,J=2.8,8,9Hz)、8.05(1H,d,J=8.9Hz)、8.40(1H,d,J=2.8Hz)。
SIMS(m/z):376(M++1)
实施例45
〔〔4-〔〔2-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕-1-羟乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)将实施例18(a)的化合物(634mg)溶于乙醇(6ml)中，添加硼氢化钠(52mg)，室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取反应液，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残留物，由乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)洗脱部分，获得〔〔4-〔〔2-〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基〕-1-羟基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·二叔丁酯370mg(58.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(27H)、2.85(2H,brs)、3.18(1H,brs)、3.43(1H,m)、3.72(2H,brs)、3.82(1H,m)、4.45(2H,s)、4.59(2H,s)、4.60(2H,s)、4.86(1H,m)、6.35(1H,brs)、6.82(1H,d,J=8.0Hz)、6.92(2H,m)、7.20(1H,s)。
(b)按照与实施例1(b)的同样方法，处理(a)的化合物，获得标题化合物
1H-NMR(DMSO-D6)δ:3.05(2H,m)、3.74(1H,m)、4.18(2H,m)、4.60～4.75(4H,m)、6.77～6.91(4H,m)、4H分与溶剂重合。
实施例46
4〔〔2-(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕噻唑-4-基〕苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
(a)按照参考例15(b)的方法，使4＇-(4-甲氧基苄基)羟基乙酰苯酚反应，获得4＇-(对甲氧基苄基)氧-2-溴乙酰苯酚。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s)、4.40(2H,s)、5.07(2H,s)、6.93(2H,d,J=8.9Hz)、7.02(2H,d,J=8.9Hz)、7.35(2H,d,J=8.9Hz)、7.97(2H,d,J=8.9Hz)。
SIMS(m/z):335(M++1)
(b)在甲酰胺(2ml)中加五硫化磷(198mg)，室温下搅拌一夜。其中添加上述(a)的化合物(1.34g)的THF(5mg)溶液，搅拌1小时。加饱和碳酸氢钠水溶液和水，用乙酸乙酯萃取，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将所得结晶用乙醚洗净后，干燥，获得4-〔4-(对甲氧基苄基)羟苯基〕噻唑689mg(58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s)、5.04(2H,s)、6.92(2H,d,J=8.6Hz)、7.03(2H,d,J=8.6Hz)、7,38(2H,d,J=8.6Hz)、7.40(1H,d,J=1.9Hz)、7.86(2H,d,J=8.6Hz)、8.85(1H,d,J=1.9Hz)。
  EIMS(m/z):297(M+)
(c)将上述(b)的化合物(150mg)溶于THF(3ml)中，于-78℃冷却，滴加正丁基锂(1.5M正己烷溶液，0.33ml)，在同一温度下搅拌10分钟。在该溶液中滴加参考例7的化合物(133mg)的THF(2ml)溶液，于-78℃搅拌30分钟。用乙醚稀释反应液，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(正己烷·乙酸乙酯=2∶1)精制残留物，获得2-〔1-(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)-1-羟基〕-4-〔4-(对甲氧基苄基)羟苯基〕噻唑125mg(44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s)、2.81(2H,brs)、3.63(1H,brs,D2O消失)、3.69(2H,brs)、3.81(3H,s)、4.43(2H,brs)、5.03(2H,s)、6.23(1H,d,J=4.0Hz)、6.82(1H,s)、6.92(2H,d,J=8.5Hz)、7.01(2H,d,J=8.5Hz)、7.34(1H,s)、7.37(2H,d,J=8.5Hz)、7.82(2H,d,J=8.5Hz)。
EIMS(m/z):564(M+)
(d)将上述(c)的化合物(290mg)溶于二氯甲烷(6ml)中，冰冷却下添加氯化吡啶翁(220mg)，冰冷却下搅拌2小时，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用硅藻土滤去不溶物。用饱和碳酸氢钠水、水洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法((正己烷·乙酸乙酯=2∶1)精制残留物，获得2-〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕-4-〔4-(对甲氧基苄基)羟苯基〕噻唑174mg(60.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s)、2.97(2H,brs)、3.77(2H,brs)、3.83(3H,s)、4.59(2H,brs)、5.07(2H,s)、6.94(2H,d,J=8.6Hz)、7.09(2H,d,J=8.6Hz)、7.39(2H,d,J=8.6Hz)、7.71(1H,s)、7.92(2H,d,J=8.6Hz)、8.34(1H,brs)。
SIMS(m/z):563(M++1)
(e)室温下使上述(d)的化合物(170mg)和茴香醚(0.2ml)和三氟乙酸(2ml)反应30分钟。其中添加二异丙醚(10ml)，滤取生成的沉淀。将所得沉淀(137mg)溶于二氯甲烷(2ml)中，添加二碳酸二叔丁酯(72mg)、三乙胺(0.15ml)及DMF(0.5ml)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(正己烷·乙酸乙酯=3∶1)精制，获得2-〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕-4-(对羟苯基)噻唑(25mg)(94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s)、2.98(2H,brs)、3.78(2H,brs)、4.59(2H,brs)、6.96(2H,d,J=8.5Hz)、7.69(1H,s)、7.86(2H,d,J=8.5Hz)、8.34(1H,brs)。
FIMS(m/z):442(M+)
(f)将上述(e)的化合物(119mg)溶于DMF(2ml)中，添加碳酸钾(74mg)和溴乙酸叔丁酯(0.047ml),于60-70℃搅拌1.5小时,用乙酸乙楷稀释反应液，水洗用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法(正己烷·乙酸乙酯=3∶1)精制残留物，获得4-〔〔2-(5-叔丁基氧羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕噻唑-4-基〕苯氧基乙酸叔丁酯129mg(86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、1.51(9H,s)、2.98(2H ,brs)、3.78(2H,brs)、4.59(4H,s)、7.02(2H,d,J=8.6Hz)、7.72(1H,s)、7.92(2H,d,J=8.6Hz)、8.35(1H,brs)。
EIMS(m/z):556(M+)
(g)按照实施例1(b)的同样方法处理上述(f)的化合物，获得标题化合物
1H-NMR(DMSO-D6+d2O)δ:3.25(2H,m)、3.51(2H,m)、4.35(2H,brs)、4.76(2H,s)、7.08(2H,d,J=8.7Hz)、8.05(2H,d,J=8.7Hz)、8.41(1H,s)、8.43(1H,s)。
FDMS(m/z):400(M+)
实施例47
4-〔〔4-(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕噻唑-2-基〕苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
(a)将4-(对甲氧基苄基)羟基苄腈(7.18g)溶于吡啶(100ml)中，添加三乙胺(20ml)，室温下通30分钟的硫化氢气体。室温下搅抖3小时，50℃下搅拌一夜，减压下馏去溶剂。残渣中加乙醚，滤取结晶，干燥后，获得4-(对-甲氧基苄基)羟基硫代苯甲酰胺8.05g(98％)。
EIMS(m/z):273(M+)
(b)将上述(a)的化合物(273mg)溶于DMF(3ml)中，添加氯乙酰乙醛(40％水溶液，0.3ml)、于60℃搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。残留物中加乙醚，滤取结晶，干燥后获得2-〔4-(对甲氧基苄基)羟苯基〕噻唑203mg(70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s)、5.04(2H,s)、6.93(2H,d,J=8.7Hz)、7.03(2H,d,J=8.7Hz)、7.25(1H,d,J=3.3Hz)、7.37(2H,d,J=8.7Hz)、7.80(1H.d,J=3,3Hz)、7.91(2H,d,J=8.7Hz)。
EIMS(m/z):297(M+)
(c)按照实施例29(c)-(g)的方法，将上述(b)的化合物进行反应，获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.18(2Hm)、3.50(2H,m)、4.29(2H,brs)、4.80(2H,brs)、7.09(2H,d.J=8.8Hz)、8.02(2H,d,J=8.8Hz)、8.u6(1H,s)、8.68(1H,s)。
参考例22
6-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻唑并〔5,4-c〕吡啶-2-羧酸
(a)6-乙氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻唑并〔5,4-c〕吡啶
将五硫化磷(6.668g,30mmol)的甲酰胺(25ml)悬液于室温搅拌一夜。反应溶液中加水，用乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，获得硫代甲酰胺(3.964g)。
在所得硫代甲酰胺中，添加按照Tetrahedron,39,3767(1983)中记载的方法合成的3-氯-1-乙氧基羰基哌啶-4-酮(5.141g,25mmol)的乙醇(100ml)溶液，在分子筛4A存在下加热回流15小时。将反应液回至室温后、冰冷却下，加饱和碳酸氢钠水溶液，减压下馏去乙醇。然后，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净。用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，获得粗制生成物6.175g。用硅胶柱色谱法(C-200=150g，展开溶剂：CHC3)精制该生成物，获得淡黄色透明油状的标题化合物3.213g(60.5％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.03Hz)、2.88～3.00(2H,m)、3.74～3.87(2H,s)、4.20(2H,q,J=7.03Hz)、4.73(2H,s)、8.68(1H,s)。
(b)4,5,6,7-四氢噻唑并〔5,4-c〕吡啶
在参考例20(a)的化合物(3.20g,15.6mmol)中添加3.5NKOH(50ml)，加热回流1小时。将反应液回至室温，冰冷却下用浓盐酸将pH调至8-9。其中添加食盐使之饱和后，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压下留去溶剂，获得淡黄色透明油状的标题化合物1.488g(68.0％)。不用精制即可将它直接用于以下的反应。
(c)6-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔5,4-c〕吡啶
在参考例20(b)的化合物(1.458g,10.4mmol)的DMF(50ml)溶液中，室温下，添加三乙胺2.2ml(2.2ml,15.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.5ml,10.9mmol)。室温下搅拌5小时后，冰冷却下加1NHCl(50ml)。用乙酸乙酯萃取它，用饱和碳酸氯钠，饱和食盐水顺次洗净。用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂、获得粗制生成物2.585g。用硅胶柱色谱法(C-200=100g，己烷∶乙酸乙酯=10∶1-5∶1)精制它，获得淡黄色结晶状的标题化合物1.493g(59.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、2.84～3.03(2H,m)、3.66～3.85(2H,m)、4.68(2H,s)、8.68(1H,s)。
EIMS:240(M+)
(d)6-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻唑并〔5,4-c〕吡啶-2-羧酸
氩气氛中，在参考例20(c)的化合物(721.0mg,3.0mmol)的THF(50ml)溶液中，于-78℃，缓慢滴加正丁基锂的1.6M己烷溶液(2.44ml,3.9mmol)。搅拌5分钟后，于-78℃吹入1小时的二氧化碳。加水和乙醚，用5N氢氧化钠萃取后，用浓盐酸将pH调至4。再用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净。用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，获得褐色结晶状的标题化合物434.3mg(50.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,
s)、2.90～3.05(2H,m)、3.69～
3.87(2H,m)、4.75(2H,s)。
实施例48
〔〔4-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻唑并〔5,4-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基〕1-羟乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)〔〔4-〔〔〔(6-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻唑并〔5,4-c〕吡啶-2-基〕氧基〕氨基〕-1-羟乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
在装有参考例20(d)的化合物(137.9mg,0.485mmol)和〔4-(2-氨基-1-羟乙基)-邻亚苯基〕二羟基〕二乙酸二叔丁酯(209.5mg,0.485mmol)的烧瓶中添加HOBT(72.2mg,0.534mmol)的DMF(4.8ml)溶液。在该烧瓶中，冰冷却下，加三乙胺(75ml,0.538mmol)和1-乙基-3-(3＇-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSCI)(102.4mg,0.534mmol)，搅拌10分钟后，升温至室温。搅拌4.5小时后，再加HOBT(72.2mg,0.534mmol)和WSCI(102.4mg,0.534mmol)，室温下，搅拌20.5小时。反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净。用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，获得粗制生成物398.2mg。用硅胶柱色谱法(CHCl3∶MeOH=50∶1-150∶1)将它精制3次，获得淡黄色结晶状的标题化合物152.6mg(47.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44～1.54(27H,m)、2.82～2.92(2H,m)、3.41～3.52(2H,m)、3.68～3.86(3H,m)、4.59(2H,s)、4.60(2Hs)、4.69(2H,s)、4.83～4.89(1H,m)、6.83(1H,d,J=8.72Hz)、6.91～6.97(2H,m)。
EIMS(m/z):663(M+)
(b)在上述(a)的化合物(115.3mg,0.174mmol)的茴香醚(0.5ml)溶液中，于0℃添加三氟乙酸(2.0ml)。将反应溶液升温至室温后，搅拌4小时，于0℃加异丙醚，析出结晶后，吸引滤取结晶。将它冻结干燥，获得粗制生成物82.1mg。用LH柱(50％甲醇)精制该生成物，获得白色结晶状的标题化合物76.6mg(77.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.86～3.06(2H,m)、3.40～3.89(5H,m)、4.25～4.50(2H,m)、4.55～4.70(4H,m)、6.68～6.98(3H,m)。
参考例23
〔4-(氨基乙酰基)-2-丙基〕苯氧基乙酸叔丁酯·盐酸盐
(a)〔4-(迭氮基乙酰基)-2-烯丙氧基〕苯氧基乙酸叔丁酯
将参考例19(b)合成的化合物500mg(1.63mmol)溶解在丙酮7ml中，添加碳酸钾(270mg)和烯丙基碘(0.5ml)，室温下搅拌25小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压浓缩溶液。用硅胶柱色谱法(展开系：氯仿/乙酸乙酯=20/1)精制所得油状物质，获得淡黄色结晶状的标题化合物(500mg，收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、4.50(2H,s)、4.67(2H,s)、4.68～4.70(2H,m)、5.30～5.35(1H.m)、5.42～5.50(1H,m)、6.04～6.13(1H,m)、6.49(1H,d,J=8.21Hz)、7.47(1H,dd,J=2.06Hz,8.21Hz)、7.53(1H,d,J=2.06Hz)。
EIMS(m/z):347(M+)(b)按照参考例9(b)的方法，由上述(a)的化合物485mg(1.40mmol)，制得淡黄色油状的标题化合物(474mg，收率94％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.08(3H,t,J=7.49Hz)、1.49(9H,s)、1.86(2H,m,J=7.49Hz)、4.06(2H,t,J=7.49Hz)、4.52(2H,s)、4.74(2H,s)、6.97(1H,d,J=8.32Hz)、7.58(1H,d,J=2.22Hz)、7.62(1H,dd,J=2.22Hz,8.32Hz)。
EIMS(m/z):323(M+)
实施例49
4-〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-丙基氧苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
(a)4-〔〔5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氟噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基乙酰基〕-2-丙基氧苯氧基乙酸叔丁酯
按照实施例9(a)的方法，由参考例11的化合物355mg(125mmol)，参考例26(b)的化合物(450mg)制得黄色泡状的标题化合物(580mg，收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,t,J=7.49Hz)、1.48(9H,s)、1.50(9H,s)、1.90(2H,m,J=7.49Hz)、2.88(2H,brs)、3.74(2H,brs)、4.06(2H,t,J=7.49Hz)、4.51(2H,brs)、4.67(2H,s)、6.82(1H,d,J=8.60Hz)、7.04(1H,brs)、7.33(1H,s)、7.55(1H,d,J=2.22Hz)、7.60(1H,dd,J=2.22Hz,8.60Hz)。
EIMS(m/z):588(M+)
(b)按照实施例9(b)的方法，由上述(a)的化合物(500mg，0.849mmol)制得淡黄色泡状的标题化合物(389mg，收率84％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.09(3H,t,J=7.21Hz)、1.87(2H,m,J=7.21Hz)、3.21(2H,t,J=6.10Hz)、3.58(2H,t,J=6.10Hz)、4.06(2H,t,J=7.21Hz)、4.32(2H,brs)、4.80(2H,s)、4.82(2H,s)、700(1H,d,J=8.60Hz)、7.54(1H,s)、7.59(1H,s),7.68(1H,d,J=8.60Hz)。
fdMS(m/z):433(M++1)
参考例24
〔4-(氨基乙酰基)-2-羟基〕苯氧基乙酸叔丁酯·乙酸盐
按照参考例9(b)的方法，由参考例19(b)中合成的化合物500mg(1.63mmol)，制得淡黄色粉末状的标题化合物(456mg，收率88％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.51(9H,s)、4.88(2H,s)、4.76(2H,s)、6.97(1H,d,J=8.60Hz)、7.48(1H,d,J=2.22Hz)、7.52(1H,dd,J=2.22Hz,8.60Hz)。
SIMS(m/z):282(M++1)
实施例50
4〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-苄氧基苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
(a)4-〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-羟基苯氧基乙酸叔丁酯
按照实施例9(a)的方法，由参考例1的化合物1.6g(5.66mmol)参考例28化合物(1.8g)，制得黄色油状的标题化合物(2.8g(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、1.51(9H,s)、2.88(2H,brs)、3.74(2H,brs)、4.50(2H,brs)、4.63(2H,s)、4.84(2H,d,J=4.17Hz)、6.91(1H,d,J=8.60Hz)、7.02(1H,brs)、7.33(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.22Hz,8.60Hz)、7.62(1H,d,J=2.22Hz)。
(b)4-〔〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基乙酰基〕-2-苄氧基苯氧基乙酸叔丁酯
将上述(a)的化合物(100mg,0.183mmol)溶于DMF(3ml)中，添加碳酸钾(30mg)，苄基溴化物(50μl)，室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压下浓缩溶液，用硅胶柱色谱法。(展开系氯仿/乙酸乙酯=10/1)精制所得油状物质，获得淡黄色油状标题化合物54mg(收率46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、2.87(2H,brs)、3.74(2H,brs)、4.50(2H,s)、4.69(2H,s)、4.81(2H,d,J=4.10Hz)、5.23(2H,s)、6.84(1H,d,J=8.97Hz)、7.00(1H,brs)、7.30～7.63(8H,m)。
  FDMS(m/z):637(M++1)
(c)按照实施例9(b)的方法，由上述(b)的化合物(54mg0，制得淡黄色粉末状的标题化合物(30mg，收率60％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:3.29(2H,brs)、3.68(2H,brs)、4.40(2H.brs)、4.86(2H,s)、4.91(2H,s)、5.30(2H,s)、7.11(1H,d,J=8.46Hz)、7.40～7.62(6H,m)、7.74(1H,d,J=2.05Hz)、7.78(1H,dd,J=2.05Hz,8.46Hz)。
  EDMS(m/z):481(M++1)
参考例25
〔4-(氨基乙酰基P-2-(乙氧基羰基甲基氧)〕苯氧基乙酸叔丁酯
(a)〔4-(迭氮基乙酰基)-2-(乙氧基羰基甲基羟基)〕苯氧基乙酸叔丁酯
将参考例19(b)合成的化合物(500mg,1.63mmol)溶于丙酮(5ml)中，加碳酸钾(270mg)、溴乙酸乙酯(0.2ml)，室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗净后，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压下浓缩溶液后，用硅胶柱色谱法(展开系：氯仿/乙酸乙酯=20/1)获得淡黄色结晶状的标题化合物(552mg，收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.21Hz)、1.48(9H,s)、4.27(2H,q,J=7.21Hz)、4.49(2H,s)、4.68(2H,s)、4.77(2H,s)、6.83(1H,d,J=9.15Hz)、7.49～7.51(2H,m)。
FDMS(m/z):393(M+)
(b)按照参考例9(b)的方法，由上述(a)的化合物200mg(0.508mmol)，制得淡黄色粉末状的标题化合物(183mg，收率89％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.38(3H,t,J=7.21Hz)、4.34(2H,q,J=7.21Hz)、4.62(2H,s)、4.89(2H,s)、4.93(2H,s)、7.14(1H,d,J=8.60Hz)、7.70(1H,d,J=2.22Hz)、7.80(1H,dd,J=2.22Hz,8.60Hz)。
SIMS(m/z):368(M++1)
实施例51
4-〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-(乙氧基羰基甲基氧)苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
(a)4-〔〔(5-叔丁氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-(乙氧基羰基甲基氧)苯氧基乙酸叔丁酯
按照实施例9(a)的方法，由参考例1的化合物(130mg,0.448mmol)和参考例25(b)的化合物(180mg)，制得淡黄色泡状的标题化合物145mg(收率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.21Hz)、2.86(2H,brs)、3.73(2H,brs)、4.28(2H,q,J=7.21Hz)、4.50(2H,brs)、4.70(2H,s)、4.78(2H,s)、4.84(2H,d,J=4.16Hz)、6.85(1H,d,J=8.60Hz)、7.32(1H,s)、7.55(1H,d,J=1.94Hz)、7.65(1H,dd,J=1.94Hz,8.60Hz)。
(b)按照实施例9(b)的方法，由上述(b)的化合物(140mg,0.221mmol)，制得白色固体状的标题化合物(78mg，收率60％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.38(3H,t,J=7.21Hz)、3.30(2H,brs)、3.67(2H,brs)、4.34(2H,q,J=7.21Hz)、4.41(2H,s)、4.89(2H,s)、4.94(2H,s)、7.15(1H,d,J=8.60Hz)、7.63(1H,s)、7.69(1H,d,J=2.22Hz)、7.84(1H,dd,J=2.22Hz,8.60Hz)。
实施例52
4〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基氨基〕苯氨基乙酸
按照实施例9的方法合成。
δ(DMSO-d6):3.10(2H.s)、3.47(2H,s)、4.25(2H,s)、4.64(2H,s)、6.90(2H,d,J=8.8Hz)、7.60(2H,d,J=8.8Hz)。
实施例53
4-〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-羟基苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
按照实施例9(b)的方法，由实施例50(a)的化合物(100mg,0.183mmol)，制得淡澄色固体的标题化合物(55mg，收率60％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:3.30(2H,t,J=6.10Hz)、3.67(2H,t,J=6.10Hz)、4.42(2H,brs)、4.90(2H,d,J=5.00Hz)、4.99(2H,s)、7.29(1H,d,J=8.60Hz)、7.66(1H,s)、7.89(1H,d,J=1.94Hz)、7.95(1H,dd,J=1.94Hz.8.60Hz)。
实施例54
4-〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-(N-乙基氨基甲酰基)苯氧基乙酸·三氟乙酸盐
(a)4-〔〔(5-叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕-2-(N-乙基氨基甲酰基氧)苯氧基乙酸叔丁酯
将实施例50(a)的化合物(280mg，0.512mmol)溶于DMF中，添加三乙胺(0.1ml)和乙基异氰酸酯(50μl)，室温下搅拌4小时。反应液中加水，用1N盐酸调至酸性。用乙酸乙酯萃取溶液，用无水硫酸镁干燥。滤除无机盐，减降下浓缩溶液，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/1)精制，获得淡黄色泡状的标题化合物175mg(收率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.18Hz)、1.48(9H,s)、1.49(9H,s)、2.88(2H,brs)、3.33(2H,m)、3.73(2H,brs)、4.50(2H,brs)、4.62(2H,s)、4.84(2H,d,J=4.11Hz)、5.27(1H,brs)、6.89(1H,d,J=8.72Hz)、7.04(1H,brs)、7.33(1H,s)、7.81(1H,s)、7.85(1H,d,J=8.72Hz)。
FDMS(m/z):617(M+)
(b)按照实施例9(b)的方法，由上述(a)的化合物(50mg,0.0809mmol)，获得白色固体状标题化合物(10mg，收率21％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.28(3H,t,J=7.21Hz)、3.27～3.34(4H,m)、3.67(2H,t,J=6.38Hz)、4.41(2H,brs)、4.88(2H,s)、4.89(2H,s)、7.21(1H,d,J=8.88Hz)、7.63(1H,s)、7.87(1H,d,J=1.94Hz)、8.02(1H,dd,J=1.94Hz,8.88Hz)。
参考例26
2-氨基乙酰基-4,5-二(叔丁氧基羰基甲基)羟基吡啶·二盐酸盐
(a)5-苄氧基-2-羟甲基-4-氧-4H-吡喃
在曲酸(28g)的DMF(200ml)溶液中，加碳酸钾(32g)，室温下搅拌30分钟后，加苄基氯(25g)，再搅拌60小时。从反应液中馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物，水洗，干燥后，馏去溶剂。用温乙酸乙酯使残留物结晶化，获得5-苄氧基-2-羟甲基-氧-4H-吡喃(34.6g)。
1H-NMR(CD3OD)δ:4.40(2H,s)、5.02(2H,s)、6.51(1H,s)、7.32～7.44(5H,m)、8.00(1H,s)。
(b)5-苄氧基-4-羟基-2-羟甲基吡啶
在参考例26(a)的化合物(11g)的甲醇(20ml)的溶液中，加25％氨水(100ml)，在密封管中，于100℃搅拌16小时。从反应液中馏去溶剂，用温甲醇使残留物结晶化，获得5-苄氧基-4-羟基-2-羟甲基吡比啶(10g)。
1H-NMR(CD3OD)δ:4.51(2H,s)、5.09(2H,s)、6.43(1H,s)、7.29～7.45(6H,m)。
(c)5-苄氧基-4-(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-羟甲基吡啶
在参考例26(b)的化合物(5g)的DMF(500ml)溶液中加碳酸钾(3g)及溴乙酸叔丁酯(3.5ml)，室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取反应液，水洗，干燥后，馏去溶剂，将残留物加在硅胶柱上，由乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)洗脱部，获得5-苄氧基-4-(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-羟甲基吡啶(4.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s)、4.61(2H,s)、4.65(2H,s)、5,17(2H,s)、6.75(1H,s)、7.30～7.45(5H,m)、8.06(1H,S)。
(d)4-(叔丁氧基羰基甲基)氧-5-羟基-2-羟甲基吡啶
在参考例26(c)的化合物(20g)的甲醇(200ml)中添加10％钯碳(1g)，进行接触还原(75分钟)。过滤反应液，从滤液中馏去溶剂，获得4-(叔丁氧基羰基甲基)氧-5-羟基-2-羟甲基吡啶(12.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s)、4.58(2H,s)、4.63(2H,s)、6.75(1H,s)、8.10(1H,s)。
(e)4,5-二(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-羟甲基吡啶
在参考例26(d)的化合物(3g)的DMF(30ml)溶液中添加60％Nall(0.47g)，于室温下搅拌1小时。随后滴加溴乙酸叔丁酯(1.73ml)的DMF(30ml)溶液5小时，再搅拌2小时。从反应液中馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥后，馏去溶剂。将残留物加在硅胶柱上，由乙酸乙酯∶正己烷(3∶1)洗脱部分，获得4,5-二(叔丁氧基羰基甲基氧)-2-羟甲基吡啶(3.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s)、1.49(9H,s)、4.63(2H,s)、4.64(2H,s)、4.65(2H,s)、6.67(1H,s)、8.11(1H,s)。
(f)4,5-二(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-甲酰基吡啶
在参考例26(e)的化合物(6g)，的二氯甲烷(80ml)溶液中，添加二氧化锰(10g)，室温下搅拌16小时。过滤反应液，从滤液中馏去溶剂。将残留物加到硅胶柱上，由乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)洗脱部分，获得4,5-二(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-羟甲基吡啶(4.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(18H,s)、4.71(2H,s)、7.38(1H,s)、8.24(1H,s)、9.91(1H,s)。(g)4,5-二(叔丁氧羰基甲基氧-2-(1-羟在)乙基吡啶
在参考例26(f)的化合物(4.6g)的THF(50ml)溶液中，于40℃添加甲基镁溴化物(1.02mol/lin THF,17.9ml)，搅拌30分钟。反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥后，馏去溶剂。将残留物加在硅胶柱上，由乙酸乙酯∶正己烷(2∶1)洗脱部分，获得4,5-二(叔丁氧基羰基甲基)氧-2-(1-羟在)乙基吡啶(2.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(21H,m)、4.63(2H,s)、4.66(2H,m)、4.78(1H,m)、6.68(1H,s)、8.08(1H,s)。
(h)2-乙酰基-4,5-二(叔丁氧基羰基甲基氧)吡啶
在参考26(g)的化合物(2.8g)二氯甲烷(30ml)溶液中添加二氧化锰(6.3g)，室温下搅拌16小时。过滤反应液，从滤液中馏去溶剂，获得2-乙酰基-4,5-二(叔丁氧基羰基甲基氧)吡啶(2.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(18H,s)、2.66(3H,s)、4.70(2H,s)、4.74(2H,s)、7.50(1H,s)、8.14(1H,s)。
(ⅰ)2-溴乙酰基-4,5-二(叔丁氧基羰基甲基)羟基吡啶
在参考例26(h)的化合物(1.0g)的二氯乙烷(10ml)溶液中，加三乙胺(0.9ml)及三氟甲烷磺酸·三甲基甲硅烷酯(0.54ml)，于-40℃觉拌30分钟，然后加N-溴琥珀酰亚胺(0.49g)，于-35℃搅拌30分钟。从反应液中馏去溶剂，用乙醚萃取，用碳酸氢钠和水洗净，干燥后，馏去溶剂。将残留物加在硅胶柱上，由乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)洗脱部分，获得2-溴乙酰基-4,5-二(叔丁氧基羰基甲基氧)吡啶(561mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(18H,s)、4.70(2H,s)、4.75(2H,s)、4.81(2H,s)、7.52(1H,s)、8.13(1H,s)。
(j)2-迭氮基乙酰基-4,5-二(叔丁氧基羰基甲基氧)吡啶
在参考例26(ⅰ)的化合物(550mg)的DMF(15ml)溶液中加迭氮化钠(85mg)，室温下搅拌30分钟。从反应液中馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取残留物，水洗，干燥后，馏去溶剂。将残留物加在硅胶柱上，由乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)洗脱部分，获得2-迭氮基乙酰基-4,5-二(叔丁氧基羰基甲基氧)吡啶(442mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、4.70(2H,s)、4.74(2H,s)、4.80(2H,s)、7.50(1H,s)、8.10(1H,s)。
(k)2-氨基乙酰基-4，5-二(叔丁氧基羰基甲基氧)吡啶：二盐酸盐
在参考例26(j)的化合物(100mg)的甲醇(8ml)-CHCl3(2ml)的溶液中，加10％钯碳(10mg)及1N盐酸(0.5ml)，进行接触还原(3小时)。过滤反应液，浓缩滤液后，加水，冻结干燥，获得2-氨基乙酰基-4,5-二(叔丁氧基羰基甲基氧)吡啶：二盐酸盐(104mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.49(9H,s)、1.49(9H,s)、7.63(1H,s)、8.27(1H,s)。
实施例55
2-〔2-〔4(4,5,,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氧基乙酰基〕吡啶基-4,5二羟基二乙酸·二三氯乙酸盐
(a)在参考例40的化合物(42mg)的.DMF(1ml)溶液中加BOP(66mg)及N-甲替吗啉(0.05ml)，室温下搅拌1小时后，加5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕比啶-2-基羧酸(70mg)，再搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取反应液，水洗，干燥后，馏去溶剂。将残留物加在硅胶柱上，由乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)洗脱部分，获得二叔丁基-2-〔2-〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基乙酰基〕比啶基-4,5-二羟基乙酸酯(46mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s)、1.50(9H,s)、2.87(2H,brs)、3.73(2H,brs)、4.50(2H,s)、4.71(2H.s)、4.76(2H,s)、5.07(2H,d)、6.82(1H,brs)、7.31(1H,s)、7.50(1H,s)、8.15(1H,s)。
(b)在上述(a)的化合物(44mg)的茴香醚(0.06ml)溶液中加三氟乙酸(0,3ml)，室温下搅拌30分钟。反应液中加二异丙醚，滤取析出的结晶，用二乙醚洗净，获得标题化合物(30mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.04(2H,s)、4.19(2H,s)、4.82～4.93(6H,m)、7.41(1H,s)、7.59(1H,s)、8.23(1H,s)。
实施例56
〔〔4-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二正丁酯·三氟乙酸盐
(a)在参考例1的化合物(392mg,1.64mmol)的DMF(10ml)溶液中，加BOP(800mg,1.81mg),N-甲替吗啉(0.40ml,3.62mmol)及〔〔4-(氨基乙酰基)-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二正丁酯(710mg,1.64mmol)、室温下搅拌1.5小时。将反应液注入冰水上，用乙酸乙酯萃取后，水洗。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，馏去乙酸乙酯。再用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯=3∶1→1∶1)精制之，获得〔〔4-〔〔2-〔(5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二正丁酯500mg(收率45％)。
NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7Hz)、0.92(3H,t,J=7Hz)、1.36(4H,m)、1.50(9H,s)、1.63(4H,m)、2.87(2H,s)、3.74(2H,s)、4.22(2H,t,J=7Hz)、4.22(2H,t,J=7Hz)、4.50(2H,s)、4.79(2H,s)、4.81(2H,s)、4.84(2H,d,J=4Hz)、6.89(1H,d,J=8Hz)、7.00(1H,m)、7.33(1H,s)、7.55(1H,d,J=2Hz)、7.65(1H,dd,J=2.8Hz)。
EIMS(m/z):660(M+)
(b)在上述(a)的化合物(470mg,0.711mmol)中加茴香醚(0.7ml)和三氟乙酸(2.4ml)，室温下搅拌1小时。馏去溶剂，用水萃取，用乙醚洗净。将水层合并，进行冻结干燥，获得白色结晶状的标题化合物344mg收率72％)。
NMR(CD3OD)δ:0.92(3H,t,J=7Hz)、0.93(3H,t,J=7Hz)、1.37(4H,m)、1.63(4H,m)、3.20(2H,t,J=6Hz)、3.58(2H,t,J=6Hz)、4.20(2H,t,J=6Hz)、4.21(2H,t,J=6Hz)、4.32(2H,s)、4.79(2H,s)、4.83(2H,s)、4.89(2H,s)、7.05(1H,d,J=8Hz)、7.54(1H,s)、7.60(1H,d,J=2Hz)、7.74(1H,dd,J=2.8Hz)。
EIMS(m/z):560(M+)
实施例57
二环己基〔〔4-〔〔〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸
将实施例34的化合物的游离体(700mg,1.39mmol)，在环己醇(14ml)及氯仿(7ml)的饱和盐酸溶液中室温下搅拌一夜。在反应液中加氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液中和后，分取氯仿层。用硫酸镁将它干燥后，馏去溶剂。再用硅柱色谱法(CHCl3∶MeOH=10∶1→4∶1)精制，获得标题化合物(531mg，收率57％)。
NMR(CDCl3)δ:1.20～1.95(20H,m)、2.84(2H,s)、3.17(2H,t,J=5Hz)、3.93(2H,s)、4.76(2H,s)、4.79(2H,s)、4.84(2H,d,J=4Hz)、4.90(2H,m)、6.88(1H,d,J=8Hz)、6.98(1H,s)、7.29(1H,s)、7.54(1H,d,J=2Hz)、7.63(1H,dd,J=2.8Hz)。
 EIMS(m/z):612(M+)
参考例27
4-氰基环己基羧酸
将按照文献记载(J.Am.Chem.Soc.,82.2547(1960)方法合成的4-氰基环己基羧酸甲酯470mg(2.81mmol)溶于甲醇(5ml)中，冰冷却下添加1N氢氧化钠(2.8ml)，边回至室温边搅拌一夜。浓缩反应液，加水，用乙醚洗净后，用5N盐酸调至酸性。用氯仿萃取3次后，用硫酸镁干燥。滤除无机盐，减压下浓缩溶液，获得无色结晶状的标题化合物362mg(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50～1.70
(4H,m)、2.07～2.18(4H,m)、2.
38～2.54(2H,m)
实施例58
〔〔4-〔〔〔反式-4-脒基环己基〕羰基N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐
(a)〔〔4-〔〔〔反式-4-氰基环己基〕羰基-N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
按照实施例9(a)的方法，由参考例1合成的化合物153mg(1mmol),90410mg制得标题化合物325mg(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s)
1.48(9H,s).1.58～1.68(4H,m)
、1.90～2.00(2H,m)、2.20～2.2
6(2H,m)、2.45～2.55(1H,m)、2.
65～2.72(1H,m)、3.11(3H,s)、
4.63(2H,s)、4.67(2H,s)、4.7
4(2H,s)、6.80(1H,d,J=8.33H
z)、7.46(1H,d,J=1.94Hz)、7.
55(1H,dd,J=1.94Hz、8.33Hz)
EIMS(m/z):544(M+)
(b)〔〔4-〔〔〔反式-4-硫代氨基甲酰基环己基〕羰基N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸
将上述(a)合成的化合物655mg(1.2mmol)溶于吡啶(15ml)、三乙胺(1ml)中，室温下通1小时的硫化氢气体后，在密封管中于50℃搅拌5小时。将反应液回至室温后，用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠水溶液，和1M硫酸氢钾溶液各自洗2次，用硫酸镁干燥有机层后，滤除无机盐。减压下浓缩溶液后所得之油状物质用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=50∶1)精制，获得黄色油状的硫代酰胺体71mg(收率10％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s).
1.49(9H,s)、1.58～1.65(4H,m)
、1.72～1.82(2H,m)、1.92～2.0
0(2H,m)、2.54～2.61(1H,m)、2.
69～2.78(1H,m)、3.13(3H,s)、
4.64(2H,s)、4.68(2H,s)、4.7
5(2H,s)、6.83(1H.d,J=8.46H
z)、7.47(1H,d,J=1.79Hz)、7.
58(1H,dd,J=1.79Hz,8.46Hz)
SIMS(m/z):579(M++1)
(c)〔〔4-〔〔〔反式-4-(亚氨基(甲硫基)甲基环己基〕羰基N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸
将上述(b)合成的化合物70mg(0.121mmol)溶于丙酮7ml中，添加甲基磺0.7ml，回流1小时。减压下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=100∶1)精制所得油状物质，获得黄色油状的亚氨基甲硫体69mg(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s)、
1.48(9H,s)、1.55～1.69(4H,m)
、1.92～1.98(2H,m)、2.02～2.0
9(2H,m)、2.25(3H,s)、2.30～2.
43(1H,m)、2.60～2.68(1H,m)、
3.11(3H,s)、4.63(2H,s)、4.6
7(2H,s)、4.74(2H,s)、6.80(1
H,d,J=8.32Hz)、7.47(1H,d,J
=1.94Hz)、7.57(1H,dd,J=1.9
4Hz、8.32Hz)
SIMS(m/z):593(M++1)
(d)〔〔4-〔〔〔反式-4-脒基环己基〕羰基N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二叔丁酯
将上述(c)合成的化合物62mg(0.107mmol)溶于甲醇3ml中,加乙酸铵，回流1.5小时。减压下浓缩反应液，获得淡黄色油状物质的脒体56mg(收率93％)。
1H-NMR(CD3OD)δ:1.48(9H,s)、
1.49(9H,s)、1.53～1.72(4H,m)
、1.90～1.98(2H,m)、2.00～2.0
6(2H,m)、2.45～2.53(1H,m)、2.
82～2.88(1H,m)、2.94,3.18(3
H,2s)、4.69,4.71(2H,s)、4.7
6、4.78(2H,2s)、4.83,4.91(2
H,2s)、6.99,7.10(1H,2d,J=8
46Hz)、7.54,7.58(1H,2d,J=2.
05Hz)、7.68,7.70(1H,2dd,J=
2.05Hz、8.46Hz)
(e)将上述(d)合成的化合物50mg(0.089mmol)溶于茴香醚中，冰冷却下加三氟乙酸。其后，回至室温的同时搅拌5小时。在反应液中添加异丙醚，滤取析出的固体，获得无色固体状标题化合物31mg(收率62％)。1H-NMR(CD3OD)δ:1.48～1.72(4H,m)、1.87～2.03(4H,m)、2.45～2.55(1H,m)、2.80～2.88(1H,m)、2.95,3.18(3H,2s)、4.77,4.80(2H,2s)、4.83(2H,s)、4.84(2H,s)、7.04、7.08(1H,2d,J=8.72Hz)、7.57,7.62(1H,2d,J=1.80Hz)、7.68,7.74(1H,2dd,J=1.80Hz、8.72Hz)、FDMS(m/z):450(M++1)
药理试验1血小板凝集碍作用
本发明化合物的血小板凝集阻碍作用，可用人PRP(多血小板血浆)研究。
从正常人(男性)的静脉用添加有1单位体积3.8％柠檬酸的注射器采血9单位体积，以170×g于室温离心10分钟，分离得到的上清液作为PRP。采取3PRP后残留的血液以270×g离心15分钟，将上清液作为缺血小板血浆(PPP)而分离。
血小板凝集试验，用美巴尼克斯公司(メバクス公司)制造的aggligometer(PAM-8C)进行。被检测物质溶于50％DMSO-生温盐水，50％甲醇-生理盐水或生理盐水中。此外，被检测物质和PRP的预培养时间为2分钟。凝集激惹剂ADP(CHRONO-PARREAGENTS384ADP.CHRONO-LOG Corp.)用生理盐水稀释至最终浓度为5μm而进行使用。
血小板凝集阻碍活性，可由下式通过未添加被检测化合物时ADP对血小板凝集作用的抑制率而求得。
血小板凝集阻碍活性(1％)=
Figure C9419020901621
药理试验2
血小板GPⅡb/Ⅲa与血纤维蛋白原的结合阻碍作用。
本发明化合物对血小板GPⅡb/Ⅲa与血纤维蛋白原的结合阻碍作用，可使用与维生素化的人血纤维蛋白原配位的人血小板GPI-Ⅰb/Ⅲa 固相受体结合实验体系来研究。
首先，将人血小板GPⅡb/Ⅲa使用Pytela等人的方法(Sci-ence,231,1559-1561(1986))进行精制。
即，将从正常人采集的血小板用含0.2％(w/v)葡萄糖的TBS(0.15M NaCl/50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.5))洗净，向得到的小九中加入含同量的50mM丁基葡糖苷、2mM PMSF的TBS，于4℃在20)分钟膜蛋白可溶化。萃取液于4℃用3500×g离心分离20分钟，所得到的上清液中加入1mM CaCl2和1mM MgCl2制成亲和性色谱试样。在预先用含50mM丁基葡糖苷，1mMCaCl2,1mMAlgCl2的TBS(缓冲液A)平衡的GRGDSPK-琼脂糖柱上，吸附上述可溶性蛋白质溶液。用缓冲液A洗净后，用含2mM GRGDSP肽的缓冲液A溶出吸附的GPⅡb/Ⅲa。
此外，GRGDSPK-琼脂糖通过将GRGDSPK肽与CNBr-活化琼脂糖4B(法鲁马西亚公司制造)按制造商的指示书进行偶合而制得。
以下，人血小板CPⅡb/Ⅲa固相受体结合试验，按照森等人的方法(日本血栓止血学会志，2(4),323-329(1991))进行。
将精制的人血小板GPⅡb/Ⅲa配制成2μg/ml，在96孔微量滴定板上于4℃每50μl吸附一夜。用1mm CaCl2及lmM MgCl2的TBS洗净后，加入1％牛血清白蛋白各100μl再于4℃进行一夜的封端。用含0.01％Twen20的TBS(TBS-Tween20)洗净后，加入配成1μg/ml的维生素化血纤维蛋白原各50μl，向此中同时加入调整成各种浓度的被检测化合物50μl，于室温反应4小时。用TBS-Tween20洗净后，各加入TBS稀释成4000倍的过氧物酶标准的抗生物素蛋白各50μl，反应20分钟。用TBS-Tweeen20洗净后，加入溶于10倍稀释的过氧物酶基质缓冲液的1mg/ml ABTS(2,2＇-吖嗪-邻双(3-乙基苯基噻唑啉-6-磺酸)溶液中各50μl，反应5分钟。加入含有0.05％NaN3的0.1M柠檬酸缓冲液(pH4.3)50μl，使反应停止。测定415nm处的吸光度。
结合阻碍率由下式算出。
结合阻碍率(％)=在实验例1及2中测定的本发明化合物的血小板凝集阻碍活性及血小板GPⅡb/Ⅲa与血纤维蛋白原的结合阻碍作用如下所示。
表1
Figure C9419020901651
Figure C9419020901652
表1(续)
表1(续)
表1(续)
Figure C9419020901681
表1(续)
Figure C9419020901691
表1(续)
Figure C9419020901701
表1(续)
Figure C9419020901711
                表2实施例化合物    药理试验1    药理试验2
1             68％*1      51％*2
4             85％*1      73％*2
7             48％*1      27％*2
9             79％*1      73％*3
10            85％*1      82％*3*1:10-5M时的阻碍率*2:10-5M时的阻碍率*3:10-7M时的阻碍率
              表3
            药理试验1       药理试验2实施例化合物
            (IC50.μM)     (IC50.nM)
18           0.14             1.7
19           0.55             3.6
20                           34
21           0.5             10
22           1.2           ＞10
25           1.5
26           1.0
27           2.5              9.5
28        ＞10               27
29           0.23             1.4
30           1.9              8.7
31           0.15             6.0
32           0.48
33           1.7             14
34           0.93            26
35           0.35            42
36           9.0          ＞100
37           4.9          ＞100
38           8.0          ＞100
39           0.26             2.7
40           4.0           ＞10
41           3.3
42           0.34
43           2.8            100
44           0.72           100
45           0.46             2.2
47           6.4              5.7
56           1.1
57           3.2
58           0.14            26

Claims (28)

1．下述通式(Ⅰ)表示的化合物及其药理学上容许的盐和溶剂合物：
式中，R1表示基团-W-(CH2)i-COOR3，其中W表示-O-或键，R3表示氢原子，低级烷基，C5-C7环烷基，或者在生理条件下可除去的酯残基，i表示1-4的整数；
R2表示氢原子，或者基团-W-(CH2)i-COOR3，其中，W，R3及i与前述相同或者-OR4，其中R4表示氢原子，低级烷基，单低级烷基氨基羰基，或者苯基低级烷基；
X表示CH或N，
Y表示
(ⅰ)基团-(CO2)k-N(R5)-Z-
上述基团中，
k表示0或1，
R5表示氢原子，低级烷基，该低级烷基的1个以上的氢原子可由羟基，卤原子，氨基，羧基，低级烷氧基，低级烷基氨基或低级烷氧基羰基取代，苯基低级烷基，其中苯基部分的1个以上的氢原子可由羟基，卤原子，氨基，羧基，低级烷氧基，低级烷基氨基，低级烷氧基羰基或卤代低级烷基取代，或者酰基，
Z表示键，或者基团-(CH2)m-CO-，或者基团-(CH2)m-CHR6-，其中m表示1-3的整数，R6表示氢原子或羟基；
(ⅱ)基团-CO-(CH2)m-N((R5)-(CO)k-
其中，k,m及R5定义与前述相同，或者
(ⅲ)基团-(CO)k-Het，其中Het表示含有1-4个氮原子的5或6元杂环残基，此杂环在含有1或2个氮原子时可进一步含有1个氧原子或硫原子，k表示0或1；
A表示
(ⅰ)下述基团(Ⅱ)、
Figure C9419020900031
上述基团中，
D表示-(CH2)s-，其中s表示1-4的整数或者基团-C(=NH)-，
R7及R8各自独立地表示氢原子，低级烷基，酰基，可被取代的芳族酰基，或者脒基，
(ⅱ)下述基团(Ⅲ)：
上述基团中，
R9表示原子，低级烷基，该低级烷基的1个以上的氢原子可被羟基，卤原子，氨基，或者低级烷基氨基取代或者脒基，或者
(ⅲ)下述基团(Ⅳ)：
上述基团中，
R9表示与前述相同，
E,F,G及H独立地表示-CR10=,-CR10R11-,-N=,-NR10-,-O-,-S-,-C(CO)-或键，其中R10及R11可相同或不同，表示氢原子或低级烷基或苯基低级烷基；
p及q独立地表示1-3的整数，但p+q在3-5的范围内，
B表示键，C1-6亚烷基或C2-C6亚烯基。
2．如权利要求1记载的化合物，其中Y是基团-(CO)k-N(R5)-Z-，其中k=1，或基团-(CO)k-Het-，其中Het表示含有1-4个氮原子的5或6元杂环残基，该杂环在含有1或2个氮原子时可进一步含有1个氧原子或硫原子，而A为基团(Ⅱ)。
3．如权利要求2记载的化合物，其中B是键。
4．如权利要求2记载的化合物，其中X是CH。
5．如权利要求2记载的化合物，其中Z是基团-(CH2)m-CO-或基团-(CH2)m-CHR6-，其中R6表示氢原子。
6．如权利要求2记载的化合物，其中D表示基团-C(=NH)-，R7及R8均表示氢原子。
7．如权利要求1记载的化合物，其中Y是基团-(CO)k-N(R5)-Z-，其中k=1，或基团-(CO)k-Het-，其中Het表示含有1-4个氮原子的5或6元杂环残基，该杂环在含有1或2个氮原子时可进一步含有1个氧原子或硫原子，
A是基团(Ⅲ)，且
B是键或C1-C6亚烷基。
8．如权利要求7记载的化合物，其中Z是基团-(CH2)m-CO-或基团(CH2)m-CHR6-，其中R6表示氢原子，且
B是键或C1-C6亚烷基。
9．如权利要求1记载的化合物，其中Y是基团-(CO)k-N(R5)-Z-，其中k=1，基团-NHCO-或者基团-(CO)k-Het-，其中Het表示含有1-4个氮原子的5或6元杂环残基，该杂环在含有1或2个氮原子时，可进一步含有1个氧原子或硫原子。A是基团(Ⅳ)，且B是键或C1-C6亚烷基。
10．权利要求9记载的化合物，其中A是基团(Ⅳ)，但是E或H的一方是-NR10-，-O-或-S-，而另一方表示键，且F或G表示-CR10-。
11．如权利要求10记载的化合物，其中p和q中任一个为1，另一个为2。
12．如权利要求10记载的化合物，其中p和q均为2。
13．如权利要求10记载的化合物，其中F或G中的任一方是-CR10=，其中R10表示氢原子，而另一方是-CR10=，其中R10表示氢原子以外的基团。
14．如权利要求9记载的化合物，其中A是基团(Ⅳ)，但是E或H中的一方是-NR10-,-O-或-S-，而另一方表示键，且F或G中的一方表示-CR10=，而另一方表示-NR10-，-O-或-S-。
15．如权利要求10记载的化合物，其中是基团-(CO)k-Het-，其中Het表示含有1-4个氮原子的5或6元杂环残基，该杂环在含有1或2个氮原子时，可进一步含有1个氧原子或硫原子。
16．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐。
17．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔2-〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基乙基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐。
18．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕-N-甲基氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐。
19．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔〔〔5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并〔2,3-d〕吖庚因-2-基〕羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐。
20．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔N-〔(4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基)羰基〕甲基〕氨基甲酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐。
21．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二乙酯·三氟乙酸盐。
22．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二正丁酯·三氟乙酸盐。
23．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔〔〔4,5,6,7-四氢噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-基〕羰基〕氨基〕乙酰基〕-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸二环己酯·三氟乙酸盐。
24．如权利要求1所述的化合物，该化合物为〔〔4-〔〔〔反式-4-脒基环己基〕羰基-N-甲氨基〕乙酰基-邻亚苯基〕二氧〕二乙酸·三氟乙酸盐。
25．一种用作血小板凝集阻碍剂的药物组合物，该组合物由有效量的权利要求1记载的化合物或其药理学上容许的盐或溶剂合物，以及药性学上容许的载体组成。
26．权利要求1记载的化合物的用途，将其用于制造血小板凝集阻碍剂。
27．权利要求1记载的化合物的用途，将其用于制造用于血栓性疾病的治疗或预防的药物组合物。
28．权利要求27记载的化合物的用途，其中所说的血栓疾病是脑梗塞症，心肌梗塞症，心绞痛，末梢性动脉闭塞症。
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