CN1092414A

CN1092414A - 亚苄基衍生物

Info

Publication number: CN1092414A
Application number: CN93120706A
Authority: CN
Inventors: 松本佐市; 钓达男; 稻垣雅尚; 城山博邦
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1992-10-28
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 1994-09-21
Anticipated expiration: 2013-10-28
Also published as: CA2109498A1; DK0595546T3; DE69301894T2; NO303828B1; HU9303053D0; GR3019395T3; CN1035614C; TW378207B; NO933870L; KR100281490B1; EP0595546B1; EP0595546A1; HUT70530A; ES2089736T3; HU215924B; ATE135697T1; KR940009163A; NO933870D0; AU4910793A; AU675078B2

Abstract

用式I表示的具有抗炎活性的亚苄基衍生物：其中A是-CH₂-或-CH₂CH₂-；B是一个键或-CH₂-， -CHOH-、-CO-、-O-，或A和B可以在一起形成 -CH＝CH-；D是＝N-或＝CH-；R¹和R²各自是氢、低级烷基或低级烷氧基；R³是氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、低级烷基羰基、芳羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或下式基团：-(CH₂)n-R⁴其中R⁴是氢、羟基、取代或未取代的氨基、芳基、杂芳基、羟基羰基或低级烷氧羰基；n 是0—3整数。

Description

本发明涉及具有抗炎活性的新的亚苄基衍生物。

非类固醇抗炎药如溶菌酶氯化物等对改善风湿病最初症状和急性炎症已经有效，但对改善伴有骨破坏的慢性风湿病的发展症状，或对治疗骨关节炎等无效。另外，常规药物由于它们的强作用可以引起胃溃疡。

近来，很显然白三烯类（LT）、特别LTB₄等是花生四烯酸与5-脂肪氧合酶的新陈代谢路径中代谢产品，它们是炎性反应的重要介质。这也可以认为白细胞介素-1（IL-1）作为细胞活素一种类型是造成炎症的原因，特别地主要是慢性风湿病的原因。在上述症状下，业已考虑到抑制LTB₄和IL-1二者产生的那些化合物作抗炎药是很有前途的。这类化合物比常规非类固醇抗炎药更有用，因为予期它们不但对急性炎症而且对慢性炎症如慢性风湿病等有效。

作抗炎药有用的各种化合物已经指示在日本专利公开（KOKAI）中专利号NOS 79944/1983，257962/1986，42977/1987，305028/1989，4729/1990，256645/1990，270865/1990，日本专利WO89/503782等。为了获得治疗慢性炎症如胃病有效而付作用更低的化合物，业已继续不断要求开发能够有效抑制产生炎症介质如前列腺素E₂（PGE₂）、LTB₄、IL-1等的化合物。

本发明人已经发现某种类型的亚苄基衍生物大大地抑制产生PGE₂以及细胞活素如LTB₄、IL-1等，并已完成本发明。

因此，本发明提供式Ⅰ的化合物

其中：A是-CH₂-或-CH₂CH₂-;B是一个键或-CH₂-，-CHOH-，-CO-，-O-或A和B在一起形成-CH＝CH-;D是＝N-或＝CH-;R¹和R²各自是氢，低级烷基或低级烷氧基;R³是氢，低级烷基，环烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、低级烷基羰基、芳羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或下式基因：

-（CH₂）n-R⁴

其中：R⁴是氢、羟基、取代或未取代氨基、芳基、杂芳基、羟基羰基或低级烷氧羰基;和n是0-3整数。

式Ⅰ中典型的化合物包括是在式Ⅰ中含硫的杂环用下式表示的那些化合物：

其中D是＝N-或、＝CH-。

优选式Ⅰ的化合物包括在式Ⅰ中含硫杂环用下式表示的那些化合物。

从上面式明显可以看出：化合物1可以立体结构（E）-和（Z）-类二者存在。类似地，这个说明书中所述的化合物Ⅰ应该包括（E）-和（Z）-二者异构体，除非另有说明。

本发明目的，正如这里揭示和权利要求中保护的，下列术语定义如下。

术语“纸级烷基”是直链或支链C₁-C₈烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基。优选低级烷基是直链或支链C₁-C₄烷基，最优选低级烷基是甲基或乙基。

术语“低级烷氧基”是直链或支链1-6个碳原子烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基和叔己氧基。优选低级烷氧基是C₁-C₃烷氧基，最优选烷氧基是甲氧基。

术语“环烷基”是3-7个碳原子的环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。特别优选C₃-C₅环烷基。

术语“芳基”是取代或未取代的苯基或萘基。芳基可以从选自一个或二个以上卤素，低级烷氧基、低级烷基和硝基的取代基所取代。芳基的例子包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧苯基，3，4-二硝基苯基、1-萘基和2-萘基。

术语“芳基烷氧基”是用芳基取代上面所定义的烷氧基所形成的基团。芳基烷氧基包括苄氧基、4-氯苄氧基、4-甲氧基苄氧基、3，4-二氯苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、2-苯基乙氧基、2-（4-氯苯基）乙氧基、2-（4-甲氧基苯基）乙氧基，1-萘基甲氧基和2-萘基甲氧基。最优选芳基烷氧基是苄氧基。

术语“杂芳基”是含1-4杂原子的环基。例子包括吡啶基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，三唑基和四唑基。本发明目的优选的是吡啶基，噻唑基、噁唑基和咪唑基，最优选的是吡啶基。

术语“杂芳基烷氧基”是杂芳基取代上面定义的烷氧基所生成的基团。例子包括2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-咪唑基甲氧基、4-咪唑基甲氧基、2-噻唑基甲氧基和4-噻唑基甲氧基。

“低级烷基羰基”的例子包括乙酰基，丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基和辛酰基。

“芳基羰基”例子包括苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、3，4-二甲氧基苯甲酰基、3，4-二硝基苯甲酰基，1-萘酰基和2-萘酰基。

术语“取代的或未取代的氨基甲酰基”是在氮原子用一个或多个选自低级烷基，低级烷氧基、羟基、环烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、环烷氧和芳烷氧基取代基作为取代基的氨基甲酰基。优选取代基是低级烷基，低级烷氧基和羟基。取代的氨基甲酰基的例子包括N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-甲基-N-羟基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-羟基-氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基和N-丙基-N-羟基氨基甲酰基。

术语“卤素”是氟、氯、溴和碘。

“低级烷氧羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔一丁氧基羰基。

术语“取代氨基”是单或二取代氨基，取代基选自上面定义的低级烷基和芳烷基。

本发明化合物与下面试验实施例所述作为对照化合物使用的E5110和1-对氯苯甲酰-5-甲氧-2-甲基吲哚醋酸（消炎痛）相比较，已经表明在体外抑制产生PGE₂，LTB₄和IL-1有良好活性。另外，在体内业已证明式Ⅰ化合物抑制只有一点胃粘膜损伤的水肿，证明它们是良好的非类固醇抗炎剂。

本发明的亚苄基衍生物是新的，例如用下面1-4所述方法可以制备，然而，本发明决不限于这些制备方法而且，包括用任何另外已知方法制得所有的式Ⅰ化合物。

（1）

其中，A、B、D、R¹、R²和R³定义如上，R⁵是氢或羟基保护基。

例如，按照下面反应方案，可以制备起始原料之一，含硫化合物4。

其中R³定义如上。

3-氯丙基磺酰氯1¹与胺2反应，得氨磺酰中间体3¹。

如果必要，反应在碱（A）存在下，在一种溶剂中进行，溶剂选自乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等，这些溶剂中也可以含水。胺（R³NH₂）可以是氢氯化物。

必要情况下所用的碱（A）包括碱金属的碱，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾等，及有机碱，如吡啶，4-N，N-二甲氨基吡啶（DMAP）、三乙胺、二异丁基乙胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯（DBU），1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷（DABCO）等。当用碱金属碱时，必要时优选加入相转移催化剂。优选相转移催化剂的例子是季铵盐，如N-苄基三甲铵盐、四丁基铵盐等。

氨磺酰中间体3’转成含硫化合物4’的反应，可在碱（B）存在下，在选自上面所述的那些溶剂中进行。优选无水溶剂，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺等。除了上面所述的那些化合物外，氢化钠和氢化锂可以作碱B用。

另外，含硫化合物4’可马上从化合物1′而不用分离磺酰胺中间体3’来制备。在这种情况下，将化合物1’与胺2在合适溶剂在2当量碱存在下进行反应。该溶剂和碱可以选自上面列举的那些化合物外，特别优选用氢化钠作碱和二甲基甲酰胺作溶剂。

另外，所要的含硫化合物4’也可从商业上可得到的r-磺内酯5’得到。（见参考实施例）。即化合物5’与胺（R³NH₂）反应，所得产品用脱水剂处理。进行反应可以不用溶剂，如果必要，反应也可以在上面所述的溶剂中进行。可用的脱水剂实例包括常用的那些化合物，如三氯氧化磷、亚硫酰氯、五氯化磷、五氧化二磷等，其中优选三氯氧化磷。

化合物6中的R⁵的代表氢或羟基保护基，羟基保护基包括甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基和叔一丁基二甲基甲硅烷基，优选，R⁵是羟基保护基，特别是甲氧基甲基。

在前面所得的化合物6和4之间的醛醇反应是在碱（C）存在下于合适溶剂中进行。碱（C）的例子包括有机锂盐，如正丁基锂，仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨化锂、二乙基氨化锂、六甲基二硅氮烷锂（lithium hexamethyldisilazane）等，碱金属碱，如氢化钠、叔丁醇钾等，特别优选二异丙基氨化锂或六甲基二硅氮烷锂。

反应溶剂的例子包括醚溶剂，如二乙醚，四氢呋喃、二甲氧乙烷、二乙氧乙烷等、或烃类溶剂，如正己烷、环己烷等。如果需要，反应优选在作为锂金属配位体的试剂存在下进行，如四甲基亚乙基胺、六甲基磷酰胺等。

进行反应的温度范围从-80℃到+50℃，其中，优选低温范围。

在酸存在下，使醛醇加成化合物7转成化合物8和9的混合物。酸的例子包括有机酸，如三氟乙酸，对-甲苯磺酸、樟脑磺酸等，无机酸如硫酸、盐酸等。另外，常用的脱水剂，如亚硫酰氯、甲烷磺酰氯、氯化铝、三氯氧化磷、五氯化磷等可以用。优选地反应在加热下于芳烃如苯、甲苯、二甲苯等，卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，或醚溶剂，如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等存在下进行。

上面式中的碱（C）定义如上。Y是N-保护基团，如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧苄基、4-硝基苄基等。醛醇的反应条件类似于上面反应方案1所述的那些条件。在醛醇加成化合物7转成化合物10a和10b混合物中所用的脱水剂和去保护剂，包括对一甲苯磺酸和三氟乙酸、氯化铝、四氯化钛等。这些反应溶剂，温度等条件类似于反应方案1中所述的那些条件。（E）和（Z）异构体的混合物去保护，得式Ⅰ化合物10a和10b，其中：D是＝N-和R³是H。

在这个反应中，所要的取代基R³加到本发明式1化合物中，其中D是＝N-，R³是H，得各种各样衍生物。当R³-X是烷基化试剂时，所用的碱（D）包括碱金属碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂等，或有机碱，如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等。烷基化作用优选用氢氧化钠或碳酸钾在合适季铵盐作相转移催化剂存在下反应。

在R³X是酰化剂情况下，作为碱（D），优选用有机碱，如吡啶，4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等。

当R³X是氨基甲酰化剂或烷氧基羰基化剂时，作为碱（D），优选使用有机锂碱，如正丁基锂、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基氨化锂。本发明不限于这些碱的使用，但上面所述的有机碱，如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等，或碱金属碱也是有利的。

其中D是＝N-，R³是OH的式Ⅰ化合物11a和11b是通过用去保护剂进行化合物8和9去一苄基化而得到的。去保护通过钯碳或氧化钯氢化，或通过用路易斯酸，如氯化铝、四氯化钛等，如果必要与茴香醚、2，6-二-叔丁基苯酚等来进行。

除了卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等外，硝基甲烷、苯、甲苯、二甲苯等也可以用作反应溶剂。

上面所列（1）、（2）、（3）和（4）的方法，通常用于本发明化合物1的制备，该方法在下面实施例1-35加以说明。

制备本发明化合物1也可用新的下式化合物与氯代碳酸乙酯在常规脱水剂，如三乙胺存在下反应开环得下式化合物8。

脱水剂的例子包括氯代甲酸乙酯，三乙胺、三氯氧化磷、亚硫酰氯、DCC（二环己基碳化二亚胺）等。通过选用合适起始化合物和反应条件，这个方法通常也用于本发明式Ⅰ化合物的制备。

作抗炎剂的本发明式Ⅰ化合物可以口服或肠胃外施药。在口服施药时，本发明化合物以常用制剂施药，固体形式，如片、粉、颗粒、胶囊等;溶液;油状悬浮剂;液体制剂，如糖浆、剂等。在肠胃外施药时，本发明化合物制成水溶液或油状悬浮剂注射或外用。在制剂制备中，常规赋形剂、粘接剂、润滑剂、水性溶剂、油溶剂、乳化剂、悬浮剂等可以用，而另外添加剂，如防腐剂，稳定剂等也可以包括在内。

虽然，本发明化合物合适日剂量取决于施药方式、年龄、病人体重和病的程度，治疗病的种类，在成年病人时，通常10-500mg之间，优选50-100mg口服剂量，而1-250mg，优选5-10mg肠胃外施用，分1-5次服用。

下面实施例进一步说明本发明，而不是对其的限制。

实施例中所用缩写字如下说明：LDA＝二异丙基氨化锂;MOM＝甲氧基甲基;P-TsOH＝对-甲苯磺酸;THF＝四氢呋喃;DMF＝N，N-二甲基甲酰胺;HMPA＝六甲基磷酰胺;LiHMDS＝六甲基二硅氮烷基锂;DBU＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯;和DIBAL＝二异丁基铝氢化物。

制备1（R³＝Et）

N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4a）

在冰冷却下边搅拌将乙胺（70%水溶液，4.4g，68.3mmol）在15分钟内滴入到3-氯丙基磺酰氯1（6.1g，34.5mmol）的乙醚（25ml）溶液中。室温，把所得混合物搅拌1小时，真空浓缩。把苯（100ml）加到残留物中，真空蒸馏掉溶剂。把乙醚（150ml）加到残留物中，过滤除去不溶物质。真空蒸馏过滤物除去乙醚，得无色晶状（m，p＝30-32℃）的6.96g（产量，约100%）N-乙基-3-氯代丙基磺酰胺粗品（中间体3a）。在冰冷却下，向这个中间体3a（6.96g，34.5mmol）的THF（50ml）的溶液中15分钟内搅拌着缓慢加入氢化钠（60%在油中，1.52g，38.0mmol），室温又搅拌反应混合物30分钟。加乙醚（50ml）之后，过滤混合物以除去不溶物，真空蒸馏过滤液以除去溶剂，得浅黄色油状物4.93g（96%）目的化合物4a。

IR（CHCl₃）cm^-1：3018，2976，2868，1452，1306，1220，1179，1129，1015。

NMR（CDCl₃）δ：1.24（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），2.28-2.42（2H，m，CH₂），3.10（2H，q，J＝7.4Hz，CH₂），3.15（2H，t，J＝7.6Hz，CH₂），3.22-3.29（2H，m，CH₂）。

制备2（R³＝Me）

N-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4b）

把3-氯丙基磺酰氯1（6.8g，94.9mmol）、甲胺盐酸化物（13.5g，200mmol）和碳酸钾（27.6g，200mmol）依次加到乙酸乙酯（500ml）中。加N-苄基三甲基铵氯化物（约200mg）之后，室温搅拌所得混合物2小时，于无水硫酸钠上干燥。通过少量硅胶过滤混合物，真空浓缩滤液，得浅黄色油状物12g（74%）粗品N-甲基-3-氯代丙基磺酰胺（中间体3b）。

把DBU（10.79ml，72.12mM）加到上面中间体3b（11.79g，68.69mmol）的苯（300ml）溶液中，室温，搅拌所得混合物24小时，通过少量硅胶过滤，滤液经真空蒸馏除去溶剂，得无色固体（m.p＝36-40℃）7.0g（75%）目的化合物4b。

IR（CHCl₃）cm^-1：3016，1451，1307，1218，1187，1127。

NMR（CDCl₃）δ：2.27-2.42（2H，m，CH₂）2.69（3H，s，CH₃），3.11-3.20（2H，m，CH₂），3.22（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂）。

制备3（R³＝CH₂CH（CH₃）₂）

N-异丁基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4C）

把3-氯丙基磺酰氯1（7.08g，40mmol），异丁胺（7.3g，100mmol）和碳酸氢钠（3.36g，40mmol）依次加到乙酸乙酯（200ml）和水（20ml）的混合物中。向混合物加N-苄基三甲基铵氯化物（约100mg）。室温搅拌所得混合物3小时，用类似于制备2所述的方法处理，得8.19g（96%）无色结晶（m.p＝68-69℃）的粗品N-异丁基-3-氯丙基磺酰胺（中间体3C）。

把DBU（3.3ml，22mmol）加到所述中间体3c（4.27g，20mmol）的苯（60ml）溶液中，用类似制备2所述的方法，处理反应混合物，得无色油状3.37g（95%）目的化合物4c。

IR（CHCl₃）cm^-1：3016，2956，1465，1304，1226，1131，1024。

NMR（CDCl₃）δ：0.95（6H，d，J＝6.6Hz，（CH₃）₂），1.75-1.96（1H，m，CH₂），2.27-2.42（2H，m，CH₂），2.80（2H，d，J＝7.4Hz，CH₂），3.10-3.19（2H，m，CH₂），3.24（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂）。

制备4（R³＝环丙基）

N-环丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4d）

把3-氯丙基磺酰氯1（7.08g，40mmol），环丙胺（6.0g，105mmol）和碳酸氢钠（3.7g，44mmol）加到乙醚（200ml）和水（10ml）的混合物中。用类似制备3所述的方法，处理所得混合物，得8.0g（约100%）粗品N-环丙基-3-氯丙基磺酰胺（中间体3d），为晶状（m.p＝48-49.5℃）。

在苯中（30ml），把上述中间体3d（1.98g，10mmol）与DBU（1.65ml，11mmol）反应，反应混合物用类似制备2的所述方法反应，得1.40g（87%）浅黄色油状目的化合物4d。

IR（CHCl₃）cm^-1：3016，1309，1221，1140，1026。

NMR（CDCl₃）δ：0.60-0.85（4H，m，环丙基1），2.20-2.40（3H，mCH₂+CH），3.15-3.25（2H，m，CH₂），3.32（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂）。

制备5（R³＝-CH₂CH₂CH₃）

N-正丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4e）

把3-氯丙基磺酰氯1（7.08g，40mmol），环丙胺（5.90g，100mmol）、碳酸钾（5.52g，40mmol）和少量氯化N-苄基三甲基铵（约100mg）于乙醚（200ml）和水（20ml）的混合物中搅拌3小时。用类似制备2所述的方法处理反应混合物，得8.0g（约100%）粗品N-正丙基-3-氯丙基磺酰胺（中间体3e），晶状（m.p＝47.5-48℃）。

用类似制备2所述的方法，把上述中间体3e（2.0g，10mmol）于苯（30ml）中与DUB（1.65ml，11mmol）反应，得1.41g（86%）目的化合物4e，从浅黄色到无色油状物。

IR（CHCl₃）cm^-1：3018，2962，2868，1304，1224，1130，1019。

NMR（CDCl₃）δ：0.96（3H，t，J＝7Hz，CH₃），1.52-1.72（2H，m，CH₂），2.28-2.42（2H，m，CH₂），2.94-3.04（2H，m，CH₂），3.10-3.20（2H，m，CH₂），3.25（2H，t，J＝6.7Hz，CH₂）。

制备6（R³＝OCH₃）

N-甲氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4f）

用制备5所述的类似方法，把3-氯丙基磺酰氯1（7.08g，40mmol），O-甲基羟胺氢氯化物（3.76g，40mmol）和碳酸钾（5.80g，42mmol）进行反应，得7.02（94%）粗品N-甲氧基-3-氯丙基磺酰胺（中间体3f），无色到浅黄色油状物。

用制备1所述的类似方法，把中间体3f（6.25g，33.3mmol）与氢化钠（60%于油中，1.47g，36.7mmol）反应，得无色油状3.70g（73%）目的化合物4f。

IR（CHCl₃）cm^-1：3022，1355，1249，1222，1165，1138，1035，1011。

NMR（CDCl₃）δ：2.37-2.50（2H，m，CH₂），3.20-3.14（2H，m，CH₂），3.50（2H，t，J＝7.0Hz，CH₂），3.81（2H，s，OCH₃）。

制备7（R³＝OCH₂C₆H₅）

N-苄氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4g）

室温，把3-氯丙基磺酰氯1（30.28g，0.17mol），O-苄基羟胺氢氯化物（27.3g，0.17mol）、碳酸钾（50g，0.36mol）和硫酸四丁铵（约500mg），于乙醚和水（1∶1）（100ml）混合物中互相进行反应24小时，用乙酸乙酯提取反应混合物。提取物经硅胶柱色谱纯化，从用乙酸乙酯/正己烷混合物（1∶4）洗脱馏分得到18.4g（41%）浅黄色油状品N-苄氧基-3-氯丙基磺酰胺（中间体3g）

把氢化钠（60%于油中，2.94g，73.4mmol）加到上面中间体3g（18.4g，69.9mmol）的THF（150ml）溶液中，用制备1所述的类似方法进行反应。产品经硅胶柱色谱纯化。从用乙酸乙酯/正己烷（1∶5）混合物洗脱馏分得到10.75g（68%）无色晶体的目的化合物4g。m.p＝52-54℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3022，2956，1453，1354，1165，1140，1081，1000。

NMR（CDCl₃）δ：2.30-2.48（2H，m，CH₂），3.04-3.14（2H，m，CH₂），3.45（2H，t，J＝6.9Hz，CH₂），5.00（2H，s，OCH₂），7.30-7.45（5H，m，C₆H₅）。

制备8（R³＝4-甲氧基苄基）

N-（4-甲氧苄基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4h）

用制备3所述的类似方法，在乙酸乙酯（400ml）和水（40ml）的混合物中，把3-氯丙基磺酰氯1（17.7g，0.1mol）、对-甲氧基苄胺（15.0g，0.11mol）和碳酸氢钠（8.4g，0.1mol）进行反应，得19.1g（69%）无色结晶粗品N-（4-甲氧基苄基）-3-氯丙基磺酰胺（中间体3h）（m.p＝78-80℃）。

在苯中（150ml），把上面中间体3g（11.11g，40mmol）与DBU（6.6ml，40mmol）反应。用制备2所述的类似方法处理所得混合物，得8.89g（92%）晶状目的化合物4h（m.p＝48-51℃）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3016，1612，1511，1304，1245，1136，1034。

NMR（CDCl₃）δ：2.20-2.38（2H，m，CH₂），3.09（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂），3.14-3.24（2H，m，CH₂），3.81（3H，s，OCH₃），4.12（2H，s，CH₂），6.84-6.94（2H，m，CH₂），7.22-7.32（4H，m，芳族-H）

制备9（R³＝3，4-二甲氧基苄基）

N-（3，4-二甲氧基苄基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4i）

用制备2所述的类似方法，处理3-氯丙基磺酰氯1（8.85g，50mmol）、3，4-二甲氧基苄胺（9.0ml，60mmol）和碳酸钾（4.13g，30mmol），得14.5g（94%）粗品N-（3，4-二甲氧基苄基）-3-氯丙基磺酰胺（中间体3i）。用制备1所述的类似方法处理中间体3i，得目的化合物4i（收率：69%）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3018，1516，1307，1262，1225，1155，1138，1027。

NMR（CDCl₃）δ：2.22-2.38（2H，m，CH₂），3.11（2H，t，J＝6.7Hz，CH₂），3.16-3.25（2H，m，CH₂），3.88（3H，s，OCH₃），3.89（3H，s，OCH₃），4.12（2H，s，CH₂），6.79-6.91（3H，m，芳族-H）。

制备10（R³＝C₆H₅）

N-苯基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4j）

在-20到-30℃，把3-氯丙基磺酰氯1（1.456g，8.23mmol）在约5分钟内滴入到苯胺（0.5ml，8.23mmol）的吡啶（5ml）溶液加完后，室温搅拌反应混合物45分钟。真空浓缩反应混合物，残留物经硅胶柱色谱。从用乙酸乙酯/正己烷（1∶2）混合物洗脱馏分得黄色油状1.683g（88%）N-苯基-3-氯丙基磺酰胺（中间体3j），用制备1所述的类似方法处理得浅黄色固体化合物4j（收率57%）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3020，1598，1495，1315，1139。

NMR（CDCl₃）δ：2.46-2.60（2H，m，CH₂），3.34-3.42（2H，m，CH₂），3.78（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），7.10-7.40（5H，m，C₆H₅）。

制备11（R³＝4-氯苯基）

N-（4-氯苯基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4k）

按照制备10的类似方法，把3-氯丙基磺酰氯与4-氯苯胺于吡啶中反应，得N-（4-氯苯基）-3-氯丙基磺酰胺（中间体3k）（收率93%）。用制备2所述的类似方法。用DBU处理中间体3k，得无色晶体目的化合物4k（收率68%）（m.p＝110.5-111.5℃）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3010，2960，1595，1493，1300，1267，1131。

NMR（CDCl₃）δ：2.47-2.61（2H，m，CH₂），3.35-3.43（2H，m，CH₂），3.76（2H，t，J＝6.4Hz，CH₂），7.16-7.36（4H，m，芳香-H）。

制备12（R³＝2-吡啶基）

N-（2-吡啶基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4l）

用制备10所述的类似方法，把3-氯丙基磺酰氯与2-氨基吡啶进行反应，得浅黄色固体N-（2-吡啶基）-3-氯丙基磺酰胺（中间体31）（收率54%）。在冰冷却下，把氢化钠（60%于油中，401mg，10mmol）加到这个中间体31（2.138g，9.11mmol）的DMF（30ml）溶液中。在85℃，搅拌所得混合物30分钟，真空蒸馏除去溶剂，残留物于硅胶柱进行色谱纯化。从经乙酸乙酯/正己烷（1∶1）洗脱的馏份得1.806（100%）黄色固体目的化合物41。

IR（CHCl₃）cm^-1：3022，1592，1473，1434，1139。

NMR（CDCl₃）δ：2.47-2.60（2H，m，CH₂），3.43（2H，t，J＝7.5Hz，CH₂），4.05（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），6.88-7.02（1H，m，CH），7.26-7.35（1H，m，CH）7.58-7.70（1H，m，CH）8.33（1H，d，J＝4.4Hz，CH）。

制备13（R³＝3-吡啶基）

N-（3-吡啶基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4m）

按照制备10的类似方法，把3-氯丙基磺酰氯（17.28g，41.1mmol）与3-氨基吡啶（4.6g，49.3mmol）在吡啶（15ml）中反应，得4.50g（46%）无色固体粗品N-（3-吡啶基）-3-氯丙基磺酰胺（中间体3m）。

用制备12所述的类似方法，在DMF（5ml）中，用氢化钠（60%于油中，43.5mg，1.09mmol）处理中间体3m（232mg，0.988mmol），得190mg（97%）无色固体目的化合物4m。

IR（CHCl₃）cm^-1：3022，2960，1590，1484，1482，1319，1142。

NMR（CDCl₃）δ：2.53-2.67（2H，m，CH₂），3.38-3.45（2H，m，CH₂），3.83（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），7.28-7.36（1H，m，CH），7.73-7.79（1H，m，CH），8.41（1H，d，J＝4.6Hz，CH）8.46（1H，d，J＝2.4Hz，CH）。

制备14（R³＝4-吡啶基）

N-（4-吡啶基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4n）

在冰冷却下，搅拌着把氢化钠（60%于油中2.17g，54.3mmol）在约5分钟内慢慢加到3-氯丙基磺酰氯1（3ml，24.7mmol）和4-氨基吡啶（2.32g，24.7mmol）的DMF（25ml）的溶液中。50℃，再搅拌又30分钟后，反应混合物经硅胶柱色谱。从用二氯甲烷/甲醇（10∶1）混合物洗脱的馏份得1.294（27%）黄色固体目的化合物4n。

IR（CHCl₃）cm^-1：3024，2956，1597，1504，1320，1143.

NMR（CDCl₃）δ：2.53-2.67（2H，m，CH₂），3.43（2H，t，J＝7.6Hz，CH₂），3.81（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），7.08（2H，d，J＝5.4Hz，CH），8.49（2H，d，J＝5.4Hz，CH）.

实施例1（R³＝Et）

（E）-2-乙基-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8a）和它的（Z）-异构体（9a）。

搅拌着于20分钟内，把在冰水浴中的正-丁基锂的己烷（1.6M，69.5ml，111mmol）滴加到二异丙胺（15.5ml，110.6mmol）中。加完之后，再搅15分钟，反应混合物冷到-78℃，接着加THF（100ml）。搅拌下于15分钟内，把N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4a（15g，100.5mmol）、3，5-二-叔-丁基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛6（25g，90.5mol）（和HMPA（30ml）的THF（70ml）溶液，滴入反应混合物中。在相同温度，反应混合物又搅拌30分钟，温热到室温，倾入冷的2N-Hcl（100ml）中，用乙酸乙酯（2×250ml）提取，乙酸乙酯相用稀碳酸氢钠水溶液（300ml）和饱和盐水（300ml）洗涤，于无水硫酸钠上干燥，真空蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，用正乙烷/乙酸乙酯（4∶1到1∶1）洗脱，得21.3g（55%）醛醇加成化合物7a，呈无色固体。

把对一甲苯磺酸水合物（2.49g，13mmol）加到加成化合物7a（8.5g，19.9mmol）的甲苯（150ml）溶液中。所得混合物加热回流30分钟，倾入碳酸氢钠的稀水溶液中（150ml）中，用乙酸乙酯（150ml×2）提取。用水（150ml）和饱和盐水（150ml）洗有机相，于无水硫酸钠上干燥，真空蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱色谱，从用正己烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱的馏分依次得目的化合物9a（376mg，7%）和8a（2.59g，36%）

化合物8a：m.p＝135-137℃

IR（KBr）cm^-1：3610，3440，2970，2880，1645，1597，1430，1290，1173，1151，1139。

NMR（CDCl₃）δ：1.29（2H，t，J＝7.2Hz，CH₃），1.45（18H，s，2×Bu^t），3.07-3.19（4H，m，CH₂），3.28（2H，q，J＝7.2Hz，CH₂），5.50（1H，s，OH），7.24-7.26（3H，m，2×芳族-H，CH）。

元素分析（C₂₀H₃₁NO₃S）

计算值：C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77

实测值：C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78。

化合物9a：m.p.＝137-138℃。

IR（KBr）cm^-1：3560，2975，1637，1600，1431，1289，1275，1168，1150，1111。

NMR（CDCl₃）δ：1.26（3H，t，J＝7.2Hz，CH₃），1.45（18H，s，2×Bu^t），3.00（2H，dt，J.2.0，6.0Hz，CH₂），3.15（2H，q，J＝7.2Hz，CH₂），3.25（2H，t，J＝6.0Hz，CH₂），5.47（1H，s，OH），6.73（1H，t，J＝2.0Hz，CH），7.52（2H，s，2×芳族-H）。

元素分析（C₂₀H₃₁NO₃S）

计算值：C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77

实测值：C，65.68;H，8.43;N，3.61;S，8.66

实施例2（R³＝CH₃）

（E）-2-甲基-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8b）和它（Z）-异构体（9b）。

用实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（3.34g，12mmol）和N-甲基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4b（1.35g，10mmol）进行，得1.65g（40%）加成化合物7b。把对一甲苯磺酸水合物（160mg）加到加成化合物7b（1.60g，3.87mmol）的甲苯（30ml）溶液中，所得混合物加热回流30分钟。反应产品经硅胶柱色谱，从经正-己烷/乙酸乙酯（3∶7）混合物洗脱的馏分，得到目的化合物8b（580mg，43%）和9b（200mg，15%）。

化合物8b：m.p＝168-170℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2956，1435，1292，1218，1149。

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），2.76（3H，s，NCH₃），3.07-3.18（2H，m，CH₂），3.20-3.32（2H，m，CH₂），5.51（1H，s，OH），7.23-7.29（3H，m，2×芳族-H，CH）。

元素分析（C₁₉H₂₉NO₃S）

计算值：C，64.92;H，8.32;N，3.98;S，9.12

实测值：C，64.62;H，8.31;N，3.95;S，9.14。

化合物9b：m.p.＝152-163℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3622，2956，1433，1293，1241，1160，1010。

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），2.75（3H，s，NCH₃），2.95-3.05（2H，m，CH₂），3.16-3.26（2H，m，CH₂），5.49（1H，s，OH），6.75（1H，t，J＝2.2Hz，CH），7.58（2H，s，2×芳族-H）。

无素分析（C₁₉H₂₉NO₃S）

计算值：C，64.92;H，8.32;N，3.98;S，9.12

实测值：C，64.61;H，8.29;N，3.95;S，9.07。

实施例3（R³＝CH₂CH（CH₃）₂）

（E）-2-异丁基-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8c）

用实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（2.78g，19mmol）和N-异丁基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4c（1.95g，11mmol）进行，得3.67g（81%）加成化合物7c。

用实施例1的类似方法，用对一甲苯磺酸水合物（360mg）处理在甲苯（50ml）中的这个加成化合物7c（3.60g，7.9mmol）。产品经硅胶柱色谱纯化，从用正己烷-乙酸乙酯（1∶3）混合物洗脱的馏分得目的化合物8c（1.30g，42%）。

m.p＝167-170℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2956，1646，1435，1289，1240，1148，1081。

NMR（CDCl₃）δ：0.97（6H，d，J＝6.4Hz，（CH₃）₂），1.45（18H，s，2×Bu^t），1.81-2.02（1H，m，CH），2.87（2H，d，J＝7.4Hz，CH₂），3.06-3.18（2H，m，CH₂），3.22-3.33（2H，m，CH₂），5.50（1H，s，OH），7.23-7.27（3H，m，2×芳族-H，CH）。

无素分析（C₂₂H₃₅NO₃S）

计算值：C，67.14;H，8.96;N，3.56;S，8.15

实测值：C，66.85;H，8.99;N，3.58;S，8.11。

实施例4（R³＝环丙基）

（E）-2-环丙基-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8d）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（2.67g，9.6mmol）和N-环丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4d（1.29g，8.0mmol）进行，得3.09g（88%）加成化合物7d。加成化合物7d（3.0g，7mmol）的甲苯（50ml）与对一甲苯磺酸水合物（300mg）一起处理。用实施例3类似方法纯化反应产品，得到1.03g（40%）目的化合物8d。

m.p＝202-204℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2956，1434，1297，1237，1145。

NMR（CDCl₃）δ：0.68-0.90（4H，m，2×CH₂），1.44（18H，s2×Bu^t），2.28-2.40（1H，m，CH），3.08（2H，dt，J＝2.6，6.7Hz，CH₂），3.36（2H，t，J＝6.7Hz，CH₂），5.51（1H，s，OH），7.20-7.25（3H，m，2×芳族-H，CH）。

无素分析（C₂₁H₃₁NO₃S）

计算值：C，66.81;H，8.28;N，3.71;S，8.49

实测值：C，66.67;H，8.29;N，3.71;S，8.38。

实施例5（R³＝CH₂CH₂CH₃）

（E）-2-正丙基-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8e）和它的（Z）-异构体（9e）

按照实施例1的类似方法，醛醇反应是用化合物6（2.78g，10mmol）和N-正-丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4e（1.35g，8.27mmol）进行，得1.5g（41%）加成化合物7e。用实施例1所述的类似方法，用对一甲苯磺酸水合物（400mg）处理加成化合物7e。反应产品经硅胶柱色谱，从用正己烷-乙酸乙酯（1∶4）洗脱的馏分得目的化合物8e（810mg，26%）和9e（120mg，3.8%）。

化合物8e：m.p＝181-183℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3616，2954，1435，1298，1146。

NMR（CDCl₃）δ：0.98（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），1.45（18H，s2×Bu^t），1.57-1.78（2H，m，CH₂），2.98-3.20（4H，m，2×CH₂），3.22-3.34（2H，m，CH₂），5.50（1H，s，OH），7.23-7.27（3H，m，2×芳族-H，CH）。

无素分析（C₂₁H₃₃NO₃S）

计算值：C，66.45;H，8.76;N，3.69;S，8.45

实测值：C，66.25;H，8.74;N，3.70;S，8.33。

化合物 9e：m.p＝123-124.5℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3622，2958，1433，1289，1164。

NMR（CDCl₃）δ：0.96（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），1.45（18H，s2×Bu^t），1.55-1.72（2H，m，CH₂），2.95-3.08（4H，m，2×CH₂），3.20-3.29（2H，m，CH₂），5.47（1H，s，OH），6.74（1H，t，J＝2.1Hz，CH），7.57（2H，s，2×芳族-H）。

实施例6（R³＝OCH₃）

（E）-2-甲氧基-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8f）和它的（Z）-异构体（9f）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（5.56g，20mmol）和N-甲氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4f（3.32g，22mmol）进行，得6.89g（80%）加成化合物7f。用实施例1所述的类似方法，用对一甲苯磺酸水合物（1g）处理在甲苯（100ml）加成化合物7f（6.89g，16mmol）。反应产品经硅胶柱色谱纯化，从用正-己烷-乙酸乙酯（6∶1）洗脱的馏分得目的化合物8f（2.40g，41%）和9f（500mg，8.5%）。

化合物8f：m.p＝166-168℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3616，2952，1639，1436，1340，1240，1158，1002。

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s2×Bu^t），3.11（2H，dt，J＝2.8，7.0Hz，CH₂），3.66（2H，t，J＝7Hz，CH₂），3.81（3H，s，OCH₃），5.55（1H，s，OH），7.25-7.35（3H，m，2×芳族-H，CH）。

无素分析（C₁₉H₂₉NO₄S）

计算值：C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72

实测值：C，61.90;H，7.88;N，3.91;S，8.67。

化合物 9f：m.p＝173-176℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3616，2950，1431，1341，1240，1155，1010。

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s2×Bu^t），3.12（2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH₂），3.61（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂），3.61（3H，s，OCH₃），5.49（1H，s，OH），7.01（1H，t，J＝2.2Hz，CH₂），7.49（2H，s，2×芳族-H）。

无素分析（C₁₉H₂₉NO₄S×0.4H₂O）

计算值：C，60.90;H，8.02;N，3.74;S，8.56

实测值：C，61.08;H，7.76;N，3.75;S，8.61。

实施例7（R³＝OCH₂C₆H₅）

（E）-2-苄氧基-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8g）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（15g，54mmol）和N-苄氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4g（10.23g，45mmol）进行，得15.51g（68%）加成化合物7g。用实施例1所述的类似方法，用对一甲苯磺酸水合物（1g）处理加成化合物7g（10.21g，20.2mmol）的甲苯（150ml），用少量硅胶过滤反应产品，真空浓缩滤液，得5.32g（59%）目的化合物8g（m.p＝134-135℃）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2956，1639，1436，1339，1241，1159。

NMR（CDCl₃）δ：1.44（18H，s2×Bu^t），3.09（2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH₂），3.58（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂），5.02（2H，s，OCH₂），5.53（1H，s，OH），7.25-7.45（8H，m，7×芳族-H，CH）。

无素分析（C₂₅H₃₃NO₄S）

计算值：C，67.69;H，7.50;N，3.16;S，7.23

实测值：C，67.52;H，7.59;N，3.18;S，7.16。

实施例8（R³＝4-甲氧基苄基）

（E）-2-（4-甲氧基苄基）-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8h）和它的（Z）-异构体（9h）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（9g，32mmol）和N-（4-甲氧基苄基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4h（7.24g，30mmol）进行，得13.61g（84%）加成化合物7h。用实施例1所述的类似方法，用对-甲苯磺酸水合物（1.3g）处理在甲苯（150ml）中加成化合物7h（12.6g，24.2mmol），得到8.83g目的化合物8h和9h的混合物。

实施例9（R³＝3，4-二甲氧基苄基）

（E）-2-（3，4-二甲氧基苄基）-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8i）和它的（Z）-异构体（9i）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（5.6g，20mmol）和N-（3，4-二甲氧基苄基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4i（5.85g，21.6mmol）进行，得9.25g（78%）加成化合物7i。用实施例1所述的类似方法，把加成化合物7i（4g，7.3mmol）经脱水和去保护，得目的化合物8i和9i的混合物（2.5g）。

实施例10（R³＝C₆H₅）

（E）-2-苯基-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8j）和其（Z）-异构体（9j）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（2.47g，8.88mmol）和N-苯基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4j（2.19g，11.10mmol）进行，得3.184g（75%）加成化合物7j。用对一甲苯磺酸水合物（750mg）处理在甲苯（100ml）中的加成化合物7j（3.184g，6.69mmol），得目的化合物8j（667mg，24%）和9j（110mg，4%）

化合物8j：m.p＝195-196℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3560，3520，1960，1636，1593，1492，1430，1295，1268，1105，1092。

NMR（CDCl₃）δ：1.47（18H，s2×Bu^t），3.31（2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH₂），3.80（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），5.54（1H，s，OH）7.17-7.26（2H，m，芳族-H，CH）7.29（2H，s，2×芳族-H），7.38-7.42（4H，m，4×芳族-H）。

无素分析（C₂₄H₃₁NO₃S×0.1H₂O）

计算值：C，69.39;H，7.61;N，3.37;S，7.72

实测值：C，69.27;H，7.60;N，3.39;S，7.61。

化合物9j：m.p＝172-174℃。

IR（KBr）cm^-1：3540，2960，1629，1598，1503，1435，1305，1255，1140，1118。

NMR（CDCl₃）δ：1.44（18H，s2×Bu^t），3.17（2H，dt，J＝2.6，6.2Hz，CH₂），3.77（2H，t，J＝6.2Hz，CH₂），5.49（1H，s，OH），6.84（1H，t，J＝2.0Hz，CH），7.18-7.40（5H，m，5×芳族-H）7.59（2H，s，2×芳族-H）。

无素分析（C₂₄H₃₁NO₃S×0.1H₂O）

计算值：C，69.39;H，7.61;N，3.37;S，7.72

实测值：C，69.28;H，7.56;N，3.39;S，7.69。

实施例11（R³＝4-氯苯基）

（E）-2-（4-氯苯基）-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8k）和其（Z）-异构体（9k）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（2.25g，8.09mmol），和N-（4-氯苯基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4k（2.34g，10.1mmol）进行，得2.54g（62%）加成化合物7k。用对一甲苯磺酸水合物（250mg）处理在甲苯（70ml）中的加成化合物7k（2.53g，4.96mmol），得目的化合物8k（859mg，39%）和9K（263mg，12%）。

化合物 8k：m.p.＝245-246℃.

IR（KBr）cm^-1：3560，2960，1644，1592，1491，1430，1280，1105，1090.

NMR（CDCl₃）δ：1.46（18H，s，2×Bu^t），3.30（2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH₂），3.76（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），5.55（1H，s，OH），7.28（2H，s，2×芳族-H），7.26-7.40（5H，m，4×芳族-H，CH）.

元素分析（C₂₄H₃₀NO₃SCl）

计算值：C，64.34;H，6.75;N，3.13;S，7.16;Cl，7.91

实测值：C，64.59;H，6.78;N，3.28;S，7.17;Cl，7.87.

化合物 9k：m.p.＝207-209℃.

IR（KBr）cm^-1：3540，2955，1635，1595，1494，1432，1300，1270，1130.

NMR（CDCl₃）δ：1.44（18H，s，2×Bu^t），3.17（2H，dt，J＝2.0，6.4Hz，CH₂），3.73（2H，t，J＝6.4Hz，CH₂），5.51（1H，s，OH），6.86（1H，t，J＝2.0Hz，CH），7.34（4H，s，4 芳族-H），7.57（2H，s，2 芳族-H）。

元素分析（C₂₄H₃₀NO₃SCl）

计算值：C，64.34;H，6.75;N，3.13;S，7.16;Cl，7.91

实测值：C，64.14;H，6.80;N，3.23;S，7.06，Cl，7.95.

实施例12（R³＝2-吡啶基）

（E）-2-（2-吡啶基）-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8l）和其（Z）-异构体（9l）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6(208mg，0.75mmol），和N-（2-吡啶基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4l（149g，0.75mmol）进行，得233mg（65%）加成化合物7l。用对-甲苯磺酸水合物（60mg）处理在甲苯（5ml）中的加成化合物7l（231mg，0.485mmol），得目的化合物8l（96mg，48%）和9l（19mg，9%）。

化合物8l：m.p.＝177-179℃.

IR（KBr）cm^-1：3570，2960，1646，1600，1587，1472，1431，1300，1105，1085.

NMR（CDCl₃）δ：1.47（18H，s，2×Bu^t），3.31（2H，dt，J＝2.4，6.8Hz，CH₂），4.08（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂），5.55（1H，s，OH），6.99-7.05（1H，m，CH），7.28（2H，s，2×芳族-H），7.38（1H，t，J＝2.4Hz，Py-H），7.55-7.74（2H，m，2×Py-H），8.33-8.36（1H，m，Py-H）.

元素分析（C₂₃H₃₀N₂O₃S）

计算值：C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73

实测值：C，66.31;H，7.30;N，6.72;S，7.66.

化合物 9l：m.p.＝198-199℃.

IR（KBr）cm^-1：3550，2960，1626，1594，1570，1470，1429，1312，1302，1272，1140，1115.

NMR（CDCl₃）δ：1.46（18H，s，2×Bu^t），3.16（2H，dt，J＝2.0，6.6Hz，CH₂），4.06（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），5.51（1H，s，OH），6.87（1H，t，J＝2.0Hz，CH），6.96-7.04（1H，m，Py-H），7.58（2H，s，2×芳族-H），7.54-7.73（2H，m，2×Py-H），8.32-8.37（1H，m，Py-H）.

元素分析（C₂₃H₃₀N₂O₃S）

计算值：C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73

实测值：C，66.40;H，7.23;N，6.71;S，7.53.

实施例13（R³＝3-吡啶基）

（E）-2-（3-吡啶基）-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8m）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（1.474g，5.30mmol），和N-（3-吡啶基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4m（1.051g，5.30mmol）进行，得1.522g（60%）加成化合物7m。用对一甲苯磺酸水合物（400mg）处理在甲苯（40ml）中的加成化合物7m（1.522g，3.19mmol），得358mg（27%）目的化合物8m。

M.p.＝207-209℃.

IR（KBr）cm^-1：3625，3040，2960，1640，1590，1480，1431，1305，1152.

NMR（CDCl₃）δ：1.47（18H，s，2×Bu^t），3.36（2H，dt，J＝2.4，6.4Hz，CH₂），3.84（2H，t，J＝6.4Hz，CH₂），5.59（1H，s，OH），7.29（2H，s，2×芳族-H），7.29-7.40（2H，m，CH，Py-H），7.84-7.93（1H，m，Py-H），8.37-8.64（2H，m，2×Py-H）.

Eleme元素分析nalysis（C₂₃H₃₀N₂O₃S）

计算值：C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73

实测值：C，66.31;H，7.27;N，6.69;S，7.47.

实施例14（R³＝4-吡啶基）

（E）-2-（4-吡啶基）-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8n）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6（2.59g，9.36mmol）和N-（4-吡啶基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4n（2.05g，10.4mmol）进行，得2.721g（61%）加成化合物7n。用对一甲苯磺酸水合物（433mg）处理在甲苯（80ml）中的加成化合物7n（1.65g，3.46mmol），得658mg（46%）目的化合物8n。

M.p.＝213-214.5℃.

IR（KBr）cm^-1：3400，2955，1643，1591，1502，1437，1316，1153.

NMR（CDCl₃）δ：1.47（18H，s，2×Bu^t），3.37（2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH₂），3.82（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂），5.61（1H，s，OH），7.21-7.25（4H，m，2×芳族-H，2×Py-H），7.42（1H，t，J＝2.2Hz，CH），8.50-8.58（2H，m，2×Py-H）.

元素分析（C₂₃H₃₀N₂O₃S）

计算值：C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73

实测值：C，66.46;H，7.18;N，6.66;S，7.49.

实施例15 （R³＝H）（Y＝CO₂C（CH₃）₃）

（E）-5-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（10a）

按照实施例1所述的类似方法，醛醇反应是用化合物6和N-（叔-丁氧基羰基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物40进行的，而N-（叔-丁氧基羰基）-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物是按照反应方案1的方法，从起始原料3-氯丙基磺酰氯和碳酸叔丁酯制得，得粗加成化合物70。把对一甲苯磺酸水合物加到在甲苯中的粗加成化合物70的溶液中，所得混合物加热回流45分钟，然后经硅胶柱色谱，从用正己烷/乙酸乙酯（2∶1）混合物洗脱的馏份中，得目的化合物10a（收率8.5%）。

M.p.＝233-234℃.

IR（CHCl₃）cm^-1：3618，2952，1435，1366，1311，1240，1155，1070.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.18（2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH₂），3.42-3.60（2H，m，CH₂），4.05-4.25（1H，宽，NH），5.52（1H，s，OH），7.22-7.27（3H，m，2×芳族-H，CH）.

Eleme元素分析（C₁₈H₂₇NO₃S×0.35H₂O）

计算值：C，62.89;H，8.12;N，4.07;S，9.38

实测值：C，63.10;H，7.90;N，4.17;S，9.11.

实施例16（R³＝H）（Y＝4-甲氧基苄基）

（Z）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（10b）

向按照实施例8所述的相似方法获得的醛醇反应的加成化合物7h（13.16g，25.3mmol）的甲苯（150ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（1.3g）。将所得的混合物加热回流30分钟并通过少量硅胶过滤。滤液蒸馏以除去溶剂得到粗品（E）和（Z）-2-（4-甲氧苄基）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物8h和9h的混合物（8.83g）。向混合物的二氯甲烷（150ml）溶液中加入四氯化钛（4.1ml）。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟然后在硅胶上进行柱色谱。从用正己烷/乙酸乙酯（1∶1）洗脱到的组分中得到化合物10a（3.35g，41%）和10b（120mg，1.5%）。化合物10a的理化数据与实施例15中得到的真正样品的相符。

化合物10b＝m.p.161-164℃

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2954，1432，1371，1312，1241，1157.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.11（2H，dt，J＝2.1，6.7Hz，CH₂），3.39-3.51（2H，m，CH₂），4.26-4.40（1H，宽，NH），5.49（1H，s，OH），6.80（1H，t，J＝2.1Hz，CH），7.55（2H，s，2×芳族-H）.

元素分析（C₁₈H₂₇NO₃S）

计算值：C，63.72;H，8.08;N，4.13;S，9.45

实测值：C，63.64;H，8.14;N，4.06;S，9.36.

实施例17（R³＝H）（Y＝3，4-二甲氧苄基）

向实施例9得到的醛醇反应的加成化合物7i（4.0g，7.3mmol）的二甲苯（50ml）溶液中加入等摩尔量的2，6-二叔丁基苯酚，茴香醚和对甲苯磺酸水合物。将所得混合物加热回流45分钟在硅胶上进行柱色谱得到化合物10a（580mg，24%）和10b（85mg，3.5%）。化合物10a和10b的理化数据分别与实施例15和16中得到的真正样品的相符。

实施例18（R³＝CH₂CO₂C₂H₅）

（E）-2-乙氧羰基甲基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8p）

将（E）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物10a（500mg，1.48mmol），碘乙酸乙酯（240μl，2mmol），2N氢氧化钠水溶液（1.5ml，3mmol）和少量N-苄基三甲基氯化铵依次加入氯仿（20ml）和水（10ml）的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌24小时，然后按常规方式处理。将产物在硅胶上用柱色谱法纯化得到300mg（49%）目的化合物8p。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2956，1747，1435，1298，1229，1160.

NMR（CDCl₃）δ：1.29（3H，t，J＝7.2Hz，CH₃），1.45（18H，s，2×Bu^t），3.19（2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH₂），3.51（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），3.87（2H，s，CH₂CO），4.23（2H，q，J＝7.2Hz，CH₂），5.52（1H，s，OH），7.22-7.30（3H，m，2×芳族-H，CH）.

实施例19（R³＝CH₂COOH）

（E）-2-羧甲基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8q）

将按实施例18所述相似方法得到的化合物8q（610mg，1.44mmol）和2N-氢氧化钠水溶液（1.5ml）加到THF（10ml）和甲醇（4ml）混合物中。将所得混合物在0℃搅拌30分钟。加入乙酸乙酯（50ml）后，将反应混合物用1N盐酸水溶液（20ml）和饱和盐水（20ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂得到445mg（78%）目的化合物8q（m.p.＝175-178℃）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2954，1735，1435，1297，1240，1149.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.20（2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH₂），3.51（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），3.95（2H，s，CH₂CO），5.54（1H，s，OH），7.25（2H，s，2×芳族-H）.

Eleme元素分析（C₂₀H₂₉NO₅S）

计算值：C，60.46;H，7.41;N，3.53;S，8.07

实测值：C，60.34;H，7.40;N，3.56;S，8.04.

实施例20（R³＝CH₂CH₂OH）

（E）-2-（2-羟乙基）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8r）

将化合物10a（675mg，2mmol），2-碘乙醇（624μl，8mmol），2N-氢氧化钠水溶液（2ml）和少量N-苄基三甲基氯化铵加到二氯甲烷（20ml）和水（10ml）的混合物中。将所得混合物加热回流3天并常规方法处理，将产物进行硅胶柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯（7∶3）洗脱到的组分中得到190mg（25%）目的化合物8r（m.p.＝156-157℃）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2950，1434，1290，1240，1151，1066.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.16（2H，dt，J＝2.4，6.5Hz，CH₂），3.30（2H，m，CH₂），3.41（2H，t，J＝6.5Hz，CH₂），3.87（2H，t，J＝5.2Hz），5.53（1H，s，OH），7.23-7.29（3H，m，2×芳族atic-H，CH）.

元素分析（C₂₀H₃₁NO₄S）

计算值：C，62.96;H，8.19;N，3.67;S，8.40

实测值：C，62.72;H，8.27;N，3.69;S，8.21.

实施例21（R³＝CH₂CH₂N（CH₃）₂）

（E）-2（2-二甲氨基）乙基）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8s）

将化合物10a（843mg，2.5mmol），N，N-二甲基-2-溴乙基胺（750mg，5mmol），2N-氢氧化钠水溶液（3ml，6mmol）和少量N-苄基三甲基氯化铵加到氯仿（30ml）和水（10ml）的混合物中。将所得混合物在冰冷却下搅拌2小时。将氯仿层用水洗涤（20ml×2）并用无水硫酸钠干燥。将溶液真空蒸馏除去氯仿得到950mg（93%）目的化合物，为结晶物（m.p.＝160-165℃）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2956，1435，1290，1148.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），2.29（6H，s，N（CH₃）2），2.60（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），3.12（2H，dt，J＝2.2，6.6Hz，CH₂），3.20（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），3.38（2H，t，J＝6.6Hz，CH₂），5.51（1H，s，OH），7.21-7.28（3H，m，2×芳族-H，CH）.

元素分析（C₂₂H₃₆N₂O₃S×0.2CH₂Cl₂）

计算值：C，62.65;H，8.62;N，6.58;S，7.53;Cl，3.33

实测值：C，62.32;H，8.60;N，6.71;S，7.56;Cl，3.24.

实施例22 （R³＝COCH₃）

（E）-2-乙酰基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8t）

在冰冷却下向化合物10a（585mg，1.74mmol）的吡啶（10ml）和少量4，-N，N-二甲氨基吡啶溶液中滴加乙酸酐（6ml）。将所得混合物在室温下搅拌1小时并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并将溶液通过少量硅胶过滤。将滤液真空浓缩得到360mg（55%）目的化合物，为结晶状物（m.p.＝177-179℃）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3618，2958，1695，1435，1379，1297，1153，1117.

NMR（CDCl₃）δ：1.46（18H，s，2×Bu^t），2.53（3H，s，COCH₃），3.20（2H，dt，J＝2.2，7.0Hz，CH₂），3.86（2H，t，J＝7.0Hz，CH₂），5.60（1H，s，OH），7.52（2H，s，2×芳族-H），7.39（1H，t，J＝2.2Hz，CH）.

元素分析（C₂₀H₂₉NO₄S）

计算值：C，63.30;H，7.70;N，3.69;S，8.45

实测值：C，63.27;H，7.83;N，3.64;S，8.22.

实施例23（R³＝N-甲基-N-甲氧基）

（E）-2-（N-甲基-N-甲氧基）氨基甲酰基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8u）

将化合物10a（450mg，1.33mmol）和N-甲基-N-甲氧基-O-苯基氨基甲酸酯（300mg，1.66mmol）溶解在THF（10ml）和HMPA（10ml）混合物中。在搅拌下向溶液中滴加六甲基二硅氮烷锂（LiHMDS）的THF溶液（1M，3.2ml）并冷却至-40℃。反应溶液热至室温后，将其倒入1N盐酸水溶液（20ml）中。然后将混合物用乙酸乙酯（30ml）萃取。将乙酸乙酯层用水（30ml）和饱和盐水（30ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯（7∶3）混合物洗脱到的组分得到目的化合物8u（230mg，41%）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3620，2958，1673，1435，1388，1330，1240，1207，1155，1092.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.21（2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH₂），3.31（3H，s，NCH₃），3.78（3H，s，OCH₃），3.89（2H，t，J＝6.8Hz），5.54（1H，s，OH），7.23（2H，s，2×芳族-H），7.31（1H，t，J＝2.2Hz，CH）.

实施例24（R³＝N-苄氧基-N-甲氧甲基）

（E）-2（N-苄氧基-N-甲氧甲基）氨基甲酰基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8v）

按实施例23所述相似方法用LiHMDS的THF溶液（1M，4.0ml）处理在THF（90ml）和HMPA（300ml）混合物中的化合物10a（424mg，1.26mmol）和N-苄氧基-N-甲氧甲基-O-苯基氨基甲酸酯（722mg，2.52mmol）。将反应产物进行硅胶柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯（3∶1）混合物洗脱到的组分中得到目的化合物8v（600mg，90%）。

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.18（2H，dt，J＝2.0，6.8Hz，CH₂），3.45（3H，s，OCH₃），3.79（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂），4.94（2H，s，OCH₂），5.02（2H，s，OCH₂），5.54（1H，s，OH），7.22（2H，s，2×aromatic-H），7.30（1H，t，J＝2.0Hz，CH），7.30-7.55（5H，m，5×芳族-H）.

实施例25（R³＝CONHOH）

（E）-2（羟基氨基甲酰基）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8w）

在冰冷却下向从实施例24得到的化合物8v（600mg，1.13mmol）的二氯甲烷（8ml）溶液中加入四氯化钛（500μl，4.56mmol）并将所得混合物搅拌1.5小时。加入2N盐酸水溶液（10ml）后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟然后用二氯甲烷（20ml）萃取。将有机层用饱和盐水（20ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱，从正己烷/乙酸乙酯（1∶1）混合物洗脱到的组分中得到目的化合物8w（150mg，33%）。

IR（CHCl₃）cm^-1：3618，2956，1707，1434，1320，1151，1100.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.23（2H，dt，J＝2.2，7.0Hz，CH₂），3.94（2H，t，J＝7.0Hz，CH₂），5.61（1H，s，OH），6.85-6.95（1H，宽，OH），7.24（2H，s，2×芳族-H），7.30（1H，t，J＝2.2Hz，CH），8.61（1H，s，NH）.

实施例26

（E）-2-羟基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（11a）及其（Z）-异构体（11b）

按照实施例1，用化合物6a和N-苄氧基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物进行醛醇反应。将由醛醇反应得到的加成化合物用对甲苯磺酸水合物处理得到粗品2-苄氧基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物。在搅拌及冰冷却下向粗二氧化物（4.44g，10mmol）的二氯甲烷（80ml）溶液中滴加四氯化钛（4.4ml，40mmol）。在相同温度下再搅拌2小时后，向反应混合物中加入1N盐酸水溶液（50ml）。分出二氯甲烷层用水（50ml）和饱和盐水（50ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱。从正己烷/乙酸乙酯（3∶1）混合物洗脱到的组分中依次得到目的化合物11b（178mg，5%）和11a（1.6g，45%）。

化合物11a：m.p.＝177-182℃（分介）

IR（KBr）cm^-1：3560，3430，1425，1330，1240，1155，1130，1115.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.18（2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH₂），3.89（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂），5.56（1H，s，OH），6.18-6.30（1H，宽，OH），7.26-7.35（3H，m，2×芳族-H，CH）.

元素分析（C₁₈H₂₇NO₄S）

计算值：C，61.16;H，7.70;N，3.96;S，9.07

实测值：C，60.86;H，7.68;N，3.93;S，8.90.

化合物 11b：m.p.＝190-198℃（分介）

IR（CHCl₃）cm^-1：3622，3540，3020，2954，1632，1431，1340，1241，1157.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），3.17（2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH₂），3.62（2H，m，CH₂），5.51（1H，s，OH），6.22（1H，s，OH）7.04（1H，t，J＝2.2Hz，CH），7.49（2H，s，2×芳族-H）.

元素分析（C₁₈H₂₇NO₄S）

计算值：C，60.16;H，7.70;N，3.96;S，9.07

实测值：C，60.67;H，7.58;N，3.96;S，8.87.

实施例27

（E）-2-异丙基-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8x）

按照实施例1的相似方法，用N-异丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4P）（3.65g，22.4mmol）和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛（6a）（5.28g，19.0mmol）进行醛醇反应得到6.27g（74.7%）加成化合物（7p），为一白色粉末。向加成化合物7p（6.27g）的甲苯（120ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（600mg）。将混合物加热回流30分钟，冷却，用水（100ml）洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将结晶残余物用甲醇重结晶得到2.16g（30%）目的化合物，为无色晶体。

化合物8x：m.p.＝148-150℃.

IR（KBr）cm^-1：3550，2960，1645，1600，1432，1273，1173.

NMR（CDCl₃）δ：1.29（6H，d，J＝6.6Hz，2×CH₃），1.45（18H，s，2×Bu^t），3.07-3.14（2H，m，CH₂），3.29-3.35（2H，m，CH₂），3.94（1H，sept，CH），5.48（1H，s，OH），7.22（1H，t，J＝2.8Hz，CH），7.23（2H，s，Ar-H）.

元素分析（C₂₁H₃₃NO₃S）

计算值：C，66.45;H，8.76;N，3.69;S，8.45

实测值：C，66.37;H，9.01;N，3.67;S，8.28.

实施例28

（E）-2-乙基-5-（3，5-二甲基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8y）

按照实施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4a）（2.5g，16.8mmol）和3，5-二甲基-4-甲氧甲氧基苯甲醛（6b）（2.92g，15mmol）进行醛醇反应得到4.01g（77.8%）加成化合物（7q），为一白色粉末。向醛醇加成化合物7q（3.75g，10.9mmol）的甲苯（100ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（200mg）。将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却，用水（100ml）洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将结晶残余物用甲醇重结晶得到1.63g（53%）目的化合物，为无色晶体。

化合物 8y：m.p.＝167-168℃.

IR（Nujol）cm^-1：3399，1641，1593，1489，1461，1272，1217，1170，1145，1128.

NMR（CDCl₃）δ：1.29（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），2.26（6H，s，2×CH₃），3.05-3.36（6H，m，2×CH₂，NCH₂），5.00（1H，宽，OH），7.04（2H，s，Ar-H），7.15（1H，t，J＝2.8Hz，CH）.

元素分析（C₁₄H₁₉NO₃S）

计算值：C，59.76;H，6.81;N，4.98;S，11.39

实测值：C，59.56;H，6.85;N，4.99;S，11.38.

实施例29

（E）-2-乙基-5-（3，5-二异丙基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8z）

按照实施例1的相似方法，使用N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4a）（4.9g，32.8mmol）和3，5-二异丙基-4-甲氧甲氧基苯甲醛（6c）（7.51g，30mmol）进行醛醇反应得到6.07g（50.6%）加成化合物（7r），为白色粉末。向醛醇加成化合物7r（5.0g，20mmol）的甲苯（100ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（200mg）。将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却，用水（100ml）洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将结晶残余物用甲醇重结晶得到3.24g（48%）目的化合物8Z，为无色晶体。

化合物 8z：m.p.＝167-168℃.

IR（液体石蜡）cm^-1：3413，1644，1600，1472，1276，1194，1153 1115.

NMR（CDCl₃）δ：1.27（12H，d，J＝6.6Hz，2×CH（CH₃）₂），3.06-3.36（8H，m，3×CH₂，2×CH），5.13（1H，s，OH），7.12（2H，s，Ar-H），7.24（1H，t，J＝2.8Hz，CH）.

元素分析（C₁₈H₂₇NO₃S）

计算值：C，64.06;H，8.07;N，4.15;S，9.50

实测值：C，64.03;H，8.02;N，4.11;S，9.46.

实施例30

（E）-2-乙基-5-（3，5-二甲氧基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8Ⅰa）

按照实施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4a）（5.22g，35mmol）和3，5-二甲氧基-4-甲氧甲氧基苯甲醛（6d）（6.77g，30mmol）进行醛醇反应得到8.42g（74.8%）加成化合物7s，为白色粉末。向醛醇加成化合物7s（4.28g，11.4mmol）的甲苯（100ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（200mg）。将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却，用水（100ml）洗两次，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂，将所得结晶残余物用甲醇重结晶得到1.64g（46%）目的化合物8Ⅰa，为无色针状晶体。

化合物 8Ⅰa：m.p.＝164-166℃.

IR（Nujol）cm^-1：3434，1643，1607，1593，1517，1454，1321，1273，1251，1219，1172，1149，1109.

NMR（CDCl₃）δ：1.30（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），3.10-3.37（6H，m，3×CH₂），3.92（6H，s，2×OCH₃），5.76（1H，s，OH），6.65（2H，s，Ar-H），7.20（1H，t，J＝2.8Hz，CH）.

元素分析（C₁₄H₁₉NO₅S）

计算值：C，53.66;H，6.11;N，4.47;S，10.23

实测值：C，53.45;H，6.06;N，4.44;S，10.33.

实施例31

（E）-2-乙基-5-（3-甲氧基-4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8Ⅰb）

按照实施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4a（5.00g，33.5mmol）和3-甲氧基-4-甲氧甲氧基苯甲醛（6e）（5.88g，30mmol）进行醛醇反应得到4.35g（42%）加成化合物7t，为白色粉末。向醛醇加成化合物7t（4.30g，12.4mmol）的甲苯（100ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（200mg）。将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却，用水（200ml）洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱。将正己烷∶乙酸乙酯（2∶1）洗脱的成分分离并用二氯甲烷/二异丙基醚的混合物重结晶得到2.7g（31.8%）目的化合物，为无色晶体。

化合物 8Ⅰb：m.p.＝146-148℃.

IR（液体石蜡）cm^-1：3404，2924，1646，1611，1594，1516，1462，1270，1149，1130.

NMR（CDCl₃）δ：1.29（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），3.08-3.18（2H，m，CH₂），3.17（2H，q，J＝7.4Hz，2×CH₂），3.26-3.34（2H，m，CH₂），3.92（3H，s，OCH₃），5.88（1H，s，OH），6.86-7.02（3H，m，Ar-H），7.21（1H，t，J＝2.8Hz，CH）.

元素分析（C₁₃H₁₇NO₄S）

计算值：C，55.11;H，6.05;N，4.94;S，11.32

实测值：C，54.75;H，6.11;N，4.99;S，11.23.

实施例32

（E）-2-乙基-5-（4-羟基）亚苄基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8Ⅰc）

按照实施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物4a（3.28g，22mmol）和4-甲氧甲氧基苯甲醛（6f）（3.32g，20mmol）进行醛醇反应得到4.10g（65%）加成化合物7u，为白色粉末。向醛醇加成化合物7u（4.00g，12.7mmol）的甲苯（100ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（200mg）。将混合物加热回流30分钟。将反应混合物用水（200ml）洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱。将正己烷/乙酸乙酯（3∶2）洗脱的组分分离并用二氯甲烷和二异丙基醚混合物重结晶得到1.0g（31.1%）目的化合物，为无色晶体。

化合物 8Ⅰc：m.p.＝135-138℃.

IR（液体石蜡）cm^-1：3346，2914，1646，1605，1584，1513，1453，1376，1282，1223，1136.

NMR（CDCl₃）δ：1.29（3H，t，J＝7.2Hz，CH₃），3.04-3.12（2H，m，CH₂），3.17（2H，q，J＝7.2Hz，CH₂），3.27-3.33（2H，m，CH₂），5.59（1H，s，OH），6.85-6.90（2H，m，Ar-H），7.19（1H，t，J＝2.8Hz，CH），7.24-7.30（4H，m，Ar-H）.

元素分析（C₁₂H₁₅NO₃S）

计算值：C，56.90;H，5.97;N，5.53;S，12.66

实测值：C，56.74;H，5.98;N，5.52;S，12.41.

实施例33

（E）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-环丁砜

按照实施例1的相似方法，用环丁砜4q（2.4g，20mmol）和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a（5.57g，20mmol）进行醛醇反应得到5.58g（70%）加成化合物7v，为白色粉末。向醛醇加成化合物7v（4.00g，10.0mmol）的甲苯（100ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（200mg）。将混合物加热回流30分钟。将反应混合物用水（200ml）洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱。收集正己烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱的组分，真空浓缩并用正己烷∶乙醚混合物重结晶得到1.346g（40%）目的化合物，为无色晶体。

化合物 8Ⅰd：m.p.＝152-154℃.

IR（液体石蜡）cm^-1：3608，2914，1638，1597，1461，1376，1285，1214，1133.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），2.31（2H，q，J＝7Hz，CH₂），3.00-3.07（4H，m，2×CH₂），5.51（1H，s，OH），7.22（1H，t，J＝2.6Hz，CH），7.26（2H，s，Ar-H）.

元素分析（C₁₉H₂₈O₃S）

计算值：C，67.82;H，8.38;S，9.53

实测值：C，67.90;H，8.38;S，9.34.

实施例34

（E）-6-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-2-甲基-4，5-二氢-6H-1，3，2-噻噁嗪-1，1-二氧化物（8Ⅰe）

按照实施例1的相似方法，用N-甲基-1，3，2-噻噁嗪-1，1-二氧化物4r（575g，3.80mmol）和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a（846g，304mmol）进行醛醇反应得到1.458g加成化合物7w，为白色粉末。向醛醇加成化合物7w（1.458g）的甲苯（50ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（150mg）。将混合物加热回流30分钟。将反应产物进行硅胶柱色谱并从正己烷/乙酸乙酯（6∶1）混合物洗脱的组分中得到目的化合物（511mg，43%），为无色晶体。

化合物 8Ⅰe：m.p.＝215-216.5℃.

IR（KBr）cm^-1：3599，3438，2960，1637，1599，1437，1326，1298，1153.

NMR（CDCl₃）δ：1.44（18H.s，2×Bu^t），3.00（3H，s，CH₃），3.26-3.32（2H，m，CH₂），4.12-4.17（2H，m，CH₂），5.49（1H，s，OH），7.15（2H，s，Ar-H），7.55（1H，宽，CH）.

元素分析（C₁₉H₂₉NO₄S）

计算值：C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72

实测值：C，62.03;H，7.91;N，3.92;S，8.51.

实施例35

（E）-6-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-2-甲氧基-3，4，5，6-四氢-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物（8Ⅰf）

按照实施例1的相似方法，用N-甲氧基-3，4，5，6-四氢-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物4s（2.73mg，16.5mmol）和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a（5.0g，18mmol）进行醛醇反应得到7.3g加成化合物7x。向醛醇加成化合物7x（2.1g，4.73mmol）的甲苯（100ml）溶液中加入对甲苯磺酸水合物（200mg）并将混合物加热回流30分钟。将反应产物进行硅胶柱色谱并从正己烷/乙酸乙酯（4∶1）洗脱的组分中得到目的化合物（750mg，42%），为褐色粉末。

IR（CHCl₃）cm^-1：3618，2950，1630，1435，1340，1238，1161.

NMR（CDCl₃）δ：1.45（18H，s，2×Bu^t），1.80-1.95（2H，m，CH₂），3.04（2H，t，J＝6.0Hz，CH₂），3.77-3.83（2H，m，CH₂），3.80（3H，s，OCH₃），5.46（1H，s，OH），7.20（2H，s，Ar-H），7.46（1H，s，CH）.

实施例36

（E）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-2-乙基-1，2-异噻唑烷-3-酮-1，1-二氧化物（8Ⅰg）

（1）（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲酰基）-N-乙基-N-二苯基甲基甲磺酰胺（14）

按常规方式，将甲磺酰氯与二苯基甲基胺在三乙胺存在下进行反应，然后在碳酸钾存在下将所得产物用碘乙烷处理可合成化合物（12）。按常规方式将3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸转化为酰氯并将酰氯与N，O-二甲基羟胺反应，随后将苯酚的羟基甲氧甲基化来制备化合物（13）。

将化合物（12）（16.82g，58mmol）的THF（200ml）溶液冷至-50℃。向该溶液中缓慢滴加二（三甲基甲硅烷基）氨化锂的THF溶液（1.0M）（64ml，64mmol）并将混合物在-50℃搅拌30分钟。随后，将化合物（13）（17.7g，52.2mmol）的THF（100ml）溶液缓慢滴加到混合物中。将反应溶液热至室温后，向其中加入饱和氯化铵水溶液（500ml）。将所得混合物用乙酸乙酯（400ml）萃取。取出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液（500ml）和饱和盐水（500ml）洗涤用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯（9∶1至7∶1）洗脱得到27.2g（92%）化合物14，为无色油。

IR（CHCl₃）cm^-1：2960，1673，1339，1188.

NMR（CDCl₃）δ：0.83（3H，t，J＝7.0Hz，CH₃），1.45（18H，s，2×^tBu），3.56（2H，q，J＝7.0Hz，CH₂），3.65（3H，s，CH₃），4.37（2H，s，CH₂），6.42（1H，s，CH），7.31-7.38（10H，m，10×芳族-H），7.89（2H，s，2×芳族-H）.

（2） 3-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲酰基）-3-（N-乙基-N-二苯基甲基氨磺酰基）丙酸叔丁酯（15）

将（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲酰基）-N-乙基-N-二苯基甲基甲磺酰胺（14）（27.0g，47.7mmol），溴乙酸叔丁酯（9.25ml，57.3mmol）和碳酸钾（9.89g，71.6mmol）的DMF（300ml）悬浮液在室温下搅拌18小时。向悬浮液中加入水（600ml）并用乙酸乙酯（800ml）萃取反应混合物，分出有机层，用水（300ml）和饱和盐水（500ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。当用正己烷充分洗涤后，将所得浅黄色固体真空浓缩得到26.75g（82%）化合物15，为无色粉末（m.p.104-105℃）。

IR（KBr）cm^-1：3435，1735，1677，1340，1164，1147.

NMR（CDCl₃）δ：0.77（3H，t，J＝7.0Hz，CH₃），1.21（9H，s，^tBu），1.44（18H，s，2×^tBu），2.83（1H，dd，J＝3.2，16.8Hz，CH₂×1/2），3.29-3.51（3H，m，CH₂+CH₂×1/2），3.65（3H，s，CH₃），4.90（2H，s，CH₂），5.28（1H，dd，J＝3.2，10.4Hz，CH），6.39（1H，s，CH），7.31-7.34（10H，m，10×芳族-H），7.96（2H，s，2×芳族-H）.

元素分析（C₃₉H₅₃NO₇S）

计算值 C，68.90;H，7.86;N，2.06;S，4.72

实测值-C，68.80;H，7.93;N，2.16;S，4.55.

（3） 4-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基）-4-羟基-3-（N-乙基-N-二苯基甲基氨磺酰基）丁酸叔丁酯（16）

在冰冷却下向3-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲酰基）-3-（N-乙基-N-二苯基甲基氨磺酰基）丙酸叔丁酯（15）（22.6g，33.2mmol）在MeOH（180ml）和CH₂Cl₂（180ml）混合物中的溶液中分批加入硼氢化钠（1.89g，49.9mmol）。将所得混合物热至室温并搅拌45分钟。然后向混合物中依次加入丙酮（5ml）和饱和氯化铵水溶液（400ml）并将反应溶液用二氯甲烷（400ml）萃取。分出有机层，用水（400ml）和饱和盐水（400ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。当用正己烷充分洗涤后，所得浅粉色固体得到21.8g（96%）化合物（16）为无色粉末。

IR（KBr）cm^-1：3499，2970，1737，1600，1319，1151.

NMR（CDCl₃）δ：0.84（3H，t，J＝7.0Hz，CH₃），1.21（9H，s，^tBu），1.41（18H，s，2×^tBu），2.22（1H，dd，J＝6.6，17.6Hz，CH₂×1/2），2.48（1H，dd，J＝4.2，17.6Hz，CH₂×1/2），3.37-3.58（2H，m，CH₂），3.62（3H，s，CH₃），3.92-4.07（1H，m，CH），4.14（1H，d，J＝2.2Hz，OH），4.86（2H，s，CH₂），4.97（1H，dd，J＝2.2，9.2Hz，CH），6.47（1H，s，CH），7.19（2H，s，2×芳族-H），7.32-7.34（10H，m，10×芳族-H）.

元素分析（C₃₉H₅₅NO₇S·0.7H₂O）

计算值 C，67.44;H，8.18;N，2.02;S，4.62

实测值 C，67.50;H，8.06;N，2.15;S，4.51.

（4） 4-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基）-4-羟基-3-（N-乙基氨磺酰基）丁酸叔丁酯（17）

在氢气及室温下，将4-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基）-4-羟基-3-（N-乙基-N-二苯基甲基氨磺酰基）丁酸叔丁酯（16）（20.8g。30.5mmol）和氢氧化钯-碳（3.05g）在THF（100ml）和甲醇（200ml）混合物中的悬浮液搅拌5小时。通过硅藻土滤除催化剂并将滤液浓缩。将残余物用乙醚-正己烷重结晶得到13.69g（87%）化合物（17）（m.p＝96-97℃）。

IR（KBr）cm^-1：3441，3298，2966，1736，1635，1367，1152.

NMR（CDCl₃）δ：1.15（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），1.36（9H，s，^tBu），1.44（18H，s，2×^tBu），2.31（1H，dd，J＝5.6，17.6Hz，CH₂×1/2），2.80（1H，dd，J＝6.6，17.6Hz，CH₂×1/2），3.00-3.27（2H，m，CH₂），3.40（1H，d，J＝4.8Hz，OH），3.64（3H，s，CH₃），3.97（1H，ddd，J＝5.6，6.6，8.2Hz，CH），4.19-4.25（1H，m，NH），4.89（2H，s，CH₂），4.95（1H，dd，J＝4.8，8.2Hz，CH），7.27（2H，s，2×芳族-H）.

元素分析（C₂₆H₄₅NO₇S）

计算值 C，60.56;H，8.80;N，2.72;S，6.22

实测值 C，60.37;H，8.72;N，2.69;S，6.17.

（5） 5-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-4-（N-乙基氨磺酰基）-γ-丁内酯（18）

在冰冷却下向4-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基）-4-羟基-3-（N-乙基氨磺酰基）丁酸叔丁酯（17）（1.10g，2.13mmol）的氯仿（30ml）溶液中一批加入碘三甲基甲硅烷（TMSI）（0.91ml，6.39mmol）并将所得溶液在相同温度下搅拌30分钟。加入5%硫代硫酸钠水溶液（70ml）后，将反应混合物用二氯甲烷（60ml）萃取两次。将合并的有机层用饱和盐水（70ml）洗涤（×2），用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用正己烷/乙酸乙酯（3∶1）洗脱得到481mg（57%）化合物（18），为无色固体。M.P.＝129-131℃。

IR（CHCl₃）cm^-1：3626，3374，3288，2960，1785，1436，1331.

NMR（CDCl₃）δ：1.08（3H，t，J＝7.2Hz，CH₃），1.44（18H，s，2×^tBu），2.90-3.22（2H，m，CH₂），3.07（2H，d，J＝7.6Hz，CH₂），3.94（1H，dt，J＝5.0，7.6Hz，CH），4.25（1H，broad t，J＝6.0Hz，NH），5.38（1H，s，OH），5.72（1H，d，J＝5.0Hz，CH），7.12（2H，s，2×芳族-H）.

元素分析（C₂₀H₃₁NO₅S）

计算值 C，60.43;H，7.86;N，3.52;S，8.07

实测值 C，60.32;H，7.84;N，3.55;S，7.85.

（6）（E）-4-（3，5-二叔丁基-4-羟基苯基）-3-（N-乙基氨磺酰基）-3-丁烯酸（19）

向5-（3，5-二叔丁基-4-羟苯基）-4-（N-乙基氨磺酰基）-γ-丁内酯（18）（1.516g，3.81mmol）的苯（50ml）溶液中加入DBU（1.14mmol，7.62mmol）并将混合物在相同条件下搅拌30分钟，随后加入1N HCl（60ml）。将反应混合物用乙酸乙酯（70ml）萃取。分出有机层，用水（60ml）和饱和盐水（60ml）洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液真空蒸馏除去溶剂得到1.52g（定量）化合物19，为无色固体。M.P＝169-172℃。

IR（KBr）cm^-1：3604，3267，2958，1719，1631，1596，1430，1326，1158.

NMR（CD3OD）δ：1.15（3H，t，J＝7.4Hz，CH₃），1.43（18H，s，2×^tBu），2.99（2H，q，J＝7.4Hz，CH₂），3.63（2H，s，CH₂），7.29（2H，s，2×芳族-H），7.58（1H，s，CH）.

元素分析（C₂₀H₃₁NO₅S）

计算值 C，60.43;H，7.86;N，3.52;S，8.07

实测值 C，60.36;H，7.95;N，3.54;S，7.87.

（7）（E）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-2-乙基-1，2-异噻唑烷-3-酮-1，1-二氧化物（8Ⅰg）

在搅拌及用水冷却下向（E）-N-乙氨基磺酰基-4-（3，5-二叔丁基-4-羟基）苯基-3-丁烯酸19（1.52g，3.81mmol）和三乙胺（0.737ml，1.5当量）的二氯甲烷（60ml）溶液中滴加氯碳酸乙酯（0.437ml，1.2当量）并将混合物再搅拌50分钟。加入水（60ml）后，将反应混合物用二氯甲烷（50ml）萃取。将有机层用饱和盐水（70ml）洗涤，用无水硫酸盐干燥并真空蒸馏除去溶剂。将所得粗晶体用乙醚洗涤得到1.30g（89.9%）目的化合物，为无色晶体。

化合物 8Ⅰg：m.p.＝188-190℃.

IR（KBr）cm^-1：3559，2960，11715，1641，1598，1434，1317，1159.

NMR（CDCl₃）δ：1.38（3H，t，CH₃），1.46（18H，s，2×Bu^t），3.74（2H，q，J＝7.2Hz，CH₂），3.80（2H，d，J＝2.4Hz，CH₂），5.64（1H，s，OH），7.23（2H，s，Ar-H），7.45（1H，t，J＝2.4Hz，CH）.

元素分析（C₂₀H₂₉NO₄S）

计算值：C，63.30;H，7.70;N，3.69;S，8.45

实测值：C，63.07;H，7.71;N，3.72;S，8.30.

实施例37

（E）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-2-乙基-3-羟基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（8Ⅰh）

在搅拌下向化合物8Ⅰg（870mg，2.29mmol）的二氯甲烷（30ml）溶液中滴加二异丁基氢化铝（DIBAL）的己烷溶液（1.0M，4.22ml）并冷却至-40℃以下。5分钟后，将饱和氯化铵（30ml）加入反应混合物中，并将所得淤浆用硅藻土过滤向滤液中加入饱和氯化铵）水溶液（70ml）并将混合物用乙酸乙酯（100ml）萃取。将有机层用饱和盐水（100ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将所得粗晶体用正己烷/乙醚混合物重结晶得到762mg（87.2%）目的化合物，为无色晶体。

化合物 8Ⅰh：m.p.＝138-141℃.

IR（KBr）cm^-1：3610，3427，2968，1653，1595，1432，1261，1214，1147.

NMR（d₆-丙酮）δ：1.27（3H，t，J＝7.0Hz，CH₃），1.48（18H，s，2×Bu^t），3.01-3.12（1H，m，CH），3.27（2H，q，J＝7.0Hz，CH₂），3.57（1H，m，CH），5.21-5.24（1H，m，CH（OH）），5.35（1H，broad，OH），7.18（1H，t，J＝2.4Hz，CH），7.37（2H，s，Ar-H）.

Eleme元素分析（C₂₀H₃₁NO₄S）

计算值：C，62.96;H，8.19;N，3.67;S，8.40

实测值：C，63.05;H，8.26;N，3.67;S，8.33.

实施例38

（E）-5-（3，5-二叔丁基-4-羟基）亚苄基-2-乙基-二氢-5H-1，2-异噻唑-1，1-二氧化物（8Ⅰi）

向化合物8Ⅰh（342mg，0.896mmol）的THF（30ml）溶液中加入2N盐酸（1滴）。将混合物在室温下搅拌3小时并加入饱和碳酸氢钠水溶液（35ml）。将反应混合物用乙酸乙酯（30ml）萃取，并将有机层用饱和盐水（35ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂。将所得粗品体用正己烷：乙醚混合物重结晶得到296mg（90.8%）目的化合物，为橙色晶体。

化合物 8Ⅰi：m.p.＝135-137℃.

IR（KBr）cm^-1：3608，3472，2961，1593，1560，1435，1392，1300，1212，1153.

NMR（CDCl₃）δ：1.40（3H，t，J＝7.2Hz，CH₃），1.43（18H，s，2×Bu^t），3.52（2H，q，J＝7.2Hz，CH₂），5.50（1H，s，OH），6.22（1H，dd，J＝0.8，6.2Hz，CH），6.54（1H，dd，J＝1.8，6.2Hz，CH），6.84（1H，宽，CH），7.30（2H，s，Ar-H）.

元素分析（C₂₀H₂₉NO₃S）

计算值：C，66.08;H，8.04;N，3.85;S，8.82

实测值：C，66.53;H，8.08;N，3.82;S，8.68.

参考实施例1（R³＝CH₂CH₂CH₃）

N-正丙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4e）

在搅拌及冰冷却下向γ-磺内酯（12.2g，0.1mol）中加入正丙胺（5.9g，0.1mmol）。在反应进行过程中，固化内容物。向固体产物中加入磷酰氯（10ml）。将反应混合物加热回流2小时，然后真空蒸馏除去残留的磷酰氯。向残余物中加入乙醚（100ml）后，滤除不溶物。将乙醚层用无水硫酸钠干燥并真空蒸馏除去溶剂得到目的化合物4e（15.2g，93%），为无色油。该产物与制备例5中得到的真正样品相符。

参考实施例2（R³＝CH₂CH（CH₃）₂）

N-异丁基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物（4c）

按照参考实施例1的相似方法，将γ-磺内酯（12.2g，0.1mol）异丁胺（7.3g，0.1mol）和磷酰氯（10ml）进行反应得到目的化合物4c（15.9g，93%）。该产物与制备例3中得到的真正样品相符。

上面实施例中所制备的本发明式Ⅰ化合物可通过体外及体内试验评价其作为抗炎药物的用途。下列试验实施例中的一个对照化合物E-5110是N-甲氧基-3-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-2-吡咯烷酮，它在日本专利公开（KOKAI）257967/1986中有所描述。

试验1

对鼠滑液膜细胞中PGE₂产生的抑制活性

收集LEW/CrJ雄性鼠（300-350g重）的滑液膜组织并在恒定条件下传代培养至细胞数达到足够进行试验。将培养的细胞以4-10³细胞/160μl/孔的浓度放入96-孔盘中并在CO₂培养器中培养72小时。在每个孔中加入同时含有不同浓度受试药物和人IL-1β（20μl）的溶液（20μl）（最终浓度：30U/ml）并将反应在CO₂培养器中进行15小时。将上清液在-80℃下保藏至测定PGE₂。在将保藏的样品融化后使用¹²⁵I-PGE₂通过RIA测定PGE₂。结果列于下表1中。

试验2

对鼠腹腔细胞中LTB₄产生的抑制活性

给Jci-SD雄性鼠（300-350g重）腹膜内注射含0.1%牛血清白蛋白（BSA）和25U/ml肝素的Hanks溶液（10ml）。收集腹水并在4℃及1500rpm下离心5分钟。将细胞部分（沉淀）悬浮在含0.1%BSA的Hanks溶液中并将细胞密度调至1×10⁶个细胞/ml。将调整过的悬浮液（800μl;8×10⁵个细胞）转移到聚丙烯管中并在37℃培养10分钟。加入含不同浓度受试药物的溶液（100μl）后，将试管再培养10分钟，之后加入Ca-离子载体A23187（100μl;最终浓度，1μm）。将反应进行15分钟，然后通过冰冷却使其停止。将悬浮液在4℃及3000rpm下离心5分钟以收集上清液，将其保存在-80℃至测定时为止。在将保存的样品融化后使用³H-LTB₄通过RIA测定LTB₄。结果列于下表1中。

试验3

对THP-1细胞中LPS激活下IL-1产生的抑制活性

将THP-1细胞分散在RPMI1640中。向24孔盘的每一孔中加800μl分散体（5×10⁶个细胞/ml），100μl含各种浓度受试药物的溶液和100μlLPS（最终浓度10μg/ml）并开始反应。将反应混合物在37℃下放置24小时。收集上清液并在3000rpm下离心10分钟。用¹²⁵I-IL-1β通过RIA测定上清液中的IL-1。结果列于下表1中。

表1 体外试验结果

试验4

对角叉菜胶引起鼠水肿的抑制活性

按Winter氏方法（Winter，C.A.等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，Vol.111：54（1962））的改进方法进行试验。也就是，将禁食24小时的LEW/CrJ雄性鼠（6周龄，140-170g重）分成若干组，每组含7到8只鼠。给药1小时后，每只动物在右后腿足底皮下注射0.1ml1%λ-角叉菜胶（PICININ-A，Zushikag-aku）溶液以引起水肿。右后腿的体积用体积测定仪器通过注射前及注射后5个小时内每一小时水置换方法来测定。药物的效果通过计算按Dunnett-t试验而测得的给药组相对于给载体组的水肿抑制率来评价。药物的抗水肿效果可用ED₅₀（mg/kg）来表达，它是以给角叉菜胶后3或4小时的抑制率为基础通过回归分析而获得。结果列于下表2中。

试验5

鼠胃粘膜损伤形成的抑制作用

根据受试药物的剂量将LEW/CrJ雄性鼠（6周龄，140-160g重）分成若干组，每组6只。试验前已禁食24小时的动物给药，6小时后将动物用乙醚麻醉并放血杀死。取出胃并灌入生理盐水（约6ml）。随后，将胃浸在15%福尔马林溶液中共约15分钟并沿着胃大弯将其切开。用体视显微镜观察胃损伤状况，测定显示胃损伤的鼠的数目和出血斑的大小。损伤的程度用损伤指数（mm）来表示，损伤指数是给药组的每一组出血斑大小的累积值。药效的强度用UD₅₀（mg/kg）来表示，它是根据施用给定剂量药物的组中显示损伤的鼠的数目通过概率方法来计算。结果列于下表2中。

表2 体内试验结果

水肿

化合物 (鼠角叉菜胶)

No. R³(ED₅₀)

8a Et 1.7

对照 E-5110 3

化合物消炎痛 0.8

化合物 No. R³剂量 No. 鼠胃粘膜损伤形成的抑制作用

(po) 患者 UD₅₀损伤指数

mg/kg 损伤发生的数mg/kg (mm)

8a Et 3 7 0 >400 0.00±0.00

10 7 1 0.04±0.04

30 7 0 0.00±0.00

100 7 1 0.17±0.17

400 7 1 0.03±0.03

对照 E-5110 0.3 6 0 1 0±0

化合物 1 6 4 0.58±0.32

3 6 6 4.52±1.31

10 12 12 4.0±1.14

30 12 12 6.47±1.77

100 12 12 11.6±2.44

消炎痛 1 6 0 3 0±0

n 3 6 3 1.83±0.95

10 24 24 8.15±1.5

30 24 24 19.5±2.1

从试验结果明显地看出，本发明化合物具有抑制PGE₂，LTB₄，IL-1等产生的活性，同时对胃粘膜无不良付作用，因此可用作用于治疗炎症的医疗制剂的活性成分。

医疗制剂

粒剂

化合物8a 20mg

乳糖 250mg

玉米淀粉 115mg

羟丙基纤维素 115mg

将上面物质用常规润湿方法制成颗粒以得到粒剂。

Claims

1、式Ⅰ的化合物

其中A是-CH₂-或-CH₂CH₂-；B是一个键或-CH₂-，-CHOH-、-CO-、-O-，或A和B可以在一起形成-CH=CH；D是=N-或=CH-；R¹和R²各自是氢、低级烷基或低级烷氧基；R³是氢、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、低级烷羰基、芳羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或下式基团：

-(CH₂)n-R⁴

其中R⁴是氢、羟基、取代或未取代的氨基、芳基、杂芳基、羟基羰基或低级烷氧羰基；n是0-3整数。

2、按照权利要求1要求保护的化合物，其中R¹和R²各自是叔-丁基。

3、按照权利要求1或2要求保护的化合物，其中A是-CH₂-;B是-CH₂-和D是＝N-。

4、按照权利要求1，2或3要求保护的化合物，其中R³是低级烷基或环烷基。

5、一种抗炎剂，其中含权利要求1所要求保护的化合物作活性成分。