DE69410193T2 - Neue verbindungen mit blutplättchenaggregationshemmender aktivität - Google Patents

Neue verbindungen mit blutplättchenaggregationshemmender aktivität

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Description

    TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Cyclohexan und ein heterozyklisches Derivat desselben mit der Eigenschaft, die Aggregation der Blutplättchen zu hemmen, welches besagte Derivat ein Stickstoffatom enthält, und außerdem bezieht sie sich auf eine zur Behandlung von und für die Vorbeugung gegen thrombotische/(n) Erkrankungen geeignete, pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung, die mindestens eines dieser genannten Derivate als aktiven Wirkstoff enthält.
    • VERWANDTE TECHNOLOGIEN DES STANDES DER TECHNIK
  • Die Häufigkeit des Auftretens von Erkrankungen im Bereich der Herzkranzblutgefäße hat mit den veränderten Ernährungsgewohnheiten und dem Trend zu einer höheren Lebenserwartung zugenommen. Nahezu fünfzig Prozent aller derartigen Krankheiten werden durch einen Gefäßverschluß (entsprechend dem medizinischen Fachausdruck: "Thrombus") verursacht.
  • Die im Blutplasma vorkommenden Blutplättchen sind für die Bildung eines Gefäßverschlusses im lebenden Organismus von wesentlicher Bedeutung. Es sind in der klinischen Praxis zum Zweck der Behandlung von und der Vorbeugung gegen thrombotische/(n) Erkrankungen medizinische Wirkstoffe verwendet worden, welche die natürliche Funktion der Blutplättchen unterdrückt oder die Aggregation der Blutplättchen gehemmt haben, so wie zum Beispiel Aspirin, welches die Cyclooxygenase hemmt, und Tidopidin, welches die Adenylcyclase aktiviert.
  • In den letzten Jahren hat die Untersuchung der auf der Blutplättchenmembran anwesenden Glycoproteine erhebliche Fortschritte gemacht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen haben zu der Erkenntnis geführt, daß das als GPIIb/IIIa bezeichnete Glycoprotein ein Rezeptor des Fibrinogens ist. Diese Tatsache hat wiederum die Erwartung begründet, daß Antagonisten des Glycoproteins GPIIb/IIIa einen Hemmstoff für die Aggregation der Blutplättchen darstellen würden, der neue, in wirkungsvoller Weise zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegen thrombotische/(n) Erkrankungen verwendbare Wirkungsmechanismen aufweisen könnte (vgl. hierzu "Trends in Pharmacological Science", 13, 413, 1992). Derartige, als GPIIb/IIIa-Antagonisten beschriebene Verbindungen schließen einen monoklonalen Antikörper ein (Ann. New York Acad. Sci., 614, 193, 1991), außerdem ein die Aminosäurensequenz Arginin- Glycin-Asparaginsäure enthaltendes Tripeptidderivat (J. Med. Chem., 35, 2040, 1992), ferner schließen sie ein Amidinophenylderivat (J. Med. Chem., 35, 4393, 1992; Japanische Offenlegungsschriften Nr. 264 068/1992 und 334 351/1992) sowie ein Tyrosinderivat ein (J. Med. Chem., 35, 4640, 1992).
  • Es besteht somit weiterhin Bedarf, einen medizinischen Wirkstoff zu entwickeln, der keine Nebenwirkungen, so wie zum Beispiel Blutungen aufweist, und der darüberhinaus eine hochgradig selektive Wirkung als ein gegen thrombotische Erkrankungen sowohl therapeutisch, als auch vorbeugend verwendbarer Wirkstoff aufweist.
    • ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nunmehr herausgefunden, daß eine bestimmte Klasse von Verbindungen einen GPIIb/IIIa-Antagonisten darstellt.
  • Es ist daher ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine neue Verbindung bereitzustellen, welche die Aggregation der Blutplättchen hemmt.
  • Es ist ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine neue Verbindung enthält, die die vorstehend erwähnte Wirkung aufweist.
  • Es ist außerdem ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine für thrombotische Erkrankungen therapeutisch oder vorbeugend wirksame Methode bereitzustellen, welche Methode die Verabreichung einer neuen Verbindung mit den vorstehend beschriebenen wirkungen einschließt.
  • Es ist ferner ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die Verwendung einer neuen Verbindung mit den vorstehend beschriebenen wirkungen zur Herstellung einer pharmazeutisch wirksamen Zuammensetzung bereitzustellen, welche für die Therapie von oder die Vorbeugung gegen thrombotische/(n) Krankheitszustände/(n) verwendet werden kann.
  • Die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung wird durch die nachfolgende, allgemeine Formel (I) dargestellt:
  • oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Solvat einer Verbindung ensprechend der genannten, allgemeinen Formel (I), wobei in der besagten, allgemeinen Formel (I)
  • die funktionelle Gruppe R¹ eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -W-(CH&sub2;)i-COOR³ darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung W entweder eine -O-Gruppe oder eine Bindung darstellt und die funktionelle Gruppe R³ entweder ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe, eine C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkylgruppe oder eine unter physiologischen Bedingungen entfembare Estergruppe darstellt, und wobei der Index i eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt,
  • die funktionelle Gruppe R² ein Wasserstoffatom oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -W-(CH&sub2;)i-COOR³ darstellt, in welcher letztgenannten allgemeinen Formel die Bezeichnungen W, R³ und i jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend definiert wurden, oder wobei die funktionelle Gruppe R² alternativ eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -OR&sup4; darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgrupppe oder eine einbasige, kurzkettige Alkylaminocarbonylgruppe oder eine an eine kurzkettige Alkylgruppe gebundene Phenylgruppe darstellt, und wobei
  • die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung X entweder eine CH-Gruppe oder N darstellt, während
  • die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine der nachfolgend genannten Gruppen (i) bis (iii) darstellt:
  • (i) eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z-,
  • in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index k entweder gleich 0 oder gleich 1 ist, und wobei
  • die funktionelle Gruppe R&sup5; entweder ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe darstellt, in welcher genannten, kurzkettigen Alkylgruppe ein oder mehrere Wasserstoffatom/(e) durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine kurzkettige Alkoxygruppe, eine kurzkettige Alkylaminogruppe oder eine kurzkettige Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann/(können); und wobei alternativ die funktionelle Gruppe R5 eine an eine kurzkettige Alkylgruppe gebundene Phenylgruppe sein kann, in welcher letztgenannten, an eine kurzkettige Alkylgruppe gebundenen Phenylgruppe ein oder mehrere Wasserstoffatom/(e) der Phenyleinheit durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine kurzkettige Alkoxygruppe, eine kurzkettige Alkylaminogruppe, eine kurzkettige Alkoxycarbonylgruppe oder eine halogensubstituierte, kurzkettige Alkylgruppe substituiert sein kann/(können); und wobei ferner die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; auch eine Acylgruppe sein kann,
  • während die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z entweder eine Bindung oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO- oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6;- darstellt, wobei der Index m in beiden vorgenannten Fällen jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 und die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup6; im Fall der letztgenannten, allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt;
  • (ii) eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -CO-(CH&sub2;)m-N(R&sup5;)-(CO)k-, in welcher allgemeinen Formel die Bezeichnungen k, m und R&sup5; jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend definiert wurden, oder
  • (iii) eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het, in welcher allgemeinen Formel die Bezeichnung "Het" eine aus fünf oder sechs darin enthaltenen Ringatomen aufgebaute, heterozyklische Struktureinheit darstellt, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält ünd die außerdem dann, wenn die heterozyklische Struktureinheit 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wahlweise ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten kann, und wobei der Index k entweder gleich 0 oder gleich 1 ist;
  • während die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A eine der nachfolgend genannten, funktionellen Gruppen (i) bis (iii) darstellt:
  • (i) die nachfolgende funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (II):
  • in welcher allgemeinen Formel (II)
  • die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung D eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)s- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index s eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, oder wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung D alternativ eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -C(= NH)- darstellt, und wobei außerdem
  • die beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander entweder ein Wasserstoffatom, eine kurzkettige Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, oder eine Amidinogruppe darstellen; oder
  • (ii) die nachfolgende, funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (III):
  • in welcher genannten, allgemeinen Formel (III)
  • die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe darstellt, innerhalb welcher kurzkettigen Alkylgruppe ein oder mehrere Wasserstoffatom/(e) durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine kurzkettige Alkylaminogruppe substituiert sein kann/(können); oder wobei alternativ die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup9; eine Amidinogruppe darstellt, oder
  • (iii) die nachfolgende, funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV):
  • in welcher genannten, allgemeinen Formel (IV)
  • die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup9; die gleiche Bedeutung hat, die vorstehend definiert wurde, und wobei
  • die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E, F, G und H jeweils unabhängig voneinander entweder eine Bindung, oder eine funktionelle Gruppe darstellen, welche ausgewählt wird aus den funktionellen Gruppen mit den allgemeinen chemischen Formeln -CR¹&sup0;=, -CR¹&sup0;R¹¹-, -N=, -NR¹&sup0;-, -O-, -S- oder -(CO)-, in welchen letztgenannten, allgemeinen Formeln die beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R¹&sup0; und R¹¹, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine kurzkettige Alkylgruppe oder eine an eine kurzkettige Alkylgruppe gebundene Phenylgruppe darstellen, wobei die Indizes p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 mit der Maßgabe darstellen, daß die Summe p + q im Bereich von 3 bis 5 liegen muß und wobei
  • die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylengruppe darstellt.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER EFINDUNG Die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I):
  • Der Ausdruck "kurzkettige Alkylgruppe" bedeutet in diesem Text, bezogen auf eine funktionelle Gruppe oder einen Teilabschnitt einer funktionellen Gruppe jeweils eine unverzweigte oder verzweigte Alkylkette, welche 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Ferner bedeuten die Ausdrücke "Alkylen" und "Alkenylen" jeweils eine zweiwertige, funktionelle Gruppe, welche sich von einer unverzweigten oder verzweigten Alkan- oder Alkenkette ableitet, indem man Wasserstoffatome von beiden Enden dieser genannten Ketten entfernt. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Außerdem bezeichnet der Ausdruck "Haloalkyl" eine Alkylgruppe, innerhalb derer ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein (oder mehrere) Halogenatom/(e) substituiert worden ist, (sind).
  • Falls die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R¹ der funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel -W-(CH&sub2;)i- COOR³ entspricht, so stellt der Index i vorzugsweise eine der beiden ganzen Zahlen 1 oder 2 dar. Die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R³ stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe dar, welch letztere vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, besonders bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, und insbesondere schließt die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R³ die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die n-Propylgruppe, die Isopropylgruppe oder die n-, iso-, sec.- oder tert.-Butylgruppe ein. Konkrete Beispiele für eine als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R³ dienende, unter physiologischen Bedingungen entfernbare Estergruppe schließen die Pivaloyloxymethylgruppe, die 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy )ethylgruppe und die (5-Methyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe ein.
  • Bevorzugte Beispiele für die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R² schließen Wasserstoff und die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -W-(CH&sub2;)i-COOR³ ein. Bevorzugte Beispiele für die als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R² dienende funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -W-(CH&sub2;)i-COOR³ schließen die gleichen Gruppen ein, die bereits vorstehend als Beispiele für die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R¹ genannt worden sind. Wenn die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R¹ und R² jeweils beide der funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel -W-(CH&sub2;)i-COOR³ entsprechen, so können die beiden genannten, funktionellen Gruppen jeweils gleich oder verschieden sein.
  • Im Rahmen der als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R² dienenden funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel -OR&sup4; stellt die als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup4; dienende, kurzkettige Alkylgruppe vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, besonders bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe dar, und insbesondere schließt die als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R4 dienende, kurzkettige Alkylgruppe die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die n- Propylgruppe, die Isopropylgruppe und die n-, iso-, sec.- oder tert.-Butylgruppe ein. Die als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup4; dienende, einbasige kurzkettige Alkylaminocarbonylgruppe stellt vorzugsweise eine einbasige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonylgruppe, besonders bevorzugt eine einbasige C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminocarbonylgruppe dar. Bevorzugte Beispiele für als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup4; dienende, an eine kurzkettige Alkylgruppe gebundene Phenylgruppen schließen an eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe gebundene Phenylgruppen ein, so wie zum Beispiel die Benzylgruppe.
  • Die Lage der substituierten Stellen der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R¹ und R² unterliegt jeweils keinen speziellen Beschränkungen, allerdings ist die Substitution vorzugsweise in der meta- und/oder in der para-Stellung zu jener Stelle angeordnet, an welche die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung Y gebunden ist.
  • In der als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y dienenden Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- stellt die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe oder eine an eine kurzkettige Alkylgruppe gebundene Phenylgruppe oder eine Acylgruppe dar, vorzugsweise stellt sie ein Wasserstoffatom dar oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (besonders bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, insbesondere stellt sie die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die n-Propylgruppe, die Isopropylgruppe oder die n-, iso-, sec.- oder tert.- Butylgruppe dar), außerdem kann sie alternativ eine Benzylgruppe, eine 2-Phenylethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe oder eine kurzkettige Alkylcarbonylgruppe (vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylgruppe, besonders bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbonylgruppe) darstellen, wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; außerdem eine aromatische Acylgruppe darstellen kann, so wie zum Beispiel eine Benzoylgruppe, eine α-Naphthoylgruppe oder eine β-Naphthoylgruppe.
  • In der besagten, kurzkettigen Alkylgruppe können ein oder mehrere Wasserstoffatome substituiert sein, und konkrete Beispiele für derartige Substituenten schließen die folgenden funktionellen Gruppen ein: die Hydroxylgruppe; Halogenatome, so wie zum Beispiel vorzugsweise Chlor, Brom und Fluor; die Aminogruppe; die Carboxylgruppe; kurzkettige Alkoxygruppen, so wie zum Beispiel vorzugsweise die Methoxygruppe, die Ethoxygruppe, die n-Propoxygruppe und die iso-Propoxygruppe; kurzkettige Alkylaminogruppen, so wie zum Beispiel vorzugsweise die Methylaminogruppe, die Ethylaminogruppe, die Propylaminogruppe, die Dimethylaminogruppe und die Diethylaminogruppe; außerdem kurzkettige Alkoxycarbonylgruppen, so wie zum Beispiel vorzugsweise die Methoxycarbonylgruppe, die Ethoxycarbonylgruppe, die n- Propoxycarbonylgruppe und die iso-Propoxycarbonylgruppe.
  • Ferner können ein oder mehrere Wasserstoffatome der Phenyleinheit in der besagten, an eine kurzkettige Alkylgruppe gebundenen Phenylgruppe substituiert sein. Konkrete Beispiele für derartige Substituenten schließen die folgenden funktionellen Gruppen ein: die Hydroxylgruppe; Halogenatome; die Aminogruppe; die Carboxylgruppe; kurzkettige Alkoxygruppen, so wie zum Beispiel vorzugsweise die Methoxygruppe, die Ethoxygruppe und die Propoxygruppe; kurzkettige Alkylaminogruppen, so wie zum Beispiel vorzugsweise die Methylaminogruppe, die Ethylaminogruppe, die Propylaminogruppe, die Dimethylaminogruppe und die Diethylaminogruppe; kurzkettige Alkoxycarbonylgruppen, so wie zum Beispiel vorzugsweise die Methoxycarbonylgruppe, die Ethoxycarbonylgruppe und die Propoxycarbonylgruppe; außerdem halogensubstituierte, kurzkettige Alkylgruppen, so wie zum Beispiel vorzugsweise die Trifluormethylgruppe und die Trifluorethylgruppe.
  • Im Rahmen der funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- ist der Index k gleich 0 oder gleich 1, wobei die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k- dann einer Verknüpfung entspricht, wenn der Index k gleich 0 ist. Im Rahmen der als funktionelle Gruppe Z dienenden Gruppen mit den allgemeinen Formeln -(CH&sub2;)m-CO- oder -(CH&sub2;)m-CHR&sup6; ist der Index m vorzugsweise gleich 1 oder gleich 2. Wenn der Index k jedoch gleich 0 ist, so stellt die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung z vorzugsweise die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6; dar, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Im Rahmen der als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y dienenden Gruppe mit der allgemeinen Formel -CO-(CH&sub2;)m-N(R&sup5;)-(CO)k- schließen bevorzugte Beispiele für die funktionelle Grupppe mit der Bezeichnung R&sup5; die im vorstehenden Text bereits beschriebenen Möglichkeiten ein.
  • Im Rahmen der als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y dienenden Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- stellt die Bezeichnung "Het" eine aus fünf oder sechs Ringatomen bestehende, heterozyklische Struktureinheit dar, welche 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Stickstoffatome enthält. Falls der Ring ein oder zwei Stickstoffatome enthält, so kann der heterozyklische Ring gegebenenfalls außerdem noch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten. Bevorzugte Beispiele für die besagte, heterozyklische Struktureinheit schließen heterozyklische Struktureinheiten ein, die durch die Entfernung von jeweils zwei Wasserstoffatomen von einem der nachfolgend aufgezählten Moleküle gebildet werden: Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, 1,2,3- Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2, 4-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,4-Thia-diazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrazin, Oxazin und Thiazin. Entsprechend der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließen bevorzugte, heterozyklische Struktureinheiten Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol- und Isothiazolstruktureinheiten ein.
  • Die Anordnung der funktionellen Gruppe mit der Bezeichnung Y in Bezug auf einen Benzolring oder einen Pyridinring sowie in Bezug auf die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B unterliegt keinen besonderen Einschränkungen. Darüberhinaus kann es sich bei der besagten Bindung entweder um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder um eine Kohlenstoff-stickstoff-Bindung handeln. Entsprechend der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y in Bezug auf die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung X in der ortho- Position eingeführt.
  • Darüberhinaus schließen in der als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A dienenden, funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel (II), falls die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R&sup7; und R&sup8; kurzkettige Alkylgruppen sind, als bevorzugte Beispiele die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe und die n-, sec.- oder tert.-Butylgruppe ein. Bevorzugte Beispiele für die als die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R&sup7; und R&sup8; dienenden, kurzkettigen Acylgruppen schließen Formylgruppen und kurzkettige Alkylcarbonylgruppen ein, so wie zum Beispiel die Acetylgruppe, die Propionylgruppe und die Butyrylgruppe. Bevorzugte Beispiele für die als die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R7 und R&sup8; dienenden, aromatischen Acylgruppen schließen die Benzoylgruppe sowie die α-Naphthoylgruppe und die β-Naphthoylgruppe ein. Im Rahmen der besagten, aromatischen Acylgruppen können ein oder mehrere Wasserstoffatome substituiert sein, wobei bevorzugte Beispiele für derartige Substituenten die Amidinogruppe, die Aminogruppe, Chloratome, Fluoratome oder die Hydroxylgruppe einschließen, insbesondere die durch einen oder mehrere der vorstehend genannten Substituenten an entweder der ortho-, der meta- oder der para-Position substituierte Benzoylgruppe.
  • Im Rahmen der in der funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel (II) als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung D dienenden Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)s- stellt der Index s vozugsweise eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar, besonders bevorzugt ist er gleich 1 oder gleich 2.
  • Die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen D und 6 innerhalb der funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel (II) können in Jeder beliebigen Konfiguration mit dem Cyclohexanring verknüpft sein, also in der cis-Konfiguration ebenso wie in der trans-Konfiguration, was im Einzelfall jeweils durch die Bildung der chemischen Bindungen vorgegeben ist. Von der vorliegenden Erfindung werden beide Isomere umfaßt. Das Isomere mit einer trans-Konfiguration ist allerdings besonders bevorzugt.
  • Im Rahmen der als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A dienenden funktionellen Gruppen mit den allgemeinen Formeln (III) und (IV) stellt die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup9; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe oder eine Amidinogruppe dar. In der besagten, kurzkettigen Alkylgruppe könnnen ein oder mehrere Wasserstoffatome substituiert sein, wobei konkrete Beispiele für derartige Substituenten die Hydroxylgruppe sowie Halogenatome einschließen, und zwar zum Beispiel vozugsweise Chlor, Brom oder Fluor; außerdem die Aminogruppe und kurzkettige Alkylaminogruppen, so wie zum Beispiel vorzugsweise die Methylaminogruppe, die Ethylaminogruppe, die Dimethylaminogruppe und die Diethylaminogruppe.
  • Die Anordnung der Bindung der funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel (III) sowie der funktionellen Gruppe mit der Bezeichnung B unterliegt jeweils keinen besonderen Einschränkungen, wobei die besagte Bindung sich allerdings in bezug auf die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel R&sup9;N vorzugsweise jeweils in der 4-Position befindet.
  • Im Rahmen der funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV) stellen die Indizes p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar, und zwar mit der Maßgabe, daß die Summe p + q im Bereich von 3 bis 5 liegt und vorzugsweise 3 oder 4 beträgt.
  • Im Rahmen des bevorzugten Beispiels für die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV) ist der Index p gleich 2, während der Index q gleichzeitig gleich 2 oder gleich 3 ist, wobei eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E oder H jeweils eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -NR¹&sup0;-, eine -O-Gruppe oder eine -S-Gruppe darstellt, während die jeweils andere der beiden besagten funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E und H eine Bindung darstellt, wobei gleichzeitig die beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F und G entweder beide eine funktionelle Gruppe mit der jeweils allgemeinen Formel -CR¹&sup0;= darstellen, oder aber es stellt alternativ eine der beiden besagten, funktionellen Gruppen mit den Bzeichnungen F und G jeweils eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -CR¹&sup0;= dar, während die jeweils andere der beiden genannten, funktionellen Gruppen F und G eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -NR¹&sup0;-, eine -O-Gruppe oder eine -S-Gruppe darstellt. Konkrete Beispiele für derartige funktionelle Gruppen schließen die folgenden Gruppen ein: 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl oder -3-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl oder -3-yl, 1-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl oder -3-yl, 1-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl oder -3-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrofuro[3,2-c]pyridin-2-yl oder -3-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin-2-yl oder -3-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-2-yl oder -3-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-yl oder -3-yl.
  • Im Rahmen der funktionellen Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV) stellen die funktionellen Gruppen mit den allgemeinen Formeln R¹&sup0; und R¹¹ vorzugsweise jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine an eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe gebundene Phenylgruppe dar, so wie zum Beispiel eine Benzylgruppe.
  • Die als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B dienende C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylengruppe, besonders bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylengruppe. Die als funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B dienende C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylengruppe ist besonders bevorzugt eine C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylengruppe
  • Die bevorzugte Gruppe von Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung schließt eine Gruppe von Verbindungen ein, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index k gleich 1 ist, oder in welcher Gruppe von Verbindungen alternativ die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt, während gleichzeitig in den beiden vorgenannten Fällen jeweils die Gruppe mit der Bezeichnung A eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (II) darstellt. In dieser besagten Gruppe von Verbindungen stellt entsprechend der besonders bevorzugten Ausführungsform die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung 6 eine Bindung und die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung X eine CH-Gruppe dar. In dieser besagten Gruppe von Verbindungen stellt entsprechend einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z entweder eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-(CO)- dar, oder alternativ eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6;, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Entsprechend einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Gruppe von Verbindungen zur Verfügung gestellt, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index k gleich 1 ist, oder in welcher besagten Gruppe von Verbindungen die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y alternativ eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het darstellt, wobei in den beiden vorgenannten Fällen jeweils die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (III) und gleichzeitig die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B jeweils entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylengruppe darstellt. Im Rahmen dieser letztgenannten Gruppe von Verbindungen ist eine Verbindung besonders bevorzugt, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z entweder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO- oder alternativ eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6; darstellt, wobei in der letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt, während gleichzeitig in den beiden vorgenannten Fällen die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B jeweils entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylengruppe darstellt.
  • Entsprechend einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Gruppe von Verbindungen zur Verfügung gestellt, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index k gleich 1 ist, oder in welcher besagten Gruppe von Verbindungen die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y alternativ entweder eine funktionelle Gruppe mit der Formel -NHCO- oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt, wobei in den vorgenannten Fällen jeweils die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A eine Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV) und gleichzeitig die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B jeweils entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe darstellt. Im Rahmen dieser besagten Gruppe von Verbindungen ist diejenige Verbindung bevorzugt, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV) darstellt, wobei jeweils eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E und H entweder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -NR¹&sup0;- oder eine -O-Gruppe oder eine -S-Gruppe darstellt, während die jeweils andere der beiden genannten, funktionellen Gruppen mit den Bzeichnungen E und H eine Bindung darstellt, wobei gleichzeitig eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F oder G eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel CR¹&sup0;= darstellt. Außerdem ist im Rahmen der besagten Gruppe von Verbindungen diejenige Verbindung bevorzugt, im Rahmen derer entweder jeweils einer der beiden Indizes p und q gleich 1 und der jeweils andere Index gleich 2 ist, oder im Rahmen welcher Verbindung alternativ die beiden Indizes p und q jeweils gleich 2 sind. Darüberhinaus ist im Rahmen der besagten Gruppe von Verbindungen diejenige Verbindung besonders bevorzugt, im Rahmen derer eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F und G dann eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -CR¹&sup0;= darstellt, wenn in der letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R¹&sup0; ein Wasserstoffatom darstellt, während auch die andere der beiden besagten, funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F und G in denjenigen Fällen eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -CR¹&sup0;= darstellt, in denen die besagte, funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R¹&sup0; kein Wasserstoffatom darstellt. Eine andere, bevorzugte Ausführungsform in dieser besagten Gruppe von Verbindungen ist diejenige Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV) darstellt, wobei gleichzeitig eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E oder H entweder eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -NR¹&sup0;- oder eine -O- Gruppe oder eine -S-Gruppe darstellt, während die jeweils andere der beiden besagten, funktionellen Gruppen mit den allgemeinen Bezeichnungen E oder H eine Bindung darstellt, wobei gleich-zeitig eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F oder G eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -CR¹&sup0;= und die jeweils andere der beiden genannten, funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F und G jeweils entweder eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -NR¹&sup0;- oder eine -O-Gruppe oder eine -S-Gruppe darstellt. Ferner entspricht diejenige Verbindung einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt.
  • Die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung kann in der Form eines Salzes vorliegen. Ein derartiges Salz schließt ein pharmakologisch verträgliches, ungiftiges Salz ein. Bevorzugte Beispiele für ein solches Salz schließen anorganische Salze ein, so wie zum Beispiel das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Magnesiumsalz und das Calciumsalz, außerdem Säureadduktsalze, so wie zum Beispiel das Trifluoracetatsalz, das Chlorwasserstoffsäuresalz, das Oxalsäuresalz, das Methansulfonsäuresalz, das Zitronensäuresalz, sowie außerdem Aminosäuresalze, so wie zum Beispiel das Glutaminsäuresalz und das Asparaginsäuresalz.
  • Die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung kann auch in Form eines Solvats vorliegen. Vorzugsweise schließt dieses Solvat die Form des Hydrats und des Ethanolats ein.
    • Die Herstellung der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung
  • Die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung kann durch das nachfolgend beschriebene Verfahren hergestellt werden:
  • (1) Für den Fall derjenigen Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z entweder eine Bindung darstellt, oder alternativ eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO-, oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6;, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt, wobei allerdings die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup5; keine kurzkettige Acylgruppe darstellt, gilt das folgende:
  • Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem man die durch die nachfolgende, allgemeine Formel (V) dargestellte Verbindung
  • A-B-(CO)k-L (V),
  • in welcher allgemeinen Formel (V) die Bezeichnungen A, B und k jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die bereits vorstehend in bezug auf die allgemeine Formel (I) definiert wurden, während die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung L entweder ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, entweder in der Anwesenheit oder in der Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -30 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise im Bereich von -20 ºC bis 80 ºC während eines Zeitraumes im Bereich von 30 Minuten bis zu 48 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 Stunden mit der durch die nachfolgend wiedergegebene, allgemeine Formel (VI) dargestellten Verbindung
  • umsetzt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel (VI) die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R¹, R², R&sup5; und X jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend in Bezug auf die allgemeine Formel (I) definiert wurden, aber mit der Maßgabe, daß in denjenigen Fällen, in denen mindestens eine der beiden funktionellen Gruppen mit den allgemeinen Bezeichnungen R¹ und R² eine Carboxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe enthalten, die besagte Carboxylgrupe, bzw. die besagte Hydroxylgruppe geschützt sein kann, während in der besagten, allgemeinen Formel (VI) außerdem die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z entweder eine Bindung darstellt, oder alternativ eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO- oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6; ist, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt, wobei man nach der vorstehend beschriebenen Umsetzung anschließend, falls dies notwendig ist, die besagtel(n) Schutzgruppe/(n) entfernen kann.
  • Die durch die besagte, allgemeine Formel (V) dargestellte Verbindung kann entsprechend einer der an sich bekannten Methoden hergestellt werden, so wie sie zum Beispiel in den Literaturstellen Chem. Pharm. Bull., Band 34 (9), Seite 3747 (1986); Ark. Kemi., Band 32, Seite 217 (1970) sowie in den Japanischen Offenlegungsschriften mit den Veröffentlichungsnummern 150687/1982 und 2992/1988 beschrieben sind.
  • Darüberhinaus kann die durch die besagte, allgemeine Formel (VI) dargestellte Verbindung in denjenigen Fällen, in denen die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung X ein Stickstoffatom und gleichzeitig die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO- darstellt, durch das Verfahren entsprechend dem nachfolgend wiedergegebenen Schema hergestellt werden: Oxidation Halogenierung Reduktion
  • wobei in dem besagten, vorstehend wiedergegebenen Schema die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R¹, R², R&sup5; und n die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend in bezug auf die allgemeine Formel (I) definiert wurden, aber mit der Maßgabe, daß in denjenigen Fällen, in denen mindestens eine der beiden funktionellen Gruppen mit den allgemeinen Formeln R¹ und R² eine Carboxylgruppe und eine Hydroxylgruppe enthalten, die besagte Carboxylgrupe und die besagte Hydroxylgruppe geschützt sein kann, während gleichzeitig die allgemeine Bezeichnung "Hal" ein Halogenatom darstellt.
  • Die durch die vorstehend wiedergegebene, allgemeine Formel (VI) dargestellte Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Beezeichnung X einem Stickstoffatom entspricht und die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z eine Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6;- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt, kann hergestellt werden, indem man die Hydroxylgruppe einer durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung zunächst halogeniert und anschließend reduziert, wobei im Rahmen der genannten, durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung die in der funktionellen Gruppe mit der Bezeichnung Y enthaltene funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHOH- darstellt. Die Halogenierung kann in einem inerten Lösungsmittel, so wie zum Beispiel in Chloroform oder Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von -30 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise im Bereich von -10 ºC bis 30 ºC durchgeführt werden, indem man ein geeignetes Reagens, so wie zum Beispiel Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid verwendet. Die Reduktion wird in einem inerten Löungsmittel, so wie zum Beispiel in Benzol, Toluol oder Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 0 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise im Bereich von 10 ºC bis 50 ºC durchgeführt, und zwar entweder mit Hilfe eines Trialkylzinnhydrids, so wie zum Beispiel mit Tributylzinnhydrid, oder alternativ unter Verwendung eines Katalysators, so wie zum Beispiel mit Hilfe von Palladium auf Aktivkohle oder Platinoxid.
  • (2) Für den Fall derjenigen Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6; darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup6; eine Hydrokylgruppe darstellt, wobei allerdings die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup5; keine kurzkettige Acylgruppe darstellt, gilt das folgende:
  • Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem man
  • (a) die Ketogruppe einer durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung, in welcher allgemeinen Formel (I) die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R' 5)-(CH&sub2;)m-CO- darstellt, mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert, so wie zum Beispiel mit Hilfe von Natriumborhydrid, wobei im Rahmen der besagten, funktionellen Gruppe mit der Bezeichnung Y die in der funktionellen Gruppe mit der Bezeichnung R¹&sup0; enthaltene Aminogruppe sowie außerdem in den Fällen, in denen die beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R¹ und R² ein Carboxylgruppe und eine Hydroxylgruppe enthalten, außerdem auch die besagten Carboxylund Hydroxylgruppen geschützt sein können, welche besagten Schutzgruppen allerdings, falls dies notwendig sein sollte, im Anschluß an die Durchführung der Reduktion wieder entfernt werden können, oder indem man
  • (b) die durch die vorstehend erwähnte, allgemeine Formel (V) dargestellte Verbindung mit der durch die nachstehend wiedergegebene, allgemeine Formel (VII) dargestellten Verbindung unter im wesentlichen den gleichen Reaktionsbedingungen umsetzt, die bereits vorstehend im Rahmen des Verfahrens gemäß Ziffer (1) beschrieben wurden,
  • wobei in der vorstehend wiedergegebenen, allgemeinen Formel (VII) die Bezeichnungen R¹, R², R&sup5;, X und n jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die bereits vorstehend in bezug auf die allgemeine Formel (I) definiert wurden, während die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup6; eine Hydroxylgruppe darstellt.
  • Die Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (VII) kann hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung entsprechend der nachstehend wiedergegebenen, allgemeinen Formel
  • mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert (beispielsweise im Zuge einer katalytischen Reduktion).
  • (3) Für den Fall derjenigen Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; eine kurzkettige Acylgruppe darstellt, gilt das folgende:
  • Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem man, jeweils in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels, so wie zum Beispiel Natriumborhydrid oder H&sub2;/Pd-C die durch die nachfolgende, allgemeine Formel A-B-CHO dargestellte Verbindung entweder mit der durch die vorstehend wiedergegebene, allgemeine Formel (VI) dargestellten Verbindung umsetzt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel (VI) die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, oder alternativ, indem man die Verbindung mit der allgemeinen Formel A-B-CHO mit der durch die vorstehend wiedergegebene, allgemeine Formel (VII) dargestellten Verbindung umsetzt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel (VII) die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; ebenfalls ein Wasserstoffatom darstellt, so daß die durch die vorstehend wiedergegebene Formel (I) dargestellte Verbindung erhalten wird, in welcher allgemeinen Formel (I) die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt, welche besagte Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) anschließend mit einem geeigneten Acylierungsmittel umgesetzt wird, so wie zum Beispiel mit Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid.
  • (4) Für den Fall derjenigen Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)-(CH&sub2;)m-N(R&sup5;)-(CO)k- darstellt, gilt das folgende:
  • Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem man die durch die nachfolgende, allgemeine Formel (VIII) dargestellte Verbindung
  • A-B-CO-(CH&sub2;)m-N(R&sup5;)H (VIII),
  • in welcher vorstehenden allgeiüeinen Formel (VIII) die Bezeichnungen R&sup5; und m jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die bereits vorstehend in bezug auf die allgemeine Formel (I) definiert wurden, entweder in der Anwesenheit oder in der Abwesenheit einer Base, so wie zum Beispiel Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin oder N,N-Dimethylaminopyridin, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -30 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise im Bereich von -10 ºC bis 50 ºC während eines Zeitraumes im Bereich von 30 Minuten bis zu 48 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 24 Stunden mit der durch die nachfolgend wiedergegebene, allgemeine Formel (IX) dargestellten Verbindung
  • umsetzt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel (IX) die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R¹, R², X und k jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend in Bezug auf die allgemeine Formel (I) definiert wurden, während die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung L entweder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt, wobei man nach der vorstehend beschriebenen Umsetzung anschließend, falls dies notwendig ist, die in bezug auf die allgemeine Formel (I) vorstehend erwähnte/(n) Schutzgruppe/(n) entfernen kann.
  • Die durch die besagte, allgemeine Formel (VIII) dargestellte Verbindung kann durch das Verfahren entsprechend dem nachfolgend wiedergegebenen Schema hergestellt werden: Oxidation Reduktion
  • (5) Für den Fall der Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt, in welcher allgemeinen Formel der Index k gleich 0 ist, gilt das folgende:
  • Diese Verbindung kann durch eine intramolekulare Kondensation der in der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung enthaltenen funktionellen Gruppe mit der Bezeichnung Y unter Bildung einer zyklischen Verbindung hergestellt werden, wobei die besagte, funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y in diesem Fall eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-(CH&sub2;)m-CO- darstellt. Insbesondere kann die vorstehend erwähnte Verbindung hergestellt werden, indem man die durch die vorstehende Formel (1) dargestellte, entsprechende Verbindung während eines Zeitraumes von einer Minute bis zu sechs Stunden in der Anwesenheit einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0 ºC bis 100 ºC umsetzt. Hierfür geeignete Säuren schlieben anorganische Säuren ein, so wie zum Beispiel Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, insbesondere Schwefelsäure.
  • (6) Für den Fall der Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt, in welcher allgemeinen Formel der Index k gleich 1 ist, gilt das folgende:
  • Diese Verbindung kann durch das Verfahren entsprechend dem nachfolgend wiedergegebenen Schema hergestellt werden:
  • wobei in dem besagten, vorstehend wiedergegebenen Schema die funktionellen Gruppen mit denbezeichnungen R¹, R² und Het die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend in bezug auf die allgemeine Formel (I) definiert wurden:
  • Diese Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man die entsprechenden Ausgangsstoffe entweder in der Anwesenheit oder in der Abwesenheit einer Base, so wie zum Beispiel n- Butyllithium, Lithium- oder Diisopropylamid, in einem nicht in ein Solvat involvierten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -100 ºC bis 50 ºC, vorzugsweise im Bereich von -80 ºC bis 0 ºC während eines Zeitraumes im Bereich von 10 Minuten bis zu 12 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis zu 6 Stunden umsetzt, wobei man nach der vorstehend beschriebenen Umsetzung anschließend, falls dies notwendig ist, die in bezug auf die allgemeine Formel (I) vorstehend erwähnte/(n) Schutzgruppel(n) entfernen kann.
  • Die vorstehend erwähnte Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (XI) kann entsprechend irgendeiner allgemein bekannten Methode hergestellt werden, so wie dies beispielsweise in der Literaturstelle Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 6, Seite 293 beschrieben worden ist.
  • (7) Für den Fall derjenigen Verbindung, im Rahmen derer die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R&sup7;, R&sup8; oder R&sup9; jeweils eine Amidinogruppe darstellen, gilt das folgende:
  • Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem man die durch die vorstehend erwähnte, allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung, im Rahmen welcher letztgenannten, allgemeinen Formel (I) die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, entweder in der Anwesenheit oder in der Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -30 ºC bis 100 ºC, vorzugsweise im Bereich von -20 ºC bis 80 ºC während eines Zeitraumes im Bereich von 30 Minuten bis zu 48 Stunden, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 Stunden mit der durch die nachfolgend wiedergegebene, allgemeine Formel (XII) dargestellten Verbindung
  • umsetzt, wobei man nach der vorstehend beschriebenen Umsetzung anschließend, falls dies notwendig ist, die in bezug auf die allgemeine Formel (I) vorstehend erwähnte/(n) Schutzgruppe/(n) entfernen kann.
  • (8) Für den Fall derjenigen Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO- darstellt, gilt das folgende:
  • Diese Verbindung kann hergestellt werden, indem man die Hydroxylgruppe der entsprechenden Verbindung, im Rahmen derer die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt und wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6; darstellt, in welcher letztgennnten, allgemeinen Formel außerdem die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup6; eine Hydroxylgruppe darstellt, mit Hilfe eines geeigneten Oxidationsmittels oxidiert, so wie zum Beispiel mit Hilfe von Mangandioxid, Pyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichromat.
  • In diesem Zusammenhang ist festzuhalten, daß jeder einschlägig vorgebildete Fachmann unschwer nachvollziehen können wird, daß die Reihenfolge der Syntheseschritte jeweils in einer solchen Art und Weise festgelegt worden ist, daß diejenigen funktionellen Gruppen, die von der eigentlichen Umsetzung nicht direkt betroffen sind, keinerlei Nebenreaktionen ausgesetzt werden, was wiederum allerdings voraussetzt, daß solche funktionellen Gruppen zur Vermeidung irgendwelcher unerwünschter Reaktionen mit entsprechenden Schutzgruppen geschützt werden können.
    • Verwendung der Verbindung, bzw. der pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung
  • Die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung hemmt die Aggregation der Blutplättchen, indem die Bindung von Fibrinogen an das Protein GPIIb/IIIa der Blutplättchenmembran gehemmt wird. Somit stellen sowohl die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung, als auch ein pharmakologisch verträgliches Salz derselben jeweils ein wirksames Mittel für die Behandlung von und die Vorbeugung gegen durch die Aggregation der Blutplättchen verursachte, thrombotische/(n) Krankheitszustände/(n) dar, wobei es sich bei den besagten, thrombotischen Krankheitszuständen insbesondere um Schlaganfall, Herzinfarkt, Brustenge und peripheren Arterienverschluß handelt.
  • Eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung, welche als wirksamen Bestandteil die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben Verbindung enthält, kann sowohl menschlichen, als auch nicht-menschlichen, also tierischen Patienten auf irgendeinem der üblichen Wege verabreicht werden, so wie zum Beispiel mit Hilfe der bekannten, oralen oder parenteralen Wege, so wie zum Beispiel durch intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion, subkutane Verabreichung, rektale Verabreichung oder perkutane Verabreichung.
  • Daher wird die pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung, welche die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung enthält, in Abhängigkeit von den jeweiligen Dosierungswegen zu jeweils geeigneten Dosierungsformen verarbeitet, und zwar kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung insbesondere zu Präparaten verarbeitet werden, welche hauptsächlich Injektionen enthalten, so wie zum Beispiel zu Präparaten für intravenöse Injektionen oder für intramuskuläre Injektionen, oder alternativ zu oral verabreichbaren Präparaten, so wie zum Beispiel zu Kapseln, Tabletten, Granalien, Pulvern, Pillen, Körnern oder Pastillen, zu rektal verabreichbaren Präparaten, so wie zum Beispiel zu Zäpfchen auf Ölbasis, ebenso wie zu Zäpfchen auf wäßriger Basis.
  • Diese Präparate können in der üblichen Art und Weise mit Hilfe gewöhnlicher Zusatzstoffe hergestellt werden, so wie zum Beispiel unter Zusatz von einem Trägerstoff, einem Füllstoff, einem Bindemittel, einem Befeuchtungsmittel, einem die Zersetzung fördernden Mittel, einem oberflächenaktiven Mittel, einem Schmierstoff, einem Dispergiermittel, einer Puffersubstanz, einem Konservierungsmittel, einem Lösungsvermittler, einem antiseptischen Mittel, einem Geschmacksstoff, einem schmerzlindernden Mittel oder einem Stabilisator. Die vorstehend erwähnten, verträglichen und ungiftigen Zusatzstoffe schließen zum Beispiel die nachfolgend aufgezählten Substanzen ein: Laktose, Fruktose, Glukose, Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, synthetisch hergestelltes Magnesiumsilikat, Talkum, Magnesiumstearat, Methylcellulose oder ein Salz derselben, Gummi arabicum, Polyethylenglykol, Sirup, Vaseline, Ethanol, Propylenglykol, Zitronensäure, Natriumchlorid, Natriumsulfit und Natriumphosphat.
  • In einer pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung ist die Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung in Mengen enthalten, die von den entsprechenden Dosierungsformen abhängen, welch letztere im allgemeinen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, in einem Bereich zwischen 1 und 70 Gew.-% liegt, vorzugsweise in einem Bereich von 5 bis 50 Gew.-%.
  • Die Dosis wird jeweils unter Berücksichtigung der Verwendung, des Alters, des Geschlechts und des Grades der Erkrankung eines bestimmten Patienten näherungsweise ermittelt. Im allgemeinen befindet sich im Falle eines erwachsenen Patienten zum Zweck der Behandlung von thrombotischen Krankheitserscheinungen die Dosis im Bereich von 0,1 bis 1-000 mg pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 200 mg pro Tag. Diese Dosis kann im Rahmen von einer einzigen oder im Rahmen von mehreren Portionen pro Tag verabreicht werden.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird jetzt unter bezug auf die nachfolgenden Beispiele im einzelnen beschrieben, wobei allerdings nicht angenommen werden darf, daß die Erfindung etwa durch diese Beispiele beschränkt werde.
    • Beispiel 1 [[4-[[[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]- o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat (a) Trans-4-(t-butyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexancarbonsäure
  • Es wurden 9 ml Triethylamin und 22,6 ml Di-t- butyldicarbonat zu einer Lösung von Trans-4-(aminomethyl)cyclohexancarbonsäure (10 g, 63,6 mmol) in einem aus 100 ml Wasser und 20 ml Dimethylformamid bestehenden Gemisch hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 300 ml Ethylacetat zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann mit 1N-Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Die so erhaltenen Festkörper wurden danach mit n-Hexan gewaschen, wobei die Verbindung gemäß dem Titel dieses Abschnitts in Form von farblosen Kristallen erhalten wurde (Ausbeute: 90 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,95-1,02 (m, 2H), 1,37-1,44 (m, 12 H), 1,82 (d, 2H), 2,04 (d, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,98 (d, 2H).
    • (b) Dimethyl [[4-(aminoacetyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat- Trifluoracetat
  • b-1) Es wurden 4,3 ml Di-t-butyldicarbonat und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin zu einer Lösung von alpha-Amino-3,4-dihydroxyacetophenon (3,0 g, 18 mmol) in 30 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde das erhaltene, ölige Produkt in Ethylacetat aufgelöst, dann zuerst mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen sowie anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene, feste Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 1,3 g der Verbindung a-(t-Butyloxycarbonyl)amino-3,4-dihydroxyacetophenon in Form eines orangefarbenen Festkörpers erhalten wurden (Ausbeute: 28 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (s, 9H), 4,54 (d, 2 H), 6,90 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,45 (d, 1H).
  • b-2) Es wurden 1,1 g Kaliumcarbonat und 10 ml Methylbromacetat zu einer Lösung der nach Ziffer b-1) erhaltenen Verbindung (1,0 g, 3,7 nimol) in Aceton hinzugefügt, und diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde das erhaltene, feste Produkt in 200 ml Ethylacetat aufgelöst, danach mit Wasser gewaschen sowie anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene, ölige Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 1,5 g der Verbindung Dimethyl[[4-(t-butyloxycarbonylamino)acetyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat in Form eines orangefarbenen, öligen Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 100 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,58 (d, 2 H), 4,78 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, 1H).
  • b-3) Es wurden 4 ml Anisol und 5,6 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung der nach Ziffer b-2) hergestellten Verbindung (1,5 g, 3,7 mmol) in 15 ml Dichlormethan hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurden die so erhaltenen Festkörper mit Ether gewaschen, wobei 1,2 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines schwach gelb gefärbten Pulvers erhalten wurden (Ausbeute: 79%).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,52 (s, 2 H), 4,85 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H).
  • c) Es wurden 374 mg N,N'-Disuccinimidylcarbonat und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin zu einer Lösung der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung (877 mg, 3,41 mmol) in einer Mischung aus 6,8 ml Dimethylformamid und 1,4 ml Pyridin hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin 1,45 g der nach Ziffer (b) hergestellten Verbindung und 0,59 ml N,N-Diisopropylethylamin hinzugefügt wurden. Anschließend wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur weiterhin gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Festkörper mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene, feste Produkt wurde dann mit Ether gewaschen, wobei 1,1 g der Verbindung Dimethyl-[[4-[[[trans-4-(t-butyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxyldiacetat in Form von schwach gelb gefärbten Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 59 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,90-1,10 (m, 2H), 1,44-1,56 (m, 12H), 1,86 (d, 2H), 1,98 (d, 2H), 2,14-2,22 (m, 1H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,81 (s, 6H), 4,76 (d, 2H), 4,78 (s, 2 H), 4,81 (s, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H).
  • (d) Es wurden 3 ml einer 1N Kaliumhydroxidlösung zu einer Suspension von 300 ing (0,55 mmol) der nach Ziffer (c) hergestellten Verbindung in 3 ml Methanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nachdem das Methanol unter reduziertem Druck abgezogen worden war, wurden Etylacetat und Wasser zu dem Rückstand hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann mit 1N-Salzsäure angesäuert. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiuinsulfat getrocknet worden war, wurde das anorganische Salz mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Die so erhaltenen Festkörper wurden danach mit Ether gewaschen, wobei 243 ing der Verbindung [[4-[[[trans-4-(t-Butyloxycarbonylaminomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure in Form eines schwach gelb gefärbten Pulvers erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,98-1,04 (m, 2H), 1,44-1,54 (m, 12 H), 1,84-1,98 (m, 4H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,97 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H).
  • e) Es wurden 0,6 ml Trifluoressigsäure und 0,4 ml Anisol zu einer Lösung von 193 mg (0,37 mmol) der nach Ziffer (d) hergestellten Verbindung in 2 ml Dichlormethan hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde das so erhaltene, feste Produkt mit Ether gewaschen, wobei 190 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines gelben Pulvers erhalten wurden (Ausbeute: 96 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,09-1,20 (m, 2H), 1,49-1,70 (m, 3H), 1,89- 2,05 (m, 4H), 2,30-2,38 (m, 1H), 2,79 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H).
  • FDMS: (m/z): 423 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 2 [[4-[[[trans-4-(Methylaminomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • - (a) Es wurden 1 ml Methyljodid und 1,85 g Silberoxid zu einer Lösung von 516 mg (2 mmol) der nach Beispiel 1(a) hergestellten Verbindung in 10 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde zunächst während eines Zeitraumes von 7 Stunden bei einer Temperatur von 45 ºC und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Bestandteile der Reaktionsmischung mit Hilfe einer Filtration entfernt worden waren, wurde Chloroform zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Dann wurde die so erhaltene Mischung dreimal mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene, ölige Produkt wurde danach mittels einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 114 mg der Verbindung Methyl-trans-4-(N-t-butyloxycarbonyl-N-methyl)aminomethylcyclohexancarboxylat in Form eines farblosen Öls erhalten wurden (Ausbeute: 20 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,95-1,03 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 12 H), 1,75 (d, 2H), 2,01 (d, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
  • (b) Es wurden 6 ml einer 1N-Natriumhydroxidlösung zu einer Lösung von 352 mg (1,23 mmol) der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 6 ml Methanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurden Chloroform und Wasser zu dem verbliebenen Rückstand hinzugefügt. Nachdem die Mischung mit Hilfe einer 1N- Salzsäure angesäuert worden war, wurde anschließend die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene, ölige Produkt wurde dann mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 300 mg der Verbindung trans-4-(N-t-Butyloxycarbonyl-N-methyl)aminomethylcyclohexancarbonsäure in Form eines farblosen, öligen Materials erhalten wurden (Ausbeute: 90 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,95-1,03 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 12 H), 1,77 (d, 2H), 2,04 (d, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 3,06 (s, 3H).
  • c) Es wurden entsprechend der Methode nach dem Beispiel 1(c) ausgehend von 135 mg der nach dem Beispiel 2(b) hergestellten Verbindung (0,5 mmol) und 210 mg der nach dem Beispiel 1(b) hergestellten Verbindung 211 mg der Verbindung Dimethyl-[[4- [[[trans-4-(N-methyl-N-t-butyloxycarbonyl)aminomethyl]cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat erhalten (Ausbeute: 75 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,00 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 12H), 1,78 (d, 2H), 1,98 (d, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,85 (s, 2H), 3,07 (bs, 3H), 3,81 (s, 6H), 4,68 (d, 2H), 4,79 (s, 2 H), 4,82 (s, 2H), 6,54 (bs, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H).
  • (d) Es wurden entsprechend der Methode nach dem Beispiel 1(d) ausgehend von 210 mg (0,37 mmol) der nach der Ziffer (c) hergestellten Verbindung 123 mg der Verbindung [[4-[[[trans-4- (N-Methyl-N-t-butyloxycarbonyl)aminomethyl]cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure erhalten (Ausbeute: 62 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,02 (m, 2H), 1,45-1,65 (m, 12 H), 1,78 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 3,07 (bs, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,74 (d, 2H), 4,77 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H).
  • e) Es wurden entsprechend der Methode nach dem Beispiel 1(e) ausgehend von 100 mg (0,2 mmol) der nach der Ziffer (d) hergestellten Verbindung 89 mg der dem Titel des Abschnitts entsprechenden Verbindung erhalten (Ausbeute: 87 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,12 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 3 H), 1,90-2,00 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,86 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H).
    • Beispiel 3 [[4-[[[trans-4-(Guanidinomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure
  • Es wurden 20 mg Methylisothioharnstoffsulfat zu einer Lösung von 70 mg (0,13 mmol) der nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 0,1 ml konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung hinzugefügt, und diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Methanol zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden war, wurden die so erhaltenen Kristalle anschließend mittels Filtration gesamelt und getrocknet, wobei 39 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden (Ausbeute: 64 %).
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,05-1,20 (m, 2H), 1,42-1,65 (m, 3H), 1,88- 2,00 (m, 4H), 2,35-2,42 (m, 1H), 3,08 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,73 (d, 1H).
  • FDMS (m/z): 465 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 4 2-(4-Aminomethylcyclohexyl)-5-(3,4-dicarboxymethoxy)phenyloxazol
  • Es wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zu 150 mg (0,28 mmol) der nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindung hinzugefügt, und diese Mischung während eines Zeitraumes von 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem eine kleine Menge Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden war, wurde die so erhaltene Mischung anschließend mittels HP-20 (Hochleistungs-Säulenchromatographie) gereinigt und danach lyophilisiert, wobei 33 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines farblosen Pulvers erhalten wurden (Ausbeute: 29 %).
  • FDMS (m/z): 405 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 5 [[4-[[[trans-4-(Acetylaminomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Dinatriumsalz
  • (a) Es wurden 1,1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 550 mg (1 mmol) der nach Beispiel 1(c) hergestellten Verbindung in 5,5 ml Dichlormethan hinzugefügt, und diese Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und anschließend gründlich getrocknet, wobei eine quantitative Menge an der Verbindung Dimethyl-[[4-[[[trans-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat- Trifluoressigsäuresalz erhalten wurde. Das ölige Produkt wurde ohne irgendeine weitere Reinigung unmittelbar für die folgende Reaktion verwendet.
  • (b) Es wurden 2 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid zu 205 mg (0,36 mmol) der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung hinzugefügt, und diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Ethylacetat zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden war, wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das anorganische Salz wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene, ölige Produkt wurde dann mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 92 mg der Verbindung Dimethyl-[[4-[[[trans-4- (acetylaminomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diacetat in Form von schwach gelb gefärbten Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 51 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,00-1,10 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 3 H), 1,86 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 5H), 3,13 (t, 2H), 3,81 (s, 6H), 4,68 (d, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,51 (bs, 1H), 6,56 (bs, 1H), 6,87 (d, 1H) 7,51 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H).
  • c) Es wurde 1 ml einer 1N-Natriumhydroxidlösung zu einer Suspension von 92 mg (0,19 mmol) der nach Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 2 ml Methanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei einer Temperatur im Bereich zwischen Eiskühlung und Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand mittels HP-20 gereinigt und anschließend lyophilisiert, wobei 44 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden (Ausbeute: 46 %).
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,00-1,10 (m, 2H), 1,38-1,50 (m, 3 H), 1,80- 1,85 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 1H), 3,06 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,97 (d, 1H) 7,41 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
    • Beispiel 6 [[4-[[[trans-4-[(p-Amidinobenzoyl)aminomethyl]cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Dinatriumsalz
  • (a) Es wurden 0,23 ml Triethylamin und 138 mg 4-Cyanobenzoylchlorid zu einer Lösung von 470 mg (0,83 mmol) der im Rahmen des Beispiels 5(a) hergestellten Verbindung in 5 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand in Chloroform aufgelöst, anschließend mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das anorganische Salz mittels Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das so erhaltene, feste Produkt wurde danach mit Ether gewaschen, wobei 300 mg der Verbindung Dimethyl[[4-[[[trans-4-[(p-cyanobenzoyl)aminomethyl]cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure erhalten wurden (Ausbeute: 62 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,05-1,15 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 3 H), 1,88-2,05 (m, 4H), 2,15-2,22 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 2H), 3,81 (s, 6H), 4,67 (d, 2H), 4,78 (s, 2 H), 4,81 (s, 2H), 6,24 (bs, 1H), 6,55 (bs, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,87 (d, 2H).
  • (b) Es wurde während eines Zeitraumes von 30 Minuten unter Eiskühlung ein Strom Schwefelwasserstoffgas in eine Lösung von 350 mg (0,6 mmol) der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in einem aus 1 ml Pyridin und 1 ml Triethylamin bestehenden Gemisch eingeleitet, ehe anschließend die so erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, zunächst mit einer 5-prozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit einer 1 M Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das anorganische Salz mittels Flitration entfernt worden war, wurde das Filtrat anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 288 mg der Verbindung Dimethyl- [[4-[[[trans-4-[(p-thiocarbamoylbenzoyl)aminomethyl]cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat in Form eines gelben, geschäumten Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 78 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,05-1,15 (m, 2H), 1,48-1,70 (m, 3 H), 1,86-2,01 (m, 4H), 2,18-2,25 (m, 1H), 3,34 (t, 2H), 3,81 (s, 6H), 4,66 (d, 2H), 4,79 (s, 2 H), 6,54 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
  • c) Es wurden 3 ml Methyljodid zu einer Lösung von 288 mg (0,47 mmol) der nach Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 15 ml Aceton hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde während eines Zeitraumes von 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand mittels Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 201 mg der Verbindung Dimethyl-[[4-[[[trans-4-[[p-(1-methylthio-1- imino)methyl]benzoyl]aminomethyl]cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat in Form von schwach gelb gefärbten Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 68 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,09-1,20 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 3H), 1,92- 2,03 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,81 (s, 6H), 4,67 (d, 2H), 4,79 (s, 2 H), 4,82 (s, 2H), 6,35 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,82 (m, 4H).
  • (d) Es wurden 31 mg Ammoniumacetat zu einer Lösung von 150 mg (0,24 mmol) der nach Ziffer (c) hergestellten Verbindung in 3 ml Methanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 5,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die ausgefallenen Festkörper wurden mittels Filtration gesammelt, wobei 44 mg der Verbindung Dimethyl-[[4-[[[trans-4-(p-amidinobenzoyl)aminomethyl]cyclohexyl]carbonylamino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diacetat erhalten wurden (Ausbeute: 31 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,05-1,14 (m, 2H), 1,49-1,68 (m, 3H), 1,91- 2,01 (m, 4H), 2,20-2,38 (m, 1H), 3,32 (d, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,66 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (dd, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,91 (d, 2H).
  • e) Es wurde 1 ml einer 1N-Natriumhydroxidlösung zu einer Lösung von 40 mg (0,07 mmol) der nach Ziffer (d) hergestellten Verbindung in 2 ml Methanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 6 Stunden bei einer Temperatur im Bereich zwischen Eiskühlung und Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand mittels HP-20 gereinigt und anschließend lyophilisiert, wobei 22 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,10-1,20 (m, 2H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 3,32 (d, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,88-7,94 (d, 4H).
    • Beispiel 7 [[4-[[2-[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonylamino]ethyl]- o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Ausgehend von 130 mg der im Rahmen des Beispiels 1(a) hergestellten Verbindung und 220 mg Diethyl-[[4-(2- aminoethyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat wurde die dem Titel des Abschnitts entsprechende Verbindung nach dem im Rahmen des Beispiels 1, Ziffern (c) bis (e) beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,00-1,08 (m, 2H), 1,42-1,65 (m, 3H), 1,80- 1,88 (m, 4H), 2,07-2,15 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,77 (d, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,90 (d, 1H).
    • Beispiel 8 [[4-[[[trans-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl](N-methyl)amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,12 (m, 3H), 1,45-1,70 (m, 3H), 1,81 (d, 1H), 1,96 (t, 3H), 2,72, 2,78 (2d, 2H), 2,94, 3,16 (2s, 3H), 4,77, 4,79 (2s, 2H), 4,82, 5,01 (2s, 2H), 4,83, 4,84 (2s, 2H), 7,02, 7,04 (t, 1H), 7,56, 7,60 (2d, 1H), 7,68, 7,72 (2dd, 1H).
  • SIMS (m/z): 437 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 9 [[4-[[N-[3-(Piperidin-4-yl)propionyl]-N-methyl)amino]acetyl]- o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat (a) Di-t-butyl-[[4-[[N-[3-(1-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)propionyl]-N-methylamino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diacetat
  • Es wurden 257 mg 3-(1-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4- yl)-propionsäure, 446 mg Di-t-butyl-[[4-[(N-methylamino)acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat-Hydrochlorid, 101 mg N- Methylmorpholin, 442 mg Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP-Reagens) und eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 100 ml Ethylacetat zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden waren, wurde die so erhaltene Mischung mit Wasser gewaschen. Die verwendeten Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgezogen. Die verbleibende Mischung wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei aus der mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 eluierten Fraktion 285 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,04-1,15 (m, 2H), 1,38-1,54 (m, 28H), 1,54-1,75 (m, 4H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,58-2,75 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,98-4,29 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 649 (M&spplus; + 1).
  • (b) Ein Lösung von 250 mg der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 2 ml Trifluoressigsäure wurde während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das verwendete Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen worden war, wurde Ether zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und es wurden die ausgefallenen Kristalle anschließend mittels einer Filtration gesammelt, wobei 168 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,22-1,45 (m, 2H), 1,48-1,68 (m, 3H), 1,77- 2,02 (m, 2H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,85-3,02 (m, 2H), 2,96, 3,13 (s, 3H), 3,29-3,45 (m, 2H), 4,82-5,06 (m, 6H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,66-7,75 (m, 1H).
  • SIMS (m/z): 437 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 10 [[4-[[N-[3-(Piperidin-4-yl)propionyl]amino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat (a) Di-t-butyl-[[4-[[N-[3-(1-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)propionyl]amino]acetyl]-o-phenylen] dioxy]diacetat
  • Es wurden 423 mg 3-(1-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4- yl)-propionsäure, 650 mg Di-t-butyl-[[4-(aminoacetyl)-o- phenylen]dioxy]diacetat, 167 mg N-Methylmorpholin, 730 mg Benzotriazol-1-yloxytris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP-Reagens) und eine katalytische Menge an 4-Dimethylaminopyridin in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst und in der gleichen Art und Weise behandelt, wie dies vorstehend im Rahmen des Beispiels 9, Ziffer (a) beschrieben worden ist, wobei aus der mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 2 : 1 eluierten Fraktion 485 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,05-1,18 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,58-1,70 (m, 5H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2,62- 2,72 (m, 2H), 4,02-4,17 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,69 (s, 4H), 6,53 (brs, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 634 (M&spplus;).
  • (b) 480 mg der im Rahmen der Ziffer (a) hergestellten Verbindung wurden in 5 ml Trifluoressigsäure aufgelöst und in der gleichen Art und Weise behandelt, die vorstehend im Rahmen der Ziffer (b) des Beispiels 9 beschrieben worden war, wobei 380 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,32-1,44 (m, 2H), 1,53-1,67 (m, 3H), 1,88- 1,98 (m, 2H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,34-3,47 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 423 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 11 [[4-[[(Piperidin-4-yl)acetylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy] diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Beispiels 9 beschrieben worden ist.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[(1-t-butyloxycarbonylpiperidin-4- yl)acetyl-amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,25 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 4,09 (brs, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,56 (brs, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H).
  • FDMS (m/z): 620 (M&spplus;).
    • (b) [[4-[[(Piperidin-4-yl)acetylamino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,50 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
    • Beispiel 12 [[4-[[[4-(Piperidin-4-yl)butyryl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Beispiels 9 beschrieben worden ist.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[[4-(1-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-yl)butyryl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,04 (m, 2H), 1,28 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 2H), 1,60-1,72 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 4,07 (brs, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,54 (brs, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,60 (d, 1H).
  • FDMS (m/z): 649 (M&spplus; + 1).
    • (b) [[4-[[[4-(Piperidin-4-yl)butyryl]amino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,25-1,40 (m, 4H), 1,52-1,68 (m, 3H), 1,93 (d, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,40 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H).
    • Beispiel 13 [[4-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl] amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Beispiels 9 beschrieben worden ist.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[[(5-t-butyloxycarbonyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48-1,58 (m, 27H), 2,87 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (q, 1H).
    • (b) [[4-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,08 (m, 2H), 3,37-3,61 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (q, 1H), 8,82 (brs, 1H), 9,09 (brs, 1H).
    • Beispiel 14 [[4-[[(Piperidin-4-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Beispiels 9 beschrieben worden ist.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[(1-t-butyloxycarbonylpiperidin-4- yl)carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (m, 27H), 1,72 (m, 2H), 1,87 (d, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,60 (brs, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H).
  • FDMS (m/z): 606 (M&spplus;).
    • (b) [[4-[[(Piperidin-4-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,91 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,69 (d, 1H).
  • FDMS (m/z): 395 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 15 [[4-[2-[3-(Piperidin-4-yl)propionyl]aminoethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Beispiels 9 beschrieben worden ist, aber mit der Abwandlung, daß außerdem das nachfolgend unter der Ziffer (b) beschriebene Verfahren zusätzlich ausgeführt wurde.
    • (a) Diethyl-[[4-[2-[3-(1-t-butyloxycarbonylpiperidin-4- yl)propionyl]aminoethyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,15 (m, 2H), 1,28 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,56-1,70 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,60-2,78 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 4,07 (brs, 2H), 4,25 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,45 (brs, 1H), 6,74-6,83 (m, 3H).
    • (b) [[4-[2-[3-(1-t-Butyloxycarbonylpiperidin-4-yl) propionyl]aminoethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,05 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,58 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,96-4,30 (m, 4H), 4,67 (S, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,68-6,80 (m, 3H). 150 mg der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Verfahrens gemäß der Ziffer (a) erhaltenen Verbindung wurden mit Hilfe von 1,3 ml einer 1N-Natriumhydroxidlösung hydrolisiert, wobei 121 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
    • (c) [[4-[2-[3-(Piperidin-4-yl)propionyl]aminoethyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,25-1,40 (m, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,83-6,90 (m, 3H).
    • Beispiel 16 [[4-[2-[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Beispiels 15 beschrieben worden ist.
    • (a) Diethyl-[[4-[2-[(5-t-butyloxycarbonyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoethyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,25-1,30 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,79-2,82 (m, 4H), 3,58 (q, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,18-4,27 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 4,68 (d, 4H), 6,75-6,83 (m, 3H), 7,17 (s, 1H).
    • (b) [[4-[2-[(4,5,6,7-Tetraydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]aminoethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,73 (m, 2H), 3,04 (brs, 2H), 3,36-3,39 (m, 4H), 4,14 (brs, 2H), 4,40 (brs, 2H), 4,47 (brs, 2H), 6,75- 6,83 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 8,59 (brs, 1H).
    • Beispiel 17 [[4-[[(1-Amidinopiperidin-4-yl)carbonylamino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure
  • 50 mg der im Rahmen des Beispiels 14 hergestellten Verbindung wurden in konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung aufgelöst, und zu dieser Lösung wurden 16 mg Methylisothioharnstoffsulfat hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Methanol zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden war, wurde die so erhaltene Mischung anschließend noch für eine gewisse Zeit bei Raumtemperatur gerührt und danach unter reduziertem Druck filtriert, wobei 24 mg der Verbindung gemäß dem Titel des Abschnitts in Form eines schwach gelb gefärbten Pulvers erhalten wurden (Ausbeute: 55 %).
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,68 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,67 (d, 1H).
  • FDMS (m/z): 437 (M&spplus; + 1).
    • Referenzbeispiel 1 5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- carbonsäure
  • Es wurden 9,6 ml Di-t-butyldicarbonat zu einer Lösung von 7,6 g 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- carbonsäure in 75 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und es wurden dann 5,8 ml Triethylamin in dieses Gemisch hineintitriert. Nachdem diese Mischung während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und außerdem Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden war, wurde die so erhaltene Mischung mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das verwendete Lösungsmittel abgezogen. Nachdem dann n-Hexan und eine geringe Menge Ether zu dem verbleibenden Rückstand hinzugegeben worden waren, wurden die ausgefallenen Kristalle mit Hilfe einer Filtration gesammelt, wobei 9,36 g der dem Titel des Abschnitts entsprechenden Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 80 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 2,90 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,51 (brs, 2H), 7,56 (s, 1H).
  • SIMS (m/z): 284 (M&spplus; + 1).
    • Referenzbeispiel 2 5-t-Butoxycarbonyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure
  • Es wurden 300 mg der im Rahmen des Referenzbeispiels 1 hergestellten Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und diese Mischung wurde bis auf eine Temperatur von -78 ºC abgekühlt. Nachdem 1,5 ml einer 15-prozentigen Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu dem so erhaltenen Gemisch hinzugefügt worden waren, wurde die Reaktionsmischung während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei einer Temperatur von -78 ºC gerührt. Es wurden anschließend 0,16 ml Methyljodid zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und diese Mischung wurde danach weiterhin gerührt, während sie gleichzeitig über einen Zeitraum von 1,5 Stunden hinweg bis auf Raumtemperatur erhitzt wurde. Nachdem Ethylacetat und Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt worden war, wurde die so erhaltene Mischung mit 1N Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das verwendete Lösungsmittel wurde dann mittels Destillation abgezogen. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei aus der mit einer Mischung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 20 : 1 eluierten Fraktion 153 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 2,85 (brs, 2H), 3,72 (brs, 2H), 4,38 (brs, 2H).
  • SIMS (m/z): 298 (M&spplus; + 1).
    • Referenzbeispiel 3 5-t-Butoxycarbonyl-3-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Referenzbeispiels 2 beschrieben worden ist, aber mit der Abwandlung, daß das vorstehend verwendete Methyljodid durch Benzylbromid ersetzt wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,46 (s, 9H), 2,84 (brs, 2H), 3,66 (brs, 2H), 4,23 (brs, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,15-7,25 (m, 5H).
  • FDMS (m/z): 374 (M&spplus; + 1).
    • Referenzbeispiel 4 5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2- carbonsäure
  • (a) Es wurden 7,11 g Di-t-butyldicarbonat, 6,58 g Triethylamin und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin zu einer Lösung von 5,2 g 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-Hydrochlorid in 60 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem zu der Reaktionsmischung 300 ml Ethylacetat hinzugefügt worden waren und die Mischung danach außerdem mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen worden war, wurde das so erhaltene Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das verwendete Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei aus der mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 2 : 1 eluierten Fraktion 4,67 g 5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin erhalten wurden (Ausbeute: 88 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 2,70 (brs, 2H), 3,68 (brs, 2H), 4,62 (brs, 2H), 6,79 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 239 (M&spplus;).
  • (b) Eine Lösung von 358 mg der im Rahmen der Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bis auf eine Temperatur von -78 ºC abgekühlt, und es wurden 0,96 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu dieser Lösung hinzugefügt. Diese Mischung wurde danach während eines Zeitraumes von 20 Minuten gerührt. Anschließend wurde während eines Zeitraumes von 30 Minuten Kohlenstoffdioxid in das Reaktionsgemisch hineingeblasen. Zu der so erhaltenen Mischung wurde dann Wasser hinzugefügt. Nachdem die somit erhaltene Reaktionsmischung bis auf Raumtemperatur erhitzt worden war und außerdem 500 ml Ethylacetat zu der Mischung hinzugefügt worden waren, wurde die Mischung mit Hilfe einer 5 N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde danach mit Ethylacetat gewaschen und mit Hilfe von konzentrierter Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Nachdem das so erhaltene Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das verwendete Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen, wobei 335 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 2,72 (brs, 2H), 3,68 (brs, 2H), 4,66 (brs, 2H), 7,56 (s, 1H).
  • FDMS (m/z): 283 (M&spplus;).
    • Referenzbeispiel 5 5-t-Butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin- 2-carbonsäure
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Referenzbeispiels 1 beschrieben worden ist.
  • EIMS (m/z): 297 (M&spplus;).
    • Referenzbeispiel 6 6-t-Butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin- 2-carbonsäure
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Referenzbeispiels 1 beschrieben worden ist.
    • Referenzbeispiel 7 5-t-Butoxycarbonyl-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • Es wurden 1,1 ml eines Boran-Methylsulfidkomplexes zu einer Lösung von 3,0 g der im Rahmen des Referenzbeispieles 1 hergestellten Verbindung in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Methanol zu der Reaktionsmischung hinzugfügt worden war, wurde das verwendete Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei aus der mit einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 3 eluierten Fraktion 1,85 g der Verbindung 5-t-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin erhalten wurden (Ausbeute: 64,9 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,82 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,81 (brs, 2H), 3,71 (brs, 2H), 4,43 (brs, 2H), 4,75 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H).
  • (b) Zu einer Lösung von 1,2 g der im Rahmen der Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 20 ml Dichlormethan wurden 1,1 g Pyridiniumchlorochromat hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde danach während eines Zeitraumes von 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Verwendung von FLORISIL filtriert worden war, wurde das Filtrat anschließend eingeengt und schließlich mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei aus der mit einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 3 eluierten Fraktion 1,07 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden (Ausbeute: 89.8 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 2,92 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 9,83 (s, 1H).
    • Referenzbeispiel 8 2-Aminoacetyl-5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
  • (a) Eine Lösung von 255 mg der im Rahmen des Referenzbeispiels 7 hergestellten Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bis auf eine Temperatur von -78 ºC abgekühlt, und es wurden 1,0 ml einer 1,02 M-Methylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran zu dieser so erhaltenen Lösung hinzugefügt. Anschließend wurde die Umsetzung zunächst während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei einer Temperatur von -78 ºC und danach während eines weiteren Zeitraumes von 10 Minuten bei einer Temperatur von -40 ºC durchgeführt. Nachdem Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden war, wurde die so erhaltene Mischung zunächst mit Ethylacetat extrahiert, dann mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden war, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1 : 4 bestehenden Eluentsystemes 203 mg der Verbindung 5-t-Butoxycarbonyl-2-(1-hydroxy)ethyl- 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin erhalten wurden (Ausbeute: 75 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,98 (brs, 1H), 2,80 (brs, 2H), 3,71 (brs, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,04 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H).
  • FDMS (m/z): 283 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden 3 g Molekularsieb des Typs 4A und anschließend unter Eiskühlung 966 mg Pyridiniumchlorochromat zu einer Lösung von 847 mg der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan hinzugefügt. Diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 40 Minuten gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung mit Hilfe von FLORISIL filtriert worden war, wurde das Filtrat anschließend eingeengt, wobei 772 mg der Verbindung 2-Acetyl-5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin erhalten wurden (Ausbeute: 92 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 2,88 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,39 (s, 1H).
  • (c) Es wurden 0,42 ml Triethylamin zu einer Lösung von 342 mg der nach Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 6 ml Dichlormethan hinzugefügt, und diese Mischung wurde bis auf eine Temperatur von -35 ºC abgekühlt. Nachdem zu der Mischung außerdem noch 0,31 ml Trimethylsilyltrifluormethansulfonat hinzugefügt worden waren, wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 25 Minuten gerührt. Nachdem anschließend 227 mg N-Bromsuccinimid hinzugefügt worden waren, wurde die Reaktionsmischung für einen Zeitraum von weiteren 10 Minuten bei einer Temperatur von -35 ºC gerührt. Dann wurde die Mischung mit Ether verdünnt, anschließend zunächst mit Wasser, dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
  • Nachdem das Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden war, wurde der Rückstand in 12 ml Dimethylformamid aufgelöst. Es wurden dann 87 mg Natriumazid zu der Lösung hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde anschließend während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt, zunächst mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden war, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 10 bestehenden Eluentsystemes 188 mg der Verbindung 2-Azidoazetyl-5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin erhalten wurden (Ausbeute: 48 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 2,90 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,39 (s, 1H).
  • FDMS (m/z): 322 (M&spplus;).
  • (d) Es wurden 0,7 ml einer 1N Salzsäure und 62 mg 10- prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung von 188 mg der nach Ziffer (c) hergestellten Verbindung in 10 ml Ethanol hinzugefügt, und es wurde bei einer normalen Temperatur sowie unter Atmosphärendruck während eines Zeitraumes von 70 Minuten eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem der Katalysator dann mit Hilfe einer Filtration unter Verwendung von Cellit entfernt worden war, wurde das Filtrat anschließend eingeengt, wobei die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form ihres Hydrochlorids erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,49 (s, 9H), 2,98 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,76 (brs, 2H), 4,58 (brs, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).
    • Referenzbeispiel 9 Di-t-butyl[[4-(aminoacetyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • (a) Es wurden 25 g 4-Chloracetylcatechin zu einer Suspension von 41,4 ml t-Butylbromacetat und 39 g Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, anschließend zunächst mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden war, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 bestehenden Eluentsystemes 29,1 g einer Mischung erhalten wurde, die einerseits aus der Verbindung Di-t-butyl[[4-(chloracetyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat und andererseits aus der Verbindung Di-t- butyl[[4-(bromacetyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat bestand.
  • Es wurden 2,4 g Natriumazid zu einer Lösung des wie vorstehend beschrieben erhaltenen Gemisches (15,25 g) in 300 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, anschließend zunächst mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden war, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 2 bestehenden Eluentsystemes 11,2 g der Verbindung Di-t-butyl[[4-(azidoacetyl)-o- phenylen]dioxy]diacetat erhalten wurden (Ausbeute: 38 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,26- 7,49 (m, 2H).
  • EIMS (m/z): 421 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden 30 ml einer iN Salzsäure und 500 mg 10-prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung von 10 g der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 200 ml Methanol hinzugefügt, und es wurde bei Raumtemperatur sowie unter Atmosphärendruck während eines Zeitraumes von 4 Stunden eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem die Reaktionsmischung filtriert worden war, wurde das Filtrat eingeengt, danach in Wasser aufgelöst und lyophilisiert, wobei 10,2 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form ihres Hydrochlorids erhalten wurden (Ausbeute: 99,6 %).
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,47 (s, 18H), 4,63 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,53-7,72 (m, 2H).
    • Referenzbeispiel 10 3,4-(Di-t-butoxycarbonylmethyloxy)benzoesäure
  • (a) Es wurden 3,8 ml Benzylalkohol und 139 mg p-Toluolsulfonsäure zu einer Lösung von 1,13 g 3,4-Dihydroxybenzoesäure in 50 ml Benzol hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 2 Tagen in der Anwesenheit eines Molekularsiebes vom Typ 4A am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde eine weitere Menge von 1,5 ml Benzylalkohol hinzugefügt. Danach wurde die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nachdem man die Reaktionsmischung stehengelassen hatte, um sie abzukühlen, wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit Ethylacetat extrahiert, dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde anschließend mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die organische Schicht zunächst mit Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das verwendete Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 30 : 1 bestehenden Eluentsystemes 953 mg der Verbindung Benzyl-3,4-dihydrokybenzoat erhalten wurden (Ausbeute: 53 %).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 5,26 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36-7,60 (m, 7H), 9,38 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
  • EIMS (m/z): 378 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden unter Eiskühlung 1,02 g Kaliumcarbonat und 1,14 ml t-Butylbromacetat zu einer Lösung von 860 mg der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 12 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die so erhaltene Mischung mit Ethylacetat verdünnt worden war, wurde sie anschließend zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden war, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 10 bestehenden Eluentsystemes 1,56 g der Verbindung Benzyl-3,4-(di-t-butoxycarbonylmethyloxy)benzoat erhalten wurden (Ausbeute: 94 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,45 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 4,63 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 472 (M&spplus;).
  • (c) Es wurden 119 mg 10-prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung von 562 mg der nach Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 20 ml Ethanol hinzugefügt, und es wurde bei Raumtemperatur sowie unter Atmosphärendruck während eines Zeitraumes von 40 Minuten eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem der Katalysator mit Hilfe einer Filtration unter Verwendung von Cellit aus der Reaktionsmischung entfernt worden war, wurde das Filtrat eingeengt, wobei 472 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden (Ausbeute: 100 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 4,65 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,0; 8,6 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 382 (M&spplus;).
    • Referenzbeispiel 11 Di-t-butyl-[[4-[(N-methylamino)acetyl]-o-phenylen]dioxy] diacetat
  • (a) Es wurden unter Eiskühlung 20 ml Benzylchlorformiat und 22 ml Pyridin zu einer Lösung von 21,8 g Adrenalonhydrochlorid in 200 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem zusätzlich auch noch weitere 11 ml Pyridin und 10 ml Benzylchlorformiat zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden waren, wurde die Umsetzung während eines Zeiträumes von weiteren zwei Tagen fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach unter reduziertem Druck eingeengt. Nachdem man zu der so erhaltenen Lösung 300 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung und 20 ml einer 5N Natriumhydroxidlösung hinzugefügt hatte, wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde dann mit Hilfe einer Destillation abgezogen, und der so erhaltene Rückstand wurde mit Ether gewaschen. Nachdem man zu dieser etherischen Lösung Wasser hinzugefügt hatte, wurde die so erhaltene Mischung unter Eiskühlung mit Hilfe einer 5N-Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 2,5 angesäuert. Die ausgefallenen Niederschläge wurden anschließend mit Hilfe einer Filtration gesammelt, dann zunächst mit Wasser und anschließend mit Ether gewaschen und danach getrocknet, wobei 17,9 g der Verbindung N-Benzyloxycarbonyladrenalon entstanden. (Ausbeute: 56,8 %).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,90 und 3,96 (beides dublettierte Singulett-Signale, 3H), 4,65 und 4,69 (beides dublettierte Singulett-Signale, 3H), 5,02 und 5,10 (beides dublettierte Singulett-Signale), 6,81 (brs, 1H), 7,16-7,45 (m, 7H).
  • EIMS (m/z): 315 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden 1,3 ml t-Butylbromacetat und 2,2 g Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 1,23 g der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 15 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei einer Temperatur von 60 ºC gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, danach zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden waren, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 7 : 1 bestehenden Eluentsystemes 2,08 g der Verbindung Di-t-butyl[[4-[(N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino)acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat erhalten wurden (Ausbeute: 98 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 3,00 und 3,01 (beides dublettierte Singulett-Signale, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,10 und 5,18 (beides dublettierte Singulett- Signale, 2H), 6,78 und 6,81 (beides dublettierte Dublett- Signale, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23-7,41 (m, 5H), 7,44 und 7,48 (beides dublettierte Dublett-Signale, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 und 7,57 (beides dublettierte dd-Signale, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H).
  • (c) Es wurden 7,5 ml einer 1N-Salzsäure und 400 mg 5- prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung von 4 g der nach Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 50 ml Methanol hinzugefügt, und es wurde bei einer normalen Temperatur sowie unter Atmosphärendruck während eines Zeitraumes von 3 Stunden eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem die Reaktionsmischung filtriert worden war, wurde das Filtrat eingeengt. Anschließend wurde Wasser zu dem Rückstand hinzugefügt. Danach wurde die so erhaltene Mischung lyophilisiert, wobei 3,3 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines Hydrochlorids erhalten wurden (Ausbeute: 100 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,49 (18H), 2,80 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,1; 8,5 Hz, 1H).
    • Referenzbeispiel 12 Diphenylmethyl-3-(4-aminoacetyl)phenylpropionat
  • (a) Es wurden 2,57 g Diphenyldiazomethan zu einer Lösung von 3 g 3-(4-Chloracetyl)phenylpropionat in Methanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionslösung filtriert worden war, wurde das Filtrat eingeengt und danach mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 2 bestehenden Eluentsystemes 4 g der Verbindung Diphenylmethyl- 3-(4-chloracetyl)phenylpropionat erhalten wurden (Ausbeute: 76,9 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,24-7,35 (m, 12H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
  • (b) Es wurden 1,17 g Natriumazid zu einer Lösung von 3,55 g der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 10 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, danach zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden waren, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 3 bestehenden Eluentsystemes 3,3 g der Verbindung Diphenylmethyl-3-(4-azidoacetyl)phenylpropionat erhalten wurden (Ausbeute: 83,9 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 2,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 12H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
  • (c) Es wurde eine gewisse Menge einer 1N Salzsäure und 50 mg 10-prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung von 1 g der nach Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 20 ml Methanol hinzugefügt, und es wurde bei Raumtemperatur sowie unter Atmosphärendruck während eines Zeitraumes von 3 Stunden eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem die Reaktionsmischung filtriert worden war, wurde das Filtrat eingeengt, in Wasser aufgelöst und anschließend lyophilisiert, wobei 1 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines Hydrochlorids erhalten wurde (Ausbeute: 97,4 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,24-7,31 (m, 10 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
    • Referenzbeispiel 13 2-(2-Amino-1-hydroxy)ethyl-5-(t-butoxycarbonylmethyl)oxypyridin
  • (a) Es wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 5,0 g 5-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin in 10 ml Dimethylformamid in eine Suspension, bestehend aus 1,6 g Natriumhydroxid (60 % Reinheit) in 10 ml Dimethylformamid hineintitriert. Nach dem Ablauf von 10 Minuten wurde die so erhaltene Mischung bis auf Raumtemperatur erwärmt und während eines Zeitraumes von 15 Minuten gerührt. Nachdem zu der Reaktionsmischung unter Eiskühlung 6 ml t-Butylbromacetat hinzugefügt worden waren, wurde die so erhaltene Mischung zunächst unter fortgesetzter Eiskühlung während eines Zeitraumes von 10 Minuten und danach während eines Zeitraumes von weiteren 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser und anschließend mit einer Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden waren, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus Chloroform und einer aus Chloroform und Methanol bestehenden Mischung mit einem Mischungsverhältnis von 50 : 1 bestand, 8,16 g der Verbindung 5-(t-Butoxycarbonylmethyl)oxy-2-hydroxymethylpyridin erhalten wurden (Ausbeute: 85 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 3,35-3,45 (brs, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,8; 8,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 239 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden unter Eiskühlung 19 g Mangandioxid zu einer Lösung von 10,5 g der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 250 ml Dichlormethan hinzugefügt. Diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei in einem Zeitabstand von jeweils etwa 1 bis 1,5 Stunden während dieses Zeitraumes jeweils weitere 10 g Mangandioxid zu der Reaktionsmischung hinzugefügt wurden. Nachdem das Reaktionsgemisch dann mit Hilfe von Cellit filtriert worden war, wurde das erhaltene Filtrat anschließend eingeengt, wobei 8,95 g der Verbindung 5-(t-Butoxycarbonylmethyl)oxy-2-formylpyridin erhalten wurden (Ausbeute: 86 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 4,66 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 2,7; 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,0 (81 1H).
  • EIMS (m/z): 237 (M&spplus;).
  • (c) Eine Lösung von 6,2 g der nach der vorstehenden Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 200 ml Tetrahydrofuran wurde bis auf eine Temperatur von -40 ºC abgekühlt, und es wurden dann 27 ml einer 1,02 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran in diese erstgenannte Lösung hineintitriert. Nach dem Ablauf von 30 Minuten wurde Wasser zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden waren, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 bestehenden Eluentsystemes 5,2 g der Verbindung 5-(t-Butoxycarbonylmethyl)-oxy-2-(1-hydroxy)ethylpyridin erhalten wurden (Ausbeute: 79 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 3,91 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,86 (dq, J = 4,6; 6,5 Hz, 1H), 7,22-7,23 (m, 2H), 8,22 (t, J = 1,5 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 253 (M&spplus;).
  • (d) 3,31 g der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (c) hergestellten Verbindung wurden in der gleichen Art und Weise behandelt, die vorstehend im Rahmen der Ziffer (b) beschrieben wurde, wobei 3,33 g der Verbindung 2-Acetyl-5-(t-butoxycarbonylmethyl)-oxypyridin erhalten wurden (Ausbeute: 100 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 2,68 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 7,23 (dd, J = 3,1; 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 251 (M&spplus;).
  • (e) Es wurden zunächst 0,65 ml Triethylamin zu einer Lösung von 468 mg der nach der vorstehenden Ziffer (d) hergestellten Verbindung in 10 ml Dichlorethan hinzugefügt, ehe anschließend unter Eiskühlung 0,4 ml Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in die so erhaltene Mischung hineintitriert wurden. Die dabei erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 30 Minuten gerührt. Danach wurde das verwendete Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde anschließend mit Ether extrahiert. Nachdem der Ether abgezogen worden war, wurde der so erhaltene Rückstand in 10 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und es wurden unter Eiskühlung 353 mg der Verbindung N-Bromsuccinimid zu der so erhaltenen Mischung hinzugefügt. Nachdem diese Reaktionsmischung während eines Zeitraumes von 30 Minuten gerührt worden war, wurde die Mischung mit Ether verdünnt, zunächst mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel durch Destillation abgezogen worden waren, wurde zu dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand Hexan hinzugefügt. Die erhaltenen Kristalle wurden anschließend mit Hilfe einer Filtration gesammelt, wobei 451 mg der Verbindung 2-Bromacetyl-5-(t-butoxycarbonylmethyl)oxypyridin erhalten wurden (Ausbeute: 73 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 4,56 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 2,8; 8,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 329, 331 (M&spplus;).
  • (f) Es wurden 95 mg Natriumazid zu einer Lösung von 427 mg der nach Ziffer (e) hergestellten Verbindung in 10 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser und danach mit einer Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden waren, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Toluol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 30 : 1 bestehenden Eluentsystemes 297 mg der Verbindung 2-Azidoacetyl-5-(t-butoxycarbonylmethyl)-oxypyridin erhalten wurden (Ausbeute: 79 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 4,64 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 2,8; 8,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 293 (M&spplus; + 1).
  • (g) Es wurden 0,52 ml einer 1N Salzsäure und 22 mg 10-prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung der nach Ziffer (f) hergestellten Verbindung in 4 ml Ethanol hinzugefügt, und es wurde bei Raumtemperatur sowie unter Atmosphärendruck während eines Zeitraumes von 1 Stunde eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem die so erhaltene Reaktionsmischung mit Hilfe von Cellit filtriert worden war, wurde das Filtrat anschließend eingeengt, wobei 72 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines Hydrochlorids erhalten wurden (Ausbeute: 100 %).
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,52 (s, 9H), 3,31 (dd, J = 9,0; 13,1 Hz, 1H), 3,55(dd, J = 3,3; 13,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 5,40 (dd, J = 3,3; 9,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,8; 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 269 (M&spplus; + 1).
    • Referenzbeispiel 14 Ethyl-4-(2-aminoethyl)phenoxyacetat
  • (a) Es wurden 5 ml Triethylamin und 8,4 ml Di-t-butyldicarbonat zu einer Lösung von 5 g Tyramin in 50 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur gerührt, die im Bereich von Eiskühlung bis zur Raumtemperatur lag. Nachdem die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurden die verwendeten Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 30 : 1 bestehenden Eluentsystemes 8,5 g der Verbindung N-t-Butoxycarbonyltyramin erhalten wurden (Ausbeute: 99 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,44 (s, 9H), 2,70 (brs, 2H), 3,32 (brs, 2H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
  • FDMS (m/z): 237 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden 0,98 ml Ethylbromacetat und 1,4 g Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 2 g der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 20 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand dann mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 50 : 1 bestehenden Eluentsystemes 2,5 g der Verbindung Ethyl-[4-(2-t-butoxycarbonylamino)ethyl]phenoxyacetat erhalten wurden (Ausbeute: 90 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,73 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
  • EIMS (m/z): 323 (M&spplus;).
  • (c) Es wurden 3 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 2 g der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 3,3 ml Anisol hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend zunächst mit n-Hexan gewaschen und danach in Wasser aufgelöst und lyophilisiert, wobei die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form des entsprechenden Trifluoracetats erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
    • Referenzbeispiel 15 t-Butyl-4-(aminoacetyl)phenoxyacetat
  • (a) Es wurden 12,2 g Kaliumcarbonat und 16,2 ml t-Butylbromacetat zu einer Lösung von 10 g p-Acetylphenol in 50 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt wdrden war, wurde der so erhaltene Rückstand anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel mit Hilfe einer Destillation abgezogen worden waren, wurden die auf diese Weise erhaltenen Kristalle mit n- Hexan gewaschen, wobei 17,7 g der Verbindung t-Butyl-4- acetylphenoxyacetat erhalten wurden (Ausbeute: 96 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 2,56 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
  • EIMS (m/z): 250 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden zunächst 0,68 ml Triethylamin und anschließend 0,44 ml Trifluormethansulfonat zu einer Lösung von 500 mg der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 5 ml 1,2-Dichlorethan hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem außerdem danach noch 0,1 ml Trimethylsilyltrifluormethansulfonat zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden waren, wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von weiteren 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde dann im Zuge einer Dekantation mit Ether extrahiert. Nachdem der besagte Ether abgezogen worden war, wurde der so erhaltene Rückstand zunächst in 5 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und es wurden anschließend unter Eiskühlung 374 mg N-Bromsuccinimid hinzugefügt. Dann wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt und in dieser Reihenfolge zunächst mit Wasser, dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend erneut mit Wasser gewaschen- um schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet zu werden. Dann wurden die verwendeten Lösungsmittel abgezogen, wobei 650 mg der Verbindung t-Butyl- 4-bromacetylphenoxyacetat erhalten wurden (Ausbeute: 95 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 4,40 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
  • EIMS (m/z): 330 (M&spplus;).
  • (c) Es wurden 156 mg Natriumazid zu einer Lösung von 660 mg der nach Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 6 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 5 : 1 bestehenden Eluentsystemes 537 mg der Verbindung t-Butyl-4-azidoacetylphenoxyacetat erhalten wurden (Ausbeute: 92 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 4,51 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
  • (d) Es wurden 2,2 ml einer 1N Salzsäure und 50 mg 10- prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung der nach Ziffer (c) hergestellten Verbindung in 8 ml Ethanol hinzugefügt, und es wurde bei Raumtemperatur sowie unter Atmosphärendruck während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde dann mit Hilfe von Cellit filtriert. Nachdem das Filtrat anschließend eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand zunächst in Wasser aufgelöst, dann mit Ether gewaschen und schließlich lyophilisiert, wobei die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines Hydrochlorids erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,48 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
  • FDMS (m/z): 265 (M&spplus;).
    • Referenzbeispiel 16 Di-t-butyl [[5-(aminoacetyl)-m-phenylen]dioxy]diacetat
  • Ausgehend von 3',5'-Dihydroxyacetophenon wurde die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Referenzbeispiels 15 beschrieben worden ist.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,51 (s, 18H), 4,56 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,84 (s, 2H).
  • EIMS (m/z): 395 (M&spplus;).
    • Referenzbeispiel 17 t-Butyl-3-(aminoacetyl)phenoxyacetat
  • Ausgehend von m-Acetylphenol wurde die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Referenzbeispiels 15 beschrieben worden ist.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,49 (s, 9H), 4,57 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,65 (m, 1H).
    • Referenzbeispiel 18 Di-t-butyl [[4-(aminoacetyl)-m-phenylen]dioxy]diacetat
  • Ausgehend von 2',4'-Dihydroxyacetophenon wurde die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Referenzbeispiels 15 beschrieben worden ist.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,57 (s, 9H), 1,59 (s, 9H), 4,63 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
    • Referenzbeispiel 19 t-Butyl [[4-(aminoacetyl)-2-methoxy]phenoxyacetat
  • (a) Es wurden 10,5 g Natriumazid zu einer Lösung von 25 g 4-Chloracetylcatechin in 200 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel abgezogen worden war, wurde der so erhaltene, feste Rückstand mit Hilfe einer Lösung gereinigt, die aus einer Mischung von n-Hexan und Ether im Mischungsverhältnis von 5 : 1 bestand, wobei 23,2 g der Verbindung 4-Azidoacetylcatechin erhalten wurden (Ausbeute: 90 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 4,59 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H).
  • EIMS (m/z): 193 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden 0,76 ml t-Butylbromacetat und 716 mg Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 1 g der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 10 ml Aceton hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 50 : 1 bestehenden Eluentsystemes 318 mg der Verbindung t-Butyl-4-azidoacetyl-3- hydroxyphenoxyacetat erhalten wurden (Ausbeute: 20 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,1; 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
  • (c) Es wurden 340 mg Kaliumcarbonat und 0,5 ml Methyljodid zu einer Lösung von 500 mg der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 5 ml Aceton hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem anschließend noch eine zusätzliche Menge von 0,5 ml Methyljodid hinzugefügt worden war, wurde die so erhaltene Mischung während eines weiteren Zeitraumes von 1 Stunde bei einer Temperatur von 50 ºC gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann zunächst mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines aus einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 50 : 1 bestehenden Eluentsystemes 400 mg der Verbindung t-Butyl-4-azidoacetyl-3-methoxyphenoxyacetat erhalten wurden (Ausbeute: 76 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (s, 9H), 3,95 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (1H, dd, J = 2,0; 8,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).
  • EIMS (m/z): 321 (M&spplus;).
  • (d) Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in Form des entsprechenden Hydrochlorids in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Referenzbeispiels 15 beschrieben worden ist.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,48 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,9; 8,6 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 295 (M&spplus;).
    • Referenzbeispiel 20 Diethyl [[4-(2-aminoethyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde in Form des entsprechenden Trifluoracetats in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend bereits im Rahmen des Referenzbeispiels 14 beschrieben worden ist.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,29 (m, 6H), 2,90 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 4,25 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,79 (m, 3H), 7,95 (brs, 2H).
    • Referenzbeispiel 21 Diethyl [[4-(aminoacetyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • (a) Es wurde zu einer Lösung von 15,7 ml Ethylbromacetat und 19,5 g Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton eine Lösung von 13 g der im Rahmen der Ziffer (a) des Referenzbeispiels 19 hergestellten Verbindung in 100 ml Aceton hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die unlöslichen Bestandteile der Mischung mit Hilfe einer Filtration entfernt worden waren, wurden die verwendeten Lösungsmittel abgezogen. Anschließend wurden die so erhaltenen Kristalle mittels einer Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 11,1 g der Verbindung Diethyl-[[4-(azidoacetyl)-o-phenylen]dioxy]-diacetat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,27 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H).
  • (b) Es wurden 4,9 ml einer 1N Salzsäure und 90 mg 5-prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung der nach Ziffer (a) hergestellten Verbindung (1 g) in 45 ml Ethanol hinzugefügt, und es würde bei Raumtemperatur sowie unter Atmosphärendruck während eines Zeitraumes von 1 Stunde eine katalytische Hydrierung durchgeführt. Nachdem der Katalysator mit Hilfe einer Filtration unter Verwendung von Cellit aus der Reaktionsmischung entfernt worden war, wurde das verwendete Lösungsmittel abgezogen. Die ausgefallenen Kristalle wurden dann mit Hilfe einer Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und anschließend getrocknet, wobei die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form ihres entsprechenden Hydrochlorids erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ : 1,31 (t, J = 7 Hz, 6H), 4,27 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,47 (brs, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H).
    • Beispiel 18 [[4-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • (a) Es wurden 7,0 g Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat und 2,3 ml N-Methylmorpholin zu einer Lösung von 3,0 g der im Rahmen des Referenzbeispiels 1 hergestellten Verbindung in 20 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem man der Reaktionsmischung zusätzlich 4,6 g der im Rahmen des Referenzbeispiels 9 hergestellten Verbindung hinzugefügt hatte, wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von einer weiteren Stunde erneut bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das verwendete Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der dabei erhaltene Rückstand wurde danach in Ethylacetat eingetragen. Die so erhaltene Mischung wurde dann mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel abgezogen worden war, wurde der verbleibende Rückstand schließlich mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei aus der mit Hilfe einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 eluierten Fraktion 3,56 g der Verbindung Di-t-butyl-[[4-[[[(5-t-butyloxycarbonyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diacetat erhalten wurden (Ausbeute: 50,9 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48-1,58 (27 H), 2,87 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,9; 8,3 Hz, 1H).
  • (b) Es wurden 5 ml Anisol und 20 ml Trifluoressigsäure zu den besagten 3,56 g der unter der vorstehenden Ziffer (a) erwähnten Verbindung hinzugefügt, und die dabei erhaltene Mischung wurde zunächst während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Isopropylether zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden war, wurden die ausgefallenen Kristalle mit Hilfe einer Filtration gesammelt, wobei 2,95 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden (Ausbeute: 97,3 %).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,08 (m, 2H), 3,37-3,61 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8; 8,8 Hz, 1H), 8,82 (brs, 1H), 9,09 (brs, 1H).
  • Die im Rahmen der Beispiele 19 bis 38 hergestellten Verbindungen wurden jeweils in der gleichen Art und Weise hergestellt, die vorstehend im Rahmen des Beispiels 18 beschrieben worden ist.
    • Beispiel 19 [[4-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]- N-methylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 11 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl [[4-[[[(5-t-butyloxycarbonyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-N- methylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (27 H), 2,83 (brs, 2H), 3,31 (brs, 3H), 3,71 (brs, 2H), 4,46 (brs, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,82 (brs, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,82-7,50 (m, 4H).
  • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,07 (brs, 2H), 3,33 (brs, 3H), 3,45 (brs, 2H), 4,22 (brs, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,95 (brs, 2H), 7,01-7,66 (m, 4H).
    • Beispiel 20 3-[4-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl] aminoacetyl]phenyl]propionsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 12 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Diphenylmethyl 3-[4-[[(5-t-butyloxycarbonyl-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]aminoacetyl]phenyl]propionat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 2H), 3,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,51 (brs, 2H), 4,87 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,03 (brs, 1H), 7,28-7,34 (m, 10H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 638 (M&spplus;).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,4, 6,2 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 4,4, 8,5 Hz, 2H).
  • FDMS (m/z): 372 (M&spplus;).
    • Beispiel 21 2-[1-Hydroxy-2-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonylamino]ethyl]pyridin-5-yloxyessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 13 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) t-Butyl-2-[2-[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonylamino]-1- hydroxyethyl]-pyridin-5-yloxyacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 2,84 (brs, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,60 (ddd, J = 2,8; 6,4; 13,8 Hz, 1H), 3,71 (brs, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,60-4,80 (brs, 1H), 4,90 (dd, J = 2,8; 6,4 Hz, 1H), 6,51 (brt, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 2,8; 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 533 (M&spplus;).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 3,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,82 (ABbq, J = 5,1; 1,14; 4 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,34 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,8; 9,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 378 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 22 4-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-carbonyl]aminoacetyl]phenoxyessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 15 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) t-Butyl 4-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]phenoxyacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 2,87 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,85 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
  • EIMS (m/z): 530 (M&spplus;).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 375 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 23 [[5-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-m-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 16 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[5-[[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5-6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-m-phenylen]dioxy]diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 1,51 (18 H), 2,87 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,50 (brs, 2H), 4,55 (s, 4H), 4,84 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,76 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (brs, 1H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,74 (s, 4H), 4,80 (s, 2H), 6,84 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H).
  • FDMS (m/z): 449 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 24 3-[[4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl] aminoacetyl]phenoxyessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 17 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) t-Butyl-3-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]phenoxyacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,88 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,89 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,99 (brs, 1H), 7,20 (dd, J = 2,6; 8,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,22 (brs, 2H), 3,58 (brs, 2H), 4,32 (brs, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 375 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 25 [[4-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-m-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 18 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl [[4-[[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-m-phenylen]dioxy]diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,85 (brs, 2H), 3,72 (brs, 2H), 4,48 (brs, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,87 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,1; 8,9 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,19 (brs, 2H), 3,57 (brs, 2H), 4,31 (brs, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,64 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 449 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 26 4-[[4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl] aminoacetyl]-2-methoxyphenoxyessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 19 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) t-Butyl-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-3- methoxyphenoxyacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,89 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,50 (brs, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,86 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (brs, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,0; 8,3 Hz, 1H).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,31 (brs, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,8; 8,5 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 405 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 27 [[4-[[[(3-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 2 und 9 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[[(5-t-butoxycarbonyl-3-methyl- 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]-acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,42 (s, 3H), 2,84 (brs, 2H), 3,72 (brs, 2H), 4,38 (brs, 2H), 4,66 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,90 (brs, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,0; 8,3 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 675 (M&spplus; + 1).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,32 (s, 3H), 3,04 (brs, 2H), 3,43 (brs, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,67 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8; 8,5 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 463 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 28 [[4-[[[(3-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 3 und 9 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[[(3-benzyl-5-t-butoxycarbonyl- 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]-acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,84 (brs, 2H), 3,83 (brs, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,82 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (brs, 1H), 7,17-7,26 (m, 5H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,8; 8,5 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 751 (M&spplus; + 1).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,01 (brs, 2H), 3,88 (brs, 2H), 4,25 (brs, 2H), 4,68 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17-7,29 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 539 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 29 [[4-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 4 und 9 erhaltenen Verbindungen hergestellt. Diese Verbindung ist mit der im Rahmen des Beispiels 13 erhaltenen Verbindung identisch.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,72 (brs, 2H), 3,69 (brs, 2H), 4,64 (brs, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,9 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 660 (M&spplus;).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,81 (brs, 2H), 3,23 (brs, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,83 (brs, 1H); die Signale, die den nicht aufgeführten 6 Wasserstoffatomen entsprechen würden, überlappen mit dem Signal des Lösungsmittels.
  • FDMS (m/z): 449 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 30 [[4-[[[(5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-2-yl) carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 5 und 9 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[[(5-t-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]azepin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD) δ : 1,37-1,55 (27 H), 1,88 (s, 2H), 2,75-3,10 (m, 3H), 3,64-3,79 (m, 2H), 4,32-4,43 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,78-4,87 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 674 (M&spplus; + 1).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 1,87-2,02 (m, 2H), 2,95-3,13 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,51-4,86 (m, 6H), 6,98 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51-7,76 (m, 2H), 8,75 (brs, 1H).
  • FDMS (m/z): 463 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 31 [[4-[[[(5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-yl) carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 6 und 9 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[[(5-t-butoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47-1,54 (27 H), 2,79-3,06 (m, 4H), 3,49- 3,70 (m, 4H), 4,67 (s, 2H), 4,70 (s, 6H), 4,84 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,9; 8,4 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 463 (M&spplus; + 1).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,85-2,39 (8 H), 4,57-4,86 (m, 6H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,69 (brs, 1H).
  • FDMS (m/z): 463 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 32 [[4-[N-[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl] methyl]carbamoyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 8 und 10 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[N-(5-t-butyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]carbonyl]-o-phenylen]dioxy]-diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,92 (brt, 2H), 3,75 (brt, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,66 (s, 4H), 4,80 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0; 7,8 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 661 (M&spplus; + 1).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,10 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,60 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H).
    • Beispiel 33 Diethyl [[4-[[2-[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl) carbonyl]amino]ethyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 20 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Diethyl-[[4-[[2-[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]ethyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,28 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,81 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,22 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,75-7,17 (m, 4H).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 4,22 (m, 4H), 4,28 (s, 4H), 4,70 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,82 (dd, J = 3,6; 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H).
    • Beispiel 34 Diethyl [[4-[[[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl) carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 21 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Diethyl-[[4-[[2-[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,28-1,32 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,87 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,25-4,31 (m, 4H), 4,49 (brs, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,8 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 604 (M&spplus;).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,29 (t, J = 7 Hz, 6H), 3,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,82 (s, 4H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,8 Hz, 1H).
    • Beispiel 35 [[4-[[N-[3-(Piperidin-4-yl)propionyl]amino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von der Verbindung 3-(1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-propionsäure und der im Rahmen des Referenzbeispiels 9 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[N-[3-(1-t-butoxycarbonylpiperidin- 4-yl)propionyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,05-1,18 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,58-1,70 (m, 5H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2,62- 2,72 (m, 2H), 4,02-4,17 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,69 (s, 4H), 6,53 (brs, 1H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H); 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 634 (M&spplus;).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,32-1,44 (m, 2H), 1,53-1,67 (m, 3H), 1,88- 1,98 (m, 2H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,34-3,47 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H); 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 423 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 36 [[4-[[N-[4-(Piperidin-4-yl)butyryl]amino]acetyl]-o-phenylen] dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von der Verbindung 4-(1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-buttersäure und der im Rahmen des Referenzbeispiels 9 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[N-[4-(1-t-butoxycarbonylpiperidin- 4-yl)butyryl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,04 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,60-1,72 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 4,07 (brs, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,54 (brs, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,60 (dd, J = 2,1; 8,5 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 649 (M&spplus; + 1).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,25-1,40 (m, 4H), 1,52-1,68 (m, 3H), 1,93 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,96 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,9; 8,3 Hz, 1H).
    • Beispiel 37 [[4-[[N-[2-(Piperidin-4-yl)acetyl]-N-methylamino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von der Verbindung 2-(1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)essigsäure und der im Rahmen des Referenzbeispiels 11 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • (a) Di-t-butyl-[[4-[[N-[2-(1-t-butoxycarbonylpiperidin- 4-yl)acetyl]-N-methylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat.
  • FDMS (m/z): 634 (M&spplus;).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,48, 1,51 (m, 2H), 1,92, 2,00 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,28, 2,54 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,96, 3,15 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,04, 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45, 7,49 (s, 1H), 7,67, 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
    • Beispiel 38 3-[4-[N-[3-(Piperidin-4-yl)propionyl]amino]acetyl]phenylpropionsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von der Verbindung 3-(1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-propionsäure und der im Rahmen des Referenzbeispiels 12 erhaltenen Verbindung hergestellt.
    • (a) Diphenylmethyl-3-[4-[N-[3-(1-t-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)propionyl]amino]acetyl]phenylpropionat.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,06-1,18 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 1,60-1,73 (m, 4H), 2,34 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,61-2,73 (m, 2H), 2,78 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,02-4,15 (m, 1H), 4,71 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,24-7,34 (m- 12H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 613 (M&spplus; + 1).
    • (b) Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,34-1,46 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,98 (d, J = 14 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,93-3,08 (m, 4H), 3,43 (d, J = 13 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H).
  • SIMS (m/z): 347 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 39 4-[2-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenoxyessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde ausgehend von den im Rahmen der Referenzbeispiele 1 und 14 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
    • (a) Ethyl-4-[2-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]ethyl]phenoxyacetat
  • Diese Verbindung wurde entsprechend der Methode hergestellt, die im Rahmen des Beispiels 1, Ziffer (a) beschrieben worden ist.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,63 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,71 (brs, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,45 (brs, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
  • EIMS (m/z): 488 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden 2,6 ml 1N Natriumhydroxidlösung zu einer Lösung von 250 mg der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung in Ethanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurden außerdem noch Ethylacetat und Wasser zu der Mischung hinzugegeben. Anschließend wurde die so erhaltene Mischung mit Hilfe einer 1N Salzsäure angesäuert. Danach wurde die organische Schicht zunächst mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schlielich unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 214 mg der Verbindung 4-[2-[[(5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl) carbonyl]amino]ethyl]phenoxyessigsäure erhalten wurden (Ausbeute: 91 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 2,92 (m, 4H), 3,45 (brs, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,53 (brs, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,87 (brs, 2H), 7,10 (brs, 2H), 7,27 (s, 1H).
  • FDMS (m/z): 461 (M&spplus; + 1).
  • (c) Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde gemäß der Methode hergestellt, die im Rahmen des vorstehenden Beispiels 1, Ziffer (b) beschrieben worden ist.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 2,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H).
  • FDMS (m/z): 361 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 40 [[4-[2-[N-[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]amino]ethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • (a) Es wurden 822 mg der im Rahmen des vorstehenden Referenzbeispiels 20 hergestellten Verbindung und 235 mg Natriumcyanoborhydrid zu einer Lösung von 500 mg der im Rahmen des vorstehenden Referenzbeispiels 7 hergestellten Verbindung in 20 ml Methanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Im Zuge der Elution mit Hilfe eines aus Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 10 : 1 bestehenden Eluentsystems wurden 530 mg der Verbindung Diethyl [[4-[2-[N- [(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)methyl]amino]ethyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat erhalten (Ausbeute: 49,1 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,28 (m, 6H), 1,48 (s, 9H), 2,80 (m, 6H), 3,78 (brs, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,24 (m, 4H), 4,41 (brs, 2H), 4,69 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 6,75-6,85 (m, 3H).
  • (b) Es wurden 5 ml 1N-Natriumhydroxidlösung zu einer Lösung von 78 mg der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 1 ml Methanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt sowie anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Nachdem man zusätzlich 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure zu der Reaktionsmischung hinzugefügt hatte, wurde die so erhaltene Mischung während eines weiteren Zeitraumes von 3 Stunden gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in Isopropylether eingetragen. Die dabei ausgefallenen Bestandteile wurden dann mit Hilfe einer Filtration gesammelt, in Wasser aufgelöst, danach an HP-20 adsorbiert, anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich mit einem aus Wasser und Aceton in einem Mischungsverhältnis von 10 : 1 bestehenden Eluentsystem eluiert, wobei 50 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden (Ausbeute: 87,9 %).
  • ¹H--NMR (D&sub2;O + DCl) δ : 2,81 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,67 (s, 4H), 6,82 (m, 4H).
    • Beispiel 41 [[4-[2-[N-[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl) methyl]-N-acetylamino]ethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Trifluoracetat
  • (a) Es wurde 1 ml Essigsäureanhydrid zu einer Lösung von 309 mg der im Rahmen des vorstehenden Beispiels 23 hergestellten Verbindung in 2 ml Pyridin hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei aus derjenigen Fraktion, die mit Hilfe eines aus Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 3 : 1 bestehenden Eluentsystems eluiert wurde, 163 mg der Verbindung Diethyl[[4-[2-[N-[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridin-2-yl)methyl]-N-acetylamino]-ethyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat erhalten wurden (Ausbeute: 49,2 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,92, 2,17 (dublettiertes Singulett- Signal, 3H), 2,76 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,69 (brs, 2H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), ), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,34, 4,57 (dublettiertes Singulett-Signal, 2H), 4,41 (brs, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,64-6,84 (m, 3H).
  • (b) Es wurde die Umsetzung entsprechend der im Rahmen des vorstehenden Beispiels 23, Ziffer (b) beschriebenen Methode durchgeführt, wobei die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O + DCl) δ : 1,46, 1,90 (dublettiertes Singulett- Signal, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,81 (brs, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,41-6,63 (m, 4H).
    • Beispiel 42 Di-(5-methyl-2-oxodioxol-4-yl)methyl [[4-[[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-carbonyl]amino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • (a) Es wurden 50 ml einer wäßrigen Lösung von 240 mg Natriumhydroxid zu einer Lösung von 2 g der im Rahmen des vorstehenden Beispiels 17 (a) hergestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck abgezogen worden war, wurde die auf diese Art und Weise konzentrierte Reaktionsmischung mit Hilfe einer 5N Salzsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 3,5 angesäuert. Anschließend wurden die ausgefallenen Kristalle mit Hilfe einer Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 1,21 g der Verbindung [[4-[[[(5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen] dioxy]diacetat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,52 (s, 9H), 2,90 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,50 (brs, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 2 Hz; 9 Hz, 1H).
  • (b) Es wurden 104 mg 4-Brommethyl-5-methyl-2-oxodioxol und 82 mg Cäsiumfluorid zu einer Lösung von 100 mg der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 3 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden der Reaktionsmischung 10 ml Wasser hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, danach mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei aus derjenigen Fraktion, die mit Hilfe eines aus Chloroform und Methanol im Mischungsverhältnis von 20 : 1 bestehenden Eluentsystems eluiert wurde, 122 mg der Verbindung Di-(5-methyl-2-oxodioxol- 4-yl)methyl-[[4-[[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 2,19 (s, 6H), 2,88 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,51 (brs, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,85 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97-7,01 (brs, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2 Hz; 8 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 773 (M&spplus; + 1).
  • (c) Die im Rahmen der vorstehenden Ziffer (b) hergestellte Verbindung wurde anschließend der Umsetzung gemäß der im Rahmen des vorstehenden Beispiels 1, Ziffer (b) beschriebenen Methode unterworfen, wobei die dem Titel des Abschnitts entsprechende Verbindung erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 2,13 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,60-3,64 (m, 2H), 4,37 (brs, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 2 Hz; 8 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 673 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 43 [[4-[2-[2-(Piperidin-4-yl)ethyl]oxazol-5yl]-o-phenylen]dioxy] diessigsäure-½-sulfat
  • Es wurden 200 mg der im Rahmen des vorstehenden Beispiels 18 erhaltenen Verbindung in 1 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde dann während eines Zeitraumes von 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die ausgefallenen Kristalle mit Hilfe einer Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, wobei 76 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden (Ausbeute: 50 %).
  • ¹H-NMR (D&sub2;O) δ : 1,28-1,45 (m, 2H), 1,46-1,68 (m, 3H), 1,82- 1,95 (m, 2H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,33-3,47 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H).
  • FDMS (m/z): 405 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 44 2-[[4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonylamino]acetyl]pyridin-5-yloxyessigsäure-Trifluoracetat
  • (a) Es wurde bei einer Temperatur von -78 ºC eine Lösung von 17 ul Dimethylsulfoxid in 0,5 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 10 ul Oxalylchlorid in 0,5 ml Dichlormethan hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 4 Minuten gerührt. Dann wurde außerdem eine Lösung von 58 mg der im Rahmen des vorstehenden Beispiels 21, Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 1 ml Dichlormethan zu der so erhaltenen Lösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann während eines Zeitraumes von weiteren 15 Minuten gerührt. Danach wurden zu der so erhaltenen Reaktionsmischung außerdem 76 ul Triethylamin hinzugefügt, und es wurde anschließend die Umsetzung zunächst während eines Zeitraumes von 15 Minuten bei einer Temperatur von -78 ºC und danach während eines weiteren Zeitraumes von 30 Minuten bei einer Temperatur von 0 ºC fortgesetzt. Um die Umsetzung zu beenden, wurde der Reaktionsmischung schließlich eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wurde danach mit Ethylacetat extrahiert, zunächst mit Wasser und dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Dabei wurden auf der Basis derjenigen Fraktion, die mit Hilfe eines aus Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 2 bestehenden Eluentsystems eluiert wurde, 12 mg der Verbindung t-Butyl 2-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl) carbonylamino]acetyl]pyridin-5- yloxyacetat erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,87 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,09 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,8; 8,9 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,8 Hz; 1H).
  • (b) Es wurde die im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellte Verbindung in der gleichen Art und Weise behandelt, wie dies im Rahmen des vorstehenden Beispiels 1, Ziffer (b) beschrieben worden ist, wobei 10 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden (Ausbeute: 73 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,20 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,58 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 2,8; 8,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 376 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 45 [[4-[[2-[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-yl)-carbonyl]amino]-1-hydroxyethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Trifluoracetat
  • (a) Es wurden 52 mg Natriumborhydrid zu einer Lösung von 634 mg der im Rahmen des vorstehenden Beispiels 18 hergestellten Verbindung in 6 ml Ethanol hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde danach mit Ethylacetat extrahiert, dann zunächst mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei auf der Basis derjenigen Fraktion, die mit Hilfe eines aus Ethylacetat und n-Hexan im Mischungsverhältnis von 2 : 1 bestehenden Eluentsystems eluiert wurde, 370 mg der Verbindung Di-t-butyl [[4-[[2-[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl) carbonyl]amino]-1-hydroxyethyl]-o-phenylen] dioxy]diacetat erhalten wurden (Ausbeute: 58,2 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (27H), 2,85 (brs, 2H), 3,18 (brs, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,72 (brs, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 6,35 (brs, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,20 (s, 1H).
  • (b) Es wurde die im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellte Verbindung in der gleichen Art und Weise behandelt, wie dies im Rahmen des vorstehenden Beispiels 1, Ziffer (b) beschrieben worden ist, wobei die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,05 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,60-4,75 (m, 4H), 6,77-6,91 (m, 4H); die Signale, die den nicht aufgeführten 4 Wasserstoffatomen entsprechen würden, überlappen mit dem Signal des Lösungsmittels.
    • Beispiel 46 4-[[2-(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl] thiazol-4-yl]ethyl]phenoxyessigsäure-Trifluoracetat
  • (a) Die Verbindung 4'-(4-Methoxybenzyl)oxyacetophenon wurde der Umsetzung gemäß der im Rahmen des vorstehenden Referenzbeispiels 15, Ziffer (b) beschriebenen Methode unterworfen, wobei die Verbindung 4'-(p-Methoxybenzyl)oxy-2- bromacetophenon erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3,82 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H).
  • SIMS (m/z): 335 (M&spplus; + 1).
  • (b) Es wurden 198 mg Phosphorpentasulfid und 2 ml Formamid miteinander vermischt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der so erhaltenen Mischung eine Lösung von 1,34 g der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 5 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die dabei erhaltene Mischung wurde danach während eines Zeitraumes von 1 Stunde gerührt. Nachdem zu der Mischung auch noch eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser hinzugefügt worden waren, wurde die so erhaltene Reaktionsmischung zunächst mit Ethylacetat extrahiert, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die verwendeten Lösungsmittel wurden abgezogen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden anschließend mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 689 mg der Verbindung 4-[4-(p-Methoxybenzyl)oxyphenyl]thiazol erhalten wurden (Ausbeute: 58 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3,82 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 297 (M&spplus;).
  • (c) Es wurde eine Lösung von 150 mg der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 3 ml Tetrahydrofuran bis auf eine Temperatur von -78 ºC abgekühlt und es wurden anschließend tropfenweise 0,33 ml einer 1,5 M- Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan hinzugefügt. Die Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 10 Minuten bei der selben, vorstehend genannten Temperatur gerührt. Dann wurde zu dieser so erhaltenen Lösung tropfenweise eine weitere Lösung von 133 mg der im Rahmen des vorstehenden Referenzbeispiels 7 hergestellten Verbindung in 2 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, und die dabei erhaltene Mischung wurde anschließend noch während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei einer Temperatur von -78 ºC gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung zunächst mit Ether verdünnt, danach mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat in einem Mischungsverhältnis von 2 : 1 bestand, 125 mg der Verbindung 2-[1-(5-t-Butoxycarbonyl- 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-1-hydroxymethyl]- 4-[4-(p-methoxybenzyl)oxyphenyl]thiazol erhalten wurden (Ausbeute: 44 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (s, 9H), 2,81 (brs, 2H), 3,63 (brs, 1H, welches nach Zusatz von D&sub2;O verschwand), 3,69 (brs, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,43 (brs, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
  • EIMS (m/z): 564 (M&spplus;).
  • (d) Es wurden unter Eiskühlung 220 mg Pyridiniumchlorochromat zu einer Lösung von 290 mg der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (c) hergestellten Verbindung in 6 ml Dichlormethan hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann zunächst weiterhin unter Eiskühlung während eines Zeitraumes von 2 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur während eines weiteren Zeitraumes von 1 Stunde gerührt. Dann wurde die so erhaltene Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt. Die unlöslichen Bestandteile der Mischung wurden mit Hilfe einer Filtration unter Verwendung von Cellit entfernt. Dann wurde das Filtrat zunächst mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen sowie schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat in einem Mischungsverhältnis von 2 : 1 bestand, 174 mg der Verbindung 2-[(5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-4-[4-(p-methoxybenzyl] oxyphenyl]thiazol erhalten wurden (Ausbeute: 60,2 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,51 (s, 9H), 2,97 (brs, 2H), 3,77 (brs, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,59 (brs, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,34 (brs, 1H).
  • SIMS (m/z): 563 (M&spplus; + 1).
  • (e) Es wurden 170 mg der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Schritts (d) hergestellten Verbindung mit 0,2 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurden zu der so erhaltenen Reaktionsmischung 10 ml Diisopropylether hinzugefügt, und danach wurden die ausgefallenen Niederschläge mit Hilfe einer Filtration gesammelt. Die auf diese Art und Weise erhaltenen 137 mg an ausgefallener Substanz wurden anschließend in 2 ml Dichlormethan aufgelöst. Es wurden dann 72 mg Di-t-butyldicarbonat, 0,15 ml Triethylamin und 0,5 ml Dimethylformamid zu der so erhaltenen Lösung hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wurde dann bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe eines aus n-Hexan und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 bestehenden Eluentsystems 125 mg der Verbindung 2-[(5-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl) carbonyl]-4-(p-hydroxyphenyl]thiazol erhalten wurden (Ausbeute: 94 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,51 (s, 9H), 2,98 (brs, 2H), 3,78 (brs, 2H), 4,59 (brs, 2H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,34 (brs, 1H).
  • EIMS (m/z): 442 (M&spplus;).
  • (f) Es wurden 74 mg Kaliumcarbonat und 0,047 ml t-Butylbromacetat zu einer Lösung von 119 mg der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (e) erhaltenen Verbindung in 2 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und diese Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 70 ºC gerührt. Anschließend wurde die so erhaltene Reaktionsmischung zunächst mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die verwendeten Lösungsmittel abgezogen worden waren, wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe eines aus n-Hexan und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 3 : 1 bestehenden Eluentsystems 129 mg der Verbindung t-Butyl 4-[[2- (5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl) carbonyl]thiazol-4-yl]phenoxyacetat erhalten wurden (Ausbeute: 86 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,98 (brs, 2H), 3,78 (brs, 2H), 4,59 (s, 4H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,35 (brs, 1H).
  • EIMS (m/z): 556 (M&spplus;).
  • (g) Es wurde die im Rahmen der vorstehenden Ziffer (f) hergestellte Verbindung in der gleichen Art und Weise behandelt, die bereits vorstehend im Rahmen des Beispiels 1, Ziffer (b) beschrieben worden ist, wobei die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O) δ : 3,25 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,35 (brs, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,43 (s, 1H).
  • FDMS (m/z): 400 (M&spplus;).
    • Beispiel 47 4-[[4-(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]thiazol-2-yl]phenoxyessigsäure-Trifluoracetat.
  • (a) Es wurden 20 ml Triethylamin zu einer Lösung von 7,18 g 4-(p-Methoxybenzyl)oxybenzonitril in 100 ml Pyridin hnzugefügt, und anschließend wurde während eines Zeitraumes von 30 Minuten ein Schwefelwasserstoffgasstrom in die besagte Lösung eingeleitet. Danach wurde die so erhaltene Mischung zunächst während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend über Nacht bei einer Temperatur von 50 ºC gerührt. Nachdem das verwendete Lösungsmittel dann unter reduziertem Druck abgezogen worden war, wurde der so erhaltene Rückstand in Ether eingetragen, die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit Hilfe einer Filtration gesammelt und anschließend getrocknet, wobei 8,05 g der Verbindung 4-(p-Methoxybenzyl)-oxythiobenzamid erhalten wurden (Ausbeute: 98 %).
  • EIMS (m/z): 273 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden 0,3 ml einer 40-prozentigen, wäßrigen Chloracetaldehydlösung zu einer Lösung von 273 mg der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 3 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden bei einer Temperatur von 60 ºC gerührt. Anschließend wurde die so erhaltene Reaktionsmischung zunächst mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel danach abgezogen worden war, wurde der so erhaltene Rückstand in Ether eingetragen, die dabei erhaltenen Kristalle wurden mit Hilfe einer Filtration gesammelt und anschließend getrocknet, wobei 203 mg der Verbindung 2-[4-(p-Methoxybenzyl)oxyphenyl] thiazol erhalten wurden (Ausbeute: 70 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 3,82 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
  • EIMS (m/z): 297 (M&spplus;).
  • (c) Um die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts zu erhalten, wurde die im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (b) hergestellte Verbindung den im Rahmen der Ziffern (c) bis (g) des vorstehenden Beispiels 29 beschriebenen Umsetzungen unterworfen.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,18 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,29 (brs, 2H), 4,80 (brs, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
    • Referenzbeispiel 22 6-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazol[5,4-c]pyridin-2- carbonsäure (a) 6-Ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazol[5,4-c]pyridin
  • Es wurde eine Suspension von 6,668 g (= 30 mmol) Phosphorpentasulfid in 25 ml Formamid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde dann in Wasser eingetragen, anschließend mit Ether extrahiert und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurden die verwendeten Lösungsmittel abgezogen, wobei 3,964 g Thioformamid erhalten wurden.
  • Es wurde dann zu dem auf diese Art und Weise erhaltenen Thioformamid eine Lösung hinzugefügt, die aus 5,141 g der Verbindung 3-Chlor-1-ethoxycarbonylpiperidin-4-on (= 25 mmol) in 100 ml Ethanol bestand, und anschließend wurde die so erhaltene Mischung in der Anwesenheit eines Molekularsiebes vom Typ 4A während eines Zeitraumes von 15 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei die erstgenannte Verbindung entsprechend derjenigen Methode hergestellt wurde, die in der Literaturstelle "Tetrahedron, 39, 3767 (1983)" beschrieben worden war. Nachdem außerdem zu der so erhaltenen Mischung unter Eiskühlung zusätzlich noch eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt worden war, wurde das Ethanol anschließend unter reduziertem Druck abgezogen. Danach wurde die Reaktionslösung zunächst mit Chloroform extrahiert, dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das verwendete Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, wobei 6,175 g eines entsprechenden Rohproduktes erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde schließlich mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf 150 g Silicagel des Typs C-200 gereinigt, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe von CHCl&sub3; als Eluens 3,213 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines wasserklaren, schwach gelb gefärbten, öligen Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 60,5 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,74-3,87 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 8,68 (s, 1H).
    • (b) 4,5,6,7-Tetrahydrothiazol[5,4-c]pyridin
  • Es wurden 50 ml einer 3,5-N Kaliumhydroxidlösung zu 3,20 g (= 15,6 mmol) derjenigen Verbindung hinzugefügt, die im Rahmen der Ziffer (a) des Referenzbeispiels 20 hergestellt worden war, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionslösung bis auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde der Lösung dann unter Eiskühlung konzentrierte Salzsäure hinzugefügt, um dadurch einen pH-Wert im Bereich von 8 bis 9 einzustellen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch die Zugabe von Natriumchlorid gesättigt, danach mit Hilfe von Chloroform extrahiert und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das verwendete Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, wobei 1,488 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines wasserklaren, schwach gelb gefärbten, öligen Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 68,0 %), welches besagte Produkt ohne weitere Reinigung für die nächstfolgende Umsetzung verwendet wurde.
    • (c) 6-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazol[5,4-c]pyridin
  • Es wurden 2,2 ml (= 15,8 mmol) Triethylamin und 2,5 ml (= 10,9 mmol) Di-t-butyldicarbonat bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,458 g (= 10,4 mmol) der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 20 (b) hergestellten Verbindung in 50 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Nachdem die so erhaltene Mischung dann während eines Zeitraumes von 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde unter Eiskühlung außerdem noch eine 1N Salzsäure hinzugefügt. Danach wurde die Reaktionsmischung zunächst mit Ethylacetat extrahiert, dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit einer Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das verwendete Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, wobei 2,585 g eines entsprechenden Rohproduktes erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde anschließend mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf 100 g Silicagel des Typs C-200 gereinigt, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Hexan und Ethylacetat mit einem Mischungsverhältnis im Bereich von 10 : 1 bis 5: 1 bestand, 1,493 g der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form von schwach gelb gefärbten Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 59,7 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 2,84-3,03 (m, 2H), 3,66-3,85 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 8,68 (s, 1H).
  • EIMS (m/z): 240 (M&spplus;).
    • (d) 6-t-Butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazol[5,4-c]pyridin-2-carbonsäure
  • Es wurden unter einer Argon-Schutzgasatmosphäre bei einer Temperatur von -78 ºC tropfenweise 2,44 ml (= 3,9 mmol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu einer Lösung von 721,0 mg (= 3,0 mmol) der im Rahmen der Ziffer (c) des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 20 hergestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nachdem die auf diese Weise erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 5 Minuten gerührt worden war, wurde Kohlenstoffdioxidgas bei einer Temperatur von -78 ºC in die Reaktionsmischung eingeleitet. Nachdem dann zu der Reaktionsmischung außerdem noch Wasser und Ether hinzugefügt worden waren und die Mischung danach zusätzlich mit einer 5N Natriumhydroxidlösung extrahiert worden war, wurde die so erhaltene Mischung anschließend mit einer konzentrierten Salzsäurelösung bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 4 angesäuert. Danach wurde die Mischung außerdem auch noch mit Chloroform extrahiert, dann zunächst mit einer Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurden die verwendeten Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, wobei 434,3 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines braunen Kristalls erhalten wurden (Ausbeute: 50,9 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,69-3,87 (m, 2H), 4,75 (s, 2H).
    • Beispiel 48 [[4-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothiazol[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]-1-hydroxyethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure- Trifluoracetat (a) Di-t-butyl [[4-[[[(6-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7- tetrahydrothiazol[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]-1-hydroxyethyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • Es wurde eine Lösung von 72,2 mg (= 0,534 mmol) HOBT in 4,8 ml Dimethylformamid in einen Kolben eingetragen, in welchem vorher bereits 137,9 mg (= 0,485 mmol) der im Rahmen der Ziffer (d) des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 20 hergestellten Verbindung und außerdem 209,5 mg (= 0,485 mmol) Di-t-butyl [4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-o- phenylen]dioxy]diacetat plaziert worden waren. Außerdem wurden der Mischung in dem besagten Kolben zusätzlich unter Eiskühlung auch noch 75 ml (= 0,538 mmol) Triethylamin und 102,4 mg (= 0,534 mmol) 1-Ethyl-3-(3'dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSCI) hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wurde dann zunächst während eines Zeitraumes von 10 Minuten gerührt und anschließend bis auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem die Mischung dann während eines weiteren Zeitraumes von 4,5 Stunden gerührt worden war, wurden zu der Mischung dann zusätzlich noch 72,2 mg (= 0,534 mmol) HOBT und 102,4 mg (= 0,534 mmol) WSCI hinzugefügt. Danach wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 20,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem der Reaktionsmischung anschließend Wasser hinzugefügt worden war, wurde die so erhaltene Mischung danach zunächst mit Ethylacetat extrahiert, dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das verwendete Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, wobei 398,2 mg eines entsprechenden Rohproduktes erhalten wurden, welches dann anschließend mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel dreimal gereinigt wurde, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Chloroform und Methanol mit einem Mischungsverhältnis im Bereich von 50 : 1 bis 150 : 1 bestand, 152,6 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form von schwach gelb gefärbten Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 47,4 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,44-1,54 (m, 27H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,68-3,86 (m, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,83-4,89 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 6,91-6,97 (m, 2H).
  • EIMS (m/z): 663 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden bei einer Temperatur von 0 ºC 2,0 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 115,3 mg (= 0,174 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 0,5 ml Anisol hinzugefügt. Danach wurde das Produkt durch die Zugabe von Isopropylether bei einer Temperatur von 0 ºC in Form von Kristallen niedergeschlagen, anschließend mit Hilfe einer Filtration gesammelt und lyophilisiert, wobei 82,1 mg eines Rohproduktes erhalten wurden, welches dann mit Hilfe einer LH-Säule (50% Methanol) gereinigt wurde, wobei 76,6 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 77,8%).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 2,86-3,06 (m, 2H), 3,40-3,89 (m, 5H), 4,25-4,50 (m, 2H), 4,55-4,70 (m, 4H), 6,68-6,98 (m, 3H).
    • Referenzbeispiel 23 t-Butyl-[4-(aminoacetyl)-2-propyloxy]phenoxyacetat- Hydrochlorid (a) t-Butyl [4-(azidoacetyl)-2-allyloxy]phenoxyacetat
  • Es wurden 270 mg Kaliumcarbonat und 0,5 ml Allyljodid zu einer Lösung von 500 mg (= 1,63 mmol) der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 19 hergestellten Verbindung in 7 ml Aceton hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das anorganische Salz mit Hilfe einer Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das auf diese Art und Weise erhaltene, ölförmige Produkt wurde danach mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat mit einem Mischungsverhältnis im Bereich von 20 1 bestand, 500 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form von schwach gelb gefärbten Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 88 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,68-4,70 (m, 2H), 5,30-5,35 (m, 1H), 5,42-5,50 (m, 1H), 6,04- 6,13 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,06; 8,21 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,06 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 347 (M&spplus;).
  • (b) Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 474 mg eines schwach gelb gefärbten, ölförmigen Produktes (Ausbeute: 94 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von 485 mg (= 1,40 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung erfolgte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,08 (t, J = 7,49 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,86 (m, J = 7,49 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,22 Hz; 8,32 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 323 (M&spplus;).
    • Beispiel 49 4-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2-propyloxyphenoxyessigsäure-Trifluoracetat (a) t-Butyl 4-[[5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]-aminoacetyl]-2- propyloxyphenoxyacetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (a) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 580 mg eines gelb gefärbten, geschäumten Produktes (Ausbeute: 79 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von sowohl 355 mg (= 1,25 mmol) der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 1 hergestellten Verbindung erfolgte, als auch unter Verwendung von 450 mg der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,08 (t, J = 7,49 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,90 (m, J = 7,49 Hz, 2H), 2,88 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,06 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 4,51 (brs, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,04 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,22 Hz; 8,60, 1H).
  • EIMS (m/z): 588 (M&spplus;).
  • (b) Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 389 mg eines schwach gelb gefärbten, geschäumten Produktes (Ausbeute: 84 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von 500 mg (= 0,849 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung erfolgte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,09 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 1,87 (m, J = 7,21 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 3,58 (t, J= 6,10 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 7,21 Hz, 2H), 4,32 (brs, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,60 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 433 (M&spplus; + 1).
    • Referenzbeispiel 24 t-Butyl-[4-(aminoacetyl)-2-hydroxy]phenoxyacetat-Hydrochlorid
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 19 beschriebenen Methode in Form von 456 mg eines schwach gelb gefärbten Pulvers (Ausbeute: 88 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von 500 mg (= 1,63 mmol) der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 hergestellten Verbindung erfolgte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,51 (s, 9H), 4,88 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,22 Hz; 8,60 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 282 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 50 4-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2-benzyloxyphenoxyessigsäure-Trifluoracetat (a) t-Butyl 4-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2- hydroxyphenoxyacetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (a) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 2,8 g eines gelb gefärbten, ölförmigen Produktes (Ausbeute: 93 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von sowohl 1,6 g (= 5,66 mmol) der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 1 hergestellten Verbindung erfolgte, als auch unter Verwendung von 1,8 g der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 28 hergestellten Verbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,88 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,50 (brs, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4,17 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,02 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,22 Hz; 8,60 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,22 Hz, 1H).
    • (b) t-Butyl 4-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2-benzyloxyphenoxyacetat
  • Es wurden 30 mg Kaliumcarbonat und 50 ul Benzylbromid zu einer Lösung von 100 mg (= 0,183 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 3 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das anorganische Salz mit Hilfe einer Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das auf diese Art und Weise erhaltene, ölförmige Produkt wurde danach mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat mit einem Mischungsverhältnis von 10 : 1 bestand, 54 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines schwach gelb gefärbten, ölförmigen Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 46 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,87 (brs, 2H), 3,74 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,81 (d, J = 4,10 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,97 Hz, 1H), 7,00 (brs, 1H), 7,30-7,63 (m, 8H).
  • FDMS (m/z): 637 (M&spplus; + 1).
  • (c) Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 30 mg eines schwach gelb gefärbten Pulvers (Ausbeute: 60 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von 54 mg der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (b) hergestellten Verbindung erfolgte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,29 (brs, 2H), 3,68 (brs, 9H), 4,40 (brs, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,40-7,62 (m, 6H), 7,74 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,05 Hz; 8,46, 1H).
  • EDMS (m/z): 481 (M&spplus; + 1).
    • Referenzbeispiel 25 t-Butyl-[4-(aminoacetyl)-2-(ethoxycarbonylmethyloxy)phenoxyacetat-Hydrochlorid (a) t-Butyl [4-(azidoacetyl)-2-(ethoxycarbonylmethyloxy)] phenoxyacetat
  • Es wurden 270 mg Kaliumcarbonat und 0,2 ml Ethylbromacetat zu einer Lösung von 500 mg (= 1,63 mmol) der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 19 hergestellten Verbindung in 5 ml Aceton hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Ethylacetat verdünnt, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das anorganische Salz mit Hilfe einer Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das auf diese Art und Weise erhaltene, ölförmige Produkt wurde danach mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat mit einem Mischungsverhältnis von 20 : 1 bestand, 552 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form von schwach gelb gefärbten Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 86 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,31 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 4,27 (q, J = 7,21 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,83 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 2H).
  • FDMS (m/z): 393 (M&spplus;).
  • (b) Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 183 mg eines schwach gelb gefärbten Pulvers (Ausbeute: 89 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von 200 mg (0,508 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung erfolgte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,38 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 4,34 (q, J = 7,21 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,22 Hz; 8,60 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 368 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 51 4-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2-(ethoxycarbonylmethyloxy)phenoxyessigsäure- Trifluoracetat (a) t-Butyl 4-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2- (ethoxycarbonylmethyloxy)phenoxyacetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (a) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 145 mg eines schwach gelb gefärbten, geschäumten Produktes (Ausbeute: 51 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von sowohl 130 mg (= 0,448 mol) der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 1 hergestellten Verbindung erfolgte, als auch unter Verwendung von 180 mg der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 25 hergestellten Verbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,32 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 2,86 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,28 (q, J = 7,21 Hz, 2H), 4,50 (brs, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4,16 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,94 Hz; 8,60 Hz, 1H).
  • (b) Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 78 mg eines farblosen, festen Produktes (Ausbeute: 60 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von 140 mg (0,221 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung erfolgte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,38 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 3,30 (brs, 2H), 3,67 (brs, 2H), 4,34 (q, J = 7,21 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,22 Hz; 8,60 Hz, 1H).
    • Beispiel 52 4-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonylamino]-phenoxyessigsäure
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode hergestellt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,10 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
    • Beispiel 53 4-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2-hydroxyphenoxyessigsäure-Trifluoracetat
  • Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode in Form von 55 mg eines schwach orangefarbenen, festen Produktes (Ausbeute: 60 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von 100 mg (= 0,183 mmol) der im Rahmen der Ziffer (a) des vorstehend beschriebenen Beispiels 50 hergestellten Verbindung erfolgte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 3,30 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 4,42 (brs, 2H), 4,90 (d, J = 5,00 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,94 Hz; 8,60 Hz, 1H).
    • Beispiel 54 4-[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2-(N-ethylcarbamoyloxy)phenoxyessigsäure- Trifluoracetat (a) t-Butyl 4-[[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]-2- (N-ethylcarbamoyloxy)phenoxyacetat
  • Es wurden 0,1 ml Triethylamin und 50 ul Ethylisocyanat zu einer Lösung von 280 mg (= 0,512 mmol) der im Rahmen der Ziffer (a) des vorstehend beschriebenen Beispiels 50 hergestellten Verbindung in Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zu dieser Reaktionslösung außerdem noch Wasser hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann mit einer 1N Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene Lösung wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das anorganische Salz mit Hilfe einer Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das auf diese Art und Weise erhaltene, ölförmige Produkt wurde danach mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei im Zuge der Elution mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Chloroform und Methanol mit einem Mischungsverhältnis von 100 : 1 bestand, 175 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines schwach gelb gefärbten, geschäumten Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 55 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 2,88 (brs, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,50 (brs, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4,11 Hz, 2H), 5,27 (brs, 1H), 6,89 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,04 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,72 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 617 (M&spplus;).
  • (b) Die Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts wurde entsprechend der im Rahmen der Ziffer (b) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 in Form von 10 mg eines schwach gelb gefärbten Pulvers (Ausbeute: 21 %) hergestellt, wobei die Umsetzung unter Verwendung von 50 mg (= 0,0809 mol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung erfolgte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,28 (t, J = 7,21 Hz, 3H), 3,27-3,34 (m, 4H), 3,67 (t, J = 6,38 Hz, 2H), 4,41 (brs, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,94 Hz; 8,88, 1H).
    • Referenzbeispiel 26 2-Aminoacetyl-4,5-di(t-butoxycarbonylmethyl)oxypyridin-Bishydrochlorid (a) 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-4H-pyran
  • Es wurden 32 mg Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 28 g Kojisäure in 200 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem zu der so erhaltenen Reaktionslösung dann auch noch 25 g Benzylchlorid hinzugefügt worden waren, wurde die Mischung anschließend noch während eines weiteren Zeitraumes von 60 Minuten gerührt. Danach wurde das verwendete Lösungsmittel abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde dann zunächst mit Ethylacetat extrahiert, danach mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel abgezogen worden war, wurde der so erhaltene Rückstand anschließend mit Hilfe von Ethylacetat umkristallisiert, wobei 34,6 g der Verbindung 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-oxo-4H-pyran erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 4,40 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 5H), 8,00 (s, 1H).
    • (b) 5-Benzyloxy-4-hydroxy-2-hydroxymethylpyridin
  • Es wurden 100 ml einer 25-prozentigen, wäßrigen Ammoniaklösung zu einer Lösung von 11 g der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (a) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 20 ml Methanol hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann in einem luftdicht abgeschlossenen Reaktionsgefäß während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei einer Temperatur von 100 ºC gerührt. Anschließend wurde das verwendete Lösungsmittel abgezogen, und der dabei erhaltene Rückstand wurde aus erwärmtem Methanol umkristallisiert, wobei 10 g der Verbindung 5-Benzyloxy-4-hydroxy-2- hydroxymethylpyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 4,51 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,29-7,45 (m, 6H).
    • (c) 5-Benzyloxy-4-(t-butoxycarbonylmethyl)oxy-2- hydroxymethylpyridin
  • Es wurden 3 g Kaliumcarbonat und 3,5 ml t-Butylbromacetat zu einer Lösung von 5 g der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (b) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 500 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die so erhaltene Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert, danach mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nachdem das verwendete Lösungsmittel abgezogen worden war, wurde der dabei erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule plaziert und mit Hilfe eines Eluentsystems eluiert, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan mit einem Mischungsverhältnis von 1 : 1 bestand, wobei 4,2 g der Verbindung 5-Benzyloxy-4-(t-butoxycarbonylmethyl)oxy-2-hydroxymethylpyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (s, 9H), 4,61 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 8,06 (s, 1H).
    • (d) 4-(t-Butoxycarbonylmethyl)oxy-5-hydroxy-2- hydroxymethylpyridin
  • Es wurde 1 g 10-prozentiges Palladium auf Aktivkohle zu einer Lösung von 20 g der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (c) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 200 ml Methanol hinzugefügt, um dann während eines Zeitraumes von 75 Minuten eine katalytische Hydrierung durchzuführen. Nachdem die so erhaltene Reaktionsmischung filtriert worden war, wurde das Filtrat eingeengt, wobei 12,4 g der Verbindung 4-(t-butoxycarbonylmethyl)oxy-5-hydroxy-2-hydroxymethylpyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50 (s, 9H), 4,58 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
    • (e) 4,5-Di-(t-butoxycarbonylmethyl)oxy-2-hydroxymethylpyridin
  • Es wurden 0,47 g 60-prozentiges Natriumhydrid zu einer Lösung von 3 g der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (d) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 30 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde während eines Zeitraumes von 5 Stunden tropfenweise eine Lösung von 1,73 ml t-Butylbromacetat in 30 ml Dimethylformamid zu der so erhaltenen Reaktionsmischung hinzugefügt. Dann wurde die so erhaltene Mischung während eines weiteren Zeitraumes von 2 Stunden gerührt. Nachdem das verwendete Lösungsmittel abgezogen worden war, wurde der so erhaltene Rückstand anschließend mit Ethylacetat extrahiert, danach mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet, woraufhin außerdem auch noch das verwendete Lösungsmittel abgezogen wurde. Anschließend wurde der dabei erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule plaziert und mit Hilfe eines Eluentsystems eluiert, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan mit einem Mischungsverhältnis von 3 : 1 bestand, wobei 3,1 g der Verbindung 4,5-Di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)-2-hydroxymethylpyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 4,63 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).
    • (f) 4,5-Di-(t-butoxycarbonylmethyl)oxy-2-formylpyridin
  • Es wurden 10 g Mangandioxid zu einer Lösung von 6 g der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (e) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 80 ml Dichlormethan hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die so erhaltene Reaktionsmischung filtriert, und danach wurde das Filtrat eingeengt, indem das verwendete Lösungsmittel abgezogen wurde. Anschließend wurde der so erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule plaziert und mit Hilfe eines Eluentsystems eluiert, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan mit einem Mischungsverhältnis von 1 : 1 bestand, wobei 4,6 g der Verbindung 4, 5-Di-(t-butoxycarbonylmethyl)oxy-2-formylpyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 18H), 4,71 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,91 (s, 1H).
    • (g) 4,5-Di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)-2-(1-hydroxy)ethylpyridin
  • Es wurden bei einer Temperatur von -40 ºC 17,9 ml einer Lösung, die pro Liter 1,02 Mol Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran enthielt, zu einer Lösung von 4,6 g der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (f) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 30 Minuten gerührt. Danach wurde außerdem auch noch Wasser zu der so erhaltenen Reaktionsmischung hinzugefügt. Dann wurde die so erhaltene Mischung mit Ethylacetat extrahiert, anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nachdem außerdem auch noch das verwendete Lösungsmittel abgezogen worden war, wurde der dabei erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule plaziert und mit Hilfe eines Eluentsystems eluiert, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan mit einem Mischungsverhältnis von 2 : 1 bestand, wobei 2,82 g der Verbindung 4,5-Di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)-2-(1-hydroxy)ethylpyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (m, 21H), 4,63 (s, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).
    • (h) 2-Acetyl-4,5-di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)pyridin
  • Es wurden 6,3 g Mangandioxid zu einer Lösung von 2,8 g der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (g) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die so erhaltene Reaktionsmischung filtriert, und danach wurde das Filtrat eingeengt, wobei 2,58 g der Verbindung 2-Acetyl-4,5-di- (t-butoxycarbonylmethyloxy)pyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (m, 18H), 2,66 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,14 (s, 1H).
    • (i) 2-Bromacetyl-4,5-di-(t-butoxycarbonylmethyl)oxypyridin
  • Es wurden 0,9 ml Triethylamin und 0,54 ml Trimethylsilyltrifluormethansulfonat zu einer Lösung von 1,0 g der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (h) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 10 ml Dichlorethan hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei einer Temperatur von -40 ºC gerührt. Nachdem man der so erhaltenen Mischung außerdem auch noch 0,49 g N-Bromsuccinimid hinzugefügt hatte, wurde die Reaktionsmischung während eines weiteren Zeitraumes von 30 Minuten bei einer Temperatur von -35 ºC gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung eingeengt, dann mit Ether extrahiert, anschließend zunächst mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und danach mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Anschließend wurde das verwendete Lösungsmittel entfernt, indem man es abzog. Danach wurde der dabei erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule plaziert und mit Hilfe eines Eluentsystems eluiert, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan mit einem Mischungsverhältnis von 13 bestand, wobei 561 mg der Verbindung 2-Bromacetyl-4,5-di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)pyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 18H), 4,70 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
    • (i) 2-Azidoacetyl-4,5-di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)pyridin
  • Es wurden 85 mg Natriumazid zu einer Lösung von 550 mg der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (i) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in 15 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die so erhaltene Reaktionsmischung eingeengt. Anschließend wurde der dabei erhaltene Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, danach mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, ehe schleßlich das verwendete Lösungsmittel durch Abziehen entfernt wurde. Danach wurde der dabei erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule plaziert und mit Hilfe eines Eluentsystems eluiert, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan mit einem Mischungsverhältnis von 1 : 3 bestand, wobei 442 mg der Verbindung 2-Azidoacetyl-4,5-di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)pyridin erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 4,70 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
    • (k) 2-Aminoacetyl-4,5-di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)pyridin-Bis-hydrochlorid
  • Es wurde 10 mg 10-prozentiges Palladium auf Aktivkohle und 0,5 ml einer 1N Salzsäure zu einer Lösung von 100 mg der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (j) des Referenzbeispiels 26 hergestellten Verbindung in einem aus 8 ml Methanol und 2 ml Chloroform bestehenden Gemisch hinzugefügt, um dann während eines Zeitraumes von 3 Stunden eine katalytische Hydrierung durchzuführen. Danach wurde die so erhaltene Reaktionsmischung filtriert. Nachdem das Filtrat eingeengt worden war, wurde außerdem noch Wasser zu dem so erhaltenen Konzentrat hinzugefügt. Anschließend wurde die so erhaltene Mischung lyophilisiert, wobei 104 mg der Verbindung 2-Aminoacetyl-4,5-di-(t-butoxycarbonylmethyloxy)pyridin-bishydrochlorid erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,49 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 7,63 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
    • Beispiel 55 2-[2-[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]pyridinyl-4,5-dioxydiessigsäure-Bis-trichloracetat
  • (a) Es wurden 66 mg BOP und 0.05 ml N-Methylmorpholin zu einer Lösung von 42 mg der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 40 hergestellten Verbindung in 1 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden zu dieser Reaktionslösung außerdem auch noch 70 mg 5-t-Butoxycarbonyl- 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl-carbonsäure hinzugefügt. Dann wurde die so erhaltene Mischung während eines weiteren Zeitraumes von 4 Stunden gerührt. Anschließend wurde die so erhaltene Reaktionsmischung zunächst mit Ethylacetat extrahiert, danach mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel durch Abziehen entfernt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand auf einer Silicagelsäule plaziert und mit Hilfe eines Eluentsystems eluiert, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan mit einem Mischungsverhältnis von 12 bestand, wobei 46 mg der Verbindung Di-t-butyl-2-[2-[(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridin-2-yl)carbonyl]aminoacetyl]pyridinyl-4,5-dioxyacetat erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,87 (brs, 2H), 3,73 (brs, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,07 (d, 2H), 6,82 (brs, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
  • (b) Es wurden 0,3 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 44 mg der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (a) hergestellten Verbindung in 0,06 ml Anisol hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem zu der so erhaltenen Mischung außerdem noch Diisopropylether hinzugefügt worden war, wurden anschließend die ausgefallenen Kristalle mit Hilfe einer Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei 30 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ : 3,04 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,82-4,93 (m, 6H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
    • Beispiel 56 Di-n-butyl [[4-[[[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]-amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat
  • (a) Es wurden 800 mg BOP (= 1,81 mmol), 0,40 ml N-Methylmorpholin (= 3,62 mmol) und 710 mg Di-n-butyl- [[4-(aminoacetyl)-o-phenylen]dioxy]diacetat (= 1,64 mmol) zu einer Lösung von 392 mg (= 1,64 mmol) der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 1 hergestellten Verbindung in 10 ml Dimethylformamid hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die so erhaltene Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, danach zunächst mit Ethylacetat extrahiert und anschließend mit Wasser gewaschen. Nachdem die Ethylacetatschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das verwendete Ethylacetat durch Abziehen entfernt. Dann wurde der so erhaltene Rückstand mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Hexan und Ethylacetat mit Mischungsverhältnissen im Bereich von 3 : 1 bis 1 : 1 bestand, 500 mg der Verbindung Di-n-butyl-[[4-[[2- [(5-t-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin- 2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat erhalten wurden (Ausbeute: 45 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,36 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,63 (m, 4H), 2,87 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 7 Hz, 2H) 4,50 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (d, 3 = 2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 660 (M&spplus;).
  • (b) Es wurden 0,7 ml Anisol und 2,4 ml Trifluoressigsäure zu 470 mg (= 0,711 mmol) der im Rahmen der vorstehend beschriebenen Ziffer (a) hergestellten Verbindung hinzugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde dann während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das verwendete Lösungsmittel durch Abziehen entfernt worden war, wurde der so erhaltene Rückstand zunächst mit Wasser extrahiert und danach mit Ether gewaschen. Es wurden jeweils die wäßrigen Schichten vereinigt und die vereinigte wäßrige Phase wurde anschließend lyophilisiert, wobei 344 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 72 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,37 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 3,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 2H) 4,32 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 560 (M&spplus;).
    • Beispiel 57 Dicyclohexyl [[4-[[[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • In einer aus 14 ml Cyclohexanol und 7 ml Chloroform bestehenden, mit Salzsäure gesättigten Mischung wurden 700 mg (= 1,39 mmol) des freien Derivats der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Beispiels 34 hergestellten Verbindung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem zu dieser Reaktionsmischung weiteres Chloroform hinzugefügt worden war, wurde die so erhaltene Mischung mit Hilfe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Anschließend wurde die Chloroformschicht abgetrennt und mit Hilfe von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das verwendete Lösungsmittel durch Abziehen entfernt. Im Zuge einer darauffolgenden Reinigung mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel wurden mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Chloroform und Methanol mit Mischungsverhältnissen im Bereich von 10 : 1 bis 4 : 1 bestand, 531 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts erhalten (Ausbeute: 57 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,20-1,95 (m, 20H), 2,84 (s, 2H), 3,17 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,84 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,90 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 612 (M&spplus;).
    • Referenzbeispiel 27 4-Cyanocyclohexylcarbonsäure
  • Es wurden unter Eiskühlung 2,8 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung zu einer Lösung von 470 mg (= 2,81 mmol) Methyl-4-cyanocyclohexylcarboxylat in 5 ml Methanol hinzugefügt, wobei die Verbindung Methyl-4-cyanocyclohexylcarboxylat nach der in der Literaturstelle "J. Am. Chem. Soc., Band 82, Seite 2547 (1960)" beschriebenen Methode hergestellt worden war, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend über Nacht gerührt, wobei es zugelassen wurde, daß sich die Temperatur der Mischung während der Dauer dieses Rührvorganges bis auf Raumtemperatur erhöhte. Nachdem die so erhaltene Reaktionsmischung danach eingeengt worden war, wurde der Mischung außerdem auch noch Wasser hinzugefügt. Die so erhaltene Mischung wurde dann zunächst mit Ether gewaschen und danach mit einer 5N Salzsäure angesäuert. Nachdem sie außerdem dreimal mit Chloroform extrahiert worden war, wurde die besagte Mischung anschließend mit Hilfe von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem danach das anorganische Salz mit Hilfe einer Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat schließlich unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 362 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form von farblosen Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 84 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,50-1,70 (m, 4H), 2,07-2,18 (m, 4H), 2,38-2,54 (m, 2H).
    • Beispiel 58 [[4-[[[Trans-4-amidinocyclohexyl]carbonyl-N-methylamino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure-Trifluoracetat (a) Di-t-butyl [[4-[[[trans-4-cyanocyclohexyl]carbonyl- N-methylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • Es wurden 325 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts (Ausbeute: 65 %) gemäß der im Rahmen der Ziffer (a) des vorstehend beschriebenen Beispiels 9 beschriebenen Methode hergestellt, und zwar ausgehend von 153 mg (= 1 mmol) der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 1 hergestellten Verbindung und außerdem von 410 mg der im Rahmen des vorstehend beschriebenen Referenzbeispiels 9 hergestellten Verbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,58-1,68 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,94 Hz; 8,33 Hz, 1H).
  • EIMS (m/z): 544 (M&spplus;).
    • (b) [[4-[[[Trans-4-thiocarbamoylcyclohexyl]carbonyl-N- methylamino]acetyl]-o- phenylen]dioxy]diessigsäure
  • Es wurde während eines Zeitraumes von 1 Stunde ein Schwefelwasserstoffgasstrom in eine Lösung von 655 mg (= 1,2 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (a) hergestellten Verbindung in einer aus 15 ml Pyridin und 1 ml Triethylamin bestehenden Mischung eingeleitet, und danach wurde die so erhaltene Mischung in einem luftdicht verschlossenen Reaktionsgefäß während eines Zeitraumes von 5 Stunden bei einer Temperatur von 50 ºC gerührt. Nachdem sich danach die so erhaltene Reaktionsmischung bis auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde die Mischung zunächst mit Ethylacetat verdünnt und anschließend jeweils zweimal mit einerseits einer 5-prozentigen, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und andererseits mit einer 1 M Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen. Nachdem danach die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde anschließend das anorganische Salz mit Hilfe einer Filtration entfernt. Das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt, und das dabei erhaltene, ölförmige Produkt wurde anschließend mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Chloroform und Methanol mit einem Mischungsverhältnis von 50 : 1 bestand, 71 mg des Thioamidderivats in Form eines gelb gefärbten, ölförmigen Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 10 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,58-1,65 (m, 4H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,79 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,79 Hz; 8,46 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 579 (M&spplus; + 1).
    • (c) [[4-[[[Trans-4-(imino(methylthio)methyl)cyclohexyl]carbonyl-N-methylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäure
  • Es wurden 0,7 ml Methyljodid zu einer Lösung von 70 mg (= 0,121 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (b) hergestellten Verbindung in 7 ml Aceton hinzugefügt, und danach wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nachdem man dann die so erhaltene Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt hatte, wurde das dabei erhaltene, ölförmige Produkt anschließend mit Hilfe einer Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hilfe eines Eluentsystems, das aus einer Mischung von Chloroform und Methanol mit einem Mischungsverhältnis von 100 : 1 bestand, 69 mg des Iminothiomethylderivats in Form eines gelb gefärbten, ölförmigen Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 97 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,47 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,55-1,69 (m, 4H), 1,92-1,98 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,30- 2,43 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,94 Hz; 8,32 Hz, 1H).
  • SIMS (m/z): 593 (M&spplus; + 1).
    • (d) Di-t-butyl [[4-[[[trans-4-amidinocyclohexyl]carbonyl-N-methylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diacetat
  • Es wurde Ammoniumacetat zu einer Lösung von 62 mg (= 0,107 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (c) hergestellten Verbindung in 3 ml Methanol hinzugefügt, und danach wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 1,5 Stunden unter gleichzeitigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Danach wurde die so erhaltene Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 56 mg des Amidinderivats in Form eines schwach gelb gefärbten, ölförmigen Produktes erhalten wurden (Ausbeute: 93 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,48 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,53-1,72 (m, 4H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 1H), 2,94, 3,18 (2s, 3H), 4,69, 4,71 (2s, 2H), 4,76, 4,78 (2s, 2H), 4,83, 4,91 (2s, 2H), 6,99, 7,10 (2d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,54, 7,58 (2d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,68, 7,70 (2dd, J = 2,05 Hz; 8,46 Hz, 1H).
  • (e) Es wurde unter Eiskühlung Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 50 mg (= 0,089 mmol) der im Rahmen der vorstehenden Ziffer (d) hergestellten Verbindung in Anisol hinzugefügt. Danach wurde die so erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 5 Stunden gerührt, wobei es der besagten Reaktionsmischung während dieses genannten Zeitraums erlaubt wurde, sich bis auf Raumtemperatur zu erwärmen. Nachdem zu der so erhaltenen Reaktionsmischung anschließend außerdem auch noch Isopropylether hinzugefügt worden war, wurde das daraufhin ausgefallene, feste Produkt gesammelt, wobei 31 mg der Verbindung entsprechend dem Titel des Abschnitts in Form eines farblosen Festkörpers erhalten wurden (Ausbeute: 62 %).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ : 1,48-1,72 (m, 4H), 1,87-2,03 (m, 4H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,95, 3,18 (2s, 2H), 4,77, 4,80 (2s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,04, 7,08 (2d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,57, 7,62 (2d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,68, 7,74 (2dd, J = 1,80 Hz; 8,72 Hz, 1H).
  • FDMS (m/z): 450 (M&spplus; + 1). Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
    • Pharmakologische Prüfung Nr. 1: Hemmung der Aggregation der Blutplättchen
  • Es wurden mit Hilfe von menschlichem Blutplasma, dessen Gehalt an Blutplättchen angereichert worden war (engl.: "platelet rich plasma", abgekürzt "PRP") die Auswirkungen der Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung auf die Hemmung der Aggregation der Blutplättchen untersucht.
  • Mit einer Spritze, innerhalb derer ein Volumenteil des Innenraums bereits mit einer 3,8-prozentigen Natriumzitratlösung befüllt worden war, wurden der Vene einer männlichen Versuchsperson von normaler Konstitution eine Blutprobe entsprechend den noch zu ergänzenden neun Volumenteilen der besagten Spritze entnommen. Diese Blutprobe wurde danach während eines Zeitraumes von 10 Minuten bei Raumtemperatur mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit zentrifugiert, welche dem 170-fachen Produkt der Erdbeschleunigungskonstante g entsprach. Danach wurde die oberhalb des abzentrifugierten Niederschlags überstehende Lösung als das besagte PRP isoliert. Der nach der Entnahme des PRP im Zentrifugengefäß verbliebene Rest der Blutprobe wurde anschließend erneut während eines Zeitraumes von 15 Minuten mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit zentrifugiert, die diesmal dem 2'700-fachen Wert der Erdbeschleunigungskonstante g entsprach. Dann wurde erneut die oberhalb des abzentrifugierten Niederschlags überstehende Lösung als das an Blutplättchen ärmere Blutplasma (engl.: "platelet poor plasma", abgkürzt: PPP) dem Zentrifugengefäß entnommen.
  • Mit Hilfe eines von der Firma MEBANICKS Co., Ltd. erhältlichen Aggligometers mit der Typenbezeichnung PAM-8C wurde die Prüfung der Aggregation der Blutplättchen durchgeführt. Die zu prüfenden Verbindungen wurden jeweils entweder in einer Kochsalzlösung mit einem 50-prozentigen Gehalt an DMSO oder in einer Kochsalzlösung mit einem 50- prozentigen Gehalt an Methanol oder alternativ in einer pysiologischen Kochsalzlösung aufgelöst. Die zu prüfende Verbindung und das PRP wurden jeweils während eines Zeitraumes von 2 Minuten in einem Brutkasten vorbehandelt. Das ADP (erhältlich von der Firma CHRONO-LOG Corporation in der Form des Präparats CHRONO-PAR REAGENTS 384 ADP) wurde in der Form einer Verdünnung mit einer Kochsalzlösung als eine die Aggregation auslösende Komponente verwendet, wobei die Endkonzentation der besagten Verdünnung auf einen Wert von 5 uM eingestellt worden war.
  • Es wurde ein Zahlenwert für die gegen die Aggregation der Blutplättchen gerichtete Wirksamkeit in der Form einer gegen den vom ADP ausgelösten Effekt der Blutplättchenaggregation gerichteten Hemmungsrate in der Abwesenheit einer zu prüfenden Verbindung gemäß der nachfolgenden Formelgleichung erhalten:
  • Gegen die Aggregation der Blutplättchen gerichtete Wirksamkeit = 1 - Durch ADP ausgelöste Aggregationsrate mit zu prüfender Verbindung/Durch ADP ausgelöste Aggregationsrate ohne zu prüfende Verbindung x 100
    • Physiologische Prüfung Nr. 2: Hemmung der Bindung des Fibrinogens an das Protein GPIIb/IIIa der Blutplättchenmembran
  • Die hemmende Wirkung der Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung auf die Bindung einerseits des Proteins GPIIb/IIIa der Blutplättchenmembran und des Fibrinogens andererseits wurde mit Hilfe einer in der festen Phase durchzuführenden Analyse der Bindung von aus menschlichen Blutplättchen stammendem GPIIb/IIIa unter Verwendung von chemisch an Biotin gebundenem Fibrinogen als Ligand untersucht.
  • Entsprechend der von R. Pytela und Mitarbeitern beschriebenen Methode wurde das aus menschlichen Bluttplättchen stammende Protein GPIIb/IIIa gereinigt (vgl. hierzu die Literaturstelle "Science,Band 231, Seiten 1559- 1561, (1986)").
  • Es wurden, kurz gesagt, die von gesunden, erwachsenen Personen gesammelten Blutplättchen mit dem Reagens TBS (= 015 M NaCl / 50 mM Tris-HCl-Pufferlösung, pH-Wert = 7,5) gewaschen, welches besagte Reagens, bezogen auf einen Gewichtsteil Reagens, 0,2 Gew.-% Glucose enthielt. Zu dem auf diese Art und Weise erhaltenen Pellet wurde anschließend nochmals die gleiche Menge an TBS-Reagens hinzugefügt, welche diesmal 50 mM Octylglucosid und 2 mM PMSF enthielt, um auf diese Art und Weise während eines Zeitraumes von 20 Minuten bei einer Temperatur von 4 ºC das Membranprotein zu solubilisieren. Der so erhaltene Extrakt wurde dann während eines Zeitraumes von 20 Minuten bei einer Temperatur von 4 ºC mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit entsprechend dem 3'500-fachen Wert der Erdbeschleunigungskonstante g zentrifugiert, und es wurden danach 1 mM CaCl&sub2; und 1 mM MgCl&sub2; zu der so erhaltenen, überstehenden Lösung hinzugefügt, wobei eine für die Affinitätschromatographie verwendbare Probe erhalten wurde. Die solubilisierte Proteinlösung wurde dann auf einer mit GRGDSPK- Sepharose beschickten Chromatographiesäule adsorbiert, welche mit einem TBS-Reagens (Pufferlösung A) ins Gleichgewicht gebracht worden war, das 50 mM Octylglucosid sowie 1 mM CaCl&sub2; und MgCl&sub2; enthielt. Nachdem die Säule mit der besagten Pufferlösung A gewaschen worden war, wurde das adsorbierte GPIIb/IIIa-Protein anschließend mit einer Pufferlöung A eluiert, die außerdem auch noch 2 mM GRGDSP-Peptid enthielt.
  • Die verwendete GRGDSPK-Sepharose wurde hergestellt, indem man entsprechend den Angaben des Herstellers GRGDSPK- Peptid und mit CNBr aktivierte Sepharose (erhältlich von der Firma Pharmacia) miteinander kuppelte.
  • Danach wurde die Analyse der Bindung von aus menschlichen Blutplättchen stammendem GPIIb/IIIa-Protein in der festen Phase entsprechend der Methode durchgeführt, die von Mori und Mitarbeitern beschrieben worden ist (vgl. hierzu die Literaturstelle "NIPPON KESSEN SHIKETSU GAKKAISHI, Band 2(4), Seiten 323-329, (1991)").
  • Es wurde eine Lösung von gereinigtem, aus menschlichen Blutplättchen stammendem GPIIb/IIIa-Protein auf eine Konzentration ensprechend einem Mengenanteil von 2 ug/ml eingestellt und dann wurden 50 ul dieser besagten Lösung bei einer Temperatur von 4 ºC über Nacht auf einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen (engl.: 96-well microtiter plate) adsorbiert. Nachdem die so vorbereitete Probe mit einem TBS- Reagens gewaschen worden war, welches 1 mM CaCl&sub2; und 1 mM MgCl&sub2; enthielt, wurden zu der Probe zusätzlich 100 ul einer 1-prozentigen Bovin-Serumalbuminlösung hingefügt und es wurde dann die Probe über Nacht bei einer Temperatur von 4 ºC einer Blockierungsreaktion ausgesetzt. Nachdem die Probe dann mit einem TBS-Reagens gewaschen worden war, welches außerdem auch noch 0,01 % Tween 20-Reagens enthielt (im folgenden Text als "TBS-Tween 20" bezeichnet), wurde schließlich während eines Zeitraumes von 4 Stunden bei Raumtemperatur die Umsetzung durchgeführt, indem man zu der Probe außerdem noch 50 ul einer Lösung von chemisch an Biotin gebundenem Fibrinogen hinzufügte, deren Konzentration auf einen Wert von 1 ug/ml eingestellt worden war, sowie ferner auch noch 50 ul einer Lösung der zu prüfenden Verbindung, deren Konzentration ebenfalls auf einen geeigneten Wert eingestellt worden war. Nachdem die Probe ein weiteres Mal mit TBS-Tween 20-Reagens gewaschen worden war, wurden zu der Probe 50 ul einer Lösung von mit Peroxidase markiertem Avidin hinzugefügt, welche letztgenannte Lösung vorher mit Hilfe von TBS-Reagens um den Faktor 4'000 verdünnt worden war. Danach wurde die Umsetzung während eines Zeitraumes von weiteren 20 Minuten fortgesetzt. Nachdem die Probe dann ein weiteres Mal mit TBS-Tween 20-Reagens gewaschen worden war, wurde während eines Zeitraumes von 5 Minuten eine anschließende Umsetzung durchgeführt, indem man zu der Probe 50 ul einer Lösung eines um einen Faktor 10 verdünnten Peroxidasesubstratpuffers hinzufügte, in welcher genannten Lösung vorher die Verbindung ABTS (= 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure) in einem Mengenanteilsverhältnis von 1 ml/ml aufgelöst worden war. Um die Umsetzung zu beenden, wurde schließlich eine zusätzlich einen Gehalt an 0,05 % NaN&sub3; enthaltende Menge von 50 ul einer 0,1 M Zitratpufferlösung zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und es wurde anschließend das Absorptionsspektrum der so erhaltenen Probe im Bereich einer Wellenlänge von 415 nm gemessen.
  • Die Hemmungsrate der Bindung des Fibrinogens wurde dann mit Hilfe der nachfolgend wiedergegebenen Formelgleichung berechnet:
  • Hemmungsrate der Bindung des Fibrinogens (%) = 1 - Absorption mit zu prüfender Verbindung/Absorption ohne zu prüfende Verbindung x 100
  • Sowohl die Zahlenwerte gemäß der gegen die Aggregation der Blutplättchen gerichteten Aktivität, als auch die Zahlenwerte der entsprechenden Wirksamkeit der Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf die Hemmung der Bindung zwischen dem aus den Blutplättchen stammenden Protein GPIIb/IIIa einerseits, und dem Fibrinogen andererseits, sind im Rahmen der nachfolgend gezeigten Tabellen zusammengestellt. Tabelle 2
  • *1: Hemmungsrate bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M.
  • *2: Hemmungsrate bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M.
  • *3: Hemmungsrate bei einer K6nzentration von 10&supmin;&sup7; M. Tabelle 3

Claims (31)

1. Eine Verbindung, welche durch die nachfolgende, allgemeine Formel (I) dargestellt wird, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Solvat der Verbindung entsprechend der genannten, allgemeinen Formel (I):
wobei in der besagten, allgemeinen Formel (I)
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R¹ eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -W-(CH&sub2;)i-COOR³ darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung W entweder eine -O- Gruppe oder eine Bindung darstellt und die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R³ entweder ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine unter physiologischen Bedingungen entfembare Estergruppe darstellt, und wobei der Index i eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt,
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R² ein Wasserstoffatom oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -W-(CH&sub2;)i-COOR³ darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die Bezeichnungen W, R³ und i jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend definiert wurden, oder wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R² alternativ eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -OR&sup4; darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Bezeichnung R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgrupppe oder eine einbasige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonylgruppe oder eine an eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe gebundene Phenylgruppe darstellt, und wobei
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung X entweder eine CH-Gruppe oder N darstellt, während
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y eine der nachfolgend genannten, funktionellen Gruppen (i) bis (iii) darstellt:
(i) eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z-,
in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index k entweder gleich 0 oder gleich 1 ist, und wobei
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; entweder ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt, in welcher genannten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ein oder mehrere Wasserstoffatom/(e) durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann/(können); und wobei alternativ die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; eine an eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe gebundene Phenylgruppe sein kann, in welcher letztgenannten, an eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe gebundenen Phenylgruppe ein oder mehrere Wasserstoffatom/(e) der Phenyleinheit durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine halogensustituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann/(können); und wobei ferner die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup5; auch eine Acylgruppe sein kann,
während die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z entweder eine Bindung oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO- oder eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6;- darstellt, wobei der Index m jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 und die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup6; in der letztgenannten, allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt;
(ii) eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -CO-(CH&sub2;)m-N(R&sup5;)-(CO)k-, in welcher allgemeinen Formel die Bezeichnungen k, m und R&sup5; jeweils die gleichen Bedeutungen haben, die vorstehend definiert wurden, oder
(iii) eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het, in welcher allgemeinen Formel die Bezeichnung "Het" eine aus fünf oder sechs darin enthaltenen Ringatomen aufgebaute, heterozyklische Struktureinheit darstellt, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und die außerdem dann, wenn die heterozyklische Struktureinheit 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, wahlweise ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthalten kann;
während die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A eine der nachfolgend genannten funktionellen Gruppen (i) bis (iii) darstellt:
(i) die nachfolgende funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (II):
in welcher allgemeinen Formel (II)
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung D eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)s- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index s eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, oder wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung D alternativ eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -C(= NH)- darstellt, und wobei außerdem
die beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander entweder ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, oder eine Amidinogruppe darstellen; oder
(ii) die nachfolgende funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (III):
in welcher genannten, allgemeinen Formel (III)
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe darstellt, innerhalb welcher genannten, kurzkettigen Alkylgruppe ein oder mehrere Wasserstoffatom/(e) durch eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe substituiert sein kann/(können); oder wobei alternativ die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup9; eine Amidinogruppe darstellt, oder
(iii) die nachfolgende funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel (IV):
in welcher genannten, allgemeinen Formel (IV)
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup9; die gleiche Bedeutung hat, die vorstehend definiert wurde, und wobei
die funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E, F, G und H jeweils unabhängig voneinander entweder eine Bindung, oder eine funktionelle Gruppe darstellen, welche ausgewählt wird aus den funktionellen Gruppen mit den allgemeinen chemischen Formeln -CR¹&sup0;=, -CR¹&sup0;R¹¹-, -N=, -NR¹&sup0;-, -O-, -S- oder -(CO)-, in welchen letztgenannten, allgemeinen Formeln die beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R¹&sup0; und R¹¹, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine an eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe gebundene Phenylgruppe darstellen, wobei die Indizes p und q jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 mit der Maßgabe darstellen, daß die Summe p + q im Bereich von 3 bis 5 liegen muß und wobei
die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylengruppe darstellt.
2. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 1, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y entweder die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index k gleich 1 ist, oder in welcher Verbindung alternativ die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt, und wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A in beiden Fällen jeweils die funktionelle Gruppe mit der vorstehend genannten, allgemeinen Formel (II) darstellt.
3. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 2, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B eine Bindung darstellt.
4. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 2, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung X eine CH-Gruppe darstellt.
5. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 2, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z entweder die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO- oder die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6; darstellt, wobei in der letztgenannten, allgeineinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup6; einem Wasserstoffatom entspricht.
6. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 2, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung D die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -C(= NH)- darstellt und in welcher Verbindung die beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen R&sup7; und R&sup8; beide jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
7. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 1, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y entweder die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index k gleich 1 ist, oder in welcher allgemeinen Formel alternativ die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt, und wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A in beiden vorgenannten Fällen jeweils die funktionelle Gruppe mit der vorstehend genannten, allgemeinen Formel (III) und gleichzeitig die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B in beiden Fällen jeweils entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe darstellt.
8. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 7, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Z entweder die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CO- oder die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CH&sub2;)m-CHR&sup6; darstellt, wobei in der letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R&sup6; einem Wasserstoffatom entspricht, und wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B in beiden Fällen jeweils entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe darstellt.
9. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 1, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y entweder die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-N(R&sup5;)-Z- darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel der Index k gleich 1 ist, oder in welcher allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -NHCO- oder alternativ die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt, und wobei die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A in allen vorgenannten Fällen jeweils die funktionelle Gruppe mit der vorstehend genannten, allgemeinen Formel (IV) und gleichzeitig die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung B in allen vorgenannten Fällen jeweils entweder eine Bindung oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe darstellt.
10. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 9, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A die funktionelle Gruppe mit der vorstehend genannten, allgemeinen Formel (IV) darstellt und wobei gleichzeitig jeweils eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E und H eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -NR¹&sup0;-, eine -O-Gruppe oder eine -S-Gruppe darstellen, während dagegen die jeweils andere funktionelle Gruppe der beiden besagten funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E und H eine Bindung darstellt, und in welcher erstgenannten Verbindung außerdem eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F und G jeweils eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -CR¹&sup0;= darstellt.
11. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 10, in welcher Verbindung einer der beiden Indizes p und q gleich 1 und der jeweils andere Index gleich 2 ist.
12. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 10, in welcher Verbindung die Indizes p und q beide gleich 2 sind.
13. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 10, in welcher Verbindung jeweils eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F oder G eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel CR¹&sup0;= darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R¹&sup0; ein Wasserstoffatom darstellt, wobei gleichzeitig die jeweils andere der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F oder G eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel CR¹&sup0;= darstellt, in welcher letztgenannten, allgemeinen Formel die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung R¹&sup0; kein Wasserstoffatom darstellt.
14. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 9, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung A die funktionelle Gruppe mit der vorstehend genannten, allgemeinen Formel (IV) darstellt und wobei gleichzeitig jeweils eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E und H eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -NR¹&sup0;-, eine -O-Gruppe oder eine -S-Gruppe darstellen, während dagegen die jeweils andere funktionelle Gruppe der beiden besagten funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen E und H eine Bindung darstellt, und in welcher erstgenannten Verbindung außerdem eine der beiden funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F und G jeweils eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -CR¹&sup0;= darstellt, während dagegen die jeweils andere der beiden besagten funktionellen Gruppen mit den Bezeichnungen F und G eine funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -NR¹&sup0;-, eine -O-Gruppe oder eine -S-Gruppe darstellt.
15. Eine Verbindung entsprechend dem Anspruch 10, in welcher Verbindung die funktionelle Gruppe mit der Bezeichnung Y die funktionelle Gruppe mit der allgemeinen Formel -(CO)k-Het- darstellt.
16. [[4-[[[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäuretrifluoroacetat.
17. [[4-[2-[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]aminoethyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäuretrifluoroacetat.
18. [[4-[[[(4,5-6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]-N-methylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäuretrifluoroacetat.
19. [[4-[[[(5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-2- yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäuretrifluoroacetat.
20. [[4-[N-[(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2- yl)carbonyl]methyl]carbamoyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäuretrifluoroacetat.
21. Diethyl[[4-[[[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy] diacetat-Trifluoroacetat.
22. Di-n-butyl[[4-[[[(4,5,6-7-tetrahydrothieno[3,2- c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy] diacetat-Trifluoroacetat.
23. Dicyclohexyl[[4-[[[(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino]acetyl]-o-phenylen]dioxy] diacetat-Trifluoroacetat.
24. [[4-[[[(trans-4-amidinocyclohexyl]carbonyl-N- methylamino]acetyl]-o-phenylen]dioxy]diessigsäuretrifluoroacetat.
25. Eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung, die zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff eine wirksame Menge einer Verbindung entsprechend dem Anspruch 1 oder ein pharmakologisch verträgliches Salz oder Solvat derselben Verbindung enthält.
26. Eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung entsprechend dem Anspruch 25 zur Verwendung als ein die Aggregation der Blutplättchen hemmendes Mittel.
27. Eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung entsprechend dem Anspruch 25 zur Verwendung für die Behandlung von oder die Vorbeugung gegen thrombotische/(n) Erkrankungen.
28. Eine pharmazeutisch wirksame Zusammensetzung entsprechend dem Anspruch 27, wobei es sich bei den besagten thrombotischen Erkrankungen um Schlaganfall, Herzinfarkt, Brustenge oder peripheren Arterienverschluß handelt.
29. Verwendung der Verbindung entsprechend dem Anspruch 1 zur Herstellung eines die Aggregation der Blutplättchen hemmenden Mittels.
30. Verwendung der Verbindung entsprechend dem Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung für die Behandlung von oder die Vorbeugung gegen thrombotische/(n) Erkrankungen.
31. Eine Verwendung entsprechend dem Anspruch 30, wobei es sich bei den besagten thrombotischen Erkrankungen um Schlaganfall, Herzinfarkt, Brustenge oder peripheren Arterienverschluß handelt.
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