DE69021472T2

DE69021472T2 - Pyrazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellung.

Info

Publication number: DE69021472T2
Application number: DE69021472T
Authority: DE
Inventors: Nobukiyo Konishi; Masaaki Matsuo; Katsuya Nakamura; Kiyoshi Tsuji
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-22
Filing date: 1990-09-19
Publication date: 1996-01-25
Anticipated expiration: 2010-09-20
Also published as: FI102535B; JPH03141261A; IE68857B1; RU2021990C1; HU211532A9; US5134142A; RU2059622C1; PT95389A; IL95675A0; CA2025599A1; ES2088933T3; CN1050382A; IE903379A1; ATE126216T1; NO904134L; HU905970D0; PT95389B; HU208122B; AU637142B2; CA2025599C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazol-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Insbesondere betrifft sie neue Pyrazol-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die antiinflamniatorische, analgetische und antithrombotische Wirkungen besitzen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur ihrer therapeutischen Verwendung in der Behandlung und/oder Prävention entzündlicher Erkrankungen, verschiedener Schmerzen, Kollagen-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, verschiedener Immunerkrankungen und Thrombosen in Menschen oder Tieren und besonders Verfahren für die Behandlung und/oder Prävention von Entzündungen und Schmerzen in Gelenken und Muskeln [z.B. rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht etc.], entzündliche Hauterkrankungen [z.B. Sonnenbrand, Ekzeme, etc.], entzündliche Augenerkrankungen [z.B. Konjunktivitis, etc.], Lungenstörungen, an denen Entzündungen beteiligt sind [z.B. Asthma, Bronchitis, Taubenzüchterkrankheit, Farmerlunge, etc.], Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, verbunden mit Entzündungen [z.B. aphthöses Geschwür, Morbus Chrohn, athrophische Gastritis, Gastritis varialoforme, Golitis ulcerosa, zöliakale Erkrankungen, regionale Enteritis, irritables Syndrom des Darms, etc.], Gingivitis, Entzündunen, Schmerzen und Tumeszenz nach Operationen oder Verletzungen, Pyresis, Schmerzen und andere Erkrankungen verbunden mit Entzündungen, insbesondere solche, in denen Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Produkte einen Faktor bilden, systemische Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Periarteriitis nodosa, rheumatisches Fieber, Marinesco-Sjögren-Garland-Syndrom, Behcet-Erkrankung, Thyroiditis, Typ I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, aplastische Anämie, Myastenia gravis, Uveitis, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Kawasaki-Syndrom, Sarcoidose, Hodgkin-Krankheit und ähnliche. Darüber hinaus wird erwartet, daß die Zielverbindung nützlich ist als therapeutisches und/oder präventives Mittel für kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen sowie Erkrankungen, die durch Hyperglykämie und Hyperlipidämie verursacht werden.
Ein Ziel dieser Erfindung ist es, neue und nützliche Pyrazol-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen, die entzündungshemmende, analgetische und antithrombotische Wirkungen besitzen.
Ein anderes Ziel dieser Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung dieser Pyrazol-Derivate und ihrer Salze bereitzustellen.
Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil diese Pyrazol-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfaßt.
Noch ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, ein therapeutisches Verfahren für die Behandlung und/oder Prävention entzündlicher Erkrankungen, verschiedener Schmerzen und der anderen oben erwähnten Erkrankungen unter Verwendung dieser Pyrazol-Derivate und pharmazeutisch verträglicher Salze davon bereitzustellen.
Einige Pyrazol-Derivate mit antiinflammatorischen und analgetischen Wirkungen sind bekannt und z.B. in dem kanadischen Patent 1 130 808 und den europäischen Patentpublikationen Nrn. 272 704 und 293 220 beschrieben.
Die Ziel-Pyrazol-Derivate dieser Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel [I] dargestellt
worin R¹ Aryl, das mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, Hydroxy, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino substituiert sein kann; oder eine heterocyclische Gruppe ist;
R² Wasserstoff; Methyl, substituiert mit Amino, niederem Alkylamino, Halogen oder Acyloxy; Acyl; Acylamino; Cyano; Halogen; niederes Alkylthio; niederes Alkylsulfinyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist; und
R³ Aryl, substituiert mit niederem Alkyl, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, Halogen, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino, Niederalkyl(acyl)amino, niederem Alkoxy, Cyano, Hydroxy oder Acyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist, die mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn
R² Carboxy, verestertes Carboxy oder Tri(halogen)methyl ist, dann
R³ Aryl, substituiert mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino, Niederalkyl(acyl)amino, Hydroxy oder Acyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl; oder
R¹ Aryl, substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, Hydroxy, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino; oder eine heterocyclische Gruppe ist; und pbarmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Zielverbindung [I] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch die folgenden Verfahren. Verfahren 1 oder ihr Salz Verfahren 2 oder ihr Salz Verfahren 3 Verfahren oder ihr Salz Verfahren 4 Oxidation oder ihr Salz Verfahren 5 oder ihr Salz Entesterungsreaktion Verfahren 6 oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon Amidierung oder ihr Salz Verfahren 7 oder ihr Salz Dehyratisierung Verfahren 8 oder ihr Salz Reduktion Verfahren 9 oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon Hydrolyse oder ihr Salz Verfahren 10 oder ihr Salz Verfahren 11 oder ihr Salz Verfahren 12 oder ihr Salz Oxidation Verfahren 13 oder ihr Salz Reduktion Verfahren 14 oder ihr Salz Acylierung Verfahren 15 oder ihr Salz Alkylierung Verfahren 16 oder ihr Salz Acylierung Verfahren 17 oder ihr Salz Acylierung Verfahren 18 oder ihr Salz Acylierung Verfahren 19 oder ihr Salz Deacylierung Verfahren 20 oder ihr Salz Deacylierung Verfahren 21 oder ihr Salz Verfahren 22 oder ihr Salz Verfahren 23 oder ihr Salz Verfahren 24 oder ihr Salz Halogenierung Verfahren 25 oder ihr Salz
worin
R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind,
R3a Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist, die jeweils mit niederem Alkyl substituiert ist,
R3b Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist, die jeweils mit niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl substituiert ist,
R2a verestertes Carboxy ist,
R2b Carbamoyl, das mit Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Aryl, Cyclo(nieder)alkyl und Hydroxy; oder N-enthaltendes heterocyclisches Carbonyl ist;
R2c Carbamoyl ist, das mit niederem Alkyl substituiert sein kann,
R2d Aminomethyl ist, das mit niederem Alkyl substituiert sein kann,
R&sup4; niederes Alkyl ist,
R1a Aryl, das mit Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, Hydroxy, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, niederem Alkylamino, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino; oder eine heterocyclische Gruppe ist;
R1b Aryl, substituiert mit niederem Alkylthio, ist,
R1c Aryl, substituiert mit niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl, ist,
R1d Aryl, substituiert mit Nitro, ist,
R1e Aryl, substituiert mit Amino, ist,
R1f Aryl, das mit Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino; oder eine heterocyclische Gruppe ist,
R2e Acylamino ist,
R1g Aryl, substituiert mit Amino oder Acylamino, ist,
R1h Aryl, substituiert mit niederem Alkylamino oder niederem Alkyl(acyl)amirio, ist,
R3c Aryl, substituiert mit Amino, ist,
R3d Aryl, substituiert mit Acylamino, ist,
R1i Aryl, substituiert mit Amino, ist,
R1j Aryl, substituiert mit Acylamino, ist,
R3e Aryl, substituiert mit Amino oder Acylamino, ist,
R3f Aryl, substituiert mit niederem Alkylamino oder niederem Alkyl(acyl)amino, ist,
R1k Aryl, substituiert mit Acylamino oder Niederalkyl(acyl)amino ist,
R11 Aryl, substituiert mit Amino oder niederem Alkylamino, ist,
R3g Aryl, substituiert mit Acylamino oder niederem Alkyl(acyl)amino, ist,
R3h Aryl, substituiert mit Amino oder niederem Alkylamino, ist,
X Halogen ist, und
R&sup6; niederes Alkylthio ist.
In den obigen und nachfolgenden Beschreibungen der vorliegenden Erfindung werden im folgenden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen, die in den Umfang der Erfindung eingeschlossen sind, detailliert erläutert.
Der Ausdruck "nieder" beabsichtigt eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) zu bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist.
Geeignetes "niederes Alkyl" und niederer Alkylanteil in den Ausdrücken "niederes Alkylthio", "niederes Alkylsulfonyl", "niederes Alkyl(acyl)amino", "niederes Alkylsulfinyl" und "niederes Alkylsulfonyloxy" können geradkettige oder verzweigte sein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliche, worunter das bevorzugte Methyl ist.
Geeignetes "niederes Alkoxy" kann sein: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy und ähnliches, worunter das bevorzugte Methoxy ist.
Geeignetes "aryl" kann Phenyl, Naphthyl und ähnliches bedeuten, worunter das bevorzugte Phenyl ist.
Die Arylgruppe für R¹ kann mit 1 bis 5 Substituent(en), wie oben erwähnt, substituiert sein, und die Arylgruppe für R³ ist mit 1 bis 5 Substituent(en), wie oben angegeben, substituiert, wobei die bevorzugte Anzahl der Substituent(en) 1 bis 3 ist.
Geeignete "heterocyclische Gruppen" können gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische, die mindestens ein Heteroatom wie ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten, einschließen.
Die bevorzugten Beispiele der so definierten "heterocyclischen Gruppen" können ungesättigte, 3 bis 8-gliedrige, bevorzugter 5 bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen sein, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z.B. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridiyl-N-oxid, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, etc.;
gesättigte 3 bis 8-gliedrige, bevorzugter 5 oder 6- gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, z .B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, etc.;
ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 5 Stickstoffatome z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, etc.;
ungesättigte 3 bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, etc.;
eine gesättigte 3 bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. Morpholino, Sydnonyl, etc.;
eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.;
eine ungesättigte, 3 bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, etc.,
eine ungesättigte 3 bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, z.B. Thienyl, etc.;
eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B., Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, etc.,
eine ungesättigte, 3 bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, z.B. Furyl, etc.;
eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome enthält, z.B. Benzothienyl, etc.,
eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome enthält, z.B. Benzofuranyl, etc.; oder ähnliches.
Die genannte "heterocyclische Gruppe" kann mit niederem Alkyl, wie oben exemplifiziert, substituiert sein, worunter die bevorzugte Pyrrolidinyl, N-Methylpiperazinyl, Tetrazolyl, Thienyl oder Pyridyl ist.
Geeignetes "Cyclo(nieder)alkyl" kann Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und ähnliches sein, worunter das bevorzugte Cyclopropyl ist.
Geeignetes "Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und Iod sein, worunter das bevorzugte Fluor ist.
Geeignetes "Niederalkylamino(nieder)alkyl" kann sein: Mono- oder Di(niederes alkyl)aminosubstituiertes niederes Alkyl, wie Methylaminomethyl, Methylaminoethyl, Methylaminopropyl, Methylaminohexyl, Ethylaminomethyl, Ethylaminoethyl, Ethylaminopropyl, Ethylaminohexyl, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Dimethylaminohexyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, Diethylaminohexyl oder ähnliches.
Geeignetes "niederes Alkylamino" und niederer Alkylaminoanteil in dem Ausdruck "niederes Alkylaminomethyl" kann sein: Mono- oder Di(nieder)alkylamino wie Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino oder ähnliches.
Geeignetes "Halogen(nieder)alkyl" kann sein: Chlormethyl, Fluormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, 2-Fluorethyl und ähnliches.
Geeignetes "Acyl" und Acylanteil in den Ausdrücken "Acyloxyl", "Acylamino" und "niederes Alkyl(acyl)amino" kann sein; Carboxy; verestertes Carboxy; Carbamoyl, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Aryl und Hydroxy; niederen Alkanoyl, wahlweise substituiert mit niederem Alkoxy; ein hereocyclisches Carbonyl; niederes Alkylsulfonyl; und ähnliches.
Das veresterte Carboxy kann sein: substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl [z.B. Methoxycarbonyl&sub7; Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 2-Iodethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, etc.], substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxycarbonyl [z.B. Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, 2-Naphthyloxycarbonyl, etc.], substituiertes oder unsubstituiertes Ar(nieder)alkoxycarbonyl [z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, etc.] und ähnliches.
Das niedere Alkanoyl kann sein: Formyl, Acetyl, Propionyl&sub7; Butyryl, Isobutyril, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl und ähnliches.
Der heterocyclische Anteil in dem Ausdruck "heterocyclisches Carbonyl" kann der gleiche sein, wie derjenige, der für die "heterocyclische Gruppe" exemplifiziert wurde.
Geeignetes "heterocyclisches Carbonyl" kann sein: N-enthaltendes heterocyclisches Carbonyl, wie Pyrrolidinylcarbonyl, Imidazolidinylcarbonyl, Piperidinocarbonyl, Piperazinylcarbonyl, N-Methylpiperazinylcarbonyl oder ähnliches, worunter das bevorzugte Pyrrolidinylcarbonyl oder N-Methylpiperazinylcarbonyl ist.
Geeignetes "niederes Alkylsulfonyl" kann sein: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl und ähnliches, worunter das bevorzugte Methylsulfonyl ist.
Geeignetes "niederes Alkylsulfinyl" kann sein: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl und ähnliches, worunter das bevorzugte Methylsulfinyl ist.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindung [I] sind konventionelle nichttoxische Salze und schließen ein: Säureadditionsalze, wie ein anorganisches Säureadditionssalz [z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.], ein organisches Säureadditionssalz [z.B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tatrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, etc.], ein Salz mit einer Aminosäure [z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz, etc.], ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz, [z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.] und ein Erdalkalimetallsalz [z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.], ein Ammoniumsalz, ein organisches Basenadditionsalz [z.B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, etc.] und ähnliches.
Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung [I] werden im folgenden detailliert erläutert.

Verfahren 1

Die Verbindung [Ia] oder ihr Salz und/oder die Verbindung [IB] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung [IIA] oder ihres Salzes mit einer Verbindung [III] oder ihrem Salz.
Geeignete Salze der Verbindung [IIA] und [III] können die gleichen sein, wie die für Verbindung [I] beispielhaft genannten.
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol etc.), Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Erwärmen durchgeführt.

Verfahren 2

Die Verbindung [Ic] oder ihr Salz und/oder die Verbindung [Id] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung [IIb] oder ihres Salzes mit einer Verbindung [III] oder ihrem Salz.
Geeignete Salze der Verbindung [IIb] und [III] können die gleichen sein, wie die für Verbindung [I] beispielhaft genannten.
Diese Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, die im Verfahren 1 erläutert sind.

Verfahren 3

Die Verbindung [Ie] oder ihr Salz und/oder die Verbindung [If] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung [IIc] oder ihres Salzes mit einer Verbindung [III] oder ihrem Salz.
Geeignete Salze der Verbindung [IIc] und [III] können die gleichen sein, wie die für Verbindung [I] beispielhaft genannten.
Diese Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, die im Verfahren 1 erläutert sind.

Verfahren 4

Die Verbindung [Ih] oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung [Ig] oder eines Salzes davon mit einem Oxidationsmittel.
Geeignete Oxidationsmittel können sein: Wasserstoffperoxid, Jones-Reagenz, Persäuren [z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, etc.], Chromsäure, Kaliumpermanganat, Alkalimetallperiodat [z .B. Natriumperiodat, etc.] und ähnliches.
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Essigsäure, Dichlormethan, Aceton, Ethylacetat, Chloroform, Wasser, einem Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol, etc.], einer Mischung davon oder ähnliches.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
In dieser Reaktion kann in dem Fall, daß die Verbindung [Ig], die Aryl, substituiert mit niederem Alkylthio, für R¹ und/oder niederes Alkylthio für R² aufweist, als Ausgangsverbindung verwendet wird, die Verbindung [Ih], die Aryl, substituiert mit niederem Alkylsulfonyl, oder niederes Alkylsulfonyl für R¹ und/oder niederes Alkylsulfinyl oder niederes Alkylsulfonyl für R² aufweist, entsprechend den Reaktionsbedingungen, erhalten werden. Diese Fälle sind in den Umfang der vorliegenden Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 5

Die Verbindung [Ij] und ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung [Ii] oder ihres Salzes der Entesterungsreaktion.
Die Reaktion wird entsprechend einem konventionellen Verfahren, wie der Hydrolyse, Reduktion oder ähnlichem, durchgeführt.
Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewissäure, durchgeführt. Eine geeignete Base kann einschließen: Eine anorganische Base und eine organische Base wie ein Alkalimetall [z.B. Natrium, Kalium, etc.], ein Erdalkalimetallsalz [z.B. Magnesium, Calcium, etc.], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z.B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,4-Diazabicylo- [2,2,2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, oder ähnliches. Eine geeinete Säure kann einschließen: Eine organische Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, etc.], eine anorganische Säure [z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, etc.] und eine Lewissäure [z.B. Bortribromid, etc.].
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol, etc.], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
Die Reduktion kann bevorzugt angewendet werden für die Eliminierung eines Esteranteils, wie 4-Nitrobenzyl, 2-Iodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder ähnlichen. Das anwendbare Reduktionsverfahren für die Eliminierungsreaktion kann die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion einschließen.
Geeignete, in der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel sind eine Kombination eines Metalles [z.B. Zinn, Zink, Eisen, etc.] oder einer metallischen Verbindung [z.B. Chromchlorid, Chromacetat, etc.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.].
Geeignete, in der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatoren sind konventionelle, wie Platinkatalysatoren [z.B. Platinblech, schwammiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht, etc.], Palladiumkatalysatoren [z.B. schwainmiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, etc.], Nickelkatalysatoren [z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raneynickel, etc.], Kobaltkatalysatoren [z.B. reduziertes Kobalt, Raneykobalt, etc.], Eisenkatalysatoren [z.B. reduziertes Eisen, Raneyeisen, etc.], Kupferkatalysatoren [z.B. reduziertes Kupfer, Raneykupfer, Ullmankupfer, etc.] oder ähnliches.
Die Reduktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, einem Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.], N,N-Dimethylformamid, oder einer Mischung davon. Zusätzlich können für den Fall, daß die oben erwähnten, in der chemischen Reduktion zu verwendenden Säuren flüssig sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Weiter kann ein in der katalytischen Reduktion zu verwendendes geeignetes Lösungsmittel das oben erwähnte Lösungsmittel oder ein anderes konventionelles Lösungsmittel sein, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, etc., oder eine Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
In der vorliegenden Reaktion kann, wenn die Verbindung [Ii], die Aryl, substituiert mit niederem Alkoxy, für R¹ aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Verbindung [Ij], die Aryl, substituiert mit Hydroxy, für R¹ aufweist, entsprechend den Reaktionsbedingungen, erhalten werden. Dieser Fall ist auch in den Umfang der vorliegenden Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 6

Die Verbindung [IK] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [Ij] oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einem Amin, oder oder einem Formamid und einem Alkalimetallalkoxid.
Ein geeignetes "Amin" kann sein: Ammoniak, niederes Alkylamin, Arylamin, Cyclo(nieder)alkylamin, niederes Alkylhydroxylamin, eine Aminosäure, eine N-enthaltende heterocyclische Verbindung und ähnliches.
Das niedere Alkylamin kann sein: Mono- oder Di(nieder)- alkylamin wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, Isobutylamin, Pentylamin, Hexylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Diisopropylamin, Dipentylamin, Dihexylamin oder ähnliches, worunter das bevorzugte Methylamin oder Dimethylamin ist.
Das Arylamin kann Anilin, Naphthylamin und ähnliches sein. Das Cyclo(nieder)alkylamin kann Cyclopropylamin, Cyclobutylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin und ähnliches sein, worunter das bevorzugte Cyclopropylamin ist.
Das niedere Alkylhydroxylamin kann Methylhydroxylamin, Ethylhydroxylamin, Propylhydroxylamin, Butylhydroxylamin, Isopropylhydroxylamin und ähnliches sein, worunter das bevorzugte Methylhydroxylamin ist.
Die Aminosäure kann Glycin, Alanin, β-Alanin, Isoleucin, Tyrosin und ähnliches sein, worunter die bevorzugte Glycin ist.
Die N-enthaltende heterocyclische Verbindung kann eine gesättigte 5- oder 6-gliedrige N-, oder N- und S-, oder N- und O-enthaltende heterocyclische Verbindung sein, wie Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin, Piperazin, N-(Nieder)alkylpiperazin [z.B. N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, etc.], Morpholin, Thiomorpholin oder ähnliches, worunter das bevorzugte Pyrrolidin oder N-Methylpiperazin ist.
Geeignetes "Alkalimetallalkoxid" kann Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid und ähnliches sein.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung [Ij] kann einen Ester, ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ähnliches einschließen. Die geeigneten Beispiele der reaktiven Derivate können sein: Ein Säurehalogenid [z.B. Säurechlorid, Säurebromid, etc.]; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein gemischtes Säureanhydrid mit 1,1'-Carbonyldiimidazol oder eine Säure wie eine aliphatische Säure [z.B. Essigsäure, Pivalinsäure, etc.], substituierte Phosphorsäure [z.B. Dialkylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, etc.]; ein Ester wie ein niederer Alkylester [z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Hexylester, etc.], substituierter oder unsubstituierter Ar(nieder)alkylester [z.B. Benzylester, Benzhydrylester, p-Chlorbenzylester, etc.], substituierter oder unsubstituierter Arylkester [z.B. Phenylester, Tolylester, 4- Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, Naphthylester, etc.], oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1- Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol oder ähnliches.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Formamid, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
Wenn die Verbindung [Ij] in ihrer freien Säureform in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, niederes Alkoxycarbonylhalogenid [z.B. Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäureisobutylester, etc.], 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6- chlor-1H-benzotriazol, oder ähnliches. Die Reaktion wird auch bevorzugt in Gegenwart einer konventionellen Base durchgeführt wie Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid oder ähnliches.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.

Verfahren 7

Die Verbindung [Im] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [II] oder ihres Salzes mit einem Dehydratisierungsmittel.
Geeignete Dehydratisierungsmittel können sein: Phosphorverbindungen [z.B. Phosphorpentoxid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, etc.], Thionylchlorid, Säureanhydride [z.B. Essigsäureanhydrid, etc.], Phosphgen, Arylsulfonylchlorid [z.B. Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, etc.], Methansulfonylchlorid, Sulfaminsäure, Ammoniumsulfamat, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, niederes Alkoxycarbonylhalogenid [z.B. Chlorameisensäureethylester, etc.] und ähnliches.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Zusätzlich können für den Fall, daß die oben erwähnten Dehydratisierungsmittel Flüssigkeiten sind, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
In der vorliegenden Reaktion kann, wenn Methylsulfonylchlorid als Dehydratisierungsmittel und die Verbindung [Il], die Aryl, substituiert mit Methoxy, für R¹ und/oder Aryl, substituiert mit Amino, für R³ aufweist, als Ausgangsverbindung verwendet wird, die Verbindung [Im], die Aryl, substituiert mit Methylsulfonyloxy, für R¹ und/oder Aryl, substituiert mit Methylsulfonylamino, für R³ aufweist, entsprechend den Reaktionsbedingungen erhalten werden. Diese Fälle sind auch in dem Umfang dieser Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 8

Die Verbindung [Io] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [In] oder ihres Salzes mit einem Reduktionsmittel.
Geeignete Reduktionsmittel können Diboran, Lithiumaluminiumhydrid und ähnliche sein.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.

Verfahren 9

Die Verbindung [Ip] kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Nämlich 1) die Verbindung [Ij] oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon wird zunächst mit einer Verbindung [IV] umgesetzt und 2) das resultierende Produkt dann der Hydrolysereaktion unterworfen.
Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung [Ij] kann ein Säurehalogenid [z.B. Säurechlorid, Säurebromid, etc.] und ähnliches sein.
Im ersten Schritt wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie einem Alkalimetall [z.B. Lithium, Natrium, Kalium, ect.], Erdalkalimetall [z.B. Calcium, Magnesium, etc.], Alkalimetallhydrid [z.B. Natriumhydrid, etc.], Erdalkalimetallhyrid [z.B. Calciumhydrid, etc.], Alkalimetallalkoxid [z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert- butoxid, etc.], Erdalkalimetallalkoxid [z.B. Magnesiummethoxid, Magnesiumethoxid, etc.] und ähnliche.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
In dieser Reaktion kann eine Verbindung der Formel: oder ihr Salz
erhalten werden, worin R¹, R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind.
Die Verbindung [Iz] oder ihr Salz wird weiter der Hydrolyse unterworfen, um eine Verbindung [Ip] oder ihr Salz zu ergeben.
Die Hydrolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Säure durchgeführt.
Eine geeignete Säure kann die gleiche sein wie diejenigen, die in dem oben erwähnten Verfahren 5 beispielhaft genannt wurden.
Bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen dieser Hydrolyse kann zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für das oben erwähnte Verfahren 5 erläutert wurden.

Verfahren 10

Die Verbindung [Iq] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [Ip] oder ihres Salzes mit einer Verbindung [V].
Die vorliegende Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Thallium-[III]-Salzes durchgeführt [z.B. Thallium-(III)nitrat, etc.] und ähnliche.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 11

Die Verbindung [Ir] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [VIa] oder ihres Salzes mit einer Nitritverbindung.
Ein geeignetes Salz der Verbindung [IVa] kann das gleiche sein, wie es für die Verbindung [I] beispielhaft genannt wurde.
Eine geeignete Nitritverbindung kann ein Alkalimetallnitrit sein [z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit, etc.], Alkylnitrit [z.B. tert-Butylnitrit, etc.] und ähnliche.
Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart von Kupferchlorid, hypophosphoriger Säure und ähnlichem durchgeführt.
Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reak-£ion kann unber Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.

Verfahren 12

Die Verbindung [It] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [Is] oder ihres Salzes mit einem Oxidationsmittel.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in gleicher Weise wie das Verfahren 4 durchgeführt werden, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, wie sie für Verfahren 4 erläutert wurden.
In dieser Reaktion kann entsprechend den Reaktionsbedingungen im Falle, daß die Verbindung [Is], die niederes Alkylthio für R² und/oder Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die jeweils mit niederem Alkylthio substituiert sind, für R³ aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Verbindung [It] mit niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl für R² und/oder Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die jeweils mit niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl substituiert sind, für R³, erhalten werden. Diese Fälle sind in den Umfang der vorliegenden Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 13

Die Verbindung [Iv] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung [Iu] oder ihres Salzes.
Die Reaktion kann die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion einschließen, die in konventioneller Weise durchgeführt werden.
Geeignete, in der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel sind ein Metall [z.B. Zinn, Zink, Eisen, etc.], eine Kombination eines solchen Metalles und/oder einer metallischen Verbindung [z.B. Chromchlorid, Chromacetat, etc.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.], eine Kombination eines solchen Metalles und/oder einer metallischen Verbindung und einer Base [z.B. Ammoniak, Ammoniumchlorid, Natriumhydroxid, etc.], eine Metallhydridverbindung, wie Aluminiumnydridverbindung [z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhyrid, Lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid, etc.], Borhydrid, verbindungen [z.B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid' Natriumcyanoborhydrid, Tetramethylammoniumborhydrid, Boran, Diboran, etc.], eine Phosphorverbindung [z.B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Triphenylphospin, Triethylphospin, etc.] und ähnliches.
Geeignete in der katalytischen Reduktion zu verwendende Katalysatoren sind konventionelle, wie Platinkatalysatoren [z.B. Platinblech, schwammiges Blech, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht, etc.], Palladiumkatalysatoren [z.B. schwammiges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, etc.], Nickelkatalysatoren [z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raneynickel, etc.], Kobaltkatalysatoren [z.B. reduziertes Kobalt, Raneykobalt, etc.], Eisenkatalysatoren [z.B. reduziertes Eisen, Raneyeisen, etc .], Kupferkatalysatoren [z.B. reduziertes Kupfer, Raneykupfer, Ullmankupfer, etc.] oder ähnliches.
Die Reduktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Ein geeignetes, zu verwendendes Lösungsmittel kann Wasser, ein Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.], Acetonitril oder irgendein anderes konventionelles organisches Lösungsmittel sein, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, etc. oder eine Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird bevorzugt unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 14

Die Verbindung [Iw] kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung [VIb] oder ihres Salzes mit einem Acylierungsmittel.
Geeignete Salze der Verbindung [IVb] können die gleichen sein wie diejenigen, die für die Verbindung [I] beispielhaft genannt wurden.
Das Acylierungsmittel kann einschließen: Eine organische Säure, dargestellt durch die Formel: R&sup5;-OH, worin R&sup5; Acyl wie oben illustriert ist, oder ihr reaktives Derivat.
Das geeignete reaktive Derivat der organischen Säure kann ein konventionelles sein, wie ein Säurehalogenid [z.B. Säurechlorid, Säurebromid, etc.], ein Säureazid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester oder ähnliches.
Wenn eine freie Säure als Acylierungsmittel verwendet wird, kann die Acylierungsreaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt werden, wie N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid oder ähnliches.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder eine Mischung davon.
Die Reaktion wird auch bevorzugt in Gegenwart einer konventionellen Base durchgeführt wie Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid oder ähnlichem.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 15

Die Verbindung [Iy] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [Ix] oder ihrem Salz mit einem Alkylierungsmittel.
Geeignete Alkylierungsmittel können sein: niedere Alkylhalogenide [z.B. Methyliodid, Ethylbromid, etc.], eine Kombination einer Carbonylverbindung, wie einem aliphatischen Keton [z.B. Aceton, Ethylmethylketon, etc.], Carbaldehyd [z.B. Formaldehyd, Ethanal, etc.] Orthocarbonsäureester [z.B. Orthoameisensäuretriethylester, etc.] oder ähnliche und eines Reduktionsmittels, einschließlich eines chemischen oder katalytischen [z.B. Ameisensäure, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Palladium auf Kohlenstoff, etc.].
Wenn ein niederes Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie einem Alkalimetall [z.B. Natrium, Kalium, etc.], Erdalkalimetall [z.B. Magnesium, Calcium, etc.], das Hydrid oder Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie Wasser, Dioxan, einem Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol, etc.], Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder eine Mischung davon.
Zusätzlich kann für den Fall, daß das oben erwähnte Alkylierungsmittel eine Flüssigkeit ist, dieses auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
In dieser Reaktion kann entsprechend den Reaktionsbedingungen in dem Fall, daß die Verbindung [Ix], die Aminomethyl für R² und/oder Aryl substituiert mit Amino oder Acylamino für R³ aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Verbindung [Iy] mit niederem Alkylaminomethyl für R² und/oder Aryl, substituiert mit niederem Alkylamino oder niederem Alkyl(acyl)amino, für R³ erhalten werden. Diese Fälle sind auch in den Umfang der vorliegenden Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 16

Die Verbindung [I-2] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [I-1] oder ihres Salzes mit einem Acylierungsmittel.
Diese Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise durchgeführt werden, wie das Verfahren 14, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und den Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, die für Verfahren 14 erläutert sind.
In dieser Reaktion kann entsprechend den Reaktionsbedingungen für den Fall, daß die Verbindung [I-1], die Aryl, substituiert mit Amino oder Hydroxy, für R¹ und/oder Aminomethyl für R² aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Verbindung [I-2] mit Aryl, substituiert mit Acylamino, oder Acyloxy für R¹ und/oder Acylaminomethyl für R² erhalten werden. Diese Fälle sind in den Umfang der vorliegenden Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 17

Die Verbindung [I-4] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [I-3] oder ihres Salzes mit einem Acylierungsmittel.
Diese Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise durchgeführt werden wie das Verfahren 14, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingung (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verfahren 14 exemplifiziert wurden.
In dieser Reaktion kann entsprechend den Reaktionsbedingungen für den Fall, daß die Verbindung [I-3], die Aryl, substituiert mit Amino oder Hydroxy, für R¹ und/oder Aminomethyl für R² aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Verbindung [I-4] mit Aryl, substituiert mit Acylamino oder Acyloxy, für R³ und/oder Acylaminomethyl für R² erhalten werden. Diese Fälle sind in den Umfang der vorliegenden Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 18

Die Verbindung [I-6] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [I-5] oder ihres Salzes mit einem Acylierungsmittel.
Diese Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise durchgeführt werden wie das Verfahren 15, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingung (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verfahren 15 erläutert wurden.
In dieser Reaktion kann entsprechend den Reaktionsbedingungen für den Fall, daß die Verbindung [I-5], die Aminomethyl für R² und/oder Aryl, substituiert mit Amino oder Acylamino, für R¹ aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Verbindung [I-6] mit niederem Alkylaminomethyl für R² und/oder Aryl, substituiert mit niederem Alkylamino oder niederem Alkyl(acyl)amino, für R¹ erhalten werden. Diese Fälle sind im Umfang der vorliegenden Reaktion enthalten.

Verfahren 19

Die Verbindung [I-8] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung [I-7] oder ihres Salzes der Deacylierungsreaktion.
Diese Reaktion kann bevorzugt in Gegenwart einer anorganischen Säure [z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, etc.] und einer organischen Säure [z.B. Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, etc.] durchgeführt werden.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Alkohol [z.B. Methanol, Ethanol, etc.], Tetrahydrofuran, Dioxan oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
In dieser Reaktion kann entsprechend den Reaktionsbedingungen in dem Fall, in dem die Verbindung [I-7], die Aryl, substituiert mit Acylamino oder niederem Alkyl(acyl)amino für R³ aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Verbindung [I-8] mit Aryl, substituiert mit Amino oder niederem Alkylamino für R³ erhalten werden. Dieser Fall ist in den Umfang der vorliegenden Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 20

Die Verbindung [I-10] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung [I-9] oder ihres Salzes der Deacylierungsreaktion.
Diese Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise durchgeführt werden wie das Verfahren 19, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, etc.) zu denjenigen verwiesen werden, wie sie für Verfahren 19 beispielhaft genannt wurden.
In dieser Reaktion kann entsprechend den Reaktionsbedingungen für den Fall, daß die Verbindung [I-9], die Aryl, substituiert mit Acylamino oder niederem Alkyl(acyl)amino, für R¹ aufweist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, die Verbindung [I-10] mit Aryl, substituiert mit Amino oder niederem Alkylamino, für R¹ erhalten werden. Dieser Fall ist im Umfang der vorliegenden Reaktion eingeschlossen.

Verfahren 21

Die Verbindung [I-11] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [Im] oder ihres Salzes mit einer Azidverbindung.
Eine geeignete Azidverbindungen können ein Alkalimetallazid [z.B. Natriumazid, Kaliumazid, etc.], Erdalkalimetallazid [z.B. Calciumazid, etc.], Wasserstoffazid und ähnliche sein.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt wie Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N- Dimethylformamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt werden.

Verfahren 22

Die Verbindung [I-12] kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden:
Nämlich 1) die Verbindung [VI] oder ihr Salz kann zunächst mit einer Nitritverbindung umgesetzt werden, und 2) das resultierende Produkt wird dann mit Kupferhalogenid umgesetzt.
Ein geeignetes Salz der Verbindung [VI] kann das gleiche sein, wie es für die Verbindung [I] beispielhaft genannt wurde.
Eine geeignete Nitritverbindung kann ein Alkalimetallnitrit [z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit, ect.], Alkylnitrit [z.B. tert-Butylnitrit, etc.] und ähnliches sein.
Ein geeignetes Kupferhalogenid kann ein Kupferchlorid, Kupferbromid und ähnliches sein.
In dem ersten Schritt wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart einer Säure durchgeführt [z.B. Schwefelsäure, etc.].
Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer Mischung davon.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.
In dem zweiten Schritt wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids [z.B. Natriumbromid, etc.] und einer anorganischen Säure [z.B. Bromwasserstoffsäure, etc.] durchgeführt.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt werden.

Verfahren 23

Die Verbindung [Im] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [I-12] oder ihres Salzes mit Kupfercyanid.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem kovnentionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Pyridin, Chinolin, N,N- Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder ohne Lösungsmittel.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 24

Die Verbindung [I-12] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [I-13] oder ihres Salzes mit einem Halogen.
Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines konventionellen Lösungsmittels durchgeführt, wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion kann unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt werden.

Verfahren 25

Die Verbindung [Ia] oder ihr Salz und/oder die Verbindung [Ib] oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Reagieren der Verbindung [VII] oder ihres Salzes mit einer Verbindung [III] oder ihrem Salz.
Geeignete Salze der Verbindungen [III] oder [VII] können die gleichen sein, wie sie für die Verbindung [I] beispielhaft genannt wurden.
Diese Reaktion kann in im wesentlichen gleicher Weise durchgeführt werden, wie das Verfahren 1, und daher sei bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z.B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, ect.) dieser Reaktion zu denjenigen verwiesen, die für Verfahren 1 erläutert wurden.
Die durch die obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen können durch konventionelle Verfahren wie Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Umfällen oder ähnliches isoliert und gereinigt werden.
Die Zielverbindungen [I] und pharmazeutisch verträgliche Salze davon besitzen starke entzündungshemmende, analgetische und antithrombotische Wirkungen und sind nützlich für die Behandlung und/oder Prävention von inflammatorischen Erkrankungen, verschiedener Schmerzen, Kollagen-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, verschiedener Immunerkrankungen und Thrombosen in Menschen oder Tieren und insbesondere für Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Entzündungen und Schmerzen in Gelenken und Muskeln [z.B. rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht etc.], entzündliche Hauterkrankungen [z.B. Sonnenbrand, Ekzeme, etc.], entzündliche Augenerkrankungen [z .B. Konjunktivitis, etc.], Lungenstörungen, an denen Entzündungen beteiligt sind [z.B. Asthma, Bronchitis, Taubenzüchterkrankheit, Farmerlunge, etc.], Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, verbunden mit Entzündungen [z.B. aphthöses Geschwur, Morbus Chrohn, athrophische Gastritis, Gastritis varialoforme, Colitis ulcerosa, zöliakale Erkrankungen, regionale Enteritis, irritables Syndrom des Darms, etc.], Gingivitis, Entzündungen, Schmerzen und Tumeszenz nach Operationen oder Verletzungen, Pyresis, Schmerzen und andere Erkrankungen verbunden mit Entzündungen, insbesondere solche, in denen Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Produkte einen Faktor bilden, systemische Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Periarteriitis nodosa, rheumatisches Fieber, Marinesco-Sjögren-Garland-Syndrom, Behcet-Erkrankung, Thyroiditis, Typ I-Diabetes, nephrotisches Syndrom, aplastische Anämie, Myastenia gravis, Uveitis, Kontaktdermatitis, Psoriasis, Kawasaki-Syndrom, Sarcoidose, Hodgkin-Krankheit und ähnliche. Darüber hinaus wird erwartet, daß die Zielverbindung nützlich ist als therapeutisches und/oder präventives Mittel für kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen sowie Erkrankungen, die durch Hyperglykämie und Hyperlipidämie verursacht werden.
Um die Nützlichkeit der Zielverbindung [I] zu illustrieren sind im folgenden die pharmakologischen Testdaten der Verbindung [I] gezeigt.

[A] ANTIINFLAMMATORISCHE WIRKUNG;

Wirkung auf die adjuvante Arthritis in Ratten:

(i) Testverfahren:

Zehn weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden pro Gruppe verwendet. Eine Dosis von 0,5 mg Mycobakterium tuberculosis (Stamm Aoyama B), suspendiert in 0,05 ml flüssigem Paraffin, wurde subkutan in die rechte hintere Tatze injiziert. Die Injektion des mycobakteriellen Adjuvants produzierte eine lokale entzündliche Schädigung (primäre Schädigung), und dann nach ungefähr 10 Tagen später sekundäre Schädigungen in beiden, den injizierten und den uninjizierten Tatzen. Die Differenzen in den Volumen von beiden Tatzen vor und nach der Adjuvanzinjektion war die Messung der Arthritis. Das Arzneimittel wurde einmal am Tag oral für 23 aufeinanderfolgende Tage vom Tag 1 an gegeben. (ii) Testergebnisse: Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis (mg/kg) Inhibierung der sekundären Schädigung (uninjizierte Tatze) (%) Ibuprofen

[B] ANALGETISCHE WIRKUNG:

Entzündliche Hyperalgesie, induziert durch Brauereihefe, in Ratten:

(i) Testverfahren:

Zehn männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden pro Gruppe verwendet. 0,1 ml 5 %-ige Brauereihefe, suspendiert in 0,5 % Methylcellulose, wurde in die rechte hintere Tatze injiziert. Die Schmerzschwelle wurde drei Stunden nach der Hefeinjektion durch Anwendung von Druck auf die Pfote und Aufzeichnung des Druckes, bei dem die Ratte den Fuß wegzog, bestimmt.
Die Arzneimittel wurden zwei Stunden nach der Hefeinjektion oral verabreicht. Die Schmerzschwelle in den behandelten Tieren wurde mit denen der Kontrolltiere verglichen. (ii) Testergebnisse: Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis (mg/kg) Relative Wirksamkeit (Kontrolle = 1,0)

[C] ANTIRHEUMATISCHE WIRKUNG:

Wirkung auf die Kollagen-induzierte Arthritis in Mäusen:

(i) Testverfahren:

Acht männliche DBA/1 Mäuse wurden pro Gruppe verwendet. Typ II- RinderKollagen wurde in 0,1 M Essigsäure löslich gemacht und in Freund's komplettem Adjuvanz (KFA) emulgiert. Die Mäuse wurden immunstimuliert mit 0,2 mg von Typ II-Kollagen in KFA intradermal an der Basis des Schwanzes. Die Mäuse wurden nach 21 Tagen der gleichen Prozedur ausgesetzt. Zehn Tage nach der Provokation wurde das Arzneimittel oral einmal am Tag für drei Wochen verabreicht und die Mäuse wurden wöchentlich nach visuellen Anzeichen von Arthritis untersucht. Ein Arthritisindex wurde verwendet, um Schenkel 0 bis 3 einzuteilen, dargestellt durch Gelenkschwellung und Erythem (Grad 1), sichtbare Gelenkstörungen (Grad 2) und nachweisbare Gelenkankylose (Grad 3) . (ii) Testergebnisse: Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis (mg/kg) Inhibierung des Arthritis-Index (%)

[D] ANTITHROMBOTISCHE WIRKUNG;

Wirkung auf die Thrombozytenaggregation, induziert durch Kollagen:

(i) Testverfahren:

Thrombozytenreiches Plasma (PRP), das 3 x 108 Thrombozyten/ml enthielt, wurde aus menschlichem Blut hergestellt. Zu 245 ul des PRP wurden 5 ul der Arzneimittellösung* gegeben, und dann wurde für zwei Minuten bei 37ºC gerührt. Zu der Lösung wurden 5 ul Kollagen (0,5 ug/ml) als Aggregationsinduktor hinzugegeben. Die Aggregation wurde unter Verwendung eines Aggregometers (NKK HEMA-TRACER 1) gemessen. Die Aktivitäten der Inhibitoren (Testverbindungen) wurden als IC&sub5;&sub0;-Werte ausgedrückt, d.h. die Dosen, die erforderlich waren, um die Thrombozytenaggregationsantwort um 50 % zu inhibieren.
Arzneimittellösung* --- Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst. (ii) Testergebnisse: Testverbindung (Beispiel Nr.)

[E] Wirkung auf die Hypersensibilitätsreaktion vom verzögerten Typ (VTH)

Reaktion auf Typ II-Rinderkollagen

(i) Testverfahren

Sieben männliche DBA/1-Mäuse wurden für diesen Test verwendet. Die Mäuse wurden an der Schwanzbasis mit 125 ug Typ II- Kollagen sensibilisiert, emulgiert in Freund's komplettem Adjuvans, das Mycobacterium tubercolosis, Stamm H37Rv, enthielt (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japan). Zwei Wochen später wurde eine 0,04 ml-Provokationsdosis von 2,5 mg/ml Typ II-Kollagen in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) in die Plantarregion der rechten hinteren Pfote injiziert, und 0,04 ml PBS in die hintere linke Pfote dienten als Kontrolle. Vierundzwanzig Stunden nach der Provokation wurde das Volumen der beiden Hinterpfoten mit einem Volumenmeßgerät (Muromachi MK-550) bestimmt.
Das Arzneimittel wurde, beginnend mit der Sensibilisierung oral an aufeinanderfolgenden Tagen, ausgenommen der Ferien, verabreicht.
Die Daten sind ausgedrückt als Prozent Inhibierung, verglichen mit der Trägerkontrolle, für jede Untersuchung. (iii) Testergebnisse: Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis (mg/kg)
Für therapeutische Zwecke kann die Verbindung [I] und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Erfindung in Form pharmazeutischer Präparate verwendet werden, die eine der genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie einem organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Exzipienten, der zur oralen, parenteralen oder externen Verabreichung geeignet ist, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulat, Inhalationsmittel, Zäpfchen, Lösung, Suspension, Emulsion oder ähnliches sein. Wenn gewünscht, können in diesen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungs- oder Emulgierungsmittel, Puffer und andere gewöhnlich verwendete Additive eingeschlossen sein.
Während die Dosierung der Verbindung [I] abhängen wird vom Alter und der Verfassung des Patienten, kann eine durchschnittliche einfache Dosis von ungefähr 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung [I] wirksam zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen sein. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und ungefähr 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
Die folgenden Präparate und Beispiele dienen dem Zweck, diese Erfindung zu illustrieren.

Präparat 1

Eine Mischung von 4-(Methylthio)acetophenon (1 g) und Natriumhydrid (60 %; 288 mg) in N,N-Dimethylformamid (7 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt und Oxalsäurediethylester (0,98 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für drei Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein schwach braunes Pulver von 4-[4-(Methylthio)phenyl]-2,4-dioxobutansäureethylester (1,6 g) zu ergeben.
Smp.: 91-97º C
IR (Nujol) : 3420, 1735, 1620, 1595, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.54 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 6.78 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.5Hz), 7.91 (2H, d, J=8.5Hz)
Masse(m/z) : 266 (M&spplus;), 193
Die folgenden Verbindungen (Präparate 2-1) bis (2-7)) wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 1 erhalten.

Präparat 2

1) 1-[4-(Methylthio)phenyl]-4,4,4-trifluorbutan-1,3-dion.
Smp.: 79-83ºC
IR(Nujol: 1590 (breit), 1490 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.57 (3H, s), 7.0 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.6Hz), 8.06 (2H, d, J=8.6Hz)
Masse (m/z) : 262 (M&spplus;)
2) 4-[5-(Methylthio)-2-thienyl]-2,4-dioxobutansäureethylester.
Smp.: 33-45ºC
IR (Nujol) : 1730, 1620, 1560, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.64 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 6.84 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=4Hz), 7.27 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=4Hz)
Masse (m/z) : 272 (M&spplus;)
3) 4-[4-(Formylamino)phenyl]-2,4-dioxobutansäureethylester.
Smp.: 171-174ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3300, 1730, 1700, 1600, 1525 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 263 (M&spplus;)
4) 4-(4-Acetylphenyl)-2,4-dioxobutansäureethylester.
Smp.: 81-82ºC
IR (Nujol) : 1725, 1690, 1600 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, t, j=7Hz), 2.67 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 7.11 (1H, s), 8.0-8.2 (4H, m), 15.13 (1H, s)
Masse (m/z) : 262 (M&spplus;)
5) 4-[3,5-Di(t-butyl)-4-hydroxyphenyl]-2,4-dioxobutansäure ethylester.
Smp.: 128-131ºC
IR (Nujol) : 3600, 1730, 1630, 1595 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.35 (3H, t, J=7Hz), 1.43 (18H, s), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.99 (1H, s), 7.74 (2H, s)
6) 4-Fluor-1-[4-(Methylthio)phenyl]butan-1,3-dion.
Smp.: 64-68ºC
IR (Nujol) : 1675, 1595, 1550 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.49 (3H, s), 4.33 (1H, s), 5.11 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=3Hz), 7.17 (2H, d, J=9Hz), 7.74 (2H, d, J=9Hz)
7) 4,4-Difluor-1-[4-(methylthio)phenyl]butan-1,3-dion.
IR (Nujol) : 1640, 1595 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 244 (M&spplus;)

Präparat 3

Eine Lösung von Cyanomethylphosphonsäurediethylester (diethyl cyanomethylphosphonat) (5,3 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Mischung aus Natriumhydrid (60 %-ig, 1,3 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 5ºC für 15 Minuten gerührt. Zu der resultierenden Mischung wurde eine Lösung von 4-(Methylthio)benzaldehyd (5 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 5 bis 10ºC gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge von Ether gewaschen und getrocknet, um blaße braune Kristalle von 3-[4-(Methylthio)phenyl]acrylnitril (4,7 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 2220, 1615, 1590, 1490 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.51 (3H, s), 6.40 (1H, d, J=16.7Hz), 7.2-7.7 (5H, m)
Masse (m/z) : 175 (M&spplus;)

Präparat 4

4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (4 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (1,13 g) und Ethanol (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Mischung wurde 3-[4-(Methylthio)phenyl]acrylnitril (4,3 g) gegeben, und die resultierende Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Ethylacetat und Wasser wurden hinzugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (7,6 g) wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (76 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, um braune Kristalle von 4,5-Dihydro-1-(4fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-amin (5 g) zu ergeben.
Smp.: 100-110ºC
Masse: (m/z: 301 (M&spplus;)

Präparat 5

Eine Mischung von 4,5-Dihydro-1-(4-fluorphenyl)-5-[4(methylthio)phenyl]pyrazol-3-amin (1 g) und Mangan(IV)-oxid (1,16 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt. Das Unlösliche wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand (1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (16 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat (5:1) eluiert wurde, um ein blaßes braunes Pulver von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-amin (0,64 g) zu ergeben.
IR (Nujol) : 3400, 1600, 1565, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.46 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.82 (1H, s) 7.0-7.3 (8H, m)
Masse(m/z) : 299 (M&spplus;)

Präparat 6

Eine Lösung von Natriumnitrit (3,6 g) in Wasser (18 ml) wurde tropfenweise zu einer Eis-Salz-gekühlten Mischung von 4- Fluor-2-nitroanilin (7 g) in konz. Salzsäure (45 ml) während eines 30-Minuten-Intervalles gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt. Dann wurde zu der Mischung tropfenweise eine Lösung von Zinn(II)-chlorid-Dihydrat in konz. Salzsäure (24 ml) unterhalb von 5ºC während eines Stundenintervalles gegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, um Kristalle von 4-Fluor-2- nitrophenylhydrazinhydrochlorid (4,4 g) zu ergeben.
Smp.: > 260ºC
Masse (m/z): 171 (M&spplus;)

Präparat 7

Eine Lösung von Kohlenstoffdisulfid (4,6 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von 4-(Methylthio)acetophenon (10 g) und 60 %-igem Natriumhydrid (4,8 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur während eines Stundenintervailes gegeben. Die Mischung wurde bei 40ºC für zwei Stunden gerührt, und eine Lösung von Iodmethan (17,1 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde zu der Mischung gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 40ºC für eine Stunde und unter Rückfluß für eine Stunde gerührt. Wasser und Chloroform wurden zu der Mischung gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, um Kristalle von 1-[4- (Methylthio)phenyl]-3,3-bis(methylthio)-2-propen-1-on (10,5 g) zu ergeben.
Smp.: 119-122ºC
IR (Nujol) : 1620, 1590, 1550, 1495 cm&supmin;¹-,
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.52 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.56 (3H, s), 6.74 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=7Hz), 7.83 (2H, d, J=7Hz)
Masse (m/z) 270 (M&spplus;)

Präparat 8

Eine Mischung von 4-(4-Tolyl)-2,4-dioxobutansäureethylester (4,7 g) und 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (3,6 g) in Dioxan (35 ml) und Ethanol (35 ml) wurde für fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (130 g) gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde, um ein Öl von 1-(4-Fluorphenyl)-5-(4- tolyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester (2,7 g) zu ergeben.
IR(Film) : 1720, 1610, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.31 (3H, s), 4.40 (2H, g, J=7Hz), 6.8-7.4 (9H, m)
Die folgenden Verbindungen (Präparate 9-1) bis (9-3)) wurden in ähnlicher Weise wie Präparat 8 erhalten.

Präparat 9

1) 1-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 91-93ºC
IR (Nujol)) : 1715, 1610, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.38 (3H, t, J=7Hz), 3.81 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=7Hz), 6.8-7.4 (9H, m)
Masse (m/z) : 340 (M&spplus;)
2) 1,5-Bis(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester.
IR(Film) : 1730, 1610, 1510 cm&supmin;¹
3) 5-(4-Cyanophenyl)-1-(4-fluorphenylpyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 147-148ºC
IR (Nujol) : 2230, 1735, 1610, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, t, J=7Hz), 4.46 (2H, q, J=7Hz), 7.0-7.8 (9H, m)
Masse (m/z) : 335 (M&spplus;)

Präparat 10

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-(4-tolyl)-pyrazol-3- carbonsäureethylester (2,7 g) und Kaliumhydroxid (1,1 g) in Methanol (40 ml) wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesüauert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5- (4-tolyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester (2,1 g) zu ergeben.
Smp.: 170-173ºC
IR (Nujol)) : 2750, 2600, 1690, 1600, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 296 (M&spplus;)

Beispiel 1

Eine Mischung von 4-[4-(Methylthio)phenyl]-2,4-dioxobutansäureethylester (1 g) und 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (0,67 g) in Ethanol (10 ml) und Dioxan (10 ml) wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (20:1) eluiert wurde, um 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-5-carbonsäureethylester (0,11 g) zu ergeben.
Smp.: 100-104ºC
IR (Nujol) : 1730, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.51 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7Hz), 7.1-7.9 (9H, m)
Masse(m/z) : 356 (M&spplus;)
Weiterhin wurde die zweite Fraktion, die mit demselben Lösungsmittel eluiert wurde, im Vakuum eingeengt, um blaße braune Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester (1,1 g) zu ergeben.
Smp.: 100-102ºC
IR (Nujol) =: 1710, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.48 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=7Hz), 7.0-7.4 (9H, m)
Masse (m/z) : 356 (M&spplus;)

Beispiel 2

Eine Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester (0,95 g) und 30 %-iger Wasserstoffperoxidlösung (0,79 ml) in Essigsäure (9,5 ml) wurde bei 70ºC für 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, und die Niederschläge wurden filtriert und mit Ethanol gewaschen, um farblose Kristalle von Fluorphenyl) -5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester (0,94 g) zu ergeben.
Smp. : 210-212ºC
IR (Nujol) : 1715, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) = 1.32 (3H, t, J=7Hz), 3.25 (3H, s), 4.35 (2H, g, J=7Hz), 7.3-7.6 (7H, m), 7.92 (2H, d, J=8.5Hz)
Masse (m/z) : 338 (M&spplus;)

Beispiel 3

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester (4,4 g) und 4N Natriumhydroxid (5,7 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml), Ethanol (10 ml) und Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Salzsäure angesäuert. Die Niederschläge wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um farblose Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäure (4,1 g) zu ergeben.
Smp.: 232-234ºC
IR (Nujol) : 1695, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) = 3.25 (3H, s), 7.2-7.6 (7H, m), 7.92 (2H, d, J=8.3Hz), 13.1 (1H, s)
Masse (m/z) : 360 (M&spplus;)

Beispiel 4

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäure (1,1 g) und Phosphorpentachlorid (0,67 g) in Toluol (16 ml) und Tetrahydrofuran (9 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt, um ein Öl von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonylchlorid (1,37 g) zu ergeben.
IR(Film) : 1760, 1605, 1510 cm&supmin;¹
Eine Mischung einer wäßrigen 25 %-igen Methylaminlösung (2 ml), Eiswasser (5 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu dem obigen Säurechlorid gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Niederschläge wurden filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (0,21 g) und die Niederschläge (0,83 g) wurden vereinigt, und aus einer Mischung von Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert, um farblose Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid (1,0 g) zu ergeben.
Smp.: 271-273ºC
IR (Nujol) :3400, 1660, 1605, 1550, 1535, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) = 2.78 (3H, d, J=4.6Hz), 3.25 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.3-7.6 (EH, m), 7.91 (2H, d, J=8.3Hz), 8.35 (1H, q, J=4.6Hz)
Masse (m/z) : 373 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 5-1) bis 5-12)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 4.

Beispiel 5

1) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp. : 215-217ºC
IR (Nujol) : 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.2-7.6 (7H, m), 7.77 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.5Hz)
Masse(m/z) : 359 (M&spplus;), 341
2) 1-(4-Fluophenyl)-N'N-dimethyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-5-carboxamid.
Smp. : 192-193ºC
IR (Nujol) : 1640, 1605, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.95 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.27 (3H, s), 7.3-8.3 (9H, m)
Masse(m/z) : 387 (M&spplus;)
3) 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-5- carboxamid.
Smp.: 270-271ºC
IR (Nujol) : 3380, 3200, 1670, 1625, 1605, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 7.2-8.2 (11H, m)
Masse(m/z) : 359 (M&spplus;)
4) 5-[3,5-Di(t-butyl)-4-hydroxyphenyl]-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 247-249ºC
IR (Nujol) : 3650, 3500, 3350, 1660, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.26 (18H, s), 6.96 (3H, s), 7.2-7.7 (6H, m)
Masse (m/z) : 409 (M&spplus;)
5) N-Phenyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 200-205ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3400, 1680, 1595, 1530, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.46 (3H, s), 7.0-7.6 (12H, m), 7.83 (2H, d, J=8Hz), 10.19 (1H, s)
Masse (m/z) : 409 (M&spplus;)
6) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-3-(1-pyrrolidinylcarbonyl)pyrazol.
Smp.: 139-140ºC
IR (Nujol) : 1615, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.8-2.1 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=6Hz), 3.98 (2H, t, J=6Hz), 6.9-7.4 (9H, m)
Masse (m/z) : 381 (M&spplus;)
7) N-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp : 147-148ºC
IR (Nujol) : 3360, 1675, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.6-0.9 (4H, m), 2.48 (3H, s), 2.8-3.0 (1H, m), 7.0-7.4 (9H, m)
Masse (m/z) : 367 (M&spplus;)
8) 1-(4-Fluorphenyl)-3-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 170-173ºC
IR (Nujol) : 1620, 1520, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.34 (3H, s), 2.4-2.6 (4H, m), 3.08 (3H, s), 3.8-4.2 (4H, m), 6.9-7.5 (7H, m), 7.91 (2H, d, J=8Hz)
Masse (m/z) : 442 (M&spplus;)
9) N-Hydroxy-N-methyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 185-188ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1630, 1605, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.09 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.0-7.5 (7H, m), 7.91 (2H, d, J=8Hz)
Masse (m/z) 389 (M&spplus;)
10) N-{1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]-3- pyrazolylcarbonyl}glycin.
Smp.: 258-260ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3420, 1720, 1645, 1560, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 3.89 (2H, d, J=6Hz), 7.20 (1H, s), 7.3-7.6 (6H, m), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 8.50 (1H, t, J=6Hz)
Masse (m/z) : 417 (M&spplus;)
11) N-Methyl-1-[4-(N-formylmethylamino)phenyl]-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
IR (Nujol) : 3350, 1660, 1605, 1550, 1515 cm&supmin;¹
Masse(m/z) : 412 (M&spplus;)
12) N,N-Dimethyl-1-[4-(N-formylmethylamino)phenyl]-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Masse (m/z) : 426 (M&spplus;)

Beispiel 6

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl]phenyl]pyrazol-3-carboxamid (2,7 g) und Methansulfonylchlorid (3,4 ml) in Pyridin (25 ml) wurde bei 50ºC für 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und Ethylacetat und Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Niederschläge wurden abfiltriert und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand und die vorigen Niederschläge wurden vereint und aus einer Mischung von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert, um farblose Kristalle von 1-(4- Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (2,4 g) zu ergeben.
Smp.: 194-196ºC
IR (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 7.3-7.6 (7H, m), 7.95 (2H, d, J=6.7Hz)
Masse (m/z) : 341 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 7-1) bis 7-4)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 3

Beispiel 7

1) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäure.
IR (Nujol) : 3500, 1695, 1600, 1515 cm&supmin;¹
2) 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-5- carbonsäure.
Smp.: 259-260ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1705, 1605, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) = 3.26 (3H, s), 7.3-8.3 (9H, m)
Masse (m/z) : 360 (M&spplus;)
3) 5-[3,5-Di(t-butyl)-4-hydroxyphenyl]-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carbonsäure.
Smp.: 239-242ºC
IR (Nujol) : 3550, 1690, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.25 (18H, s), 6.96 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.25-7.45 (4H, m)
Masse (m/z) : 410 (M&spplus;), 395
4) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäure.
IR (Nujol) : 1720, 1665, 1605, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 399 (M&spplus;)

Beispiel 8

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonsäure (3 q) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,6 g) in Tetrahydrofuran (39 ml) wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dimethylaminhydrochlorid (1,04 g) und Kaliumcarbonat (1,33 g) wurden hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde gerührt und für drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, verdünnter Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen, getrocknet und eingeengt, um ein blaßes braunes Öl von 1-(4-Fluorphenyl)-N,N- dimethyl-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carboxamid (2,6 g) zu ergeben.
IR (Film) = 1620, 1510 cm&supmin;¹

Beispiel 9

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-5-[4(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carboxamid (1 g) und in-Chlorperbenzoesäure (1,8 g) in Dichlormethan (17 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Unlösliche wurde abfiltriert und das Filtrat mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Das zurückgebliebene Öl (1,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (20:1) eluiert wurde. Das erhaltene Öl (1,0 g) wurde aus Ether kristallisiert, um farblose Kristalle von N,N-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid (0,69 g) zu ergeben.
Smp.: 171-173ºC.
IR (Nujol) : 1620, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.02 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.32 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.2-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 387 (M&spplus;)

Beispiel 10

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-5-[4- (methylthio)phenyl]pyrazol-3-carboxamid (1,6 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,34 g) in Ether (8,5 ml) und Benzol (13 ml) wurde gerührt und für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 4N Natriumhydroxid (10 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, und
Ethylacetat (20 ml) wurde zu der Mischung gegeben. Das Unlösliche wurde abfiltriert und das Filtrat abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,2 g) wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (5:1) eluiert wurde, um ein blaßes braunes Öl von 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-1-(4- fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol (0,69 g) zu ergeben.
IR(Film) : 2820, 2770, 1600, 1560, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 341 (M&spplus;), 298
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 11-1) bis 11-3)) wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 9 erhalten.

Beispiel 11

1) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazolhydrochlorid.
Smp.: 157-160ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3350, 2580, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 3.54 (6H, s), 4.99 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.2-8.0 (8H, m), 12.9 (1H, s)
Masse (m/z) : 373 (M&spplus;), 330 (M&spplus;)
2) 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-5- carbonsäureethylester.
Smp.: 203-205ºC
IR (Nujol) : 1725, 1605, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.21 (3H, t, J=7Hz), 3.27 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7Hz), 7.3-8.3 (9H, m)
Masse (m/z) : 388 (M&spplus;)
3) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3- (trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 210-212ºC
IR (Nujol) : 3150, 1605, 1520, 1505 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 7.3-7.6 (7H, m), 7.96 (2H, d, J=8.3Hz)
Masse (m/z) : 384 (M&spplus;)

Beispiel 12

Eine Mischung von (1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäure (6,4 g) und Thionylchlorid (30 ml) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonylchlorid bildete.
Eine Lösung von Malonsäurediethylester (3,46 g) und Ethanol (1,96 ml) in Ether (19,6 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Magnesium (518 mg), Ethanol (0,785 ml) und Kohlenstofftetrachlorid (1,18 ml) in Ether (19,6 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 100 Minuten gerührt und für 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Eine Lösung des obigen Säurechlorids in Tetrahydrofuran (24 ml) wurde portionsweise zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 85 Minuten gerührt, und für 70 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 10%-ige Schwefelsäure (160 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 3-Bis- (ethoxycarbonyl)acetyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol zu ergeben.
Eine Mischung von Schwefelsäure (3,9 ml), Essigsäure (23,6 ml) und Wasser (19,6 ml) wurde zu 3-Bis(ethoxycarbonyl)acetyl- 1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol gegeben. Die Mischung wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (150 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat (3:1) eluiert wurde, um blaße braune Kristalle von 3-Acetyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol (4,2 g) zu ergeben.
Smp.: 207-209ºC
IR (Nujol) : 1690, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DNSO-d&sub6;, δ) : 2.57 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.2-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 358 (M&spplus;)

Beispiel 13

Eine Mischung von 3-Acetyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol (1,1 g), Thallium(III)-nitrat-Trihydrat (1,6 g) und Perchlorsäure (70 %; 3,3 ml) in Methanol (16 ml) und Dioxan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Unlösliche wurde abfiltriert, und das Filtrat mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (2:1) eluiert wurde, um blaße braune Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-3-(methoxyacetyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol (0,13 g) zu ergeben.
Smp.: 151-154ºC
IR (Nujol) : 1705, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMso-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.81 (2H, 5), 7.2-8.0 (9H, m)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 14-1) bis 14-26)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.

Beispiel 14

1) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol.
IR(Film) : 1605, 1515, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.0-7.4 (8H, m)
Masse (m/z) : 352 (M&spplus;)
2) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-carbonsaureethylester-Hydrochlorid.
Smp.: 181-186ºC
IR (Nujol) : 1720, 1630, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-D&sub6;, δ) : 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.51 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7Hz), 7.21 (1H, s), 7.33 (4H, s), 7.72 (2H, d, J=5Hz), 8.85 (2H, d, J=5Hz)
Masse(m/z) : 339 (M&spplus;)
3) 1-(2-Fluorphenyl)-5-[-(methylthio)phenyl]-3-carbonsäureethylester.
IR(Film) : 1725, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.39 (3H, t, J=7Hz), 2.42 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6.9-7.6 (9H, m)
4) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-[methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
IR (Film) : 1720, 1605, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.40 (3H, t, J=7Hz), 2.42 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7Hz), 6.7-7.8 (8H, m)
5) 1-(3-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
IR Film) : 1720, 1605, 1490 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.44 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6.9-7.5 (9H, m)
6) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-phenylpyrazol-3-carbonsäure ethylester.
IR (Film) : 1705, 1600, 1560, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.40 (3H, t, J=7Hz), 2.45 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6.9-7.5 (10H, m)
7) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
IR (Film) : 1720, 1605, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.47 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=7Hz), 6.8-7.4 (9H, m)
8) 1-(4-Methylphenyl)-5-[4-(methylthjo)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
IR (Film) : 1720, 1605, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=7Hz), 7.00 (1H, s), 7.0-7.4 (8H, m)
9) 5-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 95-96,5ºC
IR (Nujol) : 1710, 1610, 1545, 1495 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.49 (3H, 5), 4.45 (2H, q, J=7Hz), 6.9-7.3 (9H, m)
Masse (m/z) : 356 (M&spplus;)
10) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 157-159ºC
IR (Nujol) : 1695, 1655, 1590, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 383 (M&spplus;)
11) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[5-(methylthio)-2-thienyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
IR (Film) : 1720, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) 1.39 (3H, t, J=7Hz), 2.44 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6.6-7.4 (7H, m)
12) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(formylamino)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 184-188ºC
IR (Nujol) : 3300, 1730, 1720, 1690, 1600, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 353 (M&spplus;)
13) 5-[5-Methylthio)-2-thienyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonsäureethylester
IR (Film) : 1725, 1600, 1525, 1500 cm&supmin;¹
14) 1-(4-Nitrophenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 147-149ºC
IR (Nujol) : 1715, 1595, 1525, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, t, J=7Hz), 2.39 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7Hz), 6.9-8.3 (9H, m)
Masse (m/z) : 351 (M&spplus;)
15) 5-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 161-162ºC
IR (Nujol) : 1710, 1615, 1995, 1525, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 367 (M&spplus;)
16) 5-(4-Acetylphenyl)-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 220-222ºC
IR (Nujol) : 1710, 1610, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 352 (M&spplus;)
17) 5-[3,5-Di(t-butyl)-4-hydroxyphenyl]-1-[4-fluorphenyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 173-174ºC
IR (Nujol) : 3550, 1730, 1605, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.25 (18H, s), 1.31 (3H, t, J=8Hz), 4.32 (2H, q, J=8Hz), 6.96 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.2-7.5 (4H, m)
Masse (m/z) : 438 (M&spplus;)
18) 1-(2,5-Difluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 81-84ºC
IR (Nujol) : 1730, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, t, J=7Hz), 2.47 (3H, s), 4.46 (2H q, J=7Hz), 7.0-7.4 (8H, m)
Masse (m/z) : 374 (M&spplus;)
19) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(2-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 155-157ºC
IR (Nujol) : 1715, 1605, 1535 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.41 (3H, t, J=7Hz), 2.45 (3H, s), 4.44 (2H, q, J=7Hz), 7.0-8.1 (9H, m)
Masse (m/z) : 383 (M&spplus;)
20) 1-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester.
IR (Film) : 1725, 1590, 1545, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.41 (3H, t, J=7Hz), 2.46 (3H, s), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 6.9-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 401 (M&spplus;)
21) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)-3-trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 163-164ºC
IR (Nujol) : 1600, 1525 cm&supmin;¹
22) 3-(Fluormethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol.
IR (Film) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.44 (3H, s), 5.14 (1H, s), 5.67 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.8-7.3 (8H, m)
Masse (m/z) : 316 (M&spplus;)
23) 3-(Fluormethyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol.
Smp.: 165-167ºC
IR (Nujol) : 1600, 1520, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.50 (3H, s), 5.36 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.64 (1H, 5), 7.1-8.3 (8H, m)
Masse (m/z) : 343 (M&spplus;)
24) 3-(Difluormethyl)-1-(4-nitrophenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol.
Smp.: 124-129ºC
IR (Nujol) : 1600, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.50 (3H, s), 6.5-8.5 (10H, m)
Masse (m/z) : 361 (M&spplus;)
25) 3-(Difluormethyl)-1-(4-fluormethyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol.
Smp.: 70-71ºC
IR (Nujol) : 1600, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 6.7-7.4 (10H, m)
Masse (m/z) : 334 (M&spplus;)
26) 1-(2-Chlorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 119-120ºC
IR (Nujol) : 1715, 1605 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.45 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=7Hz), 7.0-7.6 (9H, m)
Masse (m/z) : 372 (M&spplus;), 344
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 15-1) bis 15-29)) wurden ihn ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 6.

Beispiel 15

1) 1-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-5- carbonitril.
Smp.: 200-202ºC
IR (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.28 (3H, s), 7.4-8.3 (9H, m),
Masse (m/z) : 341 (M&spplus;)
2) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 106-107ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 6.84 (1H, s), 7.0-7.4 (8H, m)
Masse (m/z) : 309 (M&spplus;)
3) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 194-195ºC
IR (Nujol) : 2250, 1585, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.27 (3H, s), 7.3-8.1 (7H, m), 8.70 (2H, d, J=5Hz)
Masse (m/z) : 324 (M&spplus;)
4) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-carbonitrilhydrochlorid.
Smp.: 185-188ºC
IR (Nujol) : 2350, 2250, 2120, 2020, 1630, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.50 (3H, s), 7.1-7.6 (7H, m), 8.75 (2H, d, J=6Hz)
Masse (m/z) : 292 (M&spplus;)
5) 1-(2-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 147-148º
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.07 (3H, s), 7.00 (1H, s), 7.0-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 341 (M&spplus;)
6) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 129-130ºC
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.08 (3H, s), 6.8-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 359 (M&spplus;)
7) 1-(3-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 167-168ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1495 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 7.2-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 341 (M&spplus;)
8) 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl]-1-phenylpyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 179-180ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;&sub1; δ) : 3.25 (3H, s), 7.3-8.0 (10H, m)
Masse (m/z) : 323 (M&spplus;)
9) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 153-154ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.0-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 353 (M&spplus;)
10) 1-(4-Methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 210-211ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.41 (3H, s), 3.08 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.1-8.0 (8H, m)
11) 5-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 82-83ºC
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1545, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 309 (M&spplus;)
12) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 165-166ºC
IRK (Nujol) : 2250, 1600, 1520, 1480 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 336 (M&spplus;)
13) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[5-(methylthio)-2-thienyl]pyrazol-3- carbonitril.
IR (Film) : 2250, 1600, 1510 cm&supmin;¹
14) 5-[5-(Methylthio)-2-thienyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonitril.
IR (Film) : 2250, 1600, 1525, 1500 cm&supmin;¹
15) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(N-formylmethylainino)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 147-148ºC
IR (Nujol) : 2250, 1675, 1615, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.19 (3H, s), 7.2-7.7 (9H, m), 8.64 (1H, s)
Masse (m/z) : 320
16) 5-[4-(Acetainida)phenyl]-1-(4-tluorphenyl)pyrazol-3- carbonitril.
Smp. = 96-98ºC
IR (Nujol) : 3340, 2250, 1670, 1600, 1535, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.04 (3H, s), 7.1-7.6 (9H, m), 10.10 (1H, s)
Masse (m/z) : 320 (M&spplus;)
17) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-(4-tolyl)pyrazal-3- carbonitril.
IR (Film) : 2250, 1680, 1610, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.38 (3H, s), 3.33 (3H, s), 6.8-7.4 (9H, m), 8.55 (1H, s)
18) 1-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrazal-3- carbonitril.
Smp. = 122-123ºC
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.82 (3H, s), 6.8-7.4 (9H, m)
Masse: (m/z) : 293 (M&spplus;)
19) 5-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-nitrophenyl)pyrazal-3- carbonitril.
Smp.: 125-126ºC
IR (Nujol) : 2250, 1615, 1600, 1520, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 320 (M&spplus;)
20) 1,5-Bis(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-carbanitril.
Smp.: 79-80ºC
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.7-7.3 (9H, m)
Masse (m/z) : 305 (M&spplus;)
21) 5-(4-Cyanophenyl)-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 154-156ºC
IR (Nujol) : 2250, 2230, 1615, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 6.96 (1H, s), 7.0-7.7 (8H, m)
Masse (m/z) : 288 (M&spplus;)
22) 5-[3,5-Di(t-butyl)-4-hydroxyphenyl]-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carbonitril.
Smp. : 189-190ºC
IR (Nujol) : 3600, 2250, 1600, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.24 (18H, s), 6.96 (2H, s), 7.3-7.5 (5H, m)
Masse (m/z) : 391 (M&spplus;), 376
23) 1-(2-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 76-77ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1505 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.46 (3H, s), 6.87 (1H, s), 7.0-7.6 (8H, m)
Masse (m/z) : 309 (M&spplus;)
24) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 74-75ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.47 (3H, s), 6.8-7.6 (8H, m)
Masse (m/z) : 327 (M&spplus;)
25) 1-(2,5-Difluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
IR (Film) : 2250, 1625, 1600, 1510 cm&supmin;¹
26) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylthio)- phenyl]pyrazal-3-carbonitril.
Smp.: 132-134ºC
IR (Nujol) : 2250, 1670, 1600, 1515 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 348 (M&spplus;)
27) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(2-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonitril.
IR (Film) : 2250, 1605, 1535 cm&supmin;¹
28) 1-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol- 3-carbonitril.
IR (Film) : 2250, 1590, 1550, 1510 cm&supmin;¹
29) 1-(2-Chlorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 124-125ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.45 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.0-7.5 (8H, m)
Masse (m/z) : 325 (M&spplus;)

Beispiel 16

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-amin (3 g), Kupferchlorid (1,6 g) und t- Butylnitrit (1,14 g) in Acetonitril (50 inl) und Dioxan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Unlösliche wurde abfiltriert, und zu dein Filtrat wurde Ethylacetat und Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (3,8 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (40 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (10:1) eluiert wurde, um ein braunes Öl von 1- (4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol (1,4 g) zu ergeben.
IR (Film) : 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 6.48 (1H, d, J=1.8Hz), 6.9-7.4 (8H, m), 7.70 (1H, d, J=1.8Hz)
Masse (m/z) : 284 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 17-1) bis 17-30)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 2.

Beispiel 17

1) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp. : 110-112ºC
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=1.9Hz), 7.2-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 316 (M&spplus;)
2) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 197ºC
IR (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm&supmin;¹
3) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp. : 195-199ºC
IR (Nujol) : 1715, 1585, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.33 (3H, t, J=7Hz), 3.28 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.62 (2H, d, J=8.5Hz), 7.97 (2H, d, J=8.5Hz), 8.68 (2H, broad s)
Masse (m/z) : 371 (M&spplus;)
4) 1-(2-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 165-167ºC
IR (Nujol) : 1725, 1600, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, t, J=7Hz), 3.06 (3H, s), 4.47 (2H, q, J=7Hz), 7.0-7.9 (9H, m)
Masse (m/z) : 388 (M&spplus;), 316
5) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol- 3-carbonsäureethylester.
Smp.: 184-185ºC
IR (Nujol) : 1730, 1605, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.40 (3H, t, J=7Hz), 3.07 (3H, s), 4.47 (2H, q, J=7Hz), 6.8-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 406 (M&spplus;)
6) 1-(3-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 110-112ºC
IR (Nujol) : 1720, 1605, 1490 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, t, J=7Hz), 3.09 (3H, s), 4.47 (2H, q, J=7Hz), 7.0-8.1 (1H, m)
Masse (m/z) : 388 (M&spplus;)
7) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl)-1-phenylpyrazol-3-carbonsäureethylester.
IR (Film) : 1720, 1600, 1500 cm&supmin;¹
8) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 122-125ºC
IR (Nujol) : 1715, 1610, 1590, 1515 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 400 (M&spplus;)
9) 1-(4-Methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 149-151ºC
IR (Nujol) : 1720, 1600, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 384 (M&spplus;)
10) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 199-200ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1530, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 368 (M&spplus;)
11) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[5-(methylsulfonyl)-2-thienyl]pyrazol- 3-carbonitril.
Smp.: 131-132ºC
IR (Nujol) : 2250, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.35 (3H, s), 7.3-7.8 (7H, m)
Masse (m/z) : 347 (M&spplus;)
12) 5-[5-(Methylsulfonyl)-2-thienyl]-1-(4-nitrophenyl)- pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 98-106ºC
IR (Nujol) : 2250, 1615, 1595, 1530 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 374 (M&spplus;)
13) 1(2,5-Difluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol- 3-carbonitril.
Smp.: 139-140ºC
IR (Nujol) : 2250, 1620, 1605, 1505 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 7.4-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 359 (M&spplus;)
14) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 170-173ºC
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.23 (3H, s), 3.26 (3H, s), 7.4-8.0 (9H, m), 8.68 (1H, s)
Masse (m/z) : 380 (M&spplus;)
15) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 123-125ºC
IR (Nujol) : 2250, 1605, 1535 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 368 (M&spplus;)
16) 1-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 191-193ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1545, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 386 (M&spplus;)
17) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)-3-(trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 163-164ºC
IR (Nujol) : 1600, 1535 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 411 (M&spplus;)
18) 3-Brom-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 185-186ºC
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.24 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.2-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 396, 394
19) N-Cyclopropyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 185-186ºC
IR (Nujol) : 3350, 1660, 1605, 1545, 1535, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.6-1.0 (4H, m), 2.8-3.0 (1H, m), 3.08 (3H, s), 7.0-7.5 (8H, m), 7.90 (2H, d, J=8Hz)
Masse(m/z) : 399 (M&spplus;)
20) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-nitrophenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 209-210ºC
IR (Nujol) : 1710, 1600, 1525 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.33 (3H, t, J=7Hz), 3.26 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7Hz), 7.36 (1H, s), 7.5-8.4 (8H, m)
Masse (m/z) : 415 (M&spplus;)
21) 3-(Fluormethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 166-167ºC
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 5.35 (1H, s), 5.59 (1H, s), 6.9-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 348
22) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3- pyrazolylmethylacetat.
Smp.: 102-103ºC
IR (Nujol) : 1740, 1720, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.14 (3H, s), 3.07 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.0-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 388 (M&spplus;), 345
23) 3-(Chlormethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 155-156ºC
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.2-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 364 (M&spplus;)
24) 3-(Fluormethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(4- nitrophenyl)pyrazol.
Smp.: 152-153ºC
IR (Nujol) : 1600, 1525 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 375 (M&spplus;)
25) 3-(Difluormethyl)-1-[4-(methylamino)phenyl]-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 175-176ºC
IR (Nujol) : 3430, 1615, 1540 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.72 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.97 (1H, s), 6.5-8.1 (10H, m)
Masse (m/z) : 377 (M&spplus;)
26) 3-(Difluormethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyljpyrazol.
Smp.: 190-191ºC
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.08 (3H, s), 6.5-8.0 (10H, m)
Masse (m/z) : 366 (M&spplus;)
27) 4-Brom-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 169-170ºC
IR (Nujol) : 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.10 (3H, s), 7.0-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 396, 394
28) N-Phenyl-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 232-233ºC
IR (Nujol) : 3350, 1680, 1595, 1535, 1505 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 7.0-8.0 (14H, m), 10.26 (1H, s)
Masse (m/z) : 435
29) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(1- pyrrolidinylcarbonyl)pyrazol.
Smp. : 229-230ºC
IR (Nujol) : 1615, 1515, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.77-2.07 (4H, m), 3.00 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=6Hz), 3.97 (2H, t, J=6Hz), 6.9-7.5 (7H, m), 7.87 (2H, d, J=8Hz)
Masse (m/z) : 413 (M&spplus;)
30) 1-(2-Chlorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 151-152ºC
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1545, 1490 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.05 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.3-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 357 (M&spplus;)

Beispiel 18

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester (3,6 g) und Kaliumhydroxid (2 g) in Methanol (50 ml) wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonsäure (2 g) zu ergeben.
Smp.: 199-200ºC
IR (Nujol) : 3550, 3300, 2500, 1710, 1680, 1600, 1515 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 328 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 19-1) bis 19-11)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 18.

Beispiel 19

1) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3- carbonsäure.
Smp.: 270-271ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1690, 1610, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.28 (3H, s), 7.2-8.0 (7H, m), 8.66 (2H, breit s), 13.25 (1H, s)
Masse (m/z) : 343 (M&spplus;)
2) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3- carbonsäure.
Smp.: 225-227ºC
IR (Nujol) : 3400, 2400, 1700, 1600, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 311 (M&spplus;)
3) 1-(2-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäure.
Smp.: 228-229ºC
IR (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.3-8.0 (8H, m), 13.17 (1H, s)
Masse (m/z) : 360 (M&spplus;)
4) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol- 3-carbonsäure.
Smp.: 231-233ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 7.3-8.0 (8H, m), 13.20 (1H, s)
Masse (m/z) : 378 (M&spplus;)
5) 1-(3-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäure.
IR (Nujol) : 2630, 1705, 1600, 1490 cm&supmin;¹
NMR (DNSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 7.1-8.0 (9H, m)
Masse: (m/z) : 360 (M&spplus;)
6) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-phenylpyrazol-3- carbonsäure.
Smp.: 203-205ºC
IR (Nujol) : 2625, 1700, 1600, 1495 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 342 (M&spplus;)
7) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäure.
Smp.: 197-199ºC
IR (Nujol) : 1700, 1600, 1515 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 372 (M&spplus;)
8) 1-(4-Methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäure.
Smp.: 185-187ºC
IR (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 356 (M&spplus;)
9) 5-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäure.
Smp.: 176-178ºC
IR (Nujol) : 3500, 1680, 1610, 1545, 1490 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 328 (M&spplus;)
10) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3- carbonsäure.
188-189 ºC
Smp.: 188-189ºC
IR (Nujol) : 1690, 1595, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 355 (M&spplus;)
11) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäure.
Smp.: 188-190ºC
IR (Nujol) : 3300, 2500, 1705, 1680, 1600, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 346 (M&spplus;)

Beispiel 20

Eine Mischung von 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester (2 g) und Iodwasserstoffsäure (57 %, 5 ml) in Essigsäure (10 inl) wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand in einer wäßrigen Lösung von Natriumbisulfit pulverisiert, um ein Pulver zu ergeben. Dieses Rohpulver wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (80 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol eluiert wurde, um ein Pulver von 1-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4- (methylsulfonyl)phenyljpyrazol-3-carbonsäure (0,86 g) zu ergeben.
Smp.: 233-236ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3550, 3250, 1700, 1600, 1515 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 358 (M&spplus;)

Beispiel 21

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)- phenyl]pyrazol-3-carbonsäure (13,5 g) und Thionylchlorid (10 ml) in Dichlorethan (30 ml) wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt, um ein Öl von 1-(4- Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonylchlorid zu ergeben.
IR (Film) : 1760, 1605, 1510 cm&supmin;¹
Eine Lösung des obigen Chlorids in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von 28 %-igem Ammoniakwasser und Tetrahydrofuran (50 ml) bei 5 bis 10ºC gegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt, und der Rückstand mit Wasser verfestigt, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazöl-3-carboxamid (11,2 g) zu ergeben.
Smp.: 180-181ºC
IR (Nujol) : 3500, 3425, 1670, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 5.70 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7.0-7.4 (9H, m)
Masse (m/z) : 327 (M&spplus;)
Die folgenden Beispiele (Beispiele 22-1) bis (22-13)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 21.

Beispiel 22

1) 5-[4-Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 286-288ºC
IR (Nujol) : 3550, 3300, 3200, 1690, 1595, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.28 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.3-8.0 (8H, m), 8.66 (2H, d, J=5Hz)
Masse (m/z) : 342 (M&spplus;)
2) 5-[4-Methylthio)phenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 213-215ºC
IR (Nujol) : 3360, 3150, 1680, 1595 cm&supmin;¹
3) 1-(2-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 198-199ºC
IR (Nujol) : 3500, 3150, 1690, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.06 (3H, s), 5.68 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.1-7.9 (9H, m)
Masse (m/z) : 359 (M&spplus;)
4) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]- pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 213-214ºC
IR (Nujol) : 3440, 3150, 1685, 1610, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 7.23 (1H, s), 7.3-8.0 (7H, m)
Masse (m/z) : 377 (M&spplus;)
5) 1-(3-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 217-218ºC
IR (Nujol) : 3460, 3220, 1680, 1600, 1490 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 7.1-8.0 (11H, m)
Masse (m/z) : 359 (M&spplus;)
6) 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-phenylpyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 265-266ºC
IR (Nujol) : 3475, 3200, 1680, 1600, 1495 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.24 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.3-8.0 (11H, m)
Masse (m/z) : 341 (M&spplus;)
7) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 178-179ºC
IR (Nujol) : 3480, 3310, 3230, 1675, 1590, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.24 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.9-8.0 (11H, m)
Masse (m/z) : 371 (M&spplus;)
8) 1-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp. : 269-271ºC
IR (Nujol) : 3550, 3460, 3200, 1680, 1600, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 357 (M&spplus;)
9) 1-(4-Methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 125-130ºC
IR (Nujol) : 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.35 (3H, s), 3.24 (3H, s), 7.1-8.0 (11H, m)
Masse (m/z) : 355 (M&spplus;)
10) 5-(4-(Fluorphenyl)-1-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 157-159ºC
IR (Nujol) : 3460, 3270, 1670, 1610, 1595, 1545, 1495 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 327 (M&spplus;)
11) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 192-194ºC
IR (Nujol) : 3480, 3150, 1690, 1610, 1595, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 354 (M&spplus;)
12) 1-(4-Fluorphenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol-3-carboxamid
Smp.: 183-186ºC
IR (Nujol) : 3500, 3350, 3300, 1685, 1610, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.29 (3H, s), 6.8-7.5 (9H, m), 7.68 (2H, s)
Masse (m/z) : 295 (M&spplus;)
13) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 171-173ºC
IR (Nujol) : 3440, 3200, 1665, 1600, 1515 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 345 (M&spplus;)

Beispiel 23

Eine Mischung aus 1-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid (1,3 g) und Methansulfonylchlorid (2,5 g) in Pyridin (20 ml) wurde bei 50ºC für 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und mit verdünnte Salzsäure und Ethylacetat wurde zu dem Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (20:1) eluiert wurde, um Kristalle von 5-[4-Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-(methylsulfonyloxy)phenyl]- pyrazol-3-carbonitril (0,79 g) zu ergeben.
Smp.: 195-196ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMsO-d&sub6;, δ) : 3.10 (3H, s), 3.45 (3H, s), 7.4-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 417 (M&spplus;)

Beispiel 24

Eine Lösung von Natriumperiodat (0,7 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4- methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (0,6 g) in Methanol (50 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Unlösliche wurde abfiltriert, und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, um einen öligen Rückstand (0,6 g) zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (13 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (50:1) eluiert wurde. Das gereinigte Produkt wurde aus einer Mischung aus Hexan und Ethanol kristallisiert, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl)pyrazol-3-carbonitril (0,45 g) zu ergeben.
Smp. : 104-105ºC
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.76 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.0-7.7 (8H, m)
Masse (m/z) : 325 (M&spplus;), 310

Beispiel 25

Eine Mischung von 5-[4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylthio)phenyljpyrazol-3-carbonitril (0,75 g) und 30 %-iger Wasserstoffperoxidlösung (1,4 ml) in Essigsäure (10 ml) wurde bei 50 ºC für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um Kristalle von 5-[4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril (0,66 g) zu ergeben.
Smp.: 162-163ºC
IR (Nujol) : 3140, 2250, 1610, 1595, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.09 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.0-8.0 (8H, m)
Masse (m/z) : 341 (M&spplus;)

Beispiel 26

Eine Mischung aus 5-[4-(Methylsulfonyl)phenyl-1-(4- nitrophenyl)pyrazol-3-carbonitril (1,1 g), Eisenpulver (1,1 g) und Ammoniumchlorid (0,11 g) in Ethanol (20 ml) und Wasser (7 ml) wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in heißem Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um Kristalle von 1-(4-Aminophenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril (0,83 g) zu ergeben.
Smp.: 228-229ºC
IR Nujol) : 3480, 3400, 3150, 2250, 1645, 1605, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.25 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.5-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 338 (M&spplus;)

Beispiel 27

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-amin (0,7 g) und Essigsäureanhydrid (0,22 ml) in Dichlormethan (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (15 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Toluol und Ethylacetat (2:1) eluiert wurde. Das gewünschte Produkt (0,63 g) wurde aus Ethanol umkristallisiert, um blaße braune Kristalle von N-{1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyrazol}acetamid (0,52 g) zu ergeben.
Smp.: 203-205ºC
IR (Nujol) :3350, 1690, 1580, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.05 (3H, s), 3.21 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.2-7.6 (6H, m), 7.89 (2H, d, J=8Hz), 10.72 (1H, s)
Masse (m/z) : 373 (M&spplus;), 331

Beispiel 28

Chlorameisensäuremethylester (0,163 ml) in Acetonitril (0,7 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-(4- Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]pyrazol-3-amin (0,7 g) und Pyridin (0,171 ml) in Acetonitril (6 ml) und Tetrahydrofuran (7 ml) bei -20ºC gegeben. Die Mischung wurde bei 5ºC für eine Stunde gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (0,9 g) wurde aus einer Mischung von Chloroform und Ethanol umkristallisiert, um blaße braune Kristalle von N-{1-(4-Fluorphenyl)-5- [4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyrazolyl}carbaminsäuremethylester (0,51 g) zu ergeben.
Smp.: 225-227ºC
IR (Nujol) : 3320, 1730, 1585, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.16 (3H, s), 3.62 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.1-7.5 (6H, m), 7.84 (2H, d, J=8Hz), 10.22 (1H, s)
Masse (m/z) : 389 (M&spplus;), 357

Beispiel 29

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-amin (0,8 g) und Methansulfonylchlorid (0,224 ml) in Pyridin (8 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Pyridin wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und eingeengt. Das zurückbleibende Öl (1,1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Toluol und Ethylacetat (2:1) eluiert wurde. Das Produkt (0,74 g) wurde aus Ethanol uinkristallisiert, um blaße braune Kristalle von N-{1-(4-Fluorphenyl)- 5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyrazolyl}methansulfonamid (0,62 g) zu ergeben.
Smp.: 186-187ºC
IR (Nujol) : 3150, 1555, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMOS-d&sub6;, δ) : 3.17 (3H, s), 3.24 (3H, s), 6.55 (1H, s), 7.2-7.6 (6H, m), 7.91 (2H, d, J=8.5Hz), 10.37 (1H, s)
Masse (m/z) : 409 (M&spplus;)

Beispiel 30

Eine Mischung von 1-(4-Aminophenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (0,7 g) und Ameisensäure (1 ml) in Formalin (37%; 5 ml) wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Chloroform wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einer Mischung aus Ethylacetat und Toluol (2:1) eluiert wurde. Das erhaltene Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um Kristalle von 1-[4-(Dimethylainino)phenyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (0,64 g) zu ergeben.
Smp.: 171-172ºC
IR (Nujol) : 2240, 1610, 1530 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 366 (M&spplus;)

Beispiel 31

Eine Mischung aus 1-(4-(Aminophenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (1 g), Methyliodid (0,42 g) und Kaliuincarbonat (0,6 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (1,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde, um Kristalle von 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (0,31 g) zu ergeben.
Smp.: 166-168ºC
IR (Nujol) : 3450, 2240, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.51 (3H, d, J=5Hz), 3.25 (3H, s), 6.17 (1H, q, J=5Hz), 6.5-8.0 (9H, m)
Die folgende Verbindung (Beispiel 32) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 10.

Beispiel 32

1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- ylmethylamin.
IR (Film) : 3400, 3300, 1600, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.85 (2H, s), 2.47 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.0-7.4 (8H, m)
Masse (m/z) : 313 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 33-1) bis 33-7)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 24.

Beispiel 33

1) 1-(2-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp.: 139-140ºC
IR (Nujol) :2250, 1600, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.73 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.0-7.7 (8H, m)
Masse (m/z) : 325 (M&spplus;), 310
2) 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl)pyrazol- 3-carbonitril.
Smp. : 136-137ºC
IR (Nujol) : 2260, 1615, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.74 (3H, s), 6.8-7.7 (8H, m)
Masse(m/z) : 343 (M&spplus;), 328
3) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
IR (Film) : 2250, 1680, 1610, 1515 cm&supmin;¹
4) 5-[4-(Methylsulfinyl)phenyl-1-[4-nitrophenyl)-3-(trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 167-168ºC
IR (Nujol) : 1600, 1530, 1495 cm&supmin;¹
Masse(m/z) : 395 (M&spplus;)
5) 3-(Fluormethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]pyrazol. Smp.: 130-131ºC
IR Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.75 (3H, s), 5.36 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.0-7.7 (8H, m)
Masse (m/z) : 332 (M&spplus;)
6) 3-(Chlormethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 96-97ºC
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.75 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.0-7.7 (8H, m)
Masse (m/z) : 348 (M&spplus;)
7) 3-(Difluormethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 165-166ºC
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.75 (3H, s), 6.5-7.7 (10H, m)
Masse(m/z) : 350 (M&spplus;), 335
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 34-1) bis 34-13)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 26.

Beispiel 34

1) 1-(4-Aminophenyl)-5-[5-(methylsulfonyl)-2-thienyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 200-203ºC
IR (Nujoi) : 3500, 3420, 2250, 1620, 1520 cm&supmin;¹
Masse(m/z) : 344 (M&spplus;)
2) 1-(4-Aminophenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 174-175ºC
IR (Nujol) : 3460, 3380, 1730, 1700, 1635, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 321 (M&spplus;)
3) 1-(4-Aminophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3- carbonitril.
Smp. : 175-177ºC
IR (Nujol) : 3420, 3350, 2250, 1640, 1610, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 290 (M&spplus;)
4) 1-(4-Aminophenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester
Smp.: 153-155ºC
IR (Nujol) : 3450, 3350, 3230, 1715, 1635, 1610, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 353 (M&spplus;)
5) 1-(2-Aminophenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril.
Smp. : 191-192ºC
IR (Nujol) : 3500, 3400, 2250, 1635, 1600, 1500 cm&supmin;¹
Masse(m/z) : 338 (M&spplus;)
6) 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 206-208-ºC
IR (Nujol) : 3500, 3400, 2250, 1630, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 356 (M&spplus;)
7) 1-(4-Aminophenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 112-113ºC
IR (Nujol) : 3500, 3400, 1625, 1600, 1520, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 349 (M&spplus;)
8) 1-(4-Aminophenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3- (trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 250-251ºC
IR (Nujol) : 3500, 3400, 1640, 1600, 1520, 1500 cm&supmin;¹
Masse(m/z) : 381 (M&spplus;)
9) 1-(4-Aminophenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 212-214ºC
IR (Nujol) : 3500, 3380, 3250, 1645, 1610, 1525, 1505 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 365 (M&spplus;)
10) 1-(4-Aminophenyl)-3-(methylsulfonyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 208-210ºC
IR (Nujol) : 3500, 3400, 1635, 1605, 1520 cm&supmin;¹
Masse(m/z) : 391 (M&spplus;)
11) 1-(4-Aminophenyl)-3-(fluormethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp. : 112-116ºC
IR (Nujol) : 3420, 3240, 1610, 1520 cm&supmin;¹
12) 1-(4-Aminophenyl)-3-(difluormethyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol.
IR (Film) : 3500, 3380, 1625, 1520 cm&supmin;¹
13) 1-(4-Aminophenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonsäureethylester.
Smp.: 245-247ºC
IR (Nujol) : 3450, 3350, 1740, 1645, 1605, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.32 (3H, t, J=7Hz), 3.24 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7Hz), 5.51 (2H, s), 6.5-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 385 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 35-1) und 35-2)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 27.

Beispiel 35

1) 5-[4-(Acetamido)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3- carboxamid.
Smp. : 273-275ºC
IR (Nujol) : 3500, 3200, 1670, 1600, 1550, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 338 (M&spplus;)
2) 1-(4-Acetamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 206-207ºC
IR (Nujol) : 3270, 2250, 1690, 1670, 1605, 1555, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DNSO-d&sub6;, δ) : 2.07 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.3-8.0 (9H, m), 10.21 (1H, s)
Masse (m/z) : 380 (M&spplus;), 338
Die folgende Verbindung (Beispiel 36) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 29.

Beispiel 3

1-[4-(Methylsulfonylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 232-233ºC
IR (Nujol) : 3240, 2250, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.09 (3H, s), 3.26 (3H, s), 7.2-8.0 (9H, m), 10.17 (1H, s)
Masse(m/z) : 416 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 37-1) bis 37-4)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 31.

Beispiel 37

1) 1-[4-(Dimethylamino)phenyl]-5-[5-(methylsulfonyl)-2- thienyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 168-169ºC
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1525 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.01 (6H, s), 3.33 (3H, s), 6.7-7.8 (7H, m)
Masse (m/z) : 372 (M&spplus;)
2) 1-[4-(Ethylaminophenyl)]-5-[4-(methylsulfonyl]phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 167-168ºC
IR (Nujol) : 3400, 2240, 1610, 1525 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.07 (3H, s), 3.13 (2H, q, J=7Hz), 6.5-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 366 (M&spplus;), 351
3) 1-[4-(diethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 155-156ºC
IR (Nujol) : 2240, 1610, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.18 (6H, t, J=7Hz), 3.07 (3H, s), 3.37 (4H, q, J=7Hz), 6.5-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 394 (M&spplus;), 379
4) 3-(Fluormethyl)-1-[4-(methylamino)phenyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp. : 151-153ºC
IR (Nujol) : 3425, 1615, 1535 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.85 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.94 (1H, s), 5.36 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.5-8.0 (9H, m)
Masse (m/z) : 359 (M&spplus;)

Beispiel 38

Eine Mischung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[5-(methylthio)-2- thienyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester (2,1 g) und Natriummethoxid (895 mg) in Formamid (10 ml) wurde bei 100ºC für eine Stunde gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Niederschläge wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5- [5-(methylthio)-2-thienyl]pyrazol-3-carboxainid (1,6 g) zu ergeben.
Smp.: 132-140ºC
IR (Nujol) : 3500, 3300, 3200, 1700, 1665, 1600, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 333 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 39-1) bis 39-16)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 38.

Beispiel 39

1) 5-[5-(Methylthio)-2-thienyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3- carboxamid.
IR (Nujol) : 3350, 3180, 1675, 1595, 1520 cm&supmin;¹
2) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(N-formylmethylamino)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 222-224ºC
IR (Nujol) : 3500, 3430, 3200, 1660, 1615, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 338 (M&spplus;)
3) 5-(4-Aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 195-199ºC
IR (Nujol) : 3500, 3360, 3200, 1675, 1630, 1610, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 296 (M&spplus;)
4) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-(4-tolyl)pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 202-206ºC
IR (Nujol) : 3400, 3200, 1665, 1610, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 334 (M&spplus;)
5) 1-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 136-142ºC
IR (Nujol) : 3500, 3350, 3200, 1705, 1690, 1665, 1610, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 311 (M&spplus;)
6) 5-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-nitrophenyl)pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 200-202ºC
IR (Nujol) : 3400, 3170, 1680, 1610, 1595, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 338 (M&spplus;)
7) 1,5-Bis(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 130-131ºC
IR (Nujol) : 3450, 3300, 3250, 1675, 1660, 1610, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.7-7.6 (11H, m)
Masse (m/z) : 323 (M&spplus;)
8) 5-(4-Acetylphenyl)-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: > 300ºC
IR (Nujol) : 3500, 3420, 1675, 1590, 1510 cm&supmin;¹
9) 5-(4-Cyanophenyl)-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 181-185ºC
IR (Nujol) : 3500, 3350, 2240, 1660, 1600, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 306 (M&spplus;)
10) 1-(2-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 140-146ºC
IR (Nujol) : 3400, 3300, 1670, 1600, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 327 (M&spplus;)
11) 1-(2,5-Difluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 185-187ºC
IR (Nujol) : 3450, 3300, 3150, 1690, 1610, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.46 (3H, s), 7.0-7.8 (10H, m)
Masse (m/z) : 345 (M&spplus;)
12) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 183-189ºC
IR (Nujol) : 3350, 3200, 1670, 1655, 1605, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMS0-d&sub6;, δ) : 2.47 (3H, s), 3.23 (3H, s), 6.9-7.7 (11H, m), 8.65 (1H, s)
Masse (m/z) : 366 (M&spplus;)
13) 5-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(2-nitrophenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.= 196-199ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3500, 3160, 1690, 1610, 1530 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 354 (M&spplus;)
14) 1-(4-Fluor-2-nitrophenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
IR (Nujol) : 3430, 3200, 1670, 1590, 1540, 1510 cm&supmin;¹
15) 1-[4-(N-Formylmethylainino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 278-283ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3350, 1665, 1600, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 398 (M&spplus;)
16) 1-(2-Chlorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3- carboxamid.
Smp.: 195-201ºC
IR (Nujol) : 3450, 3150, 1690, 1610, 1590 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 343 (M&spplus;)

Beispiel 40

Eine Mischung von 1-(4-Aminophenyl)-5-[5-(methylsulfonyl)- 2-thienyl]pyrazol-3-carbonitril (1,1 g) und Ameisensäure (5 ml) wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand in Wasser verfestigt, um Kristalle von 1-[4-Formylamino)phenyl]-5-[5-(methylsulfonyl)-2-thienyl]pyrazol-3-carbonitril (1,1 g) zu ergeben.
Smp.: 152-158ºC
IR (Nujol) : 3260, 2250, 1675, 1605, 1515cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 372 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 41-1) bis 41-11)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 40.

Beispiel 41

1) 1-[4-(Formylamino)phenyl]-5-(4-tolyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 201-203ºC
IR (Nujol) : 3260, 1730, 1690, 1600, 1530 cm&supmin;¹
2) 1-[4-Formylamino)phenyl]-5-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3- carbonitril.
IR (Film) : 3300, 2250, 1690, 1610, 1515 cm&supmin;¹
3) 1-[4-(Formylamino)phenyl]-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol- 3-carbonsäureethylester.
Smp.: 190-192ºC
IR (Nujol) : 3250, 1730, 1690, 1605, 1520 cm&supmin;¹
4) 1-[4-(Formylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 195-197ºC
IR (Nujol) : 3270, 2240, 1690, 1670, 1605, 1550, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 7.2-8.0 (9H, m), 8.32 (1H, s), 10.48 (1H, s)
Mass (m/z) : 366 (M&spplus;)
5) 1-[2-(Formylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp.: 109-118ºC
IR (Nujol) : 3330, 2250, 1700, 1600, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 366 (M&spplus;), 338
6) 1-[4-(Formylamino)phenyl]-5-[4-(methylthio)phenyl]-3- (trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 134-135ºC
IR (Nujol) : 3370, 1700, 1605, 1530 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 377 (M&spplus;)
7) 1-[4-(Formylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3- (trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 163-166ºC
IR (Nujol) : 3270, 1680, 1610, 1550, 1520, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 409 (M&spplus;)
8) 1-[4-(Formylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]-3- (trifluormethyl)pyrazol.
IR (Film) : 3270, 1690, 1610, 1525, 1500 cm&supmin;¹
9) 1-[4-(Formylamino)phenyl]-3-(methylsulfonyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 193-195ºC
IR (Nujol) : 3380, 1700, 1670, 1605, 1535 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 419 (M&spplus;)
10) 3-(Difluormethyl)-1-[4-(formylamino)phenyl]-5-[4- (methylthio)phenyl]pyrazol.
Smp.: 127-131ºC
IR (Nujol) : 3300, 1680, 1670, 1610, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 359 (M&spplus;)
11) 1-[4-(Formylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp. : 214-216ºC
IR (Nujol) : 3270, 1740, 1670, 1605, 1555, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 413 (M&spplus;)

Beispiel 42

Eine Lösung von 1-[4-(Formylamino)phenyl]-5-[5-(methylsulfonyl)-2-thienyl]pyrazol-3-carbonitril (1,1 g) in N,N- Dimethylformamid (3 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%; 118 mg) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von Iodmethan (0,84 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei 0ºC gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt, in eisgekühlte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um Kristalle von 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[5-(methylsulfonyl)-2- thienyl]pyrazol-3-carbonitril (1 g) zu ergeben.
Smp.: 170-173ºC
IR (Nujol) : 2250, 1675, 1600, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 386 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 43-1) bis 43-12)) wurden in ähnlicher Weise wie Beispiel 42 erhalten.

Beispiel 43

1) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(N-formylinethylamino)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester.
Smp.: 118-120ºC
IR (Nujol) : 1715, 1680, 1610, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, t, J=7Hz), 3.32 (3H, s), 4.46 (2H, q, J=7Hz), 7.0-7.5 (9H, m), 8.55 (1H, s)
Masse (m/z) : 367 (M&spplus;)
2) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-tolyl)pyrazol-3- carbonsäureethylester.
IR (Film) : 1720, 1675, 1610, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.39 (3H, t, J=7Hz), 2.32 (3H, s), 3.28 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6.9-7.5 (9H, m), 8.42 (1H, s)
3) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-methoxyphenyl)pyrazol-3-carbonitril.
IR (Film) : 2250, 1680, 1610, 15 15 cm&supmin;¹
4) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester.
IR (Film) : 1720, 1680, 1605, 1520 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.47 (3H, s), 3.28 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6.9-7.4 (9H, m), 8.37 (1H, s)
5) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Masse (m/z) : 380 (M&spplus;)
6) 1-[2-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp. : 172-173ºC
IR (Nujol) : 2250, 1670, 1600, 1500 cm&supmin;¹
Masse(m/z) : 380 (M&spplus;), 352
7) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylthio)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 142-144ºC
IR (Nujol) : 1680, 1610, 1520, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 391
8) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-[trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 118-120ºC
IR (Nujol) : 1660, 1610, 1520, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 423 (M&spplus;)
9) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl-3-[trifluormethyl)pyrazol.
IR (Film) : 1675, 1610, 1520, 1500 cm&supmin;¹
10) 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-3-(methylsulfonyl)-5-[4(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol.
Smp.: 146-150ºC
IR (Nujol) : 1675, 1605, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 433 (M&spplus;)
11) 3-(Difluormethyl)-1-[4-(N-formylmethylamino)phenyl]-5-[4- (methylthio)phenyl]pyrazol.
Smp.: 109-115ºC
IR (Nujol) : 1680, 1605, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 373 (M&spplus;)
12) 1-[4-N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester.
IR (Nujol) : 1745, 1725, 1680, 1600, 1520 cm&supmin;¹
Masse (m/z) : 427 (M&spplus;)

Beispiel 44

Eine Mischung aus 1-[4-(N-Formylmethylamino)phenyl]-5-[5- (methylsulfonyl)-2-thienyl]pyrazol-3-carbonitrile (1 g) und 10%iger Salzsäure (3 ml) in Methanol (15 ml) wurde bei 60ºC für 3 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen, um Kristalle von 1-[4- (Methylamino)phenyl]-5-[5-(methylsulfonyl)-2-thienyl]pyrazol-3- carbonitrilhydrochlorid (0,89 g) zu ergeben.
Smp.: 205 - 207ºC
IR (Nujol) : 2600, 2450, 2250, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d' , δ) : 2.76 (3H, s), 3.33 (3H, s), 6.77 (2H, d, J=8Hz), 7.26 (2H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=3HZ), 7.72 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=3Hz)
Masse (m/z): 358 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 45-1 bis 45-14) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 44.

Beispiel 45

1) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylamino)phenyl]pyrazol-3- carbonitrilhydrochlorid.
Smp.: 189 - 191ºC
IR (Nujol) : 2650, 2450, 2250, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.73 (3H, s), 6.8-7.5 (9H, m)
Masse (m/z): 292 (M&spplus;)
2) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-(4-tolyl)pyrazol-3-carbonitrilhydrochlorid.
Smp.: 199 - 201ºC
IR (Nujol) : 2600, 2450, 2250, 1610, 1620 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.29 (3H, s), 2.76 (3H, s), 6.9-7.4 (9H, m), 7.62 (2H, s)
Masse (m/z): 288 (M&spplus;)
3) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitrilhydrochlorid.
Smp.: 218 - 221ºC
IR (Nujol) : 3450, 2650, 2460, 2250, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.70 (3H, s), 3.25 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.5-8.0 (9H, m)
Masse (m/z): 352 (M&spplus;)
4) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol- 3-carbonitrilhydrochlorid.
Smp.: 113 - 120ºC
IR (Nujol) : 3400, 2650, 2450, 2250, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-D&sub6;, δ) : 2.46 (3H, s), 2.74 (3H, s), 6.57 (2H, s), 6.5-7.4 (9H, m)
Masse (m/z): 320 (M&spplus;)
5) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitrilhydrochlorid.
Smp.: 175 - 177ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 2630, 2450, 2250, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.74 (3H, s), 2.76 (3H, s), 6.53 (2H, s), 6.7-7.8 (9H, m)
Masse (m/z): 336 (M&spplus;), 319
6) 1-[2-(Methylamino)phenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril.
Smp. : 192 - 193ºC
IR (Nujol) : 3450, 2250, 1610, 1520 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.66 (3H, d, J=5Hz), 3.22 (3H, s), 5.33 (1H, q, J=5Hz), 6.5-8.0 (9H, m)
Masse (m/z): 352 (M&spplus;)
7) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylthio)phenyl)-3- (trifluormethyl)pyrazol.
Smp.: 168 - 169ºC
IR (Nujol) : 3400, 1610, 1535, 1500 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.47 (3H, s), 2.84 (3H, s), 6.5-7.3 (9H, m)
Masse (m/z): 363 (M&spplus;)
8) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3- (trifluormethyl)pyrazolhydrochlorid.
Smp.: 200 - 202ºC
IR (Nujol) : 2725, 2600, 2450, 1600, 1520, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.75 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6-8-8.0 (9H, m), 8.42 (2H, s)
Masse (m/z): 395 (M&spplus;)
9) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]-3- (trifluormethyl)pyrazolhydrochlorid.
Smp.: 171 - 172ºC
IR (Nujol) : 2625, 2450, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.76 (6H, s), 6.8-7.8 (10H, m)
Masse (m/z): 379 (M&spplus;)
10) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-3-(methylsulfonyl)-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazolhydrochlorid.
Smp.: 209 - 211ºC
IR (Nujol) : 2650, 2450, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.74 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.35 (3H, s), 6.7-8.0 (9H, m)
Masse (m/z): 405 (M&spplus;)
11) 3-(Difluormethyl)-1-[4-(methylamino)phenyl]-5-[4- (methylthio)phenyl]pyrazol
Smp.: 128 - 129ºC
IR (Nujol) : 3360, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.47 (3H, s), 2.84 (3H, s), 6.4-7.2 (10H, m)
Masse (m/z): 345 (M&spplus;)
12) N-Methyl-1-[4-(methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 187 - 188ºC
IR (Nujol) : 3400, 1670, 1650, 1610, 1560, 1525 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.86 (3H, s), 2.92 (3H, d, J=5Hz), 3.06 (3H, s), 4.03 (1H, s), 6.5-8.0 (10H, m)
Masse (m/z): 384 (M&spplus;)
13) N,N-Dimethyl-1-[4-(methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid.
Smp.: 204 - 205ºC
IR (Nujol) : 3420, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.86 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.44 (3H, s), 4.00 (1H, s), 6.4-8.0 (9H, m)
Masse /m/z): 398 (m+)
14) 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carboxamid
Smp.: 215 - 216ºC
IR (Nujol) : 3470, 3370, 3160, 1675, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.69 (3H, d, J=5Hz), 3.24 (3H, s), 6.07 (1H, q, J=5Hz), 6.55 (2H, d, J=9Hz), 7.0-8.0 (9H, m)
Masse (m/z): 370 (M&spplus;)

Beispiel 46

1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäureethylester, welcher in ähnlicher Weise erhalten wurde wie Beispiel 44, wurde in ähnlicher Weise umgesetzt wie Beispiel 3, um 1-[4-(Methylamino)phenyl]-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonsäure zu ergeben.
Smp.: 235 - 240ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 3400, 1715, 1610, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.69 (3H, s), 3.24 (3H, s), 6.09 (1H, s), 6.55 (2H, d, J=9Hz), 7.05 (2H, d, J=9Hz), 7.17 (1H, s), 7.53 (2H, 1, J=8Hz), 7.89 (2H, d, J=8Hz)
Masse (m/z): 371 (M&spplus;)

Beispiel 47

Eine Mischung aus 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (1 g), Ammoniumchlorid (0,25 g) und Natriumazid (0,24 g) in N,N-Dimethylforinamid (10 ml) wurde bei 105ºC für 10 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann in Eiswasser gegossen, die Niederschläge wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert aus einer Mischung aus Ethanol und Tetrahydrofuran, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl-3-(5-tetrazolyl)pyrazol (0,71 g) zu ergeben.
Smp.: 278-279ºC (zers.)
IR (Nujol) : 3150, 1655, 1620, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.27 (3H, s), 7.3-7.6 (7H, m), 7.95 (2H, d, J=8Hz)
Masse (m/z): 384 (M&spplus;)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 48-1) und 48-2)) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 47.

Beispiel 48

1) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-3-(5- tetrazolyl)pyrazol.
Smp.: 242-243ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1605, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.48 (3H, s), 7.1-7.6 (9H, s)
2) 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl)-3-(5- tetrazolyl)pyrazol.
Smp.: 272-273ºC (Zers.)
IR (Nujol) : 1615, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.79 (3H, s), 7.3-7.8 (9H, m)
Masse (m/z) 368 (M&spplus;)

Beispiel 49

Eine Mischung von 4-[4-(Formylamino)phenyl]-2,4-dioxobutansäureethylester (6 g) und 4-Fluorphenylhyrazinhydrochlorid (4,1 g) in Essigsäure (30 ml) wurde bei 100ºC für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit 10%-iger Salzsäure (10 inl) und Methanol (40 ml) bei 60ºC für 2 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen, um Kristalle von 5-(4-Aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carbonsäureethylester (3,4 g) zu ergeben.
Smp.: 158 - 160ºC
IR (Nujol) : 3450, 3350, 3250, 1720, 1640, 1610, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.42 (3H, t, J=7Hz), 4.44 (2H, q, J=7Hz), 6.5-7.4 (9H, m)
Masse (m/z): 325 (M&spplus;)

Beispiel 50

Eine Lösung von Natriumnitrit (0,26 g) in Wasser (0,3 ml) wurde zu einer Eis/Salz-gekühlten Mischung aus 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-3-pyrazolainin (1 g), Acetonitril (1 ml), Schwefelsäure (0,6 ml) und Wasser (1,6 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt. Die resultierende Mischung wurde portionsweise zu einer Mischung aus Kupferbromid (645 mg), Natriumbromid (582 mg), Bromwasserstoffsäure (1,7 ml) und Wasser (3 ml) bei 8ºCC gegeben. Die Mischung wurde bei 80ºC für 30 Minuten gerührt und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (10 g) gereinigt, um Kristalle von 3-Brom-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol (0,35 g) zu ergeben.
Smp. : 98 - 99ºC
IR (Nujol) : 1600, 1510, 1680 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 6.49 (1H, s), 6.9-7.3 (8H, m)
Masse (m/z): 364 (M&spplus;)

Beispiel 51

Eine Mischung aus 4-Brom-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol (1,9 g) und Kupfercyanid (0,7 g) wurde auf 200ºC für 6 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (0,95 g) wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (20 g) gereinigt und mit Chloroform eluiert, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-4-carbonitril (0,95 g) zu ergeben..
Smp.: 122 - 123ºC
IR (Nujol) : 2230, 1600, 1505 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.50 (3H, s), 7.0-7.8 (8H, m), 8.00 (1H, s)
Masse (m/z): 309 (M&spplus;)

Beispiel 52

Eine Löung von Brom (0,9 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol (1,6 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 5ºC für 1 Stunde gerührt, mit einer Lösung von Natriumbisulfit und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (1,9 g) wurde von Ethanol umkristallisiert, um Kristalle von 4-Brom-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol (1,3 g) zu ergeben.
Smp.: 85 - 87ºC
IR (Nujol): 1600, 1510 cm&supmin;¹
Masse (m/z): 364, 362

Beispiel 53

Eine Mischung aus 1-[4-(Methylthio)phenyl]-3,3-bis(methylthio)-2-propen-1-on (2,7 g) und 4-Fluorphenylhydrazinhydrat (1,8 g) in Essigsäure (15 ml) wurde bei 100ºC für 7 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethanol gelöst. Das unlösliche Material wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (25 g) gereinigt und mit Chloroform eluiert, um 1-(4-Fluorphenyl)-3-(methylthio)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol (0,73 g) als Öl zu ergeben.
IR (Nujol) : 1590, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.9-7.4 (8H, m)
Die folgende Verbindung (Beispiel 54) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie die in Beispiel 53.

Beispiel 54

3-(Methylthio)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1-(4-nitrophenyl)pyrazol.
Smp.: 71 - 73ºC
IR (Nujol): 1595, 1515, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z): 357 (M&spplus;)

Beispiel 55

Eine Mischung aus 5-(4-Aminophenyl)-1-(4-fluorphenyl)pyrazol-3-carboxamid (0,27 g) und Methansulfonylchlorid (0,63 g) in Pyridin (5 ml) wurde bei 60ºC für 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, um 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-methylsulfonylamino)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (0,19 g) zu ergeben.
Smp. : 202 - 205ºC
IR (Nujol) : 3160, 2250, 1615, 1510 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.05 (3H, s), 7.1-7.5 (9H, m), 10.06 (1H, s)
Masse (m/z): 356 (M&spplus;), 277

Beispiel 56

Eine Mischung aus 1-(2-Amino-4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (0,87 g), Methyliodid (0,69 g) und Kaliuincarbonat (0,27 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei 45ºC für 19 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand (1 g) wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel (15 g) gereinigt und mit Chloroform eluiert.
Vom ersten Eluat wurde erhalten: 1-[2-(Dimethylamino)-4- fluorphenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril (0,11 g).
Smp.: 200 - 202ºC
IR (Nujol) : 2250, 1620, 1500 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.11 (6H, s), 3.21 (3H, s), 6.7-7.9 (8H, m)
Masse (m/z): 384 (M&spplus;)
Vom zweiten Eluat wurde erhalten: 1-[4-Fluor-2-(methylamino)phenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-carbonitril
(0,44 g).
Smp.: 192 - 193ºC
IR (Nujol) : 3450, 2250, 1620, 1530 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.65 (3H, d, J=3Hz), 3.23 (3H, s), 5.68 (1H, q, J=3Hz), 6.3-8.0 (8H, m)
Masse (m/z): 370 (M&spplus;)

Beispiel 57

Eine Mischung aus 1-(4-Fluorphenyl)-3-(methylthio)-5-[4- (methylthio)phenyl]pyrazol (0,73 g), 30%igem Wasserstoffperoxid (1,5 ml) und konz. Schwefelsäure (2 Tropfen) in Essigsäure (10 ml) wurde bei 60ºC für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Ethylacetat und Ethanol umkristallisiert, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-3-(methylsulfonyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol (0,54 g) zu ergeben.
Smp.: 209 - 210ºC
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (3H, s), 3.38 (3H, s), 7.3-8.0 (9H, m)
Masse (m/z): 394 (M&spplus;)
Die folgende Verbindung (Beispiel 58) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 57.

Beispiel 58

3-(Methylsulfonyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl-1-(4- nitrophenyl)pyrazol.
Smp.: 187-189ºC
IR (Nujol): 1600, 1530, 1500 cm&supmin;¹
Masse (m/z): 421

Beispiel 59

Eine Mischung aus 4-Fluor-1-[4-(methylthio)phenyl]butan- 1,3-dion (2 g) und 4-Fluorphenylhyrazinhydrochlorid (1,6 g) in
Essigsäure (10 ml) wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (3 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde. 3-(Chlormethyl)-1-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol (1,3 g) wurden als Öl aus dem ersten Eluat erhalten.
IR (Film) : 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.44 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.8-7.3 (8H, m)
Masse (m/z): 332(M&spplus;)
1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-3-pyrazolylmethylacetat (0,6 g) wurde als Öl aus dem zweiten Eluat erhalten.
IR (Film) : 1740, 1600, 1515 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.11 (3H, s), 2.44 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.8-7.3 (8H, m)

Beispiel 60

Eine Lösung von Acetylchlorid (0,48 g) in Ethylacetat (10 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-ylmethylamin (1,6 g) und Triethylamin (1 g) in Etyhlacetat (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 5ºC für eine Stunde gerührt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, einer Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine Mischung des obigen Rückstands (2,5 g), enthaltend N-{1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]pyrazol-3-ylmethyl}acetamid und m-Chlorperbenzoesäure (2,8 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit einer Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und im Vakuum eingeengt. Zu dem zurückgebliebenen Pulver (2,1 g), enthaltend N-{1-(4-Fluorphenyl)-5-[4(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-ylmethyl}acetamid wurde Ethanol (40 ml) konz. Salzsäure (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, dann wurde die Lösung mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand (1,4 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (10:1) eluiert wurde, um Kristalle von 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4- (methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3-ylmethylamin (1,0 g) zu ergeben.
Smp.: 150-152ºC
IR (Nujol) : 3380, 3300, 1600, 1510 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.85 (2H, s), 3.07 (3H, s), 3.99 (2H, s), 6.57 (1H, s), 7.0-7.5 (6H, m), 7.87 (2H, d, J=8Hz)
Masse: (m/z): 345 (M&spplus;)

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin R¹ Aryl, das mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, Hydroxy, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino substituiert sein kann; oder eine heterocyclische Gruppe ist;

R² Wasserstoff; Methyl, substituiert mit Amino, niederem Alkylamino, Halogen oder Acyloxy; Acyl; Acylamino; Cyano; Halogen; niederes Alkylthio; niederes Alkylsulfinyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist; und

R³ Aryl, substituiert mit niederem Alkyl, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, Halogen, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino, Niederalkyl(acyl)amino, niederem Alkoxy, Cyano, Hydroxy oder Acyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist, die mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl oder niederein Alkylsulfoyl substituiert sein kann,

mit der Maßgabe, daß, wenn

R² Carboxy, verestertes Carboxy oder Tri(halogen)methyl ist, dann

R³ Aryl, substituiert mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino, Niederalkyl(acyl)amino, Hydroxy oder Acyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl; oder

R¹ Aryl, substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, Hydroxy, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino; oder eine heterocyclische Gruppe ist;

und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R² Wasserstoff; Methyl, substituiert mit Amino, niederem Alkylamino oder Acyloxy; Carbamoyl, wahlweise substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cyclo(nieder)alkyl, Aryl und Hydroxy; niederes Alkanoyl, wahlweise substituiert mit niederem Alkoxy; ein heterocyclisches Carbonyl; Acylamino; Cyano; Halogen; niederes Alkylthio; niederes Alkylsulfinyl; niederes Alkylsulfonyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin

R³ Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist, die jeweils mit niederein Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl substituiert sind.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin

R³ Aryl, substituiert mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl, ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin

R¹ Phenyl, substituiert mit Halogen, ist,

R² Cyano ist, und

R³ Phenol, substituiert mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl, ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, die 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril ist.

7. Verbindung nach Anspruch 5, die 1-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)phenyl]pyrazol-3- carbonitril ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R¹ Aryl, das mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, Hydroxy, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, Ainino, niederem Alkylamino, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino substituiert sein kann; oder eine heterocyclische Gruppe ist;

R² Wasserstoff; Methyl, substituiert mit Ainino, niederem Alkylainino, Halogen oder Acyloxy; Acyl; Acylamino; Cyano; Halogen; niederes Alkylthio; niederes Alkylsulfinyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist; und

R³ Aryl, substituiert mit niederem Alkyl, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, Halogen, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino, Niederalkyl(acyl)amino, niederem Alkoxy, Cyano, Hydroxy oder Acyl; oder eine heterocyclische Gruppe ist, die mit niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl substituiert sein kann,

mit der Maßgabe, daß, wenn

R² Carboxy, verestertes Carboxy oder Tri(halogen)methyl ist, dann

R¹ Aryl, substituiert mit Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkylthio, niederein Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, Hydroxy, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, Amino, niederem Alkylamino, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino; oder eine heterocyclische Gruppe ist; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das umfaßt:

a) Reagieren einer Verbindung der Formel:

R³- -CH&sub2; -R#2 [IIa]

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel:

R¹-NH-NH&sub2; [III]

oder ihrem Salz, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salze bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, oder

b) Reagieren einer Verbindung der Formel:

H- - H- -R² [IIb]

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel:

R¹-NH-NH&sub2; [III]

oder ihrem Salz, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salze bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder

c) Reagieren einer Verbindung der Formel

H- - H- -R³ [IIc]

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel:

R¹-NH-NH&sub2; [III]

oder ihrem Salz, um eine Verbindung der Formel

d) Oxidieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, R³a Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist, die jeweils mit niederem Alkylthio substituiert sind, und R³b Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist, die jeweils mit niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl substituiert sind, oder

e) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Entesterungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹ und R³ wie oben definiert sind, und R²a verestertes Carboxy ist, oder

f) Reagieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder eines

Salzes davon mit einem Amin, oder einem Formamid und einem Alkalimetallalkoxid, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹ und R³ jeweils wie oben definiert sind, und R²b Carbamoyl, das mit Substituent(en) ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Aryl, Cyclo(nieder)alkyl und Hydroxy substituiert sein kann; oder N-enthaltendes heterocyclisches Carbonyl ist, oder

g) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Dehydratisierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹ und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder

h) Reduzieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen, wobei in den obigen Formeln R¹ und R³ wie oben definiert sind, und R²c Carbamoyl ist, das mit niederem Alkyl substituiert sein kann, und R²d Aininomethyl ist, das mit niederem Alkyl substituiert sein kann, oder

i) Reagieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres reaktiven Derivate s an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:

CH&sub2;(COOR&sup4;)&sub2; [IV]

und dann Unterwerfen des resultierenden Produktes der Hydrolyse-Reaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹ und R³ jeweils wie oben definiert sind, und R&sup4; niederes Alkyl ist, oder

j) Reagieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel:

R&sup4;-OH [V]

um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in obigen Formeln R¹, R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, oder

k) Reagieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes mit einer Nitritverbindung, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salze bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹a Aryl, das mit Substituiert(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, niederem alkoxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, Hydroxy, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, niederem Alkylamino, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino; oder eine heterocyclische Gruppe ist; und R³ wie oben definiert ist, oder

l) Oxidieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salze bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹b Aryl, substituiert mit niederem Alkylthio, ist, R¹c Aryl, substituiert mit niederem Alkylsulfinyl oder niederem Alkylsulfonyl, ist, und R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder

m) Reduzieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹d Aryl, substituiert mit Nitro, ist, R¹e Aryl, substituiert mit Amino, ist, und R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder

n) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Acylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in der obigen Formel R¹f Aryl, das mit Substituent(en) substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Halogen, niederein Alkoxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylsulfinyl, niederem Alkylsulfonyl, niederem Alkylsulfonyloxy, Nitro, Acylamino und Niederalkyl(acyl)amino; oder eine heterocyclische Gruppe ist; R²e Acylamino ist, und R³ wie oben definiert ist, oder

o) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Alkylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹g Aryl, substituiert mit Amino oder Acylamino, ist, R¹h Aryl, substituiert mit niederem Alkylamino oder Niederalkyl(acyl)amino, ist, und R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder

p) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Acylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R³c Aryl, substituiert mit Amino, ist, R³d Aryl, substituiert mit Acylamino, ist, und R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder

q) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Acylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln

R¹i Aryl, substituiert mit Amino, ist, R¹j Aryl, substituiert mit Acylamino, ist, und R² und R³ sind jeweils wie oben definiert sind, oder

r) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Acylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R³e Aryl, substituiert mit Amino oder Acylamino, ist, R³f Aryl, substituiert mit niederem Alkylamino oder Niederalkyl(acyl)amino, ist, und R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder

s) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Deacylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹k Aryl, substituiert mit Acylamino oder niederein Alkyl(acyl)amino, ist, R¹l Aryl, substituiert mit Amino oder niederem Alkylamino, ist, und R² und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder

t) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes der Deacylierungsreaktion, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R³g Aryl, substituiert mit Acylamino oder Niederalkyl(acyl)ainino, ist, R³h Aryl, substituiert mit Amino oder niederem Alkylamino, ist, und R¹ und R² jeweils wie oben definiert sind, oder

u) Reagieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes mit einer Azidverbindung, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹ und R³ wie oben definiert sind, oder

v) Reagieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes mit einer Nitritverbindung und dann Reagieren des resultierenden Produktes mit einem Kupferhalogenid, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln X Halogen ist, und R¹ und R³ jeweils wie oben definiert sind, oder

w) Reagieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes mit Kupfercyanid, um eine Verbindung der Formel:

x) Reagieren einer Verbindung der Formel:

oder ihres Salzes mit Halogen, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R¹, R³ und X jeweils wie oben definiert sind, oder

y) Reagieren einer Verbindung der Formel:

R³- CH= -R² [VII]

oder ihres Salzes mit einer Verbindung der Formel:

R¹&supmin;NH-NH&sub2; [III]

oder ihres Salzes, um eine Verbindung der Formel:

oder deren Salz bereitzustellen; wobei in den obigen Formeln R&sup6; Alkylthio ist, und R¹, R² und R³ jeweils wie oben definiert sind.

9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktivem Bestandteil in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht giftigen Träger oder Exzipienten umfaßt.

10. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.

11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes für die Herstellung eines Medikamentes zur therapeutischen Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, verschiedener Schmerzen, Kollagen-Krankheiten, Autoimmunerkrankungen oder verschiedener Immunkrankheiten.