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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazole,
Behandlungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung
von durch Cyclooxygenase vermittelten Erkrankungen, wie Arthritis,
Neurodegeneration und Kolonkrebs, bei Säugern, vorzugsweise Menschen,
Hunden, Katzen oder Haustieren.
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Nichtsteroidale
entzündungshemmende
Arzneimittel (NSAIDs) werden bei der Behandlung von Schmerz und
den Zeichen und Symptomen von Arthritis wegen ihrer analgetischen
und entzündungshemmenden
Aktivität
in weitem Umfang verwendet. Die üblichen
NSAIDs wirken durch Blockieren der Aktivität von Cyclooxygenase (COX),
einem Enzym, das Arachidonsäure
in Prostanoide umwandelt. Zwei Formen von COX sind nun bekannt,
eine konstitutive Isoform (COX-1) und eine induzierbare Isoform
(COX-2), deren Expression an Stellen einer Entzündung hochreguliert wird (J.
R. Vane, Mitchell et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91,
2046). COX-1 scheint eine physiologische Rolle zu spielen und für gastrointestinalen
und renalen Schutz verantwortlich zu sein. Andererseits scheint
COX-2 eine pathologische Rolle zu spielen und es wird angenommen,
dass es die vorherrschende Isoform ist, die bei Entzündungszuständen vorhanden
ist. Die therapeutische Verwendung herkömmlicher NSAIDs ist jedoch
aufgrund von mit dem Arzneimittel verbundenen Nebenwirkungen, die
eine lebensbedrohliche Ulzeration und renale Toxizität umfassen,
beschränkt.
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COX
ist auch als Prostaglandin-G/H-Synthase (PGHS) bekannt. Prostaglandine,
insbesondere Prostaglandin E2 (PGE2), ein bei Entzündungszuständen nachgewiesenes vorherrschendes
Eicosanoid, sind Vermittler von Schmerz, Fieber und anderen mit
einer Entzündung
in Verbindung stehenden Symptomen. Eine pathologische Rolle für Prostaglandine
wurde bei einer Zahl humaner Erkrankungen, die rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis,
Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, kardiovaskuläre Erkrankungen, Dysmenorrhoe,
vorzeitige Wehen, Nephritis, Nephrotis, Atherosklerose, Hypotonie,
Schock, Schmerz, Krebs und Alzheimer umfassen, impliziert. Verbindungen,
die die Biosynthese von Prostaglandinen durch Eingreifen in die
Induktionsphase des induzierbaren Enzyms COX-2 und/oder durch Eingreifen
in die Aktivität
des Enzyms COX-2 gegenüber Arachidonsäure hemmen,
würden
eine zur Verwendung von NSAIDs oder Corticosteroiden alternative
Therapie insofern ergeben, als derartige Verbindungen entzündungshemmende
Wirkungen ohne die mit einer COX-1-Hemmung in Verbindung stehenden
nachteiligen Nebenwirkungen ausüben
würden.
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Eine
Vielzahl von Sulfonylbenzolverbindungen, die COX hemmen, wurden
in Patentveröffentlichungen offenbart
(WO 97/11704, WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623,
WO 96/03392, WO 96/03387, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501,
WO 95/15315, WO 95/15316 WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755,
EP 0799523 ,
EP 418845 ,
EP 554829 und
EP 1099695 ).
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin einen Heterocyclus
bedeutet, der ausgewählt
ist aus der Gruppe von
m 0, 1
oder 2 bedeutet, m vorzugsweise gleich 2 ist;
X CR
7 oder
N, vorzugsweise CR
7, worin R
7 Wasserstoff
ist, bedeutet;
R
1 Wasserstoff, Halogen,
(C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, (C
3-C
7)Carbocyclyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)Alkylcarbonyl,
Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C
1-C
6)Alkoxycarbonyl, (C
2-C
9)Heteroarylcarbonyl, Amino, N-(C
1-C
6)Alkylamino,
N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amino, N-(C
3-C
7)Carbocyclylamino, N-(C
6-C
10)Arylamino, N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamino, N-(C
2-C
9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C
1-C
6)Alkylamido,
N,N-[(C
1- C
6)Alkyl]
2amido, N-(C
6-C
10)Arylamido,
N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamido, N-(C
1-C
6)Alkoxyamido, (C
6-C
10)Aryl, (C
6-C
10)Aryloxy,
(C
2-C
9)Heteroaryl,
(C
2-C
9)Heteroaryloxy,
(C
1-C
6)Alkylthio, (C
6-C
10)Arylthio, (C
2-C
9)Heteroarylthio, (C
1-C
6)Alkyl-S(=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2- oder (C
1-C
6)Alkylcarbonyl-N(R
2)- bedeutet;
wobei
jede der (C
1-C
6)Alkylgruppen
von R
1, wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl,
(C
3-C
7)Carbocyclyl,
(C
1-C
6)Alkoxy, Carbonyl,
Formyl, Formamidyl, (C
1-C
6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C
1-C
6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C
1-C
6)Alkylamino, N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amino, N-(C
3-C
7)Carbocyclylamino,
N-(C
6-C
10)Arylamino,
N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamino, N-(C
2-C
9)Heteroarylamino, Amido, N-(C
1-C
6)Alkylamido,
N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amido, N-(C
6-C
10)Arylamido, N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamido, (C
1-C
6)Alkoxyamido, (C
6-C
10)Aryl,
(C
6-C
10)Aryloxy,
(C
2-C
9)Heteroaryl, (C
2-C
9)Heteroaryloxy,
(C
2-C
9)Heteroarylcarbonyl,
(C
1-C
6)Alkylthio,
(C
2-C
6)Alkyl-S(=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkylcarbonyl-N(R
2)-
und (C
1-C
6)Alkylcarbonyloxy;
R
2 Wasserstoff oder (C
1-C
6)Alkyl bedeutet;
R
3 (C
1-C
6)Alkylthio, (C
3-C
7)Carbocyclylthio,
(C
6-C
10)Arylthio,
(C
2-C
9)Heteroarylthio,
(C
1-C
6)Alkyl-S(=O), (C
6-C
10)Aryl-S(=O), (C
2-C
9)Heteroaryl-S(=O),
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
6-C
10)Aryl-SO
2-, (C
2-C
9)Heteroaryl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-amino, (C
3-C
7)Carbocyclyl-SO
2-amino,
(C
6-C
10)Aryl-SO
2-amino, (C
2-C
9)Heteroaryl-SO
2-amino, Amino-SO
2-,
N-(C
1-C
6)Alkylamino-SO
2-,
N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amino-SO
2-, N-(C
3-C
7)Carbocyclylamino-SO
2-, N-(C
6-C
10)Arylamino-SO
2-,
N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamino-SO
2-,
N-(C
2-C
9)Heteroarylamino-SO
2-, Amino, N- (C
1-C
6)Alkylamino, N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amino, N-(C
3-C
7)Carbocyclylamino, N-(C
6-C
10)Arylamino, N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamino oder
N-(C
2-C
9)Heteroarylamino
bedeutet;
wobei jede der (C
1-C
6)Alkylgruppen von R
3,
wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei Substituenten
substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, (C
3-C
7)Carbocyclyl, (C
1-C
6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C
1-C
6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C
1-C
6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C
1-C
6)Alkylamino, N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amino, N-(C
3-C
7)Carbocyclylamino,
N-(C
6-C
10)Arylamino,
N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamino, N-(C
2-C
9)Heteroarylamino, Amido, N-(C
1-C
6)Alkylamido,
N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amido, N-(C
6-C
10)Arylamido, N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamido, (C
1-C
6)Alkoxyamido, (C
6-C
10)Aryl,
(C
6-C
10)Aryloxy,
(C
2-C
9)Heteroaryl, (C
2-C
9)Heteroaryloxy, (C
2-C
9)Heteroarylcarbonyl, (C
1-C
6)Alkylthio,
(C
1-C
6)Alkyl-S(=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkylcarbonyl-N(R
2)- und (C
1-C
6)Alkylcarbonyloxy;
R
4 (C
1-C
6)Alkyl, das optional
mit Hydroxy oder einem bis drei Halogenatomen, beispielsweise Fluoratomen, substituiert
ist, bedeutet;
R
5 Wasserstoff, Halogen,
Hydroxy, Mercapto, (C
1-C
6)Alkyl,
(C
1-C
6)Alkoxy, die
optional mit einem bis drei Halogenatomen (beispielsweise Fluaratomen)
substituiert sind, (C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl,
(C
3-C
7)Carbocyclyl, Cyano,
Formyl, (C
1-C
6)Alkylcarbonyl,
(C
1-C
6)Alkylcarbonyloxy,
Hydroxycarbonyl, (C
1-C
6)Alkoxycarbonyl,
Amino, N-(C
1-C
6)Alkylamino,
N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amino, N-(C
3-C
7)Carbocyclylamino,
N-(C
6-C
10)Arylamino, N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamino, N-(C
2-C
9)Heteroarylamino, Amido, N-(C
1-C
6)Alkylamido,
N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amido, N-(C
6-C
10)Arylamido, N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamido, N-(C
1-C
6)Alkoxyamido oder (C
1-C
6)Alkylthio bedeutet;
wobei jede der
(C
1-C
6)Alkylgruppen
von R
5, wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl,
(C
3-C
7)Carbocyclyl,
(C
1-C
6)Alkoxy, Carbonyl,
Formyl, Formamidyl, (C
1-C
6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C
1-C
6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C
1-C
6)Alkylamino, N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amino, N-(C
3-C
7)Carbocyclylamino,
N-(C
6-C
10)Arylamino,
N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamino, N-(C
2-C
9)Heteroarylamino, Amido, N-(C
1-C
6)Alkylamido,
N,N-[(C
1-C
6)Alkyl]
2amino, N-(C
6-C
10)Arylamido, N-(C
1-C
6)Alkyl-N-(C
6-C
10)arylamido, (C
1-C
6)Alkoxyamido, (C
6-C
10)Aryl,
(C
6-C
10)Aryloxy,
(C
2-C
9)Heteroaryl, (C
2-C
9)Heteroaryloxy,
(C
2-C
9)Heteroarylcarbonyl,
(C
1-C
6)Alkylthio,
(C
1-C
6)Alkyl-S(=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
1-C
6)Alkylcarbonyl-N(R
2)- und (C
1-C
6)Alkylcarbonyloxy;
R
6 ausgewählt
ist aus der Gruppe von:
- (a) Phenyl, das optional
substituiert ist mit einem bis drei, vorzugsweise einem Substituenten,
die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen (vorzugsweise Fluor), Hydroxy, Cyano,
Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl (vorzugsweise Methyl), (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl,
(C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1- C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-,
Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl,
(C6-C10)Aryl und
(C2-C9)Heterocyclyl;
zweckmäßigerweise
Halogen, vorzugsweise einem Fluoratom, oder (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl;
- (b) Phenyl, das mit einem gesättigten, partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring kondensiert
ist;
wobei das Phenyl und/oder der ankondensierte gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring optional
pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C3-C7)Carbacyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl;
- (c) Phenyl, das mit einem gesättigten, partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis
zwei Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, kondensiert ist;
wobei
das Phenyl und/oder das ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder
aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro Ring
mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist;
wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl;
- (d) einem (3- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der optional
ein oder zwei Doppelbindungen enthält, wobei der (3- bis 7-gliedrige)
Carbocyclusrest vorzugsweise keine Doppelbindungen enthält;
wobei
der (3- bis 7-gliedrige) Carbocyclusrest auch optional mit einem
bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido; N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl;
- (e) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der mit einem
gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring kondensiert
ist;
wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional
ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann;
wobei der (5-
bis 7-gliedrige) Carbocyclusring und/oder der ankondensierte gesättigte,
partiell gesättigte oder
aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional pro Ring
mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten
unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl;
- (f) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der mit einem
gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis
zwei Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, kondensiert ist;
wobei
der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusrest optional ein oder zwei
Doppelbindungen enthalten kann;
wobei der (5- bis 7-gliedrige)
Carbocyclusrest und/oder das ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder
aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro Ring
mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist;
wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl;
- (g) einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen, vorzugsweise aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)
Heterocyclyl, das ein bis vier, vorzugsweise ein Ringheteroatom(e)
enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -O-
und -S- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, vorzugsweise aus
der aus -O- und -S- bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
wobei das (5-
bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional mit einem bis drei Substituenten
substituiert ist, die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C3-C7)Carbocyclyl,
(C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-,
Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
(C1-C6)Alkoxycarbonyl,
(C6-C10)Aryl und
(C2-C9)Heterocyclyl;
wobei
das (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl vorzugsweise unsubstituiert
ist;
- (h) einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocycylyl, das ein bis zwei
Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
wobei das gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl mit einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring kondensiert
ist;
wobei der gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclylring und/oder
der ankondensierte gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring optional
pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist;
wobei
die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; und
- (i) einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis zwei
Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
wobei das gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl mit einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis
zwei Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, kondensiert ist;
wobei
das gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl und/oder das
ankondensierte gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro Ring
mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist;
wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl;
wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g),
(h) oder (i), wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei
Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6- C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C1-C6)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C10)arylamino, (C1-C6)Alkoxyamido,
(C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy;
R7 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto,
(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, das
optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C1-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, Cyano, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl,
Amino, N-(C1-C6)Alkylamina,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amina, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C2-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C1-C6)Alkoxyamido, Nitro oder (C1-C6)Alkylthio bedeutet;
wobei jede der
(C1-C6)Alkylgruppen
von R7, wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroaryl,
(C2-C9)Heteroaryloxy,
(C2-C9)Heteroarylcarbonyl,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl- N(R2)-
und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy;
und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze
von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen dieser Erfindung
verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze,
d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie
die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-,
Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-,
sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-,
Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-,
Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat-[d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze,
bilden.
-
Die
Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen
Basen, die als Reagentien zur Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen
Basesalzen derjenigen Verbindungen der Formel I, die saurer Natur
sind, verwendet werden können,
sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit derartigen Verbindungen
bilden. Derartige nichttoxische Basesalze umfassen, ahne hierauf
beschränkt
zu sein, diejenigen, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen,
wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und
Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium) abgeleitet
sind, Ammonium- oder Additionssalze eines wasserlöslichen
Amins, wie N-Methylglucamin
(Meglumine), und die Niederalkanolammonium- und sonstige Basesalze von pharmazeutisch
akzeptablen organischen Aminen.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere (beispielsweise
cis- und trans-Isomere) und alle optischen Isomere von Verbindungen
der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere) sowie racemische,
Diastereomeren- und sonstige Gemische dieser Isomere.
-
Die
Verbindungen der Erfindung existieren auch in unterschiedlichen
tautomeren Formen. Diese Erfindung betrifft alle Tautomere der Formel
I.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
olefinähnliche
Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen vorhanden sind,
existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und
als Gemische derselben.
-
Falls
nicht anders angegeben, können
das hier angegebene Alkyl sowie die Alkyleinheiten von anderen hier
angegebenen Gruppen (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt
sein (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
sek-Butyl, tert-Butyl).
-
Falls
nicht anders angegeben, umfasst Halogen Fluor, Chlor, Brom oder
Iod.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" bedeutet gerad-
oder verzweigtkettige ungesättigte
Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), Isopropenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl
oder 2-Butenyl umfassen.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" wird hier so verwendet,
dass er gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkettenreste mit
2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung bedeutet, wobei
er, ohne hierauf beschränkt
zu sein, Ethinyl, Propinyl oder Butinyl umfasst.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bezeichnet O-Alkylgruppen,
wobei Alkyl wie oben definiert ist.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bezeichnet einen
Alkoxyrest gemäß der obigen
Beschreibung, der an eine Carbonylgruppe (>C=O) gebunden ist, die wiederum als der
Anknüpfungspunkt
dient.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Carbocyclyl" bezeichnet einen
mono- oder bicyclischen carbocyclischen Ring (beispielsweise Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl,
Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[3.2.1]octanyl
und Bicyclo[5.2.0]nonanyl und dgl.), der optional 1 oder 2 Doppelbindungen
enthält.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Amido" bezeichnet eine
Aminocarbonyl- oder Carbamoyl- oder NH2-(C=O)-Einheit.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet aromatische
Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet aromatische
Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome (O, S oder N) enthalten.
Eine mehrcyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, wobei
mindestens ein Ring der Gruppe aromatisch ist, ist eine "Heteroaryl"gruppe. Die Heteroarylgruppen
dieser Erfindung können
auch Ringsysteme, die mit einer oder mehreren Oxoeinheiten substituiert
sind, umfassen. Beispiele für
Heteroarylgruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Pyridazinyl,
Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl,
Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl,
Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl,
Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl,
Thiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl,
Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl,
Napthyridinyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydroisochinolyl,
Tetrahydroisochinolyl, Benzofuryl, Furopyridinyl, Pyrolopyrimidinyl
und Azaindolyl.
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Der
hier verwendete Ausdruck "heterocyclisch" bezeichnet eine
cyclische Gruppe, die 2–9
Kohlenstoffatome und 1–4
Heteroatome, die aus N, O oder S ausgewählt sind, enthält. Beispiele
für derartige
Ringe umfassen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl,
Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl,
Triazinyl und dgl. Beispiele für die
monocyclischen gesättigten
oder partiell gesättigten
Ringsysteme sind Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Imidazolidin-1-yl, Imidazolidin-2-yl,
Imidazolidin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl,
Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperazin-1-yl,
Piperazin-2-yl,
Piperazin-3-yl, 1-3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl,
1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl,
Thiomorpholin, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazin,
Morpholin, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, 1,4-Oxazin-2-yl,
1,2,5-Oxathiazin-4-yl und dgl., die optional mit 1 bis 3 geeigneten
Substituenten gemäß der folgenden
Definition, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)Alkyl,
substituiert sind.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Phenyl,
das mit einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen)
carbocyclischen Ring kondensiert ist" bedeutet, falls nicht anders angegeben,
eine bicyclische Gruppe mit einem ersten Phenylring, der kovalent
an den Pyrazolring gebunden ist und wobei der erste Ring mit einem
zweiten Ring, der einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus umfasst,
wobei die 5 bis 7 Glieder die beiden Ringen gemeinsamen Kohlenstoffatome
umfassen, kondensiert ist. Beispiele für derartige Ringe umfassen
Tetralin-5-yl, Tetralin-6-yl, 2,3-Dihydro-inden-4-yl, 2,3-Dihydro-inden-5-yl,
Inden-4-yl, Inden-5-yl, 7,8-Dihydro-naphthalin-1-yl, 7,8-Dihydro-naphthalin-2-yl,
5,6-Dihydro-naphthalin-1-yl, 5,6-Dihydro-naphthalin-2-yl, 5,8-Dihydro-naphthalin-1-yl,
5,8-Dihydro-naphthalin-2-yl,
Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl, 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl)-,
5-(8,9-Dihydro-7H-benzocyclohepten-1-yl)-,
5-(6,7-Dihydro-5H-benzocyclohepten-1-yl)-,
5-(7H-Benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(5H-Benzocyclohepten-1-yl)-,
5-(9H-Benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzacyclahepten-2-yl)-,
5-(6,7-Dihydro-5H-benzocyclohepten-2-yl)-,
5-(8,9-Dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yl)-,
5-(5H-Benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(9H-Benzocyclohepten-2-yl)-
oder 5-(7H-Benzocyclohepten-2-yl)-.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Phenyl,
das mit einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring kondensiert
ist" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, eine bicyclische Gruppe mit einem ersten
Phenylring, der kovalent an den Pyrazalring gebunden ist, und wobei
der erste Ring mit einem zweiten Ring, der einen (5- bis 6-gliedrigen)
heterocyclischen Ring umfasst, wobei die 5 bis 6 Glieder die beiden
Ringen gemeinsamen Kohlenstoffatome umfassen, kondensiert ist. Der
zweite Ring umfasst einen gesättigten, partiell
gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)
heterocyclischen Ring. Beispiele für derartige Ringe umfassen
Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl, Chinolin-8-yl, Isochinolin-5-yl,
Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl, Isochinolin-8-yl, Chinazolin-5-yl,
Chinazolin-6-yl, Chinazolin-7-yl, Chinazolin-8-yl, Cinnolin-5-yl,
Cinnolin-6-yl, Cinnolin-7-yl, Cinnolin-8-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-5-yl,
4H-1,4-Benzoxazin-6-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-7-yl,
4H-1,4-Benzoxazin-8-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-5-yl,
4H-1,4-Benzthiazin-6-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-7-yl,
4H-1,4-Benzthiazin-8-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-5-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-6-yl,
1,4H-1,4-Benzdiazin-7-yl,
1,4H-1,4-Benzdiazin-8-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl,
Benzo(b)thiophen-4-yl, Benzo(b)thiophen-5-yl, Benzo(b)thiophen-6-yl,
Benzo(b)thiophen-7-yl, Benzofuran-4-yl, Benzofuran-5-yl, Benzofuran-6-yl,
Benzofuran-7-yl, Benzisoxazol-4-yl, Benzisoxazol-5-yl, Benzisoxazol-6-yl, Benzisaxazol-7-yl,
Benzoxazol-4-yl, Benzoxazol-5-yl, Benzoxazol-6-yl und Benzoxazol-7-yl.
Bevorzugte kondensierte Phenylheteroarylringe umfassen Chinolinyl,
Isochinolinyl, Indolyl, Benzo(b)thiophenyl oder Benzafuranyl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "(3-
bis 7-gliedriger) Carbocyclusrest" bedeutet, falls nicht anders angegeben,
eine monocyclische Gruppe, die 3 bis 7 Kohlenstoffatome und optional
1 oder 2 Doppelbindungen enthält.
Beispiele für
derartige Ringe umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptanyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "(5-
bis 7-gliedriger) Carbocyclusrest" bedeutet, falls nicht anders angegeben,
eine monocyclische Gruppe, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome und optional
1 oder 2 Doppelbindungen enthält.
Beispiele für derartige
Ringe umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptanyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "(5-
bis 7-gliedriger) Carbocyclusrest, der mit einem gesättigten
oder partiell gesättigten
(5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring kondensiert ist" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, eine bicyclische Gruppe mit einem ersten
carbocyclischen Ring, der kovalent an den Pyrazolring gebunden ist,
und wobei der erste Ring mit einem zweiten Ring, der einen 5- bis
7-gliedrigen Carbocyclus
umfasst, wobei die 5 bis 7 Glieder die beiden Ringen gemeinsamen
Kohlenstoffatome umfassen und der zweite Ring 1, 2 oder 3 Doppelbindungen
enthalten kann, kondensiert ist. Beispiele für derartige Ringe, wobei die
Fusion eine sog. ortho-Kondensation ist, umfassen Tetralin-1-yl, Tetralin-2-yl,
Hexahydronaphthalin-1-yl, Hexahydronaphthalin-2-yl, Octahydronaphthalin-1-yl,
Oexahydronaphthalin-2-yl, Decalin-1-yl, Decalin-2-yl, 4,5,6-7-Tetrahydro-indan-4-yl,
4,5,6-7-Tetrahydro-indan-5-yl,
4,5,6,7,8,9-Hexahydro-indan-4-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-indan-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-inden-4-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-inden-5-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-inden-4-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-inden-5-yl,
Pentalan-1-yl, Pentalan-2-yl, 4,5-Dihydro-pentalan-1-yl, 4,5-Dihydro-pentalan-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-pentalan-1-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-pentalan-2-yl,
Benzocycloheptan-5-yl, Benzocycloheptan-6-yl und dgl. Beispiele
für derartige
bicyclische Ringe, die nicht ortho-kondensiert sind, umfassen Bicyclo[3.2.1]-octan-2-yl,
Bicyclo[3.2.1]-octan-3-yl,
Bicyclo[5.2.0]-nonan-2-yl, Bicyclo[5.2.0]-nonan-3-yl, Bicyclo[5.2.0]-nonan-4-yl,
Bicyclo[4.3.2]-undecan-7-yl, Bicyclo[4.3.2]-undecan-8-yl, Bicyclo[4.3.2]-undecan-9-yl,
Bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Bicyclo[2.2.2]-octan-3-yl, Bicyclo[2.2.1]-heptan-2-yl,
Bicyclo[3.1.1]-heptan-2-yl oder Borneol-2-yl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "(5-
bis 7-gliedriger) Carbocyclusrest, der mit einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus kondensiert
ist" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, eine bicyclische Gruppe mit einem ersten
carbocyclischen Ring, der kovalent an den Pyrazolring gebunden ist,
und wobei der erste Ring mit einem zweiten Ring, der einen 5- bis
6-gliedrigen Heterocyclusring umfasst, wobei die zweiten 5 bis 6
Glieder die beiden Ringen gemeinsamen Kohlenstoffatome umfassen,
kondensiert ist. Der zweite Ring umfasst einen gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring. Beispiele
für die
bicyclischen Ringsysteme sind 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin-8-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-7-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-8-yl,
5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-7-yl,
5,6,7,8-Tetrahydrochinazolin-8-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-7-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-8-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-5-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-7-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-8-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-8-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-7-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen- 5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-6-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-7-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-4-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-6-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-7-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-5-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-6-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-7-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-4-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-5-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-6-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-7-yl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "gesättigter,
partiell gesättigter
oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclusrest, der 1
bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig
voneinander aus -N=, -NR2-, -O- oder -S-
ausgewählt
sind, enthält" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, einen monocyclischen (5- bis 6-gliedrigen)
Heteracyclusring, der kovalent an den Pyrazolring gebunden ist.
Der Ring kann optionale Doppelbindungen enthalten, so dass gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclusringe umfasst werden.
Beispiele für
die monocyclischen aromatischen Ringsysteme sind Furyl, Thienyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl,
Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dgl. Beispiele für die monocyclischen
gesättigten
oder partiell gesättigten
Ringsysteme sind Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl,
Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl,
Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Thiomorpholin,
1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl,
1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazin, Morpholin, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl,
1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl,
1,4-Oxazin-2-yl oder 1,2,5-Oxathiazin-4-yl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "gesättigter,
partiell gesättigter
oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclusrest, der mit
einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring kondensiert
ist" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, eine bicyclische Gruppe mit einem ersten (5-
bis 6-gliedrigen)
Heterocyclusring, der kovalent an den Pyrazolring gebunden ist und
wobei der erste Ring mit einem zweiten Ring, der einen 5- bis 6-gliedrigen
Heterocyclusring umfasst, wobei die zweiten 5 bis 6 Glieder die
beiden Ringen gemeinsamen Atome umfassen, kondensiert ist. Der erste
und zweite Ring umfassen gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclusringe. Beispiele
für die
bicyclischen Ringsysteme sind Indolidin-4-yl, Indolidin-5-yl, Chinolidin-5-yl,
Chinolidin-6-yl, Chinolidin-7-yl, Chinolidin-8-yl, Isochinolidin-5-yl,
Isochinolidin-6-yl, Isochinolidin-7-yl, Isochinolidin-8-yl, Chinazolidin-5-yl,
Chinazolidin-6-yl, Chinazolidin-7-yl, Chinazolidin-8-yl, Benzofuran-2-yl,
Benzofuran-3-yl, Isobenzofuran-1-yl, Isobenzofuran-3-yl, Benzothiophen-2-yl,
Benzothiophen-3-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Isoindol-1-yl, Isoindol-3-yl,
Cyclopentapyrid-2-yl, Cyclopentapyrid-3-yl, Benzoxazol-2-yl oder
Cinnolin-4-yl.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "gesättigter,
partiell gesättigter
oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclusrest, der mit
einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclusrest kondensiert
ist" bedeutet, falls
nicht anders angegeben, eine bicyclische heterocyclische Gruppe mit
einem ersten Ring, der kovalent an den Pyrazolring gebunden ist
und 5 bis 6 Ringatome, die 1 bis 2 Heteroatome, die unabhängig voneinander
aus -N=, -NH-, -[N-(C1-C4)Alkyl]-,
-O- und -S- ausgewählt sind,
umfassen, enthält;
wobei der erste Ring mit einem zweiten Ring, der einen 5- bis 6-gliedrigen
Heterocyclusring umfasst, kondensiert ist; wobei die zweiten 5 bis
6 Glieder die beiden Ringen gemeinsamen Atome umfassen. Der zweite
Ring umfasst einen gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)
Heterocyclusring. Beispiele für
die bicyclischen Ringsysteme sind Pyrano[3,4b]pyrrolyl, Pyrano[3,2b]pyrrolyl,
Pyrano[4,3b]pyrrolyl, Purin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-7-yl, Purin-8-yl,
Pteridin-2-yl, Pyrido[3,4b]pyridyl, Pyrido[3,2b]pyridyl, Pyrido[4,3b]pyridyl
oder Napthyridinyl.
-
Eine
Ausführungsform
und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst
Verbindungen der Formel I, die als die IA1-Gruppe von Verbindungen
bezeichnet wird, wobei die Verbindungen die Formel
aufweisen, worin X CR
7 oder N, vorzugsweise CR
7,
wobei R
7 Wasserstoff ist, bedeutet; und
worin m vorzugsweise 2 ist.
-
Eine
bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst
Verbindungen der Formel I, die als die IA2-Gruppe von Verbindungen
bezeichnet wird, wobei die Verbindungen die Formel
aufweisen, worin X CR
7 oder N, vorzugsweise CR
7,
wobei R
7 Wasserstoff ist, bedeutet; und
worin m vorzugsweise 2 ist.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die IA3-Gruppe von Verbindungen bezeichnet wird, wobei die Verbindungen
die
aufweisen, worin R
1, R
3, R
4,
R
5 und R
6 wie oben
definiert, Wasserstoff sind; und worin m vorzugsweise 2 ist.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die IA4-Gruppe von Verbindungen bezeichnet wird, wobei die Verbindungen
die Formel
aufweisen, worin R
1, R
3, R
4,
R
5 und R
6 wie oben
definiert, Wasserstoff sind; und worin m vorzugsweise 2 ist.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die IA5-Gruppe von Verbindungen bezeichnet wird, wobei die Verbindungen
die
aufweisen, worin R
1, R
3, R
4,
R
5 und R
6 wie oben
definiert, Wasserstoff sind; und worin m vorzugsweise 2 ist.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die IA6-Gruppe von Verbindungen bezeichnet wird, wobei die Verbindungen
die Formel
aufweisen, worin R
1, R
3, R
4,
R
5 und R
6 wie oben
definiert, Wasserstoff sind; und worin m vorzugsweise 2 ist.
-
Eine
Ausführungsform
und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst
Verbindungen der Formel I, die als die R6(a)-Gruppe
von Verbindungen bezeichnet wird, worin R6
(a)
Phenyl, das optional mit einem bis drei, vorzugsweise einem Substituenten,
die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen (vorzugsweise Fluor), Hydroxy, Cyano,
Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl(vorzugsweise
Methyl), (C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amino, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; zweckmäßigerweise Halogen, vorzugsweise
einem Fluoratom, oder (C1-C6)Alkyl,
vorzugsweise Methyl, substituiert ist, bedeutet;
wobei jede
der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6(a), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C2-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amino, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
bevorzugte Ausführungsform
der R6(a)-Gruppe von Verbindungen umfasst
Verbindungen der Formel I, worin R6 Phenyl,
das optional mit einem bis drei, vorzugsweise einem, Substituenten,
die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, vorzugsweise Chlor, oder (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl, ausgewählt sind,
substituiert ist, bedeutet;
wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen von R6(a),
wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei Substituenten substituiert
sein kann, die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C3-C7)Carbocyclyl,
(C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Cyano, Mercapto, Nitro,
Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl,
Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6- C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy,
(C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der R6(a)-Gruppe von Verbindungen umfasst
Verbindungen der Formel I, worin R6 Phenyl,
das optional mit einem bis drei, vorzugsweise einem, Halogen, vorzugsweise Chlor,
oder einem bis drei, vorzugsweise einem, (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiert
ist, bedeutet.
-
Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der R6(a)-Gruppe von Verbindungen umfasst
Verbindungen der Formel I, worin R6 unsubstituiertes
Phenyl ist.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die R6(b)-Gruppe von Verbindungen bezeichnet
werden, worin R6
(b) Phenyl, das mit
einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring kondensiert
ist;
wobei das Phenyl und/oder der ankondensierte gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring optional
pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, wobei
die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1- C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbanyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl, bedeutet;
wobei jede
der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6(b), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C3-C7)Carbocyclyl,
(C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Cyano, Mercapto, Nitro,
Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl,
Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Hetexoaryloxy,
(C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die R6(c)-Gruppe von Verbindungen bezeichnet
werden, worin R6
(c) Phenyl, das mit
einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis
zwei Ringheteroatome enthält,
die unabhängig voneinander
aus der aus -N=, -NR2-, -S- und -O- bestehenden
Gruppe ausgewählt
sind, kondensiert ist;
wobei das Phenyl und/oder das ankondensierte
gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro
Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist;
wobei
die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl, bedeutet;
wobei jede
der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6(c), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C1-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1- C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die R6(d)-Gruppe von Verbindungen bezeichnet
werden, worin R6
(d) einen (3- bis
7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der optional ein oder zwei Doppelbindungen
enthält
wobei der (3- bis
7-gliedrige Ring) Carbocyclusrest vorzugsweise keine Doppelbindungen
enthält;
wobei
der (3- bis 7-gliedrige) Carbocyclusrest auch optional mit einem
bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbacyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl, bedeutet;
wobei jede
der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6(d), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6- C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der R6(d)-Gruppe von Verbindungen umfasst
Verbindungen der Formel I, worin R6 Cyclohexyl,
das optional mit einem Substituenten, der unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, wie Chlor, oder (C1-C6)Alkyl, wie Methyl, ausgewählt ist,
substituiert ist, bedeutet.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die R6(e)-Gruppe von Verbindungen bezeichnet
werden, worin R6
(e) einen (5- bis
7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der mit einem gesättigten, partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring kondensiert
ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional ein
oder zwei Doppelbindungen enthalten kann;
wobei der (5- bis
7-gliedrige) Carbocyclusring und/oder der ankondensierte gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional pro
Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N- (C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl, bedeutet;
wobei jede
der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6(e), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamina, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die R6(f)-Gruppe von Verbindungen bezeichnet
werden, worin R6
(f) einen (5- bis
7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der mit einem gesättigten, partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis
zwei Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, kondensiert ist;
wobei
der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusrest optional ein oder zwei
Doppelbindungen enthalten kann;
wobei der (5- bis 7-gliedrige)
Carbocyclusrest und/oder das ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische
(5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro Ring mit einem bis
zwei Substituenten substituiert ist; wobei die Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl, bedeutet;
wobei jede
der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6(f), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbanyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die R6(g)-Gruppe von Verbindungen bezeichnet
werden, worin R6
(g) ein gesättigtes,
partiell gesättigtes
oder aromatisches (5- bis 6-gliedriges) Heterocyclyl, das ein bis
vier, vorzugsweise ein Ringheteroatom(e) enthält, die unabhängig voneinander
aus der aus -N=, -NR2-, -O- und -S- bestehenden Gruppe
ausgewählt
sind;
wobei das (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amino, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl, wobei das (5- bis 6-gliedrige)
Heterocyclyl vorzugsweise unsubstituiert ist, bedeutet;
wobei
jede der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6 (g), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbo cyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9) Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der R6(g)-Gruppe von Verbindungen umfasst
Verbindungen der Formel I, worin R6 gesättigtes,
partiell ungesättigtes
oder aromatisches, vorzugsweise aromatisches (5- bis 6-gliedriges),
vorzugsweise 5-gliedriges Heterocyclyl, das ein bis vier, vorzugsweise
ein Ringheteroatom(e), die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR2-,
-O- und -S-, vorzugsweise aus der Gruppe von -O- und -S- ausgewählt sind,
enthält,
bedeutet;
wobei das (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional
mit einem bis drei Substituenten, vorzugsweise keinem Substituenten,
die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, wie Chlor, oder (C1-C6)Alkyl, wie Methyl,
ausgewählt
sind, substituiert ist;
wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen von R6(g),
wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei Substituenten substituiert
sein kann, die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamina,
Amido, N-(C1- C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
weitere Ausführungsform
der R6(g)-Gruppe von Verbindungen umfasst
Verbindungen der Formel I, worin R6 aromatisches
(5- bis 6-gliedriges) Heterocyclyl, das ein bis zwei, vorzugsweise
ein Ringheteroatom(e), die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR2-,
-O- und -S-, vorzugsweise aus der Gruppe von -O- und -S- ausgewählt sind,
enthält,
bedeutet;
wobei das (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl mit einem
bis drei, vorzugsweise einem Halogen, vorzugsweise Chlor, oder einem
bis drei, vorzugsweise einem (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiert
ist.
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Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der R6(g)-Gruppe von Verbindungen umfasst
Verbindungen der Formel I, worin R6 unsubstituiertes
aromatisches (5- bis 6-gliedriges), vorzugsweise (5-gliedriges)
Heterocyclyl, wie Thienyl, vorzugsweise 2-Thienyl, oder Furanyl,
vorzugsweise 2-Furanyl,
bedeutet.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die R6(h)-Gruppe von Verbindungen bezeichnet
werden, worin R6
(h) ein gesättigtes,
partiell gesättigtes
oder aromatisches (5- bis 6-gliedriges) Heterocycylyl, das ein bis
zwei Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
wobei das gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl mit einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring kondensiert
ist;
wobei der gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclylring und/oder
der ankondensierte gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring optional pro
Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist;
wobei
die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapta, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl, bedeutet;
wobei jede
der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6(h), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamina,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Hetexoaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die
als die R6(i)-Gruppe von Verbindungen bezeichnet
werden, worin R6
(i) ein gesättigtes,
partiell gesättigtes
oder aromatisches (5- bis 6-gliedriges) Heterocyclyl, das ein bis
zwei Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
wobei das gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl mit einem gesättigten,
partiell gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis
zwei Ringheteroatome enthält,
die unabhängig
voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S-
und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, kondensiert ist;
wobei
das gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl und/oder das
ankondensierte gesättigte,
partiell gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro
Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist;
wobei
die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl,
Nitro, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amino, N-(C1- C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy,
(C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl, bedeutet;
wobei jede
der (C1-C6)Alkylgruppen
von R6(i), wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino,
N-(C2-C9)Heteroarylamino,
Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Subgenerische
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung der Gruppen "A" (d.h.
A1, A2, A3, A4, A5 und A6) und R6 (d.h.
R6(a), R6(b), R6(c), R6(d), R6(e), R6(f), R6(g), R6(h), R6(i)) von Verbindungen werden durch die vorliegende
Erfindung ausdrücklich
betrachtet. Derartige subgenerische Ausführungsformen innerhalb der
A1-Gruppe von Verbindungen umfassen die A1-Gruppe in Kombination
mit jeder der R6-Gruppen (d.h. A1-R6(a),
A1-R6(b), A1-R6(c),
A1-R6(d), A1-R6(e), A1-R6(f), A1-R6(g), A1-R6(h) und A1-R6(i)).
Derartige subgenerische Ausführungsformen
innerhalb der A2-Gruppe von Verbindungen umfassen die A2-Gruppe
in Kombination mit jeder der R6-Gruppen
(d.h. A2-R6(a), A2-R6(b),
A2-R6(c), A2- R6(d), A2-R6(e), A2-R6(f), A2-R6(g), A2-R6(h) und
A2-R6(i)). Derartige subgenerische Ausführungsformen
innerhalb der A3-Gruppe
von Verbindungen umfassen die A3-Gruppe in Kombination mit jeder
der R6-Gruppen (d.h. A3-R6(a),
A3-R6(b),
A3-R6(c), A3-R6(d),
A3-R6(e), A3-R6(f),
A3-R6(g), A3-R6(h) und A3-R6(i)). Derartige subgenerische Ausführungsformen innerhalb
der A4-Gruppe von Verbindungen umfassen die A4-Gruppe in Kombination
mit jeder der R6-Gruppen (d.h. A4-R6(a), A4-R6(b), A4-R6(c), A4-R6(d), A4-R6(e), A4-R6(f), A4-R6(g), A4-R6(h) und
A4-R6(i)). Derartige subgenerische Ausführungsformen
innerhalb der A5-Gruppe von Verbindungen umfassen die A5-Gruppe
in Kombination mit jeder der R6-Gruppen (d.h. A5-R6(a), A5-R6(b), A5-R6(c), A5-R6(d), A5-R6(e),
A5-R6(f), A5-R6(g),
A5-R6(h) und A5-R6(i)).
Derartige subgenerische Ausführungsformen
innerhalb der A6-Gruppe von Verbindungen umfassen die A6-Gruppe
in Kombination mit jeder der R6-Gruppen
(d.h. A6-R6(a), A6-R6(b), A6-R6(c), A6-R6(d), A6-R6(e), A6-R6(f), A6-R6(g), A6-R6(h) und A6-R6(i)).
-
Bevorzugte
Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin der "A"-Ring optional substituiertes Pyridin-2-yl
oder Pyridin-3-yl ist, noch bevorzugter solche, worin m 2 ist.
-
Weitere
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
R5 Wasserstoff, Halogen (wie Fluor), Hydroxy,
Mercapto, (C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkoxy, das
optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, Cyano, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl,
Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido oder (C1-C6)Alkylthio bedeutet;
wobei jede der
(C1-C6)Alkylgruppen
von R5, wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formel, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl,
Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy,
(C2-C9)Heteroarylcarbonyl,
(C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Weitere
bevorzugte Ausführungsformen
dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin R5 Wasserstoff
bedeutet.
-
Weitere
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
R4 (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl, das optional
mit einem bis drei Halogenatomen, wie Fluoratomen, substituiert
ist, bedeutet.
-
Weitere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel
I, worin R4 (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
-
Weitere
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
R3 (C1-C6)Alkylthio (wie Methylthio), (C3-C7)Carbocyclylthio
(wie Cyclohexylthio), (C6-C10)Arylthio, (C2-C9)Heteroarylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O),
(C6-C10)Aryl-S(=O), (C2-C9)Heteroaryl-S(=O),
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C6-C10)Aryl-SO2-, (C2-C9)Heteroaryl-SO2-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-amino, (C3-C7)Carbocyclyl-SO2-amino,
(C6-C10)Aryl-SO2-amino, (C2-C9)Heteroaryl-SO2-amino, Amino-SO2-,
N-(C1-C6)Alkylamino-SO2-,
N,N-[(C1-C6)Alkyl)2amino-SO2-, N-(C3-C7)Carbocyclylamino-SO2-,
N-(C6-C10)Arylamino-SO2-, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino-SO2-, N-(C2-C9)Heteroarylamino-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino oder
N-(C2-C9)Heteroarylamino
bedeutet;
wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen, wo immer sie auftritt, optional
mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Cyano,
Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino,
N-(C6-C10)Arylamino,
N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl,
(C6-C10)Aryloxy,
(C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio,
(C1-C6)Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy.
-
Weitere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel
I, worin R3 (C1-C6)Alkylthio (wie Methylthio), (C3-C7)Carbocyclylthio (wie Cyclohexylthio), (C6-C10)Arylthio, (C2-C9)Heteroarylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O),
(C6-C10)Aryl-S(=O),
(C2-C9)Heteroaryl-S(=O), (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C6-C10)Aryl-SO2-, (C2-C9)Heteroaryl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-SO2-amino,
(C3-C7)Carbocyclyl-SO2-amino, (C6-C10)Aryl-SO2-amino, (C2-C9)Heteroaryl-SO2-amino,
Amino-SO2-, N-(C1-C6)Alkylamino-SO2-,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino-SO2-, N-(C3-C7)Carbocyclylamino-SO2-,
N-(C6-C10)Arylamino-SO2-, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino-SO2-, N-(C2-C9)Heteroarylamino-SO2-, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino,
N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino oder
N-(C2-C9)Heteroarylamino
bedeutet.
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Andere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel
I, worin. R3 (C1-C6)Alkylthio (wie Methylthio), (C3-C7)Carbocyclylthio (wie Cyclohexylthio), (C6-C10)Arylthio, (C2-C9)Heteroarylthio, Amino,
N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3- C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino oder
N-(C2-C9)Heteroarylamino
bedeutet.
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Andere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel
I, worin R3 (C1-C6)Alkylthio, vorzugsweise Methylthio bedeutet,
wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen
optional mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander
aus Hydroxycarbonyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl,
wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, ausgewählt sind, substituiert sein
kann.
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Weitere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel
I, worin R3 (C1-C6)Alkylthio (vorzugsweise Methylthio), Amino,
Alkylsulfonylamino, Sulfamylamino, Alkylamino und Alkylcarbonylamino
bedeutet, noch bevorzugter, worin R3 (C1-C6)Alkylthio oder
Amino bedeutet.
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Weitere
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl, wie Methyl, bedeutet.
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Weitere
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff, Cyano, Halogen, (C1-C6)Alkyl (wie Methyl),
das optional mit einem bis drei Halogen wie Fluor) atomen, (C1-C6)Alkylcarbonyl
oder Formyl substituiert ist, bedeutet.
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Weitere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel
I, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Cyano
oder (C1-C6)Alkylcarbonyl,
wie Methylcarbonyl, bedeutet.
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Äußerst bevorzugte
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
R1 Cyano ist.
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Weitere äußerst bevorzugte
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
der "A"-Ring optional substituiertes
Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl ist; vorzugsweise, worin m 2 ist,
R1 Cyano ist, R3 Methylthio
ist, R4 Methyl ist, R5 Wasserstoff
ist und R6 Phenyl, das optional mit einem
bis drei, vorzugsweise einem Substituenten, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von Halogen, vorzugsweise Chlor, oder (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl, ausgewählt sind,
substituiert ist, bedeutet.
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Weitere äußerst bevorzugte
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
der "A"-Ring optional substituiertes
Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl ist; vorzugsweise, worin m 2 ist,
R1 Cyano ist, R3 Methylthio
ist, R4 Methyl ist, R5 Wasserstoff
ist und R6 Phenyl, das optional mit einem
bis drei, vorzugsweise einem Halogen, vorzugsweise Chlor, oder einem
bis drei, vorzugsweise einem (C1-C6)Alkyl, vorzugsweise Methyl, substituiert
ist, bedeutet.
-
Weitere äußerst bevorzugte
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
der "A"-Ring optional substituiertes
Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl ist; vorzugsweise, worin m 2 ist,
R1 Cyano ist, R3 Methylthio
ist, R4 Methyl ist, R5 Wasserstoff
ist und R6 unsubstituiertes Phenyl ist.
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Weitere äußerst bevorzugte
Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin
der "A"-Ring optional substituiertes
Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl ist; vorzugsweise, worin m 2 ist,
R1 Cyano ist, R3 Methylthio
ist, R4 Methyl ist, R5 Wasserstoff
ist und R6 unsubstituiertes aromatisches
(5- bis 6-gliedriges), vorzugsweise (5-gliedriges) Heterocyclyl, wie Thienyl,
vorzugsweise 2-Thienyl
oder Furanyl, noch bevorzugter 2-Furanyl, bedeutet.
-
Beispiele
für spezielle
bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
5-(4-Chlorphenyl)-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-5-p-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-5-thiophen-2-yl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-5-m-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
5-(3-Chlorphenyl)-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
3-Methansulfonyl-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
3-Azido-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
3-Amino-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-phenyl-1H- pyrazol-4-carbonitril;
N-[4-Cyano-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl]-methansulfonamid;
[4-Cyano-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-ylamino]-essigsäure;
[4-Cyano-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-ylamino]-essigsäuremethylester;
2-(6-Methansulfonyl-pyridin-3-yl)-3-methylsulfanyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
3-Methansulfonyl-1-(6-methansulfonyl-pyridin-3-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
3-Methansulfonyl-1-(6-methansulfonyl-pyridin-3-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitril;
und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von
Arthritis (die Osteoarthritis, degenerative Gelenkerkrankung, Spondylarthropathien,
Gichtarthritis, systemischen Lupus erythematodes, juvenile Arthritis
und rheumatoide Arthritis umfasst), Fieber (das rheumatisches Fieber
und mit Grippe und anderen Virusinfektionen in Verbindung stehendes
Fieber umfasst), Erkältung,
Dysmenorrhoe, Menstruationskrämpfen,
entzündlicher Darmerkrankung,
Morbus Crohn, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, Bronchitis,
chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit,
Organtransplantationstoxizität,
Kachexie, allergischen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs (wie solider
Tumorkrebs, der Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs
umfasst; Hämatopoesemalignitäten, die
Leukämien
und Lymphome umfassen; Hodgkin-Krankheit; aplastische Anämie, Hautkrebs
und familiäre
Adenomatosis), Gewebeulzeration, peptischen Ulzera, Gastritis, Enteritis
regionalis, ulzeröser
Kolitis, Divertikulitis, rezidivierender gastrointestinaler Läsion, Magen-Darm-Blutung,
Koagulation, Anämie,
Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylosans, Restenose, Periodontiumerkrankung, Epidermolysis
bullosa, Osteoporose, Lockerwerden künstlicher Gelenkimplantate,
Atherosklerose (einschließlich
atherosklerotischer Plaqueruptur), Aortaaneurysma (das Aneurysma
der Bauchschlagader und Hirnarterienaneurysma umfasst), Periarteritis
nodosa, dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma,
Rückenmarkverletzung,
Neuralgie, (akuten und chronischen) neurodegenerativen Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression,
peripherer Neuropathie, Schmerz (der Kreuz- und Nackenschmerzen,
Kopfschmerzen und Zahnschmerzen umfasst), Gingivitis, zerebraler
Amyloidangiopathie, nootroper oder Wahrnehmungsverstärkung, amyotropher
Lateralsklerose, Multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Kornealäsion, Makuladegeneration,
Konjunktivitis, anomaler Wundheilung, Muskel- oder Gelenkzerrungen
oder -verstauchungen, Tendinitis, Hauterkrankungen (wie Psoriasis,
Ekzem, Skleroderm und Dermatitis), Erb-Goldflamm-Syndrom, Polymyositis,
Myasitis, Bursitis, Verbrennungen, Diabetes (der Typ-I- und -II-Diabetes,
diabetische Retinopathie, Neuropathie und Neprropathie umfasst),
Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasierung, Korneanarbenbildung,
Skleritis, Immunschwächeerkrankungen
(wie AIDS bei Menschen und FLV, FIV bei Katzen), Sepsis, vorzeitigen
Wehen, Hypoprothrombinämie,
Hämophilie,
Thyroiditis, Sarcoidose, Behcet-Syndrom, Überempfindlichkeit, Nierenerkrankung,
Rickettsieninfektionen (wie Lyme-Krankheit, Erlichiosis), Protozoenerkrankungen
(wie Malaria, Giardia, Coccidia), Reproduktionsstörungen (vorzugsweise
bei Haustieren) und septischem Schock, bei einem Säuger, vorzugsweise
einem Menschen, einer Katze, einem Haustier oder einem Hund, die
eine bei einer derartigen Behandlung wirksame Menge einer Verbindung
der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der durch selektive Hemmung von COX-2
bei einem Säuger,
vorzugsweise einem Menschen, einem Katzenhaustier oder einem Hund,
behandelt werden kann, die eine zur selektiven Hemmung von COX-2 wirksame
Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von entzündlichen
Erkrankungen, wie Arthritis (die Osteoarthritis, degenerative Gelenkerkrankung,
Spondylarthropathien, Gichtarthritis, systemischen Lupus erythematodes,
juvenile Arthritis und rheumatoide Arthritis umfasst) oder Fieber
(das rheumatisches Fieber und mit Grippe in Verbindung stehendes
Fieber umfasst) ausgewählt
ist.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung
eines Zustands, der ausgewählt ist
aus der Gruppe von Arthritis (die Osteoarthritis, degenerative Gelenkerkrankung,
Spondylarthropathien, Gichtarthritis, systemischen Lupus erythematodes,
juvenile Arthritis und rheumatoide Arthritis umfasst), Fieber (das
rheumatisches Fieber und mit Grippe und anderen Virusinfektionen
in Verbindung stehendes Fieber umfasst), Erkältung, Dysmenorrhoe, Menstruationskrämpfen, entzündlicher
Darmerkrankung, Morbus Crohn, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma,
Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit,
Organtransplantationstoxizität,
Kachexie, allergi schen Reaktionen, Kontaktallergie, Krebs (wie solider
Tumorkrebs, der Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs
umfasst; Hämatopoesemalignitäten, die
Leukämien
und Lymphome umfassen; Hodgkin-Krankheit; aplastische Anämie, Hautkrebs und
familiäre
Adenomatosis), Gewebeulzeration, peptischen Ulzera, Gastritis, Enteritis
regionalis, ulzeröser Kolitis,
Divertikulitis, rezidivierender gastrointestinaler Läsion, Magen-Darm-Blutung,
Koagulation, Anämie,
Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylosans, Restenose, Periodontiumerkrankung,
Epidermolysis bullosa, Osteoporose, Lockerwerden künstlicher
Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischer Plaqueruptur),
Aortaaneurysma (das Aneurysma der Bauchschlagader und Hirnarterienaneurysma
umfasst), Periarteritis nodosa, dekompensierter Herzinsuffizienz,
Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Rückenmarkverletzung,
Neuralgie, (akuten und chronischen) neurodegenerativen Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression,
peripherer Neuropathie, Schmerz (der Kreuz- und Nackenschmerzen,
Kopfschmerzen und Zahnschmerzen umfasst), Gingivitis, zerebraler,
Amyloidangiopathie, nootroper oder Wahrnehmungsverstärkung, amyotropher
Lateralsklerose, Multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Kornealäsion, Makuladegeneration,
Konjunktivitis, anomaler Wundheilung, Muskel- oder Gelenkzerrungen
oder -verstauchungen, Tendinitis, Hauterkrankungen (wie Psoriasis,
Ekzem, Skleroderm und Dermatitis), Erb-Goldflamm-Syndrom, Polymyositis, Myositis,
Bursitis, Verbrennungen, Diabetes (der Typ-I- und -II-Diabetes,
diabetische Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie umfasst),
Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasierung, Korneanarbenbildung,
Skleritis, Immunschwächeerkrankungen
(wie AIDS bei Menschen und FLV, FIV bei Katzen), Sepsis, vorzeitigen
Wehen, Hypoprothrombinämie,
Hämophilie,
Thyroiditis, Sarcoidose, Behcet-Syndrom, Überempfindlichkeit, Nierenerkrankung,
Rickettsieninfektionen (wie Lyme-Krankheit, Erlichiosis), Protozoenerkrankungen
(wie Malaria, Giardia, Coccidia), Reproduktionsstörungen (vorzugsweise
bei Haustieren) und septischem Schock bei einem Säuger, vorzugsweise
einem Menschen, einem Katzenhaustier oder einem Hund, das das Verabreichen
einer bei der Behandlung eines derartigen Zustands wirksamen Menge
einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes derselben an den Säuger
umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung
einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der durch selektive
Hemmung von COX-2 bei einem Säuger,
vorzugsweise einem Menschen, einem Katzenhaustier oder einem Hund,
behandelt werden kann, das das Verabreichen einer zur selektiven
Hemmung von COX-2 wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an einen
eine derartige Behandlung benötigenden
Säuger
umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung
eines Zustands, der aus der Gruppe von entzündlichen Erkrankungen, wie
Arthritis (die Osteoarthritis, degenerative Gelenkerkrankung, Spondylarthropathien,
Gichtarthritis, systemischen Lupus erythematodes, juvenile Arthritis
und rheumatoide Arthritis umfasst), oder Fieber (das rheumatisches
Fieber und mit Grippe in Verbindung stehendes Fieber umfasst) ausgewählt ist.
-
Diese
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren oder eine pharmazeutische
Zusammensetzung zur Behandlung von entzündlichen Prozessen und Erkrankungen
durch Verabreichen einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung
oder deren Salz an einen Säuger
einschließlich
eines Menschen, einer Katze, eines Haustiers oder eines Hundes,
wobei die entzündlichen Prozesse
und Erkrankungen wie oben definiert sind und die hemmende Verbindung
in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutisch aktiven
Mitteln unter den im folgenden angegebenen Bedingungen verwendet
wird:
- A) wenn ein Gelenk stark entzündet sowie
gleichzeitig mit Bakterien, Pilzen, Protozoen und/oder Viren infiziert
ist, wird die hemmende Verbindung in Kombination mit einem oder
mehreren antibiotischen, antimykotischen, gegen Protozoen wirkenden
und/oder antiviralen therapeutischen Mitteln verabreicht;
- B) wenn eine Mehrfachbehandlung von Schmerz und Entzündung gewünscht wird,
wird die hemmende Verbindung in Kombination mit Inhibitoren anderer
Mediatoren einer Entzündung
verabreicht, wobei diese ein oder mehrere Mitglieder umfassen, die
unabhängig
voneinander aus der im wesentlichen aus:
- (1) NSAIDs,
- (2) H1-Rezeptorantagonisten,
- (3) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten,
- (4) Prostaglandininhibitoren, die aus der aus PGD-, PGF-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten bestehenden
Gruppe ausgewählt
sind,
- (5) Thromboxan-A2(TXA2-)Inhibitoren,
- (6) 5-, 12- und 15-Lipoxygenaseinhibitoren,
- (7) Leukotrien-LTC4-, -LTD4/LTE4- und LTB4-Inhibitoren,
- (8) PAF-Rezeptorantagonisten,
- (9) Gold in der Form einer Aurothiogruppe zusammen mit einer
oder mehreren hydrophilen Gruppen,
- (10) immunsuppressiven Mitteln, die aus der aus Cyclosporin,
Azathioprin und Methotrexat bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
- (11) entzündungshemmenden
Glucocorticoiden,
- (12) Penicillamin,
- (13) Hydroxychloroquin,
- (14) Antigichtmitteln, die Colchicin umfassen; Xanthinoxidase-Inhibitoren,
die Allopurinol umfassen; und urikosurischen Mitteln, die aus Probenecid,
Sulfinpyrazon und Benzbramaron ausgewählt sind,
bestehenden
Gruppe ausgewählt
sind;
- C) wenn ältere
Säuger
wegen bei geriatrischen Säugern
vorkommenden Krankheitszuständen,
-syndromen und -symptomen behandelt werden, wird die hemmende Verbindung
in Kombination mit einem oder mehreren Mitgliedern verabreicht,
die unabhängig
voneinander aus der im wesentlichen aus
- (1) kognitiven Therapeutika, die Gedächtnisverlust und -schwäche entgegenwirken;
- (2) Antihypertonika und anderen kardiovaskulären Arzneimitteln, die die
Folgen von Atherosklerose, Hypertonie, Myokardischämie, Angina,
dekompensierter Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt aufheben sollen, die
ausgewählt
sind aus der Gruppe von:
- a. Diuretika,
- b. Vasodilatatoren,
- c. β-Adrenorezeptorantagonisten,
- d. Angiotensin-II-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)
allein oder optional zusammen mit neutralen Endopeptidaseinhibitoren,
- e. Angiotension-II-rezeptorantagonisten,
- f. Renininhibitoren,
- g. Calciumkanalblockern,
- h. Sympatholytika,
- i. α2-adrenergen Agonisten,
- j. α-Adrenorezeptorantagonisten
und
- k. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Antihypercholesterinämika);
- (3) Antineoplastika, die ausgewählt sind aus:
- a. Antimitotika, die ausgewählt
sind aus:
- i. Vincaalkaloiden, die aus
- [1] Vinblastin und
- [2] Vincristin ausgewählt
sind;
- (4) Wachstumshormansekretagoga,
- (5) starken Analgetika,
- (6) lokalen und systemischen Anästhetika und
- (7) H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeinhibitoren
und anderen gastroprotektiven Mitteln bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet das Aufheben,
Mildern, Hemmen des Fortschreitens oder die Prävention der Erkrankung oder
des Zustands, für
die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen
einer derartigen Erkrankung oder eines derartigen Zustands. Der
hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt
des Behandelns, wobei "Behandeln" im unmittelbar vorhergehenden
definiert ist.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Haustiere" bezeichnet domestizierte
Vierfüßer, was
Tiere, die für Fleisch
und verschiedene Nebenprodukte gehalten werden, beispielsweise ein
bovides Tier, das Rinder und andere Mitglieder der Gattung Bos umfasst,
ein Schwein, das ein Hausschwein und andere Mitglieder der Gattung
Sus umfasst, ein ovides Tier, das ein Schaf und andere Mitglieder
der Gattung Ovis umfasst, Hausziegen und andere Mitglieder der Gattung
Capra; domestizierte Vierfüßer, die
für spezialisierte
Aufgaben, wie die Verwendung als Lasttier, gehalten werden, beispielsweise
ein equides Tier, das Hauspferde und andere Mitglieder der Familie
Equidae, Gattung Equus umfasst, oder für Such- und Wachdienste gehalten
werden, beispielsweise ein Hund, der Haushunde und andere Mitglieder
der Gattung Canis umfasst; und domestizierte Vierfüßer, die
primär
für Erholungszwecke
gehalten werden, beispielsweise Mitglieder von Equus und Canis,
sowie eine Katze, die Hauskatzen und andere Mitglieder der Familie
Felidae, Gattung Felis, umfasst, umfasst.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Begleitertiere" bezeichnet Katzen,
Hunde und Pferde. Der hier verwendete Ausdruck "Hund(e)" bezeichnet jedes Mitglied der Art Canis
familiaris, wovon es eine große
Zahl unterschiedlicher Rassen gibt. Obwohl Laborbestimmungen der
biologischen Aktivität
unter Verwendung einer speziellen Rasse durchgeführt worden sein können, wird
angenommen, dass sich die hemmenden Verbindungen der vorliegenden
Erfindung als zur Behandlung von Schmerz und Entzündung bei
jeder dieser zahlreichen Rassen verwendbar erweisen. Hunde stellen
insofern eine spezielle bevorzugte Klasse von Patienten dar, als bekannt
ist, dass sie für
chronische entzündliche
Prozesse, wie Osteoarthritis und degenerative Gelenkerkrankung,
sehr empfindlich sind, wobei diese bei Hunden häufig von einer Vielzahl von
Entwicklungserkrankungen, beispielsweise Hüftdysplasie und Osteochondrose,
sowie von Gelenktraumata herrühren.
Bei herkömmlichen NSAIDs
besteht, wenn sie bei der Therapie von Hunden verwendet werden,
ein Potential für
ernste ungünstige gastrointestinale
Reaktionen und andere ungünstige
Reaktionen, die Nieren- und Lebertoxizität umfassen. Gastrointestinale
Wirkungen, wie einzelne oder multiple Ulzerationen, die eine Perforation
und Hämorrhagie des Ösophagus,
Magens, Duodenums oder des Dünn-
und Dickdarms umfassen, sind üblicherweise
schwächend,
können
jedoch häufig
schwerwiegend oder sogar lebensbedrohlich sein.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Behandeln
von Reproduktionsstörungen
(vorzugsweise bei Haustieren)" bezeichnet
die Verwendung der COX-2-Inhibitoren gemäß der Erfindung bei Säugern, vorzugsweise Haustieren
(Rindern, Schafen, Schweinen, Ziegen oder Pferden) während des Östruszyklus
zur Steuerung des Zeitpunkts des Einsetzens des Östrus durch Blockieren des
Uterussignals zur Lyse des Corpus luteum, d.h. von Prostaglandinen
der F-Reihe, und anschließenden
Entfernung der Hemmung, wenn das Einsetzen des Östrus gewünscht wird. Es gibt Umstände, unter
denen eine Steuerung oder Synronisation des Zeitpunkts des Östrus günstig ist,
insbesondere wenn eine künstliche
Besamung oder ein Embryotransfer durchgeführt werden sollen. Eine derartige
Verwendung umfasst auch das Erhöhen
der Embryoüberlebensrate
bei trächtigen
Haustieren. Die Blockierung der Freisetzung von Prostaglandinen
der F-Reihe kann mehrere vorteilhafte Wirkungen haben, die eine
Verringerung von Uteruskontraktionen, eine Verstärkung der uteroplazentalen Durchblutung,
eine Unterstützung
des Erkennens der Trächtigkeit
und das Aufschieben der Lyse des Corpus luteum zu dem Zeitpunkt,
an dem der Östrus
erfolgt wäre,
wenn das Tier nicht trächtig
geworden wäre
(um den Tag 21 der Trächtigkeit)
umfassen. Eine derartige Behandlung hebt auch die Wirkungen von
Stress auf die Reproduktion auf, beispielsweise Verminderungen der
Fruchtbarkeit, die durch übermäßige Wärme, eine
negative Energiebalance und andere Belastungen, die eine COX-2-vermittelte
Komponente besitzen, verursacht sind, wie dies bei einem Abort,
der durch Stress, wie Wärme,
Transport, Fremdvermischen, Palpieren, Infektion und dgl., induziert
wurde, der Fall ist. Eine derartige Behandlung ist auch zur Steuerung
des Gebärzeitpunkts,
der von einer Freisetzung von Prostaglandinen der F-Reihe, die zur
Lyse des Corpus luteum führen, begleitet
ist, verwendbar. Die Hemmung von COX-2 würde das Einsetzen vorzeitiger
Wehen bei Haustieren blockieren, was den Nachkommen Zeit zum Ausreifen
vor der Geburt geben würde.
Ferner gibt es Umstände, unter
denen eine Steuerung des Gebärzeitpunkts
ein günstiges
Werkzeug zum Umgang mit trächtigen
Tieren ist.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst ferner isotopenmarkierte Verbindungen,
die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme
der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse
oder Massenzahl, die von der üblicherweise
in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist,
ersetzt sind. Beispiele für
Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden
können,
umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff,
Phosphor, Fluor und Chlor wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen
oder der Prodrugs, die die zuvor genannten Isotope und/oder andere
Isotope anderer Atome enthalten, sind im Umfang dieser Erfindung
enthalten. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden
Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Lsotope,
wie 3H und 14C,
eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests
verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-,
d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten
Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann
eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge
der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise
einer erhöhten
In-vivo-Halbwertszeit
oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen
Fällen
bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der
vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der
in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen
offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten
Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens
hergestellt werden.
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Diese
Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die
Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung
umfasst ferner Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die durch
die selektive Hemmung von COX-2 behandelt werden können, die
das Verabreichen von Produgs von Verbindungen der Formel I umfassen.
Verbindungen der Formel T, die freie Amino-, Amino-, Hydroxy-, Carbonsäureester-,
Sulfonamid- oder Carboxylgruppen (insbesondere Alkyl-S- und Alkyl-(S=O)-)
besitzen, können
in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen,
worin ein Aminosäurerest
oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehreren (beispielsweise
zwei, drei oder vier) Aminosäureresten
kovalent über Peptidbindungen
an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen
der Formel I gebunden ist. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden
Aminosäuren,
die üblicherweise
durch Dreibuchstabensymboie bezeichnet werden, und umfassen ferner
4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin,
Norvalin, β-Alanin, γ-Aminobuttersäure, Citrullin,
Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen
auch Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester
an die obigen Substituenten der Formel I über die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette
kovalent gebunden sind. Prodrugs umfassen auch metabolisierungslabile
Gruppen, wie Ether, Acetate, Mercaptane und Sulfoxide.
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Einem
Fachmann üblicher
Erfahrung ist klar, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Behandlung
einer breiten Palette von Erkrankungen verwendbar sind. Einem Fachmann üblicher
Erfahrung ist auch klar, dass bei der Verwendung der Verbindungen
gemäß der Erfindung
bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung die Verbindungen
gemäß der Erfindung
mit verschiedenen vorhandenen Therapeutika, die für diese
Erkrankung verwendet werden, kombiniert werden können.
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Für die Behandlung
von rheumatoider Arthritis können
die Verbindungen gemäß der Erfindung
mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, wie
Anti-TNF-monoklonalen-Antikörpern
und TNF-Rezeptor-Immunglobulinmolekülen (wie
Enbrel®),
Methotrexat in niedriger Dosis, Lefunimid, Hydroxychloroquin, d-Penicillamin,
Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold kombiniert werden.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch in Kombination mit vorhandenen therapeutischen Mitteln zur
Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete, in Kombination
zu verwendende Mittel umfassen nichtsteroidale entzündungshemmende
Standardmittel (im folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac,
Propionsäuren,
wie Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen,
Fenamate, wie Mefenamsäure,
Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate,
wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecaxib, Analgetika
und intraartikuläre
Therapeutika, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc.
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Der
Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit Inhibitoren
anderer Mediatoren einer Entzündung
verabreicht werden, wobei diese ein oder mehrere Mitglieder umfassen,
die ausgewählt
sind aus der im wesentlichen aus den Klassen derartiger Inhibitoren
und Beispielen derselben bestehenden Gruppe, die umfassen: Matrixmetalloproteinaseinhibitoren,
Aggrecanaseinhibitoren, TACE-Inhibitoren, Leukotrienrezeptorantagonisten,
IL-1-Prozessierungs- und -Freisetzungsinhibitoren, ILra, H1-Rezeptorantagonisten; Kinin-B1-
und -B2-Rezeptorantagonisten; Prostaglandininhibitoren,
wie PGD-, PGF-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten;
Thromboxan-A2(TXA2-)Inhibitoren;
5- und 12-Lipoxygena seinhibitoren; Leukotrien-LTC4-, -LTD4/LTE4- und LTB4-Inhibitoren; PAF-Rezeptorantagonisten;
Gold in der Form einer Aurothiogruppe zusammen mit verschiedenen
hydrophilen Gruppen; Immunsuppressiva, vorzugsweise Cyclosporin,
Azathioprin und Methotrexat; entzündungshemmende Glucocorticoide;
Penicillamin; Hydroxychloroquin; Antigichtmittel, beispielsweise
Colchicin, Xanthinoxidase-Inhibitoren, beispielsweise Allopurinol,
und urikosurische Mittel, beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon
und Benzbromaron.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen
Mitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cisplatin, Etoposid, Taxol,
Taxotere, und Alkaloiden, wie Vincristin, und Antimetaboliten, wie
Methotrexat, verwendet werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Antihypertonika und anderen kardiovaskulären Arzneimitteln, die die
Folgeerscheinungen von Atherosklerose, die Hypertonie umfassen,
Myokardischämie,
die Angina umfassen, dekompensierter Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt
aufheben sollen, die aus Vasodilatatoren, wie Hydralazin, β-Adrenorezeptorantagonisten,
wie Propranolol, Calciumkanalblockern, wie Nifedipin, α2-adrenergen
Agonisten, wie Clonidin, α-Adrenorezeptorantagonisten,
wie Prazosin, und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Antihypercholesterinämika), wie
Lovastatin oder Atorvastatin, ausgewählt sind, verwendet werden.
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Der
Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann auch in Kombination mit
einem oder mehreren antibiotischen, antimykotischen, gegen Protozoen
wirkenden, antiviralen oder ähnlichen
therapeutischen Mitteln verabreicht werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneimitteln
(wie L-Dopa, Requip, Mirapex, MOAB-Inhibitoren, wie Selegin und
Rasagilin, comP-Inhibitoren,
wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopaminwiederaufnahmeinhibitoren, NMDA-Antagonisten,
Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuronaler
Stickstoffoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Arzneimitteln, wie Donepezil,
Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet
werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Lasofoxifen, Droloxifen oder
Fosomax, und Immunsuppressiva, wie FK-5006 und Rapamycin, verwendet
werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Formulierung der aktiven
Mittel der vorliegenden Erfindung allein oder mit einem oder mehreren
anderen therapeutischen Mitteln, die die geplante Kombination bilden
sollen, wobei dies, wenn die unterschiedlichen Arzneimittel verschiedene
Halbwertszeiten besitzen, die Erzeugung von Formen mit gesteuerter
Freisetzung der Arzneimittel mit unterschiedlichen Freisetzungszeiten,
wodurch eine relativ gleichförmige
Dosierung erreicht wird; oder im Falle nichthumaner Patienten eine
Dosierungsform von Arzneimittel enthaltendem Futter, in der die
in der Kombination verwendeten Arzneimittel zusammen in einem Gemisch
in der Futterzusammensetzung vorhanden sind, umfasst. Ferner wird
gemäß der vorliegenden
Erfindung eine Co-Verabreichung bereitgestellt, wobei die Kombination
von Arzneimitteln durch die gleichzeitige Verabreichung der in Kombination
zu gebenden Arzneimittel erreicht wird; wobei dies eine Co-Verabreichung
mittels unterschiedlicher Dosierungsformen und Verabreichungswege;
die Verwendung von Kombinationen entsprechend unterschied licher,
jedoch regelmäßiger und
kontinuierlicher Dosierungsprogramme, wodurch gewünschte Plasmaspiegel
der beteiligten Arzneimittel in dem behandelten Patienten gehalten
werden, auch wenn die die Kombination bildenden individuellen Arzneimittel
dem Patienten nicht gleichzeitig verabreicht werden, umfasst.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
folgenden Reaktionsschemata erläutern
die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Falls
nicht anders angegeben, sind R1 bis R7, A, X und m in den Reaktionsschemata und
der Diskussion, die folgen, wie oben definiert.
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Das
Reaktionsschema 1 erläutert
Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I. Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 1 kann eine Verbindung der Formel I, worin der
Hetero cyclusrest
die allgemeine Formel
besitzt; worin X, Y oder
Z jeweils unabhängig
voneinander CR
7 oder N sein können und
mindestens eines von X, Y oder Z N sein muss (d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formeln A1 (worin X CR
7 oder
N ist, Y CH ist und Z N ist), A2 (worin X CR
7 oder
N ist, Y CH ist und Z N ist), A3 (worin X CH ist, Y N ist und Z
N ist), A4 (worin X N ist, Y N ist und Z N ist), A5 (worin X N ist,
Y N ist und Z N ist) und A6 (worin X N ist, Y N ist und Z CH ist)), insbesondere
die Verbindungen der Formel I (d.h. eine Verbindung jeweils der
Formeln IA1–IA6):
durch
Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin L
1 eine
Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel M-R
3,
worin M ein Kation, wie Natrium, ist, in einem Lösemittel hergestellt werden.
In der im vorhergehenden genannten Reaktion wird das L
1 durch
das R
3 ersetzt. Eine geeignete Abgangsgruppe
L
1 umfasst Halogen, wie Brom oder Chlor,
oder (C
1-C
6)Alkylsulfonat,
wie Methylsulfonat. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann
unter neutralen oder basischen Bedingungen durch dem Fachmann geläufige Verfahren
durchgeführt
werden. Geeignete Lösemittel
umfassen einen Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), Di(C
1-C
6)alkylether (wie
Diethylether), halogenierte Lösemittel
(wie Methylenchlorid) oder Dimethylformamid (DMF). Diese Reaktion
kann bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 120°C, vorzugsweise
von etwa 25°C
bis etwa 50°C,
durchgeführt
werden. Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 72 h, vorzugsweise etwa 24
h, durchgeführt
werden.
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Die
Verbindung der Formel II, worin L1 eine
ein Halogen (Verbindung IIa) oder Sulfonat (Verbindung IIb) umfassende
Abgangsgruppe ist, kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
III mit einem geeigneten Reagens, optional in Gegenwart eines Lösemittels
und einer Base hergestellt werden. Geeignete Halogen-L1-Abgangsgruppen
umfassen Brom oder Chlor. Geeignete Sulfonat-L1-Abgangsgruppen
umfassen ein (C1-C6)Alkylsulfonat
(wie Methylsulfonat), Trihalogen(C1-C6)alkylsulfonat
(wie Trifluormethylsulfonat) oder (C6-C10)Arylsulfonat
(wie p-Toluolsulfonat). Wenn L1 Halogen
ist, ist ein geeignetes passendes Reagens Phosphoryloxychlorid oder
Phosphoryloxybromid. Wenn L1 ein Sulfonat
ist, ist ein geeignetes passendes Reagens Trifluormethansulfonsäureanhydrid,
Mesylchlorid oder Tosylchlorid. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid,
DMF oder Tetrahydrofuran (THF). Geeignete Basen umfassen Triethylamin,
Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid. Diese Reaktion
kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C, vorzugsweise
etwa 80°C
bei der Herstellung der Verbindung der Formel IIa oder etwa 25°C bei der
Herstellung der Verbindung der Formel IIb durchgeführt werden.
Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 72 h, vorzugsweise etwa 24
h, durchgeführt
werden.
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Die
Verbindung der Formel III kann durch Umsetzen einer Verbindung der
Formel IV mit einer Verbindung der Formel V
oder einem sauren Salz derselben,
wie einem Hydrochloridsalz derselben, wobei der Heterocyclusrest
die allgemeine Formel
besitzt, worin X, Y oder
Z jeweils CR
7 oder N sein können und
mindestens eines von X, Y oder Z N sein muss, wie oben definiert
wurde, hergestellt werden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel
V (d.h. eine Verbindung der jeweiligen Formeln VA1–VA6):
mit einer
Verbindung der Formel IV unter sauren, neutralen oder basischen
Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder eines Säuresalzes
der Verbindung der Formel V in einem Lösemittel umgesetzt werden.
Geeignete Säuren
umfassen Salzsäure,
Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
p-Toluolsulfonsäure
oder Schwefelsäure,
vorzugsweise Salzsäure.
Geeignete Säuresalze
umfassen Natriumacetat. Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel
umfassen einen Alkohol, wie Ethanol, Trifluorethanol, Methanol,
Propanol, Isopropanol oder Butanol; Dimethylsulfoxid (DMSO), DMF,
N,N-Dimethylacetamid (DMA), N-Methyl-2-pyrrolidinon
(NMP), Henzol, Toluol, Chloroform oder Gemische derselben, zweckmäßigerweise
einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol. Diese Reaktion
kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise
bei etwa 80°C
bis etwa 100°C
oder bei der Rückflusstemperatur des
verwendeten Lösemittels
durchgeführt
werden. Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 72 h, vorzugsweise etwa 24
h, durchgeführt
werden.
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Die
Verbindung der Formel IV kann gekauft oder nach Verfahren gemäß der Beschreibung
in der Literatur, beispielsweise Advanced Organic Chemistry, 4.
Auflage, 1992; J. Med. Chem. 1997, 40, 1347–1365; und den dort angegebenen
Literaturstellen hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 2 erläutert
alternative Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel IIb gemäß der obigen
Definition. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 2 kann eine Verbindung
der Formel IIb durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI mit
einem Oxidationsmittel in einem Lösemittel, optional in Gegenwart
einer Base, hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel umfassen
m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid,
OXONE®,
Salpetersäure
oder Bariumpermanganat. Geeignete Lösemittel umfassen Alkohol-Wasser
(wie Methanol-Wasser oder Ethanol-Wasser), Dioxan-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser,
Methylenchlorid, Chloroform, Di(C1-C6)alkylether
(wie Diethylether), halogenierte Lösemittel (wie Methylenchlorid)
oder DMF, vorzugsweise Methanol-Wasser. Geeignete Basen umfassen
Natriumhydroxid. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa
0°C bis
etwa 25°C,
vorzugsweise etwa 20 bis etwa 25°C,
durchgeführt
werden. Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 0,5 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 3
h, durchgeführt
werden.
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Die
Verbindung der Formel VI kann durch Umsetzen einer Verbindung der
Formel VII mit einer Verbindung der Formel V (d.h. einer Verbindung
der jeweiligen Formeln VA1–VA6
gemäß der obigen
Definition) oder einem sauren Salz derselben, wie einem Hydrochloridsalz
derselben, unter sauren, neutralen oder basischen Bedingungen, vorzugsweise
in Gegenwart einer Säure
oder eines Säuresalzes
der Verbindung der Formel V in einem Lösemittel hergestellt werden.
Geeignete Säuren
umfassen Salzsäure,
Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
p-Toluolsulfonsäure
oder Schwefelsäure,
vorzugsweise Salzsäure.
Geeignete Säuresalze
umfassen Natriumacetat. Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel
umfassen einen Alkohol (wie Ethanol, Trifluorethanol, Methanol,
Propanol, Isopropanol oder Butanol), Alkohol-Wasser, DMSO, DMF,
DMA, NMP, Benzol, Toluol, Chloroform oder Gemische derselben, zweckmäßigerweise
einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol. Diese Reaktion
kann bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 100°C durchgeführt werden.
Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 24 h durchgeführt werden.
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Die
Verbindung der Formel VII kann gekauft oder nach den Verfahren gemäß der Beschreibung
in der Literatur, beispielsweise Advanced Organic Chemistry, 4.
Auflage, 1992, hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 3 betrifft die Herstellung von Verbindungen der
Formel V (d.h. einer Verbindung der jeweiligen Formeln VA1–VA6 gemäß der obigen
Definition) in einem mehrstufigen Verfahren aus einer Verbindung
der Formel X, worin L
2 und L
3 individuell
jeweils Abgangsgruppen sind. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 3
kann eine Verbindung der Formel V durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel VIII (d.h. einer Verbindung der jeweiligen Formeln VIIIA1–VIIIA6):
worin
L
3 eine Abgangsgruppe ist, mit Hydrazin
(vorzugsweise wasserfreiem Hydrazin) in Gegenwart eines Lösemittels
hergestellt werden. Geeignete L
3-Abgangsgruppen
umfassen Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Geeignete Lösemittel
umfassen einen Alkohol (wie Ethanol, Methanol, Propanol oder Butanol),
DMSO, DMF, DMA oder NMP, zweckmäßigerweise
einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol. Diese Reaktion kann bei einer
Temperatur von etwa 0°C
bis etwa 140°C,
vorzugsweise etwa 80°C.
bis etwa 100°C
oder bei etwa der Rückflusstemperatur
des bei dieser Reaktion verwendeten Lösemittels durchgeführt werden.
Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 72 h, vorzugsweise etwa 1 h
bis etwa 24 h, durchgeführt
werden. Vorzugsweise wird das Produkt als Salz, beispielsweise als
Hydrobromid- oder
Hydrochloridsalz, vorzugsweise Hydrochloridsalz, isoliert.
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Die
Verbindung der Formel VIII (d.h. eine Verbindung der jeweiligen
Formeln VIIIA1–VIIIA6
gemäß der obigen
Definition) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IX (d.h.
einer Verbindung der jeweiligen Formeln IXA1–IXA6):
worin
L
3 eine Abgangsgruppe ist, mit einem Oxidationsreagens
in Gegenwart eines Lösemittels
hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen umfassen ein Halogen,
Sulfonat oder Sulfon, vorzugsweise ein Halogen, wie Chlor oder Brom.
Geeignete Oxidationsmittel umfassen m-Chloxperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid,
Natriumperborat oder OXONE
®. Geeignete Lösemittel
oder Lösemittelgemische
umfassen Methanol-Wasser, Dioxan-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser,
Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise Methanol-Wasser. Diese
Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C durchgeführt werden,
vorzugsweise kann die Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa
25°C (d.h.
Raumtemperatur) liegen. Diese Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa
0,5 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 16 h, durchgeführt werden.
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Die
Verbindungen der Formel IX (d.h. eine Verbindung der jeweiligen
Formeln IXA1–IXA6
gemäß der obigen
Definition) können
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel X (d.h. einer Verbindung
der jeweiligen Formeln XA1–XA6):
worin
L
2 und L
3 jeweils
unabhängig
voneinander eine Abgangsgruppe sind, mit einem nukleophilen Schwefelreagens,
optional in Gegenwart einer Base in einem Lösemittel hergestellt werden.
Geeignete Abgangsgruppen L
2 umfassen ein
Halogen (wie Chlor oder Brom), Sulfonat oder Sulfon, vorzugsweise
Chlor oder Brom. Geeignete Abgangsgruppen L
3 umfassen
ein Halogen (wie Chlor oder Brom), Sulfonat oder Sulfon, vorzugsweise
Chlor oder Brom. Geeignete nukleophile Schwefelreagentien umfassen
ein Alkylthiol, Dialkyldisulfid, Alkylsulfonat, Natriumthioalkoxid
oder Kaliumthioalkoxid. Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid,
Triethylamin, Alkyllithium (wie n-Butyllithium, sek-Butyllithium
oder tert-Butyllithium)
oder Lithiumdiisopropylamid. Geeignete Lösemittel umfassen einen Di(C
1-C
6)alkylether (wie
Dimethylether), einen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder tert-Butanol),
THF, Benzol, Toluol, Xylol, DMF, DMSO, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und
ein Gemisch von Alkohol und Wasser.
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Diese
Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 200°C, vorzugsweise
etwa 0°C bis
etwa 100°C,
durchgeführt
werden. Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 1 min bis einem Tag, vorzugsweise etwa 30
min, durchgeführt
werden.
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Das
Reaktionsschema 4 betrifft eine alternative Herstellung von Verbindungen
der Formel V (d.h. einer Verbindung der jeweiligen Formeln VR1–VA6 gemäß der obigen
Definition) durch mehrstufige Reaktionen, d.h. eine Nitrosierungsreaktion
und anschließende
Reduktion. Bezugnehmend auf Reaktionsschema 4 kann eine Verbindung
der Formel V durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XI (d.h.
einer Verbindung der jeweiligen Formeln XIA1–XIA6):
worin
P -NH-NO oder -N≡N
+ ist, mit einem Reduktionsmittel oder einem
katalytischen Hydrierungsmittel in einem inerten Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Metallhalogenide,
wie TiCl
3, SnCl
2,
Zinkpulver-Essigsäure,
Natrium-Ethanol, Natrium-wässriges
Ammoniak, Lithiumaluminiumhydrid und dgl. Geeignete katalytische
Hydrierungsmittel umfassen Wasserstoffgas mit einem Druck von etwa
1 Atmosphäre
bis etwa 5 Atmosphären
und einer Temperatur von etwa 10°C
bis etwa 60°C
in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle (Pd/C),
Palladium-auf-Bariumsulfat
(Pd/BaSO
4), Platin-auf-Kohle (Pt/C) oder
Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlarid (Wilkinson-Katalysator). Vorzugsweise
ist das katalytische Hydrierungsmittel Pd/C bei 25°C und mit
50 psi Wasserstoffgasdruck in Methanollösemittel. Geeignete Lösemittel umfassen
einen Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), THF, Dioxan oder Ethylacetat.
Dieses Verfahren ermöglicht
auch die Einführung
von Wasserstoffisotopen (d.h. Deuterium oder Tritium) durch Ersetzen
von
1H
2 durch
2H
2 oder
3H
2 in dem obigen
Verfahren.
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Eine
Verbindung der Formel XI (d.h. eine Verbindung der jeweiligen Formeln
XIA1–XIA6
gemäß der obigen
Definition) kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel XII
(d.h. einer Verbindung der jeweiligen Formeln XIIA1–XIIA6):
mit einem
geeigneten Reagens hergestellt werden. Geeignete Reagentien umfassen
Natriumnitrit in einem wässrigen
Medium (wie Chlorwasserstoffsäure
in Wasser), Nitrosylchlorid, Stickstoffoxide und Nitrilether. Diese
Reaktion kann bei einer Temperatur von –78°C bis etwa 200°C, vorzugsweise
von etwa –10°C bis etwa
0°C, durchgeführt werden.
Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 1 min bis etwa 10 h durchgeführt werden.
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Verbindungen
der Formel XII (d.h. eine Verbindung der jeweiligen Formeln XIIA1–XIIA6 gemäß der obigen
Definition) sind im Handel erhältlich
oder können
durch dem Fachmann üblicher
Erfahrung bekannte Verfahren (siehe F. Walker et al., J. Chem. Soc.
1939, 1948) hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel V (d.h. eine Verbindung der jeweiligen Formeln VA1–VA6 gemäß der obigen Definition)
können
durch dem Fachmann üblicher
Erfahrung bekannte Verfahren (siehe Collection Czechoslov. Chem.
Commun., Band 37, S. 1721, 1972, von J. Vafrina et al.; europäische Patentveröffentlichungen
EP 1104759 und
EP 1104760 ) hergestellt werden.
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Andere
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind dem
Fachmann bekannt, beispielsweise gemäß der Beschreibung in Heterocycles,
31, 1041 (1990). Die Verbindungen der Formel I können auch unter Verwendung
des Verfahrens von Karash, Negishi, Stille oder Suzuki et al., die
einschlägig
bekannt sind, synthetisiert werden. Allgemein werden Heteroarylverbindungen
durch eine Zahl katalytischer Kreuzkopplungsreaktionen aus Heteroarylhalogeniden
oder -triflaten und Heteroarylmetallreagentien (wie Grignard-Reagens (die sog.
Kharasch-Reaktion), Heteroarylzinkreagens (die sog. Negishi-Reaktion),
Heteroarylzinnreagens (die sog. Stille-Reaktion), Heteroarylsilylreagens
und dgl. (siehe beispielsweise S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998,
54, 263–303))
synthetisiert.
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Falls
nicht anders angegeben, ist der Druck von jeder der obigen Reaktion
nicht entscheidend. Allgemein werden die Reaktionen bei einem Druck
von etwa einer bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck
(etwa einer Atmosphäre)
durchgeführt.
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Dem
Fachmann ist klar, dass die obigen Reaktionsschemata allgemeine
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung beschreiben.
Spezielle Verbindungen der Formel I können empfindliche funktionelle
Gruppen besitzen, die Schutzgruppen erfordern, wenn sie mit den
beschriebenen Zwischenprodukten hergestellt werden. Beispiele für geeignete
Schutzgruppen finden sich bei T. W. Greene und P. Wuts, Protecting
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2. Auflage, New York, 1991.
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Die
Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine
breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen
und organischen Säuren
bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch
akzeptabel sein müssen,
ist es häufig
in der Praxis günstig,
zunächst
eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch
nicht-akzeptables Salz zu isolieren und dann das letztere einfach
in die Verbindung der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen
Reagens zurück
umzuwandeln und anschließend
die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säureadditionssalze
der Baseverbindungen dieser Erfindung werden durch Behandeln der
Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten anorganischen oder
organischen Säure
in einem wässrigen
Lösemittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder
Ethanol, ohne weiteres hergestellt. Bei vorsichtigem Abdampfen des
Lösemittels
wird das gewünschte
feste Salz erhalten.
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Die
Säuren,
die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind diejenigen,
die nichttoxische Säureadditionssalze,
d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie
Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder
Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-
oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-,
Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat
[d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze,
bilden.
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Die
Verbindungen der Formel I, die auch saurer Natur sind, worin beispielsweise
A oder einer der Reste von R1, R3, R4, R5 oder
R6 eine Hydroxycarbonyl-, Tetrazol- oder
andere saure Einheit umfasst, können
mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen Basesalze
bilden. Beispiele für
derartige Salze umfassen die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze und
insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle
durch herkömmliche
Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien
zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser
Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die mit den hier beschriebenen
sauren Verbindungen der Formel I nichttoxische Basesalze bilden.
Diese nichttoxischen Basesalze umfassen die von pharmakologisch
akzeptablen Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und
dgl. abgeleiteten. Diese Salze können
durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer
wässrigen
Lösung,
die die gewünschten
pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Eindampfen
der gebildeten Lösung
zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, einfach hergestellt
werden. Alternativ können
sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollö sungen der
sauren Verbindungen und des gewünschten
Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der gebildeten
Lösung
zur Trockne in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden.
In jedem Fall werden stöchiometrische Mengen
der Reagentien vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit
der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicherzustellen.
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VERFAHREN
ZUM TESTEN BIOLOGISCHER AKTIVITÄTEN
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Die
Aktivität
der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung wurde durch
die folgenden Tests belegt.
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Humane In-vitro-Tests
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COX-1-Test auf der Basis
humaner Zellen
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Humanes
peripheres Blut, das von gesunden Freiwilligen erhalten wurde, wurde
mit 3,8%-iger Natriumcitratlösung
auf 1/10 des Volumens verdünnt.
Das unmittelbar erhaltene plättchenreiche
Plasma wurde mit 0,14 M Natriumchloridlösung, die 12 mM Tris-HCl (pH-Wert
7,4) und 1,2 mM EDTA enthielt, gewaschen. Die Plättchen wurden dann mit Plättchenpuffer
(Hanks-Puffer (Ca-frei), der 0,2% BSA und 20 mM Hepes enthält) gewaschen.
Schließlich
wurden die humanen gewaschenen Plättchen (HWP) in Plättchenpuffer
mit der Konzentration 2,85 × 108 Zellen/ml suspendiert und bei Raumtemperatur
bis zur Verwendung aufbewahrt. Die HWP-Suspension (70-μl-Aliquots,
Endkonzentration 2,0 × 107 Zellen/ml) wurde in eine 96-Vertiefungen-Platte mit
U-förmigem
Boden gegeben und mit 10-μl-Aliquots
von 12,6 mM Calciumchlorid versetzt. Die Plättchen wurden mit A23187 (Endkonzentration
10 μM, Sigma)
mit in DMSO (Endkonzentration: weniger als 0,01%) gelöster Testverbindung
(0,1~100 μM)
bei 37°C
15 min inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA (Endkonzentration
7,7 mM) gestoppt und TxB2 in dem Über stand wurde unter Verwendung
eines Radioimmunoassaykits (Amersham) gemäß dem Verfahren des Herstellers
quantitativ bestimmt.
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COX-2-Test auf der Basis
humaner Zellen
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Der
COX-2-Test auf der Basis humaner Zellen wurde wie früher beschrieben
durchgeführt
(Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Konfluente humane Nabelvenenendothelzellen
(HUVECs, Morinaga) in einer 96-Vertiefungen-Platte mit ebenem Boden
wurden mit 80 ml RPMI1640, das 2% FBS enthielt, gewaschen und mit
hIL-1β (Endkonzentration
300 U/ml, R & D
Systems) bei 37°C
24 h inkubiert. Nach dem Waschen wurden die aktivierten HUVECs mit
in DMSO (Endkonzentration: weniger als 0,01%) gelöster Testverbindung
(Endkonzentration: 0,1 nM–1 μM) bei 37°C 20 min
inkubiert und mit A23187 (Endkonzentration 30 mM) in Hanks-Puffer,
der 0,2% BSA, 20 mM Hepes enthielt, bei 37°C 15 min stimuliert. 6-Keto-PGF1α,
ein stabiler Metabolit von PGI2, in dem Überstand wurde unter Verwendung
eines Radioimmunoassayverfahrens (Antikörper: Preseptive Diagnostics,
SPA; Amersham) quantitativ bestimmt.
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In-vitro-Tests
bei Hunden
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Die
folgenden COX-1- und COX-2-Tests auf der Basis von Hundezellen wurden
bei Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine
Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory
Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441–1446, berichtet.
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Protokoll zur Bewertung
der Hunde-COX-1-Aktivität
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Testarzneimittelverbindungen
wurden am Tag, bevor der Test durchgeführt werden sollte, mit 0,1
ml DMSO/9,9 ml Hank's
Balanced Salts Solution (HBSS) solubilisiert und verdünnt und
bei 4°C über Nacht
aufbewahrt. An dem Tag, an dem der Test durchgeführt wurde, wurde einem Spenderhund
Citratblut entnommen, 25 min mit 190 × g bei Raumtemperatur zentrifugiert
und das erhaltene plättchenreiche
Plasma dann für
weitere Verfahrensmaßnahmen
in ein neues Röhrchen überführt. Die
Plättchen
wurden durch Zentrifugieren mit 1500 × g während 10 min bei Raumtemperatur
gewaschen. Die Plättchen
wurden mit Plättchenpuffer,
der (Ca-freien) Hank's-Puffer mit 0,2% Rinderserumalbumin
(BSA) und 20 mM HEPES umfasste, gewaschen. Die Plättchenproben
wurden dann auf 1,5 × 107/ml eingestellt und danach wurden 50 μl eines Calciumionophors (A23187)
zusammen mit einer Calciumchloridlösung zu 50 μl einer Testarzneimittelverbindungsverdünnung in Platten
gegeben, wobei Endkonzentrationen von 1,7 μM A23187 und 1,26 mM Ca erhalten
wurden. Danach wurden 100 μl
gewaschene Hundeplättchen
zugegeben und die Proben bei 37°C
15 min inkubiert, wonach die Reaktion durch Zugabe von 20 μl 77 mM EDTA
gestoppt wurde. Die Platten wurden dann mit 2000 × g 10 min bei
4°C zentrifugiert,
und danach wurden 50 μl
des Überstands
durch Enzymimmunoassay (EIA) auf Thromboxan B2 (TXB2) getestet. Der pg/ml-Wert von TXB2 wurde aus der auf jeder Platte enthaltenen
Standardkurve berechnet, woraus die prozentuale Hemmung von COX-1
und die IC50-Werte für die Testarzneimittelverbindungen
berechnet werden konnten.
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Protokoll zur Bewertung
der Hunde-COX-2-Aktivität
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Eine
(makrophagenähnliche)
Hundehistocytomzelllinie aus der American Type Culture Collection
mit der Bezeichnung DH82 wurde bei der Festlegung des Protokolls
zur Bewertung der COX-2-Hemmaktivität von verschiedenen Testarzneimittelverbindungen
verwendet. Zu Kolben mit diesen Zellen wurde 10 μg/ml LPS gegeben und danach
wurden die Kolbenkulturen über
Nacht inkubiert. Die gleichen Testarzneimittelverbindungsverdünnungen,
die oben für
das COX-1-Protokoll beschrieben wurden, wurden für den COX-2-Test verwendet und
am Tag, bevor der Test durchgeführt
wurde, hergestellt. Die Zellen wurden durch Abschaben aus den Kulturkolben
geerntet und dann mit Minimal Eagle Media (MEM), das mit 1% fetalem
Rinderserum kombiniert war, gewaschen, mit 1500 rpm 2 min zentrifugiert
und auf eine Konzentration von 3,2 × 105 Zellen/ml
eingestellt. Zu 50 μl
Testarzneimittelverdünnung
wurden 50 μl
Arachidonsäure
in MEM gegeben, wobei eine Endkonzentration von 10 μM erhalten
wurde, und ferner wurden 100 μl
Zellsuspension zugesetzt, wobei eine Endkonzentration von 1,6 × 105 Zellen/ml erhalten wurde. Die Testprobensuspensionen
wurden 1 h inkubiert und dann mit 1000 rpm 10 min bei 4°C zentrifugiert,
und danach wurden 50-μl-Aliquots
jeder Testarzneimittelprobe auf EIA-Platten gegeben. Der EIA wurde
für Prostaglandin
E2 (PGE2) durchgeführt, und
die pg/ml-Konzentration von PGE2 wurde aus
der auf jeder Platte enthaltenen Standardkurve berechnet. Aus diesen
Daten konnten die prozentuale Hemmung von COX-2 und die IC50-Werte
für die
Testarzneimittelverbindungen berechnet werden. Wiederholte Untersuchungen
der COX-1- und COX-2-Hemmung wurden im Laufe von mehreren Monaten durchgeführt. Die
Ergebnisse wurden gemittelt und es wurde ein einziges COX-1/COX-2-Verhältnis berechnet.
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Vollbluttests
für COX-1
und COX-2 sind einschlägig
bekannt, beispielsweise die Verfahren gemäß der Beschreibung in C. Brideau
et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical
Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, Band
45, S. 68–74
(1996). Diese Verfahren können nach
Bedarf mit Katzen-, Hunde- oder humanem Blut verwendet werden.
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In-vivo-Tests
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Carrageeninduziertes
Pfotenödem
bei Ratten
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River, Japan) wurden über Nacht
fasten gelassen. Eine Linie wurde unter Verwendung eines Markers über dem
Knöchel
auf der rechten Hinterpfote gezogen und das Pfotenvolumen (V0) wurde
durch Wasserverdrängung
unter Verwendung eines Plethysmometers (Muromachi) ermittelt. Die
Tiere erhielten oral entweder Vehikel (0,1% Methylcellulose oder
5% Tween 80) oder eine Testverbindung (2,5 ml pro 100 g Körpergewicht).
Eine Stunde später
erhielten die Tiere dann intradermal λ-Carrageen (0,1 ml einer 1%-igen
(Gew/V) Suspension in Kochsalzlösung,
Zushikagaku) in die rechte Hinterpfote injiziert (Winter et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch.,
25, 1629, 1975), und drei Stunden später wurde das Pfotenvolumen
(V3) ermittelt und die Volumenzunahme (V3–V0) berechnet. Da die mit
klassichen NSAIDs erhältliche
maximale Hemmung 60–70
beträgt, wurden
ED30-Werte berechnet.
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Gastrische
Ulzeration bei Ratten
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Die
Gastroulzerogenität
einer Testverbindung wurde durch eine Modifikation des herkömmlichen
Verfahrens (Ezer et al., J. Pharm. Pharmaco., 28, 655, 1976; Cashin
et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330–336, 1977) getestet. Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River, Japan), die über Nacht
fasten gelassen wurden, erhielten oral entweder Vehikel (0,1% Methylcellulose
oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung (1 ml pro 100 g Körpergewicht).
Sechs Stunden danach wurden die Tiere durch Zervixdislokation getötet. Die
Mägen wurden
entfernt und mit 1%-iger Formalinlösung (10 ml) aufgeblasen. Die
Mägen wurden durch
Schneiden längs
der großen
Kurvatur geöffnet.
Aus der Zahl der Ratten, die mindestens eine(n) Magenulkus oder
hämorrhagische
Erosion (einschließlich
Ecchymosis) zeigten, wurde das Auftreten einer Ulzeration berechnet.
Die Tiere hatten während
des Experiments weder Zugang zu Nahrung noch zu Wasser.
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Ex-vivo-Bestimmungen der
Hemmung der COX-1- und COX-2-Aktivität mit Hundevollblut
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Das
In-vivo-Hemmvermögen
einer Testverbindung gegenüber
COX-1- und COX-2-Aktivität
kann unter Verwendung eines Ex-vivo-Verfahrens
an Hundevollblut bewertet werden. Drei Hunde erhielten eine Dosisgabe
von 5 mg/kg der Testverbindung, die durch orale Zwangsernährung verabreicht
wurde, in 0,5% Methylcellulose-Vehikel, und drei Hunde blieben unbehandelt.
Eine Blutprobe der Stunde null wurde von allen Hunden in der Untersuchung
vor der Dosisgabe gewonnen und anschließend wurden Blutproben 2 und
8 h nach der Dosisgabe gewonnen. Die Teströhrchen waren so präpariert,
dass sie 2 μl
von entweder (A) dem Calciumionophor A23187, was eine Endkonzentration
von 50 μm
ergab, das die Produktion von Thromboxan B2 (TXB2) stimuliert, zur Bestimmung der COX-1-Aktivität; oder
(B) eines Lipopolysaccharids (LPS) zur Bildung einer Endkonzentration
von 10 μg/ml,
das die Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2) stimuliert, zur Bestimmung der COX-2-Aktivität enthielten.
Teströhrchen
mit nichtstimuliertem Vehikel wurden als Kontrollen verwendet. Eine
500-μl-Blutprobe
wurde zu jedem der oben beschriebenen Teströhrchen gegeben und danach wurden diese
bei 37°C
1 h im Falle der das Calciumionophor enthaltenden Teströhrchen und über Nacht
im Falle der LPS enthaltenden Teströhrchen inkubiert. Nach der
Inkubation wurden 10 μl
EDTA unter Bildung einer Endkonzentration von 0,3% zugesetzt, um
eine Koagulation des Plasmas, die manchmal nach dem Auftauen gefrorener
Plasmaproben erfolgt, zu verhindern. Die inku bierten Proben wurden
bei 4°C
zentrifugiert und die gebildete Plasmaprobe von ~200 μl wurde gewonnen
und bei –20°C in 96-Vertiefungen-Platten
aus Polypropylen aufbewahrt. Um Endpunkte für diese Untersuchung zu bestimmen,
wurden von Cayman erhältliche
Enzymimmunoassay(EIA)kits zur Ermittlung der Produktion von TXB2 und PGE2, die das
Prinzip der kompetitiven Bindung eines Tracers an einen Antikörper und
die Endpunktbestimmung durch Kolorimetrie nutzen, verwendet. Die
Plasmaproben wurden so verdünnt,
dass sie dem Bereich von Standardmengen, die einem Diagnose- oder
Forschungswerkzeugkit zugeführt
werden, nahekommen, d.h. 1/500 für
TXB2 und 1/750 für PGE2.
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Die
in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen, wie die prozentuale
Hemmung der COX-1- und COX-2-Aktivität auf der Basis der Werte der
Stunde null berechnet wird. Die Daten sind als Behandlungsgruppenmittelwerte
in pg/ml von TXB2 und PGE2,
die pro Probe produziert werden, angegeben. Die Plasmaverdünnung wurde
in diesen Datenwerten nicht faktorisiert.
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Die
Daten in Tabelle 1 zeigen, dass bei dieser Erläuterung bei der 5-mg/kg-Dosis
eine signifikante COX-2-Hemmung zu beiden Zeitpunkten bestand. Die
Daten in Tabelle 1 zeigen auch, dass bei der 5-mg/kg-Dosis zu den
betreffenden Zeitpunkten keine signifikante Hemmung der COX-1-Aktivität bestand.
Daher zeigen die Daten in Tabelle 1 klar, dass diese Verbindung
bei der 5-mg/kg-Dosierungskonzentration gute COX-2-Selektivität zeigt.
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Eine
COX-Hemmung wird beobachtet, wenn die ermittelte prozentuale Hemmung
größer als
die für unbehandelte
Kontrollen ermittelte ist. Die prozentuale Hemmung in der obigen
Tabelle wird in einfacher Weise gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
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Datenanalyse
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Die
Statistikprogrammpakete SYSTAT (SYSTAT, INC.) und StatView (Abacus
Concepts, Inc.) für
Macintosh wurden verwendet. Auf Unterschiede zwischen einer mit
einer Testverbindung behandelten Gruppe und einer Kontrollgruppe
wurde unter Verwendung von ANOVA getestet. Die IC50(ED30)-Werte wurden aus der Gleichung für die logarithmisch-lineare
Regressionskurve der Konzentration (Dosis) gegen die prozentuale Hemmung
berechnet.
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Die
meisten Verbindungen, die in den im folgenden beschrie benen Arbeitsbeispielen
hergestellt wurden, wurden durch mindestens eines der oben beschriebenen
Verfahren getestet und zeigten IC50-Werte
von 0,001 μM
bis 3 μM
im Hinblick auf die Hemmung von COX-2 in entweder den Hunde- oder
humanen Tests.
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Die
COX-2-Selektivität
kann durch das Verhältnis
in Form des IC50-Werts der COX-1-Hemmung
zur COX-2-Hemmung bestimmt werden. Allgemein kann gesagt werden,
dass eine Verbindung, die ein COX-2/COX-1-Hemmverhältnis von
mehr als 5 zeigt, gute COX-2-Selektivität aufweist.
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Die
Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können auf oralen, parenteralen,
analen, bukkalen oder topischen Wegen an Säuger (die Menschen, Hunde,
Katzen, Pferde und Haustiere umfassen) verabreicht werden.
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Allgemein
werden diese Verbindungen am günstigsten
Menschen in Dosen im Bereich von 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht, obwohl Variationen in Abhängigkeit von dem Gewicht, Geschlecht
und dem Zustand des behandelten Subjekts, dem behandelten Krankheitszustand
und dem speziellen gewählten
Verabreichungsweg zwangsläufig
erfolgen. Jedoch wird eine Dosierungsmenge, die im Bereich von 0,1
mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag liegt, eine Einzel- oder Teildosierung am günstigsten bei
Menschen zur Behandlung der im vorhergehenden genannten Erkrankungen
verwendet.
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Diese
Verbindungen werden äußerst günstig an
die nichthumanen Säuger,
beispielsweise Hunde, Katzen, Pferde oder Haustiere, in einer Menge,
die als mg pro kg Körpergewicht
des Mitglieds pro Tag ausgedrückt
wird, im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20,0 mg/kg/Tag, üblicherweise
etwa 0,1 mg/kg bis etwa 12,0 mg/kg/Tag, zweckmäßigerweise etwa 0,5 mg/kg bis
etwa 10,0 mg/kg/Tag und vorzugsweise etwa 0,5 mg/kg bis etwa 8,0
mg/kg/Tag verabreicht.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination
mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Streckmitteln auf
einem der oben zuvor angegebenen Wege verabreicht werden, und eine
derartige Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen durchgeführt werden.
Insbesondere können
die neuen therapeutischen Mittel gemäß der Erfindung in einer breiten
Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden,
d.h. sie können
mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in
der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten
Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees,
Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren
Lösungen,
Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen
feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
sterile wässrige
Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel und
dgl. Außerdem
können
orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder
aromatisiert werden. Allgemein sind die therapeutisch wirksamen
Verbindungen dieser Erfindung in derartigen Dosierungsformen in
Konzentrationsmengen im Bereich von 5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise
10 bis 50 Gew.-%, vorhanden.
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Zur
oralen Verabreichung können
Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose,
Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, enthalten,
zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und
vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen
Silicaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon,
Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner
sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und
Talkum, für
Tablettierungszwecke häufig
sehr günstig.
Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen
Art können
auch als Füllstoffe
in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem
Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole
mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder
Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff
mit verschiedenen Süßungs- oder
Aromatisierungsmitteln, Farbmaterial oder Farbstoffen und, falls
gewünscht,
auch Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen
Kombinationen derselben, kombiniert werden.
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Eine
bevorzugte Zusammensetzung für
Hunde umfasst eine aufnehmbare flüssige perorale Dosierungsform,
die aus der Gruppe von einer Lösung,
Suspension, Emulsion, inversen Emulsion, einem Elixier, Extrakt,
einer Tinktur und einem Konzentrat ausgewählt ist, die optional dem Trinkwasser
des behandelten Hundes zuzusetzen ist. Jede dieser flüssigen Dosierungsformen
kann, wenn sie gemäß bekannter
Verfahren formuliert wird, entweder dem behandelten Hund direkt
verabreicht werden oder dem Trinkwasser des behandelten Hundes zugesetzt
werden. Die Flüssigkeitskonzentratform
wird andererseits so formuliert, dass sie zunächst einer gegebenen Menge
Wasser zugesetzt wird, wovon eine aliquote Menge zur direkten Verabreichung
an den Hund oder Zugabe zu dem Trinkwasser des Hundes entnommen
werden kann.
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Eine
bevorzugte Zusammensetzung stellt eine verzögerte, nachhaltige und/oder
gesteuerte Freisetzung des entzündungshemmenden
selektiven COX-2-Inhibitors bereit. Derartige bevorzugte Zusammensetzungen
umfassen alle derartigen Dosierungsformen, die ≥ 80% Hemmung der COX-2-Isozymaktivität ergeben und
zu einer Plasmakonzentration des Inhibi tors des mindestens dreifachen
Werts des COX-2-IC50-Werts über mindestens
4 h, vorzugsweise mindestens 8 h, bevorzugter mindestens 12 h, noch
bevorzugter mindestens 16 h, und noch bevorzugter mindestens 20
h und am stärksten
bevorzugt mindestens 24 h führen.
Vorzugsweise werden von den oben beschriebenen Dosierungsformen
diejenigen umfasst, die ≥ 80%
Hemmung der COX-2-Isozymaktivität
ergeben und zu einer Plasmakonzentration des Inhibitors des mindestens
5-fachen Werts des
COX-2-IC50-Werts über mindestens 4 h, vorzugsweise
mindestens 8 h, bevorzugter mindestens 12 h, noch bevorzugter mindestens
20 h und am stärksten
bevorzugt mindestens 24 h führen.
Noch bevorzugter werden die oben beschriebenen Dosierungsformen
umfasst, die ≥ 90%
Hemmung der COX-2-Isozymaktivität ergeben
und zu einer Plasmakonzentration des Inhibitors von mindestens dem
5-fachen Wert des COX-2-IC50-Werts über mindestens
4 h, vorzugsweise mindestens 8 h, bevorzugter mindestens 12 h, noch
bevorzugter mindestens 20 h und am stärksten bevorzugt mindestens
24 h führen.
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Zur
parenteralen Verabreichung können
Lösungen
einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder
Erdnussöl
oder in wässrigem
Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen können, falls nötig, in
geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel
kann zunächst
isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke
einer intravenösen
Injektion geeignet. Die öligen
Lösungen
sind für
Zwecke einer intraartikulären,
intramuskulären
und subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter
sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann bekannte pharmazeutische
Standardtechniken ohne weiteres erreicht. Ferner ist es auch möglich, die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen,
wenn entzündliche
Zustände
der Haut behandelt werden, und dies kann vorzugs weise mittels Cremes,
Gelees, Gelen, Pasten, Einreibemitteln und dgl. gemäß der pharmazeutischen
Standardpraxis erfolgen.
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Die
Verbindungen der Formel I können
auch in der Form von Suppositorien zur rektalen oder vaginalen Verabreichung
des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch
Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Streckmittel,
das bei Raumtemperatur (beispielsweise 10°C bis 32°C) fest ist, jedoch bei der
Rektumtemperatur flüssig
ist und im Rektum oder der Vagina unter Freisetzung des Wirkstoffs
schmilzt, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Polyethylenglykole,
Kakaobutter, ein Suppositorium und Wachs.
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Zur
bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten
oder Pastillen, die auf herkömmliche
Weise formuliert werden, erhalten.
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Zur
transdermalen Verabreichung können
transdermale Pflaster, die gemäß bekannter
Arzneimittelzufuhrtechnologie hergestellt werden, hergestellt und
auf die Haut eines zu behandelnden Säugers, vorzugsweise eines Menschen
oder Hundes, appliziert werden, wonach der Wirkstoff aufgrund von
dessen formulierten Löslichkeitseigenschaften
durch die Epidermis und in die Dermisschichten der Haut wandert,
wo er als Teil des allgemeinen Kreislaufs aufgenommen wird, wodurch
letztendlich eine systemische Verteilung des Wirkstoffs über einen
gewünschten
längeren
Zeitraum erhalten wird. Ebenfalls umfasst werden Implantate, die
unter der Epidermisschicht der Haut, d.h. zwischen der Epidermis
und der Dermis der Haut des behandelten Patienten platziert werden.
Ein derartiges Implantat wird entsprechend bekannten Prinzipien
und Materialien, die üblicherweise
bei dieser Zufuhrtechnologie verwendet werden, formuliert und kann derart
hergestellt werden, dass es eine gesteuerte, nachhaltige und/oder
verzögerte
Freisetzung des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf des Patienten
ergibt. Derartige subepidermale (subkutikuläre) Implantate ergeben die
gleiche Möglichkeit
einer Installation und Zufuhreffizienz wie transdermale Pflaster,
jedoch ohne die Beschränkung,
dass sie einem Abbau, einer Schädigung
oder zufälligen
Entfernung infolge des Freiliegens auf der obersten Schicht der
Haut des Patienten unterliegen.
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BEISPIELE
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Die
folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Diese detaillierten
Beschreibungen fallen in den Umfang der Erfindung und dienen als Beispiele
für die
oben beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil
der Erfindung bilden. Diese detaillierten Beschreibungen werden
nur zu Erläuterungszwecken
gegeben und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
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Die
Erfindung wird in den folgenden nicht beschränkenden Beispielen erläutert, wobei,
falls nicht anders angegeben, alle Arbeitsvorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur,
d.h. im Bereich von 18–25°C, durchgeführt wurden;
das Abdampfen eines Lösemittels
unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck
mit einem Bad von bis zu 60°C
durchgeführt
wurde; Reaktionen durch Dünnschichtchromatographie
(DC) und analytische Säulenflüssigchromatographie überwacht
wurden und Reaktionszeiten nur zur Erläuterung angegeben sind; die
angegebenen Schmelzpunkte (Fp) unkorrigiert sind (Polymorphie kann zu
unterschiedlichen Schmelzpunkten führen); die Struktur und Reinheit
aller isolierten Verbindungen durch mindestens eine der folgenden
Techniken sichergestellt wurde: DC (Merck Sili cagel 60 F-254 vorbeschichtete Platten),
Hochleistungsflüssigchromatographie
(HPLC) oder Massenspektrometrie. Flashsäulenchromatographie wurde unter
Verwendung von Merck Silicagel 60 (230–400 mesh ASTM) durchgeführt. Präparative
HPLC wurde unter Verwendung von Hewlett Packard 1100 Liquid Chromatography/Mass
Selektive Detector (LC/MSD) durchgeführt. Die Trennung erfolgte
auf einer Monochrom 5 μ CN-Säule PN 0509-250*212 von MetaChem
Technologies. Die Durchflussrate betrug 20 ml/min, wobei ein Gradient
von 0 bis 90% Isopropanol in n-Hexan gefahren wurde. Niedrigaufgelöste Massenspektraldaten
(EI) wurden auf einem Automass 120 (JEOL)-Massenspektrometer erhalten.
Flüssigchromatographiedaten
wurden auf einem Hewlett Packard 1100 Liquid Chromatography/Mass
Selektive Detector (LC/MSD) gewonnen. Die Analyse wurde auf einer
Luna C-18-Säule
der Abmessungen 3,0 × 150
mm durchgeführt.
Die Durchflussrate betrug 0,425 ml/min, wobei ein Gradient von 50%
0,1%-ige wässrige
Ameisensäure
und 50% Acetonitril bis 100% Acetonitril in 15 min gefahren wurde.
Der Ionisierungstyp für
den Massendetektor des Massenspektrophotometers war Elektrospray
bei atmosphärischem
Druck im Positivionmodus mit einer Fragmentorspannung von 50 V.
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SYNTHESEREAKTIONSSCHEMA
Herstellung
von 3-Thiomethylpyrazolen
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Verfahren:
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Beispiel 1
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1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
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Ein
Gemisch aus dem 2-Hydrazinο-5-methylsulfonylpyridin
(180 mg, 0,81 mmol) und 1-Benzoyl-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen (201 mg,
0,81 mmol) in wasserfreiem Methanol wurde über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt.
Die gebildete Lösung
wurde auf Raumtemperatur gekühlt,
mit Wasser (25 ml) verdünnt
und mit Ethylacetat (2 × 25
ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Chromatographie
des Gemischs führte
zur Isolierung des gewünschten
Produkts (26 mg, 9%) in der Form eines weißen Feststoffs.
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Die
folgenden Beispiele wurden durch ein zu dem von Beispiel 1 analoges
Verfahren mit Ausnahme des Angegebenen hergestellt. LC bezeichnet
die Flüssigchromatographieelutionszeit
(min) und MS bezeichnet Massenspektrumpeaks (AMU). Die speziellen
Vorrichtungs- und Datensammlungsparameter sind wie im vorhergehenden
definiert.
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Beispiel 2
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5-(4-Chlor-phenyl)-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
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Die
Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch
1-(4-Chlorbenzoyl)-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen anstelle von 1-Benzoyl-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen verwendet
wurde. Chromatographie des Gemischs führte zur Isolierung des gewünschten
Produkts (45 mg, 24%) in der Form eines weißen Feststoffs.
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Beispiel 3
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1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-5-p-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
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Die
Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch
1-(4-Methyl-benzoyl)-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen anstelle von 1-Benzoyl-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen verwendet
wurde. Chromatographie des Gemischs führte zur Isolierung des gewünschten
Produkts (24 mg, 14%) in der Form eines blassweißen Feststoffs.
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Beispiel 4
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1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-5-thiophen-1H-pyrazol-4-carbonitril
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Die
Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch
1-(Thiophen-2-carbonyl)-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen anstelle von 1-Benzoyl-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen verwendet wurde.
Chromatographie des Gemischs führte
zur Isolierung des gewünschten
Produkts (53 mg, 30%) in der Form eines weißen Feststoffs.
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Beispiel 5
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1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-5-m-tolyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
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Die
Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch
1-(3-Methyl-benzoyl)-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen anstelle von 1-Benzoyl-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen verwendet
wurde. Chromatographie des Gemischs führte zur Isolierung des gewünschten
Produkts (8 mg, 4,4%) in der Form eines blassweißen Feststoffs.
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Beispiel 6
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5-(3-Chlor-phenyl)-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
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Die
Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch
1-(3-Chlorbenzoyl)-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen anstelle von 1-Benzoyl-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen verwendet
wurde. Chromatographie des Gemischs führte zur Isolierung des gewünschten
Produkts (8 mg, 4,3%) in der Form eines weißen Feststoffs.
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Beispiel 7
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1-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfonyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
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Die
Titelverbindung wurde durch Umsetzen der Verbindung von Beispiel
1 mit Meta-chlorperbenzoesäure
hergestellt.
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Beispiel 8
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5-Furan-2-yl-1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-3-methylsulfanyl-1H-pyrazol-4-carbonitril
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Die
Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch
1-(Furan-2-oyl)-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen anstelle von 1-Benzoyl-2,2-bis(methylthio)-1-cyanoethen verwendet
wurde. Chromatographie des Gemischs führte zur Isolierung des gewünschten
Produkts in der Form eines weißen
Feststoffs.
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Die
chemischen Strukturen und Molekulargewichte der obigen Beispiele
1–8 sind
im folgenden in der Tabelle 2 als Tabelle angegeben.
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m 0, 1 oder 2 bedeutet, m vorzugsweise gleich 2 ist;
besitzt; worin X, Y oder Z jeweils unabhängig voneinander CR7 oder N sein können und mindestens eines von X, Y oder Z N sein muss (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formeln A1 (worin X CR7 oder N ist, Y CH ist und Z N ist), A2 (worin X CR7 oder N ist, Y CH ist und Z N ist), A3 (worin X CH ist, Y N ist und Z N ist), A4 (worin X N ist, Y N ist und Z N ist), A5 (worin X N ist, Y N ist und Z N ist) und A6 (worin X N ist, Y N ist und Z CH ist)), insbesondere die Verbindungen der Formel I (d.h. eine Verbindung jeweils der Formeln IA1–IA6):
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II, worin L1 eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel M-R3, worin M ein Kation, wie Natrium, ist, in einem Lösemittel hergestellt werden. In der im vorhergehenden genannten Reaktion wird das L1 durch das R3 ersetzt. Eine geeignete Abgangsgruppe L1 umfasst Halogen, wie Brom oder Chlor, oder (C1-C6)Alkylsulfonat, wie Methylsulfonat. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann unter neutralen oder basischen Bedingungen durch dem Fachmann geläufige Verfahren durchgeführt werden. Geeignete Lösemittel umfassen einen Alkohol (wie Methanol oder Ethanol), Di(C1-C6)alkylether (wie Diethylether), halogenierte Lösemittel (wie Methylenchlorid) oder Dimethylformamid (DMF). Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 120°C, vorzugsweise von etwa 25°C bis etwa 50°C, durchgeführt werden. Diese Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 72 h, vorzugsweise etwa 24 h, durchgeführt werden.
die allgemeine Formel
besitzt, worin X, Y oder Z jeweils CR7 oder N sein können und mindestens eines von X, Y oder Z N sein muss, wie oben definiert wurde, hergestellt werden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel V (d.h. eine Verbindung der jeweiligen Formeln VA1–VA6):
mit einer Verbindung der Formel IV unter sauren, neutralen oder basischen Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder eines Säuresalzes der Verbindung der Formel V in einem Lösemittel umgesetzt werden. Geeignete Säuren umfassen Salzsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure. Geeignete Säuresalze umfassen Natriumacetat. Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Geeignete Lösemittel umfassen einen Alkohol, wie Ethanol, Trifluorethanol, Methanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol; Dimethylsulfoxid (DMSO), DMF, N,N-Dimethylacetamid (DMA), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), Henzol, Toluol, Chloroform oder Gemische derselben, zweckmäßigerweise einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise bei etwa 80°C bis etwa 100°C oder bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt werden. Diese Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 72 h, vorzugsweise etwa 24 h, durchgeführt werden.
worin L3 eine Abgangsgruppe ist, mit Hydrazin (vorzugsweise wasserfreiem Hydrazin) in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt werden. Geeignete L3-Abgangsgruppen umfassen Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Geeignete Lösemittel umfassen einen Alkohol (wie Ethanol, Methanol, Propanol oder Butanol), DMSO, DMF, DMA oder NMP, zweckmäßigerweise einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise etwa 80°C. bis etwa 100°C oder bei etwa der Rückflusstemperatur des bei dieser Reaktion verwendeten Lösemittels durchgeführt werden. Diese Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 72 h, vorzugsweise etwa 1 h bis etwa 24 h, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Produkt als Salz, beispielsweise als Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz, vorzugsweise Hydrochloridsalz, isoliert.
einen Heterocyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe von
m 0, 1 oder 2 bedeutet; X CR7 oder N bedeutet; R1 Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C1-C6)Alkylthio, (C6-C10)Arylthio, (C2-C9)Heteroarylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2- oder (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- bedeutet; wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen von R1, wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Cyano, Mepcapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy; R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R3 (C1-C6)Alkylthio, (C3-C7)Carbocyclylthio, (C6-C10)Arylthio, (C2-C9)Heteroarylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O), (C6-C10)Aryl-S(=O), (C2-C9)Heteroaryl-S(=O), (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C6-C10)Aryl-SO2-, (C2-C9)Heteroaryl-SO2-, (C1- C6)Alkyl-SO2-amino, (C3-C7)Carbocyclyl-SO2-amino, (C6-C10)Aryl-SO2-amino, (C2-C9)Heteroaryl-SO2-amino, Amino-SO2-, N-(C1-C6)Alkylamino-SO2-, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino-SO2-, N-(C3-C7)Carbocyclylamino-SO2-, N-(C6-C10)Arylamino-SO2-, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino-SO2-, N-(C2-C9)Heteroarylamino-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6 Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino oder N-(C2-C9)Heteroarylamino bedeutet; wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen von R3, wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amino, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy; R4 (C1-C6)Alkyl, das optional mit Hydroxy oder einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, bedeutet; R5 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, (C1-C6)Alkyk, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, Cyano, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, Hydroxy carbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C7)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido oder (C1-C6)Alkylthio bedeutet; wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen von R5, wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe von: (a) Phenyl, das optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2- C9)Heteroarylamino, Amino, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; (b) Phenyl, das mit einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring kondensiert ist; wobei entweder das Phenyl oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring optional pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; (c) Phenyl, das mit einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis zwei Ringheteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, kondensiert ist; wobei entweder das Phenyl oder das ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist; wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; (d) einem (3- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der optional ein oder zwei Doppelbindungen enthält; wobei der (3- bis 7-gliedrige) Carbocyclusrest auch optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amino, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; (e) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der mit einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring kondensiert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei entweder der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amino, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; (f) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusrest, der mit einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis zwei Ringheteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, kondensiert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusrest optional ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei entweder der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus rest oder das ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist; wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; (g) einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis vier Ringheteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -O- und -S- bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei das (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N- (C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; (h) einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocycylyl, das ein bis zwei Ringheteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei das gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl mit einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring kondensiert ist; wobei entweder der gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring optional pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist; wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C1-C6)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; und (i) einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis zwei Ringheteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei das gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl mit einem gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclyl, das ein bis zwei Ringheteroatome enthält, die unabhängig voneinander aus der aus -N=, -NR2-, -S- und -O- bestehenden Gruppe ausgewählt sind, kondensiert ist; wobei entweder das gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl oder das ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclyl optional pro Ring mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist; wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Nitro, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)-, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und (C2-C9)Heterocyclyl; wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen von R6 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) oder (i), wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy; R7 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, das optional mit einem bis drei Halogenatomen substituiert ist, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, Cyano, Formyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkylcarbonyloxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, N-(C1-C6)Alkoxyamido, Nitro oder (C1-C6)Alkylthio bedeutet; wobei jede der (C1-C6)Alkylgruppen von R7, wo immer sie auftritt, optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Carbocyclyl, (C1-C6)Alkoxy, Carbonyl, Formyl, Formamidyl, (C1-C6)Alkylcarbonyl, Cyano, Nitro, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Amino, N-(C1-C6)Alkylamino, N,N- [(C1-C6)Alkyl]2amino, N-(C3-C7)Carbocyclylamino, N-(C6-C10)Arylamino, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamino, N-(C2-C9)Heteroarylamino, Amido, N-(C1-C6)Alkylamido, N,N-[(C1-C6)Alkyl]2amido, N-(C6-C10)Arylamido, N-(C1-C6)Alkyl-N-(C6-C10)arylamido, (C1-C6)Alkoxyamido, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryloxy, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryloxy, (C2-C9)Heteroarylcarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkylcarbonyl-N(R2)- und (C1-C6)Alkylcarbonyloxy; und ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
