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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft 5-Heteroatom-substituierte Pyrazole,
Verfahren zur Behandlung und pharmazeutische Zusammensetzungen zur
Behandlung von Cyclooxygenase-vermittelten
Erkrankungen, wie Arthritis, Neurodegeneration und Kolonkrebs, bei
Säugern,
vorzugsweise Menschen, Hunden, Katzen oder Nutztieren.
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Sulfonylpyrazole
sind bei der Behandlung von Cyclooxygenase(COX)-vermittelten Erkrankungen,
wie Arthritis, Neurodegeneration und Kolonkrebs, bei Säugern, vorzugsweise
Menschen, Hunden, Katzen oder Nutztieren verwendbar. Zwei Formen
von COX sind nun bekannt, eine konstitutive Isoform (COX-1) und
eine induzierbare Isoform (COX-2), deren Expression an Stellen einer
Entzündung
hochreguliert wird (J. R. Vane, Mitchell et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 1994, 91, 2046). COX-1 scheint eine physiologische Rolle
zu spielen und für
gastrointestinalen und renalen Schutz verantwortlich zu sein. Andererseits
scheint COX-2 eine pathologische Rolle zu spielen und es wird angenommen,
dass es die bei Entzündungszuständen vorhandene
vorherrschende Isoform ist. Die therapeutische Verwendung herkömmlicher
COX-Inhibitoren ist aufgrund von arzneimittelassoziierten Nebenwirkungen,
die eine lebensbedrohliche Ulzeration und Nierentoxizität umfassen, beschränkt. Verbindungen,
die selektiv COX-2 hemmen, würden
entzündungshemmende
Wirkungen ohne die mit einer COX-1-Hemmung verbundenen nachteiligen
Nebenwirkungen ausüben.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind selektive COX-2-Inhibitoren.
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Eine
Vielzahl von Sulfonylpyrazolen, die COX hemmen, wurden in den Patentveröffentlichungen
WO 97/11704, WO 01/40216,
EP
1104758 ,
EP 1104759 und
EP 1104760 , US Non-Provisional
Patent Application Nr. 09/798 752, eingereicht am 2. März 2001;
und US Non-Provisional Patent Application Nr. 09/824 550, eingereicht
am 2. April 2001, beschrieben.
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Gleichzeitig
mit der vorliegenden Anmeldung wurden am 2. November 2001 die United
States Provisional Applications mit dem Titel "Hydrazinyl and Nitrogen Oxide Pyrazoles"; "Heterocyclo-Alkylsulfonyl
Pyrazoles"; "5-Heterocyclo-Pyrazoles"; und "5-(Alkylidene-Cycloalkyl)-
and 5-(Alkylidene-Hetercyclyl)-Pyrazoles", die bestimmte Pyrazol-COX-2-Inhibitoren betreffen,
eingereicht. Die genannten Anmeldungen werden hier in ihrer Gesamtheit
durch Inbezugnahme aufgenommen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I:
oder die pharmazeutisch akzeptablen
Salze derselben;
worin der Ring der Formel (R
5)-A-(SO
mR
4) aus der aus
bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist;
m 0, 1 oder 2 ist;
X >CR
5 oder >N bedeutet;
R
1 einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe
von H, -NO
2, -CN, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkyl-SO
2-, (C
6-C
10)Aryl-SO
2-, H-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-, (C
1-C
9)Heteroaryl-(C=O)-, (C
1-C
9)Heterocyclyl-(C=O)-, H
2N-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-NH-(C=O)-, [(C
6-C
10)Aryl]-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]-[((C
6-C
10)aryl)-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- oder (C
1-C
6)Alkyl-O-NH-(C=O)-
ausgewählt
ist;
R
2 einen Rest bedeutet, der aus
der Gruppe von H, -NO
2, -CN, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl, (C
6-C
10)Aryl,
(C
1-C
9)Heteroaryl,
(C
1-C
9)Heterocyclyl,
(C
1-C
6)Alkyl-O-, (C
3-C
7)Cycloalkyl-O-, (C
6-C
10)Aryl-O-, (C
1-C
9)Heteroaryl-O-, (C
1-C
9)Heterocyclyl-O-, H-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-,
(C
3-C
7)Cycloalkyl-(C=O)-, (C
6-C
10)Aryl-(C=O)-,
(C
1-C
9)Heteroaryl-(C=O)-, (C
1-C
9)Heterocyclyl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C
3-C
7)Cycloalkyl-O-(C=O)-,
(C
6-C
10)Aryl-O-(C=O)-, (C
1-C
9)Heteroaryl-O-(C=O)-,
(C
1-C
9)Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-,
(C
3-C
7)Cycloalkyl-(C=O)-O-,
(C
6-C
10)Aryl-(C=O)-O-,
(C
1-C
9)Heteroaryl-(C=O)-O-, (C
1-C
9)Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C
3-C
7)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C
6-C
10)Aryl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
9)Heteroaryl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
9)Heterocyclyl-(C=O)-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
3-C
7)Cycloalkyl-NH-,
[(C
3-C
7)Cycloalkyl]
2-N-, [(C
6-C
10)Aryl]-NH-,
[(C
6-C
10)Aryl]
2-N-, [(C
1-C
6)Alkyl]-[((C
6-C
10)aryl)-N]-,
[(C
1-C
9)Heteroaryl]-NH-,
[(C
1-C
9)Heteroaryl]
2-N-,
[(C
1-C
9)Heterocyclyl]-NH-,
[(C
1-C
9)Heterocyclyl]
2-N-, H
2N-(C=O)-,
HO-NH-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-NH-(C=O)-,
[(C
3-C
7)Cycloalkyl]-NH-(C=O)-, [(C
3-C
7)Cycloalkyl]
2-NH-(C=O)-,
[(C
6-C
10)Aryl]-NH-(C=O)-,
[(C
6-C
10)Aryl]
2-NH-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]-[((C
6-C
10)aryl)-N]-(C=O)-,
[(C
1-C
9)Heteroaryl]-NH-(C=O)-, [(C
1-C
9)Heteroaryl]
2-NH-(C=O)-, [(C
1-C
9)Heterocyclyl]-NH-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-S- und (C
1-C
6)Alkyl, das optional mit einem -OH-Substituenten
oder einem bis vier Fluorsubstituenten substituiert ist, ausgewählt ist;
B
-O-, -S-, -SO-, -SO
2- oder R
6-N-
bedeutet;
R
3 einen Rest bedeutet, der
aus der Gruppe von (C
1-C
6)Alkyl,
(C
6-C
10)Aryl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
(C
1-C
9)Heteroaryl
und (C
1-C
9)Heterocyclyl ausgewählt ist;
wobei jeder der
(C
1-C
6)Alkyl-, (C
6-C
10)Aryl-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-,
(C
1-C
9)Heteroaryl-
oder (C
1-C
9)Heterocyclylreste
von R
3 optional mit einem bis drei Substituenten
substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, -NH
2, -OH, -CN, -NO
2, -OCF
3, -CF
3, (C
1-C
6)Alkyl,
(C
2-C
6)Alkenyl,
(C
2-C
6)Alkinyl, (C
6-C
10)Aryl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
(C
1-C
9)Heteroaryl,
(C
1-C
9)Heterocyclyl,
(C
1-C
6)Alkyl-O-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-O-, (C
6-C
10)Aryl-O-, (C
1-C
9)Heteroaryl-O- und (C
1-C
9)Heterocyclyl-O- ausgewählt sind;
wobei jeder
der (C
1-C
6)Alkyl-,
(C
6-C
10)Aryl-, (C
3-C
10)Cycloalkyl-,
(C
1-C
9)Heterocyclyl-
oder (C
1-C
9)Heteroaryl-Substituenten
von R
3 optional mit einer bis drei Einheiten
substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
von Halogen, -NH
2, HO-, (C
1-C
6)Alkyl-O-, (C
1-C
6)Alkyl, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, -CN, -NO
2,
-OCF
3 und -CF
3 ausgewählt sind;
wobei
jeder der -NH
2-Substituenten optional mit
einer bis zwei Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander
aus der Gruppe von (C
1-C
6)Alkyl,
(C
6-C
10)Aryl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
(C
1-C
9)Heterocyclyl
und (C
1-C
9)Heteroaryl
ausgewählt
sind, wobei diese Einheiten optional mit einer oder zwei Untereinheiten
substituiert sind, die unabhängig
voneinander aus der Gruppe von Halogen, -NH
2,
HO-, (C
1-C
6)Alkyl-O-, (C
1-C
6)Alkyl, -OCF
3 und
-CF
3 ausgewählt sind;
R
4 einen
Rest bedeutet, der aus der Gruppe von (C
1-C
6)Alkyl-NH-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
3-C
7)Cycloalkyl-NH-, (C
6-C
10)Aryl-NH-,
(C
1-C
9)Heteroaryl-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C
3-C
7)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C
6-C
10)Aryl-(C=O)-NH-, (C
1-C
9)Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C
3-C
7)Cycloalkyl-O-(C=O)-NH-, (C
6-C
10)Aryl-O-(C=O)-NH-, (C
1-C
9)Heteroaryl-O-(C=O)-NH-, (C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-NH-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-NH-(C=O)-NH-, (C
3-C
7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-NH-,
(C
6-C
10)Aryl-NH-(C=O)-NH-, (C
1-C
9)Heteroaryl-NH-(C=O)-NH-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-HC=N-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2N-HC=N- und (C
6-C
10)Aryl-NH-HC=N- ausgewählt ist;
R
5 einen
Rest bedeutet, der aus der Gruppe von H, Halogen, -OH, (C
1-C
6)Alkyl-O-, (C
2-C
6)Alkenyl, (C
2-C
6)Alkinyl, (C
3-C
7)Cycloalkyl, -CN, H-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-(C=O)-O-,
HO-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-, [(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-, (C
3-C
7)Cycloalkyl-NH-,
(C
6-C
10)Aryl-NH-, [(C
1-C
6)Alkyl]-[((C
6-C
10)aryl)-N]-, (C
1-C
9)Heteroaryl-NH-, H
2N-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C
1-C
6)Alkyl]
2-NH-(C=O)-, (C
6-C
10)Aryl-(C=O)-, [(C
1-C
6)Alkyl]-[((C
6-C
10)aryl)-N]-(C=O)-,
(C
1-C
6)Alkyl-O-NH-(C=O)-, (C
1-C
6)Alkyl-S- und (C
1-C
6)Alkyl, das optional
mit einem bis vier Fluoratomen substituiert ist, ausgewählt ist; und
R
6 einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe
von H, (C
1-C
6)Alkyl,
(C
6-C
10)Aryl, (C
3-C
10)Cycloalkyl,
(C
1-C
9)Heteroaryl
und (C
1-C
9)Heterocyclyl
ausgewählt
ist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze
von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze,
d. h. pharmakologisch akzeptable Anionen enthaltende Salze, wie
die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-,
Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-,
sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-,
Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-,
Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze,
bilden.
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Die
Erfindung betrifft ferner Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen
Basen, die als Reagentien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler
Basesalze der Verbindungen der Formel I, die saurer Natur sind,
verwendet werden können, sind
diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit derartigen Verbindungen
bilden. Diese nichttoxischen Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein,
diejenigen, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen
(beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallionen (beispielsweise
Calcium und Magnesium), abgeleitet sind, Ammoniumsalze oder Additionssalze wasserlöslicher
Amine, wie N-Methylglucamin (Meglumin), und die Niederalkanolammonium-
und andere Basesalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere (beispielsweise
cis- und trans-Isomere) und alle optischen Isomere von Verbindungen
der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere) sowie racemische,
diastereomere und andere Gemische derartiger Isomere.
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Die
Verbindungen der Erfindung existieren auch in unterschiedlichen
tautomeren Formen. Die vorliegende Erfindung betrifft alle Tautomere
der Formel I.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
olefinähnliche
Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen vorhanden sind,
existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und
als Gemische derselben.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
olefinähnliche
Doppelbindungen enthalten. Wenn derartige Bindungen vorhanden sind,
existieren die Verbindungen der Erfindung als cis- und trans-Konfigurationen und
als Gemische derselben. Falls nicht anders angegeben, bezieht sich
der Ausdruck "funktionelle
Gruppe" auf einen "Rest", "Substituenten", eine "Einheit" oder "Untereinheit" der im folgenden
angegebenen Definition. Der Ausdruck "subfunktionelle Gruppe" bezieht sich auf
einen "Substituenten", eine "Einheit" oder "Untereinheit" gemäß der folgenden
Definition.
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Falls
nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "Rest" oder "Reste" auf ein individuelles
Mitglied einer Variablen (R1, R2,
R3 und dgl.) der Verbindung der Formel I
(beispielsweise bedeutet "R1 ist ein Rest, der aus der aus H und (C1-C6)Alkyl bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist", dass R1 entweder ein H-Rest oder ein (C1-C6)Alkylrest sein
kann).
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Falls
nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "Substituent" oder "Substituenten" auf die Substitution
von mindestens einem Atom eines Rests, wobei der Ausdruck "Rest" wie oben definiert
ist, durch ein anderes Atom oder eine Gruppe von Atomen. Beispielsweise
kann ein (C1-C6)Alkyl-Substituent
ein Wasserstoffatom eines R1-(C6-C10)Arylrests
ersetzen bzw. substituieren.
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Falls
nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "Einheit" oder "Einheiten" auf die Substitution von
mindestens einem Atom eines Substituenten, wobei der Ausdruck "Substituent" wie oben definiert
ist, durch ein anderes Atom oder eine Gruppe von Atomen. Beispielsweise
kann eine (C1-C6)Alkyleinheit
eines speziellen Substituenten (beispielsweise (C1-C6)Alkyl-, (C6-C10)Aryl- oder (C3-C8)Cycloalkyl-Substituent) ein Wasserstoffatom
dieses Substituenten ersetzen.
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Falls
nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "Untereinheit" oder "Untereinheiten" auf die Substitution
von mindestens einem Atom einer Einheit, wobei der Ausdruck "Einheit" wie oben definiert
ist, durch ein anderes Atom oder eine Gruppe von Atomen. Beispielsweise
kann eine (C1-C6)Alkyl-Untereinheit
einer speziellen Einheit (beispielsweise (C1-C6)Alkyl-, (C6-C10)Aryl- oder (C3-C8)Cycloalkyl-Einheit) ein Wasserstoffatom dieser
Einheit ersetzen.
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Falls
nicht anders angegeben, können
der Ausdruck "(C1-C6)Alkyl" sowie
die (C1-C6)Alkyl-Komponente anderer
hier angegebener Ausdrücke
(beispielsweise die "(C1-C6)Alkyl-Komponente von (C1-C6)Alkyl-O-) linear
oder verzweigt sein (beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, Isobutyl,
sek-Butyl, tert-Butyl), wobei jede der funktionellen (C1-C6)Alkylgruppen, wenn sie vorhanden sind,
optional pro (C1-C6)Alkyl-Komponente
mit einer bis drei subfunktionellen Gruppen substituiert sein kann,
die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe von Fluor, -OH, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C1-C6)Alkyl-O-, Oxo, H-(C=O)-, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-, -CN, -NO2,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-,
(C6-C10)Aryl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-, (C1-C9)Heteroaryl-NH-, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-, H2N-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
[(C6-C10)Aryl]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-NH-(C=O)-, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl,
(C6-C10)Aryl-O-,
(C1-C9)Heteroaryl-O-,
(C1-C9)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-(C1-C6)alkyl-NH und
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-.
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Falls
nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
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Falls
nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "(C2-C6)Alkenyl" funktionelle Gruppen
aus einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung, die,
ohne hierauf beschränkt
zu sein, Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), Isopropenyl, 2-Methyl-1-propenyl,
1-Butenyl oder 2-Butenyl umfassen.
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Falls
nicht anders angegeben, wird der Ausdruck "(C2-C6)Alkinyl" hier
so verwendet, dass er funktionelle Gruppen aus einer geraden oder
verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
mit einer Dreifachbindung umfasst, die, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Ethinyl (-C≡C-H),
Propinyl (-CH2-C≡C-H oder -C≡C-CH3) oder Butinyl (-CH2CH2-C≡C-H oder
-CH2-C≡C-CH3 oder -C≡C-CH2CH3) umfassen.
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Falls
nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck "(C3-C7)Cycloalkyl" auf funktionelle Gruppen aus einem
mono- oder bicyclischen
carbocyclischen Ring, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl,
Bicyclo[3.2.1]octanyl und Bicyclo[5.2.0]nonanyl umfassen; wobei
das (C3-C7)Cycloalkyl
optional 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten kann, wobei es, ohne
hierauf beschränkt
zu sein, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl umfassen
kann.
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Falls
nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "(C6-C10)Aryl" aromatische funktionelle
Gruppen, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Indanyl,
wobei das "(C6-C10)Aryl an einem beliebigen Ringkohlenstoffatom
optional mit einer bis zwei subfunktionellen Gruppen pro Ring substituiert
ist, wobei die subfunktionellen Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe von Halogen, -OH, -CN, -SH, HO-(C=O)-, -NO2, (C1-C6)Alkyl,
(C2-C6)Alkenyl,
(C2-C6)Alkinyl,
(C3-C7)Cycloalkyl,
(C6-C10)Aryl, (C1-C9)Heteroaryl, (C1-C9)Heterocyclyl, (C1-C6)Alkyl-O-, -OCF3,
(C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)Alkyl-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-,
(C6-C10)Aryl-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-, (C1-C9)Heteroaryl-NH, (C1-C10)Heterocyclyl-NH-, H2N-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
[(C6-C10)Aryl]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl][((C6- C10)aryl)-N]-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-HN-(C1-C6)alkyl-NH, H-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-.
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Falls
nicht anders angegeben, besitzt der Ausdruck "[(C
1-C
6)Alkyl]-[((C
6-C
10)aryl)-N]-" die folgende Struktur:
wobei der Ausdruck " (C
1-C
6)Alkyl" und
der Ausdruck " (C
6-C
10)Aryl" wie
oben definiert sind.
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Falls
nicht anders angegeben, besitzt der Ausdruck "[(C
1-C
6)Alkyl]-[((C
6-C
10)aryl)-N]-(C=O)-" die folgende Struktur:
wobei der Ausdruck "(C
1-C
6)Alkyl" und
der Ausdruck "(C
6-C
10)Aryl" wie
oben definiert sind.
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Falls
nicht anders angegeben, bezeichnet der Ausdruck "Oxo" =O.
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Falls
nicht anders angegeben, bezeichnet der Ausdruck
"[(C
1-C
6)Alkyl]-NH-HC=N-"
wobei der Ausdruck "(C
1-C
6)Alkyl" wie
oben definiert ist.
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Falls
nicht anders angegeben, bezeichnet der Ausdruck "[(C
1-C
6)Alkyl]
2-N-HC=N-"
wobei der Ausdruck "(C
1-C
6)Alkyl" wie
oben definiert ist.
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Falls
nicht anders angegeben, bezeichnet der Ausdruck "[(C
6-C
10)Aryl]-NH-HC=N-"
wobei der Ausdruck "(C
6-C
10)Aryl" wie
oben definiert ist.
-
Falls
nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "(C1-C9)Heteroaryl" aromatische oder
multicyclische funktionelle Gruppen, wobei mindestens ein Ring der
funktionellen Gruppen aromatisch ist, wobei die aromatischen oder
multicyclischen funktionellen Gruppen ein oder mehrere Heteroatome
enthalten, die aus der aus O, S und N bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
Die funktionellen (C1-C9)Heteroarylgruppen
können auch
optional mit einer oder mehreren subfunktionellen Oxogruppen substituiert
sein. Beispiele für
funktionelle Heteroarylgruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein,
Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzofurazanyl, 2H-1-Benzopyranyl,
Benzothiadiazin, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzothiophenyl,
Benzoxazolyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furazanyl, Furopyridinyl, Furyl,
Imidazolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isoindolyl,
Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isox azolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl,
Oxazolyl, Phthalazinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl,
Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Triazinyl und Triazolyl,
wobei das (C1-C10)Heteroaryl optional
an beliebigen Atomen mit der Fähigkeit
zur Bildung einer weiteren Bindung mit einer oder zwei subfunktionellen
Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen,
-CN, -OH, (C1-C6)Alkyl,
Perfluor(C1-C6)alkyl,
Perfluor(C1-C6)alkyl-O-,
(C1-C6)Alkyl-O- und (C3-C8)Cycloalkyl-O- ausgewählt sind. Falls nicht anders
angegeben, können
die vorhergehenden funktionellen (C1-C9)Heteroarylgruppen
C-gebunden oder N-gebunden sein, wenn dieses möglich ist. Beispielsweise kann
Pyrrolyl Pyrrol-1-yl
(N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein.
-
Falls
nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "(C1-C9)Heterocyclyl" eine cyclische funktionelle Gruppe,
die 1 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, die aus der
aus N, O und S bestehenden Gruppe ausgewählt sind, enthält. Die
funktionellen Heterocyclylringgruppen können auch optional durch Oxo,
-CN, -OH, (C1-C6)Alkyl,
Perfluor(C1-C6)alkyl, Perfluor(C1-C6)alkyl-O-, (C1-C6)Alkyl-O- und
(C3-C8)Cycloalkyl-O- substituiert sein, wenn dies
möglich
ist. Beispiele für
die cyclischen funktionellen Gruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein,
3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]-heptanyl, Azetidinyl,
Dihydrofuranyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl,
1,4-Dithianyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydropyrimidin, Imidazolidinyl,
Imidazolinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Piperazinyl,
Piperidinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyrazolidinyl, Pydrazolinyl,
Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Chinolizinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl,
1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiomorphonolinyl, Thioxanyl
oder Trithianyl. Falls nicht anders angegeben, kann das vorhergehende
Heterocyclyl C-gebunden oder
N-gebunden sein, wenn dies möglich
ist. Beispielsweise kann Piperidinyl Piperidin-1-yl (N-gebunden) oder
Piperidin-4-yl (C-gebunden) sein.
-
In
einer Ausführungsform
der Erfindung ist R4 ein Rest, der aus der
aus (C1-C6)Alkyl-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-,
(C6-C10)Aryl-NH-,
(C1-C9)Heteroaryl-NH- bestehenden Gruppe
ausgewählt
ist; zweckmäßigerweise
aus der aus (C1-C6)Alkyl-NH-
und (C3-C7)Cycloalkyl-NH-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist; vorzugsweise aus der aus Methyl-NH-, Ethyl-NH-, Cyclopropyl-NH-, Cyclopentyl-NH-
und Cyclohexyl-NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R4 ein Rest, der aus der
aus (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C3-C7)Cycloalkyl-(C=O)-NH-,
(C6-C10)Aryl-(C=O)-NH-
und (C1-C9)Heteroaryl-(C=O)-NH-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist; vorzugsweise aus der aus (C1-C6)Alkyl- (C=O)-NH- und (C6-C10)Aryl-(C=O)-NH-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist; vorzugsweise Phenyl-(C=O)-NH- ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R4 ein Rest, der aus der
aus (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-,
(C3-C7)Cycloalkyl-O-(C=O)-NH-, (C6-C10)Aryl-O-(C=O)-NH- und (C1-C9)Heteroaryl-O-(C=O)-NH-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist; zweckmäßigerweise
aus der aus (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH- und (C6-C10)Aryl-O-(C=O)-NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
vorzugsweise Methyl-O-(C=O)-NH- ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R4 ein Rest, der aus der
aus (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O)-NH-,
(C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-NH-, (C6-C10)Aryl-NH-(C=O)-NH- und [(C1-C9)Heteroaryl]-NH-(C=O)-NH- bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
vorzugsweise aus der aus [(C1-C6)Alkyl]-NH-(C=O)-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O)-NH- und [(C6-C10)Aryl]-NH-(C=O)-NH- bestehenden Gruppe
ausgewählt
ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R4 ein Rest, der aus der
aus (C1-C6)Alkyl-NH-HC=N-,
[(C1-C6)Alkyl]2N-HC=N-
und (C6-C10)Aryl-NH-HC=N-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist; vorzugsweise aus der aus ([C1-C6)Alkyl]-NH-HC=N-,
[(C1-C6)Alkyl]2N-HC=N- und [(C6-C10)Aryl]-NH-HC=N-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R4 ein Rest, der aus der
aus (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-NH- und
[(C1-C6)Alkyl]-NH-HC=N- bestehenden Gruppe
ausgewählt
ist; vorzugsweise aus der aus Methyl-C=O)-NH-, Ethyl-(C=O)-NH-,
sek-Butyl-(C=O)-NH-, Isobutyl-(C=O)-NH-, tert-Butyl-(C=O)-NH-, Methyl-O-(C=O)-NH-, Ethyl-O-(C=O)-NH-,
sek-Butyl-O-(C=O)-NH-, Isobutyl-O-(C=O)-NH-, tert-Butyl-O-(C=O)-NH-, Methyl-NH-,
Ethyl-NH-, sek-Butyl-NH-, Isobutyl-NH-, tert-Butyl-NH-, Methyl-NH-HC=N- und Ethyl-NH-HC=N-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist B -O-.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist B -S-, -SO- oder -SO2-.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist B -SO2-.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist B R6-N-, wobei R6 vorzugsweise H oder Methyl ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R3 ein Rest, der aus der
aus (C1-C6)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl
und (C1-C9)Heterocyclyl
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R3 ein (C1-C6)Alkylrest, der vorzugsweise aus der aus
Methyl, Ethyl, sek-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl bestehenden Gruppe
ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R3 ein (C3-C10)Cycloalkylrest, der vorzugsweise aus der
aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R3 ein (C1-C9)Heterocyclylrest, der vorzugsweise aus
der aus Tetrahydrofuran-1-yl und Tetrahydropyran-1-yl bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
besitzt der Ring der Formel (R
5)-A-(SO
mR
4) die Formel
vorzugsweise A2, worin X >CR
5 bedeutet,
wobei R
5 vorzugsweise H ist und m 0, 1 oder
2 ist, vorzugsweise m 2 ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
besitzt der Ring der Formel (R
5)-A-(SO
mR
4) die Formel
worin
m 0, 1 oder 2 ist, vorzugsweise m 2 ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung besitzt
der Ring der Formel (R5)-A-(SOmR9) die Formel
-
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung ist
R1 ein Rest, der aus der aus -NO2, -CN, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)- und [(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O) bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung ist
R1 ein Rest, der aus der aus H, -NO2 und -CN bestehenden Gruppe ausgewählt ist
vorzugsweise ist R1 -CN.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung ist
R1 ein Rest, der aus der aus H-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C9)Heteroaryl-(C=O)-
und (C1-C9)Heterocyclyl- (C=O)- bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung ist
R1 ein Rest, der aus der aus H2N-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O)-, [(C6-C10)Aryl]-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-O-N-(C=O)- bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der Gruppe von
H, -NO2, -CN oder (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem -OH-Substituenten
oder einem bis vier Fluorsubstituenten substituiert ist, ausgewählt ist;
zweckmäßigerweise
ist R2 ein (C1-C6)Alkylrest, der optional mit einem -OH-Substituenten
oder einem bis vier Flurosubstituenten substituiert ist; vorzugsweise
ist R2 -CF3 oder
-CHF2.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der aus (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C9)Heteroaryl und (C1-C9)Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung ist
R2 ein Rest, der aus der aus der Gruppe
von (C1-C6)Alkyl-O-,
(C3-C7)Cycloalkyl-O-,
(C6-C10)Aryl-O-, (C1-C9)Heteroaryl-O-
und (C1-C9)Heterocyclyl-O-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer der beliebigen vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der aus H-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
(C3-C7)Cycloalkyl-(C=O)-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-, (C1-C9)Heteroaryl- (C=O)- und (C1-C9)Heterocyclyl-(C=O)- bestehenden Gruppe
ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer der beliebigen vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der aus (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-,
(C3-C7)Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C6-C10)Aryl-O-(C=O)-,
(C1-C9)Heteroaryl-O-(C=O)- und (C1-C9)Heterocyclyl-O-(C=O)-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der aus (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
(C3-C7)Cycloalkyl-(C=O)-O-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-O-,
(C1-C9)Heteroaryl(C=O)-O-
und (C1-C9)Heterocyclyl-(C=O)-O-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der aus (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-,
(C3-C7)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-NH-,
(C1-C9)Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C1-C9)Heterocyclyl-(C=O)-NH-
und (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH- bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der aus (C1-C6)Alkyl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-, [(C3-C7)Cycloalkyl]2-N-,
[(C6-C10)Aryl]-NH-, [(C6-C10)Aryl]2-N-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-, [(C1-C9)Heteroaryl]-NH-, [(C1-C9)Heteroaryl]2-N-, [(C1-C9)Heterocyclyl]-NH- und [(C1-C9)Heterocyclyl]2-N- bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der aus H2N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- und (C1-C6)Alkyl-O-NH-(C=O)-
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R2 ein Rest, der aus der aus [(C1-C6)Alkyl]-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-(C=O)-,
[(C3-C7)Cycloalkyl]-NH-(C=O)-,
[(C3-C7)Cycloalkyl]2-N-(C=O)-,
[(C6-C10)Aryl]-NH-(C=O)-,
[(C6-C10)Aryl]2-N-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-(C=O)-,
[(C1-C9)Heteroaryl]-NH-(C=O)-,
[(C1-C9)Heteroaryl]2-NH-(C=O)-,
[(C1-C9)Heterocyclyl]-NH-(C=O)-
und (C1-C6)Alkyl-S- bestehenden Gruppe
ausgewählt
ist.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R5 H, Halogen oder -CN.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R5 -OH oder (C1-C6)Alkyl-O-.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R5 (C2-C6)Alkenyl
oder (C2-C6)Alkinyl.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R5 (C3-C7)Cycloalkyl.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R5 H-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
HO-(C=O)- oder (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R5 (C1-C6)Alkyl-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-, (C6-C10)Aryl-NH-,
[(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]- oder
(C1-C9)Heteroaryl-NH-.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R5 H2N-(C=O)-, (C1-C9)Alkyl-NH-(C=O)-,
[(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O)-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-(C=O)-oder (C1-C6)Alkyl-O-NH-(C=O)-.
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In
einer weiteren Ausführungsform
von einer beliebigen der vorhergehenden Ausführungsformen der Erfindung
ist R5 (C1-C6)Alkyl-S-.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R5 H.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R6 H.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R6 (C1-C6)Alkyl,
vorzugsweise Methyl.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung ist R6 ein Rest, der aus der
aus (C6-C10)Aryl, (C3-C10)Cycloalkyl,
(C1-C9)Heteroaryl und (C1-C9)Heterocyclyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist R
9 ein Rest, der aus der
aus Methyl-NH-, Ethyl-NH-, Cyclopropyl-CH
2-NH-,
Cyclopentyl-NH-, Cyclohexyl-NH-, Methyl-NH-HC=N- und [Methyl]
2N-HC=N- bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist; B -O-, -N- oder -SO
2-; R
3 ein
Rest, der aus der aus sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -CH
2-(Cyclobutyl) und -CH
2-(Tetrahydrofuran-2-yl)
bestehenden Gruppe ausgewählt
ist;
der Ring der Formel (R
5)-A-(SO
mR
4) die Formel
vorzugsweise A2; worin X >CH ist und m 2 ist;
R
1 -CN ist; R
2 ein
aus der aus -CF
3 und -CHF
2 bestehenden Gruppe
ausgewählter
Rest ist; und R
5 H ist.
-
Spezielle
bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe von:
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-acetylamid;
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-propionylamid;
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-isobutyrylamid;
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-(2,2-dimethylpropionyl)amid;
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-(1,1-dimethyl)ethoxyamid;
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-(3-methyl-butyryl)amid;
6-(4-Cyano-5-cyclopentylmethoxy-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureacetylamid;
6-(4-Cyano-5-cyclopentylmethoxy-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäurepropionylamid;
6-(4-Cyano-5-cyclopentylmethoxy-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureisobutyrylamid;
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propoxy)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-(1,1-dimethylethoxy)amid;
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propoxy)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-(3-methyl-butyryl)amid;
6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propoxy)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureacetylamid;
6-[4-Cyano-5-(3-methyl-cyclohexyloxy)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäurepropionylamid;
6-[4-Cyano-5-(3-methyl-cyclohexyloxy)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureisobutyrylamid;
6-[4-Cyano-5-(3-methyl-cyclohexyloxy)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-(1,1-dimethylethoxy)amid;
6-(5-sek-Butylsulfanyl-4-cyano-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureacetylamid;
6-(5-sek-Butylsulfanyl-4-cyano-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäure-(3-methyl-butyryl)amid;
6-(5-sek-Butylsulfanyl-4-cyano-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäure-(1,1-dimethylethoxy)amid;
6-(5-sek-Butylsulfanyl-4-cyano-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureacetylamid;
6-(5-sek-Butylsulfanyl-4-cyano-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäurepropionylamid
und
6-(5-sek-Butylsulfanyl-4-cyano-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäureisobutyrylamid;
oder
den pharmazeutisch akzeptablen Salzen derselben.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von
Arthritis (die Osteoarthritis, eine degenerative Gelenkerkrankung,
Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, systemischen Lupus erythematodes,
juvenile Arthritis und rheumatoide Arthritis umfasst), Fieber (das
rheumatisches Fieber und mit Influenza oder anderen Virusinfektionen
in Verbindung stehendes Fieber umfasst), einer Erkältung, Dysmenorrhoe,
Menstruationskrämpfen,
einer entzündlichen
Darmerkrankung, Morbus Crohn, einem Emphysem, akute respiratorische
Insuffizienz, Asthma, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung,
Alzheimer-Krankheit, Organtransplantat-Toxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen,
allergischer Kontaktüberempfindlichkeit,
Krebs (beispielsweise Krebs mit festen Tumoren, der Kolonkrebs,
Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs umfasst; bösartige
Hämatopoeseerkrankungen,
die Leukämien
und Lymphome umfassen; Hodgkin-Krankheit; aplastische Anämie, Hautkrebs
und familiäre
adenomatöse
Polyposis), Gewebeulzeration, peptischen Ulzera, Gastritis, Enteritis
regionalis, ulzeröser
Kolitis, Divertikulitis, rezidivierender Magen-Darm-Schädigung,
Magen-Darm-Blutungen, Koagulation, Anämie, Synovitis, Gicht, Spondylitis
ankylosans, Restenose, Parodontopathie, Epidermolysis bullosa, Osteoporose,
einer Lockerung künstlicher
Gelenkimplantate, Atherosklerose (die atherosklerotische Plaqueruptur
umfasst), Aortaaneurysma (das Baucharortaaneurysma und Hirnaortaaneurysma
umfasst), Periarteritis nodosa, kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,
Schlaganfall, Hirnischämie,
Kopftrauma, einer Rückenmarkverletzung,
Neuralgie, (akuten und chronischen) neurodegenerativen Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression,
peripherer Neuropathie, Schmerz (der Kreuz- und Nackenschmerzen,
Kopfschmerzen und Zahnschmerzen umfasst), Gingivitis, zerebraler
Amyloidangiopathie, nootroper oder Wahrnehmungsverstärkung, amyotrophischer
Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Augenangiogenese, einer Korneaschädigung,
Makuladegeneration, Konjunktivitis, anomaler Wundheilung, Muskel-
oder Gelenkzerrungen oder -stauchungen, Tendonitis, Hauterkrankungen
(beispielsweise Psoriasis, Ekzem, Sklerodermie und Dermatitis),
Myasthenia gravis Polymyositis, Myositis, Bursitis, Verbrennungen,
Diabetes (der Typ-I- und -II-Diabetes,
Diabetesretinopathie, -neuropathie und -nephropathie umfasst), Tumorinvasion,
Tumorwachstum, Tumormetastasen, Korneanarbenbildung, Skleritis,
Immunschwächeerkrankungen
(wie AIDS bei Menschen und FLV, FIV bei Katzen), Sepsis, vorzeitigen
Wehen, Hypoprothrombinämie,
Hämophilie,
Thyroiditis, Sarcoidosis, Behcet-Syndrom, Überempfindlichkeit, einer Nierenerkrankung,
Rickettsieninfektionen (wie Lyme-Krankheit, Erlichiosis), Protozoenerkrankungen
(wie Malaria, Giardia, Coccidia), Reproduktionsstörungen (vorzugsweise
bei Nutztieren) und septischem Schock (vorzugsweise Arthritis, Fieber,
Erkältung,
Schmerz und Krebs), bei einem Säuger,
vorzugsweise einem Menschen, einer Katze, einem Nutztier oder einem
Hund, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes derselben, die bei einer derartigen Behandlung
wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der durch selektives Hemmen von COX-2
behandelt werden kann, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen,
einer Katze, einem Nutztier oder einem Hund, die eine zur selektiven
Hemmung von COX-2 wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger
umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung
zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus der Gruppe von
entzündlichen
Erkrankungen, wie Arthritis (die Osteoarthritis, eine degenerative
Gelenkerkrankung, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, systemischen
Lupus erythematodes, juvenile Arthritis und rheumatoide Arthritis
umfasst) oder Fieber (das rheumati sches Fieber und mit Influenza
in Verbindung stehendes Fieber umfasst) ausgewählt ist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung
eines Zustands, der ausgewählt ist
aus der Gruppe von Arthritis (die Osteoarthritis, eine degenerative
Gelenkerkrankung, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, systemischen
Lupus erythematodes, juvenile Arthritis und rheumatoide Arthritis
umfasst), Fieber (das rheumatisches Fieber und mit Influenza oder
anderen Virusinfektionen in Verbindung stehendes Fieber umfasst),
einer Erkältung,
Dysmenorrhoe, Menstruationskrämpfen,
einer entzündlichen
Darmerkrankung, Morbus Crohn, einem Emphysem, akuter respiratorischer
Insuffizienz, Asthma, Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit,
Organtransplantat-Toxizität,
Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit,
Krebs (beispielsweise Krebs mit festen Tumoren, der Kolonkrebs,
Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs umfasst; bösartige
Hämatopoeseerkrankungen, die
Leukämien
und Lymphome umfassen; Hodgkin-Krankheit; aplastische Anämie, Hautkrebs
und familiäre adenomatöse Polyposis),
Gewebeulzeration, peptischen Ulzera, Gastritis, Enteritis regionalis,
ulzeröser
Kolitis, Divertikulitis, rezidivierender Magen-Darm-Schädigung, Magen-Darm-Blutungen,
Koagulation, Anämie, Synovitis,
Gicht, Spondylitis ankylosans, Restenose, Parodontopathie, Epidermolysis
bullosa, Osteoporose, einer Lockerung künstlicher Gelenkimplantate,
Atherosklerose (die atherosklerotische Plaqueruptur umfasst), Aortaaneurysma
(das Baucharortaaneurysma und Hirnaortaaneurysma umfasst), Periarteritis
nodosa, kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall,
Hirnischämie,
Kopftrauma, einer Rückenmarkverletzung,
Neuralgie, (akuten und chronischen) neurodegenerativen Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depres sion,
peripherer Neuropathie, Schmerz (der Kreuz- und Nackenschmerzen,
Kopfschmerzen und Zahnschmerzen umfasst), Gingivitis, zerebraler
Amyloidangiopathie, nootroper oder Wahrnehmungsverstärkung, amyotrophischer
Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Augenangiogenese, einer Korneaschädigung,
Makuladegeneration, Konjunktivitis, anomaler Wundheilung, Muskel- oder
Gelenkzerrungen oder -stauchungen, Tendonitis, Hauterkrankungen
(beispielsweise Psoriasis, Ekzem, Sklerodermie und Dermatitis),
Myasthenia gravis Polymyositis, Myositis, Bursitis, Verbrennungen,
Diabetes (der Typ-I- und -II-Diabetes, Diabetesretinopathie, -neuropathie
und -nephropathie umfasst), Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasen,
Korneanarbenbildung, Skleritis, Immunschwächeerkrankungen (wie AIDS bei
Menschen und FLV, FIV bei Katzen), Sepsis, vorzeitigen Wehen, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Thyroiditis,
Sarcoidosis, Behcet-Syndrom, Überempfindlichkeit,
einer Nierenerkrankung, Rickettsieninfektionen (wie Lyme-Krankheit,
Erlichiosis), Protozoenerkrankungen (wie Malaria, Giardia, Coccidia),
Reproduktionsstörungen
(vorzugsweise bei Nutztieren) und septischem Schock (vorzugsweise
Arthritis, Fieber, Erkältung,
Schmerz und Krebs), bei einem Säuger,
vorzugsweise einem Menschen, einer Katze, einem Nutztier oder einem
Hund, das das Verabreichen einer zur Behandlung eines derartigen
Zustands wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung
einer Erkrankung oder eines Zustands, der durch selektives Hemmen
von COX-2 behandelt werden kann, bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen,
einer Katze, einem Nutztier oder einem Hund, das das Verabreichen
einer zur selektiven Hemmung von COX-2 wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben
an einen eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung
eines Zustands, der aus der Gruppe von entzündlichen Erkrankungen, wie
Arthritis (die Osteoarthritis, eine degenerative Gelenkerkrankung,
Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, systemischen Lupus erythematodes,
juvenile Arthritis und rheumatoide Arthritis umfasst) oder Fieber
(das rheumatisches Fieber und mit Influenza in Verbindung stehendes Fieber
umfasst) ausgewählt
ist.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet das Aufheben,
Mildern, Verhindern oder Hemmen des Fortschreitens der Erkrankung
oder des Zustands, für
die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen
einer derartigen Erkrankung oder eines derartigen Zustands. Der
hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt
des Behandelns, wobei "Behandeln" unmittelbar vorher
definiert ist.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Nutztiere" bezeichnet domestizierte
Vierfüßer, die
diejenigen, die für Fleisch
und verschiedene Nebenprodukte gezüchtet werden, beispielsweise
ein bovides Tier, das Rinder und andere Mitglieder der Gattung Bos
umfasst, ein Schweinevieh, das Hausschweine und andere Mitglieder
der Gattung Sus umfasst, ein Schaftier, das Schafe und andere Mitglieder
der Gattung Ovis umfasst, Hausziegen und andere Mitglieder der Gattung
Capra; domestizierte Vierfüßer, die
für spezialisierte
Aufgaben, beispielsweise die Verwendung als Lasttier, beispielsweise
ein Pferdevieh, das domestizierte Pferde und andere Mitglieder der
Familie Equidae, Gattung Equus, umfasst, oder für Such- und Wachaufgaben, beispielsweise
ein Hundetier, das Haushunde und andere Mitglieder der Gattung Canis
um fasst, gezüchtet
werden; und domestizierte Vierfüßer, die
primär
für Freizeitzwecke
gezüchtet
werden, beispielsweise Mitglieder von Equus und Canis sowie ein
Katzentier, das Hauskatzen und andere Mitglieder der familie Felidae,
Gattung Felis, umfasst, umfassen.
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Der
hier verwendete Ausdruck "selektiv" bezeichnet ein COX-1/COX-2-IC50-Hemmverhältnis von 5 oder größer, das
für einen
der auf den Seiten 36–41
beschrieben In-vitro-, In-vivo- oder
Ex-vivo-Test bestimmt wurde.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Heimtiere" bezeichnet Katzen,
Hunde und Pferde. Der hier verwendete Ausdruck "Hund(e)" bezeichnet irgendein Mitglied der Art
Canis familiaris, von der es eine große Zahl unterschiedlicher Rassen
gibt. Zwar können
Laborbestimmungen der biologischen Aktivität unter Verwendung einer speziellen
Rasse durchgeführt
worden sein, doch wird angenommen, dass die hemmenden Verbindungen der
vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Schmerzen und Entzündung bei
einer beliebigen dieser zahlreichen Rassen als verwendbar festgestellt
werden. Hunde stellen eine besonders bevorzugte Patientenklasse insofern
dar, als bekannt ist, dass sie für
chronische entzündliche
Prozesse, wie Osteoarthritis und degenerative Gelenkerkrankung,
die bei Hunden häufig
von einer Vielzahl von Entwicklungserkrankungen, beispielsweise
Hüftdysplasie
und Osteochondrosis, sowie von traumatischen Gelenkverletzungen
herrühren,
sehr empfindlich sind. Bei herkömmlichen
NSAIDs besteht, wenn sie bei der Therapie von Hunden verwendet werden, ein
Potential für
ernste nachteilige gastrointestinale Reaktionen und andere nachteilige
Reaktionen, die Nieren- und Lebertoxizität umfassen. Gastrointestinale
Wirkungen, wie einfache oder mehrfache Ulzerationen, einschließlich von
Perforation und Hämorrhagie
des Ösophagus,
Magens, Duodenums oder des Dünn-
und Dickdarms sind üblicherweise
entkräftend,
können
jedoch häufig
schwer oder sogar tödlich
sein.
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Der
hier verwendete Ausdruck "Behandeln
von Reproduktionsstörungen
(vorzugsweise bei Nutztieren)" bezeichnet
die Verwendung der COX-2-Inhibitoren der Erfindung bei Säugern, vorzugsweise
Nutztieren (Rindern, Schweinen, Schafen, Ziegen oder Pferden) während des
Oestruszyklus zur Steuerung des Zeitpunkts des Einsetzens des Oestrus
durch Blockieren des Uterussignals zur Lyse des Corpus luteum, d.
h. der Prostaglandine der F-Reihe, anschließendes Entfernen der Hemmung,
wenn das Einsetzen des Oestrus gewünscht wird. Es gibt Fälle, bei
denen es günstig
ist, den Zeitpunkt des Oestrus zu steuern oder zu synchronisieren,
insbesondere wenn eine künstliche
Besamung oder ein Embryotransfer durchgeführt werden sollen. Eine derartige
Verwendung umfasst auch eine Erhöhung
der Embryoüberlebensrate
bei trächtigen
Nutztieren. Eine Blockierung der Freisetzung von Prostaglandinen
der F-Reihe kann mehrere vorteilhafte Wirkungen besitzen, die die
Verringerung von Uteruskontraktionen, die Verstärkung des uteroplazentalen
Blutflusses, die Unterstützung
der Erkennung von Trächtigkeit
und das Aufschieben der Lyse des Corpus luteum zu einem Zeitpunkt,
wenn der Oestrus erfolgt wäre,
wenn das Tier nicht trächtig
geworden wäre
(um den Tag 21 der Trächtigkeit)
umfassen. Eine derartige Behandlung hebt auch die Wirkungen von
Stress auf die Reproduktion auf. Beispielsweise Verringerungen der
Fruchtbarkeit, die durch übermäßige Wärme, negative
Energiebalance und andere Stressfaktoren, die eine COX-2-vermittelte
Komponente aufweisen, wie dies bei einem durch Stress, beispielsweise
Wärme,
ein Transport, Untermischen, Palpieren, eine Infektion und dgl.,
induzierten Abort der Fall ist. Eine derartige Behandlung ist auch
zur Steuerung des Geburtszeitpunkts, der durch eine Freisetzung
von Prostaglandinen der F-Reihe begleitet ist, die zur Lyse des
Corpus luteum führen,
verwendbar. Die Hemmung von COX-2 würde das Einsetzen von vorzeitigen
Wehen bei Nutztieren blockieren, was den Abkömmlingen Zeit zum Reifen vor
der Geburt geben würde.
Auch gibt es Fälle,
bei denen die Steuerung des Geburtszeitpunkts ein günstiges
Werkzeug zum Management trächtiger
Tiere ist.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen,
die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme
der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse
oder Massenzahl, die von der üblicherweise
in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist,
ersetzt sind. Beispiele für
Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden
können,
umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff,
Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen
oder der Prodrugs, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder
andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Schutzumfangs
dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden
Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope,
wie 3H und 14C eingearbeitet
sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests
verwendbar. Tritium-, d. h. 3H-, und Kohlenstoff-14-,
d. h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten
Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann
eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge
der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise
einer erhöhten
In-vivo-Halbwertszeit
oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen
Fällen
bevorzugt sein. Isotopen-markierte
Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfin dung und Prodrugs
derselben können
im allgemeinen durch Durchführen
der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen
offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten
Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens
hergestellt werden.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung
umfasst auch Verfahren zur Behandlung von Störungen, die durch die selektive
Hemmung von COX-2 behandelt werden können, die das Verabreichen
von Prodrugs der Verbindungen der Formel I umfassen. Verbindungen
der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy-, Carbonsäureester-,
Sulfonamid- oder Carboxylgruppen (insbesondere Alkyl-S- und Alkyl-(S=O)-)
können
in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen,
in denen ein Aminosäurerest
oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren (beispielsweise
zwei, drei oder vier) Aminosäureresten
kovalent durch Peptidbindungen an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen
von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste
umfassen die 20 natürlich
vorkommenden Aminosäuren,
die üblicherweise durch
Drei-Buchstaben-Symbole bezeichnet werden, und sie umfassen auch
4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin,
beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure,
Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon.
Prodrugs umfassen auch Verbindungen, worin Carbonate, Carbanate,
Amide und Alkylester über
die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette kovalent an die obigen Substituenten
der Formel I gebunden sind. Prodrugs umfassen auch metabolisierungsmäßig labile
Gruppen, wie Ether, Acetate, Mercaptane und Sulfoxide.
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Einem
Fachmann üblicher
Erfahrung ist klar, dass die Ver bindungen der Erfindung zur Behandlung
eines unterschiedlichen Panels von Erkrankungen verwendbar sind.
Einem Fachmann üblicher
Erfahrung ist auch klar, dass bei der Verwendung der Verbindungen
der Erfindung bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung die
Verbindungen der Erfindung mit verschiedenen existierenden, für die Krankheit
verwendeten therapeutischen Mitteln kombiniert werden können.
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Zur
Behandlung von rheumatoider Arthritis können die Verbindungen der Erfindung
mit Mitteln wie TNF-α-Inhibitoren,
wie Anti-TNF-monoklonalen-Antikörpern
und TNF-Rezeptor-Immunglobulinmolekülen (wie Enbrel®),
Methotrexat niedriger Dosis, Lefunimid, Hydroxychloroquin, d-Penicillamin,
Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold, kombiniert werden.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch in Kombination mit existierenden therapeutischen Mitteln zur
Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete, in Kombination
zu verwendende Mittel, umfassen nicht-steroidale entzündungshemmende
Standardmittel (im folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac,
Propionsäuren,
wie Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen,
Fenamate, wie Mefenamsäure,
Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate,
wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika
und intraartikuläre
Therapien, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren oder eine pharmazeutische
Zusammensetzung zur Behandlung von entzündlichen Prozessen und Erkrankungen,
das das Verabreichen einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung
oder von deren Salz an einen Säuger,
der einen Menschen, eine Katze, ein Nutztier oder einen Hund umfasst,
wobei die ent zündlichen
Prozesse und Erkrankungen wie oben definiert sind und die hemmende
Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutisch
aktiven Mitteln unter den folgenden Bedingungen verwendet wird:
- A.) wenn ein Gelenk stark entzündet sowie
gleichzeitig durch Bakterien, Pilze, Protozoen und/oder Viren infiziert
ist, wird die hemmende Verbindung in Kombination mit einem oder
mehreren antibiotischen, antimykotischen, Antiprotozoen- und/oder
antiviralen therapeutischen Mitteln verabreicht;
- B.) wenn eine Mehrfachbehandlung von Schmerzen und Entzündung gewünscht wird,
wird die hemmende Verbindung in Kombination mit Inhibitoren anderer
Mediatoren einer Entzündung,
die ein oder mehrere Mitglieder, die unabhängig voneinander aus der Gruppe
ausgewählt
sind, die im wesentlichen aus:
- (1) NSAIDs;
- (2) H1-Rezeptorantagonisten;
- (3) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten;
- (4) Prostaglandininhibitoren, die aus der aus PGD-, PGF-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten bestehenden
Gruppe ausgewählt
sind;
- (5) Thromboxan-A2(TXA2-)Inhibitoren;
- (6) 5-,12- und 15-Lipoxygenaseinhibitoren;
- (7) Leukotrien-LTC4-, -LTD4/LTE4- und -LTB4-Inhibitoren;
- (8) PAF-Rezeptorantagonisten;
- (9) Gold in Form einer Aurothiopgruppe zusammen mit einer oder
mehreren hydrophilen Gruppen;
- (10) Immunsuppressiva, die aus der aus Cyclosporin, Azathioprin
und Methotrexat bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
- (11) entzündungshemmende
Glucocorticoide;
- (12) Penicillamin;
- (13) Hydroxychloroquin;
- (14) Antigichtmittel, die Colchicin umfassen; Xanthinoxidaseinhibitoren,
die Allopurinol umfassen; und urikosurische Mittel, die aus Probenecid,
Sulfinpyrazon und Benzbromaron ausgewählt sind; besteht, verabreicht;
- C.) wenn ältere
Säuger
wegen Krankheitszuständen,
-Syndromen und -Symptomen, die bei ältern Säugern gefunden werden, behandelt
werden, wird die hemmende Verbindung in Kombination mit einem oder
mehreren Mitgliedern, die unabhängig
voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe, die im wesentlichen aus:
- (1) Kognitivtherapeutika, die Gedächtnisverlust und -Beeinträchtigung
entgegenwirken sollen;
- (2) Antihypertonika und anderen kardiovaskulären Arzneimitteln, die die
Folgen von Atherosklerose, Hypertonie, Myokardischämie, Angina,
kongestiver Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt aufheben sollen,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe von:
- a. Diuretika;
- b. Vasodilatatoren;
- c. β-adrenergen
Rezeptorantagonisten;
- d. Angiotensin-II-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)
allein oder optional zusammen mit neutralen Endopeptidaseinhibitoren;
- e. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten;
- f. Renininhibitoren;
- g. Calciumkanalblockern;
- h. Sympatholytika;
- i. α2-adrenergen Agonisten;
- j. α-adrenerge
Rezeptorantagonisten; und
- k. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Anti-Hypercholesterinämika);
- (3) antineoplastischen Mitteln, die ausgewählt sind aus:
- a. antimitotischen Arzneimitteln, die ausgewählt sind aus:
- i. Vinkaalkaloiden, die ausgewählt sind aus:
- [1] Vinblastin und
- [2] Vnicristin;
- (4) die Ausschüttung
von Wachstumshormon fördernde
Mittel;
- (5) starke Analgetika;
- (6) lokale und systemische Anästhetika; und
- (7) H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeinhibitoren
und
anderen gastroprotektiven Mitteln besteht, verabreicht.
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Der
Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit Inhibitoren
anderer Mediatoren einer Entzündung
verabreicht werden, die ein oder mehrere Mitglieder umfassen, die
ausgewählt
sind aus der Gruppe von im wesentlichen den Klassen derartiger Inhibitoren,
und wobei Beispiele derselben Matrixmetalloproteinaseinhibitoren,
Aggrecanaseinhibitoren, TACE-Inhibitoren, Leucotrienrezeptorantagonisten,
IL-1-Prozessierungs- und Freisetzungsinhibitoren, ILra, H1-Rezeptorantagonisten; Kinin-B1-
und -B2-Rezeptorantagonisten; Prostaglandininhibitoren,
wie PGD-, PGF-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten;
Thromboxan-A2(TXA2-)Inhibitoren;
5- und 12-Lipoxygenaseinhibitoren; Leukotrien-LTC4-, -LTD4/LTE4- und -LTB4-Inhibitoren; PAF-Rezeptorantagonisten;
Gold in Form einer Aurothiopgruppe zusammen mit verschiedenen hydrophilen
Gruppen; Immunsuppressiva, beispielsweise Cyclosporin, Azathioprin
und Methotrexat; entzündungshemmende
Glucocorticoide; Penicillamin; Hydroxychloroquin; Antigichtmittel,
beispielsweise Colchicin, Xanthinoxidaseinhibitoren, beispielsweise
Allopurinol, und urikosurische Mittel, beispielsweise Probenecid,
Sulfinpyrazon und Benzbromaron.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder zytotoxischen
Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid,
Taxol, Taxotere, und Alkaloiden, wie Vincristin, und Antimetaboliten,
wie Metho trexat, verwendet werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Antihypertonika und anderen kardiovaskulären Arzneimitteln, die die
Folgen von Atherosklerose und die Hypertonie umfassen, Myokardischämie, die
Angina umfassen, kongestiver Herzinsuffizienz und einem Myokardinfarkt
aufheben sollen, die aus Vasodilatatoren, wie Hydralazin, β-adrenergen
Rezeptorantagonisten, wie Propanolol, Calciumkanalblockern, wie
Nifedipin, α2-adrenergen Agonisten, wie Clonidin, α-adrenergen
Rezeptorantagonisten, wie Prazosin und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren
(Antihypercholesterinämika),
wie Lovastatin oder Atorvastatin, ausgewählt sind, verwendet werden.
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Der
Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann auch in Kombination mit
einem oder mehreren antibiotischen, antimykotischen, Antiprotozoen-,
antiviralen oder ähnlichen
therapeutischen Mitteln verabreicht werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneimitteln
(wie L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin und
Rasagilin, comP-Inhibitoren,
wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, NMDA-Antagonisten,
Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren von neuronaler
Stickoxidsynthase), und Anti-Alzheimer-Arzneimitteln, wie Donepezil,
Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet
werden.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Lasofoxifen, Droloxifen oder
Fosomax, und Immunsuppressiva, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet
werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner die Formulierung der aktiven
Mittel der vorliegenden Erfindung allein oder mit einem oder mehreren
anderen therapeutischen Mitteln, die die geplante Kombination bilden
sollen, wobei dies, wenn die unterschiedlichen Arzneimittel variierende
Halbwertszeiten aufweisen, die Erzeugung von Formen der Arzneimittel
mit gesteuerter Freisetzung mit unterschiedlichen Freisetzungszeiten,
wodurch eine relativ gleichförmige
Dosierung erreicht wird; oder im Falle nicht-humaner Patienten,
einer mit Medikament versetzten Futterdosierungsform, in der die
in der Kombination verwendeten Arzneimittel zusammen im Gemisch
in der Futterzusammensetzung vorhanden sind, umfasst. Ferner wird
gemäß der vorliegenden
Erfindung eine Co-Verabreichung bereitgestellt, bei der die Kombination
von Arzneimitteln durch die gleichzeitige Verabreichung der in Kombination
zu gebenden Arzneimittel erreicht wird; wobei dies eine Co-Verabreichung mittels
unterschiedlicher Dosierungsformen und Verabreichungswege; die Verwendung
von Kombinationen mit unterschiedlichen, jedoch regelmäßigen und
kontinuierlichen Dosierungsprogrammen in entsprechender Weise, wodurch
gewünschte
Plasmaspiegel der beteiligten Arzneimittel in dem behandelten Patienten
aufrechterhalten werden, auch wenn die die Kombination bildenden
individuellen Arzneimittel nicht gleichzeitig an den Patienten verabreicht
werden, umfasst.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
folgenden Reaktionsschemata erläutern
die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Falls
nicht anders angegeben, sind der Ring der Formel (R5)-A-(SOmR4), m, X und R1 bis R6 in den Reaktionsschemata
und der Diskussion, die folgen, wie oben definiert.
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Das
Reaktionsschema 1 betrifft die Herstellung einer Verbindung der
Formel I.
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Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 1 kann eine Verbindung der Formel I (d. h. jeweils
eine Verbindung der Formeln IA1–IA7):
durch
Umsetzen einer Verbindung der Formel II, d. h. jeweils einer Verbindung
der Formeln IIA1–IIA7:
worin
R
7 eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung
der Formel R
3-B-H in Gegenwart eines ein
Fluorid enthaltenden Salzes und in Gegenwart eines Lösemittels
hergestellt werden.
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Die
obigen Verbindungen der Formel R3-B-H sind
im Handel erhältlich
oder können
durch die in Jerry March, "Advanced
Organic Chemistry",
4. Auflage, 1992, und den dort angegebenen Literaturstellen beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
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Geeignete
Abgangsgruppen R7 der Verbindung der Formel
II umfassen Halogen, wie Fluor, Chlor, Iod oder Brom. Andere geeignete
Abgangsgruppen umfassen (C1-C6)Alkyl-SO3-, wie CH3-SO3-, CF3-SO3- oder CF3-CF2-SO3-. Andere geeignete
Abgangsgruppen umfassen (C6-C10)Aryl-SO3-, wie Tosyl-SO3-
oder Phenyl-SO3-. Andere geeignete Abgangsgruppen
umfassen (C1-C6)Alkyl-SO2-, wie CH3-SO2-; oder (C6-C10)Aryl-SO2-, wie
Phenyl-SO2-. Vorzugsweise ist die Abgangsgruppe
R7 Halogen, wie Chlor; oder (C1-C6)Alkyl-SO3-, wie
CF3-SO3- oder CF3-CF2-SO3-.
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Geeignete,
ein Fluorid enthaltende Salze umfassen ein Metallsalz, wie Lithium,
Natrium, Kalium, Cäsium,
Magnesium, Calcium, Strontium und Barium. Andere geeignete Fluoridsalze
umfassen Tetra(C1-C8)alkylammoniumfluorid,
wie Tetrabutylammoniumfluorid; oder (C1-C16)Alkyltri(C1-C2)alkylammoniumfluorid,
wie Cetyltrimethylammoniumfluorid.
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Die
im vorhergehenden genannte Reaktion kann in Gegenwart von etwa 0,05
bis etwa 10 Äquivalenten,
zweckmäßigerweise
etwa 0,05 bis etwa 5 Äquivalenten,
vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 2 Äquivalenten der ein Fluorid
enthaltenden Salze, bezogen auf die Verbindung der Formel I, durchgeführt werden.
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Falls
nicht anders angegeben, bezeichnet der Ausdruck "Äquivalente" die Zahl der Mole
des ein Fluorid enthaltenden Salzes, bezogen auf die Zahl der Mole
der Verbindung der Formel I.
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Geeignete,
in der im vorhergehenden genannten Reaktion verwendete Lösemittel
umfassen Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran,
Dichlorethan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid
oder Aceton.
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Die
im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur von
etwa 10°C
bis etwa 100°C, vorzugsweise
etwa 20°C
bis etwa 80°C,
durchgeführt
werden. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann über einen
Zeitraum von etwa 2 h bis etwa 96 h, vorzugsweise von etwa 12 h
bis etwa 48 h, durchgeführt werden.
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In
der im vorhergehenden genannten Reaktion umfassen, wenn das Fluorid
enthaltende Salz ein Metallsalz, wie Kaliumfluorid oder Cäsiumfluorid,
ist, bevorzugte Lösemittel
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton oder
Acetonitril. Vorzugsweise wird die im vorhergehenden genannte Reaktion
bei einer Temperatur von etwa 10°C
bis etwa 30°C
durchgeführt.
Vorzugsweise wird die im vorhergehenden genannte Reaktion in Gegenwart
von etwa 0,05 bis etwa 5 Äquivalenten
der ein Fluorid enthaltenden Salze, bezogen auf die Verbindung der
Formel I, durchgeführt.
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In
der im vorhergehenden genannten Reaktion umfassen, wenn das Fluorid
enthaltende Salz Tetra(C1-C8)alkylammoniumfluorid
oder (C1-C16)Alkyltri(C1-C2)alkylammoniumfluorid
ist, bevorzugte Lösemittel Acetonitril,
Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dichlorethan. Vorzugsweise
wird die im vorhergehenden genannte Reaktion bei einer Temperatur
von etwa 20°C
bis etwa 80°C
durchgeführt.
Vorzugsweise wird die im vorhergehenden genannte Reaktion in Gegenwart
von etwa 0,1 bis etwa 2 Äquivalenten
der ein Fluorid enthaltenden Salze, bezogen auf die Verbindung der
Formel I, durchgeführt.
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Das
Reaktionsschema 2 erläutert
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, die zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I in Reaktionsschema 1 verwendbare Zwischenprodukte
sind.
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Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 2 kann eine Verbindung der Formel II, worin
R7 Halogen ist, durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel III mit einem Halogenierungsmittel in einem polaren Lösemittel hergestellt
werden. Geeignete Halogenierungsmittel umfassen Oxalylchlorid, POCl3, POBr3, SOCl2 oder PCl5, vorzugsweise
POCl3. Geeignete Lösemittel umfassen Methylenchlorid,
N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid
(DMA) oder N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), vorzugsweise Methylenchlorid.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird allgemein bei einer
Temperatur von etwa 20°C
bis etwa 140°C,
vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur
des polaren Lösemittels,
durchgeführt,
wobei die Temperatur, wenn das Lösemittel
Methylenchlorid ist, vorzugsweise 55°C beträgt. Die im vorhergehenden genannte
Reaktion wird allgemein über
einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 2 h
bis etwa 24 h, durchgeführt.
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Eine
Verbindung der Formel II, worin R7 ein -SO3- enthält,
wie (C1-C6)Alkyl-SO3- oder (C6-C10)Aryl-SO3-, kann
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einem Sulfonylierungsmittel
in einem polaren Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Sulfonylierungsmittel umfassen Trifluormethansulfonsäureanhydrid,
Methansulfonylchlorid oder Methansulfonylanhydrid, vorzugsweise
Methansulfonylchlorid. Geeignete Lösemittel für die im vorhergehenden genannte
Reaktion umfassen Methylenchlorid, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid
(DMA) oder N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), vorzugsweise Methylenchlorid.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird allgemein bei einer
Temperatur von etwa –10°C bis etwa
25°C, vorzugsweise
bei etwa 0°C,
durchgeführt.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird allgemein über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 48 h durchgeführt.
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Eine
Verbindung der Formel II, worin das R7 ein
-SO2- enthält, wie (C1-C6)Alkyl-SO2- oder (C6-C10)Aryl-SO2-, kann durch Umsetzen einer Verbindung
der Formel II, worin R7 Halogen ist oder
ein -SO3- enthält, wie dies im vorhergehen den
angegeben ist, mit einem Sulfonierungsmittel in einem polaren Lösemittel hergestellt
werden. Geeignete Sulfonierungsmittel umfassen NaSO3CH3 oder NaSO3(C6-C10)Aryl. Andere
geeignete Sulfonierungsmittel umfassen NaS(C1-C6)Alkyl, wie NaSCH3,
oder NaS(C6-C10)Aryl,
wie NaS(C6H5), und
anschließend
ein Oxidationsmittel, wie OXONE®, Metachlorperbenzoesäure oder
Wasserstoffperoxid. Geeignete Lösemittel
für die
im vorhergehenden genannte Reaktion umfassen DM F, DMA oder DMSO,
vorzugsweise DMSO. Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird
allgemein bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 120°C, vorzugsweise
bei etwa 100°C,
durchgeführt.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird allgemein über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 48 h, vorzugsweise etwa 4 h bis etwa
24 h, durchgeführt.
-
Verbindungen
der Formel III können
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV, worin der Ring der
Formel (R
5)-A-(SO
mR
9) wie im vorhergehenden definiert ist, mit
einem Reagens der Formel
worin R (C
1-C
6)Alkyl, wie Methyl, bedeutet; in einem geeigneten
Lösemittel
unter sauren, neutralen oder basischen Bedingungen hergestellt werden.
Vorzugsweise ist das Reagens 4,4,4-Trifluor-3-oxo-buttersäuremethylester.
Geeignete Lösemittel
umfassen Methanol, Ethanol, DMF, DMSO, Wasser oder ein Gemisch derselben.
Geeignete Säuren
umfassen Salzsäure
oder Trifluoressigsäure.
Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird allgemein bei einer
Temperatur von etwa 0°C
bis etwa 140°C,
zweckmäßigerweise
bei etwa 20°C
bis etwa 100°C,
vorzugsweise bei etwa 20°C bis
etwa 100°C,
durchgeführt.
Die im vorhergehenden genannte Reaktion wird allgemein über einen
Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 24 h, vorzugsweise von etwa 6 h bis
etwa 16 h, durchgeführt.
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Die
obigen Reagenzien der Formel R2-(C=O)-CH(R1)-(C=O)-OR sind im Handel erhältlich oder
können gemäß den in
Jerry March, "Advanced
Organic Chemistry",
4. Auflage, 1992, und den dort angegebenen Literaturstellen beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formel IV sind im Handel erhältlich
oder können
durch einem Fachmann üblicher Erfahrung
bekannte Verfahren oder gemäß Reaktionsschema
3 hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel
IV durch das in Vavrina et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun.,
Band 37, 1721 (1972), das hier durch Bezug aufgenommen ist, beschrieben
Verfahren hergestellt werden.
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Das
Reaktionsschema 3 betrifft die Herstellung einer Verbindung der
Formel IV, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel II in
Reaktionsschema 2 verwendbare Zwischenprodukte sind.
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Bezugnehmend
auf Reaktionsschema 3 kann eine Verbindung der Formel IV (d. h.
jeweils eine Verbindung der Formel IVA1–IVA7):
worin
m 1 oder 2 ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V (d.
h. jeweils einer Verbindung der Formel VA1–VA7)
worin
L
2 eine Abgangsgruppe ist und m 1 oder 2
ist, mit Hydrazin (vorzugsweise wasserfreiem Hydrazin) in Gegenwart
eines polaren Lösemittels
hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen L
2 umfassen
Halogen, Triflat oder Methylsulfonyl, vorzugsweise Halogen, wie
Chlor und Brom. Geeignete Lösemittel
umfassen einen Alkohol (wie Ethanol, Methanol, Propanol oder Butanol),
DMSO, DMF, DMA oder NMP, zweckmäßigerweise einen
Alkohol, vorzugsweise Ethanol. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur
von etwa 0°C
bis etwa 140°C, vorzugsweise
bei etwa der Rückflusstemperatur
des Lösemittels,
durchgeführt
werden. Diese Reaktion kann über
einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 36 h, vorzugsweise von etwa
2 h bis etwa 24 h, durchgeführt
werden. Vorzugsweise wird das Produkt als Salz, beispielsweise als
Hydrobromid- oder
Hydrochloridsalz, isoliert. Das Hydrochloridsalz ist bevorzugt.
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Die
Verbindung der Formel IV, worin m 0 ist, kann durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel VI (d. h. jeweils einer Verbindung der Formel
VIA1–VIA7):
worin
L
2 eine Abgangsgruppe ist, mit Hydrazin
(vorzugsweise wasserfreiem Hydrazin) in Gegenwart eines polaren
Lösemittels
unter den im vorhergehenden Absatz beschriebenen Bedingungen hergestellt
werden.
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Die
Verbindung der Formel V (d. h, jeweils eine Verbindung der Formeln
VA1–VR7
gemäß der obigen Definition)
kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VI (d. h. jeweils
einer Verbindung der Formel VIA1–VIA7 gemäß der obigen Definition), worin
L2 eine Abgangsgruppe ist, mit einem Oxidationsmittel
in Gegenwart eines Lösemittels
hergestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel umfassen Meta-chlorbenzoesäure, Wasserstoffperoxid,
Natriumperborat oder OXONE®, vorzugsweise OXONE®.
Geeignete Lösemittel
oder Lösemittelgemische
umfassen Methanol-Wasser, Dioxan-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser,
Methylenchlorid oder Cloroform, vorzugsweise Methanol-Wasser oder
Methylenchlorid. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei
einer Temperatur von etwa 0°C
bis etwa 60°C
durchgeführt
werden, vorzugsweise kann die Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa
25°C (d.
h. Raumtemperatur) liegen. Die im vorhergehenden genannte Reaktion
kann über
einen Zeitraum von etwa 0,5 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 16
h, durchgeführt
werden.
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Die
Verbindungen der Formel VI (d. h. jeweils eine Verbindung der Formeln
VIA1–VIA7
gemäß der obigen
Definition) können
aus einer Verbindung der Formel VII (d. h. jeweils einer Verbindung
der Formel VIIA1–VIIA7):
worin
L
1 und L
2 jeweils
unabhängig
voneinander eine Abgangsgruppe sind, durch Umsetzen der Verbindung der
Formel VII mit einem Schwefelreagens in Gegenwart oder Abwesenheit
einer Base in einem polaren Lösemittel
hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen L
1 umfassen
Halogen oder Methyl-SO
2-, vorzugsweise Halogen, wie Brom oder Iod.
Geeignete Abgangsgruppen L
2 umfassen Halogen
oder Methyl-SO
2-, vorzugsweise Halogen,
wie Brom oder Iod. Geeignete Schwefelreagentien umfassen (C
1-C
6)Alkyl-SH, (C
1-C
6)Alkyl-S-S-(C
1-C
6)alkyl, (C
1-C
6)Alkyl-SO
3-, NaS-(C
1-C
6)Alkyl oder KS-(C
1-C
6)Alkyl. Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid,
Triethylamin, Alkyllithiumverbindungen (wie n-Butyllithium, sek-Butyllithium
und tert-Butyllithium) und Lithiumdiisopropylamid. Geeignete Lösemittel
umfassen Dialkylether (wie Dimethylether), einen Alkohol (wie Methanol,
Ethanol und tert-Butanol), THF, Benzol, Toluol, Xylol, DMF, DMSO,
Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und ein Gemisch aus einem Alkohol und
Wasser. Die im vorhergehenden genannte Reaktion kann bei einer Temperatur
von etwa –78°C bis 200°C durchgeführt werden,
vorzugsweise liegt die Temperatur im Bereich von etwa –78°C bis etwa
120°C. Die
im vorhergehenden genannte Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa
1 Minute bis etwa 24 h durchgeführt
werden.
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Verbindungen
der Formel VII (d. h. jeweils eine Verbindung der Formeln VIIA1–VIIA7 gemäß der obigen
Definition) können
durch einem Fachmann üblicher
Erfahrung bekannte Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise
EP 1104760 ).
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Falls
nicht anders angegeben, ist der Druck von jeder der obigen Reaktionen
unkritisch. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck
von etwa einer bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck
(etwa eine Atmosphäre)
durchgeführt.
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Dem
Fachmann ist klar, dass die obigen Reaktionsschemata allgemeine
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung beschreiben.
Spezielle Verbindungen der Formel I können empfindliche funktionelle
Gruppen besitzen, die Schutzgruppen erfordern, wenn sie mit den
beschriebenen Zwischenprodukten hergestellt werden. Beispiele für geeignete
Schutzgruppen finden sich in T. W. Greene und P. Wuts, Protecting Groups
in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
2. Auflage, New York, 1991.
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Die
Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine
breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen
und organischen Säuren
bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an tierische Lebewesen
pharmazeutisch akzeptabel sein müssen,
ist es häufig
in der Praxis wünschenswert,
zunächst
eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch
nicht-akzeptables
Salz zu isolieren und dann einfach das letztere in die Verbindung
der freien Base durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens zurückzuwandeln
und anschließend
die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säureadditionssalze
der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch
Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten
Menge der gewählten
mineralischen oder organischen Säure
in einem wässrigen
Lösemittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder
Ethanol, hergestellt. Bei sorgfältigem
Abdampfen des Lösemittels
wird das gewünschte
feste Salz erhalten.
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Die
Säuren,
die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden,
sind diejenigen, die nichttoxische Säureadditionssalze, d. h. pharmakologisch
ak zeptable Anionen enthaltende Salze, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-,
Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren
Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder sauren Citrat-, Tartrat- oder
Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-,
Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze,
bilden.
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Die
Verbindungen der Formel I, die auch saurer Natur sind, können Basesalze
mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele
für derartige
Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere
die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle durch herkömmliche
Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagentien
zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser
Erfindung verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Basesalze mit
den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden.
Diese nichttoxischen Basesalze umfassen die von pharmakologisch
akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium
und dgl., abgeleiteten. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln
der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen
Lösung,
die die gewünschten
pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und anschließendes Abdampfen
der gebildeten Lösung
zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt
werden. Alternativ können
sie auch durch Mischen von Niederalkanollösungen der sauern Verbindungen
und des gewünschten
Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der gebildeten
Lösung
zur Trockne in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden.
In jedem Fall werden stöchiometrische
Mengen der Reagentien vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit
der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicherzustellen.
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VERFAHREN
ZUM TESTEN BIOLOGISCHER AKTIVITÄTEN
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Die
Aktivität
der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung kann durch
die folgenden Tests belegt werden.
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Humane In-vitro-Tests
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Auf Humanzellen basierender
COX-1-Test
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Von
gesunden Freiwilligen erhaltenes humanes peripheres Blut kann mit
3,8%-iger Natriumcitratlösung
auf 1/10 des Volumens verdünnt
werden. Das unmittelbar erhaltene plättchenreiche Plasma kann mit 0,14
M Natriumchlorid, das 12 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4) und 1,2 mM EDTA
enthält,
gewaschen werden. Die Plättchen
können
dann mit Plättchenpuffer
(Hanks-Puffer (Ca-frei), der 0,2% BSA und 20 mM Hepes enthält) gewaschen
werden. Schließlich
können
die humanen gewaschenen Plättchen
(HWP) in Plättchenpuffer
mit der Konzentration von 2,85 × 108 Zellen/ml suspendiert und bis zur Verwendung
bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Die HWP-Suspension (70-μl-Aliquots, Endkonzentration
2,0 × 107 Zellen/ml) kann in eine 96-Vertiefungen-Platte
mit U-förmigem
Boden gegeben und mit 10-μl-Aliquots
von 12,6 mM Calciumchlorid versetzt werden. Die Plättchen können mit
A23187 (Endkonzentration 10 μM,
Sigma) mit in DMSO gelöster Testverbindung
(0,1–100 μM); (Endkonzentration
weniger als 0,01%) bei 37°C
15 min inkubiert werden. Die Reaktion kann durch die Zugabe von
EDTA (Endkonzentration 7,7 mM) gestoppt werden und TxB2 in dem Überstand
kann unter Verwendung eines Radioimmunoassay-Kits (Amersham) gemäß dem Verfahren
des Herstellers quantitativ bestimmt werden.
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Auf humanen Zellen basierender
COX-2-Test
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Der
auf humanen Zellen basierende COX-2-Test kann wie bereits beschrieben
durchgeführt
werden (Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Konfluente humane
Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs, Morinaga) in einer 96-Vertiefungen-Platte
mit ebenem Boden können
mit 80 ml RPMI1640, das 2% FBS enthält, gewaschen und mit hIL-1β (Endkonzentration
300 U/ml, R & D
Systems) bei 37°C
24 h inkubiert werden. Nach dem Waschen können die aktivierten HUVECs
mit Testverbindung (Endkonzentration 0,1 nM–1 μM), die in DMSO gelöst wurde
(Endkonzentration weniger als 0,01%), bei 37°C 20 min inkubiert und mit A23187
(Endkonzentration 30 mM) in Hanks-Puffer, der 0,2% BSA, 20 mM Hepes
enthält,
bei 37°C
15 min stimuliert werden. 6-Keto-PGF1α, ein
stabiler Metabolit von PGI2, kann in dem Überstand durch Verwendung eines
Radioimmunoassayverfahrens (Antikörper: Preseptive Diagnostics,
SPA; Amersham) quantitativ bestimmt werden.
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In-vitro-Tests
an Hunden
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Die
folgenden auf Hundezellen basierenden COX-1- und COX-2-Tests wurden bei
Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase
1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,
American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441–1446, berichtet.
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Protokoll zur Bewertung
von COX-1-Aktivität
bei Hunden
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Testarzneimittelverbindungen
können
am Tag, bevor der Test durchgeführt
werden soll, mit 0,1 ml DMSO/9,9 ml Hank's Balanced Salts Solution (HBSS) solubilisiert
und verdünnt
werden und über
Nacht bei 4°C aufbewahrt
werden. Am Tag, an dem der Test durchgeführt werden kann, kann einem
Spenderhund Citratblut abgenommen werden, 25 min bei Raumtemperatur
mit 190 × g
zentrifugiert werden, und das erhaltene plättchenreiche Plasma kann dann
für weitere
Verfahrensmaßnahmen
in ein neues Röhrchen überführt werden. Die
Plätt chen
können
durch Zentrifugieren mit 1500 × g
während
10 min bei Raumtemperatur gewaschen werden. Die Plättchen können mit
Plättchenpuffer,
der Hank's-Puffer
(Ca-frei) mit 0,2% Rinderserumalbumin (BSA) und 20 mM HEPES umfasst,
gewaschen werden. Die Plättchenproben
können
dann auf 1,5 × 107/ml eingestellt werden, und danach können 50 μl Calciumionophor
(A23187) zusammen mit einer Calciumchloridlösung zu 50 μl einer Testarzneimittelverbindungsverdünnung in
Platten gegeben werden, wobei Endkonzentrationen von 1,7 μM A23187
und 1,26 mM Ca gebildet werden. Dann können 100 μl gewaschen Plättchen von Hunden
zugegeben werden und die Proben können bei 37°C 15 min inkubiert werden, wonach
dann die Reaktion durch Zugabe von 20 μl von 77 mM EDTA gestoppt werden
kann. Die Platten können
dann bei 4°C
10 min mit 2000 × g
zentrifugiert werden, und danach können 50 μl des Überstands durch Enzymimmunoassay (EIA)
auf Thromboxan B2 (TXB2)
getestet werden. Die pg/ml von TXB2 können aus
der auf jeder Platte enthaltenen Standardkurve berechnet werden,
aus der die prozentuale Hemmung von COX-1 und die IC50-Werte
für die
Testarzneimittelverbindungen berechnet werden können.
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Protokoll zur Bewertung
der COX-2-Aktivität
bei Hunden
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Eine
Hunde-Histocytom-(makrophagenähnliche)Zelllinie
der American Type Culture Collection der Bezeichnung DH82 kann beim
Festlegen des Protokolls zur Bewertung der COX-2-Hemmaktivität von verschiedenen Testarzneimittelverbindungen
verwendet werden. Zu Kolben mit diesen Zellen können 10 μg/ml LPS gegeben werden, und
danach können
die Kolbenkulturen über
Nacht inkubiert werden. Für
den COX-2-Test können
die gleichen Testarzneimittelverbindungsverdünnungen wie oben für das COX-1-Protokoll
beschrieben verwendet werden und sie können am Tag, bevor der Test
durchgeführt
werden kann, hergestellt werden. Die Zellen können aus den Kulturkolben durch
Abschaben geerntet werden und dann mit mit 1% fetalem Rinderserum
kombinierten Minimal Eagle-Medium (MEM) gewaschen, 2 min mit 1500
U/min–1 zentrifugiert
und auf eine Konzentration von 3,2 × 105 Zellen/ml
eingestellt werden. Zu 50 μl
einer Testarzneimittelverbindung können 50 μl Arachidonsäure in MEM unter Bildung einer
Endkonzentration von 10 μM
gegeben werden, und es können
auch 100 μl
Zellsuspension unter Bildung einer Endkonzentration von 1,6 × 105 Zellen/ml zugesetzt werden. Die Testprobensuspensionen
können
1 h inkubiert und dann 10 min bei 4°C mit 1000 U/min–1 zentrifugiert
werden, und danach können
50-μl-Aliquots
jeder Testarzneimittelprobe auf EIA-Platten gegeben werden. Der
EIA kann für
Prostaglandin E2 (PGE2)
durchgeführt
werden, und die pg/ml-Konzentration von PGE2 kann
aus der auf jeder Platte enthaltenen Standardkurve berechnet werden.
Aus diesen Daten können
die prozentuale Hemmung von COX-2 und die IC50-Werte
für die
Testarzneimittelverbindungen berechnet werden. Wiederholte Untersuchungen
der COX-1- und COX-2-Hemmung können
im Verlauf von mehreren Monaten durchgeführt werden. Die Ergebnisse
werden gemittelt und ein einziges COX-1 : COX-2-Verhältnis wird
berechnet.
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Vollbluttests
für COX-1
und COX-2 sind einschlägig
bekannt, beispielsweise die in C. Brideau et al., A Human Whole
Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase
Inhibitors, Inflammation Research, Band 45, S. 68–74 (1996),
beschriebenen Verfahren. Diese Verfahren können nach Bedarf bei Katzen-,
Hunde- oder Menschenblut verwendet werden.
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In-vivo-Tests
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Carrageen-induziertes
Pfotenödem
bei Ratten
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan) können über Nacht
fasten gelassen werden. Unter Verwendung eines Markers kann über dem
Knöchel
an der rechten Hinterpfote eine Linie gezogen werden und das Pfotenvolumen
(V0) kann durch Wasserverdrängung
unter Verwendung eines Plethysmometers (Muromachi) ermittelt werden.
Die Tiere können
oral entweder Vehikel (0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80) oder
eine Testverbindung (2,5 ml pro 100 g Körpergewicht) erhalten. Eine
Stunde später können die
Tiere dann intradermal eine Injektion mit λ-Carrageen (0,1 ml einer 1%-igen
(Gew/V) Suspension in Kochsalzlösung,
Zushikagaku) in die rechte Hinterpfote erhalten (Winter et al.,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim.
Forsch., 25, 1629, 1975), und drei Stunden später kann das Pfotenvolumen
(V3) ermittelt und die Zunahme des Volumens (V3–V0) berechnet werden. Da die
mit klassischen NSAIDs erhaltbare maximale Hemmung 60–70% beträgt, können ED30-Werte berechnet werden.
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Gastrische
Ulzeration bei Ratten
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Die
gastrische Ulzerogenität
einer Testverbindung kann durch eine Modifikation des herkömmlichen Verfahrens
getestet werden (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976;
Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330–336, 1977). Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan), die über Nacht
fasten gelassen wurden, können
oral entweder Vehikel (0,1% Methylcellulose oder 5 Tween 80) oder eine
Testverbindung (1 ml pro 100 g Körpergewicht)
erhalten. Sechs Stunden danach können
die Tiere durch zervikale Dislokation getötet werden. Die Mägen können entfernt
werden und mit 1%-iger Formalinlösung
(10 ml) aufgepumpt werden. Die Mägen
können
dann durch Schneiden längs
der großen
Kurvatur geöffnet
werden. Aus der Zahl der Ratten, die mindestens einen gastrischen
Ulkus oder eine hämorrhagierende
Erosion (einschließlich
von Ecchymo sis) zeigten, kann das Auftreten einer Ulzeration berechnet
werden. Die Tiere hatten während
des Experiments weder zu Futter noch zu Wasser Zugang.
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Ex-vivo-Bestimmungen der
Hemmung von COX-1- und COX-2-Aktivität mit Hundevollblut
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Die
In-vivo-Hemmwirksamkeit einer Testverbindung gegenüber COX-1-
und COX-2-Aktivität
kann unter Verwendung eines Ex-vivo-Verfahrens
an Hundevollblut bewertet werden. Drei Hunde können eine Dosisgabe von 5 mg/kg
der Testverbindung in 0,5% Methylcellullosevehikel, die durch eine
orale Sonde verabreicht wird, erhalten, und drei Hunde können unbehandelt
bleiben. Eine Blutprobe der Stunde null kann von allen Hunden in
der Untersuchung vor der Dosisgabe gewonnen werden, worauf die Gewinnung
von Blutproben 2 h und 8 h nach der Dosisgabe folgt. Teströhrchen können vorbereitet
werden, die 2 μl
von entweder (A) Calciumionophor A23187 unter Bildung einer Endkonzentration
von 50 μM,
das die Produktion von Thromoboxan B2 (TXB2) stimuliert, zur Bestimmung der COX-1-Aktivität; oder
von (B) Lipopolysaccharid (LPS) unter Bildung einer Endkonzentration
von 10 μg/ml,
was die Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2) stimuliert, zur Bestimmung der COX-2-Aktivität enthalten.
Teströhrchen
mit nicht-stimuliertem Vehikel können
als Kontrollen verwendet werden. Eine 500-μl-Blutprobe kann zu jedem der
oben beschriebenen Teströhrchen
gegeben werden, und danach können
sie bei 37°C
im Falle der Calciumionophor enthaltenden Teströhrchen während einer Stunde und im Falle
der LPS enthaltenden Teströhrchen über Nacht
inkubiert werden. Nach der Inkubation können 10 μl EDTA unter Bildung einer Endkonzentration
von 0,3% zugegeben werden, um die Koagulation des Plasmas zu verhindern,
die manchmal nach dem Auftauen von gefrorenen Plasmaproben erfolgt.
Die inkubierten Proben können
bei 4°C
zentrifu giert werden, und die gebildete Plasmaprobe von ~200 μl kann gewonnen
und bei –20°C in Polypropylen-96-Vertiefungen-Platten
aufbewahrt werden. Um Endpunkte für diese Untersuchung zu bestimmen,
können
von Cayman erhältliche
Enzymimmunoassay(EIA)-Kits zur Ermittlung der Produktion von TXB2 und PGE2 verwendet
werden, die das Prinzip der kompetitiven Bindung eines Indikators
an einen Antikörper
und die Endpunktbestimmung durch Kalorimetrie verwendet. Plasmaproben
können
so verdünnt werden,
dass sie den Bereich von Standardmengen, die in einem Diagnose-
oder Forschungshilfsmittelkit zugeführt werden, d. h. 1/500 für TXB2 und 1/750 für PGE2,
nahekommen.
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Die
in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen, wie die prozentuale
Hemmung der COX-1- und COX-2-Aktivität auf der Basis von deren Werten
zur Stunde null berechnet wird. Die Daten werden als Mittelwerte
der Behandlungsgruppe in pg/ml TXB2 und
PGE2, das pro Probe produziert wird, ausgedrückt. Die Plasmaverdünnung kann
bei diesen Datenwerten nicht faktorisiert werden.
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Die
Daten in Tabelle 1 zeigen, dass bei dieser Erläuterung mit der 5-mg/kg-Dosis
eine signifikante COX-2-Hemmung zu beiden Zeitpunkten bestehen kann.
Die Daten in Tabelle 1 zeigen auch, dass mit der 5-mg/kg-Dosis keine
signifikante Hemmung der COX-1-Aktivität zu den beteiligten Zeitpunkten
bestehen kann. Daher belegen die Daten in Tabelle 1 klar, dass diese
Verbindung mit der 5-mg/kg-Dosierungskonzentration gute COX-2-Selektivität besitzt.
-
-
Eine
COX-Hemmung wird beobachtet, wenn die ermittelte prozentuale Hemmung
größer als
die für unbehandelte
Kontrollen ermittelte ist. Die prozentuale Hemmung in der obigen
Tabelle wird in direkter Weise gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
-
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Datenanalyse
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Statistikprogrammpakete,
SYSTAT (SYSTAT, INC.) und StatView (Abacus Cencepts, Inc.) für Macintosh
können
verwendet werden. Auf Unterschiede zwischen einer mit einer Testverbindung
behandelten Gruppe und einer Kontrollgruppe kann unter Verwendung
von ANOVA getestet werden. Die IC50(ED30)-Werte können aus der Gleichung für die logarithmisch-lineare
Regressionskurve der Konzentration (Dosis) gegen die prozentuale
Hemmung berechnet werden.
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Die
meisten in den im folgenden beschriebenen Arbeitsbeispielen hergestellten
Verbindungen können durch
mindestens eines der oben beschriebenen Verfahren getestet werden
und sie zeigten IC50-Werte von 0,001 μM bis 3 μM in Bezug
auf die Hemmung von COX-2 in entweder dem Hunde- oder humanen Tests.
-
Die
COX-2-Selektivität
kann durch das Verhältnis
in Form des IC50-Werts der COX-1-Hemmung
zu der COX-2-Hemmung bestimmt werden. Allgemein kann gesagt werden,
dass eine Verbindung, die ein COX-1/COX-2-Hemmverhältnis von
mehr als 5 zeigt, gute COX-2-Selektivität aufweist.
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Die
Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können auf oralem, parenteralem,
analem, bukkalem oder topischem Weg an Säuger (die Menschen, Hunde,
Katzen, Pferde und Nutztiere umfassen) verabreicht werden.
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Allgemein
werden diese Verbindungen am günstigsten
an Menschen in Dosierungen im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg pro
kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht, obwohl Variationen zwangsläufig in Abhängigkeit von dem Gewicht, Geschlecht
und dem Zustand des behandelten Subjekts, dem behandelten Krankheitszustand
und dem speziellen gewählten
Verabreichungsweg erfolgen. Jedoch wird eine Dosierungsmenge, die
im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt,
als Einzel- oder Teildosierung am günstigsten bei Menschen zur
Behandlung der im vorhergehenden genannten Erkrankungen verwendet.
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Diese
Verbindungen werden am günstigsten
an die nicht-humanen Säuger,
beispielsweise Hunde, Katzen, Pferde oder Nutztiere, in einer Menge
verabreicht, die als mg pro kg Körpergewicht
des Mitglieds pro Tag ausgedrückt
im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20,0 mg/kg/Tag, üblicherweise
etwa 0,1 mg/kg bis etwa 12,0 mg/kg/Tag, zweckmäßigerweise etwa 0,5 mg/kg bis
etwa 10,0 mg/kg/Tag und vorzugsweise etwa 0,5 mg/kg bis etwa 8,0
mg/kg/Tag liegt.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination
mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln
auf einem der im vorhergehenden angegebenen obigen Wege verabreicht
werden, und diese Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen
durchgeführt
werden. Insbesondere können
die neuen therapeutischen Mittel der Erfindung in einer breiten
Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden,
d. h. sie können
mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in
der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten
Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees,
Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren
Lösungen,
Elixieren, Sirupen und dgl. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen
feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
sterile wässrige
Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel und
dgl. Außerdem
können
orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder
aromatisiert werden. Allgemein sind die therapeutisch wirksamen
Verbindungen dieser Erfindung in derartigen Dosierungsformen in
Konzentrationsmengen im Bereich von 5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise
10 bis 50 Gew.-%, vorhanden.
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Zur
oralen Verabreichung können
Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose,
Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, enthalten,
zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und
vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen
Silicaten zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon,
Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner
sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und
Talkum, für
Tablettierungszwecke häufig
sehr günstig.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
auch als Füllstoffe
in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem
Zusam menhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole
mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder
Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff
mit verschiedenen Süßungs- oder
Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und, falls
gewünscht,
Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin, und verschiedenen
Kombinationen derselben kombiniert werden.
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Eine
bevorzugte Zusammensetzung für
Hunde umfasst eine einnehmbare flüssige perorale Dosierungsform,
die aus der Gruppe von einer Lösung,
Suspension, Emulsion, inversen Emulsion, einem Elixier, Extrakt,
einer Tinktur und einem Konzentrat ausgewählt ist, die optional dem Trinkwasser
des behandelten Hundes zuzusetzen ist. Jede dieser flüssigen Dosierungsformen
kann, wenn sie gemäß einschlägig bekannten Verfahren
formuliert wird, direkt dem behandelten Hund verabreicht werden
oder dem Trinkwasser des behandelten Hundes zugesetzt werden. Die
flüssige
Form eines Konzentrats wird andererseits so formuliert, dass sie
zunächst
einer gegebenen Menge Wasser zugesetzt wird, wovon eine Aliquotmenge
zur direkten Verabreichung an den Hund oder zur Zugabe zum Trinkwasser
des Hundes entnommen werden kann.
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Eine
bevorzugte Zusammensetzung stellt eine verzögerte, nachhaltige und/oder
gesteuerte Freisetzung des entzündungshemmenden
selektiven COX-2-Inhibitors bereit. Derartige bevorzugte Zusammensetzungen
umfassen alle derartigen Dosierungsformen, die ≥ 80% Hemmung der COX-2-Isozymaktivität hervorrufen
und zu einer Plasmakonzentration des Inhibitors der mindestens dreifachen
Höhe des
COX-2-IC50-Werts während mindestens 4 h, üblicherweise
mindestens 8 h, zweckmäßigerweise
mindestens 12 h, noch zweckmäßiger mindestens
16 h, noch weitaus zweckmäßiger 20
h und vorzugs weise mindestens 24 h führen. Zweckmäßigerweise
umfassen die oben beschriebenen Dosierungsformen diejenigen, die ≥ 80% Hemmung der
COX-2-Isozymaktivität
hervorrufen und zu einer Plasmakonzentration des Inhibitors der
mindestens fünffachen
Höhe des
COX-2-IC50-Werts während mindestens 4 h, üblicherweise
mindestens 8 h, zweckmäßigerweise
mindestens 12 h, noch weitaus zweckmäßiger 20 h und vorzugsweise
mindestens 24 h führen.
Vorzugsweise umfassen die oben beschriebenen Dosierungsformen diejenigen,
die ≥ 90%
Hemmung der COX-2-Isozymaktivität
hervorrufen und zu einer Plasmakonzentration des Inhibitors der
mindestens fünffachen
Höhe des COX-2-IC50-Werts während mindestens 4 h, üblicherweise
mindestens 8 h, zweckmäßigerweise
mindestens 12 h, noch weitaus zweckmäßiger 20 h und vorzugsweise
mindestens 24 h führen.
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Zur
parenteralen Verabreichung können
Lösungen
einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder
Erdnussöl
oder in wässrigem
Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls notwendig,
in geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise pH-Wert > 8), und das flüssige Verdünnungsmittel
zunächst
isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke
einer intravenösen
Injektion geeignet. Die Öllösungen sind
für Zwecke
einer intraartikulären,
intramuskulären und
subkutanen Injektion geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter
sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann bekannte pharmazeutische
Standardverfahren ohne weiteres bewerkstelligt. Ferner ist es auch
möglich,
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von
Entzündungszuständen der
Haut topisch zu verabreichen, und dies kann vorzugsweise mittels
Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Einreibemitteln und dgl. gemäß der pharmazeutischen
Standardpraxis erfolgen.
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Die
Verbindungen der Formel I können
auch in der Form von Suppositorien zur rektalen oder vaginalen Verabreichung
des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch
Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nichtreizenden Streckmittel,
das bei Raumtemperatur (beispielsweise 10°C bis 32°C) fest ist, jedoch bei der
rektalen Temperatur flüssig
ist und im Rektum oder der Vagina schmilzt, wobei der Wirkstoff
freigesetzt wird, hergestellt werden. Derartige Materialien sind
Polyethylenglykole, Kakaobutter und Suppositorienwachs.
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Zur
bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten
oder Pastillen, die auf herkömmliche
Weise formuliert werden, erhalten.
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Zur
transdermalen Verabreichung können
transdermale Pflaster, die gemäß bekannter
Arzneimittelabgabetechnologie präpariert
werden, hergestellt werden und auf die Haut eines zu behandelnden
Säugers,
vorzugsweise eines zu behandelnden Menschen oder Hundes, appliziert
werden, wonach das aktive Mittel aufgrund von dessen formulierten
Löslichkeitseigenschaften
durch die Epidermis und in die Dermisschichten der Haut wandert,
wo es als Teil des allgemeinen Kreislaufs aufgenommen wird, wodurch
schließlich
eine systemische Verteilung des Wirkstoffs über einen gewünschten
längeren
Zeitraum bereitgestellt wird. Ebenfalls umfasst werden Implantate,
die unter der Epidermisschicht der Haut, d. h. zwischen der Epidermis
und der Dermis der Haut des behandelten Patienten, eingepflanzt
werden. Ein derartiges Implantat wird gemäß bekannten Prinzipien und
Materialien, die üblicherweise
bei dieser Abgabetechnologie verwendet werden, formuliert und derart
hergestellt, dass eine gesteuerte, nachhaltige und/oder verzögerte Freisetzung
des Wirkstoffs in den systemischen Kreislauf des Patienten bereitgestellt
wird. Derartige subepidermale (subkutikuläre) Implantate ergeben die
gleiche Möglichkeit
der Installation und Abgabeeffizienz wie transdermale Pflaster,
jedoch ohne die Beschränkung,
dass sie einem Abbau, einer Schädigung
oder zufälligen
Entfernung in Folge des Freiliegens auf der oberen Schicht der Haut
des Patienten unterliegen.
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BEISPIELE
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Die
folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Dies detaillierten
Beschreibungen fallen in den Schutzumfang der Erfindung und dienen
als Beispiele für
die oben beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen
Teil der Erfindung bilden. Diese detaillierten Beschreibungen werden
nur zu Erläuterungszwecken
angegeben und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht
beschränken.
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Die
Erfindung wird in den folgenden nicht-beschränkenden Beispielen erläutert, in
denen, falls nicht anders angegeben, alle Operationen bei Raum-
oder Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 18–25°C, durchgeführt werden;
das Abampfen eines Lösemittels
unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck
mit einem Bad von bis zu 60°C
durchgeführt
wurde; Reaktionen durch Dünnschichtchromatographie
(DC) und analytische Säulenflüssigchromatographie überwacht
wurden und die Reaktionszeiten nur zur Erläuterung angegeben sind, die
angegebenen Schmelzpunkte (Fp) unkorrigiert sind (Polymorphie kann
zu unterschiedlichen Schmelzpunkten führen); die Struktur und Reinheit
aller isolierten Verbindungen durch mindestens eine der folgenden
Techniken sichergestellt wurde: DC (Merck Silica Gel 60 F-254, vorbeschichtete
Platten), Hochleistungsflüssigchromatographie
(HPLC) oder Massenspektrometrie. Flashsäu lenchromatographie wurde unter
Verwendung von Merck Silica Gel 60 (230–400 Mesh ASTM) durchgeführt. Präparative
HPLC wurde unter Verwendung von Hewlett Packard 1100 Liquid. Chromatography/Mass
Selective Detector (LC/MSD) durchgeführt. Die Trennung erfolgte
auf einer Monochrom 5 μ CN
Column PN 0509-250*212 von MetaChem Technologien. Die Durchflussrate
betrug 20 ml/min, wobei ein Gradient von 0 bis 90% Isopropanol in
n-Hexan angelegt wurde. Niedrig aufgelöste Massenspektraldaten (EI)
wurden auf einem Automass 120 (JEOL) Massenspektrometer erhalten.
Flüssigchromatographiedaten
wurden auf einem Hewlett Packard 1100 Liquid Chromatography/Mass
Selective Detector (LC/MSD) gewonnen. Die Analyse wurde auf einer
Luna C-18-Säule
mit den Abmessungen 3,0 × 150
mm durchgeführt.
Die Durchflussrate betrug 0,425 ml/min, wobei ein Gradient von 50%
0,1% wässrige
Ameisensäure
und 50% Acetonitril bis 100% Acetonitril in 15 min angelegt wurde.
Die Ionisierungsart für
den Massendetektor des Massenspektrophotometers war Elektrospray
bei atmosphärischem
Druck im positiven Ionenmodus mit einer Fragmentvorspannung von 50
Volt.
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Beispiel 1
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6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-acetylamid-natriumsalz
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6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäureamid (166,3
mg, 0,413 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und unter
Stickstoff gerührt.
Essigsäureanhydrid
(126,5 mg, 1,239 mmol), Triethylamin (49,3 mg, 0,49 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin
(25,2 mg, 0,5 mmol) wurden in die Methylenchloridlösung gegeben,
und es wurde 18 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde auf Silica unter Elution mit 0,75% Me thanol/Methylenchlorid
chromatographiert, wobei eine freie Säure in 80% Ausbeute erhalten
wurde. Die freie Säure
wurde durch Umsetzen der freien Säure mit einem Äquivalent
Natriumhydroxid in Ethanol, Abdampfen und Trocknen unter Hochvakuum
in das Natriumsalz umgewandelt. Das gewünschte Produkt wurde durch
Chromatographie auf einer Silicagelsäule isoliert. MS: 443,5 ES,
Raumtemperatur, 3,0 min.
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Beispiel 2
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6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin-3-sulfonsäure-propionyl-amid-natriumsalz
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6-[4-Cyano-5-(2,2-dimethyl-propylamino)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin-3-sulfonsäure-amid (166,3
mg, 0,413 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und unter
Stickstoff gerührt.
Propionsäureanhydrid
(161,24 mg, 1,239 mmol), Triethylamin (49,3 mg, 0,49 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin
(25,2 mg, 0,5 mmol) wurden in die Methylenchloridlösung gegeben,
und es wurde 18 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen,
mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde auf Silica unter Elution mit 0,75% Methanol/Methylenchlorid
chromatographiert, wobei eine freie Säure in 80% Ausbeute erhalten
wurde. Die freie Säure
wurde durch Umsetzen der freien Säure mit einem Äquivalent
Natriumhydroxid in Ethanol, Abdampfen und Trocknen unter Hochvakuum
in das Natriumsalz umgewandelt. Das gewünschte Produkt wurde durch
Chromatographie auf einer Silicagelsäule isoliert. MS: 457,6 ES,
Raumtemperatur, 3,1 min.
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Die
folgenden Verbindungen, die in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst
sind, können
gemäß dem in
den obigen Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung
entsprechender Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
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Bezüglich Tabelle
2 bezeichnet Ex.# Beispiel Nummer.
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Die
Erfindung wurde zwar in Bezug auf bestimmte spezielle Ausführungsformen
derselben beschrieben und erläutert,
doch ist dem Fachmann klar, dass verschiedene Anpassungen, Änderungen,
Modifikationen, Substitutionen, Deletionen oder Additionen von Verfahren
und Protokollen ohne Abweichung vom Schutzumfang der Erfindung gemacht
werden können.
Die Erfindung soll daher durch den Umfang der folgenden Ansprüche definiert
werden, und die Ansprüche
sollen so breit, wie dies sinnvoll ist, interpretiert werden.
worin R7 eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R3-B-H in Gegenwart eines ein Fluorid enthaltenden Salzes und in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt werden.
worin m 1 oder 2 ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V (d. h. jeweils einer Verbindung der Formel VA1–VA7)
worin L2 eine Abgangsgruppe ist und m 1 oder 2 ist, mit Hydrazin (vorzugsweise wasserfreiem Hydrazin) in Gegenwart eines polaren Lösemittels hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen L2 umfassen Halogen, Triflat oder Methylsulfonyl, vorzugsweise Halogen, wie Chlor und Brom. Geeignete Lösemittel umfassen einen Alkohol (wie Ethanol, Methanol, Propanol oder Butanol), DMSO, DMF, DMA oder NMP, zweckmäßigerweise einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösemittels, durchgeführt werden. Diese Reaktion kann über einen Zeitraum von etwa 1 h bis etwa 36 h, vorzugsweise von etwa 2 h bis etwa 24 h, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Produkt als Salz, beispielsweise als Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz, isoliert. Das Hydrochloridsalz ist bevorzugt.
bestehenden Gruppe ausgewählt ist; m 0, 1 oder 2 ist; X >CR5 oder >N bedeutet; R1 einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe von H, -NO2, -CN, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl-SO2-, (C6-C10)Aryl-SO2-, H-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C9)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C9)Heterocyclyl-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O)-, [(C6-C10)Aryl]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-(C=O)-, HO-NH-(C=O)- oder (C1-C6)Alkyl-O-NH-(C=O)- ausgewählt ist; R2 einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe von H, -NO2, -CN, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C9)Heteroaryl, (C1-C9)Heterocyclyl, (C1-C6)Alkyl-O-, (C3-C7)Cycloalkyl-O-, (C6-C10)Aryl-O-, (C1-C9)Heteroaryl-O-, (C1-C9)Heterocyclyl-O-, H-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C3-C7)Cycloalkyl-(C=O)-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-, (C1-C9)Heteroaryl-(C=O)-, (C1-C9)Heterocyclyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C3-C7)Cycloalkyl-O-(C=O)-, (C6-C10)Aryl-O-(C=O)-, (C1-C9)Heteroaryl-O-(C=O)-, (C1-C9)Heterocyclyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C3-C7)Cycloalkyl-(C=O)-O-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-O-, (C1-C9)Heteroaryl-(C=O)-O-, (C1-C9)Heterocyclyl-(C=O)-O-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C3-C7)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-NH-, (C1-C9)Heteroaryl-(C=O)-NH-, (C1-C9)Heterocyclyl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-, [(C3- C7)Cycloalkyl]2-N-, [(C6-C10)Aryl]-NH-, [(C6-C10)Aryl]2-N-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-, [(C1-C9)Heteroaryl]-NH-, [(C1-C9)Heteroaryl]2-N-, [(C1-C9)Heterocyclyl]-NH-, [(C1-C9)Heterocyclyl]2-N-, H2N-(C=O)-, HO-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O)-, [(C3-C7)Cycloalkyl]-NH-(C=O)-, [(C3-C7)Cycloalkyl]2-NH-(C=O)-, [(C6-C10)Aryl]-NH-(C=O)-, [(C6-C10)Aryl]2-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N-(C=O)-, [(C1-C9)Heteroaryl]-NH-(C=O)-, [(C1-C9)Heteroaryl]2-NH-(C=O)-, [(C1-C9)Heterocyclyl]-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-S- und (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem -OH-Substituenten oder einem bis vier Fluorsubstituenten substituiert ist, ausgewählt ist; B -O-, -S-, -SO-, -SO2- oder R6-N- bedeutet; R3 einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C9)Heteroaryl und (C1-C9)Heterocyclyl ausgewählt ist; wobei jeder der (C1-C6)Alkyl-, (C6-C10)Aryl-, (C3-C10)Cycloalkyl-, (C1-C9)Heteroaryl- oder (C1-C9)Heterocyclylreste von R3 optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -NH2, -OH, -CN, -NO2, -OCF3, -CF3, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C6-C10)Aryl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C9)Heteroaryl, (C1-C9)Heterocyclyl, (C1-C6)Alkyl-O-, (C3-C10)Cycloalkyl-O-, (C6-C10)Aryl-O-, (C1-C9)Heteroaryl-O- und (C1-C9)Heterocyclyl-O- ausgewählt sind; wobei jeder der (C1-C6)Alkyl-, (C6-C10)Aryl-, (C3-C10)Cycloalkyl-, (C1-C9)Heterocyclyl- oder (C1-C9)Heteroaryl-Substituenten von R3 optional mit einer bis drei Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -NH2, HO-, (C1- C6)Alkyl-O-, (C1-C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, -CN, -NO2, -OCF3 und -CF3 ausgewählt sind; wobei jeder der -NH2-Substituenten optional mit einer bis zwei Einheiten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C9)Heterocyclyl und (C1-C9)Heteroaryl ausgewählt sind, wobei diese Einheiten optional mit einer oder zwei Untereinheiten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen, -NH2, HO-, (C1-C6)Alkyl-O-, (C1-C6)Alkyl, -OCF3 und -CF3 ausgewählt sind; R9 einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe von (C1-C6)Alkyl-NH-, [C1-C6)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-, (C6-C10)Aryl-NH-, (C1-C9)Heteraryl-NH-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-NH-, (C3-C7)Cycloalkyl-(C=O)-NH-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-NH-, (C1-C9)Heteraryl-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-NH-, (C3-C7)Cycloalkyl-O-(C=O)-NH-, (C6-C10)Aryl-O-(C=O)-NH-, (C1-C9)Heteraryl-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O)-NH-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-(C=O)-NH-, (C6-C10)Aryl-NH-(C=O)-NH-, (C1-C9)Heteraryl-NH-(C=O)-NH-, (C1-C6)Alkyl-NH-HC=N-, [(C1-C6)Alkyl]2N-HC=N- und (C6-C10)Aryl-NH-HC=N- ausgewählt ist; R5 einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe von H, Halogen, -OH, (C1-C6)Alkyl-O-, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C3-C7)Cycloalkyl, -CN, H-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, HO-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]2-N-, (C3-C7)Cycloalkyl-NH-, (C6-C10)Aryl-NH-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-, (C1-C9)Heteroaryl-NH-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-NH-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]2-NH-(C=O)-, (C6-C10)Aryl-(C=O)-, [(C1-C6)Alkyl]-[((C6-C10)aryl)-N]-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-O-NH-(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-S- und (C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis vier Fluorsubstituenten substituiert ist, ausgewählt ist; und R6 einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe von H, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C1-C9)Heteroaryl und (C1-C9)Heterocyclyl ausgewählt ist.
