DE60018792T2 - Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazolderivate zur verwendung als anti-imflammatorische oder analgetische verbindungen - Google Patents

Heterocyclo-alkylsulfonylpyrazolderivate zur verwendung als anti-imflammatorische oder analgetische verbindungen Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Heterocyclo-Alkylsulfonylpyrazol-Derivate und Verfahren zur Behandlung und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Cyclooxygenase-vermittelten Krankheiten. Die Verbindungen dieser Erfindung inhibieren die Biosynthese von Prostaglandinen durch die Intervention der Wirkung der Enzymcyclooxygenase auf Arachidonsäure, und sind deshalb zur Behandlung oder Verminderung von Entzündungen und anderen Entzündungs-assoziierten Erkrankungen, wie Arthritis, Neurodegeneration und Kolonkrebs, bei Säugern, insbesondere Menschen, Hunden, Katzen oder Vieh, nützlich.
  • Nicht steroidale Antirheumatika (NSARs) werden weitgehend bei der Behandlung von Schmerzen und den Anzeichen und Symptomen von Arthritis aufgrund ihrer schmerzlindernden und entzündungshemmenden Wirkung verwendet. Es wird angenommen, daß bekannte NSARs durch Blockieren der Wirkung von Cyclooxygenase (COX), ebenso bekannt als Prostaglandin-G/H-synthase (PGHS), das Enzym, das Arachidonsäure in Prostanoide umwandelt, arbeiten. Prostaglandine, insbesondere Prostaglandin E2 (PGE2), das das vorherrschende Eicosanoid ist, das bei Entzündungszuständen nachgewiesen wird, sind Überträger von Schmerzen, Fieber und anderen Symptomen, die mit Entzündungen verbunden sind. Die Inhibierung der Biosynthese von Prostaglandinen ist ein therapeutisches Ziel der Entwicklung von entzündungshemmenden Pharmazeutika gewesen. Die therapeutische Verwendung von konventionellen NSARs ist jedoch aufgrund der Medikamenten-assoziierten Nebenwirkungen, einschließlich lebensbedrohliche Geschwürbildung und Nierentoxizität, eingeschränkt. Eine Alternative zu NSARs ist die Verwendung von Corticosteroiden, jedoch kann die Langzeittherapie ebenso zu starken Nebenwirkungen führen.
  • Die Verwendung von NSARs bei Hunden und Katzen ist stärker eingeschränkt als die bei Menschen, beispielsweise sind nur drei dieser NSARs durch das Food and Drug Administration, Committee on Veterinary Medicine (FDA/CVM) zur Verwendung bei Hunden in den USA zugelassen worden, d. h. ETOGESIC® (Etodolac), ARQUEL® (Meclofenaminsäure) und RIMADYL® (Carprofen). Folglich gibt es wenig Erfahrungen und Wissen in der Veteri närmedizin über sichere und effiziente Punkte, die die Verwendung von NSARs bei Hunden einbeziehen. In der Veterinärmedizin ist das bekannteste Anzeichen für NSARs die Behandlung der degenerativen Gelenkerkrankung (DJD), die bei Hunden oftmals aus einer Vielzahl von Entwicklungsstörungen, beispielsweise Hüftfehlbildung and Osteochondrose, sowie aus traumatischen Verletzungen der Gelenke resultiert. Zusätzlich zu der Behandlung von chronischem Schmerz und Entzündungen werden die NSARs ebenso bei Hunden zur Behandlung von nach der Operation auftretendem akutem Schmerz sowie zur Behandlung von klinischen Zeichen, die mit der Osteoarthritis verbunden sind, verwendet.
  • Zwei Formen der COX sind bekannt, eine konstitutive Isoform (COX-1) und eine induzierbare Isoform (COX-2), wovon die Expression an den Entzündungsstellen hochreguliert wird (Vane, J. R.; Mitchell, J. A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). COX-1 soll eine physiologische Rolle spielen und ist für den Magen-Darm- und Nierenschutz verantwortlich. Andererseits scheint COX-2 eine pathologische Rolle zu spielen, und es wird angenommen, daß es die vorherrschende Isoform ist, die in den Entzündungszuständen vorliegt. Eine pathologische Rolle für Prostaglandine ist in einer Vielzahl von humanen Krankheitszuständen verwickelt gewesen, einschließlich Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis, Fieber, Asthma, Knochenresorption, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Menstruationsschmerz, Frühgeburt, Nephritis, Nephrose, Atherosklerose, Hypotension, Schock, Schmerz, Krebs und Alzheimerkrankheit. Es wird angenommen, daß die Verbindungen, deren Selektivität die Biosynthese von Prostaglandinen durch Intervention der Induktionsphase des induzierbaren Enzyms COX-2 und/oder Intervention der Wirkung des Enzyms COX-2 auf Arachidonsäure inhibiert, eine wechselnde Therapie zu der Verwendung von NSARs oder Corticosteroiden bereitstellen würde, indem diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen ohne nachteilige Nebenwirkungen, die mit der COX-1-Inhibierung verbunden sind, ausüben würden.
  • Eine Vielzahl von Sulfonylbenzolverbindungen, die COX inhibieren, ist in den Patentveröffentlichungen (WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 971727181, WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96108482, WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP 0799523 , EP 418845 und EP 554829 ) offenbart worden. Besonders wichtig ist die internatio nale Veröffentlichung Nummer WO 97/11704, die Pyrazolverbindungen offenbart, welche durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sind.
  • Budesinsky et al. in Collect. Czech. Chem. Commun., 1972, Seiten 121–133 und Sedova et al. in Khim Geterosikl. Soedin., 1979, Seite 986–7 offenbaren eine Vielzahl von substituierten Pyridazinen. Elvidge und Pickett in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, Seiten 1483–8 und Szilagyin in Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 1984, S. 111–7 und Conalty et al. in Proc. Royal IR. Acad. Sect. B., 1976, Seiten 151–63 offenbaren substituierte Pyridazine. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97-11704 offenbart Pyrazolylbenzolsulfonamidverbindungen zur Behandlung von Entzündungen und Entzündungs-verbundenen Erkrankungen bei Tieren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    worin A ein Heterocyclus ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00030002
    m 0, 1 oder 2 beträgt;
    X für CR8 steht;
    R2 für Wasserstoff, Halogen (stärker bevorzugt Chlor oder Fluor, am stärksten bevorzugt Fluor), (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O), Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht;
    wobei die R2-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino;
    R3 für Wasserstoff, Halogen (stärker bevorzugt Chlor oder Fluor, am stärksten bevorzugt Fluor), (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht;
    wobei die R3-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino;
    R4 für (C1-C6)-Alkyl (vorzugsweise Mehtyl) steht, das wahlweise durch ein bis drei Halogenatome (vorzugsweise Fluor) substituiert ist;
    R5 für Wasserstoff; Halogen (vorzugsweise Fluor oder Chlor); Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Halogenatome (vorzugsweise Fluor) substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkinyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2amino oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht;
    wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino;
    R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
    • (a) Phenyl, das wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    • (b) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    • (c) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring anelliert ist, enthaltend 1 bis 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylmino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S-(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    • (d) einem (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring, der wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus auch wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S-(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    • (e) einem (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N(C=O)-, (C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O); wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    • (f) einem (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring, der an einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring anelliert ist, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    • (g) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, enthaltend 1 bis 4 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt unter -N=, -NR'-, -O- oder -S-, wobei der (5- bis 6-gliedrige) heterocyclische Ring wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)- Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    • (h) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 6-gliedrige) heterocyclische Ring an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei einer von dem (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise substituiert ist durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; und
    • (i) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'- oder -O-; wobei der (5- bis 6-gliedrige) heterocyclische Ring an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-Alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
    R8 für Wasserstoff; Halogen (vorzugsweise Fluor oder Chlor); Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Halogenatome (vorzugsweise Fluor) substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkinyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)alkyl]2amino oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht;
    wobei die R8-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)alkyl]2aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-aryl]2aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino;
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel I. Diese Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze der zuvor genannten Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind die, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Säurephosphat-, Acetat-, Laktat-, Zitrat-, Säurezitrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Glukonat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat-[d. h., 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf Basenadditionssalze von Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um pharmazeutisch akzeptable Basensalze von den Verbindungen von Formel 1, die in der Beschaffenheit sauer sind, herzustellen, sind die, die nicht-toxische Basensalze mit diesen Verbindungen bilden. Solche nichttoxischen Basensalze umfassen die, die aus solchen pharmakologisch akzeptablen Kationen stammen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium), Ammonium oder wasserlösliche Aminadditionssalze, wie N-Methylglucamin-(meglumin) und das Niederalkanolammonium und andere Basensalze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere (beispielsweise cis- und trans-Isomere) und alle optischen Isomere von Verbindungen der Formel I (beispielsweise Rund S-Enantiomere) sowie razemische, diastereomere und andere Gemische solcher Isomere.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren ebenso in unterschiedlichen tautomeren Formen. Diese Erfindung bezieht sich auf alle Tautomere von Formel I.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können olefinähnliche Doppelbindungen enthalten. Wenn solche Bindungen vorhanden sind, existieren die erfindungsgemäßen Verbindungen als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische davon.
  • Wenn nicht anders angegeben, können das Alkyl, auf das man sich hierin bezieht, sowie die Alkylkomponenten von anderen Gruppen, auf die man sich hierin bezieht, (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt sein (wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl) und sie können ebenso cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl oder Cyclobutyl); wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl. Der Ausdruck "jedes Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jede der vorhergehenden Alkylkomponenten mit einer Gruppe, wie Alkoxy, Alkenyl oder Alkylamino.
  • Wenn nicht anders angegeben, umfaßt Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Halogen-substituiertes Alkyl" auf einen Alkylrest, wie oben beschrieben, substituiert mit einem oder mehreren Halogenen, umfassend Chlormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkenyl" gerad- oder verzweigtkettige, ungesättigte Reste von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Allyl), iso-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkenyl" gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung, einschließlich Ethinyl, Propinyl, Butinyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkoxy" auf O-Alkylgruppen, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkoxycarbonyl" auf Alkoxyreste, wie oben beschrieben, die an eine Carbonylgruppe (>C=O) gebunden sind, die ihrerseits als Verknüpfungsstelle dient.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Aryl" aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Wie hierin verwendet, weist die „Heteroarylgruppe" normalerweise ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, in dem Ring auf. Zusätzlich zu dem Heteroatom kann die aromatische Gruppe wahlweise bis zu vier N-Atome in dem Ring aufweisen. Beispielsweise umfassen Heteroarylgruppen Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl (beispielsweise 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl), Thiazolyl (beispielsweise 1,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl), Pyrazolyl, Tetrazolyl, Triazolyl (beispielsweise 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl), Oxadiazolyl (beispielsweise 1,2,3-Oxadiazolyl), Thiadiazolyl (beispielsweise 1,3,4-Thiadiazolyl), Tetrazol, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuranyl, Benzofuryl, Indolyl, Chinoxalinyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „heterocyclisch", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine cyclische Gruppe, enthaltend 2 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O, S oder NR'. Beispiele von solchen Ringen umfassen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dergleichen. Beispiele von monocyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Ringsystemen sind Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Imidazolidin-1-yl, Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl, Pyrroli din-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Thiomorpholin, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazin, Morpholin, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, 1,4-Oxazin-2-yl, 1,2,5-Oxathiazin-4-yl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten Phenylring, der an einen Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus, wobei die 5 bis 7 Mitglieder die Kohlenstoffatome, die beide Ringe gemeinsam haben, umfassen. Beispiele von solchen Ringen umfassen Tetralin-5-yl, Tetralin-6-yl, 2,3-Dihydro-inden-4-yl, 2,3-Dihydro-inden-5-yl, Inden-4-yl, Inden-5-yl, 7,8-Dihydro-naphthalin-1-yl, 7,8-Dihydro-naphthalin-2-yl, 5,6-Dihydronaphthalin-1-yl, 5,6-Dihydro-naphthalin-2-yl, 5,8-Dihydro-naphthalin-1-yl, 5,8-Dihydronaphthalin-2-yl, Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl, 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(8,9-Dihydro-7H-benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(6,7-Dihydro-5H-benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(7H-Benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(5H-Benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(9H-Benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(6,7-Dihydro-5H-benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(8,9-Dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(5H-Benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(9H-Benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(7H-Benzocyclohepten-2-yl)- und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring anelliert ist", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten Phenylring, der an einen Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, wobei die 5 bis 6 Mitglieder die Kohlenstoffatome, die beide Ringe gemeinsam haben, umfassen. Dieser zweite Ring umfaßt einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring. Beispiele von solchen Ringen umfassen Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl, Chinolin-8-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl, Isochinolin-8-yl, Chinazolin-5-yl, Chinazolin-6-yl, Chinazolin-7-yl, Chinazolin-8-yl, Cinnolin-5-yl, Cinnolin-6-yl, Cinnolin-7-yl, Cinnolin-8-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-5-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-6-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-7-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-8-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-5-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-6-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-7-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-8-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-5-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-6-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-7-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-8-yl, Indol-4-yl, Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl, Benzo(b)thiophen-4-yl, Benzo(b)thiophen-5-yl, Benzo(b)thiophen-6-yl, Benzo(b)thiophen-7-yl, Benzofuran-4-yl, Benzofuran-5-yl, Benzofuran-6-yl, Benzofuran-7-yl, Benzisoxazol-4-yl, Benzisoxazol-5-yl, Benzisoxazol-6-yl, Benzisoxazol-7-yl, Benzoxazol-4-yl, Benzoxazol-4-yl, Benzoxazol-5-yl, Benzoxazol-6-yl und Benzoxazol-7-yl. Bevorzugte anellierte Phenylheteroarylringe umfassen Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzofuranyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „(5- bis 7-gliedriger) Carbocyclus", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine monocyclische Gruppe, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und wahlweise 1 oder 2 Doppelbindungen enthält. Beispiele von solchen Ringen umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptanyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „(5- bis 7-gliedriger) Carbocyclus, anelliert an einen gesättigten oder teilweise gesättigten (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten carbocyclischen Ring, der an den Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus, wobei die 5 bis 7 Mitglieder die Kohlenstoffatome, die die beiden Ringe gemeinsam haben, umfassen, und wobei der zweite Ring 1, 2 oder 3 Doppelbindungen enthalten kann. Beispiele von solchen Ringen, worin die Fusion orthoanelliert ist, umfassen Tetralin-1-yl, Tetralin-2-yl, Hexahydronaphthalin-1-yl, Hexahydronaphthalin-2-yl, Octahydronaphthalin-1-yl, Octahydronaphthalin-2-yl, Decalin-1-yl, Decalin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indan-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indan-5-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-indan-4-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-indan-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-inden-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-inden-5-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-inden-4-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-inden-5-yl, Pentalan-1-yl, Pentalan-2-yl, 4,5-Dihydro-pentalan-1-yl, 4,5-Dihydro-pentalan-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-pentalan-1-yl, 4,5,6,7-Tetra-pentalan-2-yl, Benzocycloheptan-5-yl, Benzocycloheptan-6-yl und dergleichen. Beispiele von solchen bicyclischen Ringen, die nicht orthoanelliert sind, umfassen Bicyclo[3.2.1]-octan-2-yl, Bicyclo[3.2.1]-octan-3-yl, Bicyclo[5.2.0]nonan-2-yl, Bicyclo[5.2.0]nonan-3-yl, Bicyclo[5.2.0]nonan-4-yl, Bicyclo[4.3.2]undecan-7-yl, Bicyclo[4.3.2]undecan-8-yl, Bicyclo[4.3.2]undecan-9-yl, Bicyclo[2.2.2]octan-2-yl, Bicyclo[2.2.2]octan-3-yl, Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, Bicyclo[3.1.1]-heptan-2-yl, Borneol-2-yl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „(5- bis 7-gliederiger) Carbocyclus, anelliert an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten carbocyclischen Ring, der an den Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei die zweiten 5 bis 6 Mitglieder die Atome, die die beiden Ringe gemeinsam haben, umfassen. Der zweite Ring umfaßt einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gleidrigen) heterocyclischen Ring. Beispiele der bicyclischen Ringsysteme sind 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-8-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-isoquinolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-8-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-8-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-8-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin- 7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-8-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-8-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-7-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-7-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzofuran-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-7-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-7-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-7-yl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „gesättigter, teilweise gesättigter oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclus, enthaltend 1 bis 4 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus -N=, -NR, -O- oder -S-", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet einen monocyclischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, der an den Pyrazolkern kovalent gebunden ist. Dieser Ring kann wahlweise Doppelbindungen enthalten, um so gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) heterocyclische Ringe zu umfassen. Beispiele der monocyclischen aromatischen Ringsysteme sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dergleichen. Beispiele der monocyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Ringsysteme sind Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl, Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl, Thiomorpholin, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl, Tetrahydrothiadiazin, Morpholin, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl, 1,4-Oxazin-2-yl, 1,2,5-Oxathiazin-4-yl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „gesättigter, teilweise gesättigter oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclus, anelliert an einen gesättigen, teilweise gesättigen oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, der an den Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei die zweiten 5 bis 6 Mitglieder die Atome, die die beiden Ringe gemeinsam haben, umfassen. Die ersten und zweiten Ringe umfassen gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) heterocyclische Ringe. Beispiele von bicyclischen Ringsystemen sind Indolidin-4-yl, Indolidin-5-yl, Chinolidin-5-yl, Chinolidin-6-yl, Chinolidin-7-yl, Chinolidin-8-yl, Isochinolidin-5-yl, Isochinolidin-6-yl, Isochinolidin-7-yl, Isochinolidin-8-yl, Chinazolidin-5-yl, Chinazolidin-6-yl, Chinazolidin-7-yl, Chinazolidin-8-yl, Benzofuran-2-yl, Benzofuran-3-yl, Isobenzofuran-1-yl, Isobenzofuran-3-yl, Benzothiophen-2-yl, Benzothiophen-3-yl, Indol-2-yl, Indol-3-yl, Isoindol-1-yl, Isoindol-3-yl, Cyclopentapyrid-2-yl, Cyclopentapyrid-3-yl, Benzoxazol-2-yl, Cinnolin-4-yl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • Der Ausdruck „gesättigter, teilweise gesättigter oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclus, anelliert an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine bicyclische heterocyclische Gruppe mit einem ersten Ring, der an den Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und fünf bis sechs Ringatome enthält, umfassend einen bis zwei Heteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus -N=, -NH-, -[N-(C1-C4)Alkyl]-, -O- und -S-; wobei der erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei die zweiten 5 bis 6 Mitglieder die Atome, die die beiden Ringe gemeinsam haben, umfassen. Der zweite Ring umfaßt einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring. Beispiele der bicyclischen Ringsysteme sind Pyrano[3,4b]pyrrolyl, Pyrano[3,2b]pyrrolyl, Pyrano[4,3b]pyrrolyl, Purin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-7-yl, Purin-8-yl, Pteridin-2-yl, Pyrido[3,4b]pyridyl, Pyrido[3,2b]pyridyl, Pyrido[4,3b]pyridyl, Naphthyridinyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
  • „Ein geeigneter Substituent" soll eine chemisch und pharmazeutisch akzeptable funktionelle Gruppe bedeuten, d. h. eine Komponente, die die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht aufhebt. Solche geeigneten Substituenten können routinemäßig durch den Fachmann ausgewählt werden. Illustrative Beispiele von geeigneten Substituenten umfassen Halogengruppen, Perfluoralkylgruppen, Perfluoralkoxygruppen, Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen, Aryl- oder Heteroarylgruppen, Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppen, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen, Aralkoxy- oder Heteroaralkoxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen, Alkylcarbonylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen, Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfonylgruppen und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Eine Ausführungsform und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, bezeichnet als die IA(1)-Gruppe von Verbindungen, wobei die Verbindungen die Formel
    Figure 00190001
    aufweisen, worin X CR8 ist.
  • Eine andere Ausführungsform und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen der Formel I, bezeichnet als IA(2)-Gruppe der Verbindungen, wobei die Verbindungen die Formel
    Figure 00200001
    aufweisen, worin X CR8 ist.
  • Eine Ausführungsform und eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, die als R6(a)-Gruppe der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für Phenyl steht, das wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und eine mäßig bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, die als die R6(b)-Gruppe der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für Phenyl steht, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei eines von Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substi tuenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NN-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Eine Ausführungsform und eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, die als R6(c)-Gruppe der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für Phenyl steht, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring anelliert ist, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-Alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6) Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl- (C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I, die als R6(d)-Gruppe der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht, wahlweise enthaltend eine oder zwei Doppelbindungen; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus auch wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I, die als die R6(e)-Gruppe der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I, die als die R6(f)-Gruppe der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromätischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amindo, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I, die als die R6(g)-Gruppe bezeichnet werden, wobei R6 für einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht, enthaltend 1 bis 4 Ringheteroato me, unabhängig ausgewählt aus -N=, -NR'-, -O- oder -S-, wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor); Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I, die als R6(h)-Gruppe der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)- Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel I, die als die R6(i)-Gruppe der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Subgenere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung der „A"-(d. h. A1, A2) und R6-(d. h. R6(a), R6(b), R6(c), R6(d), R6(e), R6(f), R6(g), R6(h), R6(i))-Gruppen der Verbindungen werden ausdrücklich durch die vorliegende Erfindung berücksichtigt. Diese subgeneren Ausführungsformen innerhalb der A1-Gruppe der Verbindungen umfassen die A1-Gruppe in Kombination mit jeder der R6-Gruppen (d. h. A1-R6(a), A1-R6(b), A1-R6(c), A1-R6(d), A1-R6(e), A1-R6(f), A1-R6(g), A1-R6(h) und A1-R6(i)). Solche subgeneren Ausführungsformen innerhalb der A2-Gruppe der Verbindungen umfassen die A2-Gruppe in Kombination mit jeder der R6-Gruppen (d. h. A2-R6(a), A2-R6(b), A2-R6(c), A2-R6(d), A2-R6(e), A2-R6(f), A2-R6(g), A2-R6(h) und A2-R6(i)).
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin der „A"-Ring wahlweise substituiertes Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl ist, stärker bevorzugt worin m 2 ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I), wobei R6 für Phenyl steht, das wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I), wobei R6 für Cyclohexyl steht, das wahlweise durch 1 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)- Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C-O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I), wobei R2 für Wasserstoff, Halogen (stärker bevorzugt Chlor oder Fluor, am stärksten bevorzugt Fluor) oder (C1-C6)-Alkyl steht, wobei stärker bevorzugt R2 für Methyl oder Wasserstoff steht.
  • Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I), wobei R3 für Cyano oder (C1-C6)-Alkyl, das wahlweise durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, steht, wobei stärker bevorzugt R3 für -CF3 oder -CF2H steht.
  • Andere Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I), wobei R4 für Methyl steht.
  • Beispiele von speziellen Verbindungen der Formel I sind die Folgenden:
    2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    {4-[2-(6-Methansulfonylpyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}-dimethylamin;
    {4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}-dimethylamin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-(3-Difluormethyl-5-p-tolyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-(5-o-tolyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-(5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    2-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpryrazol-1-yl]-pyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(4-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-tnfluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-(3-Difluormethyl-5-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(4-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(6-methylnaphthalin-2-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]pyridin;
    2-(5-Cyclohexyl-3-difluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-(4-Chlor-5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin und
    2-(5-Cyclohexyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin.
  • Andere Verbindungen der Formel I umfassen die Folgenden:
    5-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-N-methylbenzamid;
    {4-[2-(6-Methansulfonylpyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}-dimethylamin;
    2-Methansulfonyl-5-(5-p-tolyl-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin;
    {4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}-dimethylamin:
    2-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin;
    2-(3-Difluormethyl-5-p-tolyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-(5-o-tolyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-(5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    5-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    5-[5-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulonylpyridin;
    5-[5-(4-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    5-[5-(4-Fluorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    5-[5-(4-Chlorphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]pyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-Methansulfonyl-5-(5-o-tolyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    2-Methansulfonyl-5-(5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    5-[5-(2-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    2-Methansulfonyl-5-[5-(4-methylsulfanyl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    2-[5-(4-Chlorphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-(5-naphthalin-2-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    2-[5-(2,3-Diyhdro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[3-trifluormethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]pyridin;
    3-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-benzonitril;
    2-(5-Biphenyl-4-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-Methansulfonyl-5-[5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    5-[3-Difluormethyl-5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-pyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-difluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2,3-Dihydro-benzofuran-6-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3,5-Difluorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(4-tert-Butylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-(3,5-Diphenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-benzonitril;
    1-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-methyl-3-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol;
    2-(3-Difluormethyl-5-naphthalin-2-yl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(1-methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    2-[5-(3-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-{4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-piperidin-1-yl}-benzothiazol;
    3-Difluormethyl-1-(5-methansulfonylpyridin-2-yl)-7-methoxy-4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol;
    2-(5-Cyclohexyl-3-difluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-(5-Cyclohexyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[4-methyl-3-trifluormethyl-5-(2-trifluormethylphenyl)-pyrazol-1-yl]-pyridin;
    2-(5-Difluormethyl-3-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-(4-methyl-5-phenyl-3-trifluormethylpyrzol-1-yl)-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-(5-naphthalin-1-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    5-[5-(4-Bromphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2-Chlorphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-(4-Chlor-5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-(4-Chlor-5-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    1-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure;
    4-Chlor-1-(5-methansulfonylpyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure;
    5-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-difluormethylpyrazol-1-yl)-2-methansulfonylpyridin;
    5-[3-Difluormethyl-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    5-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    5-[3-Difluormethyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-pyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    5-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-2-methansulfonylpyridin;
    5-[5-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
    2-Methansulfonyl-5-(5-naphthalin-2-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    2-[5-(4-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2,5-Dichlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[3-(Chlordifluormethyl)-5-(4-chlorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    2-[5-(3-Bromphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(2-Fluorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-(5-phenylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin:
    2-[5-(4-Isobutylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    1-Ethyl-5-[2-(5-methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-1H-benzoimidazol;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(4-trifluormethoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    2-(3-Difluormethyl-5-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(4-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(6-methylnaphthalin-2-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
    1-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonsäuremethylester;
    5-Methansulfonyl-2-(5-p-tolyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
    4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-2-methylbenzonitril;
    2-[5-(4-Brom-3-methylphenyl)-4-ethyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
    2-Chlor-4-[2-(6-methansulfonylpyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]phenol;
    5-[5-(4-Chlorphenyl}-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines krankhaften Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis, degenerative Gelenkerkrankung, Wirbelsäulenleiden, Gichtarthritis, systemischer Lupus erythematodes, Jugendarthritis und Rheumatoidarthritis), Fieber (einschließlich rheumatisches Fieber und Fieber, verbunden mit Influenza und anderen Virusinfektionen), Erkältung, Dysmenorrhoe, Menstrualkrämpfen, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn'-Krankheit, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs (wie Festtumorkrebs, einschließlich Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs; blutbildende Malignitäten, einschließlich Leukämien und Lymphome; Hodgkin-Krankheit; aplastische Anämien, Hautkrebs und familiäre Adenomatosis Polyposis), Gewebevereiterung, Ulcus pepticum, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, rezividierender gastrointestinaler Läsion, gastrointestinaler Blutung, Koagulation, Anämie, Synovitis, Gicht, Spondylarthritis, Restenose, peridentale Erkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, dem Loslösen künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich Ruptur der atherosklerotischen Plaques), Aortenaneurysma (einschließlich Bauchaortenaneurysma und Hirnaortenaneurysma), Periarteritis nodosa, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung, Neuralgie, neurodegenerativem Leiden (akut und chronisch), Autoimmunleiden, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen (einschließlich Kreuz- und Nackenschmerzen, Kopfschmerzen und Zahnschmerzen), Zahnfleischentzündung, zerebraler Amyloidangiopathie, nootropischem oder kognitivem Enhancement, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, Bindehautentzündung, anormaler Wundheilung, Muskel- oder Gelenkverstauchungen oder -prellungen, Tendonitis, Hautleiden (wie Schuppenflechte, Ekzem, Hautverhärtung und Dermatitis), Erb-Goldflam-Syndrom, Polymyositis, Myositis, Bursitis, Verbrennungen, Diabetes (einschließlich Diabetes Typ I und II, diabetische Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie), Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, Immundefektkrankheiten (wie AIDS bei Menschen und FLV, FIV bei Katzen), Blutvergiftung, Frühgeburt, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Schilddrüsenentzündung, Sarkoidose, Behcet-Krankheit, Überempfindlichkeit, Nierenerkrankung, Rickettsieninfektionen (wie Lyme-Krankheit, Erlichiose), Protozoenkrankheiten (wie Malaria, Giardia, Cocci dia), Reproduktionsbeschwerden (vorzugsweise bei Vieh) und septischem Schock bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, Katzen, Vieh oder einem Hund, umfassend eine Menge einer Verbindung von Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die/das bei einer derartigen Behandlung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Leidens oder krankhaften Zustands, das bzw. der durch selektives Hemmen von COX-2 bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, Katze, Vieh oder Hund, behandelt oder verhindert werden kann, umfassend eine COX-2 selektiv hemmende wirksame Menge einer Verbindung von Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung von Formel 1 für die Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung eines krankhaften Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis, degenerative Gelenkerkrankung, Wirbelsäulenleiden, Gichtarthritis, systemischer Lupus erythematodes, Jugendarthritis und Rheumatoidarthritis), Fieber (einschließlich rheumatisches Fieber und Fieber, verbunden mit Influenza und anderen Virusinfektionen), Erkältung, Dysmenonhoe, Menstrualkrämpfen, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn' Krankheit, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs (wie Festtumorkrebs, einschließlich Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs; blutbildende Malignitäten, einschließlich Leukämien und Lymphome; Hodgkin-Krankheit; aplastische Anämien, Hautkrebs und familiäre Adenomatosis Polyposis), Gewebevereiterung, Ulcus pepticum, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, rezividierender gastrointestinaler Läsion, gastrointestinaler Blutung, Koagulation, Anämie, Synovitis, Gicht, Spondylarthritis, Restenose, peridentaler Erkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, dem Loslösen künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich Ruptur der atherosklerotischen Plaques), Aortenaneurysma (einschließlich Bauchaortenaneurysma und Hirnaortenaneurysma), Periarteritis nodosa, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung, Neuralgie, neurodegenerativer Leiden (akut und chronisch), Autoimmunleiden, Corea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen (einschließlich Kreuz- und Nackenschmerzen, Kopfschmerzen und Zahnschmerzen), Zahnfleischentzündung, zerebraler Amyloidangiopathie, nootropischem oder kognitivem Enhancement, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, Bindehautentzündung, anormale Wundheilung, Muskel- oder Gelenkverstauchungen oder -prellungen, Tendonitis, Hautleiden (wie Schuppenflechte, Ekzem, Hautverhärtung und Dermatitis), Erb-Goldflam-Syndrom, Polymyositis, Myositis, Bursitis, Verbrennungen, Diabetes (einschließlich Diabetes Typ I und II, diabetische Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie), Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, Immundefektkrankheiten (wie AIDS bei Menschen und FLV, FIV bei Katzen), Blutvergiftung, Frühgeburt, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Schilddrüsenentzündung, Sarkoidose, Behcet-Krankheit, Überempfindlichkeit, Nierenerkrankung, Rickettsieninfektionen (wie Lyme-Krankheit, Erlichiose), Protozoenkrankheiten (wie Malaria, Giardia, Coccidia), Reproduktionsbeschwerden (vorzugsweise bei Vieh) und septischem Schock bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, Katzen, Vieh und einem Hund, umfassend das Verabreichen dem Säuger eine Menge einer Verbindung von Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben, die/das bei der Behandlung eines solchen krankhaften Zustandes wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung von Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben für die Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung eines Leidens oder krankhaften Zustands, das bzw. der durch selektives Hemmen von COX-2 bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, einer Katze, Vieh oder einem Hund, behandelt oder verhindert werden kann.
  • Diese Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer Verbindung von Formel I oder seinem Salz für die Zubereitung eines Medikaments oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung von Formel I zur Behandlung von Entzündungsprozessen und Leiden bei einem Säuger, einschließlich einem Menschen, Katze, Vieh oder Hund, wobei die Entzündungsprozesse und Leiden wie oben definiert sind, und die hemmen de Verbindung zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch wirksamen Mitteln unter den folgenden Bedingungen verwendet wird:
    • A.) wo ein Gelenk ernsthaft entzündet ist sowie gleichzeitig durch Bakterien, Pilze, Einzeller und/oder Virus infiziert ist, wird die hemmende Verbindung zusammen mit einem oder mehreren antibiotischen, pilztötenden, Antiprotozoen- und/oder Antivirustherapeutika verabreicht;
    • B.) wo eine mehrfache Behandlung von Schmerz und Entzündung gewünscht ist, wird die hemmende Verbindung zusammen mit Inhibitoren von anderen Mediatoren der Entzündung verabreicht, umfassend ein oder mehrere Mitglieder, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, im wesentlichen bestehend aus:
    • (1) NSARs;
    • (2) H1-Rezeptorantagonisten;
    • (3) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten;
    • (4) Prostaglandininhibitoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PGD-, PGF-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten;
    • (5) Thromboxan-A2-(TXA2-)-Inhibitoren;
    • (6) 5-, 12- und 15-Lipoxygenaseinhibitoren;
    • (7) Leukotrien LTC4-, LTD4/LTE4- und LTB4-Inhibitoren;
    • (8) PAF-Rezeptorantagonisten;
    • (9) Gold in Form einer Aurothiogruppe zusammen mit ein oder mehreren hydrophilen Gruppen;
    • (10) Immunosuppressiva, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat;
    • (11) entzündungshemmende Glukokortikoide;
    • (12) Penicillamin;
    • (13) Hydroxychlorochin;
    • (14) Antigichtmittel, einschließlich Colchicin; Xanthinoxidaseinhibitoren, einschließlich Allopwinol; und Urikosurika, ausgewählt aus Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron;
    • C.) wo ältere Säuger hinsichtlich der Krankheitszustände, Syndrome und Symptome, die bei geriatrischen Säugern festgestellt wurden, behandelt werden, wird die hemmende Verbindung zusammen mit ein oder mehreren Mitgliedern verabreicht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, im wesentlichen bestehend aus:
    • (1) kognitiven Therapeutika, um dem Gedächnisverlust und -beinträchtigung entgegenzuwirken;
    • (2) Antihypertonika und anderen Herz-Kreislauf-Medikamente, die die Folgen der Atherosklerose, Hypertonie, Herzmuskelblutleere, Angina, kongestiver Herzinsuffizienz und Herzinfarkt ausgleichen sollen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a. Diuretika;
    • b. Blutgefäßerweiterer;
    • c. β-adrenerge Rezeptorantagonisten;
    • d. Angiotensin-II-Umwandlungsenzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren), allein oder wahlweise zusammen mit neutralen Endopeptidaseinhibitoren;
    • e. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten;
    • f. Renininhibitoren;
    • g. Calciumkanalblocker;
    • h. Sympathikolytika;
    • i. α2-adrenerge Agonisten;
    • j. α-adrenerge Rezeptorantagonisten; und
    • k. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Antihypercholesterinämiemittel);
    • (3) Antineoplastika, ausgewählt aus:
    • a. Antimitotika, ausgewählt aus:
    • i. Vincaalkaloiden, ausgewählt aus:
    • [1] Vinblastin und
    • [2] Vincristin;
    • (4) Wachstumshormon-Sekretagogum
    • (5) starke Analgetika;
    • (6) lokale und systemische Anesthetika; und
    • (7) H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpinhibitoren und andere Magenschutzmittel.
  • Der Ausdruck „Behandeln", wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Umkehren, Abschwächen, Hemmen des Verlaufs oder Vorbeugen der Erkrankung oder des Zustandes, auf die dieser Ausdruck zutrifft, oder ein oder mehreren Symptomen dieser Erkrankung oder Zustandes. Der Ausdruck „Behandlung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf den Vorgang des Behandelns, wie „Behandeln" unmittelbar zuvor definiert wird.
  • Der Ausdruck „Vieh", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gezähmte Vierfüßer, die die umfassen, welche für Fleisch und verschiedene Nebenprodukte gezüchtet werden, beispielsweise Rinder, einschließlich Rindvieh und andere Mitglieder der Gattung Bos; Schweine, einschließlich Hausschweine und andere Mitglieder der Gattung Sus; Schafe, einschließlich Schaf und andere Mitglieder der Gattung Ovis; zahme Ziegen und andere Mitglieder der Gattung Capra; gezähmte Vierfüßer, die für spezielle Aufgaben gezüchtet werden, wie die Verwendung als ein Lastentier, beispielsweise Pferd, einschließlich Hauspferd und andere Mitglieder der Familie Equidea, Gattung Equus, oder für Such- und Wachaufgaben, beispielsweise Hund, einschließlich Haushunde und andere Mitglieder der Gattung Canis; und gezähmte Vierfüßer, die in erster Linie für Freizeitzwecke gezüchtet werden, beispielsweise Mitglieder von Equus und Canis, sowie Katzen, einschließlich Hauskatzen und andere Mitglieder der Familie Felidae, Gattung Felis.
  • „Begleittiere", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Katzen und Hunde. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Hund(e)" irgendein Mitglied der Spezies Canis familiaris, von denen es eine Vielzahl von unterschiedlichen Rassen gibt. Während Laborbestimmungen der biologischen Wirksamkeit unter Verwendung einer speziellen Rasse durchgeführt werden konnten, wird berücksichtigt, daß die erfindungsgemäßen hemmenden Verbindungen zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen in jeder dieser zahlreichen Rassen nützlich sein werden. Hunde stellen eine besonders bevorzugte Klasse von Patienten dar, die dafür bekannt sind, für chronische Entzündungsprozesse sehr anfällig zu sein, wie Osteoarthritis und degenerative Gelenkerkrankung, die bei Hunden oftmals aus einer Vielzahl von Entwicklungsstörungen, beispielsweise Hüftfehlbildung and Osteochondrose, sowie aus traumatischen Verletzungen der Gelenke resultiert. Konventionelle NSARs, wenn sie bei der Hundetherapie verwendet werden, weisen das Potenzial für ernste nachteilige Magen-Darm-Reaktionen und anderen nachteiligen Reaktionen, einschließlich Nieren- und Lebertoxizität, auf. Gastrointestinale Wirkungen, wie einzelne oder mehrfache Geschwürbildungen, einschließlich Perfora tion und Blutung der Speiseröhre, des Magens, Zwölffingerdarms oder Dünn- und Dickdarms, sind normalerweise schwächende Erkrankungen, können aber oftmals schwer und sogar tödlich sein.
  • Der Ausdruck „Behandeln von Reproduktionsbeschwerden (vorzugsweise bei Vieh)", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Verwendung der erfindungsgemäßen COX-2-Inhibitoren bei Säugern, vorzugsweise Vieh (Rindvieh, Schweinen, Schafen, Ziegen oder Pferden), während des Brunstzyklus, um den Beginn der Brunst durch Blockieren des Uterussignals für die Lyse des Gelbkörpers, d. h. Prostaglandine der F-Reihe, und dann Entfernen der Hemmung, wenn der Beginn der Brunst gewünscht wird, zu kontrollieren. Es gibt Hintergründe, wo es nützlich ist, die Brunstzeit zu kontrollieren oder zu synchronisieren, insbesondere wenn die künstliche Insemination oder der Embryotransfer durchgeführt werden soll. Eine solche Verwendung umfaßt ebenso das Verbessern der Embryoüberlebensrate bei trächtigem Vieh. Das Blockieren der Prostaglandinfreisetzung der F-Reihe kann mehrere vorteilhafte Wirkungen aufweisen, einschließlich Verringern der Uteruskontraktionen, Verbessern des Uterus-Plazenta-Blutflußes, Unterstützung bei der Erkennung der Trächtigkeit und Aufschieben der Lyse des Gelbkörpers zum Zeitpunkt, wenn die Brunst auftreten würde, so daß das Tier nicht trächtig wird (um Tag 21 der Trächtigkeit herum). Eine solche Behandlung hebt ebenso die Wirkungen von Streß bei der Reproduktion auf. Beispielsweise Reduktion der Fruchtbarkeit, verursacht durch übermäßige Wärme, negatives Energiegleichgewicht und andere Belastungen, die eine COX-2-vermittelte Komponente aufweisen, wie bei Fehlgeburt, ausgelöst durch Streß, wie Wärme, Transport, Co-Vermischen, Palpation, Infektion usw. Eine solche Behandlung ist ebenso nützlich, um den Zeitpunkt der Geburt zu kontrollieren, die durch die Freisetzung von Prostaglandinen der F-Reihe begleitet wird, die zur Lyse des Gelbkörpers führt. Die Inhibierung von COX-2 würde den Beginn der Frühgeburt bei Vieh blockieren, was der Nachzucht ermöglicht, sich vollständig vor der Geburt zu entwickeln. Es gibt ebenso Hintergründe, wo das Kontrollieren des Zeitpunktes der Geburt ein nützliches Hilfsmittel für das Management von trächtigen Tieren ist.
  • Die betreffende Erfindung umfaßt ebenso isotopenmarkierte Verbindungen, die mit denen identisch sind, die in Formel I aufgezählt wurden, aber mit der Tatsache, daß ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massezahl, die sich von der Atommasse oder Massezahl, die normalerweise in der Natur gefunden wird, unterscheidet, ersetzt werden.
  • Beispiele von Isotopen, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingeführt werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch akzeptablen Salze von diesen Verbindungen oder von diesen Prodrugs, die die zuvor genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte erfindungsgemäße isotopenmarkierte Verbindungen, beispielsweise die, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingeführt werden, sind bei Medikamenten- und/oder Substratgewebe-Verteilungsassays nützlich. Tritiierte, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14-, d. h. 14C, Isotope sind wegen ihrer Leichtigkeit zur Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Außerdem kann die Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deutertium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten, die aus der größeren Stoffwechselstabilität, beispielsweise erhöhte in vivo-Halbwertszeit oder verringerte Dosiserfordernisse, resultieren, und kann daher in einigen Umständen bevorzugt sein. Die isotopenmarkierten Verbindungen von Formel I dieser Erfindung und Prodrugs davon können im allgemeinen mittels Durchführen der Verfahrensweisen, die in den Schemen und/oder in den Beispielen und Herstellungen nachstehend offenbart werden, durch Austauschen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres erhältliches isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Diese Erfindung umfaßt ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs von Verbindungen der Formel I enthalten. Diese Erfindung umfaßt ebenso Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch die selektive Hemmung von COX-2 behandelt oder vorgebeugt werden können, umfassend das Verabreichen von Prodrugs von Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen von Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy-, Carbonsäurester-, Sulfonamid- oder Carboxylgruppen (insbesondere Alkyl-S- und Alkyl-(S=O)-) können zu Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, worin ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren (beispielsweise zwei, drei oder vier) Aminosäureresten, die durch Peptid kovalent verbunden sind, an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I binden. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die im allgemeinen durch Drei-Buchstaben-Symbole gekennzeichnet sind, und umfassen ebenso 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Zitrullin, Homozystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon.
  • Prodrugs umfassen ebenso Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide und Alkylester an die obigen Substituenten von Formel I durch die Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette kovalent gebunden sind. Prodrugs umfassen ebenso stoffwechsellabile Gruppen, wie Ether, Acetate, Mercaptane und Sulfoxide.
  • Ein Fachmann wird beurteilen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln einer diversen Menge an Krankheiten nützlich sind. Ein Fachmann wird ebenso beurteilen, daß, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung einer speziellen Krankheit verwendet werden, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen existierenden Therapeutika, die für diese Krankheit verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Zur Behandlung von Rheumatoidarthritis können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, wie Anti-TNF-monoklonalen Antikörpern und TNF-Rezeptorimmunoglobulinmolekülen (wie Enbrel®), Low-Dose-Methotrexat, Lefunimid, Hydroxychlorochin; d-Penicillamin, Auranofin oder parenterales oder orales Gold, kombiniert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso in Kombination mit existierenden Therapeutika zur Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete Mittel, die in der Kombination verwendet werden sollen, umfassen nicht steroidale Antirheumatika (hierin nachstehend NSARs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenaminsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien, wie Corticosteroide und Hyaluronsäure, wie Hyalgan und Synvisc.
  • Der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit Inhibitoren von anderen Mediatoren von Entzündungen verabreicht werden, umfassend ein oder mehrere Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, im wesentlichen bestehend aus den Klassen von diesen Inhibitoren und Beispielen davon, die Matrixmetallproteinaseinhibitoren Aggrecanaseinhibitoren, TACE-Inhibitoren, Leucotrienrezeptorantagonisten, IL-1-Verarbeitungs- und Freisetzungsinhibitoren, ILra, H1-Rezeptorantagonisten; Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten; Prostaglandininhibitoren, wie PGD-, PGF-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten; Thromboxan-A2- (TXA2-)-Inhibitoren; 5- und 12-Lipoxygenaseinhibitoren; Leukotrien-LTC4-, LTD4/LTE4- und LTB4-Inhibitoren; PAF-Rezeptorantagonisten; Gold in Form von Aurothiogruppen zusammen mit verschiedenen hydrophilen Gruppen; Immunosuppressiva, beispielsweise Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat; entzündungshemmende Glukokortikoide; Penicillamin; Hydroxychlorochin; Antigichtmittel, beispielsweise Colchicin, Xanthin, Oxidaseinhibitoren, beispielsweise Allopurinol und Urikosurika, beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso zusammen mit krebsvorbeugenden Mitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen Medikamenten, wie Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxoter und Alkaloiden, wie Vincristin, und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso zusammen mit Antihypertonika und anderen Herz-Kreislauf-Medikamenten verwendet werden, die die Folgen von Atherosklerose, einschließlich Hypertonie, Herzmuskelblutleere, einschließlich Angina, kongestive Herzinsuffizienz und Herzinfarkt ausgleichen sollen, ausgewählt aus Blutgefäßerweiterern, wie Hydralazin, β-adrenergen Rezeptorantagonisten, wie Propanolol, Calciumkanalblocker, wie Nifedipin, α2-adrenerge Agonisten, wie Clonidin, α Rezeptorantagonisten, wie Prazosin, und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Antihypercholesterinämiemittel), wie Lovastatin oder Atorvastatin.
  • Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann ebenso zusammen mit einem oder mehreren antibiotischen, pilztötenden, Antiprotozoen-, Antiviral- oder ähnlichen Therapeutika verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso zusammen mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Mittel (wie L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopaminrückspeicherungsinhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren der neuronalen Stickstoffmonoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Mitteln, wie Donepezil, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso zusammen mit Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Lasofoxifen, Droloxifen oder Fosomax, und Immunosuppressiva, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf die Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe allein oder mit ein oder mehreren anderen Therapeutika, die die beabsichtigte Kombination bilden, wobei die unterschiedlichen Medikamente variierende Halbwertszeiten aufweisen, durch Erzeugen kontrollierter Freisetzungsformen dieser Medikamente mit unterschiedlichen Freisetzungszeiten, was eine relativ einheitliche Dosierung erreicht; oder bei nicht-menschlichen Patienten eine mit einem Medikament angereicherte Futterdosierungsform, bei der die Medikamente, die in Kombination verwendet werden, zusammen in Beimischung in dieser Futterzusammensetzung vorliegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird außerdem die Co-Verabreichung bereitgestellt, bei der die Kombination von Medikamenten durch die gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente, die in Kombination verabreicht werden sollen, erreicht wird; einschließlich Co-Verabreichung durch unterschiedliche Dosierungsformen und Verbreichungswege; die Verwendung von Kombinationen gemäß unterschiedlicher, aber regulärer und kontinuierlicher Dosierungspläne, wobei die gewünschten Plasmaniveaus dieser einbezogenen Medikamente in dem Patienten, der behandelt werden soll, gehalten werden, obwohl die einzelnen Medikamente, die die Kombination bilden, dem Patienten nicht gleichzeitig verabreicht werden.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Formel I können gemäß den folgenden Reaktionsschemen und Erläuterungen hergestellt werden. Wenn nicht anders angegeben, sind R2 bis R8, A, X und m in den Reaktionsschemen und Erläuterungen, die folgen, wie oben definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00430001
  • SCHEMA 2
    Figure 00440001
  • SCHEMA 3
    Figure 00450001
  • SCHEMA 4
    Figure 00460001
  • Schema 1 stellt ein Verfahren zur Synthetisierung von Verbindungen der Formel I dar. In bezug auf Schema 1 wird eine Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II durch die Reaktion mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00460002
    unter sauren, neutralen oder basischen Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder dem Säuresalz der Verbindung von Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch hergestellt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Ethanol, Trifluorethanol, Methanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol; Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), Benzol, Toluol oder Chloroform, vorzugsweise einen Alkohol, am stärksten bevorzugt Ethanol oder Isopropanol. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur des polaren Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel II wird aus einer Verbindung der Formel III durch die Reaktion mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00470001
    wobei L eine Austrittsgruppe ist, in Gegenwart einer Base oder einem Lösungsmittel hergestellt. Geeignete Reagenzien von Formel IV umfassen Ester oder Esteräquivalente, wie Acylimidazol, Dialkylamid, Dialkylacetal, Halogenide und Thioester, vorzugsweise Acylimidazol. Geeignete Basen umfassen Kaliumcarbonat (K2CO3), Natriumcarbonat (Na2CO3), Natriumhydrid (NaH), Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamid, Pyrrolidin und Piperidin, vorzugsweise Natriummethoxid. Diese Reaktionen können in einem Lösungsmittel, wie Di(alkyl)ether (vorzugsweise Dimethoxyethan), Tetrahydrofuran (THF), Methanol, Dichlormethan, Methyl-tert-butylether, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA) oder DMSO, vorzugsweise Dimethoxyethan durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa 0°C und etwa 150°C, vorzugsweise etwa 20°C und etwa 25°C liegen.
  • Verbindungen von Formel III sind kommerziell erhältlich oder können durch dem Fachmann allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindungen von Formel III können durch die Verfahren, die in Aust. J. Chem., 1977, 30, 229 und Hetercycles, 1990, 31, 1951 beschrieben werden, und Verfahren, die als Verweise aufgenommen werden, hergestellt werden. Das regioisomere Pyrazol (1a') kann ebenso aus dem entsprechenden 1,3-Diketon und einem geeigneten Heteroarylhydrazin gemäß anderer Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, hergestellt werden.
  • Schema 2 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel V in einem Mehrschrittverfahren aus Verbindungen der Formel VIII, wobei L1 und L2 Austrittsgruppen, wie Halogen, sind. In bezug auf Schema 2 werden die Verbindungen der Formel V aus Verbindungen der Formel VI durch die Reaktion mit Hydrazin (vorzugsweise wasserfrei) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels hergestellt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Ethanol, Methanol, Propanol oder Butanol; Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA) oder N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), vorzugsweise ein Alkohol, am stärksten bevorzugt Ethanol. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur des polaren Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise wird das Produkt als ein Salz, wie ein Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz isoliert. Das Hydrochloridsalz ist bevorzugt.
  • Die Verbindung von Formel VI wird aus einer Verbindung der Formel VII durch die Reaktion mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels hergestellt. Geeignete Oxidationsmittel umfassen Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Natriumperborat oder Oxone®. Geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische umfassen Methanol-Wasser, Dioxan-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser, Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise Methanol-Wasser. Geeignete Temperaturen für die zuvor genannte Reaktion liegen zwischen etwa 0°C und etwa 60°C, vorzugsweise kann die Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 25°C (d. h. Raumtemperatur) liegen. Die Reaktion wird innerhalb etwa 0,5 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden beendet.
  • Die Verbindung der Formel VII wird aus einer Verbindung der Formel VIII durch nucleophile Subsitutionsreaktion unter Verwendung eines Schwefelnucleophils, wie Alkylthiole, Dialkyldisulfid, Alkylsulfonat, Natriumthioalkoxid oder Kaliumthioalkoxid, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt. Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid, Triethylamin; Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium und tert-Butyllithium; und Lithiumdiisopropylamid, und geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, wie Dimethylether, Alkanole, wie Methanol, Ethanol und tert-Butanol; ein Gemisch aus einem Alkanol und Wasser; THF; Benzol; Toluol; Xylol; DMF; DMSO; Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa –78°C bis 200°C for etwa 1 Minute bis 1 Tag durchgeführt.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel V ebenso aus einer Verbindung der Formel IX durch Nitrosierung, gefolgt von Reduktion, wie in Schema 3 gezeigt, hergestellt werden. In bezug auf Schema 3 wird eine Verbindung der Formel V durch die Reaktion einer Verbindung von Formel X, worin P -NH-NO oder -N≡N+ ist, mit einem Reduktionsmittel oder katalytische Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Geeignete Reduktionsmittel umfasen Metallhalogenide, wie TiCl3, SnCl2, Zinkpulver-Essigsäure, Natrium-Ethanol, Natrium-wässeriges Ammoniak, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen. Die katalytische Hydrierung kann unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium auf Kohlenstoff (Pd/C), Palladium auf Bariumsulfat (Pd/BaSO4), Platin auf Kohlenstoff (Pt/C) oder Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (Wilkinson-Katalysator), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, THF, Dioxan oder Ethylacetat, bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 atm und einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 60°C durchgeführt werden. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: Pd auf Kohlenstoff, Methanol bei 25°C und 50 psi Wasserstoffgasdruck. Dieses Verfahren stellt ebenso die Einbringung von Wasserstoffisotopen (d. h. Deuterium oder Tritium) durch Ersetzen 1H2 durch 2H2 oder 3H2 in der obigen Verfahrensweise bereit. Die so erhaltenen Verbindungen von Formel V können als ein Säureadditionssalz, wie Hydrochlorid isoliert werden.
  • Eine Verbindung der Formel X, worin P -NH-NO oder -N≡N+ ist, kann durch die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einem geeigneten Reagens hergestellt werden. Typische Reagenzien umfassen Natriumnitrit in einem wässerigen Medium (beispielsweise Salzsäure in Wasser); andere umfassen Nitrosylchlorid, Stickstoffoxide und Nitrilether. Diese Reaktion wird typischerweise bei etwa 0°C für etwa 1 Minute bis 10 Stunden durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel IX sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt werden (beispielsweise F. Walker et al., J. Chem. Soc. 1939, 1948).
  • Verbindungen der Formel V können ebenso gemäß bekannter Verfahren, die in Collection Czechoslov. Chem. Common. Bd. 37, S. 1721, 1972 von J. Vavrina et al., hergestellt werden.
  • Schema 4 stellt Herstellungsverfahren zur Synthetisierung von Verbindungen von Formel XIV dar (d. h. Pyrimidinverbindungen von Formel VIII, die in Schema 2 verwendet werden können), worin X und Y jeweils unabhängig NH oder CR8 sind; und sowohl L1 als auch L2 Austrittsgruppen sind. In bezog auf Schema 4 kann eine Diketonverbindung von Formel XII der Substitutionsreaktion unterzogen werden, um L1 einzuführen, um die Verbindung von Formel XIII zu erhalten, gefolgt von der Reduktion, um die Verbindung von Formel XIV zu erhalten. Eine typische Austrittsgruppe ist Halogen, die durch Halogenierung gemäß in der Technik bekannter Verfahren eingeführt werden kann. Beispielsweise kann die Chlorierung einer Verbindung der Formel XII unter Verwendung eines Chlorierungsmittels, wie einer überschüssigen Menge an Phosphorylchlorid in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie N,N-Diethylanilin durchgeführt werden. Diese Reaktion kann typischerweise unter Rückfluß für etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden durchgeführt werden. Die anschließende Reduktion kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie ein Metallkatalysator in Gegenwart einer Base in einem inerten Reaktionslösungsmittel gemäß in der Technik bekannter Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann diese Reaktion typischerweise unter Verwendung von Zinkpulver in Gegenwart von Ammoniak in einem inerten Reaktionslösungsmittel, wie Benzol, bei etwa Raumtemperatur für etwa 1 Stunde bis etwa 1 Tag durchgeführt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel XIV können den Reaktionen, die in Schema 2 dargestellt sind, unterzogen werden.
  • Die Verbindungen der Formel XII sind kommerziell erhältlich oder können durch den Fachmann allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Siehe beispielsweise Pharmazie, 17, 135 (1961), Pharmazie, 17, 209 (1962) und J. O. C., 63, 6329 (1998).
  • Andere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I sind dem Fachmann allgemein bekannt, wie die, die in Heterocycles, 31, 1041 (1990) beschrieben werden. Die Verbindungen von Formel (I) können ebenso unter Verwendung des Verfahren von Kharash, Negishi, Stille oder Suzuki et al., die in der Technik allgemein bekannt sind, synthetisiert werden. Im allgemeinen werden Aryl/Heteroarylverbindungen durch eine Vielzahl von katalytischen Kreuzkopplungsreaktionen aus Aryl/Heteroarylhalogeniden oder Triflaten und Aryl/Heteroarylmetallreagenzien synthetisiert werden [beispielsweise Grignard-Reagens (die sogenannte Kharasch-Reaktion), Aryl/Heteroaryl-Zink-Reagens (die sogenannte Negishi-Reaktion), Aryl/Heteroaryl-Zinn-Reagens (die sogenannte Stille-Reaktion), Arylborreagens (die sogenannte Suzuki-Reaktion), Aryl/Heteroaryl-Silyl-Reagens usw. (sie beispielsweise S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263–303)].
  • Wenn nicht anders angegeben, ist der Druck von jeder der obigen Reaktionen nicht kritisch. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa ein bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre) durchgeführt.
  • Der Fachmann wird beurteilen, daß die obigen Schemen allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschreiben. Spezielle Verbindungen von Formel I können empfindliche funktionelle Gruppen besitzen, die Schutzgruppen erforderlich machen, wenn sie mit den beschriebenen Zwischenprodukten hergestellt werden. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen können in T. W. Greene und P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2. Auflage, New York, 1991 gefunden werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die in der Beschaffenheit basisch sind, sind zur Bildung einer breiten Vielzahl an unterschiedlichen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren fähig. Obwohl solche Salze zur Verabreichung bei Tieren pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis oftmals wünschenswert, eine Verbindung der Formel I anfangs aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch inakzeptables Salz zu isolieren und dann einfach das letztere zurück in die freie Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln, und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch Behandlen der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge an ausgewählter Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Beim vorsichtigen Eindampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen herzustellen, sind die, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, enthaltend pharmakologisch akzeptable Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Säurephosphat-, Acetat-, Laktat-, Zitat- oder Säurezitrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Glukonat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat-[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze.
  • Diese Verbindungen der Formel I, die ebenso in der Beschaffenheit sauer sind, beispielsweise worin A oder R6 eine COOH- oder Tetrazol- oder andere Säurekomponente umfassen, sind zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen fähig. Beispiele von solchen Salzen umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle durch konventionelle Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch akzeptablen Basensalze dieser Erfindung herzustellen, sind die, die nichttoxische Basensalze mit den hierin beschriebenen Säureverbindungen von Formel I bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze umfassen die, die von diesen pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw. abgeleitet werden. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden Säureverbindungen mit einer wässerigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und dann Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter verringertem Druck hergestellt werden. Alternativ können sie ebenso durch Mischen von Niederalkanollösungen der Säureverbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und dann Eindampfen der resultierenden Lösung zur Trockne in derselben Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem Fall werden stöchiometrische Mengen von Reagenzien vorzugsweise eingesetzt, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicher zu stellen.
  • VERFAHREN ZUR BEWERTUNG DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄTEN:
  • Die Wirkung der Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wurde durch die folgenden Assays demonstriert.
  • Menschliche In vitro-Assays
  • Menschlicher zellbasierender COX-1-Assay
  • Menschliches peripheres Blut, das aus gesunden Versuchspersonen erhalten wurde, wurde 1/10 Volumen mit 3,8%iger Natriumzitratlösung verdünnt. Das direkt erhaltene Blutplättchen-reiche Plasma wurde mit 0,14 M Natriumchlorid, enthaltend 12 mM Tris-HCl (pH 7,4) und 1,2 mM EDTA, gewaschen. Die Blutplättchen wurden dann mit Blutplättchenpuffer (Hank-Puffer (Ca-frei), enthaltend 0,2% BSA und 20 mM HEPES) gewaschen. Schließlich wurden die menschlichen gewaschenen Blutplättchen (HWP) in Blutplättchenpuffer bei der Konzentration von 2,85 × 108 Zellen/ml suspendiert und bei Raumtemperatur bis zur Verwendung gelagert. Die HWP-Suspension (70 μl aliquote Teile, Endkonzentration 2,0 × 107 Zellen/ml) wurde in eine 96-Loch-U-Bodenplatte gegeben und 10 μl aliquote Teile von 12,6 mM Calciumchlorid zugegeben. Die Blutplättchen wurden mit A23187 (Endkonzentration 10 μM, Sigma) mit der Testverbindung (0,1 bis 100 μM), die in DSMO (Endkonzentration: weniger als 0,01%) gelöst wurde, bei 37°C für 15 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von EDTA (Endkonzentration 7,7 mM) und T × B2 in dem Überstand, der unter Verwendung eines Radioimmunoassaykits (Amersham) gemäß der Verfahrensweise des Herstellers quanitativ bestimmt wurde, gestoppt.
  • Menschlicher zellbasierender COX-2-Assay
  • Der menschliche zellbasierende COX-2-Assay wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Konfluierende menschliche Nabelvenenendothelzellen (HUVECs, Morinaga) in einer flachen 96-Loch-Bodenplatte wurde mit 80 ml RPMI1640, enthaltend 2% FKS, gewaschen und mit hIL-1β (Endkonzentration 300 U/ml, R & D Systems) bei 37°C für 24 Stunden inkubiert. Nach dem Waschen wurden die aktivierten HUVECs mit der Testverbindung (Endkonzentration: 0,1 nM–1 μM), die in DSMO (Endkonzentration: weniger als 0,01%) gelöst wurde, bei 37°C für 20 Minuten inkubiert und mit A23187 (Endkonzentation 30 mM) in Hank-Puffer, enthaltend 0,2% BSA, 20 mM Hepes, bei 37°C für 15 Minuten stimuliert. 6-Keto-PGF1α, stabile Stoffwechselprodukt von PGI2, in dem Überstand wurde unter Verwendung eines Radioimmunassayverfahrens quantitativ bestimmt (Antikörper; Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham).
  • Hunde-In vitro-Assays
  • Die folgenden Hunde-zellbasierenden COX-1- und COX-2-Assays sind in Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441–1446 berichtet worden.
  • Protokoll zur Bewertung der Hunde-COX-1-Wirkung
  • Testmedikamentenverbindungen wurden löslich gemacht und an dem Tag, bevor der Assay durchgeführt werden soll, mit 0,1 ml DMSO/9,9 ml Hank-Mineralsalzmedium (HBSS) ver dünnt und über Nacht bei 4°C gelagert. An dem Tag, an dem der Assay durchgeführt wurde, wurde mit Zitrat versetztes Blut von einem Spenderhund abgenommen, bei 190 × g für 25 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert und das resultierende Blutplättchen-reiche Plasma wurde dann in ein neues Röhrchen für weitere Verfahren überführt. Die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren bei 1500 × g für 10 Minuten bei Raumtemperatur gewaschen Die Blutplättchen wurden mit Blutplättchenpuffer, umfassend Hank-Puffer (Ca-frei) mit 0,2% Rinderserumalbumin (BSA) und 20 mM HEPES, gewaschen. Die Blutplättchenproben wurden dann auf 1,5 × 107/ml eingestellt, wonach 50 μl Calciumionophore (A23187) zusammen mit einer Calciumchloridlösung zu 50 μl der Testmedikamentenverbindungsverdünnung in Platten zugegeben wurden, um Endkonzentrationen von 1,7 μM A23187 und 1,26 mM Ca herzustellen. Dann wurden 100 μl von gewaschenen Hundeblutplättchen zugegeben und die Proben wurden bei 37°C für 15 Minuten inkubiert, wonach die Reaktion durch Zugabe von 20 μl 77 mM EDTA gestoppt wurde. Die Platten wurden dann bei 2000 × g für 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert, wonach 50 μl des Überstandes für Thromboxan B2 (TXB2) durch Enzym-Immunoassay (EIA) analysiert wurden. Das pg/ml von TXB2 wurde aus der Standardlinie, die an jeder Platte enthalten war, berechnet, aus der es möglich war, die prozentuale Inhibierung von COX-1 und die IC50-Werte für die Testmedikamentenverbindungen zu berechnen.
  • Protokoll zur Bewertung der Hunde-COX-2-Wirkung
  • Eine Hunde-Histocytoma-(makrophagenähnliche)-Zellinie aus der American Type Culture Collection, bezeichnet als DH82, wurde beim Aufstellen des Protokolls zur Bewertung der COX-2-Inhibierungswirkung von verschiedenen Testmedikamentenverbindungen verwendet. Es wurden zu den Kolben dieser Zellen 10 μg/ml LPS zugegeben, wonach die Kolbenkulturen über Nacht inkubiert wurden. Dieselben Testmedikamentenverbindungsverdünnungen, wie oben für das COX-1-Protokoll beschrieben, wurden für den COX-2-Assay verwendet und wurden an dem Tag, bevor der Assay durchgeführt wurde, hergestellt. Die Zellen wurden aus den Kulturkolben durch Schaben entfernt und wurden dann mit miminalem Eagle-Medium (MEM) gewaschen, mit 1% fetalem Rinderserum vereinigt, bei 1500 U/min für 2 Minuten zentrifugiert und auf eine Konzentration von 3,2 × 105 Zellen/ml eingestellt. Zu 50 μl Testmedikamentenverdünnung wurden 50 μl Arachidonsäure in MEM zugegeben, um eine Endkonzentration von 10 mM zu erhalten, und es wurden ebenso 100 μl Zellsuspension zugegeben, um eine Endkonzentration von 1,6 × 105 Zellen/ml zu erhalten. Die Testprobensuspensionen wurden für 1 Stunde inkubiert und dann bei 1000 U/min für 10 Minuten bei 4°C zen trifugiert, wonach 50 μl aliquote Teile von jeder Testmedikamentenprobe zu den EIA-Platten zugeführt wurden. Der EIA wurde für Prostaglandin E2 (PGE2) durchgeführt und die pg/ml-Konzentration von PGE2 wurde aus der Standardlinie, die an jeder Platte enthalten war, berechnet. Aus diesen Daten war es möglich, die prozentuale Inhibierung von COX-2 und die IC50-Werte für die Testmedikamentenverbindungen zu berechnen. Wiederholte Untersuchungen der COX-1- und COX-2-Inhibierung wurden im Verlauf von mehreren Monaten durchgeführt. Die Ergebnisse werden gemittelt und ein einzelnes COX-1 : COX-2-Verhältnis wird berechnet.
  • Vollblutassays für COX-1 und COX-2 sind in der Technik bekannt, wie die Verfahren, die in C. Brideau, et al., A Human Whole Blood Assa for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, Bd. 45, S. 68 bis 74 (1996) beschrieben werden. Diese Verfahren können mit Katzen-, Hunde- oder Menschenblut, wenn notwendig, angewendet werden.
  • In vivo-Assays
  • Carrageenan-induziertes Fußödem bei Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan) fasteten über Nacht. Eine Linie wurde unter Verwendung eines Markers über dem Knöchel auf der rechten Hinterpfote gezogen und das Pfotenvolumen (V0) wurde durch Wasserverdrängung unter Verwendung eines Plethysmometers (Muromachi) gemessen. Den Tieren wurde entweder das Vehikel (0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung (2,5 ml pro 100 g Körpergewicht) oral verabreicht. Eine Stunde später wurden die Tiere dann intradermal mit λ-Carrageenan (0,1 ml von 1% Gewich/Volumen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung, Zushikagaku) in die rechte Hinterpfote injiziert (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975) und drei Stunden später wurde das Pfotenvolumen (V3) gemessen und die Erhöhung des Volumens (V3–V0) berechnet. Da die maximale Inhibierung, die mit klassichen NSARs erreichbar sind, 60 bis 70% beträgt, wurden die ED30-Werte berechnet.
  • Mageneschwürbildung bei Ratten
  • Die Magengeschwürbildungsfähigkeit der Testverbindung wurde durch eine Modifikation des konventionellen Verfahrens bewertet (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330–336, 1977). Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan) fasteten über Nacht, und erhielten oral entweder das Vehikel (0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung (1 ml pro 100 g Körpergewicht). Sechs Stunden danach wurden die Tiere durch zervikale Dislokation getötet. Die Mägen wurden entfernt und mit 1% Formalinlösung (10 ml) inflatiert. Die Mägen wurden durch das Schneiden entlang der größeren Krümmung geöffnet. Aus der Anzahl von Ratten, die mindestens ein Magengeschwür oder blutende Abschürfungen (einschließlich Bluterguß) zeigten, wurde die Häufigkeit der Geschwürbildung berechnet. Die Tiere hatten weder Zugang zu Nahrung oder Wasser während des Experiments.
  • Hundevollblut ex vivo Bestimmungen von COX-1- und COX-2-Inhibierungswirkung
  • Die in vivo Inhibierungswirksamkeit einer Testverbindung gegen die COX-1- und COX-2-Wirkung kann unter Verwendung einer ex vivo-Verfahrensweise auf Hundevollblut bewertet werden. Drei Hunden wurden 5 mg/kg der Testverbindung verabreicht, die durch orale Sondenfütterung in 0,5% Methylcellulosevehikel verabreicht wurde, und drei Hunde wurden nicht behandelt. Eine Nullstunde-Blutprobe wurde aus allen Hunden in der Studie vor der Dosierung gesammelt, gefolgt von Blutprobensammlungen 2 und 8 Stunden nach der Dosierung. Teströhrchen wurden hergestellt, enthaltend 2 μl von entweder (A) Calciumionophor A23187, was eine 50 μM Endkonzentration ergibt, die die Herstellung von Thromboxan B2 (TXB2) für die Bestimmung der COX-1-Wirkung stimuliert; oder (B) Lipopolysaccharid (LPS), um eine 10 μg/ml Endkonzentration zu erhalten, die die Herstellung von Prostaglandin E2 (PGE2) für die Bestimmung der COX-2-Wirkung stimuliert. Die Teströhrchen mit nicht stimulierten Vehikeln wurden als Kontrollen verwendet. Eine 500 μl Blutprobe wurde zu jedem der oben beschriebenen Teströhrchen zugegeben, nachdem sie bei 37°C für eine Stunde bei den Calciumionophor-enthaltenden Teströhrchen und über Nacht bei den LPS-enthaltenden Teströhrchen inkubiert wurden. Nach der Inkubation wurden 10 μl EDTA zugegeben, um ein Endkonzentration von 0,3% zu erhalten, um die Koagulation des Plasmas, die manchmal nach dem Auftauen der gefrorenen Plasmaproben auftritt, zu verhindern. Die inkubierten Proben wurden bei 4°C zentrifugiert und die resultierende Plasmaprobe von 200 μl wurde gesammelt und bei –20°C in Polypropylen-96-Lochplatten gelagert. Um End punkte für diese Studie zu bestimmen, wurden Enzym-Immunoassay-(EIA-)-kits, erhältlich von Cayman, verwendet, um die Herstellung von TXB2 und PGE2 unter Verwendung des Prinzips der kompetitiven Bindung von Tracer an den Antikörper und Endpunktbestimmung durch Colorimetrie zu messen. Die Plasmaproben wurden auf ungefähr den Bereich von Standardmengen verdünnt, die in ein Diagnose- oder Forschungs-Toolkit, d. h. 1/500 für TXB2 und 1/750 für PGE2, zugeführt werden müssen.
  • Die Daten, die nachstehend in Tabelle 2 dargestellt werden, zeigen, wie die prozentuale Inhibierung der COX-1- und COX-2-Wirkung, basierend auf den Nullstundenwerten, berechnet wird. Die Daten werden als Behandlungsgruppendurchschnitte in pg/ml von TXB2 und PGE2, die pro Probe hergestellt wurden, ausgedrückt. Die Plasmaverdünnung wurde in den Datenwerten nicht durch Faktor berücksichtigt.
  • Die Daten in Tabelle 2 zeigen, daß es in dieser Illustration bei der 5 mg/kg Dosis eine signifikante COX-2-Inhibierung zu beiden Zeitpunkten gab. Die Daten in Tabelle 2 zeigen ebenso, daß bei der 5 mg/kg Dosis keine signifikante Inhibierung der COX-1-Wirkung zu den einbezogenen Zeitpunkten gab. Folglich zeigen die Daten in Tabelle 2 deutlich, daß bei der 5 mg/kg Dosierungskonzentration diese Verbindung gute COX-2-Selektivität besitzt.
  • Tabelle 2
    Figure 00570001
  • Die COX-Inhibierung wird beobachtet, wenn die gemessene prozentuale Inhibierung größer als die ist, die für nicht behandelte Kontrollen gemessen wurde. Die prozentuale Inhibierung in der obigen Tabelle wird in einer einfachen Weise gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
  • Figure 00580001
  • Datananalyse
  • Statistische Programpackete, SYSTAT (SYSTAT, INC.) und StatView (Abacus Cencepts, Inc.) für Macintosh wurden verwendet. Die Unterschiede zwischen der Testverbindungbehandelten Gruppe und Kontrollgruppe wurden unter Verwendung von ANOVA getestet. Die IC50-(ED30-)-Werte wurden aus der Gleichung für die log-lineare Regressionslinie der Konzentration (Dosis) gegen die prozentuale Inhibierung berechnet.
  • Die meisten Verbindungen, die in den Arbeitsbeispielen hergestellt wurden, wie hierin nachstehend beschrieben, wurden durch mindestens eines der oben beschriebenen Verfahren getestet, und zeigten IC50-Werte von 0,001 μM bis 3 μM in bezug auf die Inhibierung von COX-2 in entweder den Hunde- oder Menschenassays.
  • Die COX-2-Selektivität kann durch das Verhältnis in bezug des IC50-Wertes der COX-1-Inhibierung zu der COX-2-Inhibierung bestimmt werden. Im allgemeinen kann gesagt werden, daß eine Verbindung, die ein COX-2/COX-1-Inhibierungsverhältnis von mehr als 5 zeigt, gute COX-2-Selektivität aufweist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können mittels oralen, parenteralen, analen, bukkalen oder topischen Wegen den Säugern (einschließlich Menschen, Hunden, Katzen, Pferden und Vieh) verabreicht werden.
  • Im allgemeinen werden diese Verbindungen wünschenswerterweise den Menschen in Dosierungen zwischen 0,01 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obwohl Abweichungen notwendigerweise in Abhängigkeit des Gewichts, Geschlechts und Zustandes des zu behandelnden Patienten, des zu behandelnden Krankheitszustandes und des speziellen Weges der ausgewählten Verabreichung auftreten. Jedoch wird ein Dosierungsniveau, das in dem Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, einzelne oder geteilte Dosierung, am stärksten bevorzugt bei Menschen zur Behandlung der obengenannten Krankheiten eingesetzt.
  • Diese Verbindungen werden am stärksten bevorzugt den nicht-menschlichen Säugern, beispielsweise Hunden, Katzen, Pferden oder Vieh, in einer Menge, ausgedrückt als mg pro kg Körpergewicht des Mitglieds pro Tag, zwischen etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa 12,0 mg/kg/Tag, stärker bevorzugt etwa 0,5 mg/kg bis etwa 10,0 mg/kg/Tag, und am stärksten bevorzugt etwa 0,5 mg/kg bis etwa 8,0 mg/kg/Tag verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der obigen zuvor angegebenen Wege verabreicht werden, und diese Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosierungen durchgeführt werden. Spezieller können die neuen Therapeutika der Erfindung in einer breiten Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelee, Gel, Pasten, Lotionen, Salben, wässerigen Suspensionen, Injektionslösungen, Elixire, Sirups und dergleichen kombiniert werden. Diese Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsniveaus zwischen 5 und 70 Gew.-%, vorzugsweise 10 und 50 Gew.-% vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, enthaltend verschiedene Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Lösungsvermittlern, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten zusammen mit Granulationsbindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazie eingesetzt werden. Außerdem sind Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oftmals für Tablettierzwecke sehr nützlich. Feststoffzusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenso als Füllstoffe in Gelatinekapseln eingesetzt werden; bevorzugte Materia lien umfassen in diesem Zusammenhang ebenso Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixire zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatstoffen, Farbmitteln oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, ebenso Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung für Hunde umfaßt eine einnehmbare, flüssige, perorale Dosierungsform, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Lösung, Suspension, Emulsion, inverse Emulsion, Elixir, Extrakt, Tinktur und Konzentrat, die wahlweise zu dem Trinkwasser des Hundes, der behandelt werden soll, zugegeben wird. Jede dieser flüssigen Dosierungsformen, wenn sie gemäß den allgemein bekannten Verfahren formuliert wurden, können dem Hund, der behandelt werden soll, entweder direkt verabreicht werden oder können zu dem Trinkwasser des Hundes, der behandelt werden soll, zugegeben werden. Die flüssige Konzentratform wird andererseits formuliert, um sie zunächst einer angegebenen Menge an Wasser zuzugeben, aus der eine aliquote Menge zur direkten Verabreichung dem Hund oder Zugabe zum Trinkwasser des Hundes abgezogen werden kann.
  • Eine bevorzugte Zusammensetzung stellt verzögerte, nachhaltige und/oder kontrollierte Freisetzung des entzündungshemmenden selektiven COX-2-Inhibitors bereit. Solche bevorzugten Zusammensetzungen umfassen alle diese Dosierungsformen, die ≥ 80% Inhibierung der COX-2-Isozymaktivität erzeugen und zu einer Plasmakonzentration des Inhibitors von mindestens dem 3fachen des COX-2 IC50 für mindestens 4 Stunden; vorzugsweise mindestens 8 Stunden; stärker bevorzugt mindestens 12 Stunden; noch stärker bevorzugt mindestens 16 Stunden; noch stärker bevorzugt mindestens 20 Stunden und am stärksten bevorzugt mindestens 24 Stunden resultieren. Vorzugsweise sind in den oben beschriebenen Dosierungsformen die einbezogen, die ≥ 80% Inhibierung der COX-2-Isozymaktivität erzeugen und zu einer Plasmakonzentration des Inhibitors von mindestens dem 5fachen des COX-2 IC50 für mindestens 4 Stunden, vorzugsweise mindestens 8 Stunden, stärker bevorzugt mindestens 12 Stunden, noch stärker bevorzugt mindestens 20 Stunden und stärker bevorzugt mindestens 24 Stunden resultieren. Stärker bevorzugt sind die oben beschriebenen Dosierungsformen einbezogen, die ≥ 90% Inhibierung der COX-2-Isozymaktivität erzeugen und zu einer Plasmakonzentration des Inhibirots von mindestens dem 5fachen des COX-2 IC50 für mindestens 4 Stunden, vorzugsweise mindestens 8 Stunden, stärker bevorzugt mindestens 12 Stunden, noch stärker bevorzugt mindestens 20 Stunden und am stärksten bevorzugt mindestens 24 Stunden resultieren.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung entweder in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässerigem Propylenglykol eingesetzt werden. Die wässerigen Lösungen sollten geeignet gepuffert sein (vorzugsweise pH > 8), wenn notwendig, und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird ohne weiteres durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, erreicht. Außerdem ist es ebenso möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden, und dies kann vorzugsweise mittels Cremes, Gelee, Gele, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen von Formel (I) können ebenso in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung des Wirkstoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Wirkstoffes mit einem geeigneten nicht-reizenden Bindemittel, das bei Raumtemperatur (beispielsweise 10°C bis 32°C) fest, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist und im Rektum oder der Vagina schmelzen wird, um den Wirkstoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Polyethylenglykole, Kakaobutter, Zäpfchen und Wachs.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in konventioneller Weise formuliert werden, annehmen.
  • Zur transdermalen Verabreichung können transdermale Pflaster, hergestellt gemäß allgemein bekannter Medikamentenzufuhrtechnologie, hergestellt und auf die Haut eines Säugers, vorzugsweise eines Menschen oder eines Hundes, der behandelt werden soll, aufgetragen werden, wonach der Wirkstoff aufgrund seiner formulierten Löslichkeitsmerkmale über die Epidermis und in die Hautschichten der Haut wandert, wo er als ein Teil der allgemeinen Zirku lation aufgenommen wird, und schließlich die systemische Verteilung des Wirkstoffes über einen gewünschten, verlängerten Zeitraum bereitstellt. Ebenso einbezogen sind Implantate, die unter der Epidermisschicht der Haut plaziert werden, d. h. zwischen der Epidermis und der Dermis der Haut des Patienten, der behandelt werden soll. Ein solches Implantat wird gemäß den allgemein bekannten Prinzipien und Materialien, die im allgemeinen bei dieser Zugabetechnologie verwendet werden, formuliert, und können in einer solchen Weise hergestellt werden, daß sie die kontrollierte, nachhaltige und/oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes in die systemische Zirkulation des Patienten bereitstellen. Solche subepidermale (subkutikuläre) Implantate stellen dieselbe Leichtigkeit der Installation und Zugabewirksamkeit wie transdermale Pflaster bereit, aber ohne die Einschränkung, dem Abbau, der Schädigung oder unbeabsichtigten Entfernung als Folge der Freilegung auf der oberen Schicht der Haut des Patienten zu unterliegen.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele enthalten ausführliche Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formel (I). Diese ausführlichen Beschreibungen fallen in den Umfang der Erfindung und dienen dazu, die oben beschriebenen allgemeinen synthetischen Verfahrensweisen, die einen Teil der Erfindung bilden, zu veranschaulichen. Diese ausführlichen Beschreibungen werden für nur illustrative Zwecke dargestellt und beabsichtigen nicht, den Umfang der vorliegenden Erfindung einzuschränken.
  • Die Erfindung wird in den folgenden nicht-einschränkenden Beispielen dargestellt, worin, wenn nicht anders angegeben: alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt werden, das heißt, zwischen 18 und 25°C; die Verdampfung des Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter reduziertem Druck mit einem Bad bis zu 60°C durchgeführt wurde; die Reaktionen durch Dünnschichtchromatographie (TLC) beobachtet wurden und die Reaktionszeiten nur zur Illustration angegeben werden; Schmelzpunkte (Smp.) unkorrigiert angegeben werden (Polymorphismus kann zu unterschiedlichen Schmelzpunkten führen); Struktur und Reinheit aller isolierten Verbindungen durch mindestens eine der folgenden Techniken gewährleistet wurden: TLC (Merck-Kieselgel 60 F-254 vorbeschichtete Platten), Massenspektrometrie, magnetische Kernresonanz- (NMR) oder Infrarotspektroskopie (IR). Die IR-Daten wurden auf einem FTIR 8200 (SHIMAZU- Spektrometer) erhalten. Die Ausbeuten werden nur für illustrative Zwecke angegeben. Flashsäulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck-Kieselgel 60 (230–400 Mesh ASTM) durchgeführt. Massenspektraldaten niedriger Auflösung (EI) wurden auf einem Automass 120 (JECL) Massenspektrometer erhalten. Flüssigchromatographiedaten wurden auf einem Hewlett Packard 1100 Liquid Chromatography/Mass Selective Detector (LC/MSD) gesammelt. Die Analyse wurde auf einer Luna-C18-Säule mit Dimensionen von 3,0 × 150 mm durchgeführt. Die Fließgeschwindigkeit betrug 0,425 ml/Minute, wobei ein Gradient von 50% 0,1% wässeriger Ameisensäure und 50% Acetonitril zu 100% Acetonitril in 15 Minuten läuft. Der Ionisationstyp für den Massendetektor des Massenspektrophotometers war Atmosphärendruck-Elektrospray im positiven Ionenmodus mit einer Fragmentorspannung von 50 Volt. Die NMR-Daten wurden bei 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 Spektrometer) unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (99,8% D), Methanol (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) als Lösungsmittel, wenn nicht anders angegeben, in bezug auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard in Teilen pro Million (ppm) bestimmt; herkömmliche Abkürzungen werden verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit, usw.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    • THF:
    Tetrahydrofuran
    CH2Cl2:
    Dichlormethan
    NaHCO3:
    Natriumbicarbonat
    HCl:
    Hydrogenchlorid
    MgSO4:
    Magnesiumsulfat
    Na2SO4:
    Natriumsulfat
    DME:
    Dimethoxyethan
    n-BuLi:
    n-Butyllithium
    DMF:
    Dimethylformamid
  • BEISPIEL 1
  • 2-[5-(2,3-Dihydro-benzofuran-6-yl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin
  • 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (66 mg, 0,30 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4,4,4-Trifluor-1-[4-(benzodihydrofur-4-yl)butan-1,3-dion aus Herstellung 4 (0,91 mg, 0,35 mmol) in Ethanol (3,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückflußtem peratur für 18 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und das Rohgemisch wurde der präparativen dünnschichtchromatographischen (TLC) (1000 μm-Platte) Reinigung mit Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen. Das gewünschte Produkt wurde isoliert, nachdem das Band, das das Produkt enthält, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum konzentriert wurde, um 40,7 mg eines weißen Feststoffes bereitzustellen.
  • BEISPIEL 2
  • 5-Methansulfonyl-2-(5-phenyl-pyrazol-1-yl)-pyridin
  • 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (105,5 mg, 0,47 mmol) wurde zur einer Lösung aus 3-Phenyl-2-propynal (kommerziell erhältlich) (73,3 mg, 0,56 mmol) in Trifluorethanol (3,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückflußtemperatur für 18 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und das Rohgemisch wurde der präparativen dünnschichtchromatographischen (TLC) (1000 μm) Reinigung mit Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen. Das gewünschte Produkt wurde isoliert, nachdem das Band, das das Produkt enthält, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum konzentriert wurde, um 28 mg eines grauen Feststoffes bereitzustellen.
  • BEISPIEL 3
  • 2-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin
  • Zu einem Gemisch aus 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridin (106 mg, 4,05 mmol) und 4,4,4-Trifluor-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-butandion (105 mg, 3,68 mmol) in trockenem Trifluorethanol (6 ml) wurde eine katalytische Menge an konzentrierter Schwefelsäure (etwa 0,25 ml) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentriert und mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 auf einen pH von etwa 7 neutralisiert und dann mit EtOAc (50 ml × 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch der rohe Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1/4) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde (134 mg, 83% Ausbeute).
  • Die Flüssigchromatographie ergab das Produkt unter Elution bei 12,022 Minuten mit Hauptmassenspektrenfragmentpeaks bei 438,2, 436,2 und 400,2 AMU.
  • BEISPIEL 4
  • 4,4,4-Triflour-1-cyclohexyl-1,3-butandion (Schritt 1)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Cyclohexylmethylketon (2,75 g, 21,8 mmol) in DME (200 ml) wurde Ethyltrifluoracetat (7,79 ml, 65,4 mmol) und Natriummethoxid (7,71 g, 131 mmol) zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. EtOAc (500 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und der pH der wässerigen Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 1 N HCl-Lösung eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Diese wurde für den nächsten Kopplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 2-(5-Cyclohexyl-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonyl-pyridin (Schritt 2)
  • 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (425,2 mg, 1,9 mmol) und TFA (0,44 ml, 5,7 mmol) wurden in Trifluorethanol (15 ml) gemischt und bei Rückflußtemperatur für 15 Minuten erhitzt. 4,4,4-Trifluor-1-cyclohexyl-1,3-butandion (422 mg, 1,9 mmol) in Trifluorethanol (5 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur für 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rest wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 7 : 2 : 0,5 Hexan : Diethylamin : Methanol gereinigt, wodurch die Titelverbindung (305 mg, 43%) erhalten wurde.
  • BEISPIEL 5
  • 4,4-Difluor-1-cyclohexyl-1,3-butandion (Schritt 1)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Cyclohexylmethylketon (2,52 g, 20 mmol) in DME (50 ml) bei –20°C wurde Ethyldifluoracetat (7,44 g, 60 mmol) und Natriummethoxid (6,48 g, 120 mmol) zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. EtOAc (500 ml) und Wasser (50 ml) wurde zugegeben und der pH der wässerigen Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 1 N HCl-Lösung eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (3,8 g, 93%) erhalten wurde. Diese wurde für den nächsten Kopplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 2-(5-Cyclohexyl-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonyl-pyridin (Schritt 2)
  • 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (448 mg, 2 mmol) und TFA (1,38 ml, 18 mmol) wurden in Trifluorethanol (10 ml) gemischt und für 5 Minuten gerührt. 4,4-Difluor-1-cyclohexyl-1,3-butandion (408 mg, 2 mmol) wurde zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur für 60 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rest wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung aus 3 : 1 Isooctan : Methylenchlorid gereinigt, wodurch die Titelverbindung (346 mg, 49%) erhalten wurde.
  • BEISPIEL 6
  • 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)ethanon (Schritt 1)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(3-Chlor-4-hydroxylphenyl)ethanon (1,7 g, 10 mmol) in DMF wurde K2CO3 (1,52 g, 11 mmol), 2 N NaOH-Lösung (5 ml) und Mel (0,68 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Weitere 1,24 ml Mel wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde mit 200 ml EtOAc und 100 ml Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, und mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • 4,4,4-Trifluor-1-(3-chlor-4-methoxylphenyl)-1,3-butandion (Schritt 2)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)ethanon (2,2 g, 12 mmol) in DME wurde Ethyltrifluoracetat (4,28 ml, 36 mmol) und Natriummethoxid (4,25 g, 72 mmol) zugegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. EtOAc (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und der pH der wässerigen Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 1 N HCl-Lösung eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Diese wurde für den nächsten Kopplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 2-[5-(3-Chlor-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin (Schritt 3)
  • 4,4,4-Trifluor-1-(3-chlor-4-methoxylphenyl)-1,3-butandion (1,2 g, 4,29 mmol) und 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (1,00 g, 4,46 mmol) wurden in Ethanol (60 ml) gemischt und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in EtOAc (250 ml) gelöst und die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie zunächst unter Verwendung von 7 : 3 : 1 Hexan : Diethylamin : Methanol und dann 20% Hexan in Methylenchlorid gereinigt, wodurch die Titelverbindung (570 mg, 31%) erhalten wurde.
  • BEISPIEL 7
  • 1-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)ethanon (Schritt 1)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(3-Methyl-4-hydroxylphenyl)ethanon (15,02 g, 100 mmol) in MeOH wurden K2CO3 (41,5 g, 300 mmol) und Mel (28,4 g, 200 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Weitere 56,7 g Mel wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde mit 600 ml EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (250 ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung (10,2 g, 62%) erhalten wurde.
  • 4,4,4-Trifluor-1-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-1,3-butandion (Schritt 2)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)ethanon (3,29 g, 20 mmol) in DME wurde Ethyltrifluoracetat (5,68 g, 40 mmol) und Natriummethoxid (4,32 g, 80 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. EtOAc (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben, und der pH der wässerigen Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 1 N HCl-Lösung eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das aus Isooctan umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (3,2 g, 62%) erhalten wurde.
  • 2-[5-(3-Methyl-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin (Schritt 3)
  • 4,4,4-Trifluor-1-(3-methyl-4-methoxylphenyl)-1,3-butandion (0,78 g, 3 mmol) und 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (0,671 g, 3 mmol) wurden in Ethanol (60 ml) gemischt und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur für 72 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in EtOAc (250 ml) gelöst und die organische Schicht wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde zunächst durch Flashchromatographie unter Verwendung von 40% Hexan in Methylenchlorid und dann durch Umkristallisierung aus 3 : 1 Isooctan : Methylenchlorid gereinigt, wodurch die Titelverbindung (535 mg, 43%) erhalten wurde.
  • BEISPIEL 8
  • 4,4,4-Trifluor-1-(1-cyclohexenyl)-1,3-butandion (Schritt 1)
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1-Cyclohexenylmethylketon (1 ml, 7,8 mmol) in DME (60 ml) wurde Ethyltrifluoracetat (2,8 ml, 23,4 mmol) und Natriummethoxid (2,2 g, 39 mmol) zugegeben, und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. EtOAc (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben, und der pH der wässerigen Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 2 N HCl-Lösung eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Diese wurde für den nächsten Kopplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 2-[5-(1-Cyclohexenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin (Schritt 2)
  • 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (128 mg, 0,54 mmol) und 4,4,4-Trifluor-1-(1-cyclohexenyl)-1,3-butandion (100 mg, 0,45 mmol) wurden in Ethanol (8 ml) gemischt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur für 35 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rest wurde zwischen EtOAc und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt, wodurch die Titelverbindung (30,6 mg, 18%) erhalten wurde.
  • BEISPIEL 9
  • 5-Methylsulofnyl-2-[5-phenyl-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]pyridin
  • Zu einem Gemisch aus 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridin (456 mg, 2,04 mmol) und 4,4,4-Trifluor-1-phenyl-1,3-butandion (441 mg, 2,04 mmol) in trockenem Trifluorethanol (30 ml) wurde eine katalytische Menge an konzentrierter Schwefelsäure (~0,5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser 50 ml verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 auf einen pH von ~7 neutralisiert und dann mit EtOAc (50 ml × 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch der rohe Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde in Ethanol umkristallisiert, wodurch ein gewünschtes Produkt als ein kristalliner weißer Feststoff (337 mg, 45% Ausbeute) erhalten wurde.
  • Die folgenden Beispiele wurden durch eine analoge Verfahrensweise zu der von Beispiel 1 hergestellt, außer wo angegeben. LC bezieht sich auf die Flüssigchromatographie-Elutionszeit (Minuten) und MS bezieht sich auf Massenspektrenpeaks (AMU). Die speziellen Geräte- und Datenerfassungsparameter sind wie oben definiert.
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • BEISPIEL 107
  • 5-Methansulfonyl-2-(5-naphthalin-2-yl-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin
  • 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (63 mg, 0,34 mmol) wurde zu einer Lösung aus 1-(2-Napthoyl)-3,3,3-trifluoraceton (98 mg, 0,37 mmol) in Trifluorethanol (3,5 ml) mit zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rück flußtemperatur (85–90°C Badtemperatur) für 18 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende rohe Gemisch wurde der präparativen dünnschichtchromatographischen (TLC) (1000 μm-Platte) Reinigung mit Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen. Das gewünschte Produkt wurde isoliert, nachdem das Band, das das Produkt enthält, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum konzentriert wurde, wodurch 28 mg eines matten weißen Feststoffes erhalten wurden.
  • Die Flüssigchromatographie ergab das Produkt unter Elution bei 11,277 Minuten mit Hauptmassenspektrenfragmentpeaks bei 418,3 AMU.
  • BEISPIEL 108 Tablettenformulierung aus dem Produkt von Beispiel 6. Tablettenformulierung
    Figure 00870001
  • BEISPIEL 109 Kapselformulierung von Beispiel 15 Kapselformulierung
    Figure 00870002
  • BEISPIEL 110 Parenterale Formulierung von 30 Parenterale Formulierung
    Figure 00880001
  • HERSTELLUNGEN
  • HERSTELLUNG 1
  • Schritt 1: 3-Nitro-6-(methylthio)pyridin
  • 2-Mercapto-5-nitropyridin (20,0 g, 128 mmol) wurde in Wasser/Ethanol (43 ml/13 ml) suspendiert. Natriumcarbonatmonohydrat (17,49 g, 141 mmol, gelöst in 86 ml Wasser) wurde zu der obigen Aufschlämmung tropfenweise zugegeben. Methyliodid (20,0 g, 141 mmol) wurde zu dem obigen Gemisch zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • Schritt 2A: 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin
  • 3-Nitro-6-(methylthio)pyridin (22,0 g, 129,3 mmol) wurde in Aceton (140 ml) gelöst. Schwefelsäure (2 N, 230 ml) wurde dann tropfenweise zu der obigen Lösung zugegeben, um eine Aufschlämmung zu bilden. Kaliumpermanganat (KMnO4) (26,5 g, 168,1 mmol, gelöst in 500 ml H2O) wurde zu dem obigen Gemisch tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit einem warmen Gemisch aus Ethanol/Methanol (10/1) gerührt. Das nicht-lösliche Salz wurde filtriert, das Filtrat wurde konzentriert, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (17,8 g, 70%) erhalten wurde.
  • Schritt 2B: 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin
  • Alternativ wurde 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin durch Lösen von 3-Nitro-6-(methylthio)pyridin (1 Äquivalent) und Natriummethansulfinat in DMSO und Erhitzen bei 100°C für 2 Stunden hergestellt. Die Reaktion wurde mit einem großen Überschuß an Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, wodurch das gewünschte 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin erhalten wurde.
  • Schritt 3: 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin
  • 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin (10 g, 49,5 mmol) wurde in Wasser (200 ml) suspendiert. Eisenpulver (5,0 g, 89,3 mmol) und Essigsäure (0,5 ml) wurden zu dem obigen Gemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Hexan, 1/1) überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eine gesättigte Lösung aus Natriumbicarbonat (NaHCO3) (100 ml) wurde zu dem Gemisch zugegeben. Ethylacetat (200 ml) wurde zu dem obigen Gemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und die organische Schicht wurde gesammelt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (200 ml × 3) extrahiert. Die organischen Extraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin (6 g, 70,5%) erhalten wurde.
  • Schritt 4: 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin (3,72 g, 21,6 mmol) in konzentrierter Salzsäure (30 ml) wurde Natriumnitrit (1,78 g, 25,7 mmol) in Wasser (20 ml) tropfenweise bei –10 bis –15°C zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei –10 bis –5°C gerührt (man beachte: die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht, um sicher zu stellen, daß das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht wurde). Zinn(II)-chloriddihydrat (20 g, 88,6 mmol) in konzentrierter Salzsäure (30 ml) wurde tropfenweise bei –5°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei –5°C gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde mit wässerigem Natriumhydroxid (pH = 9) unter Eiskühlung alkalisch gemacht und Tetrahydrofuran (200 ml) wurde zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde mit Tetrahydrofuran (200 ml × 3) extrahiert. Die organische Extraktion wurde vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung (3,2 g, 78,8%) bereitgestellt wurde.
  • 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridin wurde in HCl-Methanol (10%, 30 ml) gelöst und flüchtige Komponenten wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Ether gewaschen und direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • HERSTELLUNG 2
  • 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
  • Schritt 1: 5-Methylthio-2-brompyridin
  • Zu einer Lösung aus 2,5-Dibrompyridin (23,4 g, 0,099 Mol) in Ether (500 ml) wurde tropfenweise n-Butyllithium (n-BuLi) (1,52 M in n-Hexan, 68 ml, 0,10 mmol) bei –78°C zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei der Temperatur gerührt. Dimethyldisulfid (9,8 ml, 0,11 Mol) wurde langsam bei –78°C zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei dieser Temperatur und eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit wässeriger 1 N Salzsäure (200 ml) abgeschreckt und mit Ether (100 ml × 2) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (18,9 g, 94%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,24 (dd, J = 0,8, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • Schritt 2: 5-Methylsulfonyl-2-brompyridin
  • Zu einer Lösung aus 5-Methylthio-2-brompyridin aus Schritt 1 (18,9 g, 0,093 Mol) in Methylenchlorid (600 ml) wurde portionsweise m-Chlorperbenzoesäure (48 g, 0,19 Mol) bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wässeriges gesättigtes Natriumsulfat (Na2SO3) (200 ml) wurde zugegeben und für 15 Minuten gerührt und die organische Phase wurde abgetrennt und mit wässerigem gesättigtem Natriumbicarbonat (NaHCO3) (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (20,9 g, 96%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H).
  • Schritt 3: 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 5-Methylsulfonyl-2-brompyridin aus Schritt 2 (20,9 g, 0,088 Mol) und wasserfreiem Hydrazin (5,6 ml, 0,18 Mol) in Ethanol (200 ml) wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch konzentriert. Der restliche Feststoff wurde mit wässerigem gesättigtem NaHCO3 (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen und durch Filtration gesammelt, wodurch ein hellgelber Feststoff (9,6 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit 10% methanolischem HCl (80 ml) behandelt und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung (9,8 g, 50%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,54 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H). (Hydrazinproton wurde nicht nachgewiesen).
  • ALTERNATIVE HERSTELLUNG 2
  • 2-Hydrazino-5-(methansulfonyl)pyridinhydrochlorid
  • Schritt 1: 2,5-Bis-methylsulfanyl-pyridin
  • Eine Lösung aus 2,5-Dichlorpyridin und Natriummethanthiolat in DMSO wurde bei 100 bis 120°C für 3 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und dann mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (52%) erhalten wurde.
  • Schritt 2: 2,5-Bis-methansulfonyl-pyridin
  • Das 2,5-Bis-methylsulfanyl-pyridin in trockenem Methylenchlorid bei 0°C wurde mit mCPBA (~4 Äquiv.) behandelt und konnte über Nacht reagieren, während es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Bicarbonat gewaschen und mit Ethylacetat oder Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • Schritt 3: 2-Hydrazino-5-(methansulfonyl)pyridinhydrochlorid
  • Das 2,5-Bis-methansulfonyl-pyridin und wasserfreies Hydrazin wurden in Ethanol für zwei Stunden zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch konzentriert. Der restliche Feststoff wird mit wässerigem gesättigtem NaHCO3 und Wasser gewaschen und durch Filtration gesammelt, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit 10% methanolischem HCl behandelt und der Niederschlag durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • HERSTELLUNG 3
  • 2-Methylsulfonyl-5-hydrazinopyrimidinhydrochlorid
  • 2-Methylsulfonyl-5-hydrazinopyrimidin (2,0 g, 0,011 Mol, J. Vavrina et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun. 37, 1721 (1972)) wurde mit 10% methanolischem HCl behandelt und flüchtige Komponenten wurden durch Verdampfung entfernt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,8 g (78%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,43 (br, 1H), 8,50 (s, 2H), 3,48 (br, 2H), 3,22 (s, 3H).
  • HERSTELLUNG VON DIKETONEN
  • HERSTELLUNG 4
  • 4,4,4-Trifluor-1-[4-(benzodihydrofur-4-yl)butan-1,3-dion
  • Ein Lösungsgemisch aus 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethan-1-on (212 mg, 1,31 mmol) und Ethyltrifluoracetat (428 mg, 3,0 mmol) in trockenem Dimethoxyethan (4 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Natriummethoxid (0,69 ml, 3,0 mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 18 Stunden kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wässerige 1 N Salzsäure (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch das gewünschte Diketon erhalten wurde.
  • HERSTELLUNG 5
  • 4,4,4-Trifluor-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-butandion
  • Zu einem Gemisch aus 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethanon (19,3 g, 0,102 Mol) und 1,1,1-Trifluoressigsäureethylester (21,8 g, 0,1531 Mol) in wasserfreiem Ethylenglykoldimethylether (200 ml) wurde Natriummethoxid (44,12 g, 25 Gew.-% Natriummethoxid in Methanol, 0,204 Mol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Kolben gegossen, enthaltend 200 ml Ethylacetat (EtOAc) und Eis, der pH wurde auf 4 bis 5 unter Verwendung von 3 N Salzsäure eingestellt und dann wurden die Schichten abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch der rohe Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde aus Isooctan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als ein hellgelber Feststoff (15,2 g, 52% Ausbeute) erhalten wurde.
  • HERSTELLUNG 6
  • 4,4-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,3-butandion
  • Zu einem Gemisch aus 1-(4-Fluorphenyl)ethanon (5 g, 0,036 Mol) und 1,1-Difluoressigsäureethylester (4,94 g, 0,040 Mol) in wasserfreiem Ethylenglykoldimethylether (100 ml) wurde Natriummethoxid (15,6 g, 25 Gew.-% Natriummethoxid in Methanol, 0,072 Mol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Kolben gegossen, enthaltend 200 ml EtOAc und Eis, der pH wurde auf 4 bis 5 unter Verwendung von 3 N HCl eingestellt und die Schichten wurden dann abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch der rohe Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde direkt in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00940001
    wobei A ein Heterocyclus ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00940002
    m 0, 1 oder 2 beträgt; X für CR8 steht; R2 für Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht; wobei die R2-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, NO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R3 für Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, -CO2H, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht; wobei die R3-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; R5 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2-amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus: (a) Phenyl, das wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[C1-C6)-alkyl]Amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (b) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (c) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylmino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl)-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano., Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, (C1-C6)=Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (d) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus auch wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)- Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (e) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (f) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der an einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Carbocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)- Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (g) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus enthaltend 1 bis 4 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt unter -N=, -NR-, -O-, oder -S-, wobei der (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amino, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (h) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)-Heterocyclus enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige)-Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise substituiert ist durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di((C1-C6)-alkyl]amino, H2N-C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)- Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; und (i) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)-Heterocyclus enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige)-Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus oder anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, di[(C1-C6)-Alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C1-C6)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; R8 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)-alkyl]amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R8-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 01060001
    aufweist, wobei m 2 beträgt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 01070001
    aufweist, wobei m 2 beträgt.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für Phenyl steht, das wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe. bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl] amino, H2N-(C=O), (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-: wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für Phenyl steht, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei eines von Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O), (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für Phenyl steht, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O), (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-, di[(C1-C6)-Alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für einen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht wahlweise enthaltend eine oder zwei Doppelbindungen; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus auch wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O), (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für einen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O), (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für einen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist; wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O), (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amino, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht enthaltend 1 bis 4 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt unter -N=, -NR-, -O-, oder -S-, wobei der (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O), (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anellierten ist; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-(S=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O), (C1-C6)-Alkyl-HN-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, di[(C1-C6)-Alkyl]amino, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl- (C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R6 für einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anellierten ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  13. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 für Wasserstoff, Halo oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  14. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 für Methyl oder Wasserstoff steht.
  15. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 für Cyano oder (C1-C6)-Alkyl, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist, steht
  16. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R3 für -CF3 oder -CF2H steht.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus: 2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; {4-[2-(6-Methansulfonylpyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}dimethylamin; {4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}dimethylamin; 2-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-[5-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-[5-(3-Chlor-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-(3-Difluormethyl-5-p-tolyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin; 5-Methansulfonyl-2-(5-o-tolyl-3-trifluormythylpyrazol-1-yl)pyridin; 5-Methansulfonyl-2-(5-phenyl-3-trifluormythylpyrazol-1-yl)-pyridin; 2-[5-(3-Chlor-4-methoxy-phenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-[5-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)-3-trifluormethylpryrazol-1-yl]pyridin; 2-[3-Difluormethyl-5-(4-methoxy-3-methyl-phenyl)pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-[5-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-trifluormythylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin; 2-[5-(2-Fluor-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-mthansulfonylpyridin; 2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluor-4-methoxy-phenyl)pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-[3-Difluormethyl-5-(3,4-dimethyl-phenyl)pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-[5-(4-Chlorphenyl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-[5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-(3-Difluormethyl-5-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin; 2-[3-Difluormethyl-5-(4-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 5-Methansulfonyl-2-[5-(6-methylnaphthalin-2-yl)-3-trifluormythylpyrazol-1-yl]pyridin; 2-(5-Cyclohexyl-3-difluormythylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin; 2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin; 2-(4-Chlor-5-phenyl-3-trifluormythylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin; und 2-(5-Cyclohexyl-3-trifluormythylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin.
  18. Pharmazeutisch Zusammensetzung für die Behandlung eines krankhaften Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, Fieber, Erkältung, Dysmenorrhoe, Menstrualkrämpfen, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn'-Krankheit, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebevereiterung, Ulcus pepticum, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, rezividierender gastrointestinaler Läsion, gastrointestinaler Blutung, Koagulation, Anämie, Synovitis, Gicht, Spondylarthritis, Restenose, peridentale Erkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, dem Loslösen künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose, Aortenaneurysma, Periarteritis nodosa, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Kopftrauma, Rückenmarkverletzung, Neuralgie, neurodegenerativem Leiden, Autoimmunleiden, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, Zahnfleischentzündung, zerebraler Amyloidangiopathie, nootropischem oder kognitivem Enhancement, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, Bindehautentzündung, anormaler Wundheilung, Muskel- oder Gelenkverstauchungen oder -prellungen, Tendonitis, Hautleiden, Erb-Goldflam-Syndrom, Polymyositis, Myositis, Bursitis, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, Immundefektkrankheiten, Blutvergiftung, Frühgeburt, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Schilddrüsenentzündung, Sarkoidose, Behcet-Krankheit, überempfindlichkeit, Nierenerkrankung, Rickettsieninfektionen, Protozoenkrankheiten, Reproduktionsbeschwerden und septischem Schock bei einem Säuger, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die/das bei einer derartigen Behandlung wirksam ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Leidens oder krankhaften Zustands, das bzw. der durch selektives Hemmen von COX-2 bei einem Säuger behandelt oder verhindert werden kann, umfassend eine COX-2 selektiv hemmende wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  20. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung eines krankhaften Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, Fieber, Erkältung, Dysmenorrhoe, Menstrualkrämpfen, entzündlicher Darmerkrankung, Crohn'-Krankheit, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebevereiterung, Ulcus pepticum, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, rezividierender gastrointestinaler Läsion, gastrointestinaler Blutung, Koagulation, Anämie, Synovitis, Gicht, Spondylarthritis, Restenose, peridentaler Erkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose, dem Loslösen künstlicher Gelenkimplantate, Atherosklerose, Aortenaneurysma, Periarteritis nodosa, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Kopftrauma, Rückenmarkverletzung, Neuralgie, neurodegenerativer Leiden, Autoimmunleiden, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, Zahnfleischentzündung, zerebraler Amyloidangiopathie, nootropischem oder kognitivem Enhancement, amyotrophischer Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, Bindehautentzündung, anormale Wundheilung, Muskel- oder Gelenkverstauchungen oder -prellungen, Tendonitis, Hautleiden, Erb-Goldflam-Syndrom, Polymyositis, Myositis, Bursitis, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, Immundefektkrankheiten, Blutvergiftung, Frühgeburt, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Schilddrüsenentzündung, Sarkoidose, Behcet-Krankheit, Überempfindlichkeit, Nierenerkrankung, Rickettsieninfektionen, Protozoenkrankheiten, Reproduktionsbeschwerden und septischem Schock bei einem Säuger.
  21. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung eines Leidens oder krankhaften Zustands, das bzw. der durch selektives Hemmen von COX-2 bei einem Säuger behandelt oder verhindert werden kann.
  22. Verbindung der Formel
    Figure 01220001
    wobei A für einen Heterocyclus steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01220002
    m für 0, 1 oder 2 steht; X für CR8 steht; R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; R5 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2-amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1- C6)-Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl,(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C8)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R8 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)-alkyl]amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R8-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C8)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; oder ein Salz derselben.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 01240001
    aufweist, wobei m für 2 steht.
  24. Verbindung nach Anspruch 22, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 01240002
    aufweist, wobei X für CR8 steht und m 2 beträgt.
  25. Verbindung nach Anspruch 22 wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus: 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridin; 6-Hydrazino-3-(methylsulfonyl)pyridin; und 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyrazin.
  26. Verfahren für die Zubereitung einer Verbindung der Formel
    Figure 01250001
    wobei A für einen Heterocyclus steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01250002
    wobei m 0, 1 oder 2 beträgt; X für CR8 steht; R2 für Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht; wobei die R2-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R3 für Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, -CO2H, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht; wobei die R3-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano; Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; R5 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2-amino oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R6 aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus: (a) Phenyl, das wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)- Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (b) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei jedes von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (c) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl- (C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (d) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus wahlweise enthaltend eine oder zwei Doppelbindungen; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise auch durch 1–3 Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6) Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl)]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C2-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (e) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch I bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (f) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der an einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (g) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus enthaltend 1 bis 4 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt unter -N=, -NR-, -O-, oder -S-, wobei der (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, NO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (h) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatischen (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1, bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; und (i) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)- Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N- (C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig substituiert ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amino, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; R8 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)-alkyl]amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R8-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben; umfassend das Reagieren einer Verbindung der Formel
    Figure 01370001
    wobei R2, R3 und R6 wie oben definiert sind; mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01370002
    wobei A für einen Heterocyclus steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01380001
    wobei m 0, 1 oder 2 beträgt; X für CR6 steht; R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; R5 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist.; (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2-amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S-, steht; wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)- Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R6 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)-alkyl]amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R6-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; oder einem Salz derselben; unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Bedingung sauer ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die saure Bedingung in Anwesenheit von Schwefelsäure vorliegt.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040248945A1 (en) * 1999-04-23 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
JP2003517475A (ja) * 1999-12-03 2003-05-27 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症／鎮痛薬としてのヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾール誘導体
DE60204823T2 (de) * 2001-07-05 2005-12-29 Pfizer Products Inc., Groton Heterocyclo-alkylsulfonyl Pyrazole als entzündungshemmende/analgetische Mittel
DE10135027A1 (de) * 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
US20040248950A1 (en) * 2001-08-24 2004-12-09 Natsuki Ishizuka Apo ai expression accelerating agent
YU67702A (sh) * 2001-09-28 2004-12-31 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje alkansulfonil piridina
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
JP2005506366A (ja) * 2001-10-25 2005-03-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む組合せ剤
WO2003037335A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 5-heteroatom-substituted pyrazoles
WO2003037352A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-phenyl-5-n-heterocyclyl-pyrazoles as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of inflammation associated disorders
WO2003037351A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles and their use as cox-2 inhibitors
EP1440062A1 (de) 2001-11-02 2004-07-28 Pfizer Products Inc. Effiziente synthese von 5-heteroatom-haltigen pyrazolen
WO2003037330A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. Sulfonyl-and sulfonylheteroaryl-pyrazoles with a hydrazinyl or nitrogen oxide substituent at the 5-position for use as cyclooxygenase inhibitors
KR100686537B1 (ko) * 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
KR100470076B1 (ko) * 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05008367A (es) 2003-02-07 2005-11-04 Daiichi Seiyaku Co Derivados de pirazol.
CN1809559B (zh) * 2003-04-18 2010-06-02 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的吡唑衍生物
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US7432266B2 (en) 2004-10-15 2008-10-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
CN109438365B (zh) * 2018-12-06 2022-04-05 华南师范大学 N-(3-((4-三氟甲基)-2-嘧啶基)氨基苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺衍生物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
IL104311A (en) 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
CN1061036C (zh) 1993-11-30 2001-01-24 G·D·瑟尔公司 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
EP0799218B1 (de) 1994-12-21 2003-02-19 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
AU7000696A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel processes for producing pyridoindole derivatives
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
JP3337477B2 (ja) 1995-10-30 2002-10-21 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
JP2003517475A (ja) * 1999-12-03 2003-05-27 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症／鎮痛薬としてのヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾール誘導体

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