ES2241964T3 - Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos. - Google Patents
Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que es un heterociclo seleccionado del grupo formado por m es 0, 1 ó 2; X es CR7 o N; R1 es hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), carbociclilo (C3-C7), alcoxi (C1- C6), alquil (C1-C6)-carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, heteroaril (C2-C9)-carbonilo, amino, N-alquil (C1-C6)- amino, N, N-[alquil (C1-C6)]2-amino, N-carbociclil (C3-C7)- amino, N-aril (C6-C10)-amino, N-alquil (C1-C6)-N-aril (C6- C10)-amino, N-heteroaril (C2-C9)-amino, amido, N-alquil (C1- C6)-amido, N, N-[alquil (C1-C6)]2-amido, N-aril (C6-C10)- amido, N-alquil (C1-C6)-N-aril (C6-C10)-amido, N-alcoxi (C1- C6)-amido, arilo (C6-C10), aril (C6-C10)-oxi, heteroarilo (C2-C9), heteroaril (C2-C9)-oxi, alquil (C1-C6)-tio, aril (C6-C10)-tio, heteroaril (C2-C9)-tio, alquil (C1-C6)-S(=O), alquil (C1-C6)-SO2- o alquil (C1-C6)-carbonil-N(R2)-; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Heterocicloalquilsulfonilpirazoles como agentes
antiinflamatorios/analgésicos.
Esta invención se refiere a
heterociclo-alquilsulfonil-pirazoles,
métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, tales como
artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos,
preferiblemente seres humanos, perros, gatos o animales de
ganado.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) se utilizan de forma extendida en el tratamiento del dolor y
los signos y síntomas de la artritis debido a su actividad
analgésica y antiinflamatoria. Los AINE comunes actúan bloqueando
la actividad de ciclooxigenasa (COX), una enzima que convierte el
ácido araquidónico en prostanoides. Se conocen ahora dos formas de
COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una
isoforma inducible (COX-2) cuya expresión es
regulada en aumento en los sitios de la inflamación (Vane, J. R.;
Mitchell, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU.,
1994, 91, 2046). Parece que COX-1 desempeña
un papel fisiológico y es responsable de la protección
gastrointestinal y renal. Por otro lado, parece que
COX-2 desempeña un papel patológico y se cree que es
la isoforma predominante presente en los procesos inflamatorios. Sin
embargo, el uso terapéutico de los AINE convencionales está
limitado debido a los efectos secundarios asociados al fármaco,
incluida la ulceración potencialmente mortal y la toxicidad
renal.
COX también se conoce como prostaglandina
G/H-sintasa (PGHS). Las prostaglandinas,
especialmente la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), un eicosanoide
predominante detectado en los procesos inflamatorios, son mediadores
de dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. Se
ha adjudicado un papel patológico a las prostaglandinas en diversas
enfermedades humanas incluidas artritis reumatoide, osteoartritis,
fiebre elevada, asma, resorción ósea, enfermedades
cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis,
arteriosclerosis, hipotensión, choque, dolor, cáncer y enfermedad de
Alzheimer. Los compuestos que inhiben selectivamente la biosíntesis
de prostaglandinas por intervención de la fase de inducción de la
enzima inducible COX-2 y/o por intervención de la
actividad de la enzima COX-2 sobre ácido
araquidónico proporcionarían una terapia alternativa al uso de los
AINE o corticosteroides ya que tales compuestos ejercerían efectos
antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados
con la inhibición de COX-1.
En diversas publicaciones de patentes (WO
97/11704, WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO
96/03392, WO 96/03387, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501, WO
95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP
0799523, EP 418845, EP 554829 y EP 1099695) se han descrito una gama
de compuestos de sulfonilbenceno que inhiben COX.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
100 es un heterociclo seleccionado del
grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0, 1 ó 2, preferiblemente m es
2;
X es CR^{7} o N, preferiblemente CR^{7} en
donde R^{7} es hidrógeno;
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-;
en donde cada uno de dichos R^{1} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carbociclil
(C_{3}-C_{7})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), aril
(C_{6}-C_{10})-S(=O), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino,
carbociclil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-amino,
aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-amino,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-amino,
amino-SO_{2}-, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-SO_{2}-,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-SO_{2}-,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino-SO_{2}-,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2}-,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2-},
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino-SO_{2}-,
amino, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino o
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino;
en donde cada uno de dichos R^{3} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con
hidroxi o uno a tres átomos de halógeno, tales como átomos de
flúor;
R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
tres átomos de halógeno (tales como flúor), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido o alquil
(C_{1}-C_{6})-tio;
en donde cada uno de dichos R^{5} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
R^{6} se selecciona del grupo formado por:
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionados
independientemente del grupo formado por halo (preferiblemente
flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}) (preferiblemente metilo),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9}); preferiblemente halo, lo más
preferiblemente un átomo de flúor, o alquilo
(C_{1}-C_{6}), lo más preferiblemente
metilo;
(b) fenilo condensado con un anillo carbocíclico
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros;
en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho
anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de
5 a 7 miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se
seleccionan independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(c) fenilo condensado con un heterociclilo
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, que
contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente del grupo formado por -N=, -NR^{2}-, -S- y
-O-;
en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho
heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6
miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(d) un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros que
contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces, y preferiblemente
el anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros sin contener dobles
enlaces;
en donde dicho anillo carbocíclico de 3 a 7
miembros también puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(e) un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros
condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente
saturado o aromático, de 5 a 7 miembros;
en donde dicho anillo carbocíclico de 5 a 7
miembros puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
en donde cualquiera de dicho anillo carbocíclico
de 5 a 7 miembros o dicho anillo carbocíclico saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, condensado,
está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por
anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(f) un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros
condensado con un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos
en el anillo seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho anillo carbocíclico de 5 a 7
miembros puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
en donde cualquiera de dicho anillo carbocíclico
de 5 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado, parcialmente
saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, condensado, está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por
anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(g) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, preferiblemente aromático, de 5 a 6 miembros, que
contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo, preferiblemente
uno, seleccionados independientemente de los grupos formados por
-N=, -NR^{2}-, -O- y -S-, seleccionados preferiblemente del grupo
formado por -O- y -S-;
en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9}); preferiblemente dicho
heterociclilo d 5 a 6 miembros no contiene sustituyentes;
(h) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos
en el anillo seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, está
condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 7 miembros;
en donde cualquiera de dicho anillo de
heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6
miembros, o dicho anillo carbocíclico saturado, parcialmente
saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, condensado, está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9}); e
(i) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos
en el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, está
condensado con un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos en
el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde cualquiera de heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, o dicho
heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6
miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos R^{1} (a), (b),
(c), (d), (e), (f), (g), (h) o (i) cuando son un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) y siempre que aparecen, pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
R^{7} es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
tres átomos de halógeno, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, nitro o
alquil (C_{1}-C_{6})-tio;
en donde cada uno de dichos R^{7} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere también a las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar
las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos en forma de base mencionados anteriormente de esta
invención son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas,
es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente
aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido,
acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato,
succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
para-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención se refiere también a sales de
adición de base de fórmula I. Las bases químicas que se pueden
utilizar como reactivos para preparar sales de base
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de
naturaleza ácida son las que forman sales de base no tóxicas con
tales compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen, pero no
se limitan a las derivadas de cationes farmacológicamente
aceptables tales como cationes de metales alcalinos (p.ej., potasio
y sodio) y cationes de metales alcalino-térreos
(p.ej., calcio y magnesio), sales de amonio o de adición de amina
solubles en agua tales como N-metilglucamina
(meglumina) y sales de alcanol inferior-amonio y
otras bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención incluyen todos
los estereoisómeros (p.ej., isómeros cis y trans) y
todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (p.ej.,
enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereómeras
y de otro tipo de tales isómeros.
Los compuestos de la invención también existen en
formas tautómeras diferentes. Esta invención se refiere a todos los
tautómeros de fórmula I.
Los compuestos de esta invención pueden contener
dobles enlaces de tipo olefínico. Cuando están presentes tales
enlaces, los compuestos de la invención existen como
configuraciones cis y trans y como mezclas de ellas.
Salvo indicación en contrario, los restos
alquilo, mencionados aquí, así como los restos alquilo de otros
grupos mencionados aquí (p.ej., alcoxi), pueden ser lineales o
ramificados (tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo).
Salvo indicación en contrario, halo incluye
flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o
ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, incluidos, pero sin
limitarse a ellos, etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo (alilo), isopropenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo o 2-butenilo.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquinilo" se utiliza para designar radicales de cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, que
tienen un triple enlace incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
etinilo, propinilo o butinilo.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alcoxi" se refiere a grupos O-alquilo, en
donde alquilo es como se ha definido anteriormente.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alcoxicarbonilo" se refiere a un radical alcoxi como se ha
descrito anteriormente en relación con el grupo carbonilo
(>C=O), que sirve, a su vez, como punto de unión.
Tal como se utiliza aquí, el término
"carbociclilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o
bicíclico (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo-[3.2.1]octanilo y
biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene
opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces.
Tal como se utiliza aquí, el término "amido"
se refiere a un resto aminocarbonilo o carbamoílo o
NH_{2}-(C=O)-.
Tal como se utiliza aquí, el término "arilo"
designa radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo o indanilo.
Tal como se utiliza aquí, el término
"heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno
o más heteroátomos (O, S o N). Un grupo multicíclico que contiene
uno o más heteroátomos en donde al menos un anillo del grupo es
aromático se designa como grupo "heteroarilo". Los grupos
heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de
anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos
heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, piridinilo,
piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo,
pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo,
isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo,
piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo,
tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo,
benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo,
tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo,
benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo.
El término "heterocíclico", tal como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo cíclico que contiene 2 a 9
átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o
S. Ejemplos de tales anillos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y
similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos
saturados o parcialmente saturados son
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
imidazolidin-1-ilo,
imidazolidin-2-ilo,
imidazolidin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo,
piperazin-3-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidina,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
tiomorfolina,
1,2-tetrahidro-tiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazina, morfolina,
1,2-tetrahidro-diazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
1,4-oxazin-2-ilo,
1,2,5-oxatiazin-4-ilo
y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes
adecuados como se definen seguidamente tales como flúor, cloro,
trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi,
trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
La expresión "fenilo condensado con un anillo
carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7
miembros", tal como se utiliza aquí, salvo indicación en
contrario, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo
de fenilo unido covalentemente al núcleo de pirazol y en donde dicho
primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un
carbociclo de 5 a 7 miembros, en donde los 5 a 7 miembros incluyen
los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales
anillos incluyen tetralin-5-ilo,
tetralin-6-ilo,
2,3-dihidro-inden-4-ilo,
2,3-dihidro-inden-5-ilo,
inden-4-ilo,
inden-5-ilo,
7,8-dihidro-naftalen-1-ilo,
7,8-dihidro-naftalen-2-ilo,
5,6-dihidro-naftalen-1-ilo,
5,6-dihidro-naftalen-2-ilo,
5,8-dihidro-naftalen-1-ilo,
5,8-dihidro-naftalen-2-ilo,
naftalen-1-ilo,
naftalen-2-ilo,
5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1-ilo)-,
5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-1-ilo)-,
5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-1-ilo)-,
5-(7H-benzociclohepten-1-ilo)-,
5-(5H-benzociclohepten-1-ilo)-,
5-(9H-benzociclohepten-1-ilo)-,
5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo)-,
5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-2-ilo)-,
5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ilo)-,
5-(5H-benzociclohepten-2-ilo)-,
5-(9H-benzociclohepten-2-ilo)-
o
5-(7H-benzociclohepten-2-ilo)-;
La expresión "fenilo condensado a un anillo
heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6
miembros", tal como se utiliza aquí, salvo indicación en
contrario, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo
de fenilo unido covalentemente al núcleo de pirazol y en donde dicho
primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un
anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde los 5 a 6 miembros
incluyen los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Dicho
segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros. Ejemplos de
tales anillos incluyen
quinolin-5-ilo,
quinolin-6-ilo,
quinolin-7-ilo,
quinolin-8-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
isoquinolin-6-ilo,
isoquinolin-7-ilo,
isoquinolin-8-ilo,
quinazolin-5-ilo,
quinazolin-6-ilo,
quinazolin-7-ilo,
quinazolin-8-ilo,
cinolin-5-ilo,
cinolin-6-ilo,
cinolin-7-ilo,
cinolin-8-ilo,
4H-1,4-benzoxazin-5-ilo,
4H-1,4-benzoxazin-6-ilo,
4H-1,4-benzoxazin-7-ilo,
4H-1,4-benzoxazin-8-ilo,
4H-1,4-benzotiazin-5-ilo,
4H-1,4-benzotiazin-6-ilo,
4H-1,4-benzotiazin-7-ilo,
4H-1,4-benzotiazin-8-ilo,
1,4H-1,4-benzodiazin-5-ilo,
1,4H-1,4-benzodiazin-6-ilo,
1,4H-1,4-benzodiazin-7-ilo,
1,4H-1,4-benzodiazin-8-ilo,
indol-4-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo,
indol-7-ilo,
benzo(b)tiofen-4-ilo,
benzo(b)tiofen-5-ilo,
benzo(b)tiofen-6-ilo,
benzo(b)tiofen-7-ilo,
benzofuran-4-ilo,
benzofuran-5-ilo,
benzofuran-6-ilo,
benzofuran-7-ilo,
benzoisoxazol-4-ilo,
benzoisoxazol-5-ilo,
benzoisoxazol-6-ilo,
benzoisoxazol-7-ilo,
benzoxazol-5-ilo,
benzoxazol-4-ilo,
benzoxazol-5-ilo,
benzoxazol-6-ilo y
benzoxazol-7-ilo. Los anillos de
fenilheteroarilo condensados preferidos incluyen quinolinilo,
isoquinolinilo, indolilo, benzo(b)tiofenilo o
benzofuranilo.
La expresión "carbocíclico de 3 a 7
miembros", tal como se utiliza aquí, salvo indicación en
contrario, significa un grupo monocíclico que contiene 3 a 7 átomos
de carbono y que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces.
Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo o cicloheptenilo.
La expresión "carbocíclico de 5 a 7
miembros", tal como se utiliza aquí, salvo indicación en
contrario, significa un grupo monocíclico que contiene 5 a 7 átomos
de carbono y que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces.
Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptanilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
La expresión "anillo carbocíclico de 5 a 7
miembros condensado con un anillo carbocíclico saturado o
parcialmente saturado, de 5 a 7 miembros", tal como se utiliza
aquí, salvo indicación en contrario, significa un grupo bicíclico
que tiene un primer anillo carbocíclico unido covalentemente al
núcleo de pirazol y en donde dicho primer anillo está condensado a
un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, en
donde los 5 a 7 miembros incluyen los átomos de carbono comunes a
ambos anillos y en donde dicho segundo anillo pueden contener 1, 2
ó 3 dobles enlaces. Ejemplos de tales anillos, en donde la
condensación es de tipo orto, incluyen
tetralin-1-ilo,
tetralin-2-ilo,
hexahidronaftalen-1-ilo,
hexahidronaftalen-2-ilo,
octahidronaftalen-1-ilo,
octahidronaftalen-2-ilo,
decalin-1-ilo,
decalin-2-ilo,
4,5,6,7-tetrahidro-indan-4-ilo,
4,5,6,7-tetrahidro-indan-5-ilo,
4,5,6,7,8,9-hexahidro-indan-4-ilo,
4,5,6,7,8,9-hexahidro-indan-5-ilo,
4,5,6,7-tetrahidro-inden-4-ilo,
4,5,6,7-tetrahidro-inden-5-ilo,
4,5,6,7,8,9-hexahidro-inden-4-ilo,
4,5,6,7,8,9-hexahidro-inden-5-ilo,
pentalan-1-ilo,
pentalan-2-ilo,
4,5-dihidro-pentalan-1-ilo,
4,5-dihidro-pentalan-2-ilo,
4,5,6,7-tetrahidro-pentalan-1-ilo,
4,5,6,7-tetrapentalan-2-ilo,
benzocicloheptan-5-ilo,
benzocicloheptan-6-ilo y similares.
Ejemplos de tales anillos bicíclicos que no están condensados en
orto incluyen
biciclo[3.2.1]octan-2-ilo,
biciclo[3.2.1]octan-3-ilo,
biciclo[5.2.0]nonan-2-ilo,
biciclo[5.2.0]-nonan-3-ilo,
biciclo[5.2.0]nonan-4-ilo,
biciclo[4.3.2]undecan-7-ilo,
biciclo[4.3.2]undecan-8-ilo,
biciclo[4.3.2]undecan-9-ilo,
biciclo[2.2.2]octan-2-ilo,
biciclo[2.2.2]octan-3-ilo,
biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo,
biciclo[3.1.1]heptan-2-ilo
o borneol-2-ilo.
La expresión "anillo carbocíclico de 5 a 7
miembros condensado con un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros", tal como
se utiliza aquí, salvo indicación en contrario, significa un grupo
bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico unido
covalentemente al núcleo de pirazol y en donde dicho primer anillo
está condensado con un segundo anillo que comprende un anillo
heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dichos segundos 5 a 6
miembros incluyen los átomos de carbono comunes a ambos anillos.
Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros. Ejemplos de
dichos sistemas de anillos bicíclicos son
5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-5-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-6-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-7-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-5-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolin-8-ilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-5-ilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-6-ilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-7-ilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-8-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-5-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-6-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-7-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzoxazin-8-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-5-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-4H-
1,4-benzotiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-8-ilo, 5,6,7,
8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-8-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-7-ilo, 4,5,6,
7-tetrahidro-benzofuran-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxa-zol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-6-ilo o 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-7-ilo.
1,4-benzotiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,4-benzotiazin-8-ilo, 5,6,7,
8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,4H-1,4-benzodiazin-8-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-indol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-7-ilo, 4,5,6,
7-tetrahidro-benzofuran-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoisoxazol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxa-zol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-6-ilo o 4,5,6,7-tetrahidro-benzoxazol-7-ilo.
La expresión "heterocíclico saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene 1
a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre
-N=, -NR^{2}-, -O- o -S-", tal como se utiliza aquí, salvo
indicación en contrario, significa un anillo heterocíclico
monocíclico, de 5 a 6 miembros, unido covalentemente al núcleo de
pirazol. Dicho anillo puede contener dobles enlaces opcionales de
modo que incluye anillos heterocíclicos saturados, parcialmente
saturados o aromáticos, de 5 a 6 miembros. Ejemplos de los sistemas
de anillos aromáticos monocíclicos son furilo, tienilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y
similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos
saturados o parcialmente saturados son
piperidin-1-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo,
piperazin-3-ilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidina,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
tiomorfolina,
1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazina, morfolina,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
1,4-oxazin-2-ilo o
1,2,5-oxatiazin-4-ilo.
La expresión "heterociclo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, condensado con
un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático,
de 5 a 7 miembros", tal como se utiliza aquí, salvo indicación en
contrario, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo
heterocíclico de 5 a 6 miembros unido covalentemente al núcleo de
pirazol y en donde dicho primer anillo está condensado a un segundo
anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en
donde dichos segundos 5 a 6 miembros incluyen los átomos comunes a
ambos anillos. Dichos anillos primero y segundo comprenden anillos
heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos, de 5
a 6 miembros. Ejemplos de dichos sistemas de anillos bicíclicos son
indolidin-4-ilo,
indolidin-5-ilo,
quinolidin-5-ilo,
quinolidin-6-ilo,
quinolidin-7-ilo,
quinolidin-8-ilo,
isoquinolidin-5-ilo,
isoquinolidin-6-ilo,
isoquinolidin-7-ilo,
isoquinolidin-8-ilo,
quinazolidin-5-ilo,
quinazolidin-6-ilo,
quinazolidin-7-ilo,
quinazolidin-8-ilo,
benzofuran-2-ilo,
benzofuran-3-ilo,
isobenzofuran-1-ilo,
isobenzofuran-3-ilo,
benzotiofen-2-ilo,
benzotiofen-3-ilo,
indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
isoindol-1-ilo,
isoindol-3-ilo,
ciclopentapirid-2-ilo,
ciclopentapirid-3-ilo,
benzoxazol-2-ilo o
cinolin-4-ilo.
La expresión "heterociclo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, condensado a
un heterociclo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a
6 miembros", tal como se utiliza aquí, salvo indicación en
contrario, significa un grupo heterocíclico bicíclico que tiene un
primer anillo unido covalentemente al núcleo de pirazol y que
contiene cinco a seis átomos en el anillo que comprende uno a dos
heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre -N=,
-NH-, -[alquilo (C_{1}-C_{4})]-, -O- y -S-; en
donde dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que
comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde
dichos segundos 5 a 6 miembros incluyen los átomos comunes a ambos
anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros.
Ejemplos de dichos sistemas de anillos bicíclicos son
pirano[3,4b]pirrolilo,
pirano[3,2b]pirrolilo,
pirano[4,3b]pirrolilo,
purin-2-ilo,
purin-6-ilo,
purin-7-ilo,
purin-8-ilo,
pteridin-2-ilo,
pirido[3,4b]piridilo,
pirido[3,2b]piridilo,
pirido[4,3b]piridilo o naftiridinilo.
Una realización y un grupo preferido de
compuestos de la presente invención incluyen compuestos de fórmula
I, designados grupo IA1 de compuestos, en donde dichos compuestos
tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es CR^{7} o N,
preferiblemente CR^{7} en donde R^{7} es hidrógeno; y en la que
m es preferiblemente
2.
Un grupo preferido de compuestos de la presente
invención incluye compuestos de fórmula I, designados grupo IA2 de
compuestos, en donde dichos compuestos tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es CR^{7} o N, donde
X es CR^{7} o N, preferiblemente CR^{7} en donde R^{7} es
hidrógeno; y en la que m es preferiblemente
2.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo IA3 de compuestos, en
donde dichos compuestos tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente
hidrógeno; y en la que m es preferiblemente
2.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo IA4 de compuestos, en
donde dichos compuestos tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente
hidrógeno; y en la que m es preferiblemente
2.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo IA5 de compuestos, en
donde dichos compuestos tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente
hidrógeno; y en la que m es preferiblemente
2.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo IA6 de compuestos, en
donde dichos compuestos tienen la fórmula
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente
hidrógeno; y en la que m es preferiblemente
2.
Una realización y un grupo preferido de
compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I,
designados grupo R^{6} (a) de compuestos, en donde R^{6} es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionados
independientemente del grupo formado por halo (preferiblemente
flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}) (preferiblemente metilo),
alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9}); preferiblemente halo, lo más
preferiblemente un átomo de flúor, o alquilo
(C_{1}-C_{6}), lo más preferiblemente
metilo;
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (a) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Una realización preferida del grupo R^{6} (a)
de compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes,
preferiblemente uno, seleccionados independientemente del grupo
formado por halo, lo más preferiblemente cloro, o alquilo
(C_{1}-C_{6}), lo más preferiblemente
metilo;
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (a) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Otra realización preferida del grupo R^{6} (a)
de compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres, preferiblemente
uno, halo, preferiblemente cloro, o uno a tres, preferiblemente
uno, alquilo (C_{1}-C_{6}), preferiblemente
metilo.
Otra realización preferida del grupo R^{6} (a)
de compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
fenilo no sustituido.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo R^{6} (b) de compuestos,
en donde R^{6} es
(b) fenilo condensado con un anillo carbocíclico
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros;
en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho
anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de
5 a 7 miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se
seleccionan independientemente del grupo formado por halo, hidroxi,
ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (b) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo R^{6} (c) de compuestos,
en donde R^{6} es
(c) fenilo condensado con un heterociclilo
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, que
contiene uno a dos heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente del grupo formado por -N=, -NR^{2}-, -S- y
-O-;
en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho
heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6
miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno a dos
sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (c) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo R^{6} (d) de compuestos,
en donde R^{6} es
(d) carbociclo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente uno a dos dobles enlaces, preferiblemente el
carbociclo de 3 a 7 miembros no contiene dobles enlaces;
en donde dicho carbociclo de 3 a 7 miembros
también puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (d) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Otra realización del grupo R^{6} (d) de
compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
ciclohexilo opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado independientemente del grupo formado por halo, tal
como cloro, o alquilo (C_{1}-C_{6}), tal como
metilo.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo R^{6} (e) de compuestos,
en donde R^{6} es
(e) carbociclo de 5 a 7 miembros condensado con
un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático,
de 5 a 7 miembros;
en donde dicho carbociclo de 5 a 7 miembros puede
contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
en donde cualquiera de dicho carbociclo de 5 a 7
miembros o dicho anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 7 miembros, condensado, está opcionalmente
sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos
sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (e) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo R^{6} (f) de compuestos,
en donde R^{6} es
(f) carbociclo de 5 a 7 miembros condensado con
un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a
6 miembros, que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo,
seleccionados independientemente del grupo formado por -N=,
-NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho carbociclo de 5 a 7 miembros puede
contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
en donde cualquiera de dicho carbociclo de 5 a 7
miembros o dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 5 a 6 miembros, condensado, está opcionalmente
sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (f) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo R^{6} (g) de compuestos,
en donde R^{6} es
(g) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, preferiblemente aromático, de 5 a 6 miembros, que
contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo, preferiblemente
uno, seleccionados independientemente de los grupos formados por
-N=, -NR^{2}-, -O- y -S-, seleccionados preferiblemente del grupo
formado por -O- y -S-;
en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9}); preferiblemente dicho
heterociclilo (de 5 a 6 miembros) está no sustituido;
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (g) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Otra realización del grupo R^{6} (g) de
compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
heterociclilo saturado, parcialmente insaturado o aromático,
preferiblemente aromático, de 5 a 6 miembros, preferiblemente de 5
miembros, que contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo,
preferiblemente uno, seleccionados independientemente de los grupos
formados por -N=, -NR^{2}-, -O- y -S-, preferiblemente
seleccionados del grupo formado por -O- y -S-;
en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes,
preferiblemente ninguno, seleccionados independientemente del grupo
formado por halo, tal como cloro, o alquilo
(C_{1}-C_{6}), tal como metilo;
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (g) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Otra realización del grupo R^{6} (g) de
compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
heterociclilo aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos
heteroátomos en el anillo, preferiblemente uno, seleccionados
independientemente de los grupos formados por -N=, -NR^{2}-, -O- y
-S-, preferiblemente seleccionado del grupo formado por -O- y
-S-;
en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros
está sustituido con uno a tres, preferiblemente uno, halógenos,
preferiblemente cloro, o uno a tres, preferiblemente uno, alquilo
(C_{1}-C_{6}), preferiblemente metilo.
Otra realización preferida del grupo R^{6} (g)
de compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R^{6} es
heterociclilo aromático no sustituido, de 5 a 6 miembros, más
preferiblemente de 5 miembros, tal como tienilo, lo más
preferiblemente 2-tienilo, o furanilo, lo más
preferiblemente 2-furanilo.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo R^{6} (h) de compuestos,
en donde R^{6} es
(h) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos
en el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, está
condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente
saturado o aromático, de 5 a 7 miembros;
en donde cualquiera de dicho anillo heterocíclico
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, o
dicho anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 5 a 7 miembros, condensado, está opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (h) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Una realización de la presente invención incluye
compuestos de fórmula I, designados grupo R^{6} (i) de compuestos,
en donde R^{6} es
(i) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos
en el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, está
condensado con un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno dos heteroátomos en
el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde cualquiera de dicho heterociclilo
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, o
dicho heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de
5 a 6 miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) de R^{6} (i) siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Las realizaciones subgenéricas de la presente
invención de los grupos "A" (es decir, A1, A2, A3, A4, A5 y A6)
y "R^{6}" (es decir, R^{6}(a), R^{6}(b),
R^{6}(c), R^{6}(d), R^{6}(e),
R^{6}(f), R^{6}(g), R^{6}(h),
R^{6}(i)) de compuestos están expresamente contempladas por
la presente invención. Tales realizaciones subgenéricas dentro del
grupo A1 de compuestos incluyen el grupo A1 en combinación con cada
uno de los grupos R^{6} (es decir,
A1-R^{6}(a),
A1-R^{6}(b),
A1-R^{6}(c),
A1-R^{6}(d), A1- R^{6}(e),
A1-R^{6}(f),
A1-R^{6}(g),
A1-R^{6}(h) y
A1-R^{6}(i)). Tales realizaciones
subgenéricas dentro del grupo A2 de compuestos incluyen el grupo A2
en combinación con cada uno de los grupos R^{6} (es decir,
A2-R^{6}(a),
A2-R^{6}(b),
A2-R^{6}(c),
A2-R^{6}(d),
A2-R^{6}(e),
A2-R^{6}(f),
A2-R^{6}(g),
A2-R^{6}(h) y
A2-R^{6}(i)). Tales realizaciones
subgenéricas dentro del grupo A3 de compuestos incluyen el grupo A3
en combinación con cada uno de los grupos R^{6} (es decir,
A3-R^{6}(a),
A3-R^{6}(b),
A3-R^{6}(c),
A3-R^{6}(d),
A3-R^{6}(e),
A3-R^{6}(f),
A3-R^{6}(g),
A3-R^{6}(h) y
A3-R^{6}(i)). Tales realizaciones
subgenéricas dentro del grupo A4 de compuestos incluyen el grupo A4
en combinación con cada uno de los grupos R^{6} (es decir,
A4-R^{6}(a),
A4-R^{6}(b),
A4-R^{6}(c),
A4-R^{6}(d),
A4-R^{6}(e),
A4-R^{6}(f),
A4-R^{6}(g),
A4-R^{6}(h) y
A4-R^{6}(i)). Tales realizaciones
subgenéricas dentro del grupo A5 de compuestos incluyen el grupo A5
en combinación con cada uno de los grupos R^{6} (es decir,
A5-R^{6}(a),
A5-R^{6}(b),
A5-R^{6}(c),
A5-R^{6}(d),
A5-R^{6}(e),
A5-R^{6}(f),
A5-R^{6}(g),
A5-R^{6}(h) y
A5-R^{6}(i)). Tales realizaciones
subgenéricas dentro del grupo A6 de compuestos incluyen el grupo A6
en combinación con cada uno de los grupos R^{6} (es decir,
A6-R^{6}(a),
A6-R^{6}(b),
A6-R^{6}(c),
A6-R^{6}(d),
A6-R^{6}(e),
A6-R^{6}(f),
A6-R^{6}(g),
A6-R^{6}(h) y
A6-R^{6}(i)).
Los compuestos preferidos de fórmula I son los
compuestos en que el anillo "A" es
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido; más preferiblemente en donde m es 2.
Otros compuestos de esta invención son los de
fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno, halo (tal como flúor),
hidroxi, mercapto, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido
con uno a tres átomos de halógeno, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido o alquil
(C_{1}-C_{6})-tio;
en donde cada uno de dichos R^{5} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Otros compuestos preferidos de esta invención son
los de fórmula I en la que R^{5} es hidrógeno.
Otros compuestos de esta invención son los de
fórmula I en la que R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), más preferiblemente metilo,
opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, tales
como átomos de flúor;
Otros compuestos preferidos de esta invención son
los de fórmula I en la que R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), más preferiblemente metilo.
Otros compuestos de esta invención son los de
fórmula I en la que R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio (tal como
metiltio), carbociclil
(C_{3}-C_{7})-tio, (tal como
ciclohexiltio), aril
(C_{6}-C_{10})-tio, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), aril
(C_{6}-C_{10})-S(=O),
heteroaril (C_{2}-C_{9})-S(=O),
alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
aril (C_{6}-C_{10})-SO_{2}-,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino,
carbociclil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-, amino,
aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-amino,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-amino,
amino-SO_{2}-, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-SO_{2}-,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-SO_{2}-,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino-SO_{2}-,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2}-,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2}-,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{6})-amino-SO_{2}-,
amino, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino o
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino;
en donde cada uno de dichos grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) y siempre que aparecen, pueden
estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
Otros compuestos preferidos de esta invención son
los de fórmula I en la que R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio (tal como
metiltio), carbociclil
(C_{3}-C_{7})-tio (tal como
ciclohexiltio), aril
(C_{6}-C_{10})-tio, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), aril
(C_{6}-C_{10})-S(=O),
heteroaril (C_{2}-C_{9})-S(=O),
alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
aril (C_{6}-C_{10})-SO_{2}-,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino,
carbociclil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-, amino,
aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-amino,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-amino,
amino-SO_{2}-, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-SO_{2}-,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-SO_{2}-,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino-SO_{2}-,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2}-,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2}-,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{6})-amino-SO_{2}-,
amino, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino o
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino.
Otros compuestos preferidos de esta invención son
los de fórmula I en la que R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio (tal como
metiltio), carbociclil
(C_{3}-C_{7})-tio (tal como
ciclohexiltio), aril
(C_{6}-C_{10})-tio, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-tio, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino o
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino.
Otros compuestos preferidos de esta invención son
los de fórmula I en la que R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, más
preferiblemente metiltio, en donde cada uno de dichos grupos
alquilo (C_{1}-C_{6}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre hidroxicarbonilo o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, tal
como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Otros compuestos preferidos de esta invención son
los de fórmula I en la que R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio (más
preferiblemente metiltio), amino, alquilsulfonilamino,
sulfamoilamino, alquilamino y alquilcarbonilamino; más
preferiblemente en la que R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio o amino.
Otros compuestos de esta invención son los de
fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}), tal como metilo.
Otros compuestos de esta invención son los de
fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno, ciano, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) (tal como metilo) opcionalmente
sustituido con uno a tres átomos de halógeno (tales como flúor),
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo o
formilo.
Otros compuestos preferidos de esta invención son
los de fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano o
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
tal como metilcarbonilo.
Los compuestos sumamente preferidos de esta
invención son los de fórmula I en la que R^{1} es ciano.
Otros compuestos sumamente preferidos de esta
invención son los de fórmula I en la que el anillo "A" es
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituidos; más preferiblemente en la que m es 2; R^{1} es ciano;
R^{3} es metiltio; R^{4} es metilo; R^{5} es hidrógeno y
R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionados
independientemente del grupo formado por halo, lo más
preferiblemente cloro, o alquilo (C_{1}-C_{6}),
lo más preferiblemente metilo.
Otros compuestos sumamente preferidos de esta
invención son los de fórmula I en la que el anillo "A" es
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituidos; más preferiblemente en la que m es 2; R^{1} es ciano;
R^{3} es metiltio; R^{4} es metilo; R^{5} es hidrógeno y
R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres,
preferiblemente uno, halógeno, preferiblemente cloro, o uno a tres,
preferiblemente uno, alquilo (C_{1}-C_{6}),
preferiblemente metilo.
Otros compuestos sumamente preferidos de esta
invención son los de fórmula I en la que el anillo "A" es
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituidos; más preferiblemente en la que m es 2; R^{1} es ciano;
R^{3} es metiltio; R^{4} es metilo; R^{5} es hidrógeno y
R^{6} es fenilo no sustituido.
Otros compuestos sumamente preferidos de esta
invención son los de fórmula I en la que el anillo "A" es
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituidos; más preferiblemente en la que m es 2; R^{1} es ciano;
R^{3} es metiltio; R^{4} es metilo; R^{5} es hidrógeno y
R^{6} es heterociclilo aromático no sustituido, de 5 a 6
miembros, más preferiblemente de 5 miembros, tal como tienilo, lo
más preferiblemente 2-tienilo, o furanilo, lo más
preferiblemente 2-furanilo.
Ejemplos de compuestos preferidos específicos de
fórmula I son los siguientes:
1-(5-Metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-(4-Clorofenil)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(5-Metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-5-p-tolil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(5-Metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(5-Metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-5-m-tolil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-(3-Clorofenil)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Metanosulfonil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Azido-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Amino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
N-[4-Ciano-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metanosulfonamida;
Ácido
[4-ciano-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino]-acético;
Éster metílico de ácido
[4-ciano-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino]acético;
1-(6-Metanosulfonilpiridin-3-il)-3-metilsulfanil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Metanosulfonil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Metanosulfonil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso
seleccionado del grupo formado por artritis (incluida osteoartritis,
enfermedad degenerativa de las articulaciones,
espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico,
artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluida la fiebre
reumática y fiebre asociada con la gripe y otras infecciones
víricas), resfriado común, dismenorrea, dolores menstruales,
enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema,
síndrome disneico agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por
trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas,
hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de
tumores sólidos incluido cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de
pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas incluidas
las leucemias y los linfomas; enfermedad de Hodgkin, anemia
aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar),
ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis
regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal
recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia,
sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad
periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de
implantes de articulaciones artificiales, arteriosclerosis (incluida
la rotura de la placa aterosclerótica), aneurisma de aorta
(incluido el aneurisma de aorta abdominal y el aneurisma de aorta
cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva,
infarto de miocardio, ataque cerebral, isquemia cerebral,
traumatismo craneoencefálico, lesión en la médula espinal,
neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos),
trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, migrañas, depresión, neuropatía periférica, dolor
(incluido el dolor de cuello y el dolor lumbar, dolor de cabeza y
dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejoría
neotrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal,
degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de las
heridas, esguinces o distensiones musculares o articulares,
tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eczema,
escleroderma y dermatitis), miastenia gravis, polimiositis,
miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de
tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas),
invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral,
cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por
inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en
gatos), sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia,
tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad,
enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas (tal como enfermedad
de Lime, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria,
giardia y coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente
en animales de ganado) y choque séptico en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que
comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en dicho tratamiento y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso que puede
tratarse inhibiendo selectivamente COX-2 en un
mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o
perro, que comprende una cantidad eficaz para inhibir selectivamente
COX-2 de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un proceso
seleccionado del grupo formado por enfermedades inflamatorias tales
como artritis (incluida osteoartritis, enfermedad degenerativa de
las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus
eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide) o
fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada con la
gripe).
La presente invención se refiere también a un
método para tratar un proceso seleccionado del grupo formado por
artritis (incluida osteoartritis, enfermedad degenerativa de las
articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus
eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide),
fiebre (incluida la fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe
y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, dolores
menstruales, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de
Crohn, enfisema, síndrome disneico agudo, asma, bronquitis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer,
toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones
alérgicas, hipersensibilidad de contacto alérgica, cáncer (tal como
cáncer de tumores sólidos incluido cáncer de colon, cáncer de mama,
cáncer de pulmón y cáncer de próstata; neoplasias hematopoyéticas
incluidas las leucemias y los linfomas; enfermedad de Hodgkin,
anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar),
ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis
regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal
recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia,
sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad
periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, aflojamiento de
implantes de articulaciones artificiales, arteriosclerosis
(incluida la rotura de la placa aterosclerótica), aneurisma de
aorta (incluido el aneurisma de aorta abdominal y el aneurisma de
aorta cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca
congestiva, infarto de miocardio, ataque cerebral, isquemia
cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión en la médula espinal,
neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos),
trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, migrañas, depresión, neuropatía periférica, dolor
(incluido el dolor de cuello y el dolor lumbar, dolor de cabeza y
dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejoría
neotrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica,
esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal,
degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de las
heridas, esguinces o distensiones musculares o articulares,
tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eczema,
escleroderma y dermatitis), miastenia gravis, polimiositis,
miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de
tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas),
invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral,
cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por
inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en
gatos), sepsis, partos prematuros, hipoprotrombinemia, hemofilia,
tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad,
enfermedad de riñón, infecciones ricketsianas (tal como enfermedad
de Lime, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria,
giardia y coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente
en animales de ganado) y choque séptico en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perros, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto
de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz
para tratar dicho proceso.
La presente invención se refiere también a un
método para tratar un trastorno o proceso que puede ser tratado
inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero,
preferiblemente un ser humano, gato, animal de ganado o perro, que
comprende administrar a un mamífero que requiere dicho tratamiento
una cantidad eficaz para inhibir selectivamente
COX-2 de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a un
método para tratar un proceso seleccionado del grupo formado por
enfermedades inflamatorias tales como artritis (incluida
osteoartritis, enfermedad degenerativa de articulaciones,
espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico,
artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida la
fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe).
La presente invención se refiere también a un
método o una composición farmacéutica para tratar procesos y
enfermedades inflamatorias que comprende administrar un compuesto de
fórmula I de esta invención o su sal a un mamífero, incluido un ser
humano, gato, animal de ganado o perro, en el que dichos procesos y
enfermedades inflamatorias se definen como antes, y dicho compuesto
inhibidor se utiliza en combinación con uno o más de otros agentes
terapéuticamente activos en las siguientes condiciones:
A.) cuando una articulación ha sido seriamente
inflamada y también infectada al mismo tiempo por bacterias, hongos,
protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibidor se administra en
combinación con uno o más agentes antibióticos, antimicóticos,
antiprotozoicos y/o antivíricos;
B.) cuando se desea un tratamiento múltiple de
dolor e inflamación, dicho compuesto inhibidor se administra en
combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación,
que comprende uno o más miembros seleccionados independientemente
del grupo formado esencialmente por:
- (1)
- AINE;
- (2)
- antagonista del receptor H_{1};
- (3)
- antagonistas de los receptores de quinina B_{1} y B_{2};
- (4)
- inhibidores de prostaglandina seleccionados del grupo formado por antagonistas de los receptores PGD, PFG, PGI_{2} y PGE;
- (5)
- inhibidores de tromboxano A_{2}; (TXA_{2});
- (6)
- inhibidores de 5, 12 y 15-lipoxigenasa;
- (7)
- inhibidores de leucotrieno LTC_{4}; LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4};
- (8)
- antagonistas del receptor PAF;
- (9)
- oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos;
- (10)
- agentes inmunosupresores seleccionados del grupo formado por ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
- (11)
- glucocorticoides antiinflamatorios;
- (12)
- penicilamina;
- (13)
- hidroxicloroquina;
- (14)
- agentes antigotosos incluidos colquicina; inhibidores de xantina-oxidas incluido alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona;
C.) cuando se están tratando mamíferos de edad
avanzada de procesos, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos
geriátricos, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación
con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo
formado esencialmente por:
- (1)
- agentes terapéuticos cognoscitivos para contrarrestar la pérdida y el deterioro de la memoria;
- (2)
- antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las consecuencias de la arteriosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo formado por:
- a.
- diuréticos;
- b.
- vasodilatadores;
- c.
- antagonistas de receptores \beta-adrenérgicos;
- d.
- inhibidores de la enzima que convierte angiotensina II (inhibidores de ACE), a solas u opcionalmente junto con inhibidores de endopeptidasa neutra;
- e.
- antagonistas de los receptores de angiotensina II;
- f.
- inhibidores de renina;
- g.
- bloqueantes de los canales del calcio;
- h.
- agentes simpatolíticos;
- i.
- agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos;
- j.
- antagonistas de los receptores \alpha-adrenérgicos; y
- k.
- inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterémicos);
- (3)
- agentes antineoplásicos seleccionados a partir de:
- a.
- fármacos antimitóticos seleccionados entre:
- i.
- alcaloides de Catharantus roseus seleccionados entre:
- [1]
- vinblastina; y
- [2]
- vincristina;
- (4)
- secretagogos de la hormona del crecimiento;
- (5)
- analgésicos potentes;
- (6)
- anestésicos locales y sistémicos; y
- (7)
- antagonistas de los receptores H_{2}, inhibidores de las bombas de protones y otros agentes gastroprotectores.
El término "tratar", tal como se utiliza
aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el avance de, o
prevenir, el trastorno o proceso al que se aplica dicho término, o
uno o más síntomas de dicho trastorno o proceso. El término
"tratamiento", tal como se utiliza aquí, se refiere a la acción
de tratar, en el sentido de "tratar" como se ha definido
justamente arriba.
El término "animales de ganado", tal como se
utiliza aquí, se refiere a cuadrúpedos domesticados, incluidos los
que se crían para la producción de carne y diversos productos,
p.ej., un animal de la especie bovina incluido el ganado vacuno y
otros miembros del género Bos, un animal de la especie
porcina incluido el cerdo doméstico y otros miembros del género
Sus, un animal de la especie ovina incluida la oveja y otros
miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros
del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para
tareas especializadas tales como el uso como bestia de carga,
p.ej., un animal de la especie equina incluidos los caballos
domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género
Equus, o como buscadores o guardianes, p.ej., un animal de
la especie canina incluidos los perros domésticos y otros miembros
del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían
fundamentalmente con fines recreativos, p.ej., miembros de
Equus y Canis, así como un animal de la especie felina
incluidos los gatos domésticos y otros miembros de la familia
Felidae, género Felis.
La expresión "animales de compañía", tal
como se utiliza aquí, se refiere a gatos, perros y caballos. Tal
como se utiliza aquí, el término "perro(s)" designa a
cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de los que
existe gran número de razas diferentes. Si bien las determinaciones
analíticas de actividad biológica pueden haberse llevado a cabo
utilizando una raza particular, se contempla que los compuestos
inhibidores de la presente invención tengan utilidad para tratar
dolor e inflamación en cualquiera de estas numerosas razas. Los
perros representan una clase particularmente preferida de pacientes
ya que es bien sabido que son muy susceptibles a los procesos
inflamatorios crónicos tales como osteoartritis y enfermedad
degenerativa de las articulaciones, que en los perros suele deberse
a muy diversas enfermedades del desarrollo, p.ej., displasia de
cadera y osteocondrosis, así como a lesiones traumáticas en las
articulaciones. Los AINE convencionales, si se utilizan en terapia
canina, tienen el potencial de producir graves reacciones
gastrointestinales adversas y otras reacciones adversas incluidas
las toxicidades renal y hepática. Los efectos grastrointestinales
tales como ulceraciones aisladas o múltiples, que incluyen la
perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino
delgado o grueso, son normalmente debilitantes, pero pueden ser muy
graves o incluso mortales.
La expresión "tratamiento de trastornos de la
reproducción (preferiblemente en animales de ganado)", tal como
se utiliza aquí, se refiere al uso de inhibidores de
COX-2 de la invención en mamíferos, preferiblemente
animales de ganado (vacas, cerdos, ovejas, cabras o caballos),
durante el ciclo del celo para regular el tiempo de inicio del celo
mediante bloqueo de la señal uterina para la lisis del cuerpo
lúteo, es decir, prostaglandinas de la serie F, retirando después
la inhibición cuando se desea que haya celo. Hay ocasiones en que es
útil controlar o sincronizar la época de celo, especialmente cuando
se va a realizar una inseminación artificial o una transferencia de
embriones. Dicho uso también incluye intensificar la tasa de la
supervivencia de los embriones en animales de ganado gestantes. El
bloqueo de la liberación de prostaglandina de la serie F puede
tener diversas acciones beneficiosas, como disminuir las
contracciones uterinas, intensificar el flujo sanguíneo
útero-placental, facilitar el crecimiento del
estado de gestación y posponer la lisis del cuerpo lúteo al momento
en el que habría ocurrido el celo si el animal no estuviera en
estado gestante (alrededor del día 21 de gestación). Dicho
tratamiento también inhibe los efectos de estrés sobre la
reproducción. Por ejemplo, las disminuciones de fertilidad causadas
por calor excesivo, balance negativo de energía y otras tensiones
que tienen un componente mediado por COX-2, como el
aborto inducido por estrés tal como calor, transporte,
mezclamiento, palpación, infección, etc. Dicho tratamiento también
es útil para controlar el momento del parto, que está acompañado de
la liberación de prostaglandinas de la serie F que conduce a lisis
del cuerpo lúteo. La inhibición de COX-2 bloquearía
el comienzo del parto prematuro en animales de ganado, dejando que
madure la camada suficientemente antes del nacimiento. También hay
ocasiones en que controlar el momento del parto es una herramienta
útil para el tratamiento de animales gestantes.
La presente invención también incluye compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la
Fórmula I, pero se distinguen en que uno o más átomos están
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número
másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado
habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden
incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención,
sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos
mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están
dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados
isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquéllos en
los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y
^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o
sustrato en tejido. Los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente
preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad.
Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como
deuterio, es decir ^{2}H, pueden proporcionar ciertas ventajas
terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo, semi-vida incrementada in vivo o
necesidades de menos dosificación y, por tanto, pueden preferirse
en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente
de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse
en general llevando a cabo los procedimientos descritos en los
Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes,
sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo
marcado isotópicamente y fácilmente disponible.
La invención también abarca composiciones
farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de
fórmula I. Esta invención también abarca métodos de tratamiento de
trastornos que pueden tratarse por inhibición selectiva de
COX-2, que comprenden administrar profármacos de los
compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen
grupos amino, amido, hidroxi, éster de ácido carboxílico,
sulfonamida o carboxílico libres (especialmente
alquil-S- y alquil-(S=O)-) se pueden convertir en
profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un
resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más
(p.ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos están unidos
covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino,
hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los
restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales
designados corrientemente por símbolos de tres letras e incluyen
también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina,
isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina,
beta-alanina, ácido
gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína,
homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los
profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos,
carbamatos, amidas y ésteres alquílicos están unidos covalentemente
a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través de la cadena
lateral de profármaco de carbono carbonílico. Los profármacos
también incluyen grupos metabólicamente lábiles tales como éteres,
acetatos, mercaptanos y sulfóxidos.
Cualquier experto en la técnica apreciará que los
compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una
amplia gama de enfermedades. Cualquier experto en la técnica
también apreciará que cuando se utilizan los compuestos de la
invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los
compuestos de la invención pueden combinarse con diversos agentes
terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de artritis reumatoide, los
compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales
como inhibidores de TNF-\alpha tales como
anticuerpos monoclonales antiTNF y moléculas de inmunoglobulinas
para el receptor TNF (tales como Enbrel®), metotrexato a bajas
dosis, lefunimida, hidroxicloroquina,
d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u
oral.
Los compuestos de la invención también se pueden
utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el
tratamiento de osteoartritis. Agentes adecuados para usarse en
combinación incluyen los agentes antiinflamatorios no esteroideos
convencionales (por ejemplo AINE), tales como piroxicam,
diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno,
fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido
mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales
como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de
COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos
y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos
hialurónicos tales como hialgan y sinvisc.
El ingrediente activo de la presente invención se
puede administrar en combinación con inhibidores de otros
mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros
seleccionados del grupo formado esencialmente por las clases de
tales inhibidores y ejemplos de los mismos, que incluyen
inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de
agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas de los receptores de
leucotrienos, inhibidores del procesamiento y de la liberación de
IL-1, ILra, antagonistas del receptor H_{1},
antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de quinina,
inhibidores de prostaglandina tales como antagonistas de los
receptores PGD, PFG, PGI_{2} y PGE; inhibidores de tromboxano
A_{2} (TXA2); inhibidores de 5 y 12-lipoxigenasa;
inhibidores de leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y
LTB_{4}; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo
aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes
inmunosupresores, p.ej., ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina;
hidroxicloroquina; agentes antigotosos, p.ej., colciquina,
inhibidores de xantina-oxidasa, p.ej., alopurinol,
y agentes uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y
benzobromarona.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes anticancerosos tales
como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como
adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido,
laxol, taxoter y alcaloides, tales como vincristina, y
antimetabolitos tales como metotrexato.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con antihipertensores y otros
fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las
consecuencias de la arteriosclerosis, incluida la hipertensión, la
isquemia de miocardio incluida la angina, insuficiencia cardíaca
congestiva, e infarto de miocardio, seleccionados entre
vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor
\beta-adrenérgico tales como propranolol,
bloqueantes de los canales del calcio tales como nifedipina,
agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos tales como
clonidina, antagonistas del receptor
\alpha-adrenérgico tales como prazosin, e
inhibidores de HMG-CoA-reductasa
(antihipercolesterémicos) tales como lovastatina o
atorvastatina.
El ingrediente activo de la presente invención
también se puede administrar en combinación con uno o más agentes
antibióticos, antimicóticos, antiprotozoicos, antivíricos o agentes
terapéuticos similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes que actúan sobre el
Sistema Nervioso Central (CNS) tales como antidepresivos (tales como
sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tales como
L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales
como selegina y resagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar,
inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción
de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas
de dopamina e inhibidores de óxido nítrico-sintasa
neuronal), y fármacos antiAlzheimer tales como donepezil, tacrina,
inhibidores de COX-2, propentofilina o
metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar en combinación con agentes para el tratamiento de
la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o
fosomax y agentes inmunosupresores tales como
FK-506 y rapamicina.
La presente invención también se refiere a la
formulación de los agentes activos de la presente invención a solas
o con uno o más agentes terapéuticos que van a formar la
combinación prevista, incluidos los casos en que dichos fármacos
diferentes tienen semi-vidas variables, mediante
creación de formas de liberación controlada de dichos fármacos con
diferentes tiempos de liberación, lo que consigue una dosificación
relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una
presentación como pienso medicado en que dichos fármacos usados en
combinación están presentes conjuntamente en mezcla en dicha
composición de pienso. De acuerdo con la presente invención, se
proporciona además la co-administración en la que la
combinación de fármacos se obtiene por administración simultánea de
dichos fármacos que van a ser administrados en combinación;
incluida la co-administración por medio de
diferentes presentaciones y rutas de administración; el uso de
combinaciones de acuerdo con pautas de dosificación diferentes pero
regulares y continuas por las que se mantienen los niveles
plasmáticos deseados de dichos fármacos implicados en el paciente
que se está tratando, incluso si los fármacos individuales que
componen dicha combinación no se están administrando a dicho
paciente simultáneamente.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. Salvo
indicación en contrario, R^{7}, A, X y m en los Esquemas de
reacción y en la discusión que siguen, son como se han definido
anteriormente.
\newpage
Esquema
1
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Esquema
2
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\newpage
Esquema
3
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\newpage
Esquema
4
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El Esquema 1 ilustra métodos para sintetizar
compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 1, un
compuesto de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de X, Y o Z
pueden ser, independientemente, CR^{7} o N y al menos uno de X, Y
o Z debe ser N (es decir, compuestos de fórmulas generales A1 (en
la que X es CR^{7} o N, Y es CH y Z es N), A2 (en la que X es
CR^{7} o N, Y es CH y Z es N), A3 (en la que X es CH, Y es N y Z
es N), A4 (en la que X es N, Y es N y Z es N), A5 (en la que X es
N, Y es N y Z es N) y A6 (en la que X es N, Y es N y Z es CH)).
Concretamente, los compuestos de fórmula I (es decir, un compuesto
de fórmulas IA1-IA6,
respectivamente):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que L^{1} es un
grupo fácilmente eliminable, con un compuesto de fórmula
M-R^{3}, en la que M es un catión tal como sodio,
en un disolvente. En la reacción antes mencionada, dicho L^{1} se
desplaza con dicho R^{3}. El grupo L^{1} fácilmente eliminable
adecuado incluye halo, tal como bromo o cloro, o alquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonato, tal
como metilsulfonato. La reacción antes mencionada se puede realizar
en condiciones neutras o básicas por métodos familiares para los
expertos en la técnica. Los disolventes adecuados incluyen alcohol
(tal como metanol o etanol), di-alquil
(C_{1}-C_{6})-éteres (tales como dietil-éter),
disolventes halogenados (tales como cloruro de metileno) o
dimetilformamida (DMF). Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 120ºC,
preferiblemente de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 50ºC. Esta
reacción se puede llevar a cabo durante un período de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferiblemente
durante aproximadamente 24
horas.
El compuesto de fórmula II, en la que L^{1} es
un grupo fácilmente eliminable, incluido halo (compuesto IIa) o
sulfonato (compuesto IIb) se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula III con un reactivo apropiado, opcionalmente
en presencia de un disolvente y una base. Los grupos fácilmente
eliminables L^{1} halo adecuados incluyen bromo o cloro. Los
grupos fácilmente eliminables L^{1} sulfonato adecuados incluyen
alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonato
(tal como metilsulfonato), trihaloalquil
(C_{1}-C_{6})-sulfonato (tal
como trifluorometilsulfonato) o aril
(C_{6}-C_{10})-sulfonato (tal
como para-tolueno-sulfonato). Cuando
L^{1} es halo, un reactivo apropiado adecuado es oxicloruro de
fosforilo u oxibromuro de fosforilo. Cuando L^{1} es un sulfonato,
un reactivo apropiado adecuado es anhídrido tríflico, cloruro de
mesilo o cloruro de tosilo. Los disolventes adecuados incluyen
cloruro de metileno, DMF o tetrahidrofurano (THF). Las bases
adecuadas incluyen trietilamina, hidruro de sodio, carbonato de
potasio o hidróxido de sodio. Esta reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC,
preferiblemente aproximadamente 80ºC en la preparación del
compuesto de fórmula IIa; o aproximadamente 25ºC en la preparación
del compuesto de fórmula IIb. Esta reacción se puede llevar a cabo
durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72
horas, preferiblemente durante aproximadamente 24 horas.
El compuesto de fórmula III se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de
fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal ácida del mismo, tal como
la sal hidrocloruro del
mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de X, Y o Z
puede ser CR^{7} o N y al menos uno de X, Y o Z debe ser N como
se ha definido anteriormente. Concretamente, los compuestos de
fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas
VA1-VA6,
respectivamente):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se pueden hacer reaccionar con un
compuesto de fórmula IV en condiciones ácidas, neutras o básicas,
preferiblemente en presencia de un ácido o una sal ácida del
compuesto de fórmula V en un disolvente. Los ácidos adecuados
incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido para-toluenosulfónico o ácido sulfúrico,
preferiblemente ácido clorhídrico. Las sales ácidas adecuadas
incluyen acetato de sodio. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio. Los disolventes adecuados incluyen
alcohol, tal como etanol, trifluoroetanol, metanol, propanol,
isopropanol o butanol; dimetilsulfóxido (DMSO), DMF,
N,N-dimetilacetamida (DMA),
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP), benceno, tolueno, cloroformo o mezclas de los mismos,
preferiblemente alcohol, lo más preferiblemente etanol o
isopropanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura
desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente
de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC, o a la temperatura
de reflujo del disolvente utilizado. Esta reacción se puede llevar
a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 72 horas, preferiblemente durante aproximadamente
24
horas.
El compuesto de fórmula IV se puede comprar o se
puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la
bibliografía, p.ej., Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, 1992;
J. Med. Chem. 1997, 40,
1347-1365; y referencia allí citadas.
El Esquema 2 ilustra métodos alternativos para
sintetizar los compuestos de fórmula IIb, como se ha definido
anteriormente. Haciendo referencia al Esquema 2, un compuesto de
fórmula IIb se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula VI con un agente oxidante en un disolvente, opcionalmente
en presencia de una base. Los agentes oxidantes adecuados incluyen
ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, OXONE®, ácido
nítrico o parmanganato de bario. Los disolventes adecuados incluyen
alcohol-agua (tal como metanol-agua
o etanol-agua), dioxano-agua,
tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno,
cloroformo, di-alquil
(C_{1}-C_{6})-éteres (tales como dietil-éter),
disolventes halogenados (tales como cloruro de metileno) o DMF,
preferiblemente metanol-agua. Las bases adecuadas
incluyen hidróxido de sodio. Esta reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC,
preferiblemente desde aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC.
Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de
aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas,
preferiblemente durante aproximadamente 3 horas.
El compuesto de fórmula VI se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de
fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas
VA1-VA6, respectivamente, como se han definido
anteriormente), o una sal ácida del mismo, tal como la sal de
hidrocloruro del mismo, en condiciones ácidas, neutras o básicas,
preferiblemente en presencia de un ácido o una sal ácida del
compuesto de fórmula V en un disolvente. Los ácidos adecuados
incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido para-toluenosulfónico o ácido sulfúrico,
preferiblemente ácido clorhídrico. Las sales ácidas adecuadas
incluyen acetato de sodio. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio. Los disolventes adecuados incluyen
alcohol (tal como etanol, trifluoroetanol, metanol, propanol,
isopropanol o butanol), alcohol-agua, DMSO, DMF,
DMA, NMP, benceno, tolueno, cloroformo o mezclas de los mismos,
preferiblemente alcohol, lo más preferiblemente etanol o
isopropanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura
desde aproximadamente 60ºC a aproximadamente 100ºC. Esta reacción
se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora
a aproximadamente 24 horas.
El compuesto de fórmula VII se puede comprar o se
puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la
bibliografía, p.ej., Advanced Organic Chemistry, 4ª edición,
1992.
El Esquema 3 se refiere a la preparación de
compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas
VA1-VA6, respectivamente, como se han definido
anteriormente) en un procedimiento de varias etapas a partir de un
compuesto de fórmula X, en la que cada uno de L^{2} y L^{3},
individualmente, son grupos fácilmente eliminables. Haciendo
referencia al Esquema 3, se puede preparar un compuesto de fórmula
V haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII (es decir, un
compuesto de fórmulas VIIIA1-VIIIA6,
respectivamente):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que L^{3} es un grupo
fácilmente eliminable, con hidrazina (preferiblemente hidrazina
anhidra) en presencia de un disolvente. Los grupos L^{3}
fácilmente eliminables adecuados incluyen halo, preferiblemente
cloro o bromo. Los disolventes adecuados incluyen alcohol (tal como
etanol, metanol, propanol o butanol), DMSO, DMF, DMA o NMP,
preferiblemente alcohol, lo más preferiblemente etanol. Esta
reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 140ºC, preferiblemente desde
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC, o a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente utilizado en esta reacción.
Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferiblemente
desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas.
Preferiblemente, el producto se aísla en forma de sal, tal como una
sal hidrobromuro o hidrocloruro, preferiblemente una sal
hidrocloruro.
El compuesto de fórmula VIII (es decir, un
compuesto de fórmulas
VIIIA1-VIIIA-6, respectivamente,
como se han definido anteriormente) se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula IX (es decir, un compuesto de
fórmulas IXA1-IXA6, respectivamente):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que L^{3} es un grupo
fácilmente eliminable, con un reactivo oxidante en presencia de un
disolvente. Los grupos fácilmente eliminables adecuados incluyen
halo, sulfonato o sulfona, preferiblemente halo tal como cloro o
bromo. Los agentes oxidantes adecuados incluyen ácido
meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno,
perborato de sodio u OXONE®. Los disolventes o mezclas disolventes
adecuadas incluyen metanol-agua,
dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua,
cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente
metanol-agua. Esta reacción se puede llevar a cabo a
una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC,
preferiblemente la temperatura puede fluctuar desde aproximadamente
20ºC a aproximadamente 25ºC (es decir, temperatura ambiente). Esta
reacción se puede llevar a cabo durante un período de
aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 24 horas,
preferiblemente aproximadamente 16
horas.
Los compuestos de fórmula IX (es decir, un
compuesto de fórmulas IXA1-IXA6, respectivamente,
como se han definido anteriormente) se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula X (es decir, un compuesto de
fórmulas XA1-XA6, respectivamente):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que cada uno de L^{2} y
L^{3}, independientemente, es un grupo fácilmente eliminable, con
un reactivo nucleofílico sulfurado opcionalmente en presencia de
una base en un disolvente. Los grupos L^{2} fácilmente
eliminables adecuados incluyen halo (tal como cloro o bromo),
sulfonato o sulfona, preferiblemente cloro o bromo. Los grupos
L^{3} fácilmente eliminables adecuados incluyen halo (tal como
cloro o bromo), sulfonato o sulfona, preferiblemente cloro o
bromo. Los reactivos nucleofílicos sulfurados adecuados incluyen
alquiltiol, disulfuro de dialquilo, sulfonato de alquilo,
tioalcóxido de sodio o tioalcóxido de potasio. Las bases adecuadas
incluyen hidróxido de sodio, trietilamina,
alquil-litio (tal como
n-butil-litio,
sec-butil-litio o
terc-butil-litio), o
diisopropilamiduro de litio. Los disolvente adecuados incluyen
di-alquil (C_{1}-C_{6})-éter
(tal como dimetil-éter), alcohol (tal como metanol, etanol o
terc-butanol), THF, benceno, tolueno, xileno, DMF,
DMSO, dioxano, 1,2-dimetoxietano, y una mezcla de
alcohol y agua. Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura desde aproximadamente -78ºC a aproximadamente 200ºC,
preferiblemente desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC.
Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de
aproximadamente 1 minuto a 1 día, preferiblemente aproximadamente
30
minutos.
El Esquema 4 se refiere a una preparación
alternativa de compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de
fórmulas VA1-VA6, respectivamente, como se han
definido anteriormente) por reacciones de varias etapas, es decir,
una reacción de nitrosación seguida de reducción. Haciendo
referencia al Esquema 4, se puede preparar un compuesto de fórmula
V haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI (es decir, un
compuesto de fórmulas XIA1-XIA6,
respectivamente):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que P es
-NH-NO o N\equivN^{+}, con un agente reductor o
un agente de hidrogenación catalítica en un disolvente inerte. Los
agentes reductores adecuados incluyen haluros metálicos tales como
TiCl_{3}, SnCl_{2}, polvo de zinc-ácido acético,
sodio-etanol, sodio-amoníaco acuoso,
hidruro de litio y aluminio y similares. Los agentes de
hidrogenación catalítica adecuados incluyen gas hidrógeno a una
presión desde aproximadamente 1 atmósfera a aproximadamente 5
atmósferas y una temperatura de aproximadamente 10ºC a
aproximadamente 60ºC, en presencia de un catalizador tal como
paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario
(Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbono (Pt/C) o complejo de cloruro
de tris(trifenilfosfina)rodio (catalizador de
Wilkinson). Preferiblemente, el agente de hidrogenación catalítica
es Pd/C a 25ºC y 3,5 kg/cm^{2} de presión de gas hidrógeno en
metanol como disolvente. Los disolventes adecuados incluyen alcohol
(tal como metanol o etanol), THF, dioxano o acetato de etilo. Este
método proporciona también la introducción de isótopos de hidrógeno
(es decir, deuterio o tritio) por sustitución de ^{1}H_{2} con
^{2}H_{2} o ^{3}H_{2} en el procedimiento
anterior.
Un compuesto de fórmula XI (es decir, un
compuesto de fórmulas XIA1-XIA6, respectivamente,
como se han definido anteriormente) se puede preparar por reacción
de un compuesto de fórmula XII (es decir, un compuesto de fórmulas
XIIA1-XIIA6, respectivamente):
con un reactivo adecuado. Los
reactivos adecuados incluyen nitrito de sodio en un medio acuoso
(tal como ácido clorhídrico en agua), cloruro de nitrosilo, óxidos
de nitrógeno y éteres de nitrilo. Esta reacción se puede llevar a
cabo a una temperatura desde aproximadamente -78ºC a
aproximadamente 200ºC, preferiblemente desde aproximadamente -10ºC
a aproximadamente 0ºC. Esta reacción se puede llevar a cabo durante
un período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10
horas.
Los compuestos de fórmula XII (es decir, un
compuesto de fórmulas XIIA1-XIIA6, respectivamente,
como se han definido anteriormente) están disponibles
comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por
los expertos ordinarios en la técnica (véase F. Walker et
al., J. Chem. Soc. 1939, 1948).
Los compuestos de fórmula V (es decir, un
compuesto de fórmulas VA1-VA6, respectivamente, como
se han definido anteriormente) se pueden preparar por métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica (véase Collection
Czechoslov. Chem. Commun. Vol. 37, pág. 1721, 1972, por J.
Vafrina et al.; Publicaciones de Patentes Europeas EP
1104750 y 1104760).
Otros métodos para preparar los compuestos de
fórmula I son bien conocidos por los expertos en la técnica, tal
como los descritos en Heterocycles, 31, 1041 (1980). Los
compuestos de fórmula I también se pueden sintetizar utilizando el
método de Kharash, Negishi, Stille o Suzuki et. al., que son
bien conocidos en la técnica. En general, los compuestos
heteroarílicos se sintetizan por diversas reacciones catalíticas de
tras-acoplamiento a partir de haluros o triflatos de
heteroarilo y reactivos hetero-arilmetálicos (tal
como reactivos de Grignard (la conocida reacción de Kharasch),
reactivo de heteroaril-zinc (la conocida reacción de
Negishi), reactivo de heteroaril-estaño (la
conocida reacción de Stille), reactivo de
heteroaril-sililo, etc. (véase por ejemplo S. P.
Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54,
263-303)).
Salvo indicación en contrario, la presión de cada
una de las anteriores reacciones no es crítica. En general, las
reacciones se efectuarán a una presión de aproximadamente una a
aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión
atmosférica (aproximadamente una atmósfera).
Los expertos en la técnica apreciarán que los
anteriores Esquemas describen métodos generales para preparar los
compuestos de la invención. Los compuestos específicos de fórmula I
pueden poseer grupos funcionales sensibles que requieran grupos
protectores cuando se preparan con los intermedios descritos. Se
pueden encontrar ejemplos de grupos protectores adecuados en T.W.
Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, 2ª edición, Nueva York, 1991.
Los compuestos de fórmula I de naturaleza básica
son capaces de formar un amplia gama de diferentes sales con
diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben
ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a los
animales, suele ser deseable en la práctica aislar inicialmente un
compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de sal
farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta
última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con
un reactivo alcalino y subsiguientemente convertir la base libre en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales
de adición de ácido de los compuestos en forma de base de esta
invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto en
forma de base con una cantidad sustancialmente equivalente del
ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en
un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la
evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida
deseada.
Los ácidos que se utilizan para preparar las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos en forma de base de esta invención son los que forman
sales de adición de ácido no tóxicas, es decir sales que contienen
aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o
bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o
citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato o pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Los compuestos de fórmula I que también tienen
naturaleza ácida, p.ej., en donde A o cualquiera de R^{1},
R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} incluye un grupo
hidrocarbonilo, tetrazol u otro resto ácido, son capaces de formar
sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables.
Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos
alcalino-térreos y particularmente las sales de
sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas
convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos
para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de
esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los
compuestos ácidos de fórmula I descritos aquí. Estas sales de bases
no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente
aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas
sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los
correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que
contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y
evaporando después la solución resultante a sequedad,
preferiblemente a presión reducida. Alternativamente, también se
pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los
compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado
conjuntamente, y evaporando después la solución resultante a
sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso,
preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los
reactivos con objeto de asegurar que la reacción es completa y que
los rendimientos del producto son máximos.
La actividad de los compuestos de fórmula I de la
presente invención se demuestra por los siguientes ensayos:
Se recogió sangre periférica humana de
voluntarios sanos y se diluyó 1/10 en volumen con una solución de
citrato de sodio al 3,8%. El plasma rico en plaquetas obtenido
inmediatamente se lavó con cloruro de sodio 0,14 M que contenía
Tris-HCl 12 mM (pH 7,4) y EDTA 1,2 mM. Después se
lavaron las plaquetas con tampón para plaquetas (tampón Hanks
(libre de Ca) que contenía 0,2% de BSA y HEPES 20 mM). Finalmente,
se suspendieron las plaquetas lavadas humanas (HWP) en tampón para
plaquetas a la concentración de 2,85 x 10^{8} células/ml y se
guardaron a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP
(alícuotas de 70 \mul, concentración final 2,0 x 10^{7}
células/ml) se puso en una placa de fondo en U de 96 pocillos y se
añadieron alícuotas de 10 \mul de cloruro de calcio 12,6 mM. Las
plaquetas se incubaron con A23187 (concentración final 10 \muM,
Sigma) con compuesto de ensayo (0,1 - 100 \muM) disueltas en DMSO
(concentración final; menor que 0,01%) a 37ºC durante 15 minutos. La
reacción se detuvo por adición de EDTA (concentración final, 7,7
mM) y se cuantificó TxB2 en el sobrenadante utilizando un kit de
radioinmunoensayo (Amersham) de acuerdo con el procedimiento del
fabricante.
El ensayo de COX-2 basado en
células humanas se llevó a cabo como se ha descrito previamente
(Moore et. al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). En una
placa de fondo plano de 96 pocillos, se lavaron células endoteliales
de la vena umbilical humana confluentes (HUVECs, Morinaga) con 80
ml de RPMI1640 que contenían FBS al 2% y se incubaron con
hIL-1\beta (concentración final 300 U/ml, R &
D Systems) a 37ºC durante 24 horas. Después del lavado, las HUVECs
activadas se incubaron con compuesto de ensayo (concentración final;
0,1 nM-1 \muM) disuelto en DMSO (concentración
final; menor que 0,01%) a 37ºC durante 20 minutos y se estimularon
con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón Hanks que contenía
BSA al 0,2%, Hepes 20 mM a 37ºC durante 15 minutos. El metabolito
estable de PGI2,
6-ceto-PGF_{1\alpha}, se
cuantificó utilizando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo;
Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham).
Se han dado a conocer los ensayos de
COX-1 y COX-2 basados en células
caninas siguientes en Ricketts et. al., Evaluation of
Selective Inhibition of Canine Cyclooxigenase 1 and 2 by Carprofen
and Other Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, American Journal
of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446.
Los compuestos fármacos de ensayo se
solubilizaron y diluyeron el día antes de efectuar el ensayo con
0,1 ml de DMSO/9,9 ml de solución de sales equilibradas de Hanks
(HBSS) y se guardaron durante una noche a 4ºC. El día de llevar a
cabo el ensayo, se extrajo sangre citrada de un perro donante (se
centrifugó a 190 g durante 25 minutos a temperatura ambiente) y
después se transfirió el plasma rico en plaquetas resultante a un
nuevo tubo para otros procedimientos. Las plaquetas se lavaron
centrifugando a 1.500 g durante 10 minutos a temperatura ambiente.
Las plaquetas se lavaron con tampón para plaquetas que comprendía
tampón de Hanks (libre de Ca) con 0,2% de albúmina de suero bovino
(BSA) y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas se ajustaron después
a 1,5 x 10^{7}/ml, tras lo cual se añadieron 50 \mul de
ionóforo de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro de
calcio a 50 \mul de dilución de compuesto fármaco de ensayo en
placas para producir concentraciones finales de 1,7 \muM de
A23187 y 1,26 mM de Ca. Después, se añadieron 100 \mul de las
plaquetas caninas lavadas y las muestras se incubaron a 37ºC durante
15 minutos, después de lo cual la reacción se detuvo por adición de
20 \mul de EDTA 77 mM. Después las placas se centrifugaron a
2.000 g durante 10 minutos a 4ºC, tras lo cual se ensayaron 50
\mul del sobrenadante paradeterminar la presencia de tromboxano
B_{2} (TXB_{2}) por inmunoensayo enzimático (EIA). Los
picogramos por mililitro (pg/ml) de TXB_{2} se calcularon a
partir de la línea clásica incluida en cada placa, a partir de la
cual es posible calcular la inhibición porcentual de
COX-1 y los valores de CI_{50} para los
compuestos fármacos de ensayo.
Se utilizó una línea celular de histocitoma
canina (similar a macrófagos) de la American Type Culture Collection
designada DH82, para establecer el protocolo para evaluar la
actividad de inhibición de COX-2 de varios
compuestos fármacos de ensayo. Se añadieron a matraces de estas
células 10 mg/ml de LPS, después de lo cual los cultivos en matraz
se incubaron durante una noche. Para el ensayo de
COX-2, se utilizaron las mismas diluciones de
compuesto fármaco de ensayo que las descritas anteriormente para el
protocolo con COX-1 y se prepararon el día antes de
llevar a cabo el ensayo. Las células se recogieron de los matraces
de cultivo por rascado de sus paredes, y después se lavaron con
medio Eagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1%, se
centrifugaron a 1.500 rpm durante 2 minutos y se ajustaron a una
concentración de 3,2 x 10^{5} células/ml. A 50 \mul de dilución
de fármaco de ensayo se añadieron 50 \mul de ácido araquidónico en
MEM para dar una concentración final de 10 \muM y se añadieron
también 100 \mul de suspensión de células para dar una
concentración final de 1,6 x 10^{5} células/ml. Las suspensiones
de muestras de ensayo se incubaron durante 1 hora y después se
centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, después de lo
cual se aplicaron alícuotas de 50 \mul a cada muestra de fármaco
de ensayo a placas EIA. El EIA se realizó para prostaglandina
E_{2} (PGE_{2}) y la concentración en pg/ml de PGE_{2} se
calculó a partir de la línea patrón incluida en cada placa. A
partir de estos datos fue posible calcular el porcentaje de
inhibición de COX-2 y los valores de CI_{50} para
los compuestos fármacos de ensayo. Se llevaron a cabo
investigaciones repetidas de la inhibición de COX-1
y COX-2 a lo largo de varios meses. Los resultados
se promediaron y se calculó una sola relación COX-1
: COX-2.
Los ensayos en sangre completa para
COX-1 y COX-2 son conocidos en la
técnica, tales como los métodos descritos en C. Bridecú et
al., A Human Golee Blvd. Assay for Clinical Evaluation of
Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors,
Inflammation Research, vol. 45, págs. 68-74
(1996). Estos métodos pueden aplicarse con sangre felina, canina o
humana, según se necesite.
Se mantuvieron en ayunas durante una noche ratas
Sprague-Dawley machos (de 5 semanas de edad,
Charles River, Japón). Se dibujó una línea utilizando un marcador
por encima del tobillo de la pata trasera derecha y se midió el
volumen de la pata (V0) por desplazamiento de agua utilizando un
pletismómetro (Muromachi). Los animales recibieron oralmente o bien
vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de
ensayo (2,5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora más tarde, los
animales se inyectaron intradérmicamente con
\lambda-carragenina (0,1 ml de una suspensión al
1% en peso/volumen en solución salina, Zushikagaku) en la pata
trasera derecha (Winter et. al., Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 111, 544, 1962; Lombardino et. al., Arzneim.
Forsch., 25, 1629, 1975) y tres horas más tarde, se midió el
volumen de la pata (V3) y se calculó el incremento de volumen
(V3-V0). Ya que la inhibición máxima obtenible con
AINE clásicos es 60-70%, se calcularon los valores
de DE_{30}.
La capacidad de ulceración gástrica del compuesto
de ensayo se estimó por una modificación del método convencional
(Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976;
Cashin et. Al., J. Pharm. Pharmacol., 29,
330-336, 1977). Ratas Sprague-Dawley
machos (de 5 semanas de edad, Charles River, Japón) mantenidas en
ayunas durante la noche, recibieron oralmente o bien vehículo
(metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo
(1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas más tarde, los
animales fueron sacrificados por dislocación cervical. Se extirparon
los estómagos y se inflaron con solución de formalina al 1% (10
ml). Se abrieron los estómagos cortando a lo largo de la curvatura
mayor. A partir del número de ratas que mostraba al menos una
úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluida equimosis), se
calculó la incidencia de ulceración. Los animales no tuvieron
acceso ni a comida ni al agua durante el experimento.
La potencia inhibidora in vivo de un
compuesto de ensayo contra la actividad de COX-1 y
COX-2 se puede evaluar utilizando un procedimiento
ex-vivo sobre sangre completa canina. Se
administraron 5 mg/kg del compuesto de ensayo por gavaje oral en
metilcelulosa al 0,5% como vehículo a tres perros y los tres perros
se consideraron no tratados. Se recogió una muestra de sangre a
tiempo cero horas de todos los perros en el estudio antes de la
administración, y seguidamente se hicieron nuevas recogidas de
sangre 2 y 8 horas después de la dosificación. Se prepararon tubos
de ensayo que contenían 2 \mul de, o bien A ionóforo de calcio
A23187 dando una concentración final de 50 \muM, que estimula la
producción de tromboxano B_{2} (TXB_{2}) para la determinación
de la actividad de COX-1; o de (B) lipopolisacárido
(LPS) para dar una concentración final de 10 \mug/ml, que
estimula la producción de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) para
determinar la actividad de COX-2. Como controles se
utilizaron tubos de ensayo con vehículo no estimulado. Se añadió una
muestra de 500 \mul a cada uno de los tubos de ensayo descritos
anteriormente, tras lo cual se incubaron a 37ºC durante una hora en
el caso de los tubos de ensayo que contenían ionóforo de calcio, y
durante una noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían
LPS. Después de la incubación, se añadieron 10 \mul de EDTA para
dar una concentración final de 0,3% con objeto de prevenir la
coagulación del plasma que a veces ocurre después de descongelar
muestras de plasma congeladas. Las muestras incubadas se
centrifugaron a 4ºC y se recogió la muestra de plasma resultante de
aproximadamente 200 \mul y se guardó a -20ºC en placas de 96
pocillos de polipropileno. Para determinar los puntos finales para
este estudio, se utilizaron kits de inmunoensayo enzimático (EIA)
disponibles a partir de Cayman para medir la producción de
TXB_{2} y PGE_{2}, utilizando el principio de la unión
competitiva del marcador al anticuerpo y la determinación del punto
final por colorimetría. Se diluyeron muestras de plasma para
aproximarse al intervalo de las cantidades clásicas que serían
suministradas en un kit de herramientas de diagnóstico o de
investigación, es decir, 1/500 para TXB_{2} y 1/750 para
PGE_{2}.
Los datos expresados en la Tabla 1 siguiente
muestran cómo se calcula la inhibición porcentual de actividad de
COX-1 y COX-2 en base a sus valores
a las cero horas. Los datos se expresan como valores medios para el
grupo de tratamiento en pg/ml de TXB_{2} y PGE_{2} producido
por la muestra. La dilución en plasma no se factorizó en dichos
valores de los datos.
Los datos de la Tabla 1 indican que, en esta
ilustración, a la dosis de 5 mg/kg hubo inhibición significativa de
COX-2 en ambos puntos de tiempo. Los datos de la
Tabla 1 también indican que a la dosis de 5 mg/kg no hubo inhibición
significativa de actividad de COX-1 en los puntos
de tiempo implicados. Por consiguiente, los datos de la Tabla 1
demuestran claramente que la concentración a la dosis de 5 mg/kg,
este compuesto posee buena selectividad para
COX-2.
Se observa inhibición de COX cuando la inhibición
porcentual medida es mayor que la medida para controles no tratados.
La inhibición porcentual en la Tabla anterior se calcula de una
manera directa de acuerdo con la siguiente ecuación:
% de inhibición
(2 horas) = \frac{(PGE_{2} \ a \ t = 0) - (PGE_{2} \ a \ t =
2)}{(PGE_{2} \ a \ t =
0)}
Se utilizaron paquetes de programas estadísticos,
SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para
Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con compuesto de
ensayo y el grupo control se ensayaron utilizando ANOVA. Los
valores de CI_{50} (DE_{30}) se calcularon a partir de la
ecuación para la línea de regresión lineal logarítmica de la
concentración (dosis) frente a la inhibición porcentual.
La mayoría de los compuestos preparados en los
Ejemplos Operativos que se describen más adelante se ensayaron al
menos en uno de los métodos descritos anteriormente y presentaron
valores de CI_{50} de 0,001 \muM a 3 \muM con respecto a la
inhibición de COX-2 en los ensayos caninos o en los
ensayos humanos.
La selectividad para COX-2 puede
determinarse por cocientes en términos del valor de CI_{50} de la
inhibición de COX-1 frente a la inhibición de
COX-2. En general, puede decirse que un compuesto
que presenta un cociente de inhibición
COX-2/COX-1 mayor que 5 tiene buena
selectividad para COX-2.
Los compuestos de la fórmula I de esta invención
se pueden administrar por vía oral, parenteral, anal, bucal o tópica
a mamíferos (incluidos seres humanos, perros, gatos, caballos y
animales de ganado).
En general, lo más deseablemente estos compuestos
se administran a seres humanos en dosis comprendidas dentro del
intervalo de 0,01 mg a 100 mg por kg de peso corporal al día, aunque
necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso, el sexo
y las condiciones del individuo que se trata, la enfermedad que se
está tratando y la ruta particular de administración que se ha
elegido. Sin embargo, en seres humanos lo más deseable para el
tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente es
utilizar un nivel de dosificación que esté dentro del intervalo de
0,1 mg a 10 mg por kg de peso corporal al día, en una sola dosis o
en dosis fraccionadas.
Lo más deseablemente, estos compuestos se
administran a dichos mamíferos no humanos, p.ej., perros, gatos,
caballos o animales de ganado en una cantidad, expresada en mg por
kg de peso corporal de dicho animal al día, dentro del intervalo de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20,0 mg/kg/día,
preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 12,0
mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a
aproximadamente 10,0 mg/kg/día, y lo más preferiblemente de
aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 8,0 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a solas o en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las anteriores rutas
previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo
en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los nuevos
agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar en una
amplia gama de diferentes formas de dosificación, es decir, se
pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios,
jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales
vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos
estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además,
las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o
aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos
terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en
tales formas de dosificación a niveles de concentración en el
intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente 10% a 50% en
peso.
Para administración oral, los comprimidos que
contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina,
citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina se
pueden emplear junto con otros diversos disgregantes tales como
almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o mandioca, ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de la
granulación tales como polivinilpirrolidina, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, para fines de formación de
comprimidos, suelen ser muy útiles agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y
talco. También se pueden emplear como cargas composiciones sólidas
de un tipo similar en cápsulas de gelatina; los materiales
preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de
leche así como los polietilenglicoles de alto peso molecular.
Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para la
administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con
diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o
tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión,
junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Una composición preferida para perros comprende
una presentación peroral líquida ingerible seleccionada del grupo
formado por una solución, suspensión, emulsión, emulsión invertida,
elixir, extracto, tintura y concentrado, para ser añadida,
opcionalmente, al agua de bebida del perro que se esté tratando.
Cualquiera de estas presentaciones líquidas, cuando se formula de
acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, o bien se puede
administrar directamente al perro que se esté tratando o bien puede
añadirse al agua de bebida del perro que se esté tratando. Por otro
lado, la forma líquida concentrada se formula para añadirla primero
a una cantidad determinada de agua, de la que puede cogerse una
alícuota para administrarla directamente al perro o añadírsela al
agua de bebida del perro.
Una composición preferida proporciona una
liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor
selectivo de COX-2 antiinflamatorio. Tales
composiciones preferidas incluyen todas la formas de dosificación
que producen una inhibición \geq 80% de la actividad de la
isozima COX-2 y que da como resultado una
concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 3 veces la
CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas;
preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente
durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al
menos 16 horas; todavía más preferiblemente aún durante al menos 20
horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas.
Preferiblemente, se incluye dentro de las presentaciones descritas
anteriormente aquellas que producen una inhibición
\geq 80% de la actividad de la isozima COX-2 y que da como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las presentaciones descritas anteriormente que producen una inhibición \geq 90% de la actividad de la isozima COX-2 y que da como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas.
\geq 80% de la actividad de la isozima COX-2 y que da como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las presentaciones descritas anteriormente que producen una inhibición \geq 90% de la actividad de la isozima COX-2 y que da como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces la CI_{50} de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas.
Para la administración parenteral, se pueden
emplear soluciones de un compuesto de la presente invención ya sea
en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las
soluciones acuosas se tamponarán adecuadamente (preferiblemente pH
>8) si es necesario y el diluyente líquido primero se hará
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de
inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para
fines de inyección intraarticular, intra-muscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones
estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas
clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la
presente invención tópicamente cuando se estén tratando condiciones
inflamatorias de la piel y esto puede hacerse preferiblemente por
medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de
acuerdo con la práctica farmacéutica clásica.
Los compuestos de fórmula I también se pueden
administrar en forma de supositorios para administración rectal o
vaginal del ingrediente activo. Estas composiciones se pueden
preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente adecuado
que no irrite y que sea sólido a temperatura ambiente (por ejemplo,
10ºC a 32ºC) pero líquido a la temperatura rectal y que funda en el
recto o en la vagina para liberar el ingrediente activo. Tales
materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao, supositorio y
cera.
Para administración bucal, la composición puede
tener forma de comprimidos o pastillas formuladas de la manera
convencional.
Para administración transdérmica, se pueden
preparar parches transdérmicos de acuerdo con tecnologías de
administración de fármacos bien conocidas y aplicarse a la piel de
un mamífero, preferiblemente un ser humano o un perro, que va a
tratarse, después de lo cual el agente activo, en virtud de sus
características de solubilidad formuladas, se desplaza a través de
la epidermis y penetra en las capas dérmicas de la piel donde se
absorbe como parte de la circulación sanguínea general,
proporcionado finalmente una distribución sistémica del ingrediente
activo a lo largo de un período de tiempo prolongado deseado.
También se consideran los implantes que se ponen por debajo de la
capa epidérmica de la piel, es decir de la epidermis y la dermis de
la piel del paciente que se esté tratando. Tal implante se formulará
de acuerdo con principios bien conocidos y materiales utilizados
habitualmente en esta tecnología de administración, y pueden
prepararse de manera que proporcionen la liberación controlada,
sostenida y/o retardada del ingrediente activo en la circulación
sistémica del paciente. Tales implantes subepidérmicos
(subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y
capacidad de liberación que los parches transdérmicos, pero sin la
limitación de estar expuestos a degradación, daño o pérdida
accidental como consecuencia de estar expuestos en la capa superior
de la piel del paciente.
Los siguientes Ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de
fórmula I. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance
de la invención y sirven para ilustrar los procedimientos generales
de síntesis descritos anteriormente, que forman parte de la
invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines
ilustrativos exclusivamente y no pretenden restringir el alcance de
la presente invención.
La invención se ilustra en los siguientes
Ejemplos no limitantes en los cuales, salvo indicación en contrario:
todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o
de laboratorio, es decir en el intervalo de 18-25ºC;
la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un
evaporador rotatorio a presión reducida con un baño de hasta 60ºC;
las reacciones se vigilaron por cromatografía en capa fina (TLC) y
cromatografía de líquidos en columna analítica, y los tiempos de
reacción se dan simplemente con fines ilustrativos; los puntos de
fusión (p.f.) dados están sin corregir (el polimorfismo puede dar
como resultado diferentes puntos de fusión); la estructura y la
pureza de todos los compuestos aislados fueron garantizadas al
menos por una de las siguientes técnicas: TLC (placas precubiertas
de gel de sílice Merck 60 F-254), cromatografía de
líquidos de alta resolución (HPLC) o espectrometría de masas. La
cromatografía en columna instantánea se llevó a cabo utilizando gel
de sílice Merck 60 (ASTM malla 230-400). La HPLC
preparativa se llevó a cabo utilizando un detector selectivo de
masas/cromatografía líquida (LC/MSD) Hewlett Packard 1100. La
separación se hizo en una columna PN 0509-250*212,
con Monocrom 5 \mu CN, de MetaChem Technologies. El caudal fue 20
ml/minuto en un gradiente de isopropanol del 0 al 90% en
n-hexano. Los datos de los espectros de masas de
baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas
Automass 120 (JEOL). Los datos de la cromatografía líquida se
recogieron en un detector selectivo de masas/cromatografía líquida
(LC/MSD) Hewlett Packard 1100. El análisis se realizó en una
columna Luna C-18 con unas dimensiones de 3,0 x 150
mm. El caudal fue 0,425 mi/minuto con un gradiente al 50%, 0,1% de
ácido fórmico acuoso y 50% de acetonitrilo hasta 100% de
acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector
de masas del espectrofotómetro de masas fue electropulverización a
presión atmosférica en el modo de iones positivos con un voltaje
del fragmentador de 50 voltios.
Esquema de
síntesis
Procedimiento
Una mezcla de
2-hidrazino-5-metilsulfonilpiridina
(180 mg, 0,81 mmol) y
1-benzoil-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno
(201 mg, 0,81 mmol) en etanol anhidro se mantuvo a reflujo durante
una noche. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente,
se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x
25 ml). La capa de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio y
se concentró para dar un producto bruto. La cromatografía de la
mezcla condujo al aislamiento del producto deseado (26 mg, 9%) en
forma de un sólido blanco.
Los siguientes Ejemplos se prepararon por un
procedimiento análogo al del Ejemplo 1, excepto en lo que se indica.
LC designa el tiempo de elución en cromatografía de líquidos
(minutos) y MS designa los picos espectrales de masas (AMU). Los
aparatos particulares y los parámetros de adquisición de datos son
los que se han definido anteriormente.
El compuesto del título se preparó como en el
Ejemplo 1, pero utilizando
1-(4-clorobenzoil)-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno
en lugar de
1-benzoil-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno.
La cromatografía de la mezcla condujo al aislamiento del producto
deseado (45 mg, 24%) en forma de un sólido blanco.
El compuesto del título se preparó como en el
Ejemplo 1, pero utilizando
1-(4-metilbenzoil)-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno
en lugar de
1-benzoil-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno.
La cromatografía de la mezcla condujo al aislamiento del producto
deseado (24 mg, 14%) en forma de un sólido blanco pálido.
El compuesto del título se preparó como en el
Ejemplo 1, pero utilizando
1-(tiofeno-2-carbonil)-2,2-bis(metiltio)ciano-eteno
en lugar de
1-benzoil-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno.
La cromatografía de la mezcla condujo al aislamiento del producto
deseado (53 mg, 30%) en forma de un sólido blanco.
El compuesto del título se preparó como en el
Ejemplo 1, pero utilizando
1-(3-metilbenzoil)-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno
en lugar de
1-benzoil-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno.
La cromatografía de la mezcla condujo al aislamiento del producto
deseado (8 mg, 4,4%) en forma de un sólido blanco pálido.
El compuesto del título se preparó como en el
Ejemplo 1, pero utilizando
1-(3-clorobenzoil)-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno
en lugar de
1-benzoil-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno.
La cromatografía de la mezcla condujo al aislamiento del producto
deseado (8 mg, 4,3%) en forma de un sólido blanco.
El compuesto del título se preparó haciendo
reaccionar el compuesto del Ejemplo 1 con ácido
metacloroperbenzoico.
\newpage
El compuesto del título se preparó como en el
Ejemplo 1, pero utilizando
1-(furan-2-oil)-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno
en lugar de
1-benzoil-2,2-bis(metiltio)-1-ciano-eteno.
La cromatografía de la mezcla condujo al aislamiento del producto
deseado en forma de un sólido blanco.
Las estructuras químicas y los pesos moleculares
de los anteriores Ejemplos 1-8 se tabulan
seguidamente en la Tabla 2.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
100 es un heterociclo seleccionado del
grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
m es 0, 1 ó
2;
X es CR^{7} o N;
R^{1} es hidrógeno, halo, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}- o
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-;
en donde cada uno de dichos R^{1} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
R^{2} es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carbociclil
(C_{3}-C_{7})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), aril
(C_{6}-C_{10})-S(=O), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino,
carbociclil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-amino,
aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-amino,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-amino,
amino-SO_{2}-, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-SO_{2}-,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-SO_{2}-,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino-SO_{2}-,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2}-,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2-},
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino-SO_{2}-,
amino, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino o
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino;
en donde cada uno de dichos R^{3} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con
hidroxi o uno a tres átomos de halógeno;
R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
tres átomos de halógeno, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido o alquil
(C_{1}-C_{6})-tio;
en donde cada uno de dichos R^{5} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
R^{6} se selecciona del grupo formado por:
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(b) fenilo condensado con un anillo carbocíclico
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros;
en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho
anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, de
5 a 7 miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se
seleccionan independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(c) fenilo condensado con un heterociclilo
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, que
contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente del grupo formado por -N=, -NR^{2}-, -S- y
-O-;
en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho
heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6
miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo (C_{3}- C_{7}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(d) un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros que
contiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
en donde dicho anillo carbocíclico de 3 a 7
miembros también puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(e) un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros
condensado con un anillo carbocíclico saturado, parcialmente
saturado o aromático, de 5 a 7 miembros;
en donde dicho anillo carbocíclico de 5 a 7
miembros puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
en donde cualquiera de dicho anillo carbocíclico
de 5 a 7 miembros o dicho anillo carbocíclico saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, condensado,
está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por
anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(f) un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros
condensado con un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos
en el anillo seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho anillo carbocíclico de 5 a 7
miembros puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
en donde cualquiera de dicho anillo carbocíclico
de 5 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado, parcialmente
saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, condensado, está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por
anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(g) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, preferiblemente aromático, de 5 a 6 miembros, que
contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente de los grupos formados por -N=, -NR^{2}-, -O-
y -S-;
en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(h) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos
en el anillo seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, está
condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 7 miembros;
en donde cualquiera de dicho anillo de
heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6
miembros, o dicho anillo carbocíclico saturado, parcialmente
saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, condensado, está
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por
anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
(i) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos
en el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde dicho heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, está
condensado con un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o
aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos en
el anillo, seleccionados independientemente del grupo formado por
-N=, -NR^{2}-, -S- y -O-;
en donde cualquiera de heterociclilo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, o dicho
heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6
miembros, condensado, está opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes por anillo;
en donde dichos sustituyentes se seleccionan
independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano,
mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos R^{1} (a), (b),
(c), (d), (e), (f), (g), (h) o (i) cuando son un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) y siempre que aparecen, pueden
estar opcionalmente sustituidoss con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
R^{7} es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a
tres átomos de halógeno, alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), ciano, formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, nitro o
alquil (C_{1}-C_{6})-tio;
en donde cada uno de dichos R^{7} cuando son un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre que
aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto tiene la fórmula
en la que X es CR^{7} o N; y m es
2.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto tiene la fórmula
en la que X es CR^{7} o N; y m es
2.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{6} es
(a) fenilo opcionalmente sustituido con uno a
tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo
formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo,
nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos R^{6} (a) cuando
son un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre
que aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{6} es
(d) carbociclo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente uno a dos dobles enlaces;
en donde dicho carbociclo de 3 a 7 miembros
también puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro,
alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos R^{6} (d) cuando
son un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre
que aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{6} es
(g) heterociclilo saturado, parcialmente saturado
o aromático, preferiblemente aromático, de 5 a 6 miembros, que
contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente de los grupos formados por -N=, -NR^{2}-, -O-
y -S-;
en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo formado por halo,
hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquenilo
(C_{2}-C_{6}), alquinilo
(C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), -OCF_{3}, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O)-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi,
alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-,
formilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo
(C_{6}-C_{10}) y heterociclilo
(C_{2}-C_{9});
en donde cada uno de dichos R^{6} (g) cuando
son un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) y siempre
que aparecen, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado
por halo, hidroxi, alquenilo (C_{2}-C_{6}),
alquinilo (C_{2}-C_{6}), carbociclilo
(C_{3}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), carbonilo, formilo, formamidilo,
alquil (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino, amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amido,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amido,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amido, alcoxi
(C_{1}-C_{6})-amido, arilo
(C_{6}-C_{10}), aril
(C_{6}-C_{10})-oxi, heteroarilo
(C_{2}-C_{9}), heteroaril
(C_{2}-C_{9})-oxi, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-carbonilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonil-N(R^{2})-
y alquil
(C_{1}-C_{6})-carboniloxi.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos
halo o uno a tres grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}).
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{6} es heterociclilo aromático, de 5 a 6 miembros, que
contiene uno o dos heteroátomos en el anillo, seleccionados
independientemente de los grupos formados por -N=, -NR^{2}-, -S-
y -O-; en donde dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros está
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos halo o uno a tres
grupos alquilo (C_{1}-C_{6}).
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano o alquil
(C_{1}-C_{6})-carbonilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es alquil
(C_{1}-C_{6})-tio, carbociclil
(C_{3}-C_{7})-tio, aril
(C_{6}-C_{10})-tio, heteroaril
(C_{2}-C_{9})-tio, alquil
(C_{1}-C_{6})-S(=O), aril
(C_{6}-C_{10})-S(=O),
heteroaril (C_{2}-C_{9})-S(=O),
alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-,
aril (C_{6}-C_{10})-SO_{2}-,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-, alquil
(C_{1}-C_{6})-SO_{2}-amino,
carbociclil
(C_{3}-C_{7})-SO_{2}-, amino,
aril
(C_{6}-C_{10})-SO_{2}-amino,
heteroaril
(C_{2}-C_{9})-SO_{2}-amino,
amino-SO_{2}-, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino-SO_{2}-,
N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino-SO_{2}-,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino-SO_{2}-,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2}-,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino-SO_{2}-,
N-heteroaril
(C_{2}-C_{6})-amino-SO_{2}-,
amino, N-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino, N,N-[alquil
(C_{1}-C_{6})]_{2}-amino,
N-carbociclil
(C_{3}-C_{7})-amino,
N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino,
N-alquil
(C_{1}-C_{6})-N-aril
(C_{6}-C_{10})-amino o
N-heteroaril
(C_{2}-C_{9})-amino.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{6})
opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo formado por
1-(5-Metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-(4-Clorofenil)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(5-Metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-5-p-tolil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(5-Metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-5-tiofen-2-il-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
1-(5-Metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-5-m-tolil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
5-(3-Clorofenil)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-metilsulfanil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Metanosulfonil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Azido-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Amino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
N-[4-Ciano-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metano-sulfonamida;
Ácido
[4-ciano-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino]-acético;
Éster metílico de ácido
[4-ciano-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino]acético;
1-(6-Metanosulfonilpiridin-3-il)-3-metilsulfanil-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Metanosulfonil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
3-Metanosulfonil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-fenil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
y una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
13. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz para inhibir selectivamente
COX-2 de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso como un medicamento.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento
para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de una
enfermedad o trastorno que puede ser tratado inhibiendo
selectivamente COX-2 en un mamífero.
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