NO301006B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO301006B1
NO301006B1 NO904134A NO904134A NO301006B1 NO 301006 B1 NO301006 B1 NO 301006B1 NO 904134 A NO904134 A NO 904134A NO 904134 A NO904134 A NO 904134A NO 301006 B1 NO301006 B1 NO 301006B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
compound
substituted
formula
salts
Prior art date
Application number
NO904134A
Other languages
English (en)
Other versions
NO904134L (no
NO904134D0 (no
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Katsuya Nakamura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898921466A external-priority patent/GB8921466D0/en
Priority claimed from GB909008399A external-priority patent/GB9008399D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO904134D0 publication Critical patent/NO904134D0/no
Publication of NO904134L publication Critical patent/NO904134L/no
Publication of NO301006B1 publication Critical patent/NO301006B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye pyrazolderivater og farmasøytisk akseptable salter derav.
Mer spesielt angår den fremgangsmåter for fremstilling av nye pyrazolderivater og farmasøytisk akseptable salter derav, som har antiinflammatoriske, analgetiske og antitrombotiske virkninger. De nye forbindelsene kan inngå i farmasøytiske preparater og benyttes terapeutisk ved behandling og/eller forebyggelse av inflammatoriske tilstander, forskjellige typer smerte, bindevevs-sykdommer, autoimmune sykdommer,
forskjellige immunlidelser og trombose i mennesker og dyr, og særlig for behandling.og/eller forebyggelse av inflammasjon og smerte i ledd og muskler [f.eks. reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, urinsyregikt, etc], inflammatoriske hudlidelser [f.eks. solbrenthet, eksem, etc], inflammatoriske øyesykdommer [f.eks. konjunktivitt, etc], lungelidelser hvor det inngår inflammasjon [f.eks. astma, bronkitt, "pigeon fancier's disease", farmer's lung, etc],
inflammasjonstUstander i gastrointestinaltraktus [f.eks.
aftøs ulcus, Crohn's sykdom, atrofisk gastritt, gastritis variolaforme, ulcerøs colitt, bukhulebetennelse, regional ileitt, irritabel tarm, etc], gingivitt, inflammasjon, smerte og hevelse etter operasjon eller skade, pyrea, smerte og andre tilstander forbundet med inflammasjon, spesielt slike hvor lipoksygenase- og cyklooksygenase-produkter er en faktor, systemisk lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, periarteritis nodosa, giktfeber, Sjøgren's syndrome, Bechet's sykdom, tyroiditt, diabetes type-I, nefrotisk syndrom, aplastisk anemi, myastenia gravis, uveitt, kontakt-dermatitt, psoriasis, Kawasaki's sykdom, sarkoidose, Hodgkins sykdom, og lignende. De nye forbindelsene forventes dessuten å være egnet som terapeutiske og/eller forebyggende midler ved kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer, samt sykdommer forårsaket av hyperglykemi og hyperlipidemi.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan det fremstilles nye pyrazolderivater og farmasøytisk akseptable salter derav, som har antiinflammatoriske, analgetiske og
antitrombotiske virkninger.
Basert på oppfinnelsen kan det fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder de nevnte pyrazolderivater og farmasøytisk akseptable salter derav, som virkestoff.
Enkelte pyrazolderivater med antiinflammatoriske og analgetiske virkninger har vært kjent, og er beskrevet for eksempel i Kanadisk patent 1 13 0 808 og EP-patentpublikasjon No. 272 704 og 293 220.
Pyrazolderivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er nye og kan gjengis med den følgende generelle formel [I].
hvor R<1> er fenyl som kan ha substituenter valgt blant lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksy, lavere alkylsulfonyloksy, nitro, amino, lavere alkylamino, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, og lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl; eller pyridyl,
R<2> er hydrogen; metyl substituert med amino, lavere alkyl-amino, halogen eller lavere alkanoyloksy;
karboksy; forestret karboksy; lavere alkanoyl eventuelt substituert med lavere alkoksy; karbamoyl eventuelt substituert med substituent(er) valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl,
cyklo(lavere)alkyl, fenyl og hydroksy; 1-pyrrolidinylkarbonyl; N-metylpiperazinylkarbonyl;
lavere alkylsulfonyl; amino substituert med lavere alkanoyl, forestret karboksy eller lavere alkylsulfonyl; cyano; halogen; lavere alkyltio;
lavere alkylsulfinyl; eller tetrazolyl; og
R<3> er fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, halogen, amino, lavere alkylamino, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, lavere alkyl-amino substituert med lavere alkanoyl, lavere
alkoksy, cyano, hydroksy, lavere alkanoyl, eller lavere alkylsulfonyl; eller tienyl som kan være substituert med lavere alkyltio, lavere
alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; forutsatt at når
R<2> er karboksy, forestret karboksy eller
tri(halogen)metyl, da er
R<3> fenyl substituert med lavere alkyltio, lavere alkylsulf inyl, amino, lavere alkylamino, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, lavere alkylamino substituert med lavere alkanyl, hydroksy, lavere alkanoyl eller lavere alkylsulf onyl,- eller tienyl substituert med lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; eller
R<1> er fenyl substituert med substituent(er) valgt fra lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksy, lavere alkylsulfonyloksy, nitro, amino, lavere alkylamino, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, og lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl;
eller pyridyl;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsen med formel [I] eller salter derav, kan fremstilles etter følgende fremgangsmåter.
Prosess 1
Prosess 2
Prosess 3
Prosess 4 Prosess 5
Prosess 6
Prosess 7 Prosess 8
Prosess 9
Prosess 10 Prosess 11
Prosess 12
Prosess 13 Prosess 14
Prosess 15
Prosess 16 Prosess 17
Prosess 18
Prosess 19 Prosess 20
Prosess 21
hvor R<1>, R2 og R<3> er som ovenfor definert,
Ra3 er fenyl eller tienyl som begge er substituert med
lavere alkyltio,
Rb<3> er fenyl eller tienyl som begge er substituert med lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl,
Ra2 er <f>orestret karboksy,
Rb<2> er karbamoyl som kan være substituert med lavere alkyl, fenyl, cyklo(lavere)alkyl og hydroksy; eller 1-pyrrolidinylkarbonyl; eller N-metylpiperazinylkarbonyl,
Rc2 er karbamoyl som kan være substituert med lavere
alkyl,
Rd2 er aminometyl som kan være substituert med lavere
alkyl,
R<4> er lavere alkyl,
Rg1 er fenyl som kan være substituert med lavere alkyl,
halogen, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksy, lavere alkylsulfonyloksy, nitro, lavere alkylamino,
amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, og lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl; eller pyridyl;
Rb<1> er fenyl substituert med lavere alkyltio^
Rj.<1> er fenyl substituert med lavere alkylsulf inyl eller
lavere alkylsulfonyl,
Rd<x> er fenyl substituert med nitro,
Rex er fenyl substituert med amino,
Rf<1> er fenyl som kan være substituert med lavere alkyl,
halogen, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulf onyloksy, nitro, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, eller lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl;
eller pyridyl,
Re2 er amino substituert med lavere alkanoyl, forestret
karboksy eller lavere alkylsulfonyl,
Rg<1> er fenyl substituert med amino eller amino substituert
med lavere alkanoyl,
Rh<1> er fenyl substituert med lavere alkylamino eller
lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl,
Rc3 er fenyl substituert med amino,
Rd3 er fenyl substituert med amino substituert med lavere
alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl,
Ri<1> er fenyl substituert med amino,
Rj1 er fenyl substituert med amino substituert med lavere
alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl,
Re3 er fenyl substituert med amino eller amino substituert
med lavere alkanoyl,
Rf<3> er fenyl substituert med lavere alkylamino eller
lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl,
Rk<1> er fenyl substituert med amino eller lavere alkyl-amino, som hver er substituert, med lavere alkanoyl,
Ri<1> er fenyl substituert med amino eller lavere
alkylamino,
Rg3 er fenyl substituert med amino eller lavere alkyl-amino, som hver er substituert med lavere alkanoyl,
Rh3 er fenyl substituert med amino eller lavere
alkylamino,
X er halogen, og
R6 er lavere alkyltio.
I denne sammenheng og for den etterfølgende beskrivelse er det i det følgende gitt passende eksempler på de forskjellige definisjoner som faller inn under oppfinnelsens ramme.
Betegnelsen "lavere" står for en gruppe som har 1 til 6
karbonatomer om intet annet er angitt.
"Lavere alkyl" og lavere alkyl-deler i betegnelsene "lavere alkyltio", "lavere alkylsulfonyl", "lavere alkyl(acyl)amino", "lavere alkylsulfinyl" og "lavere alkylsulfonyloksy" kan være rett eller forgrenet, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, heksyl eller lignende, hvorav metyl er foretrukket.
"Lavere alkoksy" kan hensiktsmessig være metoksy, etoksy,
propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy og lignende, hvorav metoksy er foretrukket.
"Aryl" kan hensiktsmessig være fenyl, naftyl og lignende, hvorav fenyl er foretrukket.
Arylgruppen for R<1> kan være substituert med 1 til 5 substituenter i henhold til angivelsene ovenfor, og arylgruppen for R<3> er substituert med 1 til 5 substituenter som angitt ovenfor, hvor det foretrukne substituentantall er 1 til 3 .
"Heterocyklisk gruppe" kan hensiktsmessig innbefatte mettede eller umettede, monocykliske eller polycykliske grupper inneholdende minst ett heteroatom, så som et nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom.
De foretrukne eksempler på således definerte "heterocyklisk gruppe" kan være en umettet, 3- til 8-leddet, fortrinnsvis 5- eller 6-leddet, heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, som pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridyl-N-oksyd, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl, tetrazinyl, tetrazolyl, etc.;
en mettet, 3- til 8-leddet, fortrinnsvis 5- eller 6-leddet heteromonocyklisk gruppe som inneholder 1 til 4 nitrogenatomer, som pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, etc.;
en umettet, kondensert heterocyklisk gruppe som inneholder 1 til 5 nitrogenatomer, som indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, kinolyl, isokinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, etc;
en umettet, 3- til 8-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, etc;
en mettet, 3- til 8-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som morfolin, sydnonyl, etc: en umettet kondensert heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 oksygenatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, etc: en umettet, 3- til 8-leddet heteromonocyklisk gruppe
inneholdende 1 til 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, etc.;
en umettet, 3- til 8-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 svovelatomer, som for eksempel tienyl,-
en umettet kondensert heterocyklisk gruppe inneholdende 1 til 2 svovelatomer og 1 til 3 nitrogenatomer, som benzo-tiazolyl, benzotiadiazolyl, etc;
en umettet, 3- til 8-leddet heteromonocyklisk gruppe inneholdende et oksygenatom, som for eksempel furyl;
en umettet, kondensert heterocyklisk gruppe inneholdende
1 til 2 svovelatomer, som for eksempel benzotienyl;
en umettet, Kondensert heterocyklisk gruppe inneholdende
1 til 2 oksygenatomer, som for eksempel benzofuranyl; eller lignende.
Den nevnte "heterocykliske gruppe" kan være substituert med lavere alkyl som eksemplifisert ovenfor, hvorav pyrrolidinyl, N-metylpiperazinyl, tetrazolyl, tienyl eller pyridyl er foretrukket.
"Cyklo(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende, hvorav cyklopropyl er foretrukket.
"Halogen" kan hensiktsmessig være fluor, klor, brom og jod, hvorav fluor er foretrukket.
"Lavere alkylamino(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være mono- eller di(laverealkyl)amino-substituert lavere alkyl, så som metylaminometyl, metylaminoetyl, metylaminopropyl, metyl-aminoheksyl, etylaminometyl, etylaminoetyl, etylaminopropyl, etylaminoheksyl, dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dimetyl-aminopropyl, dimetylaminoheksyl, dietylaminometyl, dietylaminoetyl, dietylaminopropyl, dietylaminoheksyl eller lignende.
"Lavere alkylamino" og lavere alkylamino-deler i "lavere alkylaminometyl" kan være mono- eller di(lavere)alkylamino, så som metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino eller lignende.
"Halogen(lavere)alkyl" kan hensiktsmessig være klormetyl, fluormetyl, brommetyl, difluormetyl, diklormetyl, trifluormetyl, triklormetyl, 2-fluoretyl og lignende.
"Acyl" og acyl-deler i "acyloksy", "acylamino" og "lavere alkyl(acyl)amino" kan hensiktsmessig være karboksy; forestret karboksy; karbamoyl som eventuelt er substituert med lavere alkyl, cyklo(lavere)alkyl, aryl og hydroksy; lavere alkanoyl som eventuelt er substituert med lavere alkoksy; heterocyklisk karbonyl; lavere alkylsulfonyl; og lignende.
Den forestrede karboksygruppe kan være substituert eller usubstituert lavere alkoksykarbonyl [f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, heksyloksy-karbonyl, 2-jodetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl], substituert eller usubstituert aryloksykarbonyl [f.eks. fenoksykarbonyl, 4-nitrofenoksykarbonyl, 2-naftyloksykarbonyl], substituert eller usubstituert ar(lavere)alkoksykarbonyl [f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl] og lignende.
Den lavere alkanoylgruppe kan være formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hensanoyl og lignende.
Den heterocykliske del i betegnelsen "heterocyklisk
karbonyl" kan være som angitt for "heterocyklisk gruppe".
"Heterocyklisk karbonyl" kan hensiktsmessig være N-holdig heterocyklisk karbonyl, så som pyrrolidinylkarbonyl, imidazolidinylkarbonyl, piperidinkarbonyl,
piperazinylkarbonyl, N-metylpiperazinylkarbonyl eller lignende, hvorav pyrrolidinylkarbonyl eller N-metylpiperazinylkarbonyl er foretrukket.
"Lavere alkylsulfonyl" kan hensiktsmessig være metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl og» lignende, hvorav metylsulfonyl er foretrukket.
"Lavere alkylsulfinyl" kan hensiktsmessig være metylsulf inyl, etylsulfinyl, propylsulfinyl og lignende, hvorav metylsulfinyl er foretrukket.
Passende farmasøytisk akseptable salter av de nye forbindelser [I] er konvensjonelle ugiftige salter og innbefatter syreaddisjonssalter, så som uorganiske syreaddisjonssalter [f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc], et organisk syreaddisjonssalt [f.eks. formiat, acetat, trifluor-acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc], et salt med en aminosyre [f.eks. argininsalt, asparaginsyresalt, glutaminsyresalt, etc], et metallsalt så som et alkalimetallsalt [f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc] og et jordalkalimetallsalt [f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et ammoniumsalt, et addisjonssalt med en organisk base [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc] og lignende..
Fremgangsmåtene for fremstilling av de nye forbindelser [I] er forklart utførlig i det følgende.
Prosess 1
Forbindelsen [Ia] eller salter derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [Ila] eller salter derav, med en forbindelse [III] eller salter derav.
Passende salter av forbindelsene [Ila] og [III] kan være slike som er angitt for forbindelse [I].
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, så som alkohol (f.eks. metanol, etanol), dioksan, tetrahydrofuran, eddiksyre eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen utføres vanligvis under oppvarming.
Prosess 2
Forbindelsen [Ih] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen [lg] eller salter derav, med et oksydasj onsmiddel.
Passende oksydasjonsmidler kan være hydrogenperoksyd, Jones reagens, persyre [f.eks. pereddiksyre, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, etc], kromsyre, kaliumpermanganat, alkali-metallperjodat [f.eks. natriumperjodat, etc] og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen, så som
eddiksyrediklormetan, aceton, etylacetat, kloroform, vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc] eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarming.
Dersom forbindelsen [lg] med fenyl substituert med lavere alkyltio for R<1> og/eller lavere alkyltio for R<2> benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [Ih] med fenyl substituert med lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl for R<1> og/eller lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl for R<2>, oppnås under disse reaksjonsbetingelsene. Disse tilfellene omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 3
Forbindelsen [Ij] eller salter derav, kan fremstilles ved å fjerne estergruppen i en forbindelse [li] eller salter derav.
Reaksjonen utføres etter en konvensjonell metode, så som hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, innbefattet Lewis-syrer. Egnede baser kan innbefatte uorganiske baser og organiske baser, så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], hydroksydet eller karbonatet eller bikarbonatet derav, trialkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1, 4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en, eller lignende. Egnede syrer kan innbefatte en organisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc], en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre, etc] og en Lewis-syre [f.eks. bortribromid, etc.].
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et annet oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen. En flytende base eller syre kan også benyttes som oppløsnings-middel. Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen utføres vanligvis under avkjøling eller under oppvarming.
Reduksjonen anvendes fortrinnsvis for å fjerne ester-delen, så som 4-nitrobenzyl, 2-jodetyl, 2,2,2-trikloretyl eller lignende. Reduksjonsmetoden egnet for eliminasjonsreaksjonen kan innbefatte kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon.
Egnede reduksjonsmidler for bruk ved kjemiske reduksjoner er en kombinasjon av metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc] eller en metallisk forbindelse [f.eks. kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, etc.].
Egnede katalysatorer for den katalytiske reduksjon er konvensjonelle katalysatorer, så som platina [f.eks. platina-blikk, platina-svamp, platina-sort, kolloidalt platina, platina-oksyd, platina-tråd, etc], palladium [f.eks. palladium-svamp, palladium-sort, palladium-oksyd, palladium-på-kull, kolloidalt palladium, palladium-på-bariumsulfat, palladium-på-bariumkarbonat, etc], nikkel-katalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkel-oksyd, Raney-nikkel, etc], kobolt-katalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jern-katalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], kobber-katalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] eller lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt opp-løsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen, så som vann, en alkohol [metanol, etanol, propanol, etc], N,N-dimetylformamid eller en blanding av disse. Dersom de ovennevnte syrer for den kjemiske reduksjon er flytende, kan også de benyttes som oppløsningsmiddel. Dessuten kan det benyttes andre konvensjonelle oppløsningsmidler, så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reduksjon er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan utføres under avkjøling eller under oppvarming.
Når en forbindelse [li] som har fenyl substituert med lavere alkoksy for R<1>, benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [Ij] som for R<1> har fenyl substituert med oksy, oppnås gjennom disse reaksjonsbetingelsene. Dette tilfellet
omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 4
Forbindelsen [Ik] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen [Ij] eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen, eller salter derav,, med et amin eller formamid og alkalimetall-alkoksyd.
Herunder kan "amin" være ammoniakk, lavere alkylamin, arylamin, cyklo(lavere)alkylamin, lavere alkylhydroksylamin, en aminosyre, N-holdig heterocyklisk forbindelse og lignende.
Det lavere alkylamin kan være mono- eller
di(lavere)alkylamin, så som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, isobutylamin, pentylamin, heksylamin, dimetylamin, dietylamin, dipropylamin, dibutylamin, diisopropylamin, dipentylamin, diheksylamin eller lignende, fortrinnsvis metylamin eller dimetylamin.
Arylaminet kan være anilin, naftylamin og lignende. Cyklo(lavere)alkylamin kan være cyklopropylamin, cyklobutylamin, cyklopentylamin, cykloheksylamin og lignende, fortrinnsvis cyklopropylamin.
Det lavere alkylhydroksylamin kan være
metylhydroksylamin, etylhydroksylamin, propylhydroksylamin, butylhydroksylamin, isopropylhydroksylamin og lignende, fortrinnsvis metylhydroksylamin.
Aminosyren kan være glycin, alanin, S-alanin, isoleucin, tyrosin og lignende, fortrinnsvis glycin.
Den N-holdige heterocykliske forbindelse kan være en mettet 5- eller 6-leddet N-, eller N- og S-, eller N- og O-holdig heterocyklisk forbindelse, så som pyrrolidin, imidazolidin, piperidin, piperazin, N-(lavere)alkylpiperazin [f.eks. N-metylpiperazin, N-etylpiperazin, etc], morfolin, tiomorfolin eller lignende, fortrinnsvis pyrrolidin eller N-metylpiperazin.
"Alkalimetall-alkoksyd" kan hensiktsmessig være natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd og lignende.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen av forbindelsen [Ij] kan være en ester, et syrehalogenid, et syre-anhydrid og lignende. Passende eksempler på reaktive derivater kan være et syrehalogenid [f.eks. syreklorid, syrebromid, etc.] ;
et symmetrisk syre-anhydrid;
et blandet syre-anhydrid med 1,1'-karbonyl-diimidazol eller en syre, så som en alifatisk syre [f.eks. eddiksyre,_ pivalinsyre, etc], substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, difenylfosforsyre, etc.]; en ester, så som en lavere alkylester [f.eks. metylester, etylester, propylester, heksylester, etc], substituert eller usubstituert ar(lavere)alkylester [f.eks. benzylester, benzhydrylester, p-klorbenzylester, etc], substituert eller usubstituert arylester [f.eks."fenylester, tolylester, 4-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, pentaklorfenylester, naftylester, etc], eller en ester med N,N-dimetylhydroksylamin, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid eller l-hydroksy-6-klor-lH-benzotriazol, eller lignende.
Reaksjonen foretas ,vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, så som vann, aceton, dioksan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, formamid, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin, eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen. Hydrofile oppløsningsmidler blant disse kan benyttes i blanding med vann.
Når forbindelsen [Ij] benyttes i fri syreform under omsetningen, foretas reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel, så som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinetylkarbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, tionylklorid, oksalyl-klorid, lavere alkoksykarbonylhalogenid [f.eks. etylklorformiat, isobutyl-klorformiat, etc], 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol eller lignende. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i nærvær av en konvensjonell base, så som trietylamin, pyridin, natriumhydroksyd eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan foretas under avkjøling eller under oppvarming.
Prosess 5
Forbindelsen [Im] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [II] eller salter derav, med et dehydratiseringsmiddel.
Egnede dehydratiseringsmidler kan være fosforforbindelser [f.eks. fosforpentoksyd, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, etc], tionylklorid, syre-anhydrid [f.eks. eddiksyre-anhydrid, etc], fosgen, arylsulfonylklorid [f.eks. benzensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, etc. ], metansulfonylklorid, sulfaminsyre, ammoniumsulfamat, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, lavere alkoksykarbonyl-halogenid [f.eks. etylklorformiat, etc] og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, så som acetonitril, metylenklorid, etylenklorid, benzen, N,N-dimetylformamid, pyridin, eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen.
Dersom ovennevnte dehydratiseringsmiddel er flytende, kan også det benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, men omsetningen foretas fortrinnsvis under oppvarming eller koking.
Når det i denne reaksjon benyttes metylsulfonylklorid som dehydratiseringsmiddel og en forbindelse [II] som har fenyl substituert med hydroksy for R<1> og/eller fenyl substituert med amino for R<3>, som utgangsforbindeIse, kan forbindelsen [Im] som har fenyl substituert med metylsulfonyloksy for R<1> og/eller fenyl substituert med metylsulfonylamino for R<3>, oppnås under disse reaksjonsbetingelsene. Disse tilfeller omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 6
Forbindelsen [Io] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [In] eller salter derav, med et reduksjonsmiddel.
Egnede reduksjonsmidler kan være diboran,
litiumaluminiumhydrid og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, så som dietyleter, tetrahydrofuran eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan foretas under avkjøling eller under oppvarming.
Prosess 7
Forbindelsen [lp] kan fremstilles etter følgende metoder. 1) Forbindelsen [Ij] eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen, eller salter derav, omsettes først med en forbindelse [IV], hvorpå 2) det resulterende produkt underkastes en hydrolysereaksjon.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen av forbindelsen [Ij] kan være et syre-halogenid [f.eks. syreklorid, syrebromid, etc] og lignende.
I det første trinn utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, så som et alkalimetall [f.eks. litium, natrium, kalium, etc], jordalkalimetall [f.eks. kalsium, magnesium, etc], alkalimetallhydrid [f.eks .natriumhydrid, etc], jordalkalimetallhydrid [f.eks. kalsiumhydid, etc], alkalimetallalkoksyd [f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd, kalium-tert-butoksyd, etc], jordalkalimetallalkoksyd [f.eks. magnesiummetoksyd, magnesiunretoksyd, etc] og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen, så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke avgjørende, og omsetningen kan utføres under avkjøling eller under oppvarming.
Ved denne reaksjon oppnås en forbindelse med formel:
eller salter derav
hvor R<1>, R3 og R<4> hver er som definert ovenfor.
Forbindelsen [Iz] eller salter derav, hydrolyseres ytterligere til forbindelsen [lp] eller salter derav.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre.
Egnede syrer kan være de samme som eksemplifisert under Prosess 3.
Hydrolysemetoden og reaksjonsbetingelsene kan være de samme som forklart under Prosess 3.
Prosess 8
Forbindelsen [Iq] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [lp] eller salter derav, med en forbindelse [V].
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et thallium(III)salt [f.eks. thallium(III)nitrat, etc] og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som dioksan, tetrahydrofuran eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, men omsetningen foretas fortrinnsvis ved romtemperatur eller under oppvarming eller koking.
Prosess 9
Forbindelsen [Ir] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [Via] eller salter derav, med en nitrittforbindelse.
Egnede salter av forbindelsen [Via] kan være de samme som for forbindelse [I].
Egnede nitrittforbindelser kan være alkalimetallnitritter [f.eks. natriumnitritt, kaliumnitritt, etc], alkylnitritter [f.eks. tert-butylnitritt, etc] og lignende.
Denne reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av kobber(II)klorid, hypofosforsyre og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, så som dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril eller et annet organisk oppløsningsmiddel ikke ugunstig påvirker omsetningen. Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan foretas under avkjøling eller under oppvarming.
Prosess 10
Forbindelsen [It] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [Is] eller salter derav, med et oksydasj onsmiddel.
Denne reaksjonen kan utføres i det vesentlige på samme måte som under Prosess 2, og reaksjonsmåte og reaksjonsbetingelser (f.eks. oppløsningmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) er som forklart under Prosess 2.
Dersom forbindelsen [Is] med lavere alkyltio for R<2 >og/eller fenyl eller tienyl som begge er substituert med lavere alkyltio for R<3>, herunder benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [It] med lavere alkylsulf inyl eller lavere alkylsulfonyl for R2 og/eller fenyl eller tienyl, som begge er substituert med lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl for R<3>, oppnås under disse reaksjohsbetingelsene. Disse tilfellene faller også inn under rammen for foreliggende oppfinnelse.
Prosess 11
Forbindelsen [Iv] eller salter derav, kan fremstilles ved
å redusere en forbindelse [lu] eller salter derav.
Reaksjonen kan bestå i en kjemisk reduksjon eller en
katalytisk reduksjon, som utføres på konvensjonell måte.
Egnede reduksjonsmidler for den kjemiske reduksjon er et metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc], en kombinasjon av et slikt metall og/eller en metallisk forbindelse [f.eks. kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, etc], en kombinasjon av et slikt metall og/eller en metallisk forbindelse og en base [f.eks. ammoniakk, ammoniumklorid, natriumhydroksyd, etc], en metallhydridforbindelse, så som en aluminiumhydridforbindelse [f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, litiumtrimetoksy-aluminiumhydrid, litium-tri-t-butoksyaluminiumhydrid, etc], en borhydridforbindelse [f.eks. natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, tetrametylammonium-borhydrid, boran, diboran, etc], en fosforforbindelse [f.eks. fosfortriklorid, fosfortribromid, trifenylfosfin, trietylfosfin, etc.] og lignende.
Egnede katalysatorer for den katalytiske reduksjon er konvensjonelle katalysatorer, så som platina [f.eks. platina-blikk, platina-svamp, platina-sort, kolloidalt platina, platina-oksyd, platina-tråd, etc], palladium-katalysatorer [f.eks. palladium-svamp, palladium-sort, palladium-oksyd, palladium-på-kull, kolloidalt palladium, palladium-på-bariumsulfat, palladium-på-bariumkarbonat, etc], nikkel-katalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkel-oksyd, Raney-nikkel, etc], kobolt-katalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jern-katalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], kobber-katalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] eller lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Et passende oppløsningsmiddel for formålet kan være vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, propanol, etc], acetonitril eller et annet konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel, så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etc. eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, men reaksjonen utføres fortrinnsvis under oppvarming eller koking.
Prosess 12
Forbindelsen [Iw] kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [VIb] eller salter derav, med et acyleringsmiddel.
Egnede salter av forbindelsen [VIb] kan være de samme som er eksemplifisert for forbindelse [I].
Acyleringsmidlet kan være en organisk syre representert ved formelen: R<5->OH, hvor R<5> er lavere alkanoyl, forestret karboksy eller lavere alkylsulfonyl som illustrert ovenfor, eller et reaktivt derivat derav.
Passende reaktive derivater av organiske syrer kan være et syrehalogenid [f.eks. syreklorid, syrebromid, etc], et syreazid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester eller' lignende.
Når det som acyleringsmiddel benyttes en fri syre, kan acyleringsreaksjonen fortrinnsvis foretas i nærvær av et konvensjonelt kondensasjonsmiddel, så som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, så som vann, aceton, dioksan, kloroform, metylenklorid, acetonitril, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen, eller en blanding derav.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en konvensjonell base, så som trietylamin, pyridin, natriumhydroksyd eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan utføres under avkjøling eller under oppvarming.
Prosess 13
Forbindelsen [ly] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [lx] eller salter derav, med et alkyleringsmiddel.
Egnede alkyleringsmidler kan være lavere alkylhalogenider [f.eks. metyljodid, etylbromid, etc], en kombinasjon av en karbonylforbindelse, så som et alifatisk keton [f.eks. aceton, etylmetylketon, etc], karbaldehyd [f.eks. formaldehyd, etanal, etc], ortokarboksylsyreester [f.eks. trietylortoformiat, etc] eller lignende, og et reduksjonsmiddel, herunder både kjemiske og katalytiske [f.eks. maursyre, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, palladium-på-kull, etc.].
Dersom et lavere alkylhalogenid benyttes som alkyleringsmiddel, foretas omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en base, så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], eller et hydrid-, hydroksyd-, karbonat- eller bikarbonat derav. Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen, så som vann, dioksan, en alkohol [f-eks. metanol., etanol, etc], acetonitril, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. Dersom ovennevnte alkyleringsmiddel er flytende, kan også det benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan foretas under avkjøling eller under oppvarming.
Dersom forbindelsen [lx] med aminometyl for R<2> og/eller fenyl substituert med amino eller amino substituert med lavere alkanoyl for R<3> benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [ly] som har lavere alkylaminometyl for R<2> og/eller fenyl substituert med lavere alkylamino eller lavere alkyl-amino substituert med lavere alkanoyl for R<3>, oppnås under de her anvendte reaksjonsbetingelser. Disse tilfeller omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 14
Forbindelsen [1-2] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [I-l] eller salter derav, med et acyleringsmiddel.
Omsetningen kan foretas i det vesentlige på samme måte som under prosess 12, og reaksjonsmåte og -betingelser (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc) er derfor som forklart under Prosess 12.
Dersom forbindelsen [I-l] med fenyl substituert med amino eller hydroksy for R<1>, benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [1-2] som har fenyl substituert med amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, eller lavere alkanoyloksy for R<1>, oppnås under disse reaksjonsbetingelsene. Disse tilfeller omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 15
Forbindelsen [1-4] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [1-3] eller salter derav, med et acyleringsmiddel.
Denne omsetning kan foretas i det vesentlige som under
Prosess 12 og reaksjonsmåte og -betingelser (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) for reaksjonen er derfor som forklart for Prosess 12.
Dersom forbindelsen [1-3] med fenyl substituert med amino eller hydroksy for R<3> benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [1-4] med fenyl substituert med amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl eller acyloksy for R<3>, oppnås under disse reaksjonsbetingelsene. Disse tilfeller omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 16
Forbindelsen [1-6] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [1-5] eller salter derav, med et alkyleringsmiddel.
Denne reaksjon kan foretas i det vesentlige som under Prosess 13, og reaksjonsmåte og -betingelser (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) for denne reaksjon er derfor som forklart under Prosess 13.
Dersom forbindelsen [1-5] med aminometyl for R<2> og/eller fenyl substituert med amino eller amino substituert med lavere alkyl for R<1>, benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [1-6] med lavere alkylaminometyl for R<2> og/eller fenyl substituert med lavere alkylamino eller lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl for R<1>, oppnås under disse reaksjonsbetingelsene. Disse tilfeller omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 17
Forbindelsen [1-8] eller salter derav, kan fremstilles ved deacylering av en forbindelse [1-7] eller salter derav.
Reaksjonen kan fortrinnsvis foretas i nærvær av en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, etc], og en organisk syre [f.eks. trifluoreddiksyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, etc].
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], tetrahydrofuran, dioksan eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker
reaksjonen, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan foretas under avkjøling eller under oppvarming.
Dersom forbindelsen [1-7] med fenyl substituert med amino eller lavere alkylamino som hver er substituert med lavere alkanoyl for R<3>, benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [1-8] med fenyl substituert med amino eller lavere alkylamino for R<3>, oppnås under de anvendte reaksjonsbetingelser. Dette tilfellet omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 18
Forbindelsen [1-10] eller salter derav, kan fremstilles ved deacylering av en forbindelse [1-9] eller salter derav.
Omsetningen kan foretas det vesentlige som for Prosess 17 og reaksjonsmåte og -betingelser (f. eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) for reaksjonen er som forklart under Prosess 17.
Dersom forbindelsen [1-9] med fenyl substituert med acylamino eller lavere alkylamino som hver er substituert med lavere alkanoyl for R<1>, benyttes som utgangsforbindelse, kan forbindelsen [1-10] med aryl substituert med amino eller lavere alkylamino for R<1>, oppnås under disse reaksjonsbetingelsene. Dette tilfellet omfattes også av foreliggende oppfinnelse.
Prosess 19
Forbindelsen [1-11] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [Im] eller salter derav, med en azidforbindelse.
Egnede azidforbindelser kan være alkalimetall-azider [f.eks. natriumazid, kaliumazid, etc], jordalkalimetall-azider [f.eks. kalsiumazid, etc], hydrogenazid og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, dioksan, N,N-dimetylformamid eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan foretas under oppvarming eller under koking.
Prosess 20
Forbindelsen [1-12] kan fremstilles etter de følgende fremgangsmåter. 1) Forbindelsen [VI] eller salter derav, omsettes først med en nitrittforbindelse, og deretter 2) det resulterende produkt omsettes med kobber(I)halogenid.
Egnede salter av forbindelse [VI] kan være de samme som eksemplifisert for forbindelse [I] .
Egnede nitrittforbindelser kan være alkalimetallnitritter [f.eks. natriumnitritt, kaliumnitritt, etc], alkylnitritt [f.eks. tert-butylnitritt, etc] og lignende.
Egnede kobber(I)halogenider kan være kobber(I)klorid, kobber(I)bromid og lignende.
I det første trinn utføres omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en syre [f .eks. svovelsyre, etc] .
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan foretas under avkjøling eller under oppvarming.
I det annet trinn foretas reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetallhalogenid [f.eks. natriumbromid, etc] og en uorganisk syre [f.eks. hydrogenbromidsyre, etc].
Reaksjonen foretas vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, tetrahydrofuran, dioksan eller et annet organisk oppløsningsmiddel som ikke ugunstig påvirker omsetningen.
Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, og omsetningen kan utføres under oppvarming eller koking.
Prosess 21
Forbindelsen [Ia] eller salter derav og/eller forbindelsen [Ib] eller salter derav, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse [VII] eller salter derav, med en
forbindelse [III] eller salter derav.
Egnede salter av forbindelsene [III] eller [VII] kan være de som er eksemplifisert for forbindelse [I].
Reaksjonen kan i det vesentlige utføres på samme måte som i Prosess 1, og reaksjonsmåte og -betingelser (f._eks. opp-løsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) for denne reaksjon er derfor som forklart under Prosess 1.
Forbindelsene oppnådd etter px-osessene ovenfor kan isoleres og renses etter konvensjonelle fremgangsmåter, så som bunnfelling, omkrystallisasjon, kolonnekromatografi, utfelling eller lignende.
Forbindelsen " [I] og farmasøytisk akseptable salter derav har sterk antiinflammatorisk, analgetisk og antitrombotisk aktivitet og er nyttige ved behandling eller forebyggelse av inflammatoriske tilstander, forskjellige typer smerte, bindevevs-sykdommer, autoimmune sykdommer, forskjellige immunlidelser og trombose i mennesker eller dyr, og særlig for behandling og/eller forebyggelse av inflammasjon og smerte i ledd og-muskler [f.eks. reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, urinsyregikt, etc], inflammatoriske hudlidelser [f.eks. solbrenthet, eksem, etc], inflammatoriske øyesykdommer [f.eks. konjunktivitt, etc], lungelidelser hvor det inngår inflammasjon [f.eks. astma, bronkitt, "pigeon fancier's disease", farmer's lung, etc], inflammasjonstilstander i gastrointestinaltraktus [f.eks. aftøs ulcus, Crohn's sykdom, atrofisk gastritt, gastritis variolaforme, ulcerøs colitt, bukhinnebetennelse, regional ileitt, irritabel tarm, etc], gingivitt, inflammasjon, smerte og hevelse etter operasjon eller skade, pyrea, smerte og andre tilstander forbundet med inflammasjon, spesielt slike hvor lipoksygenase- og cyklooksygenase-produkter er en faktor, systemisk lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, periarteritis nodosa, giktfeber, Sjøgren's syndrome, Bechet's sykdom, tyroiditt, diabetes type-I, nefrotisk syndrom, aplastisk anemi, myastenia gravis, uveitt, kontakt-dermatitt, psoriasis, Kawasaki's sykdom, sarkoidose, Hodgkins sykdom, og lignende. De nye forbindelsene forventes dessuten å være egnet som terapeutiske og/eller forebyggende midler ved kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer, samt sykdommer forårsaket av hyperglykemi og hyperlipidemi.
For å illustrere fordelen ved omhandlede forbindelse [I], er farmakologiske forsøksdata for forbindelsene vist i det følgende.
[A] Antiinflammatorisk aktivitet;
Virkning på adjuvant artritt i rotter:
(i) Testmetode:
Ti Sprague-Dawley-hunnrotter ble benyttet per gruppe. En dose på 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (stamme Aoyama B) suspendert i 0,05 ml flytende paraffin ble injisert subkutant i høyre bakfot. Injeksjonen av myobakterielt bæremiddel førte til lokale inflammatoriske lesjoner (primærlesjoner) og deretter ca. 10 dager senere, sekundære lesjoner i både injisert og ubehandlet fot. Differansen i volum mellom begge føtter før og etter bæremiddelinjeksjon, utgjorde målet for artritt. Medikamentet ble gitt peroralt en gang per dag i 23 påfølgende dager fra dag 1.
[B] Analgetisk aktivitet:
Inflammatorisk hyperalgesi indusert av ølgjær i rotter:
(i) Testmetode:
Ti Sprague-Dawley hannrotter ble benyttet per gruppe.
0,1 ml 5% ølgjær suspendert i 0,5% metylcellulose ble injisert
i den høyre bakfot. Smerteterskelen ble bestemt 3 timer etter gjær-injeksjonen ved å utsette foten for trykk og avlese det trykk som fikk dyret til å trekke foten tilbake.
Medikamentene ble gitt peroralt 2 timer etter gjær-injeksjonen. Smerteterskelen i behandlede dyr ble sammenlignet med kontro11dyrenes.
(ii) Testresultater:
[C] Antireumatisk aktivitet:
Effekt på kollagen-indusert artritt i mus:
(i) Testmetode:
Åtte DBA/l hannmus ble benyttet per gruppe. Type-II-kollagen fra storfe ble løst opp i 0,1M eddiksyre og emulgert i komplett Freund's adjuvans (CFA). Musene ble tilført 0,2 mg type-II-kollagen i CFA intradermalt ved haleroten. Etter 21 dager ble musene på samme måte utsatt for irritamentet. Fra den 10. dag etter irritamentet, ble medikamentene gitt oralt en gang per dag i 3 uker, og dyrene ble inspisert ukentlig med henblikk på visuelle tegn på artritt. Til graderingen ble det benyttet en artritt-indeks på 0-3, tilsvarende leddhevelse og erytem (Grad 1), synlige leddforstyrrelser (Grad 2) og påvisbar leddankylose (Grad 3). (ii) Testresultater:
[D] Antitrombotisk aktivitet;
Effekt på blodplateaggregasjon indusert av kollagen:
(i) Testmetode:
Blodplaterikt plasma (PRP) som inneholdt 3 x IO<8> blod-plater/ml ble fremstillet fra humanblod. Til 245 /il PRP ble de tilsatt 5 ixl medikamentoppløsning<*>, hvorpå blandingen ble omrørt i 2 min. ved 37°C. Oppløsningen ble tilsatt 5 fil kollagen (0,5 ^g/ml) som aggregasjonsutløser. Aggregasjonen ble målt ved å benytte et aggregometer (NKK HEMA-TRACER 1). Virkningen av hemmerne (testforbindelsene) ble uttrykt som IC50-verdier, dvs. den nødvendige dose for å hemme responsen på blodplate-aggregasjonen med 50%. ;Medikamentoppløsning Testforbindelsene ble oppløst i dimetylsulfoksyd. ;(ii) Testresultat: ;;[E] Virkning på DTH (Delayed Type Hypersensitivity) ;Respons på bovint type-II-kollagen. ;(i) Testmetode: ;Syv DBA/1 hannmus ble benyttet i denne undersøkelse. Musene ble sensibilisert ved haleroten med 125 fig type-II-kollagen emulgert i komplett Freund's adjuvans inneholdende Mycabacterium tuberculosis, stamme H37Rv (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japan). To uker senere ble en 0,04 ml dose 2,5 mg/ml type-II-kollagen i fosfatbufret saltvann (PBS) injisert i plantarområdet av den høyre bakfot, mens 0,04 ml PBS i venstre bakfot tjente som kontroll. 24 timer etter irritamentet ble volumet av begge bakføttene målt med et volumeter (Muromachi MK-550). ;Medikamentene ble gitt peroralt alle dager unntatt helligdager fra sensibiliseringen. Data for hver undersøkelse ble uttrykt i % hemming sammenlignet med bæremiddelkontrollen. ;(ii) Testresultater: ;;For terapeutiske formål kan forbindelsen [I] og farmasøytisk akseptable salter derav, benyttes i form av farmasøytiske preparater som inneholder en av de nye forbindelser som virkestoff i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, så som et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff egnet for oral, parenteral eller lokal administrasjon. De farmasøytiske preparatene kan være kapsler, tabletter, drasjéer, granuler, inhalasjonsmidler, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner eller lignende. I preparatene kan det eventuelt innarbeides andre virkestoffer, stabiliseringsmidler, fukte- eller emulgeringsmidler, buffere og andre vanlig benyttede ;tilsetningsstoffer. ;Selv om doseringen av forbindelsen [I] vil variere med pasientens alder og tilstand, kan en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, ;1000 mg av forbindelse [I] gi effektiv behandling_av de foran nevnte sykdommer. I alminnelighet kan det per dag gis mengder på mellom 0,1 mg og 1000 mg. ;De etterfølgende Fremstillinger og Eksempler er angitt for å gi en ytterligere belysning av oppfinnelsen. ;Fremstilling 1 ;En blanding av 4-(metyltio)acetofenon (1 g) og natriumhydrid (60%; 288 mg) i N,N-dimetylformamid (7 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt dietyloksalat (0,98 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, helt over i isv-vann og surgjort med fortynnet saltsyre. Bunnfallet ble frafUtrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk for å gi et blekbrunt pulver av etyl 4-[4-(metyltio)fenyl]-2,4-dioksobutanoat (1,6 g) ;Smp.: 91-97°C ;IR (Nujol): 3420, 1735, 1620, 1595, 1515 cn<T1>;NMR (DMSO-d6, 6: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 2,54 (3H, s), 4,25 ;(2H, q, J=7Hz), 6,78 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,91 (2H, d, J=8,5Hz). ;Massespektrum (m/z) : 266 (M+) , 193 ;De følgende forbindelser (Fremstilling 2-1) til 2-7)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Fremstilling 1. ;Fremstillin<g> 2 ;1) 1-[4-(metyltio)fenyl]-4,4,4-trifluorbutan-l,3-dion. ;Smp.: 79-83°C ;IR (Nujol) : 1590 (bred) , 1490 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 5): 2,57 (3H, s) , 7,0 (1H, s) , 7,42 (2H, d, ;J=8,6Hz), 8,06 (2H, d, J=8,6Hz) ;Massespektrum (m/z) : 262 (M<+>) ;2) Etyl 4-[5-(metyltio)-2-tienyl]-2,4-dioksobutanoat. ;Smp.: 33-45°C ;IR (Nujol) : 1730, 1620, 1560, 1510 cm'<1>;NMR (CDC13, 6): 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,64 (3H, s) , 4,38 (2H, q, J=7Hz), 6,81 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=4Hz), 7,27 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=4Hz) ;Massespektrum (m/z) : 272 (M<+>) ;3) Etyl 4-[4-(formylamino)fenyl]-2,4-dioksobutanoat. ;Smp.: 171-174°C (dekomp.) ;IR (Nujol) : 3300, 1730, 1700, 1600, 1525 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 263 (M<+>) ;4) Etyl 4-(4-acetylfenyl)-2,4-dioksobutanoat. ;Smp.: 81-82°C ;IR (Nujol) : 1725, 1690, 1600 cm'<1>;NMR (CDCI3, 6): 1,43 (3H, t, J=7Hz) , 2,67 (3H, s) , ;4,42 (2H, q, J=7Hz), 7,11 (1H, s), 8,0-8,2 (4H, m), 15,13 (1H, s) ;Massespektrum (m/z) : 262 (M<+>) ;5) Etyl 4-[3,5-di (t-butyl) -4-hydroksy.fenyl]-2,4-dioksobutanoat. ;Smp.: 128-131°C ;IR (Nujol) : 3600, 1730, 1630, 1595 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 1,35 (3H, t, J=7Hz) , 1,43 (18H, s) , 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,99 (1H, s), 7,74 (2H, s) ;6) 4-fluor-1-[4-(metyltio)fenyl]butan-1,3-dion. ;Smp.: 64-68°C ;IR (Nujol) : 1675, 1595, 1550 cm'<1>;NMR (CDCI3, 6): 2,49 (3H, s) , 4,33 (1H, s) , 5,11 (1H, s) , ;6,38 (1H, d, J=3Hz), 7,17 (2H, d, J=9Hz), 7,74 ;(2H, d, J=9Hz) ;7) 4,4-difluor-1-[4-(metyltio)fenyl]butan-1,3-dion. ;IR (Nujol) : 1640, 1595 cm-<1>;Massespektrum (m/z) : 244 (M<+>) ;Fremstilling 3 ;En oppløsning av dietyl-cyanometylfosfonat (5,3 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) ble dråpevis tilsatt til en is-avkjølt blanding av natriumhydrid (60%, 1,3 g) i tetrahydrofuran ;(4 0 ml) . Blandingen ble omrørt ved 5°C i 15 minutter. Den resulterende blanding ble tilsatt en oppløsning av 4-(metyltio)-benzaldehyd (5 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 5 til 10°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med litt eter og tørket for å gi blekbrune krystaller av 3- [4-(metyltio)fenyl]-akrylnitril (4,7 g). ;IR (Nujol) : 2220, 1615, 1590, 1490 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 5): 2,51 (3H, s), 6,40 (1H, d, J=16,7Hz), ;7,2-7,7 (5H, m) ;Massespektrum (m/z) : 175 (M<+>) ;Fremstilling 4 ;4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid (4 g) ble tilsatt til en oppløsning av natrium (1,13 g) i etanol (50 ml) og blandingen tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Den avkjølte blandingen ble tilsatt 3-[4-(metyltio)fenyl]akrylnitril (4,3 g), hvorpå den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet over natten. Etylacetat og vann ble tilsatt og det organiske lag fraskilt, tørket og konsentrert. Det oljeaktige residuum (7,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (76 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (2:1) for å gi brune krystaller av 4,5-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-amin (5 g). ;Smp.: 100-110°C ;Massespektrum (m/z) : 301 (M<+>) ;Fremstilling 5 ;En blanding av 4,5-dihydro-l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-amin (1 g) og mangan(IV)oksyd (1,16 g) i diklormetan (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Residuet (1 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (16 g) under eluering med en blanding av kloroform og etylacetat (5:1) for å gi et blekbrunt pulver av l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-amin (0,64 g). ;IR (Nujol) : 3400, 1600, 1565, 1515 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 2,46 (3H, s) , 4,97 (2H, s) , 5,82 ;(1H, s) 7,0-7,3 (8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 299 (M<+>) ;Fremstilling 6 ;En oppløsning av natriumnitritt (3,6 g) i vann (18 ml) ble dråpevis tilsatt til en is/salt-avkjølt oppløsning av 4-fluor-2-nitroanilin (7 g) i kons. saltsyre (45 ml) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 3 0 minutter. Deretter ble blandingen dråpevis tilsatt en oppløsning av tinn(II)klorid-dihydrat (18,6 g) i kons. saltsyre (24 ml) mens temperaturen ble holdt lavere enn 5°C i 1 time. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter for å gi krystaller av 4-fluor-2-nitrofenylhydrazin-hydroklorid (4,4 g). ;Smp. : >260°C ;Massespektrum (m/z) : 171 (M<+>) ;Fremstilling 7 ;En oppløsning av karbon-disulfid (4,6 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble i løpet av 1 time dråpevis tilsatt til en blanding av 4-(metyltio)acetofenon (10 g) og 60% natriumhydrid (4,8 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 2 timer og deretter tilsatt en oppløsning av jodmetan (17,1 g) i tetrahydrofuran (60 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 4 0°C i 1 time og under tilbakeløpskoking i 1 time. Vann og kloroform ble tilsatt til blandingen. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble vasket med metanol for å gi krystaller av 1-[4- ;(metyltio)fenyl]-3,3-bis(metyltio)-2-propen-l-on (10,5 g) ;Smp.: 119-122°C ;IR (Nujol) : 1620, 1590, 1550, 1495 cm"<1>;NMR (CDC13, 6): 2,52 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,56 ;(3H, s) , 6,74 (1H, s) , 7,26 (2H, d, J=7Hz) , ;7,83 (2H, d, J=7Hz) ;Massespektrum (m/z) : 270 (M<+>) ;Fremstilling 8 ;En blanding av etyl 4-(4-tolyl)-2,4-dioksobutanoat (4,7 g) og 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid (3,6 g) i dioksan (3 5 ml) og etanol (35 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Det oljeaktige residuum (8 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (13 0 g) under eluering med kloroform for å gi en olje av etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol-3-karboksylat (2,7 g) . ;IR (Film) : 1720, 1610, 1510 cm"<1>;NMR (CDCI3, 5): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 2,31 (3H, s), 4,40 ;(2H, q, J=7Hz), 6,8-7,4 (9H, m) ;De følgende forbindelser (Fremstilling 9-1) til 9-3)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Fremstilling 8. ;Fremstilling 9 ;1) Etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 91-93°C ;IR (Nujol) : 1715, 1610, 1510 cm"<1>;NMR (CDCI3, 3): 1,38 (3H, t, J=7Hz), 3,81 (3H, s), ;4,45 (2H, q, J=7Hz), 6,8-7,4 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 34 0 (M<+>) ;2) Etyl 1,5-bis(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-karboksylat. ;IR (Film) : 1730, 1610, 1510 cm"<1 >3) Etyl 5-(4-cyanofenyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 147-148°C ;IR (Nujol) : 2230, 1735, 1610, 1510 cm"<1>;NMR (CDC13, 6): 1,43 (3H, t, J=7Hz] , 4,46 (2H, q, J=7Hz) , ;7,0-7,8 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 335 (M<+>) ;Fremstilling 10 ;En blanding av etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-(4-tolyl)-pyrazol-3-karboksylat (2,7 g) og kaliumhydroksyd (1,1 g) i metanol (40 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 3 0 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i vann og vasket med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvilket ga krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol-3-karboksylsyre (2,1 g). ;Smp.: 170-173°C ;IR (Nujol) : 2750, 2600, 1690, 1600, 1510 cm'<1>;Massespektrum (m/z) : 296 (M<+>) ;Eksempél 1 ;En blanding av etyl 4-[4-(metyltio)fenyl]-2,4-dioksobutanoat (1 g) og 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid (0,67 g) i etanol (10 ml) og dioksan (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i kloroform og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet (1,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (3 0 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1) for å gi etyl 1-(4-fluorfenyl)-3-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-5-karboksylat (0,11 g) ;Smp.: 100-104°C ;IR (Nujol) : 1730, 1600, 1515 cm"<1>;NMR (CDCI3, 3): 1,29 (3H, t, J=7Hz) , 2,51 (3H, s) , ;4,27 (2H, q, J=7Hz), 7,1-7,9 (9H, m) ;Massespektrum (m/z): 356 (M<+>) ;Den andre fraksjon som ble eluert med det samme oppløsningsmiddel, ble konsentrert i vakuum for å gi blekbrune krystaller av etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksylat (1,1 g). ;Smp.: 100-102°C ;IR (Nujol) : 1710, 1600, 1510 cm'<1>;NMR (CDC13, 6): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 2,48 (3H, s), ;4,45 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,4 (9H, m) ;Massespektrum (m/z): 356 (M<+>) ;Eksempel 2 ;En oppløsning av etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]pyrazol-3-karboksylat (0,95 g) og 30% hydrogenperoksyd-oppløsning (0,79 ml) i eddiksyre (9,5 ml) ble omrørt ved 70°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt i et is/vann-bad, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert g vasket med etanol for å gi farveløse krystaller av etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksylat (0,94 g). ;Smp.: 210-212°C ;IR" (Nujol) : 1715, 1600, 1515 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 6): 1,32 (3H, t, J=7Hz) , 3,25 (3H, s) , ;4,35 (2H, q, J=7Hz), 7,3-7,6 (7H, m), 7,92 ;(2H, d, J=8,5Hz) ;Massespektrum (m/z): 338 (M<+>) ;Eksempel 3 ;En blanding av etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karboksylat (4,4 g) og 4N natriumhydroksyd (5,7 ml) i tetrahydrofuran (20 ml), etanol (10 ml) og dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen surgjort med saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann for å gi farveløse krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksyl-syre (4,1 g). ;Smp.: 232-234°C ;IR (Nujol) : 1695, 1600, 1510 cm'<1>;NMR (DMSO-d6, 3): 3,25 (3H, s) , 7,2-7,6 (7H, m) , ;7,92 (2H, d, J=8,3Hz), 13,1 (1H, s) ;Massespektrum (m/z) : 360 (M<+>) ;Eksempel 4 ;En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre (1,1 g) og fosforpentaklorid (0,67 g) i toluen (16 ml) og tetrahydrofuran (9 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet konsentrert for å gi en olje av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karbonylklorid (1,37 g). ;IR (Film) : 1760, 1605, 1510 cm"<1>;En blanding av 25% metylamin i vann (2 ml), is-vann (5 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt til syrekloridet ovenfor. Blandingen ble omrørt over natten. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet (0,21 g) og bunnfallet (0,83 g) ble kombinert og omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol for å gi farveløse krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-N-metyl-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksamid (1,0 g). ;Smp.: 271-273°C ;IR-(Nujol): 3400, 1660, 1605, 1550, 1535, 1510 cm'<1>;NMR (DMSO-d6, 5): 2,78 (3H, d, J=4,6Hz), 3,25 (3H, s) , ;7,16 (1H, s), 7,3-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d, ;J=8,3Hz), 8,35 (1H, q, J=4,6Hz) ;Massespektrum (m/z): 373 (M<+>) ;De følgende forbindelser (Eksempel 5-1) til 5-12)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 4. ;Eksempel 5 ;1) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksamid. Smp.: 215-217°C IR (Nujol) : 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 CirT<1 >NMR (DMSO-d6, 6) : 3,25 (3H, s) , 7,16 (1H, s) , 7,2-7,6 (7H, m), 7,77 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,5Hz) Massespektrum (m/z) : 359 (M+) , 341 2) 1-(4-(fluorfenyl)-N,N-dimetyl-3-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-5-karboksamid. ;Smp.: 192-193°C ;IR (Nujol) : 1640, 1605, 1510 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 2,95 (3H, s) , 2,96 (3H, s) , 3,27 ;(3H, s) , 7,3-8,3 (9H, ir) ;Massespektrum (m/z) : 387 (M<+>) ;3) 1-(4-fluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-5 -karboksamid. Smp. : 270-271°C IR (Nujol) : 3380, 3200, 1670, 1625, 1605, 1510 cm"<1 >NMR (DMS0-ds, 5): 3,26 (3H, s) , 7,2-8,2 (11H, m) , Massespektrum (m/z) : 359 (M<+>) 4) 5-[3,5-di(t-butyl)-4-hydroksyfenyl]-1-(4-fluorfenyl)-pyrazol-3-karboksamid. ;Smp. : 247-249°C ;IR (Nujol) : 3650, 3500, 3350, 1660, 1510 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 1,26 (18H, s) , 6,96 (3H, s) , ;7,2-7,7 (6H, m) ;Massespektrum (m/z) : 409 (M<+>) ;5) N-fenyl-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid. ;Smp.: 200-205°C (dekomp.) ;IR (Nujol) : 3400, 1680, 1595, 1530, 1510 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 2,46 (3H, s) , 7,0-7,6 (12H, m) , 7,83 ;(2H, d, J=8Hz), 10,19 (1H, s) ;Massespektrum (m/z) : 409 (M<+>) ;6) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)pyrazol ;Smp.: 139-140°C ;IR (Nujol) : 1615, 1515 cm"<1>;NMR (CDC13, 5): 1,8-2,1 (4H, m) , 2,48 (3H, s) , 3,70 ;(2H, t, J=6Hz), 3,98 (2H, t, J=6Hz), 6,9-7,4 ;(9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 381 (M<+>) ;7) N-cyklopropyl-1- (4-f luorf enyl) -5- [4- (metyltio) fenyl] - pyrazol-3-karboksamid. ;Smp.: 147-148°C ;IR (Nujol) : 3360, 1675, 1600, 1510 cm'<1>;NMR (CDC13, 5): 0,6-0,9 (4H, m) , 2,48 (3H, s)_, 2,8-3,0 ;(1H, m), 7,0-7,4 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 367 (M<+>) ;8) 1-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-l-piperazinylkarbonyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol. Smp.: 170-173°C IR (Nujol) : 1620, 1520, 1500 cm'<1 >NMR (CDCI3, a): 2,34 (3H, s) , 2,4-2,6 (4H, m) , 3,08 (3H, s) , 3,8-4,2 (4H, m), 6,9-7,5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J=8Hz) Massespektrum (m/z) : 442 (M<+>) 9) N-hydroksy-N-metyl-1- (4-f luorf enyl) -5- [4- (metylsulf onyl) - fenyl]pyrazol-3-karboksamid. ;Smp.: 185-188°C (dekomp.) ;IR (Nujol) : 1630, 1605, 1510 cm"<1>;NMR (CDCI3, 3): 3,09 (3H, s) , 3,86 (3H, s) , 7,0-7,5 ;(7H, m), 7,91 (2H, d, J=8Hz) ;Massespektrum (m/z) : 389 (M<+>) ;10) N-{l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-pyrazolylkarbonyl}glycin. ;Smp.: 258-260°C (dekomp.) ;IR (Nujol) : 3420, 1720, 1645, 1560, 1510 cm'<1>;NMR (DMS0-d6, 6) : 3,25 (3H, s) , 3,89 (2H, d, J=6Hz) , ;7,20 (1H, s), 7,3-7,6 (6H, m), 7,92 (2H, d, ;J=8Hz), 8,50 (1H, t, J=6Hz) ;Massespektrum (m/z) : 417 (M<+>) ;11) N-metyl-1- [4- (N-formylmetylamino) fenyl] -5- [4- (metylsulf onyl) fenyl]pyrazol-3-karboksamid. ;IR (Nujol) : 3350, 1660, 1605, 1550, 1515 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 412 (M<+>) 12) N,N-dimetyl-l-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksamid. ;Massespektrum (m/z) : 426 (M+) ;Eksempel 6 ;En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid (2,7 g) og metansulfonylklorid (3,4 ml) i pyridin (25 ml) ble omrørt ved 50°C i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og etylacetat og vann tilsatt til residuet. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann og etylacetat. Filtratet ble fraskilt og det organiske lag vasket med fortynnet saltsyre, tørket og konsentrert til tørrhet. Residuet og de ovennevnte bunnfall ble kombinert og omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat for å gi farveløse krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karbonitril (2,4 g) ;Smp.: 194-196°C ;IR (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm'<1>;NMR (DMSO-d6, 5): 3,25 (3H, s) , 7,3-7,6 (7H, m) , ;7,95 (2H, d, J=6,7Hz) ;Massespektrum (m/z) : 341 (M<+>) ;De følgende forbindelser (Eksempel 7-1) til 7-4)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 3. ;Eksempel 7 ;1) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksylsyre. IR (Nujol) : 3500, 1695, 1600, 1515 cm"<1 >2) 1-(4-fluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-5-karboksylsyre. ;Smp.: 259-260°C (dekomp.) ;IR (Nujol) : 1705, 1605, 1515 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 3,26 (3H, s) , 7,3-8,3 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 360 (M<+>) 3) 5-[3,5-di(t-butyl)-4-hydroksyfenyl]-1-(4-fluorfenyl)-pyrazol-3-karboksylsyre. ;Smp.: 239-242°C ;IR (Nujol) : 3550, 1690, 1510 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 1,25 (18H, s) , 6,96 (2H, s) , 7,03 ;(1H, s), 7,25-7,45 (4H, m) ;Massespektrum (m/z): 410 (M<+>), 395 ;4) 1-[4-(N-formyImetylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karboksylsyre. ;IR (Nujol) : 1720, 1665, 1605, 1520 cm"<1>;Massespektrum (m/z) : 399 (M<+>) ;Eksempel 8 ;En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre (3 g) og 1,1'-karbonyldiimidazol (1,6 g) i tetrahydrofuran (39 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Dimetylamin-hydroklorid (1,04 g) og kaliumkarbonat (1,33 g) ble tilsatt, hvorpå den resulterende blanding ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket suksessivt med vann, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, fortynnet saltsyre og vann, tørket og konsentrert for å gi en blekbrun olje av 1-(4-fluorfenyl)-N,N-dimetyl-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksamid (2,6 g). ;IR (Film) : 1620, 1510 cm-<1>;Eksempel 9 ;En blandikng av 1-(4-fluorfenyl)-N,N-dimetyl-5-[4-(metyltio) fenyl]pyrazol-3-karboksamid (1 g) og m-klorperbenzosyre ;(1,8 g) i diklormetan (17 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket og konsentrert til tørrhet. Den gjenværende olje (1,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (30 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (20:1). Den oppnådde olje (1,0 g) ble krystallisert fra eter for å gi farveløse krystaller av N,N-dimetyl-1-[4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksamid (0,69 g) . ;Smp.: 171-173°C ;IR (Nujol) : 162 0, 1510 cm"<1>;NMR (DMSO-d6/ 6): 3,02 (3H, s) , 3,25 (3H, s) , 3,32 ;(3H, s), 7,08 (1H, s), 7,2-8,0 (8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 387 (M<+>) ;Eksempel 10 ;En blanding av 1-(4-f luorf enyl) -N,.N-dimetyl-5-[4-(metyltio) fenyl]pyrazol-3-karboksamid (1,6 g) og litiumaluminiumhydrid (0,34 g) i eter (8,5 ml) og benzen (13 ml) ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. 4N natriumhydroksyd (10 ml) og etylacetat (20 ml) ble dråpevis tilsatt til blandingen. Uopp-løselig materiale ble frafiltrert og filtratet fraskilt. Det organiske lag ble"vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet (1,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (3 0 g) under eluering med en blanding av etylacetat og metanol (5:1) for å gi en blekbrun olje av 3-(N,N-dimetylaminometyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol (0,69 g). ;IR (Film) : 2820, 2770, 1600, 1560, 1510 cm-<1>;Massespektrum (m/z) : 341 (M+) , 298 ;De følgende forbindelser (Eksempel 11-1) til 11-3)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 9. ;Eksempel 11 ;1) 3-(N,N-dimetylaminometyl)-1-(4-fluorfenyl)-5- [4-(metylsulf onyl) fenyl]pyrazol-hydroklorid. ;Smp.: 157-160°C (dekomp.) ;IR (Nujol): 3350, 2580, 1600, 1510 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 6) : 3,25 (3H, s) , 3,54 (6H, s) , 4,99 (2H, s) , 7,07 (1H, s), 7,2-8,0 (8H, m), 12,9 (1H, s) ;Massespektrum (m/z) : 373 (M+) , 330 ;2) Etyl 1-(4-fluorfenyl)-3-[4-(metyl-sulfonyl)-fenyl]pyrazol-5-karboksylat. ;Smp.: 203-205°C ;IR (Nujol) : 1725, 1605, 1515 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 6): 1,21 (3H, t, J=7Hz) , 3,27 (3H, s) , ;4,23 (2H, q, J=7Hz); 7,3-8,3 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 388 (M<+>) ;3) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3- (trifluormetyl)pyrazol ;Smp.: 210-212°C ;IR (Nujol) : 3150, 1605, 1520, 1505 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 3,26 (3H, s) , 7,3-7,6 (7H,_m), 7,96 ;(2H, d, J=8,3Hz), ;Massespektrum (m/z) : 384 (M<+>) ;Eksempel 12 ;En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre (6,4 g) og tionylklorid (3 0 ml) i tetrahydrofuran (60 ml) ble tilbakeløsbehandlet i 1 time og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karbonylklorid. ;En oppløsning av dietylmalonat (3,46 g) og etanol (1,96 ml) i eter (19,6 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av magnesium (518 mg), etanol (0,785 ml) og karbontetraklorid (1,18 ml) i eter (19,6 ml) under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 100 minutter og tilbakeløpsbehandlet i 25 minutter. En oppløsning av det ovenfor oppnådde syreklorid i tetrahydrofuran (24 ml) ble porsjonsvis tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 85 minutter og tilbakeløpsbehandlet i 70 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over i 10% svovelsyre (160 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk for å gi 3-bis(etoksykarbonyl)-acetyl-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol. ;En blanding av svovelsyre (3,9 ml), eddiksyre (23,6 ml) og vann (19,6 ml) ble tilsatt til 3-bis(etoksykarbonyl)acetyl-1-(4-fluorfenyl)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer og konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og oppløsningen vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (150 g) under eluering med en blanding av kloroform og etylacetat (3:1) for å gi blekbrune krystaller av 3-acetyl-l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol (4,2 g). ;Smp.: 207-209°C ;IR (Nujol) : 1690, 1600, 1515 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 5): 2,57 (3H, s) , 3,25 (3H, s) , 7,2-8,0 ;(9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 358 (M<+>) ;Eksempel 13 ;En blanding av 3-acetyl-l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulf onyl)fenyl]pyrazol (1,1 g), thallium(III)nitrat-trihydrat (1,6 g) og perklorsyre (70%; 3,3 ml) i metanol (16 ml) og dioksan (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet fortynnet med kloroform, vasket"med vann, tørket og konsentrert. Residuet (1,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (100 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (2:1) for å gi blekbrune krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-3-(metoksyacetyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol (0,13 g). ;Smp.: 151-154°C ;IR (Nujol) : 1705, 1600, 1510 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 6): 3,25 (3H, s) , 3,39 (3H, s) , 4,81 ;(2H, s), 7,2-8,0 (9H, m) ;De følgende forbindelser (Eksempel 14-1) til 14-26)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 1. ;Eksempel 14 ;1) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3- (trifluormetyl)pyrazol. ;IR (Film) : 1605, 1515, 1500 cm"<1>;NMR (CDC13, 6): 2,48 (3H, s), 6,72 (1H, s), 7,0-7,4 ;(8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 352 (M<+>) ;2) Etyl 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-karboksylat-hydroklorid. ;Smp. : 181-186°C ;IR (Nujol) : 1720, 1630, 1600, 1510 cm-<1>;NMR (DMSO-d6, 6) : 1,34 (3H, t, J=7Hz) , 2,51 (3H, s) , ;4,37 (2H, q, J=7Hz), 7,21 (1H, s), 7,33 (4H, s), ;7,72 (2H, d, J=5Hz), 8,85 <2H, d, J=5Hz) Massespektrum (m/z) : 33 9 (M<+>) 3) Etyl 1-(2-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3-karboksylat. IR (Film) : 1725, 1600, 1510 cm"<1 >NMR (CDC13, 5): 1,39 (3H, t, J=7Hz) , 2,42 (3H, s) , 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,6 (9H, m) 4) Etyl 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]pyrazol-3-karboksylat. IR (Film) : 1720, 1605, 1515 cm"<1 >NMR (CDC13, 6): 1,40 (3H, t, J=7Hz) , 2,42 (3H, s) , 4.43 (2H, q, J=7Hz), 6,7-7,8 (8H, m) 5) Etyl 1-(3-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio) fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. IR (Film) : 1720, 1605, 1490 cm"<1 >NMR (CDCI3, 6): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,5 (9H, m) 6) Etyl 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-fenylpyrazol-3-karboksylat. IR (Film) : 1705, 1600, 1560, 1500 cm"<1 >NMR (CDCI3, 6): 1,40 (3H, t, J=7Hz) , 2,45 (3H, s) , 4,42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,5 (10H, m) 7) Etyl 1-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. IR (Film) : 1720, 1605, 1510 cm"<1 >NMR (CDCI3, 6): 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,47 (3H, s) , 3,86 (3H, s), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 6,8-7,4 (9H, m) 8) Etyl 1-(4-metylfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. ;IR (Film) : 1720, 1605, 1520 cm"<1>;NMR (CDCI3, 5): 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,37 (3H, s) , ;2,47 (3H, s), 4,45 (2H, q, J=7Hz), 7,00 (1H, s), ;7,0-7,4 (8H, m) 9) Etyl 5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. ;Smp. : 95-96,5°C ;IR (Nujol) : 1710, 1610, 1545, 1495 cm'<1>;NMR (CDC13, 3): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 2,49 (3H, s) , ;4,45 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,3 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 356 (M<+>) ;10) Etyl 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)-pyrazol-3-karboksylat. Smp. : 157-159°C IR (Nujol) : 1695, 1655, 1590, 1510 cm'<1 >Massespektrum (m/z) : 383 (M<+>) 11) Etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[5-(metyltio)-2-tienyl] - pyrazol-3-karboksylat. IR" (Film) : 1720, 1600, 1510 cm"<1 >NMR (CDCI3, a): 1,39 (3H, t, J=7Hz), 2,44 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6,6-7,4 (7H, m) 12) Etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(formylamino)fenyl] - pyrazol-3-karboksylat. Smp. : 184-188°C IR (Nujol) : 3300, 1730, 1720, 1690, 1600, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 353 (M<+>) 13) Etyl 5-[5-(metyltio)-2-tienyl]-1-(4-nitrofenyl) - pyrazol-3-karboksylat. IR (Film) : 1725, 1600, 1525, 1500 cm"<1 >14) Etyl 1-(4-nitrofenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 147-149°C ;IR (Nujol) : 1715, 1595, 1525, 1500 cm"<1>;NMR (CDCI3, a): 1,43 (3H, t, J=7Hz), 2,39 (3H, s), ;4.43 (2H, q, J=7Hz), 6,9-8,3 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 351 (M<+>) ;15) Etyl 5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-nitrofenyl)pyrazol-3-karboksylat. Smp.: 161-162°C IR (Nujol) : 1710, 1615, 1595, 1525, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 367 (M<+>) 16) Etyl 5-(4-acetylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 220-222°C ;IR (Nujol) : 1710, 1610, 1510 cm"<1>;Massespektrum (m/z) : 352 (M<+>) ;17) Etyl 5-[3,5-di(t-butyl)-4-hydroksyfenyl] -1-(4-fluor-fenyl) pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 173-174°C ;IR (Nujol) : 3550, 1730, 1605, 1510 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 6) : 1,25 (18H, s), 1,31 (3H, t, J=8Hz), ;4,32 (2H, q, J=8Hz), 6,96 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,2-7,5 (4H, m) ;Massespektrum (m/z) : 438 (M<+>) ;18) Etyl 1-(2, 5-difluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 81-84°C ;IR (Nujol) : 1730, 1600, 1510 cnf<1>;NMR (CDC13, 6): 1,43 (3H, t, J=7Hz), 2,47 (3H, s), ;4,46 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,4 (8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 374 (M<+>) ;19) Etyl 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(2-nitrofenyl)-pyrazol-3 -karboksylat. ;Smp.: 155-157°C ;IR (Nujol) : 1715, 1605, 1535 cm"<1>;NMR (CDCI3, 5): 1,41 (3H, t, J=7Hz) , 2,45 (3H, s) , 4,44 ;(2H, q, J=7Hz), 7,0-8,1 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 383 (M<+>) ;20) Etyl 1-(4-fluor-2-nitrofenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. ;IR (Film) : 1725, 1590, 1545, 1510 cm'<1>;NMR (CDC13, 5): 1,41 (3H, t, J=7Hz) ,. 2,46 (3H, s) , ;4,36 (2H, q, J=7Hz), 6,9-8,0 (8.H, m) ;Massespektrum (m/z) : 401 (M<+>) ;21) 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)-3-(trifluormetyl)pyrazol ;Smp.: 163-164°C ;IR (Nujol) : 1600, 1525 cm"<1>;22) 3-(fluormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol. IR (Film) : 1600, 1515 cm"<1 >NMR (CDCI3, 6): 2,44 (3H, s), 5,14 (1H, s), 5,67 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,8-7,3 (8H, m) Massespektrum (m/z): 316 (M<+>) 23) 3-(fluormetyl)-5-[4-(metyltio)fenyl] -1-(4-nitrofenyl)pyrazol. Smp.: 165-167°C IR (Nujol) : 1600, 1520, 1500 cm"<1 >NMR (CDCI3, 6): 2,50 (3H, s), 5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,64 (1H, a), 7,1-8,3 (8H, m) Massespektrum (m/z) : 343 (M<+>) 24) 3-(difluormetyl)-1-(4-nitrofenyl)-5-[4-(metyltio) fenyl]pyrazol. ;Smp. : 124-12 9°C ;IR (Nujol) : 1600, 1520 cm"<1>;NMR (CDCI3, 6): 2,50 (3H, s) , 6,5-8,5 (10H, m) Massespektrum (m/z) : 361 (M<+>) 25) 3-(difluormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol. ;Smp.: 70-71°C ;IR (Nujol) : 1600, 1520 cm-<1>;NMR (CDCI3, 6): 2,48 (3H, s) , 6,7-7,4 (10H, m) Massespektrum (m/z) : 334 (M<+>) 26) Etyl 1-(2-klorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. ;Smp. : 119-120°C ;IR (Nujol) : 1715, 1605 cm-<1>;NMR (CDC13, 6): 1,42 (3H, t, J=7Hz) , 2,45 (3H, s) , ;4,45 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,6 (9H, m) ;Massespektrum (m/z): 372 (M<+>) , 344 ;De følgende forbindelser (Eksempel 15-1) til 15-29)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 6. ;Eksempel 15 ;1) 1-(4-fluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-5-karbonitril. Smp. : 200-202°C IR (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6): 3,28 (3H, s) , 7,4-8,3 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 341 (M<+>) 2) 1-(4-fluorfenyl)-5 - [4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karbonitril. ;Smp. : 106-107°C ;IR (Nujol) : 2250, 1600, 1510 cm"<1>;NMR (CDCI3, 6): 2,48 (3H, s) , 6,84 (1H, s) , ;7,0-7,4 (8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 309 (M<+>) ;3) 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 194-195°C ;IR (Nujol) : 2250, 1585, 1500 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 5): 3,27 (3H, s) , 7,3-8,1 (7H, m) , ;8,70 (2H, d, J=5Hz) ;Massespektrum (m/z) : 324 (M<+>) ;4) 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-karbonitril-hydroklorid. ;Smp.: 185-188°C ;IR (Nujol): 2350, 2250, 2120, 2020, 1630, 1510 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6): 2,50 (3H, s) , 7,1-7,6 (7H, m) , ;8,75 (2H, d, J=6Hz) ;Massespektrum (m/z) : 292 (M<+>) ;5) 1-(2-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. ;Smp. : 147-148°C ;IR (Nujol) : 2250, 1600, 1500 cm"<1>;NMR (CDC13, 6): 3,07 (3H, s) , 7,00 (1H, s) , ;7,0-8,0 (8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 341 (M<+>) ;6) 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 129-130°C ;IR (Nujol) : 2250, 1610, 1520 cm"<1>;NMR (CDCI3, 6): 3,08 (3H, s), 6,8-8,0 (8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 359 (M<+>) ;7) 1-(3-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 167-168°C IR (Nujol) : 2250, 1600, 1495 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, 6): 3,26 (3H, s) , 7,2-8,0 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 341 (M<+>) 8) 5-(4-metylsulfonyl)fenyl]-1-fenyl-pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 179-180°C IR (Nujol): 2250, 1600, 1500 cm'<1 >NMR (DMSO-ds, 6): 3,25 (3H, s) , 7,3-8,0 (10H, m) Massespektrum (m/z) : 323 (M<+>) 9) 1-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 153-154°C ;IR (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm"<1>;NMR (DMSO-ds, 6): 3,25 (3H, s) , 3,80 (3H, s) , 7,0-8,0 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 3 53 (M<T>) ;10) 1- (4-metylfenyl) -5- [4- (metylsulfonyl) fenyl] - pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 210-211°C ;IR (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm"<1>;NMR (CDC13, 6): 2,41 (3H, s) , 3,08 (3H, s) , ;6,96 (1H, s), 7,1-8,0 (8H, m) 11) 5- (4-fluorfenyl)-1-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-kafbonitril. ;Smp.: 82-83°C ;IR (Nujol): 2250, 1610, 1545, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 309 (M<+>) ;12) 5- [4-(metyltio)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 165-166°C IR (Nujol) : 2250, 1600, 1520, 1480 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 336 (M<+>) 13) 1- (4-fluorfenyl)-5-[5-(metyltio)-2-tienyl] - pyrazol-3-karbonitril. IR (Film); 2250, 1600, 1510 cm"<1 >14) 5- [5-(metyltio)-2-tienyl]-1-(4-nitrofenyl) - pyrazol-3-karbonitril. IR (Film) : 2250, 1600, 1525, 1500 cm"<1 >15) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(N-formylmetylamino)fenyl] - pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 147-148°C ;IR (Nujol) : 2250, 1675, 1615, 1510 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 6): 3,19 (3H, s) , 7,2-7,7 (9H, m) ,, ;8,64 (1H, s) ;Massespektrum (m/z): 320 ;16) 5-[4-(acetamido)fenyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 96-98°C ;IR (Nujol) : 3340, 2250, 1670, 1600, 1535, 1510 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 5): 2,04 (3H, s) , 7,1-7,6 (9H,_m) ;10,10 (1H, s) ;Massespektrum (m/z) : 320 (M<+>) ;17) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-(4-tolyl)-pyrazol-3-karbonitril. IR (Film) : 2250, 1680, 1610, 1515 cm-<1 >NMR (CDC13, 5) : 2,38 (3H, s) , 3,33 (3H, s) , 6,8-7,4 (9H, m), 8,55 (1H, s) 18) 1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 122-123°C IR (Nujol) : 2250, 1610, 1500 cm'<1 >NMR (CDCI3, 5): 3,82 (3H, s), 6,8-7,4 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 293 (M<+>) 19) 5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-nitrofenyl)pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 125-126°C IR (Nujol) : 2250, 1615, 1600, 1520, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 320 (M<+>) 20) 1,5-bis(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-karbonitril. ;Smp. : 79-80°C ;IR (Nujol) : 2250, 1610, 1515 cm"<1>;NMR (CDCI3, 6): 3,81 (3H, s) , 3,83 (3H, s) , ;6,7-7,3 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 305 (M<+>) ;21) 5-(4-cyanofenyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 154-156°C ;IR (Nujol) : 2250, 2230, 1615, 1510 cm'<1>;NMR (CDCI3, 5): 6,96 (1H, s) , 7,0-7,7 (8H, m) , Massespektrum (m/z): 288 (M<+>) ;22) 5-[3,5-di(t-butyl)-4-hydroksyfenyl]-1-(4-fluor-fenyl) pyrazol-3 -karbonitril . Smp.: 189-190°C ;IR (Nujol) : 3600, 2250, 1600, 1500 cm"<1>;NMR (DMSO-d6, 5): 1,24 (18H, s) , 6,96 (2H, s) , ;7,3-7,5 (5H, m) ;Massespektrum (m/z) : 391 (M<+>) , 376 ;23) 1-(2-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 76-77°C ;IR (Nujol) : 2250, 1600, 1505 cm"<1>;NMR (CDCI3, 6): 2,46 (3H, s), 6,87 (1H, s), ;7,0-7,0 (8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 309 (M<+>) ;24) 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 74-75°C ;IR (Nujol) : 2250, 1600, 1520 cm-<1>;NMR (CDCI3, 6): 2,47 (3H, s), 6,8-7,6 (8H, m) Massespektrum (m/z): 327 (M<+>) ;25) 1-(2,5-difluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. IR (Film) : 2250, 1625, 1600, 1510 cm"<1 >26) 1- [4- (N-formylmetylamino) fenyl] -5- [4- (metyltio) - fenyl]pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 132-134°C IR (Nujol) : 2250, 1670, 1600, 1515 cm"<1 >Massespektrum (m/z): 348 (M<+>) 27) 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(2-nitrofenyl)pyrazol-3-karbonitril. IR (Film) : 2250, 1605, 1535 cm"<1 >28) 1-(4-fluor-2-nitrofenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. IR (Film) : 2250, 1590, 1550, 1510 cm"<1 >29) I-(2-klorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 124-125°C ;IR (Nujol) : 2250, 1600 cm"<1>;NMR (CDC13, 6): 2,45 (3H, s) , 6,88 (1H, s) , ;7,0-7,5"(8H, m) ;Massespektrum (m/z) : 325 (M<+>) ;Eksempel 16 ;En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-amin (3 g) , kobber(II)klorid (1,6 g) og t-butylnitritt (1,14 g) i acetonitril (50 ml) og dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet tilsatt etylacetat og vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med fortynnet saltsyre, tørket og konsentrert. Det oljeaktige residuum (3,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (40 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (10:1) for å gi en brun olje av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol (1,4 g). ;IR (Film) : 1600, 1510 cm"<1>;NMR (CDCI3, 3): 2,48 (3H, s) , 6,48 (1H, d, J=l,8Hz), ;6,9-7,4 (8H, m), 7,70 (1H, d, J=l,8Hz), ;Massespektrum (m/z) : 284 (M<+>) ;De følgende forbindelser (Eksempel 17-1) til 17-30)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 2. ;Eksempel 17 ;1) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]- ;pyrazol ;Smp.: 110-112°C ;IR (Nujol) : 1600, 1515 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 5): 3,25 (3H, s) , 6,83 (1H, d, J=l,9Hz), ;7,2-8,0 (9H, m) ;Massespektrum (m/z): 316 (M<+>) ;2) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. ;Smp. : 197°C ;IR (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm"<1 >3) Etyl 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-pyridyl)-pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 195-199°C ;IR (Nujol) : 1715, 1585, 1500 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 1,33 (3H, t, J=7Hz) , 3,28 (3H, s) , ;4,37 (2H, q, J=7Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,62 ;(2H, d, J=8,5Hz), 7,97 (2H, d, J=8,5Hz), ;8,68 (2H, bred s) ;Massespektrum (m/z) : 371 (M<+>) ;4) Etyl 1-(2-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 165-167°C ;IR (Nujol) : 1725, 1600, 1500 cm"<1>;NMR (CDC13, 5): 1,43 (3H, t, J=7Hz), 3,06 (3H, s), ;4,47 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,9 (9H, m) ;Massespektrum (m/z) : 388 (M+) , 316 ;5) Etyl 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 184-185°C ;IR (Nujol) : 1730, 1605, 1520 cm"<1>;NMR (CDCI3, 5) : 1,40 (3H, t, J=7Hz) , 3,07 (3H, s) , ;4,47 (2H, q, J=7Hz), 6,8-8,0 (8H, m) ;Massespektrum (m/z): 406 (M<+>) ;6) Etyl 1-(3-fluorfen<y>l)-5-[4-(met<y>lsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 110-112°C ;IR (Nujol) : 1720, 1605, 1490 cm"<1>;NMR (CDC13, 6): 1,43 (3H, t, J=7Hz) , 3,09 (3H, s) , ;4,47 (2H, q, J=7Hz), 7,0-8,1 (1H, m) ;Massespektrum (m/z) : 388 (M<+>) ;7) Etyl 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-fenylpyrazol-3-karboksylat. IR (Film) : 1720, 1600, 1500 cm'<1 >8) Etyl 1-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 122-125°C ;IR (Nujol) : 1715, 1610, 1590, 1515 cm"<1>;Massespektrum (m/z): 400 (M<+>) ;9) Etyl 1- (4-metylfenyl) -5- [4- (metylsulfonyl) fenyl] - pyrazol-3-karboksylat. ;Smp.: 149-151°C ;IR (Nujol) : 1720, 1600, 1520 cm"<1>;Massespektrum (m/z) : 384 (M<+>) ;10) 5-[4-metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)-pyrazol-3-karbonitril. Smp. : 199-200°C IR (Nujol) : 2250, 1600, 1530, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 368 (M<+>) 11) 1-(4-fluorfenyl)-5-[5-(metylsulfonyl)-2-tienyl]-pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 131-132°C ;IR (Nujol) : 2250, 1510 cm"<1>;NMR (DMS0-d6< 5): 3,35 (3H, s) , 7,3-7,8 (7H, m) Massespektrum (m/z) : 347 (M<+>) ;12) 5-[5-(metylsulfonyl)-2-tienyl]-1-(4-nitrofenyl)-pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 98-106°C IR (Nujol) : 2250, 1615, 1595, 1530 cm"<1 >Massespektrum (m/z): 374 (M<+>) 13) 1-(2,5-difluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 139-140°C IR (Nujol) : 2250, 1620, 1605, 1505 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, 6): 3,26 (3H, s) , 7,4-8,0 (8H, m) Massespektrum (m/z) : 359 (M<+>) 14) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 170-173°C ;IR (Nujol) : 2250, 1610, 1520 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 3,23 (3H, s), 3,26 (3H, s), 7,4-8,0 ;(9H, m), 8,68 (1H, s) ;Massespektrum (m/z) : 380 (M<+>) ;15) 5- [4- (metylsulfonyl) fenyl] -1- (2-nitrofenyl) - pyrazol-3-karbonitril. ;Smp.: 123-125°C ;IR (Nujol) : 2250, 1605, 1535 cm"<1>;Massespektrum (m/z) : 368 (M<+>) ;16) 1-(4-fluor-2-nitrofenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 191-193°C IR (Nujol) : 2250, 1600, 1545, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z): 386 (M<+>) 17) 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)-3-(trifluormetyl)pyrazol. ;Smp.: 163-164°C ;IR (Nujol) : 1600, 1535 cm"<1>;Massespektrum (m/z) : 411 (M<+>) ;18) 3-brom-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol. ;Smp.: 185-186°C ;IR (Nujol) : 1600, 1515 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 3,24 (3H, s) , 7,03 (1H, s)±;7,2-8,0 (8H, m) ;Massespektrum (m/z): 3 96, 3 94 ;19) N-cyklopropyl-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl) - fenyl]pyrazol-3-karboksamid. ;Smp. : 185-186°C ;IR (Nujol) : 3350, 1660, 1605, 1545, 1535, 1510 cm"<1 >NMR (CDC13, 6): 0,6-1,0 (4H, m) , 2,8-3,0 (1H, m) , ;3,08 (3H, s) , 7,0-7,5 (8H, m) , 7,90 (2H, d, J=8Hz) ;Massespektrum (m/z) : 3 99 (M<+>) ;20) Etyl 5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-[4-nitrofenyl] - pyrazol-3-karboksylat. Smp. : 209-210°C IR (Nujol) : 1710, 1600, 1525 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, 6): 1,33 (3H, t, J=7Hz) , 3,26 (3H, s) , 4,37 (2H, q, J=7Hz), 7,36 (1H, s), 7,5-8,4 (8H, m) Massespektrum (m/z) : 415 (M<+>) 21) 3-(fluormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol. ;Smp.: 166-167°C ;IR (Nujol) : 1600, 1515 cm"<1>;NMR (DMS0-d6, 6): 3,25 (3H, s) , 5,35 (1H, s) , ;5,59 (1H, s), 6,9-8,0 (8H, m) ;Massespektrum (m/z): 348 ;22) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-pyrazol-metylacetat. ;Smp.: 102-103°C ;IR (Nujol) : 1740, 1720, 1600, 1515 cm"<1>;NMR (CDCI3, 6) : 2,14 (3H, s) , 3,07 (3H, s) , 5,10 ;(2H, s), 6,66 (1H, s), 7,0-8,0 (8H, m) Massespektrum (m/z) : 388 (M*) , 345 23) 3-(klormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol.
Smp.: 155-156°C
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5) : 3,25 (3H, s) , 4,82 (2H, s) ,
6,91 (1H, s), 7,2-8,0 (8H, m)
Massespektrum (m/z): 364 (M<+>)
24) 3-(fluormetyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)pyrazol.
Smp.: 152-153°C
IR (Nujol) : 1600, 1525 cm'<1>
Massespektrum (m/z) : 3 75 (M<+>)
25) 3-(difluormetyl)-1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol.
Smp.: 175-176°C
IR (Nujol) : 3430, 1615, 1540 cm"<1>
NMR (CDCI3, a): 2,72 (3H, s) , 3,07 (3H, s) ,
3,97 (1H, s), 6,5-8,1 (10H, m)
Massespektrum (m/z): 377 (M<+>)
26) 3-(difluormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulf onyl) fenyl]pyrazol.
Smp.: 190-191°C
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm"<1>
NMR (CDCI3, 3): 3,08 (3H, s), 6,5-8,0 (10H, m) Massespektrum (m/z) : 366 (M<+>) 27) 4-brom-l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol.
Smp.: 169-170°C
IR (Nujol) : 1600, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3, a): 3,10 (3H, s) , 7,0-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z): 396, 394
28) N-fenyl-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 232-233°C
IR (Nujol) : 3350, 1680, 1595, 1535., 1505 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 3,26 (3H, s) , 7,0-8,0 (14H, m) ,
10,26 (1H, s)
Massespektrum (m/z): 435
29) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)pyrazol.
Smp. : 229-230°C
IR (Nujol) : 1615, 1515, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, a): 1,77-2,07 (4H, m) , 3,00 (3H, s) ,
3,67 (2H, t, J=6Hz), 3,97 (2H, t, J=6Hz),
6,9-7,5 (7H, m), 7,87 (2H, d, J=8Hz)
Massespektrum (m/z) : 413 (M<+>)
30) 1-(2-klorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]- pyrazol-3-karbonitril.
Smp.: 151-152°C
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1545, 1490 cm"<1>
NMR (CDCI3, a): 3,05 (3H, s) , 7,02 (1H, s) ,
7,3-8,0 (8H, m)
Massespektrum (m/z) : 357 (M<+>)
Eksempel 18
En blanding av etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat (3,6 g) og kaliumhydroksyd (2 g) i metanol (50 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble oppløst i vann og vasket med kloroform. Det vandige lag ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Det oppnådde residuum ble omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksylsyre
(2 g) .
Smp.: 199-200°C
IR (Nujol) : 3550, 3300, 2500, 1710, 1680, 1600, 1515 cm'<1 >Massespektrum (m/z): 328 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 19-1) til 19-11)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i_Eksempel 18.
Eksempel 19
1) 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-karboksylsyre.
Smp.: 270-271°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 1690, 1610, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 3,28 (3H, s) , 7,2-8,0 (7H, m) ,
8,66 (2H, bred s), 13,25 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 343 (M<+>)
2) 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-karboksylsyre. Smp.: 225-227°C IR (Nujol) : 3400, 2400, 1700, 1600, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 311 (M<+>) 3) 1-(2-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre.
Smp.: 228-229°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1500 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 3,25 (3H, s) , 7,22 (1H, s) ,
7,3-8,0 (8H, m), 13,17 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 360 (M<+>)
4) 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre.
Smp.: 231-233°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1515 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 3,25 (3H, s) , 7,3-8,0 (8H, m)
13,20 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 378 (M<+>)
5) 1-(3-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre. IR (Nujol) : 2630, 1705, 1600, 1490 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, å) : 3,26 (3H, s) , 7,1-8,0 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 360 (M<+>) 6) 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-fenylpyrazol-3-karboksylsyre. Smp.: 203-205°C IR (Nujol) : 2625, 1700, 1600, 1495 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 342 (M<+>) 7) 1-(4-(metoksyfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre. Smp.: 197-199°C IR (Nujol) : 1700, 1600, 1515 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 372 (M<+>) 8) 1- (4-metylfenyl) - 5- [4- (metylsulfonyl) fenyl] - pyrazol-3-karboksylsyre. Smp.: 185-187°C IR (Nujol) : 2600, 1700, 1600, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z): 356 (M<+>) 9) 5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre. Smp.: 176-178°C IR (Nujol) : 3500, 1680, 1610, 1545, 1490 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 328 (M<+>) 10) 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)pyrazol-3 -karboksylsyre.
Smp.: 188-189°C
IR (Nujol) : 1690, 1595, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 355 (M<+>)
11) 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-
pyrazol-3-karboksylsyre.
Smp.: 188-190°C
IR (Nujol) : 3300, 2500, 1705, 1680, 1600, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 346 (M<+>)
Eksempel 20
En blanding av etyl 1-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksylat (2 g) og hydrogenjodidsyre (57%, 5 ml) i eddiksyre (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet utgnidd i en vandig oppløsning av natriumbisulfitt, hvilket førte til et pulver. Dette rå pulveret ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (80 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol for å gi et pulver av 1-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksylsyre (0,86 g).
Smp.: 233-236°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3550, 3250, 1700, 1600, 1515 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 358 (M<+>)
Eksempel 21
En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksylsyre (13,5 g) og tionylklorid (10 ml) i diklormetan (30 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Blandingen ble konsentrert til en olje av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karbonylklorid.
IR (Film) : 1760, 1605, 1510 cm"<1>
En oppløsning av kloridet ovenfor i tetrahydrofuran (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en blanding av 28% ammoniakkvann og tetrahydrofuran (50 ml) ved 5 til 10°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd med vann for å gi krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksamid (11,2 g) .
Smp.: 180-181°C
IR (Nujol) : 3500, 3425, 1670, 1600, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13, 6): 2,48 (3H, s) , 5,70 (1H, s) , 6,87
(1H, s) , 7,0-7,4 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 327 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 22-1) til 22-13)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 21.
Eksempel 22
1) 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-karboksamid.
Smp. : 286-288°C
IR (Nujol) : 3550, 3300, 3200, 1690, 1595, 1500 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 3,28 (3H, s) , 7,18 {1H, s) ,
7,3-8,0 (8H, m), 8,66 (2H, d, J=5Hz)
Massespektrum (m/z) : 342 (M<+>)
2) 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(4-pyridyl)pyrazol-3-karboksamid. Smp. : 213-215°C IR (Nujol) : 3360, 3150, 1680, 1595 cm-<1 >3) 1- (2-f luorfenyl) -5- [4- (metylsulf onyl) f enyl] - pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 198-199°C
IR (Nujol) : 3500, 3150, 1690, 1600, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13, 6): 3,06 (3H, s), 5,68 (1H, s),
6,86 (1H, s), 7,1-7,9 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 359 (M<+>)
4) 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid.
Smp. : 213-214°C
IR (Nujol) : 3440, 3150, 1685, 1610, 1520 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5) : 3,25 (3H, s) , 7,23 (1H, s) , 7,3-8,0
(7H, m)
Massespektrum (m/z) : 377 (M<+>)
5) 1-(3-fluorfenyl)-5- [4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid.
Smp. : 217-218°C
IR (Nujol) : 3460, 3220, 1680, 1600, 1490 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 3,26 (3H, s) , 7,1-8,0 (11H, m) Massespektrum (m/z) : 359 (M<+>) 6) 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-l-fenylpyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 265-266°C
IR (Nujol) : 3475, 3200, 1680, 1600, 1495 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5): 3,24 (3H, s), 7,16 (1H, s),
7,3-8,0 (11H, m)
Massespektrum (m/z) : 341 (M<+>)
7) 1-(4-metoksyfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 178-179°C
IR (Nujol) : 3480, 3310, 3230, 1675, 1590, 1515 cm"<1 >NMR (DMS0-ds, 6): 3,24 (3H, s), 3,79 (3H, s),
6,9-8,0 (11H, m)
Massespektrum (m/z) : 371 (M<+>)
8) 1-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid. Smp.: 269-271°C IR (Nujol) : 3550, 3460, 3200, 1680, 1600, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 357 (M<+>) 9) 1- (4-metylfenyl) -5- [4- (metylsulfonyl) fenyl] - pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 125-130°C
IR (Nujol) : 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cm"<1>
NMR (DMSO-ds, 6): 2,35 (3H, s) , 3,24 (3H, s) ,
7,1-8,0 (11H, m)
Massespektrum (m/z) : 355 (M<+>)
10) 5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 157-159°C
IR (Nujol): 3460, 3270, 1670, 1610, 1595, 1545, 1495 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 327 (M<+>) 11) 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 192-194°C
IR (Nujol) : 3480, 3150, 1690, 1610, 1595, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 354 (M<+>)
12) 1-(4-fluorfenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 183-186°C
IR (Nujol) : 3500, 3350, 3300, 1685, 1610, 1510 cm-<1>
NMR (DMS0-d6, 6): 2,29 (3H, s) , 6,8-7,5 {9H, m) ,
7,68 (2H, s)
Massespektrum (m/z) : 295 (M<+>)
13) 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 171-173°C
IR (Nujol) : 3440, 3200, 1665, 1600, 1515 cm-<1>
Massespektrum (m/z) : 345 (M<+>)
Eksempel 23
En blanding av 1-(4-hydroksyfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karboksamid (1,3 g) og metansulfonylklorid
(2,5 g) i pyridin (20 ml) ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, hvorpå fortynnet saltsyre og etylacetat ble tilsatt til residuet. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (20:1) for å gi krystaller av 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-[4-(metylsulfonyloksy)fenyl]pyrazol-3-karbonitril (0,79 g).
Smp.: 195-196°C
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1510 cm'<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 3,10 (3H, s) , 3,45 (3H, s) ,
7,4-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 417 (M<+>)
Eksempel 24
En oppløsning av natriumperjodat (0,7 g) i vann (5 ml) ble tilsatt til en is-avkjølt oppløsning av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karbonitril (0,6 g) i metanol (50 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet konsentrert. Det oppnådde residuum ble oppløst i etylacetat og vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt og vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert til et oljeaktig residuum (0,6 g). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (13 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (50:1). Det rensede produkt ble krystallisert fra en blanding av heksan og etanol for å gi krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]pyrazol-3-karbonitril (0,45 g).
Smp.: 104-105°C
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1515 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 2,76 (3H, s) , 6,94 (1H, s) ;
7,0-7,7 (8H, m)
Massespektrum (m/z) : 325 (M<+>) , 310
Eksempel 25
En blanding av 5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril (0,75 g) og 30% hydrogenperoksyd-oppløsning (1,4 ml) i eddiksyre (10 ml) ble omrørt ved 50°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller av 5-(4-fluorfenyl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karbonitril (0,66 g).
Smp.: 162-163°C
IR (Nujol): 3140, 2250, 1610, 1595, 1500 cm-<1>
NMR (CDCI3, 5): 3,09 (3H, s) , 6,89 (1H, s) ,
7,0-8,0 (8H, m)
Massespektrum (m/z) : 341 (M<+>)
Eksempel 2 6
En blanding av 5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)-pyrazol-3-karbonitril (1,1 g), jernpulver (1,1 g) og ammoniumklorid (0,11 g) i etanol (20 ml) og vann (7 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet frafiltrert, vasket med vann og oppløst i varm etylacetat. Oppløsningen ble filtrert og filtratet konsentrert. Det oppnådde residuum ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi krystaller av 1-(4-aminofenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karbonitril (0,83 g).
Smp.: 228-229°C
IR (Nujol): 3480, 3400, 3150, 2250, 1645, 1605, 1520 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, 3): 3,25 (3H, s) , 5,57 (2H, s) ,
6,5-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 338 (M<+>)
Eksempel 27
En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-amin (0,7 g) og eddiksyre-anhydrid (0,22 ml) i diklormetan (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (15 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (2:1). Det ønskede produkt (0,63 g) ble omkrystallisert fra etanol for å gi blekbrune krystaller av N-{l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-pyrazolyl}acetamid
(0,52 g)
Smp.: 203-205°C
IR (Nujol) : 3350, 1690, 1580, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 2,05 (3H, s) , 3,21 (3H, s) ,
6,98 (1H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,89 (2H, d,
J=8Hz), 10,72 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 373 (M<+>) , 331
Eksempel 28
Metylklorformiat (0,163 ml) i acetonitril (0,7 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl] pyrazol-3-amin (0,7 g) og pyridin (0,171 ml) i acetonitril (6 ml) og tetrahydrofuran (7 ml) ved
-2 0°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time, fortynnet med etylacetat, vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet (0,9 g) ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og etanol for å gi blekbrune krystaller av metyl N-{l-(4-fluor-fenyl) -5- [4- (metylsulf onyl) f enyl] -3 -pyrazolyl}karbamat (0,51 g)
Smp.: 225-227°C
IR (Nujol) : 3320, 1730, 1585, 1510 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6): 3,16 (3H, s) , 3,62 (3H, s) ,
6,73 (1H, s) , 7,1-7,5 (6H, m), 7,84 (2H, d, J=8Hz) , 10,22 (1H, s)
Massespektrum (m/z): 3 89 (M<+>), 357
Eksempel 29
En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-amin (0,8 g) og metansulfonylklorid (0,224 ml) i pyridin (8 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Pyridinet ble fordampet og residuet oppløst i etylacetat, vasket med vann og fortynnet saltsyre, tørket og konsentrert. Den gjenværende olje (1,1 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(20 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (2:1). Produktet (0,74 g) ble omkrystallisert fra etanol for å gi blekbrune krystaller av N-{l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulf onyl)fenyl]-3-pyrazolyl}metansulfonamid (0,62 g).
Smp.: 186-187°C
IR (Nujol) : 3150, 1555, 1520 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 3,17 (3H, s) , 3,24 (3H, s) ,
6,55 (1H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d,
J=8,5Hz), 10,37 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 409 (M<+>)
Eksempel 3 0
En blanding av 1-(4-aminofenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril (0,7 g) og maursyre (1 ml) i formalin (37%; 5 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Kloroform ble tilsatt og blandingen vasket med vann, tørkete og konsentrert. Den gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av etylacetat og toluen (2:1). Det oppnådde produkt ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi krystaller av 1-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karbonitril (0,46 g).
Smp.: 171-172°C
IR (Nujol) : 2240, 1610, 1530 cm'<1>
Massespektrum (m/z) : 3 66 (M<+>)
Eksempel 31
En blanding av 1- (4-aminofenyl) -5- [4- (metylsulfonyl) fenyl] - pyrazol-3-karbonitril (1 g), metyljodid (0,42 g) og kaliumkarbonat (0,6 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Residuet (1,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) under eluering med kloroform for å gi krystaller av 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulf onyl) f enyl] pyrazol-3 -karbonitril (0,31 g).
Smp.: 166-168°C
IR (Nujol) : 3450, 2240, 1610, 1530 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6): 2,51 (3H, d, J=5Hz) , 3,25 (3H, s) ,
6,17 (1H, q, J=5Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Den følgende forbindelse (Eksempel 32) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 10.
Eksempel 32
1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-ylmetylamin.
IR (Film) : 3400, 3300, 1600, 1500 cm-<1>
NMR (CDC13, 6) : 1,85 (2H, s), 2,47 (3H, s), 2,96
(2H, s), 6,43 (1H, s), 7,0-7,4 (8H, m) Massespektrum (m/z): 313 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 33-1) til 33-7)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 24.
Eksempel 33
1) 1-(2-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril.
Smp.: 139-140°C
IR (Nujol) : 2250, 1600, 1500 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5): 2,73 (3H, s), 6,96 (1H, s), 7,0-7,7
(8H, m)
Massespektrum (m/z) : 325 (M<+>) , 310
2) 1-(2,4-difluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 136-137°C IR (Nujol) : 2260, 1615, 1520 cm"<1 >NMR (CDCI3, 6): 2,74 (3H, s), 6,8-7,7 (8H, m) Massespektrum (m/z) : 343 (M<+>) , 328 3) 1- [4- (N-formylmetylamino) fenyl] -5- [4- (metylsulf inyl) fenyl]pyrazol-3-karbonitril. IR (Film) : 2250, 1680, 1610, 1515 cm"<1 >4) 5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)-3-(trifluormetyl)pyrazol.
Smp.: 167-168°C
IR (Nujol) : 1600, 1530, 1495 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 3 95 (M<+>)
5) 3-(fluormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyl-
sulfinyl)fenyl]pyrazol.
Smp. : 130-131°C
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5): 2,75 (3H, s) , 5,36 (1H, s) , 5,60
(1H, s), 6,69 (1H, s), 7,0-7,7 (8H, m) - Massespektrum (m/z) : 332 (M<+>) 6) 3-(klormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]pyrazol.
Smp. : 96-97°C
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6): 2,75 (3H, s) , 4,70 (2H, s) ,
6,65 (1H, s), 7,0-7,7 (8H, m)
Massespektrum (m/z) : 348 (M<+>)
7) 3-(difluormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4- (metylsulfinyl)fenyl]pyrazol.
Smp. : 165-166°C
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6): 2,75 (3H, s) , 6,5-7,7 (10H, m) Massespektrum (m/z) : 350 (M<+>) , 335
De følgende forbindelser (Eksempel 34-1) til 34-13)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 26.
Eksempel 34
1) 1-(4-aminofenyl)-5-[5-(metylsulfonyl)-2-tienyl]-pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 200-203°C IR (Nujol) : 3500, 3420, 2250, 1620, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 344 (M<+>) 2) Etyl 1-(4-aminofenyl)-5-(4-tolyl)pyrazol-3-karboksylat.
Smp. : 174-175°C
IR (Nujol) : 3460, 3380, 1730, 1700, 1635, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 321 (M<+>)
3) 1-(4-aminofenyl)-1-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 175-177°C IR (Nujol) : 3420, 3350, 2250, 1640, 1610, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z): 290 (M<+>) _ 4) Etyl 1-(4-aminofenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksylat. Smp.: 153-155°C IR (Nujol): 3450, 3350, 3230, 1715, 1635, 1610, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 353 (M<+>) 5) 1- (2-aminofenyl) -5- [4- (metylsulfonyl) fenyl] - pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 191-192°C IR (Nujol) : 3500, 3400, 2250, 1635, 1600, 1500 cm'<1 >Massespektrum (m/z) : 338 (M<+>) 6) 1-(2-amino-4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 206-208°C IR (Nujol) : 3500, 3400, 2250, 1630, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z) ; 356 (M<+>) 7) 1-(4-aminofenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol. Smp.: 112-113°C IR (Nujol) : 3500, 3400, 1625, 1600, 1520, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 349 (M<+>) 8) 1-(4-aminofenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol. Smp.: 250-251°C IR (Nujol) : 3500, 3400, 1640, 1600, 1520, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 381 (M<+>) 9) 1-(4-aminofenyl)-5-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol. Smp.: 213-214°C IR (Nujol): 3500, 3380, 3250, 1645, 1610, 1525, 1505 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 365 (M<+>) 10) 1-(4-aminofenyl)-3-(metylsulfonyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol. Smp.: 208-210°C IR (Nujol) : 3500, 3400, 1635, 1605, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 391 (M<+>) 11) 1-(4-aminofenyl)-3- (fluormetyl)-5-[4- (metylsulfonyl)fenyl]pyrazol. Smp.: 112-116°C IR (Nujol) : 3420, 3240, 1610, 1520 cm"<1 >12) 1-(4-aminofenyl)-3-(difluormetyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol. IR (Film) : 3500, 3380, 1625, 1520 cm"<1 >13) Etyl 1-(4-aminofenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karboksylat.
Smp.: 245-247°C
IR (Nujol) : 3450, 3350, 1740, 1645, 1605, 1520 cm-<1 >NMR (DMSO-d6, 5) : 1,32 (3H, t, J=7Hz) , 3,24 (3H, s) ,
4,33 (2H, q, J=7Hz), 5,51 (2H, s), 6,5-8,0 (9H, m) Massespektrum (m/z) ; 385 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 35-1) og 35-2)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 27.
Eksempel 35
1) 5-[4-(acetamido)fenyl]-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 273-275°C
IR (Nujol) : 3500, 3200, 1670, 1600, 1550, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z): 338 (M<+>) 2) 1-(4-acetamido)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril.
Smp.: 206-207°C
IR (Nujol): 3270, 2250, 1690, 1670, 1605, 1555, 1515 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, 5): 2,07 (3H, s), 3,25 (3H, s),-
7,3-8,0 (9H, m), 10,21 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 380 (M<+>) , 338
Den følgende forbindelse (Eksempel 36) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 29.
Eksempel 3 6
1- [4-(metylsulfonylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karbonitril.
Smp.: 232-233°C
IR (Nujol): 3240, 2250, 1600, 1515 cm'<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 3,09 (3H, s) , 3,26 (3H, s) ,
7,2-8,0 (9H, m), 10,17 (1H, s)
Massespektrum (m/z): 416 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 37-1) til 37-4)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 31.
Eksempel 37
1) 1-[4-(dimetylamino)fenyl] - 5-[5-(metylsulfonyl)-2- tienyl]pyrazol-3-karbonitril.
Smp.: 168-169°C
IR (Nujol) : 2250, 1610, 1525 cm'<1>
NMR (DMSO-d6, 6) : 3,01 (6H, s) , 3,33 (3H, s) ,
6,7-7,8 (7H, m)
Massespektrum (m/z) : 372 (M<+>)
2) 1- [4-(etylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril.
Smp.: 167-168°C
IR (Nujol) : 3400, 2240, 1610, 1525 cm'<1>
NMR (CDC13, 6): 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (3H, s),
3,13 (2H, q, J=7Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 366 (M+) , 351
3) 1-[4 -(dietylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril.
Smp. : 155-156°C
IR (Nujol) : 2240, 1610, 1520 cm"<1>
NMR (CDC13, 5) : 1,18 (6H, t, J=7Hz), 3,07 (3H, s),
3,37 (4H, q, J=7Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 394 (M+) , 379
4) 3-(fluormetyl)-1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol.
Smp.: 151-153°C
IR (Nujol) : 3425, 1615, 1535 cm'<1>
NMR (CDCI3, 5) : 2,85 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (1H, s),
5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,5-8,0 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 359 (M<+>)
Eksempel 38
En blanding av etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[5-(metyltio)-2-tienyl]pyrazol-3-karboksylat (2,1 g) og natriummetoksyd (895 mg) i formamid (10 ml) ble omrørt ved 100°C i 1 time. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, hvorpå bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[5-(metyltio)-2-tienyl]pyrazol-3-karboksamid (1,6 g).
Smp. : 132-140°C
IR (Nujol) : 3500, 3300, 3200, 1700, 1665, 1600, 1510 cm'<1 >Massespektrum (m/z) : 333 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 39-1) til 39-16)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 38.
Eksempel 3 9
1) 5- [5-(metyltio)-2-tienyl]-1-(4-nitrofenyl)-pyrazol-3-karboksamid. IR (Nujol) : 3350, 3180, 1675, 1595, 1520 cm"<1 >2) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(N-formyImetylamino)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid. Smp.: 222-224°C IR (Nujol) : 3500, 3430, 3200, 1660, 1615,. 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z): 338 (M<+>) 3) 5-(4-aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboksamid. Smp. : 195-199°C IR (Nujol): 3500, 3360, 3200, 1675, 1630, 1610, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 296 (M<+>) 4) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-(4-tolyl)-pyrazol-3-karboksamid. Smp.: 202-206° IR (Nujol) : 3400, 3200, 1665, 1610, 1520 cm'<1 >Massespektrum (m/z) : 334 (M<+>) 5) 1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 136-142°C
IR (Nujol): 3500, 3350, 3200, 1705, 1690, 1665, 1610,
1510 cm'<1>
Massespektrum (m/z): 311 (M+)
6) 5-(4-metoksyfenyl)-1-(4-nitrofenyl)pyrazol-3-karboksamid.
Smp. : 200-202°C
IR (Nujol) : 3400, 3170, 1680, 1610, 1595, 1520 cm'<1 >Massespektrum (m/z) : 338 (M<+>)
7) 1,5-bis(4-metoksyfenyl)pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 13 0-131°C
IR (Nujol): 3450, 3300, 3250, 1675, 1660, 1610, 1515 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 6): 3,75 (3H, s) , 3,78 (3H, s) ,
6,7-7,6 (11H, m) Massespektrum (m/z) : 323 (M"<1>) 8) 5-(4-acetylfenyl)-1- (4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboksamid.
Smp. : >3 00°C
IR (Nujol) : 3500, 3420, 1675, 1590, 1510 cm"<1>
9) 5-(4-cyanofenyl)-1- (4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboksamid. Smp.: 181-185°C IR (Nujol): 3500, 3350, 2240, 1660, 1600, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z) ; 3 06 (M<+>) 10) 1-(2-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksamid. Smp.: 140-146°C IR (Nujol) : 3400, 3300, 1670, 1600, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 327 (M<+>) 11) 1-(2,5-difluorfenyl)-5- [4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid. Smp.: 185-187°C IR (Nujol) : 3450, 3300, 3150, 1690, 1610, 1510 cm"<1 >NMR (DMS0-ds, 5): 2,46 (3H, s), 7,0-7,8 (10H, m) Massespektrum (m/z) : 345 (M<+>) 12) l-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-[4-(metyltio)-fenyl]pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 183-189°C
IR (Nujol) : 3350, 3200, 1670, 1655, 1605, 1520 cm"<1 >NMR (DMS0-d6, 5): 2,47 (3H, s) , 3,23 (3H, s) ;
6,9-7,7 (11H, m), 8,65 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 366 (M<+>)
13) 5-[4-(metyltio)fenyl]-1-(2-nitrofenyl)- pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 196-199°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3500, 3160, 1690, 1610, 1530 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 354 (M<+>)
14) 1-(4-fluor-2-nitrofenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karboksamid. IR (Nujol) : 3430, 3200, 1670, 1590, 1540, 1510 cm"<1 >15) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 278-283°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3350, 1665, 1600, 1520 cm'<1>
Massespektrum (m/z) : 3 98 (M<+>)
16) 1-(2-klorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 195-201°C
IR (Nujol) : 3450, 3150, 1690, 1610, 1590 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 343 (M<+>)
Eksempel 4 0
En blanding av 1-(4-aminofenyl)-5-[5-(metylsulfonyl)-2-tienyl]pyrazol-3-karbonitril (1,1 g) og maursyre (5 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert og residuet utgnidd i vann for å gi krystaller av 1-[4-(formyl-amino)fenyl]-5-[5-(metylsulfonyl)-2-tienyl]pyrazol-3-karbonitril (1,1 g)•
Smp.: 152-158°C
IR (Nujol) : 3260, 2250, 1675, 1605, 1515 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 372 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 41-1) til 41-11)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 40.
Eksempel 41
1) Etyl 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-(4-tolyl)pyrazol-3-karboksylat. Smp.: 201-203°C IR (Nujol) : 3260, 1730, 1690, 1600, 1530 cm"^ 2) 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[4-(metoksyfenyl)-pyrazol-3-karbonitril. IR (Film) : 3300, 2250, 1690, 1610, 1515 cm-<1 >3) Etyl 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[4-(metyltio)-fenyl]pyrazol-3-karboksylat. Smp.: 190-192°C IR (Nujol) : 3250, 1730, 1690, 1605, 1520 cm"<1 >4) 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril.
Smp.: 195-197°C
IR (Nujol) : 3270, 2240, 1690, 1670, 1605, 1550, 1515 cm"<1 >NMR (DMSO-d6, 6): 3,26 (3H, s) , 7,2-8,0 (9H, m) ,
8,32 (1H, s), 10,48 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 366 (M<+>)
5) 1-[2-(formylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 109-118°C IR (Nujol): 3330, 2250, 1700, 1600, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 366 (M+) , 338 6) 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[4-(metyltio)fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol. Smp.: 134-135°C IR (Nujol) : 3370, 1700, 1605, 1530 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 377 (M<+>) 7) 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol.
Smp.: 163-166°C
IR (Nujol) : 3270, 1680, 1610, 1550, 1520, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 409 (M<+>) 8) 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfinyl)-fenyl] -3-(trifluormetyl)pyrazol. IR (Film) : 3270, 1690, 1610, 1525, 1500 cm"<1 >9) 1-[4-(formlamino)fenyl]-3-(metylsulfonyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol.
Smp. : 193-195°C
IR (Nujol) : 3380, 1700, 1670, 1605, 1535 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 419 (M<+>)
10) 3-(difluormetyl)-1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol.
Smp.: 127-131°C
IR (Nujol) : 3300, 1680, 1670, 1610, 1520 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 3 59 (M<+>)
11) Etyl 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[4- (metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksylat.
Smp: 214-216°C
IR (Nujol) : 3270, 1740, 1670, 1605, 1555, 1510 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 413 (M<+>)
Eksempel 42
En oppløsning av 1-[4-(formylamino)fenyl]-5-[5-(metylsulfonyl)-2-tienyl]pyrazol-3-karbonitril (1,1 g) i N,N-dimetyl-formamid (3 ml) ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60%; 118 mg) i N,N-dimetylformamid (2 ml) . Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Blandingen ble dråpevis tilsatt en oppløsning av jodmetan (0,84 g) i N,N-dimetyl f ormamid (2 ml) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time, helt over i is-avkjølt fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller av 1- [4-(N-(formylmetylamino)fenyl]-5-[5-(metylsulfonyl)-2-
tienyl]pyrazol-3-karbonitril (1 g).
Smp.: 170-173°C
IR (Nujol) : 2250, 1675, 1600, 1520 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 386 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 43-1) til 43-12)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 42.
Eksempel 43
1) Etyl 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(N-formylmetylamino)-fenyl]pyrazol-3-karboksylat.
Smp.: 118-120°C
IR (Nujol) : 1715, 1680, 1610, 1515 cm'<1>
NMR (CDC13, 6): 1,43 (3H, t, J=7Hz), 3,32 (3H, s),
4,46 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,55 (1H, s) Massespektrum (m/z) : 367 (M<+>) 2) Etyl 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-(4-tolyl)-pyrazol-3-karboksylat.
IR (Film) : 1720, 1675, 1610, 1515 cm'<1>
NMR (CDCI3, 6): 1,39 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s),
3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,5
(9H, m), 8,42 (1H, s)
3) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl] -5-(4-metoksy-fenyl)pyrazol-3-karbonitril. IR (Film) : 2250, 1680, 1610, 1515 cm"<1 >4) Etyl 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5- [4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-karboksylat.
IR (Film) : 1720, 1680, 1605, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 2,47 (3H, s),
3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,4
(9H, m), 8,37 (1H, S)
5) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl] -5-[4-(metylsulf onyl) fenyl]pyrazol-3-karbonitril.
Massespektrum (m/z) : 380 (M<+>)
6) 1-[2-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulf onyl) fenyl]pyrazol-3-karbonitril. Smp.: 172-173°C IR (Nujol) : 2250, 1670, 1600, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 380 (M<+>) , 352 7) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-[4-(metyltio)-fenyl]-3 -(trifluormetyl)pyrazol. Smp.: 142-144°C IR (Nujol) : 1680, 1610, 1520, 1500 cm"<1 >Massespektrum (m/z): 3 91 8) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulf onyl) f enyl] -3-(trifluormetyl)pyrazol. Smp.: 118-120°C IR (Nujol) : 1660, 1610, 1520, 1500 cm-<1 >Massespektrum (m/z): 423 (M<+>) 9) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulf inyl) fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol. IR (Film) : 1675, 1610, 1520, 1500 cm'<1 >10) 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl]-3-(metylsulf onyl) -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol.
Smp.: 146-150°C
IR (Nujol) : 1675, 1605, 1520 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 433 (M<+>)
11) 3-(difluormetyl)-1-[4-(N-formylmetylamino)-fenyl]-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol. Smp.: 109-115°C IR (Nujol) : 1680, 1605, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 373 (M<+>) 12) Etyl 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl] -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksylat.
IR (Nujol) : 1745, 1725, 1680, 1600, 1520 cm"<1 >Massespektrum (m/z) : 427 (M<+>)
Eksempel 44
En blanding av 1-[4-(N-formylmetylamino)fenyl] - 5-[5-(metylsulfonyl)-2-tienyl]pyrazol-3-karbonitril (1 g) og 10%
saltsyre (3 ml) i metanol (15 ml) ble omrørt ved 60°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble vasket med etanol for å gi krystaller av 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[5-(metylsulfonyl)-2-tienyl]pyrazol-3-karbonitril-hydroklorid (0,89 g).
Smp. : 205-207°C
IR (Nujol) : 2600, 2450, 2250, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 2,76 (3H, s) , 3,33 (3H, s) , 6,77
(2H, d, J=8Hz), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,43
(1H, d, J=3Hz), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=3Hz) Massespektrum (m/z) : 358 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 45-1) til 45-14)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 44.
Eksempel 45
1) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylamino)fenyl]pyrazol-3-karbonitril-hydroklorid. Smp.: 189-191°C IR (Nujol) : 2650, 2450, 2250, 1510 cm'<1 >NMR (DMSO-d6/ 6): 2,73 (3H, s) , 6,8-7,5 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 292 (M<+>) 2) l-[4-(metylamino)fenyl]-5-(4-tolyl)pyrazol-3-karbonitril-hydroklorid.
Smp. : 199-201°C
IR (Nujol) : 2600, 2450, 2250, 1610, 1520 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 2,29 (3H, s) , 2,76 (3H, s) ,
6,9-7,4 (9H, m), 7,62 (2H, s)
Massespektrum (m/z) : 288 (M<+>)
3) 1-[4-(metylamino)fenyl]-5 - [4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril-hydroklorid.
Smp. : 218-221°C
IR (Nujol) : 3450, 2650, 2460, 2250, 1600, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 2,70 (3H, s) , 3,25 (3H, s) ,
5,46 (2H, s), 6,5-8,0 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 352 (M<+>) 4) 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metyltio)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril-hydroklorid.
Smp.: 113-120°C
IR (Nujol) : 3400, 2650, 2450, 2250, 1600, 1515 cm'<1 >NMR (DMSO-d6, 6): 2,46 (3H, s) , 2,74 (3H, s) , 6,57
(2H, s), 6,5-7,4 (9H, m)
Massespektrum (m/z): 320 (M<+>)
5) 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfinyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril-hydroklorid.
Smp.: 175-177°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 2630, 2450, 2250, 1600, 1515 cm"<1 >NMR (DMSO-ds, 6): 2,74 (3H, s) , 2,76 (3H, s) ,
6,53 (2H, s), 6,7-7,8 (9H, m) Massespektrum (m/z) : 336 (M+) , 319 6) 1-[2-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril.
Smp.: 192-193°C
IR (Nujol) : 3450, 2250, 1610, 1520 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6): 2,66 (3H, d, J=5Hz) , 3,22 (3H, s) ,
5,33 (1H, q, J=5Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z): 352 (M<+>)
7) 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metyltio)fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol.
Smp.: 168-169°C
IR (Nujol) : 3400, 1610, 1535, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13, 6): 2,47 (3H, s) , 2,84 (3H, s) ,
6,5-7,3 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 363 (M<+>)
8) 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol-hydroklorid. Smp.: 200-202°C IR (Nujol): 2725, 2600, 2450, 1600, 1520, 1500 cm-<1 >NMR (DMS0-d6, 6): 2,75 (3H, s) , 3,26 (3H, s) , 6,8-8,0 (9H, m), 8,42 (2H, s) Massespektrum (m/z) : 395 (M<+>) 9) 1- [4- (metylamino) fenyl] -5- [4- (metylsulfinyl) - fenyl]-3-(trifluormetyl)pyrazol-hydroklorid. Smp.: 171-172°C IR (Nujol) : 2625, 2450, 1500 cm"<1 >NMR (DMS0-ds, 6): 2,76 (6H, s) , 6,8-7,8 (10H, m) Massespektrum (m/z) : 379 (M<+>) 10) 1-[4-(metylamino)fenyl]-3-(metylsulfonyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-hydroklorid.
Smp.: 209-211°C
IR (Nujol) : 2650, 2450, 1600, 1515 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5) : 2,74 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,35
(3H, s) , 6,7-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z): 405 (M<+>)
11) 3-(difluormetyl)-1-[4-(metylamino)fenyl] -5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol.
Smp.: 128-129°C
IR (Nujol) : 3360, 1610, 1530 cm"<1>
NMR (CDC13, 6): 2,47 (3H, s) , 2,84 (3H, s) , 6,4-7,2
(10H, m)
Massespektrum (m/z) : 345 (M<+>)
12) N-metyl-1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulf onyl) fenyl]pyrazol-3-karboksamid. Smp.: 187-188°C IR (Nujol): 3400, 1670, 1650, 1610, 1560, 1525 cm"<1 >NMR (CDCI3, 6): 2,86 (3H, s) , 2,92 (3H, d, J=5Hz), 3,06 (3H, s), 4,03 (1H, s), 6,5-8,0 (10H, m) Massespektrum (m/z) : 384 (M<+>) 13) N,N-dimetyl-l- [4- (metylamino) fenyl.] -5- [4- (metylsulf onyl) fenyl]pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 204-205°C
IR (Nujol) : 3420, 1620, 1530 ctrf1
NMR (CDC13, 6): 2,86 (3H, s) , 3,07 (3H, s) ,
3,14 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,00 (1H, s), 6,4-8,0
(9H, m)
Massespektrum (m/z) : 3 98 (M<+>)
14) 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karboksamid.
Smp.: 215-216°C
IR (Nujol) : 3470, 3370, 3160, 1675, 1610, 1530 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 2,69 (3H, d, J=5Hz) , 3,24 (3H, s) ,
6,07 (1H, q, J=5Hz), 6,55 (2H, d, J=9Hz),
7,0-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 370 (M<+>)
Eksempel 46
Etyl 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karboksylat, oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 44, ble omsatt etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 3 for å gi 1-[4-(metylamino)fenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-karboksylsyre.
Smp.: 235-240°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3400, 1715, 1610, 1530 cm'<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 2,69 (3H, s) , 3,24 (3H, s) ,
6,09 (1H, s), 6,55 (2H, d, J=9Hz), 7,05 (2H, d, J=9Hz), 7,17 (1H, s), 7,53 (2H, d, J=8Hz),
7,89 (2H, d, J=8Hz)
Massespektrum (m/z) : 371 (M<+>)
Eksempel 47
En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-{metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril (1 g), ammoniumklorid (0,25 g) og natriumazid (0,24 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved 105°C i 10 timer. Blandingen ble helt over i _is-vann og bunnfallet oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra en blanding av etanol og tetrahydrofuran for å gi krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(5-tetrazolyl)pyrazol (0,71 g).
Smp.: 278-279°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 3150, 1655, 1620, 1600, 1510 cm'<1>
NMR (DMS0-d6, 5): 3,27 (3H, s) , 7,3-7,6 (7H, m) ,
7,95 (2H, d, J=8Hz)
Massespektrum (m/z) : 3 84 (M<+>)
De følgende forbindelser (Eksempel 48-1) og 48-2)) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 47.
Eksempel 48
1) 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3-5- (tetrazolyl)pyrazol.
Smp.: 242-243°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 1605, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 2,48 (3H, s), 7,1-7,6 (9H, s) , Massespektrum (m/z): 352 (M<+>) 2) 1-(4-fluorfenyl)-5- [4-(metylsulfinyl)fenyl]-3-(5-tetrazolyl)pyrazol.
Smp.: 272-273°C (dekomp.)
IR (Nujol) : 1615, 1510 cm-<1>
NMR (DMSO-d6, 6): 2,79 (3H, s), 7,3-7,8 (9H, m) Massespektrum (m/z): 368 (M<+>)
Eksempel 49
En blanding av etyl 4-[4-(formylamino)fenyl]-2,4-diokso-butanoat (6 g) og 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid (4,1 g) i eddiksyre (30 ml) ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet behandlet med 10% saltsyre (10 ml) og metanol (4 0 ml) ved 60°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i vann. Den oppnådde oppløsningen ble nøytralisert og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble vasket med etanol for å gi krystaller av etyl 5-(4-aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboksylat (3,4 g).
Smp.: 158-160°C
IR (Nujol) : 3450, 3350, 3250, 1720, 1640, 1610, 1510 cm"<1 >NMR (CDC13, 5): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 4,44 (2H, q, J=7Hz),
6,5-7,4 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 325 (M<+>)
Eksempel 50
En oppløsning av natriumnitritt (0,26 g) i vann (0,3 ml) ble tilsatt til en is/salt-avkjølt blanding av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3-pyrazolamin (1 g), acetonitril (1 ml), svovelsyre (0,6 ml) og vann (1,6 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble porsjonsvis tilsatt til en blanding av kobber(I)bromid (645 mg), natriumbromid (582 mg), hydrogenbromidsyre (1,7 ml) og vann (3 ml) ved 80°C. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 30 minutter og ekstrahert med toluen. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10 g) for å gi krystaller av 3-brom-l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol (0,35 g).
Smp.: 98-99°C
IR (Nujol): 1600, 1510, 1680 Cirf1
NMR (CDCI3, 6): 2,48 (3H, s) , 6,49 (1H, s) ,
6,9-7,3 (8H, m)
Massespektrum (m/z) : 364 (M<+>)
Eksempel 51
En blanding av 4-brom-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)-fenyl]pyrazol (1,9 g) og kobber(I)cyanid (0,7 g) ble oppvarmet til 200°C i 6 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet konsentrert i vakuum. Residuet (0,95 gj ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) under eluering med kloroform for å gi krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-4-karbonitril {0,95 g) .
Smp.: 122-123°C
IR (Nujol) : 2230, 1600, 1505 cm'<1>
NMR (CDC13, 6): 2,50 (3H, s), 7,0-7,8 (8H, m)
8,00 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 309 (M<+>)
Eksempel 52
En oppløsning av brom (0,9 g) i diklormetan (2 ml) ble dråpevis tilsatt til en is-avkjølt oppløsning av 1-(4-fluor-fenyl) -5- [4- (metyltio) f enyl] pyrazol (1,6 g) i diklormetan (10 ml) . Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time, vasket med en oppløsning av natriumbisulfitt og vann, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet (1,9 g) ble omkrystallisesrt fra etanol for å gi krystaller av 4-brom-l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl] - pyrazol (1,3 g).
Smp.: 85-87°C
IR (Nujol) : 1600, 1510 cm"<1>
Massespektrum (m/z): 364, 362
Eksempel 53
En blanding av 1-[4-(metyltio)fenyl]-3,3-bis(metyltio)-2-propen-l-on (2,7 g) og 4-fluorfenylhydrazin-hydrat (1,8 g) i eddiksyre (15 ml) ble omrørt ved 100°C i 7 timer. Oppløsnings-midlet ble fordampet og residuet oppløst i etanol. Uoppløselig materiale ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (25 g) under eluering med kloroform for å gi en olje av 1-(4-fluor-fenyl) -3- (metyltio) -5- [4- (metyltio) fenyl] pyrazol (0,73 g).
IR (Nujol) : 1590, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6): 2,48 (3H, s) , 2,59 (3H, s) ,
6,40 (1H, s), 6,9-7,4 (8H, m)
Den følgende forbindelse (Eksempel 54) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 53.
Eksempel 54
3-(metyltio)-5-[4-(metyltio)fenyl]-1-[4-nitrofenyl)pyrazol.
Smp. : 71-73°C
IR (Nujol) : 1595, 1515, 1500 cm"<1>
Massespektrum (m/z) : 357 (M<+>)
Eksempel 55
En blanding av 5-(4-aminofenyl)-1-(4-fluorfenyl)pyrazol-3-karboksamid (0,27 g) og metansulfonylklorid (0,63 g) i pyridin (5 ml) ble omrørt ved 60°C i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i en blanding av etylacetat og vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra etanol for å gi 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-metylsulfonylamino)fenyl]pyrazol-3-karbonitril (0,19 g).
Smp. : 202-205°C
IR (Nujol) : 3160, 2250, 1615, 1510 cm'<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 3,05 (3H, s) , 7,1-7,5 (9H, m) , 10,06 (1H, s)
Massespektrum (m/z) : 356 (M+) , 277
Eksempel 56
En blanding av 1-(2-amino-4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulf onyl) f enyl] pyrazol-3 -karbonitril (0,87 g), metyljodid (0,69 g) og kaliumkarbonat (0,27 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved 45°C i 19 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet (1 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (15 g) under eluering med kloroform.
1-[2-(dimetylamino)-4-fluorfenyl]-5-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]pyrazol-3-karbonitril (0,11 g) ble oppnådd fra det første
eluat.
Smp.: 200-202°C
IR (Nujol) : 2250, 1620, 1500 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6): 2,11 (6H, s) , 3,21 (3H, s) ,
6,7-7,9 (8H, m) Massespektrum (m/z) : 384 (M<+>)
1-[4-fluor-2-(metylamino)fenyl] -5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-pyrazol-3-karbonitril (0,44 g) ble oppnådd fra det andre eluatet.
Smp.: 192-193°C
IR (Nujol) : 3450, 2250, 1620, 1530 cm'<1>
NMR (DMS0-ds, 6): 2,65 (3H, d, J=3Hz) , 3,23 (3H, s) ,
5,68 (1H, q, J=3Hz), 6,3-8,0 (8H, m)
Massespektrum (m/z) : 370 (M<+>)
Eksempel 57
En blanding av 1-(4-fluorfenyl)-3-(metyltio)-5-[4-(metyltio) f enyl] pyrazol (0,73 g), 30% hydrogenperoksyd (1,5 ml) og konsentrert svovelsyre (2 dråper) i eddiksyre (10 ml) ble omrørt ved 60°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket suksessivt med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann, tørket og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol for å gi krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-3-(metylsulfonyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol (0,54 g).
Smp.: 209-210°C
IR (Nujol) : 1600, 1515 cm'<1>
NMR (DMS0-d6/ 6): 3,26 (3H, s) , 3,38 (3H, s) ,
7,3-8,0 (9H, m)
Massespektrum (m/z) : 394 (M<+>)
Den følgende forbindelse (Eksempel 58) ble oppnådd etter en tilsvarende fremgangsmåte som i Eksempel 57.
Eksempel 58
3-(metylsulfonyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(4-nitrofenyl)pyrazol.
Smp. : 187-189°C
IR (Nujol) : 1600, 1530, 1500 cm'<1>
Massespektrum (m/z): 421
Eksempel 59
En blanding av 4-fluor-1-[4-(metyltio)fenyl]butan-1,3-dion (2 g) og 4-fluorfenylhydrazin-hydroklorid (1,6 g) i eddiksyre (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet (3 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med kloroform. En olje av 3-(klormetyl)-1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol (1,3 g) ble oppnådd fra det første eluatet.
IR (Film) : 1600, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13, 6): 2,44 (3H, s) , 4,64 (2H, s) ;
6,49 (1H, s), 6,8-7,3 (8H, m)
Massespektrum (m/z) : 332 (M<+>)
En olje av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]-3-pyrazolylmetyl-acetat (0,6 g) ble oppnådd fra det andre eluatet.
IR (Film) : 1740, 1600, 1515 cm'<1>
NMR (CDC13, 6): 2,11 (3H, s) , 2,44 (3H, s) ,
5,14 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,8-7,3 (8H, m)
Eksempel 60
En oppløsning av acetylklorid (0,48 g) i etylacetat (10 ml) ble dråpevis tilsatt til en is-avkjølt oppløsning av l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-ylmetylamin (1,6 g) og trietylamin (lg) i etylacetat (50 ml). Blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time, vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, en oppløsning av natriumbikarbonat og vann, tørket og konsentrert i vakuum. En blanding av det ovenfor oppnådde residuum (2,5 g) inneholdende N-{l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metyltio)fenyl]pyrazol-3-
ylmetyljacetamid og m-klorperbenzosyre (2,8 g) i diklormetan
(50 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble vasket med en oppløsning av natriumbikarbonat og konsentrert i vakuum. Det gjenværende pulver (2,1 g) inneholdende N-{l-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-ylmetyl}acetamid ble tilsatt etanol (40 ml) og konsentrert saltsyre (15 ml). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 7 timer og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i vann, hvorpå oppløsningen ble gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Det oppnådde residuum (1,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (10 0"g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (10:1) for å gi krystaller av 1-(4-fluorfenyl)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]pyrazol-3-ylmetylamin (1,0 g).
Smp.: 150-152°C
IR (Nujol) : 3380, 3300, 1600, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13, a): 1,85 (2H, s) , 3,07 (3H, s) ,
3,99 (2H, s), 6,57 (1H, s), 7,0-7,5 (6H, m),
7,87 (2H, d, J=8Hz)
Massespektrum (m/z) : 345 (M<+>)

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl som kan ha substituenter valgt blant lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksy, lavere alkylsulfonyloksy, nitro, amino, lavere alkylamino, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, og lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl; eller pyridyl, R<2> er hydrogen; metyl substituert med amino, lavere alkyl-amino, halogen eller lavere alkanoyloksy; karboksy; forestret karboksy; lavere alkanoyl eventuelt substituert med lavere alkoksy; karbamoyl eventuelt substituert med substituent(er) valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cyklo(lavere)alkyl, fenyl og hydroksy; 1-pyrrolidinylkarbonyl; N-metylpiperazinylkarbonyl; lavere alkylsulfonyl; amino substituert med lavere alkanoyl, forestret karboksy eller lavere alkylsulfonyl; cyano; halogen; lavere alkyltio; lavere alkylsulfinyl; eller tetrazolyl; og R<3> er fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, halogen, amino, lavere alkylamino, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl, lavere alkoksy, cyano, hydroksy, lavere alkanoyl, eller lavere alkylsulfonyl; eller tienyl som kan være substituert med lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; forutsatt at når R<2> er karboksy, forestret karboksy eller tri(halogen)metyl, da er R<3> fenyl substituert med lavere alkyltio, lavere alkyl sulf inyl, amino, lavere alkylamino, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, lavere alkylamino substituert med lavere alkanyl, hydroksy, lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl; eller tienyl substituert med lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl; eller R<1> er fenyl substituert med substituent(er) valgt fra lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksy, lavere alkylsulfonyloksy, nitro, amino, lavere alkylamino, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, og lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl; eller pyridyl; eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel: eller salter derav, omsettes med en forbindelse med formel: eller salter derav, for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor i formlene ovenfor, R<1>, R<2> og R3 hver er som definert ovenfor, eller b) en forbindelse med formel: eller salter derav, oksyderes for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1> og R<2> hver er som definert ovenfor, R<3>a er fenyl eller tienyl som begge er substituert med lavere alkyltio, og R<3>b er fenyl eller tienyl som begge er substituert med lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl, eller c) en forbindelse med formel: eller salter derav, underkastes en de-forestringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, og R<2>a er forestret karboksy, eller d) en forbindelse med formel: eller dets reaktive derivat ved karboksygruppen, eller salter derav, omsettes med et amin eller formamid og et alkali-metallalkoksyd for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, og R<2>b er karbamoyl som kan være substituert med substituenter valgt fra lavere alkyl, fenyl, cyklo-(lavere)alkyl og hydroksy; 1-pyrrolidinylkarbonyl; eller N-metylpiperazinylkarbonyl; eller e) en forbindelse med formel: eller salter-derav, dehydratiseres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, eller f) en forbindelse med formel: eller salter derav, reduseres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, R<2>C er karbamoyl som kan være substituert med lavere alkyl, og R<2>d er aminometyl som kan være substituert med lavere alkyl, eller g) en forbindelse med formel: eller dets reaktive derivat ved karboksygruppen, eller salter derav, omsettes med en forbindelse med formel: CH2(COOR<4>)2 [IV] hvorpå det resulterende produkt hydrolyseres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, og R<4> er lavere alkyl, eller h) en forbindelse med formel: eller salter derav, omsettes med en forbindelse med formel: R<4->OH [V] for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1>, R<3> og R<4> hver er som definert ovenfor, eller i) en forbindelse med formel: eller salter derav, omsettes med en nitrittforbindelse for å gi en forbindelse med formel: hvor, i formlene ovenfor, R<1>a er fenyl som kan være substituert med lavere alkyl, halogen,- lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkyl-sulfinyl, lavere alkylsulfonyl, hydroksy, lavere alkyl-sulfonyloksy, nitro, lavere alkylamino, lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl; eller pyridyl; og R<3> er som definert ovenfor, eller j) en forbindelse med formel: eller salter derav, oksyderes for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, F^t, er fenyl substituert med lavere alkyltio, R<x>c er fenyl substituert med lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl, og R<2> og R<3> hver er definert ovenfor, eller k) en forbindelse med formel: eller salter derav, reduseres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<x>d er fenyl substituert med nitro, R<x>e er fenyl substituert med amino, og R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor, eller
1) en forbindelse med formel: eller salter derav, acyleres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R1 f er fenyl som kan være substituert med lavere alkyl, halogen, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfonyloksy, nitro, amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, og lavere alkyl-amino substituert med lavere alkanoyl; eller pyridyl; R<2>e er amino substituert méd lavere alkanoyl, forestret karboksy eller lavere alkylsulfonyl, og R<3> er som ovenfor definert, eller m) en forbindelse med formel: eller salter derav, alkyleres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1>g er fenyl substituert med amino eller amino substituert med lavere alkanoyl, R<x>h er fenyl substituert med lavere alkylamino eventuelt substituert med lavere alkanoyl, og R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor, eller n) en forbindelse med formel: eller salter derav, acyleres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<3>C er fenyl substituert med amino, R<3>d er fenyl substituert med amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, og R<1> og R<2> hver er som definert ovenfor, o) en forbindelse med formel: eller salter derav, acyleres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1>i er fenyl substituert med amino, R<X>j er fenyl substituert med amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl, og R2 og R<3> hver er som definert ovenfor, eller p) en forbindelse med formel: eller salter derav, alkyleres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<3>e er fenyl substituert med amino eller amino substituert med lavere alkanoyl, R<3>f er fenyl substituert med lavere alkylamino eller lavere alkylamino substituert med lavere alkanoyl, og R<1> og R<2> hver er som definert ovenfor, eller q) en forbindelse med formel; eller salter derav, deacyleres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1>,,. er fenyl substituert med amino eller lavere alkylamino, som hver er substituert med lavere alkanoyl, _ R<1>! er fenyl substituert med amino eller lavere alkylamino, og R<2> og R<3> hver er som definert ovenfor, eller r) en forbindelse med formel: eller salter derav, deacyleres for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<3>g er fenyl substituert med amino eller lavere alkylamino, som hver er substituert med lavere alkanoyl, R<3>h er fenyl substituert med amino eller lavere alkylamino, og R<1> og R<2> hver er som definert ovenfor, eller s) en forbindelse med formel: eller salter derav, omsettes med en azidforbindelse for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, eller t) en forbindelse med formel: eller salter derav, omsettes med en nitrittforbindelse, hvorpå det resulterende produkt omsettes med kobber(I)-halogenid for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, X er halogen, og R<1> og R<3> hver er som definert ovenfor, eller u) en forbindelse med formel: - * eller salter derav, omsettes med en forbindelse med formel: eller salter derav, for å gi en forbindelse med formel: eller salter derav, hvor, i formlene ovenfor, R<6> er lavere alkyltio, og R<1>, R2 og R<3> hver er som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstiling av en forbindelse med formel [I] hvor R<2> er hydrogen; metyl substituert med amino, lavere alkylamino eller lavere alkanoyloksy; karbamoyl som eventuelt er . substituert med lavere alkyl, cyklo(lavere)alkyl, fenyl og hydroksy; lavere alkanoyl eventuelt substituert med lavere alkoksy; 1-pyrrolidinylkarbonyl; N-metylpiperazinylkarbonyl; amino substituert med lavere alkanoyl eller lavere alkylsulfonyl; cyano; halogen; lavere alkyltio; lavere alkylsulfinyl; lavere alkylsulfonyl; eller tetrazolyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse med formel [I] hvor R<3> er fenyl eller tienyl, som hver er substituert med lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse med formel [I] hvor R<3> er fenyl substituert med lavere alkyltio, lavere alkyl sulf inyl, eller lavere alkylsulfonyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av en forbindelse med formel [I] hvor R<1> er fenyl substituert med halogen, R<2> er halogen og R<3> er fenyl substituert med lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl eller lavere alkylsulfonyl, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
NO904134A 1989-09-22 1990-09-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater NO301006B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898921466A GB8921466D0 (en) 1989-09-22 1989-09-22 Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB909008399A GB9008399D0 (en) 1990-04-12 1990-04-12 Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO904134D0 NO904134D0 (no) 1990-09-21
NO904134L NO904134L (no) 1991-03-25
NO301006B1 true NO301006B1 (no) 1997-09-01

Family

ID=26295958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO904134A NO301006B1 (no) 1989-09-22 1990-09-21 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5134142A (no)
EP (1) EP0418845B1 (no)
JP (1) JP2586713B2 (no)
KR (1) KR0182798B1 (no)
CN (1) CN1046506C (no)
AT (1) ATE126216T1 (no)
AU (1) AU637142B2 (no)
CA (1) CA2025599C (no)
DE (1) DE69021472T2 (no)
DK (1) DK0418845T3 (no)
ES (1) ES2088933T3 (no)
FI (1) FI102535B (no)
GR (1) GR3017100T3 (no)
HU (2) HU208122B (no)
IE (1) IE68857B1 (no)
IL (1) IL95675A (no)
NO (1) NO301006B1 (no)
PH (1) PH27357A (no)
PT (1) PT95389B (no)
RU (2) RU2021990C1 (no)

Families Citing this family (209)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU616564B2 (en) * 1988-09-29 1991-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof
DE4039733A1 (de) * 1990-12-13 1992-06-17 Basf Ag Substituierte 5-aminopyrazole
NO179282C (no) * 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
WO1992019615A2 (en) * 1991-04-24 1992-11-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles, pyrazolines and tetrahydropyridazines
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5550147A (en) * 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2690440B1 (fr) * 1992-04-27 1995-05-19 Rhone Poulenc Agrochimie Arylpyrazoles fongicides.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
US6492413B2 (en) 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5387602A (en) * 1993-08-30 1995-02-07 Ortho Pharmaceutical Corporation 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US6492411B1 (en) 1993-11-30 2002-12-10 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
ES2193609T3 (es) * 1993-11-30 2003-11-01 Searle & Co Pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas y su uso como inhibidores de la ciclooxigenasa ii.
US6716991B1 (en) * 1993-11-30 2004-04-06 G. D. Searle & Co. Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5500439A (en) * 1993-12-09 1996-03-19 Alteon Inc. Aminopyrazoles
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5908852A (en) * 1994-11-14 1999-06-01 G. D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
EP0828717B1 (en) * 1995-05-25 2002-09-04 G.D. SEARLE &amp; CO. Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6677364B2 (en) * 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
CZ225699A3 (cs) * 1996-12-23 2000-09-13 Du Pont Pharmaceuticals Company Dusíkaté heteroaromatické sloučeniny jako inhibitory faktoru Xa
ATE547119T1 (de) 1997-03-21 2012-03-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Präventives oder therapeutisches mittel mit einem il-6-antagonisten als wirkstoff für durch sensibilisierte t-zellen vermittelte erkrankungen
US5932576A (en) * 1997-05-22 1999-08-03 G. D. Searle & Company 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087381A (en) * 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
EE9900584A (et) * 1997-06-19 2000-08-15 Dupont Pharmaceuticals Company Neutraalse P1 spetsiifilisusrühmaga faktori Xa inhibiitorid
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
AUPO941497A0 (en) 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU750356B2 (en) * 1997-09-24 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-diphenylpyrazole derivatives
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
AUPP042397A0 (en) * 1997-11-18 1997-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 5-arylpyrazole compounds
US6380249B1 (en) 1998-06-03 2002-04-30 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
EP1082121A4 (en) * 1998-06-03 2003-02-05 Merck & Co Inc INTEGRASE HIV INHIBITORS
US6262055B1 (en) * 1998-06-03 2001-07-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US6306891B1 (en) 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6727238B2 (en) 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
DE19831656A1 (de) * 1998-07-15 2000-01-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen
GB9816358D0 (en) * 1998-07-27 1998-09-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Enzyme inhibitors
DE69925918T2 (de) 1998-07-27 2006-05-11 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
US6291190B1 (en) * 1998-08-25 2001-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Molecular differences between species of the M. tuberculosis complex
US6191147B1 (en) * 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
WO2000039086A1 (fr) 1998-12-25 2000-07-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes heterocycliques aromatiques possedant des activites inhibitrices de l'integrase du vih
DE19904397A1 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von Pyrazol-Carbonsäureamiden
PT1173169E (pt) * 1999-03-26 2010-08-19 Euro Celtique Sa Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles e pirroles substituídos com arilo
MXPA02002111A (es) * 1999-08-27 2002-10-31 Abbott Lab Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2.
DK1104758T3 (da) 1999-12-03 2003-10-20 Pfizer Prod Inc Acetylenderivativer som anti-inflammatoriske/analgesiske lægemidler
CA2392931A1 (en) 1999-12-03 2001-06-07 Pfizer Products Inc. Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
ES2208227T3 (es) 1999-12-03 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
DE60001623T2 (de) 1999-12-03 2003-12-18 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel
US6569885B1 (en) * 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6372752B1 (en) * 2000-02-07 2002-04-16 Genzyme Corporation Inha inhibitors and methods of use thereof
AU3217501A (en) * 2000-03-03 2001-09-12 Pfizer Prod Inc Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
AU4589701A (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cocensys Inc Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
JP2004517870A (ja) * 2001-01-02 2004-06-17 藤沢薬品工業株式会社 シクロオキシゲナーゼ阻害剤
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
CA2449544A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
ES2241964T3 (es) 2001-07-05 2005-11-01 Pfizer Products Inc. Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.
US7076539B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Network connectivity establishment at user log-in
JP2005506983A (ja) * 2001-09-19 2005-03-10 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物
CA2461567C (en) * 2001-09-19 2008-08-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation
BR0212812A (pt) 2001-09-25 2004-08-03 Pharmacia Corp Processos para a fabricação de pirazóis substituìdos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US7057049B2 (en) * 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
CA2468266A1 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors
WO2003105855A1 (en) * 2002-01-11 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DK1480955T3 (da) * 2002-03-05 2007-10-29 Syngenta Participations Ag O-cyclopropyl-carboxanilider og deres anvendelse som fungicider
AU2003249597B2 (en) * 2002-03-08 2007-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
US7329401B2 (en) * 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
JP2005532333A (ja) 2002-05-24 2005-10-27 ファルマシア・コーポレーション ジアリールピラゾールの合成
EP1539679A4 (en) * 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
US7166619B2 (en) * 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
AU2003265394A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
CA2502511A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
PL377778A1 (pl) * 2002-12-02 2006-02-20 Astellas Pharma Inc. Pochodne pirazolu
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7144876B2 (en) * 2002-12-18 2006-12-05 Cytovia, Inc. 3,5-Disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN100436445C (zh) * 2003-02-07 2008-11-26 第一制药株式会社 吡唑衍生物
EP1591443B1 (en) * 2003-02-07 2010-08-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrazole derivative
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) * 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MXPA05011922A (es) * 2003-05-07 2006-02-17 Pfizer Prod Inc Ligandos del receptor de cannabinoides y sus usos.
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1656133A4 (en) 2003-08-15 2008-10-29 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE
US7666862B2 (en) 2003-08-15 2010-02-23 Merck & Co., Inc. Mitotic Kinesin Inhibitors
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
JP2007084437A (ja) * 2003-12-26 2007-04-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd アミノアルキルピラゾール誘導体
TW200526641A (en) * 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
US7553838B2 (en) * 2004-07-01 2009-06-30 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CN1980662A (zh) * 2004-07-01 2007-06-13 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
CA2571821A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Merck & Co., Inc. Prodrugs of mitotic kinesin inhibitors
DE602005023730D1 (de) 2004-07-01 2010-11-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitoren von mitotischem kinesin
CN101001852A (zh) * 2004-08-06 2007-07-18 第一制药株式会社 吡唑衍生物
CN101072769A (zh) * 2004-08-06 2007-11-14 第一制药株式会社 抗血小板药及其制造方法
WO2006110390A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
EP1928859A1 (en) * 2005-06-17 2008-06-11 Carex SA Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
CN101528740B (zh) * 2006-09-29 2012-09-19 株式会社绿十字 作为大麻素cb1受体拮抗剂的杂芳基-吡唑衍生物
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
US20080207704A1 (en) * 2007-02-27 2008-08-28 The Green Cross Corporation Heteroaryl-imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonists
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
WO2008129280A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
US8124787B2 (en) * 2007-05-31 2012-02-28 Syngenta Crop Protection, Inc. Process for the production of pyrazoles
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2009051772A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Duke University Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same
WO2009078498A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Green Cross Corporation Biarylpyrazole 4-carboxamides as cannabinoid cb1 receptor ligands
JP5581219B2 (ja) 2008-01-25 2014-08-27 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
DE102008015032A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung
DE102008015033A1 (de) 2008-03-17 2009-09-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
TR201904041T4 (tr) * 2008-06-09 2019-04-22 Max Planck Gesellschaft Protein agregasyonu ile bağlantılı hastalıklarda ve/veya nörodejeneratif hastalıklarda rol oynayan proteinlerin agregasyonunu inhibe etmeye yönelik ilaçlar.
EP2299824B1 (en) * 2008-06-11 2013-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of faah
TWI392673B (zh) 2008-08-27 2013-04-11 Calcimedica Inc 調控細胞內鈣離子濃度之化合物
DE102008062863A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
DE102008062878A1 (de) 2008-12-17 2010-06-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
DE102009036604A1 (de) 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
HUE029570T2 (en) 2010-04-27 2017-03-28 Calcimedica Inc Intracellular calcium modifying compounds
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8859768B2 (en) 2010-08-11 2014-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
TW201217365A (en) 2010-08-11 2012-05-01 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
DK2606134T3 (da) 2010-08-17 2019-07-22 Sirna Therapeutics Inc RNA-Interferens-formidlet inhibering af hepatitis-B-virus (HBV)-genekspression ved hjælp af kort interfererende nukleinsyre (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
US8580805B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
PE20141044A1 (es) 2010-10-13 2014-09-07 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y sus usos
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
WO2013096637A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
KR101733787B1 (ko) * 2012-07-30 2017-05-11 더 오하이오 스테이트 유니버시티 항균 단백질 키나아제 억제제
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2013352568B2 (en) 2012-11-28 2019-09-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions and methods for treating cancer
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CN103265537B (zh) * 2013-05-14 2015-05-27 浙江医药高等专科学校 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
ES2656475T3 (es) 2013-07-31 2018-02-27 Council Of Scientific & Industrial Research Nuevos compuestos de indazol y un proceso para la preparación de éstos
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015054283A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
KR101650476B1 (ko) * 2015-02-06 2016-08-23 한국건설기술연구원 중공슬래브를 위한 중공체의 부력방지장치
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
TWI794294B (zh) * 2017-09-13 2023-03-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 吡唑衍生化合物及其用途
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
CN112961109B (zh) * 2021-01-27 2022-05-17 台州学院 一种1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
DE2536003C2 (de) * 1975-08-08 1985-11-14 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate
DE2906252A1 (de) * 1979-02-19 1980-08-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
CA1130808A (en) * 1979-10-05 1982-08-31 Ronald G. Micetich 3-(or 5-) trifluoromethyl-1-aryl pyrazoles
JPS58177977A (ja) * 1982-04-09 1983-10-18 Grelan Pharmaceut Co Ltd ４−フエニルピラゾ−ル類
ATE49198T1 (de) * 1984-05-12 1990-01-15 Fisons Plc Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
JPS6140266A (ja) * 1984-08-01 1986-02-26 Morishita Seiyaku Kk ピラゾ−ル誘導体
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
US5078780A (en) * 1986-10-22 1992-01-07 Ciba-Geigy Corporation 1,5-diphenylpyrazole-3-carboxylic acid derivatives for the protection of cultivated plants
EP0272704A3 (en) * 1986-12-26 1990-11-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Use of pyrazole derivatives in the treatment of immunity diseases and nephropathy
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
AU611437B2 (en) * 1987-05-29 1991-06-13 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same
JPH089541B2 (ja) * 1988-03-07 1996-01-31 三井東圧化学株式会社 ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE126216T1 (de) 1995-08-15
FI904602A0 (fi) 1990-09-19
HU905970D0 (en) 1991-03-28
HUT57733A (en) 1991-12-30
DE69021472T2 (de) 1996-01-25
US5134142A (en) 1992-07-28
GR3017100T3 (en) 1995-11-30
JPH03141261A (ja) 1991-06-17
JP2586713B2 (ja) 1997-03-05
NO904134L (no) 1991-03-25
PT95389A (pt) 1991-05-22
AU6307290A (en) 1991-04-18
CN1050382A (zh) 1991-04-03
CA2025599A1 (en) 1991-03-23
IL95675A0 (en) 1991-06-30
HU211532A9 (en) 1995-11-28
DK0418845T3 (da) 1995-09-18
EP0418845B1 (en) 1995-08-09
IE68857B1 (en) 1996-07-24
IE903379A1 (en) 1991-04-10
PT95389B (pt) 1998-06-30
HU208122B (en) 1993-08-30
FI102535B1 (fi) 1998-12-31
EP0418845A1 (en) 1991-03-27
CA2025599C (en) 2001-11-20
PH27357A (en) 1993-06-21
AU637142B2 (en) 1993-05-20
KR0182798B1 (ko) 1999-05-01
RU2021990C1 (ru) 1994-10-30
FI102535B (fi) 1998-12-31
DE69021472D1 (de) 1995-09-14
IL95675A (en) 1996-03-31
CN1046506C (zh) 1999-11-17
NO904134D0 (no) 1990-09-21
KR910006236A (ko) 1991-04-27
RU2059622C1 (ru) 1996-05-10
ES2088933T3 (es) 1996-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301006B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolderivater
US6506747B1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
KR100252151B1 (ko) 피라졸 유도체, 그것을 제조하는 방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물
AU2009247262B2 (en) Amide compound
US8420689B2 (en) Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
TWI491595B (zh) 作為香草類化合物受體之配體之經取代苯基尿素及苯基醯胺
CN105120860B (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
US5017573A (en) Indazole-3-carboxylic acid derivatives
US5550147A (en) Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR20110130388A (ko) 제약 화합물
NO328913B1 (no) P38-inhibitorer, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene
CA2401226A1 (en) Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
JPH0625134B2 (ja) 新規な複素環化合物
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP2005508967A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのビフェニルカルボン酸アミド誘導体
CA2722811A1 (en) Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
EP1699454A1 (en) Pyrazole derivatives and use thereof as orexin receptor antagonists
US20080234259A1 (en) Novel Cannabinoid Receptor Ligands, Pharmaceutical Compositions Containing Them, and Process For Their Preparation
EP3986885B1 (en) Substituted pyrrolidine amides iv
AU2004200420A1 (en) Inhibitor of cyclooxygenase
JP2023513017A (ja) カンナバノイド受容体部分アゴニストとしてのインダゾール誘導体
CZ20004818A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové jako inhibitory produkce lidské CD23 a uvolňování TNF

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN MARCH 2003