KR0182798B1 - 피라졸 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유한 약학조성물 - Google Patents

피라졸 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유한 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 피라졸 유도체 및 이의 약학 조성물은 항 염증, 진통 및 항트롬보 활성을 가진다.

Description

피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약학 조성물
본 발명은 신규의 피라졸 유도체 및 이의 약학 허용염에 관한 것이다.
더욱 구체적으로 본 발명은 항염증, 진통 및 항혈전 활성을 가지는 신규의 피라졸 유도체와 이의 약학 허용염, 이의 제조 방법, 이를 함유한 약학 조성물 및 사람 또는 동물에서의 염증성 질환, 각종 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 각종 면역 질환 및 혈전증의 치료 및/또는 예방에 상기 피라졸 유도체를 치료적으로 사용하는 방법 및 좀더 구체적으로는 관절과 근육에서의 염증과 통증[예, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 등], 염증성 피부 질환[예, 태양광선 화상, 습진 등], 염증성 안질환[예, 결막염 등], 염증 관련 폐 질환[예, 천식, 기관지염, 구강 질환(pigeon fancier's disease), 농부형 폐 질환등], 염증 관련 위장관 질환[예, 아프타성 궤양, 크론 질환, 위축성 위염, 위염 변종(varialoforme), 궤양성 대장염, 복강병, 국한성 회장염, 과민성 대장 증상 등], 치은염, 수술이나 회상 후의 염증, 통증 및 종창, 발열증(pyresis), 및 염증 관련 통증 및 기타 질환, 특히 이중에서도 리폭시게나제와 시클로옥시게나제 생성물이 요인인 것들, 전신성 낭창 홍반, 공피증, 다발성근염, 동맥주위염 결절증, 류머티스열, 쇼그렌 증후군, 버케트 질환, 갑상선염, 타입 I 당뇨병, 신장증, 재생불량성 빈혈, 중증 근무력증, 포도막염, 접촉성 피부염, 건선, 가와사키 질환, 유육종증, 호지킨 질환 등의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적중 하나는 항염증, 진통 및 항혈전 활성을 가지는 신규의 유용한 피라졸 유도체와 그 약학적 허용염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피라졸 유도체와 그 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로 상기 피라졸 유도체와 그 약학 허용염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 그외 또다른 목적은 상기 피라졸 유도체와 그 약학 허용염을 사용하여 상기 염증성 질환, 각종 통증 및 전술한 기타 질환을 치료 및/또는 예방하는 치료적 방법을 제공하는 것이다.
항염증 및 진통 활성을 가지는 몇몇 피라졸 유도체가, 예를 들어 카나다 특허 제1,130,808호 및 유럽 특허 공보 제272,704호와 제293,220호에 공지되어 있다.
본 발명의 목적인 피라졸 유도체 및 그 약학 혀용염은 신규한 것으로 하기 일반식[I]로 표시될 수 있다.
Figure kpo00000
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 히드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노 및 저급 알킬(아실)아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체(들)로 치환될 수 있는 아릴이거나 ; 또는 헤테로시클릭기이고 ;
R2는 수소 ; 아미노, 저급 알킬아미노, 할로겐 또는 아실옥시로 치환된 메틸 ;
아실 ; 아실아미노 ; 시아노 ; 할로겐 ; 저급 알킬티오 ; 저급 알킬설피닐 ; 또는 헤테로시클릭기이며 ; 및
R3는 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 저급 알킬(아실)아미노, 저급 알콕시, 시아노, 히드록시 또는 아실로 치환된 아릴 ; 또는 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기인데,
단, R2가 카르복시, 에스테르화된 카르복시 또는 트리(할로)메틸인 경우에는, R3는 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 저급 알킬(아실)아미노, 히드록시 또는 아실로 치환된 아릴 ; 또는 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환된 헤테로시클릭기이거나 ; 또는 R1이 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 히드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노 및 저급 알킬(아실)아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환제(들)로 치환된 아릴 ; 또는 헤테로시클릭기인 것을 조건으로 한다.
목적 화합물[I] 또는 그 염은 하기 방법으로 제조될수 있다.
[제법 1]
Figure kpo00001
[제법 2]
Figure kpo00002
[제법 3]
Figure kpo00003
[제법 4]
Figure kpo00004
[제법 5]
Figure kpo00005
[제법 6]
Figure kpo00006
[제법 7]
Figure kpo00007
[제법 8]
Figure kpo00008
[제법 9]
Figure kpo00009
[제법 10]
Figure kpo00010
[제법 11]
Figure kpo00011
[제법 12]
Figure kpo00012
[제법 13]
Figure kpo00013
[제법 14]
Figure kpo00014
[제법 15]
Figure kpo00015
[제법 16]
Figure kpo00016
[제법 17]
Figure kpo00017
[제법 18]
Figure kpo00018
[제법 19]
Figure kpo00019
[제법 20]
Figure kpo00020
[제법 21]
Figure kpo00021
[제법 22]
Figure kpo00022
[제법 23]
Figure kpo00023
[제법 24]
Figure kpo00024
[제법 25]
Figure kpo00025
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같고,
R3 a는 각각 저급 알킬티오로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭기이고,
R3 b는 각각 저급 알킬설피닐이나 저급 알킬설포닐로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭기이고,
R2 a는 에스테르화된 카르복시이고,
R2 b는 저급 알킬, 아릴, 시클로(저급)알킬 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체(들)로 치환될 수 있는 카바모일이거나 ; 또는 N-함유 헤테로시클릭카르보닐이고,
R2 c는 저급 알킬로 치환될 수 있는 카바모일이고,
R2 d는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노메틸이고,
R4는 저급 알킬이고,
R1 a는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 히드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 니트로, 저급 알킬아미노, 아실아미노 및 저급 알킬(아실)아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환제(들)로 치환될 수 있는 아릴이거나 ; 또는 헤테로시클릭기이고,
R1 b는 저급 알킬티오로 치환된 아릴이고,
R1 c는 저급 알킬설피닐이나 저급 알킬설포닐로 치환된 아릴이고,
R1 d는 니트로로 치환된 아릴이고,
R1 e은 아미노로 치환된 아릴이고,
R1 f는 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설포닐옥시, 니트로, 아실아미노 및 저급 알킬(아실)아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환제(들)로 치환될 수 있는 아릴이거나 ; 또느 헤테로시클릭기이고,
R2 e는 아실아미노이고,
R1 g은 아미노 또는 아실아미노로 치환된 아릴이고,
R1 h은 저급 알킬아미노 또는저급 알킬(아실)아미노로 치환된 아릴이고,
R3 c는 아미노로 치환된 아릴이고,
R3 d은 아실아미노로 치환된 아릴이고,
R1 i는 아미노로 치환된 아릴이고,
R1 j는 아미노 또는 아실아미노로 치환된 아릴이고,
R3 e는 아미노 또는 아실아미노로 치환된 아릴이고,
R3 f는 저급 알킬아미노 또는 저급 알킬(아실)아미노로 치환된 아릴이고,
R1 k은 아실아미노 또는 저급 알킬(아실)아미노로 치환된 아릴이고,
R1 l은 아미노 또는 저급 알킬아미노로 치환된 아릴이고,
R3 g은 아실아미노 또는 저급 알킬(아실)아미노로 치환된 아릴이고,
R3 h은 아미노 또는 저급 알킬아미노로 치환된 아릴이고,
X는 할로겐이고 및 R6은 저급 알킬티오이다.
R6은 저급 알킬티오이다.
본 명세서의 상기 및 하기 기술에서, 본 발명의 범주내에 포함되는 각종 정의의 적절한 실례를 이하 상세히 설명한다.
용어 저급은 별다른 언급이 없는 한 1내지 6개의 탄소 원자(들)를 가지는 기를 의미한다.
적절한 저급 알킬과, 용어 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬(아실)아미노, 저급 알킬설피닐, 및 저급 알킬설포닐옥시에서의 저급 알킬 잔기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 핵실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 알킬일 수 있고, 이중에서 바람직한 것은 메틸이다.
적절한 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시,부톡시,이소부톡시, t-부톡시 등일 수 있고 이중에서 바람직한 것은 메톡시이다.
적절한 아릴은 페닐, 나프틸 등일 수 있고 이중에서 바람직한 것은 페닐이다.
R1에서 아릴기는 전술한 1 내지 5개의 치환체(들)로 치환될 수 있고, R3에서 아릴기는 전술한 1 내지 5개의 치환체(들)로 치환되는데, 바람직한 치환체(들)의 수는 1 내지 3이다.
적절한 헤테로시클릭기는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자같은 이종 원자를 1개 이상 갖는 포화 또는 불포화의 모노시클릭 또는 폴리시클릭기를 포함할 수도 있다.
이렇게 정의된 헤테로시클릭기의 바람직한 실례는,
1 내지 4개의 질소 원자(들)를 갖는 불포화된, 3-원 내지 8-원, 더욱 바람직하게는 5-원 또는 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라지닐, 테트라졸릴 등 ;
1 내지 4개의 질소 원자(들)를 갖는 포화된 3-원 내지 8-원, 더욱 바람직하게는 5-원 또는 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등 ;
1 내지 5개의 질소 원자(들)를 갖는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등 ;
1또는 2개의 산소 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 갖는 불포화된 3-원 내지 8-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 등 ;
1또는 2개의 산소 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 갖는 포화된 3-원 내지 8-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 모르폴리노, 시드노닐 등 :
1또는 2개의 산소 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 갖는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등 ;
1또는 2개의 황 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 갖는 불포화된 3-원 내지 8-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 등 ;
1또는 2개의 황 원자(들)를 갖는 불포화된 3-원 내지 8-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 티에닐 등 ;
1또는 2개의 황 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 갖는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등 ;
1개의 산소 원자를 갖는 불포화된 3-원 내지 8-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 푸릴 등 ;
1또는 2개의 황 원자(들)를 갖는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 벤조에닐 등 ; 또는
1또는 2개의 산소 원자(들)를 갖는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 벤조푸라닐 등 일 수 있다.
상기 헤테로시클릭기는 상기 예시된 바와 같이 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 피롤리디닐, N-메틸피페라지닐, 테트라졸릴, 티에닐 또는 피리딜이다.
적절한 시클로(저급)알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등 일 수 있고, 이중에서 바람직한 것은 시클로프로필이다.
적절한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드일 수 있고, 이중에서 바람직한 것은 불소이다.
적절한 저급 알킬아미노(저급)알킬은 모노(저급 알킬)아미노 또는 디(저급 알킬)아미노 치환된 저급 알킬, 예를 들어, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 메틸아미노헥실, 에틸아미노메틸, 에틸아미노에틸, 에틸아미도프로필, 디메틸아미노헥실, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 디에틸아미노헥실 등 일 수 있다.
적절한 저급 알킬아미노와 용어 저급 알킬아미노메틸에서의 저급 알킬아미노 잔기는, 모노저급 알킬)아미노 또는 디(저급)알킬아미노, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노,, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 등일 수 있다.
적절한 할로(저급)알킬은, 클로로메틸, 플루오로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-플루오로에틸 등일 수 있다.
적절한 아실과, 용어 아실옥시, 아실아미노 및 저급 알킬(아실) 아미노에서의 아실 잔기는, 카르복시 ; 에스테르화된 카르복시 ; 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환제(들)로 임의 치환된 카바모일 ; 저급 알콕시로 임의 치환된 저급 알카노일 ; 헤테로시클릭카르보닐 ; 저급 알킬설포닐 ; 등일 수 있다.
에스테르화된 카르복시는, 치환 또는 미치환된 저급 알콕시카르보닐[예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 2-요오드에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등], 치환 또는 미치환된 아릴옥시카르보닐[예, 펜옥시카르보닐, 4-니트로펜옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐 등], 치환 또는 미치환된 아르(저급)알콕시카르보닐[예, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐 등]등 일 수 있다.
저급 알카노일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등 일 수 있다.
용어 헤테로시클릭카르보닐에서의 헤테로시클릭 잔기는 헤테로시클릭기에서 예시한 것과 동일한 것일 수 있다.
적절한 헤테로시클릭카르보닐은 N-함유 헤테로시클릭카르보닐, 예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 이미다졸리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지닐 카르보닐, N-메틸피페라지닐카르보닐 등 일 수 있고 이중에서 바람직한 것은 피롤리디닐카르보닐 또는 N-메틸피페라지닐카르보닐이다.
적절한 저급 알킬설포닐은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐 등일 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 메틸설포닐이다.
적절한 저급 알킬설피닐은 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐 등일 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 메틸설피닐이다.
목적 화합물[I]의 적절한 약학 허용염은 통상적인 무독성염으로, 이들로는 산부가염, 예를 들면 무기산 부가산[예, 염산염, 히드로브로마이드, 황산염, 인산염등], 유기산 부가염[예, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로 아세트산염, 말레인산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염 등], 아미노산과의염[예, 아르기닌염, 아스파르틴산염, 글루민산염 등], 금속염, 예를 들면 알칼리 금속염[예, 나트륨염, 칼륨염 등], 알카리 토금속염[예 칼슘염, 마그네슘염 등], 암모늄염, 유기 염기 부가염[예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염 등]등이 포함된다.
목적 화합물[I]의 제조 방법은 이후 상세히 설명된다.
[제법 1]
화합물[Ia]나 그 염 및/또는 화합물[Ib]나 그 염은, 화합물[IIa] 또는 그 염을 화합물[III] 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다
화합물 [IIa]와 [III]의 적절한 염은 화합물[I]에 대해 예시한 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 등), 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산 또는 반응에 역효과를 나타내지 않는 다른 유기 용매같은 통상적인 용매중에서 수행되는 것이 일반적이다.
반응 온도는 중요하지 않으며 보통 가열하에서 반응을 수행한다.
[제법 2]
화합물[Ic]나 그 염 및/또는 화합물[Id]나 그 염은, 화합물[IIb]나 그 염을 화합물[III]이나 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다
화합물 [IIb]와 [III]의 적절한 염은 화합물[I]에 대해 예시한 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 제법 1과 거의 동일한 방식으로 수행될 수 있고, 따라서 이 반응의 반응 양태와 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 1에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
[제법 3]
화합물[IIe]나 그 염 및/또는 화합물[If]나 그 염은, 화합물[IIc]나 그 염을 화합물[III]이나 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다
화합물 [IIc]와 [III]의 적절한 염은 화합물[I]에 대해 예시한 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 제법 1과 거의 동일한 방식으로 수행될 수 있고, 따라서 이 반응의 반응 양태와 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 1에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
[제법 4]
화합물[Ih]나 그 염은 화합물[Ig]나 그 염을 산화제와 반응시킴으로써 제조 할 수 있다.
적절한 산화제는 과산화 수소, 존스 시약, 과산[예, 과아세트산, 과벤조산, m-클로로과벤조산 등], 크롬산, 과망간산 칼륨, 과요오드산 알카리 금속[예, 과요오드산 나트륨] 등일 수 있다.
이 반응은 아세트산, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올등], 이들의 혼합물 등과 같은 반응에 역효과를 나타내지 않는 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며 냉각 내지 가온하에서 반응을 수행하는 것이 일반적이다.
이 반응에서 R1이 저급 알킬티오로 치환된 아릴 및/또는 R2가 저급 알킬티오인 화합물[Ig]를 출발 화합물로 사용하는 경우는, 반응 조건에 따라 R1이 저급 알킬설피닐이나 저급 알킬설포닐로 치환된 아릴 및/또는 R2가 저급 알킬설피닐이나 저급 알킬설포닐인 화합물[Ih]를 수득할 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 5]
화합물[Ij]나 그 염은 화합물[Ii]나 그 염을 탈에스테르화 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
이 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 염기 또는 산(예, 루이스 산 등)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 염기는 무기 염기 및 유기 염기, 예를 들면 알카리 금속[예, 나트륨, 칼륨등], 알카리 토금속[예, 마그네슘, 칼슘등], 이의 수산화물, 이의 탄산염 또는 이의 중탄산염, 트리알킬아민[예, 트리메틸아민, 트리에틸아민등], 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로 [2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 등을 포함할 수 있다. 적절한 산은 유기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산등], 무기산[예, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산등] 및 루이스산[예, 보론 트리브로마이드등]을 포함할 수 있다.
이 반응은 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올등], 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 이의 혼합물 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 용매 같은 용매중에서 보통 수행된다. 액체 염기나 산 또한 용매로서 사용할 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며 냉각 내지 가온하에서 반응을 수행하는 것이 일반적이다.
이 반응은 바람직하게는 4-니트로벤질, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸등과 같은 에스테르 잔기를 제거하는데 적용할 수 있다. 이러한 제거 반응에 적용될 수 있는 환원 방법은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함할 수 있다.
화학적 환원에 사용하기 적절한 환원제는 금속[예, 주석, 아연, 철등]이나 금속성 화합물[예, 염화 크롬, 아세트산 크롬 등]과 유기산 또는 무기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수 소산 등]의 조합물이다.
촉매적 환원에 사용하기 적절한 촉매는 백금 촉매[예, 백금판, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화 백금, 백금선 등], 팔라듐 촉매[예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산 바륨상의 팔라듐, 탄산 바륨상의 팔라듐 등], 니켈 촉매[예, 환원 니켈, 산화 니켈, 라니 니켈등], 코발트 촉매[예, 환원 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예, 환원 철, 라니철등], 구리 촉매[예, 환원 구리, 라니 구리, 울만 구리등]등과 같은 통상적인 것이다.
이 반응은 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], N,N- 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 같은, 반응에 역효과를 끼치지 않는 통상적인 용매중에서 보통 수행된다. 또한, 화학적 환원반응에 사용되는 전술한 산이 액체중에 있는 경우, 그것을 용매로서 사용할 수도 있다. 또한, 촉매적 환원반응에 사용하기 적절한 용매는, 전술한 용매 및 다른 통상적인 용매(예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
이 환원 반응의 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가온하에서 반응을 수행하는 것이 일반적이다.
본 반응에서, R1이 저급 알콕시로 치환된 아릴인 화합물[Ii]를 출발 화합물로서 사용하는 경우는, 반응 조건에 따라서 R1이 히드록시로 치환된 아릴인 화합물 [Ij]를 수득할 수 있다. 이 경우도 또한 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 6]
화합물[Ik]나 그 염은 화합물[Ij] 또는 그 카르복시기에서의 반응 유도체나 그 염을 아민 또는 포름아미드 및 알카리 금속 알콕시드와 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
적절한 아민은 암모니아, 저급 알킬아민, 아릴아민, 시클로(저급) 알킬아민, 저급 알킬히드록실아민, 아미노산, N-함유 헤테로시클릭 화합물 등일 수 있다.
저급 알킬아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, 디-이소프로필아민, 디펜틸아민, 디헥실아민 등과 같은 모노(저급)알킬아민 또는 디(저급)알킬아민일 수 있고, 이중에서 바람직한 것은 메틸아민 또는 디메틸아민이다.
아릴아민은 아닐린, 나프틸아민 등일 수 있다. 시클로(저급)알킬아민은 시클로프로필아민, 시클로부틸아민, 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민 등일 수 있고, 이중에서 바람직한 것은 시클로프로필아민이다.
저급 알킬히드록실아민은 메틸히드록실아민, 에틸히드록실아민, 프로필히드록실아민, 부틸히드록실아민, 이소프로필히드록실아민 등일 수 있고, 이중에서 바람직한 것은 메틸히드록실아민이다.
아미노산은 글리신, 알라닌, β-알라닌, 이소류신, 티로신 등일 수 있고, 이중에서 바람직한 것은 글리신이다.
N-함유 헤테로시클릭 화합물은 포화된5-원 또는 6-원 N-, 또는 N- 및 S-, 또는 N- 및 O-함유 헤테로시클릭 화합물, 예를 들면 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, N-(저급)알킬피페라진[예, N-메틸피페라진, N- 에틸피페라진 등], 모르폴린, 티오모르폴린 등일 수 있고 이중에서 바람직한 것은 피롤리딘이나 N-메틸피페라진이다.
적절한 알카리 금속 알콕시드는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등일 수 있다.
화합물[Ij]의 카르복시기에서의 적절한 반응성 유도체는 에스테르, 산 할라이드, 산 무수물 등을 포함할 수 있다. 상기 반응성 유도체의 적절한 예는 산 할라이드[예, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등] ; 대칭 산 무수술 ; 1,1'-카르보닐 디이미다졸 또는 산, 예를 들면 지방족 산[예, 아세트산, 피발린산 등], 치환된 인산[예, 디알킬인산, 디페닐인산 등]과 혼합된 산 무수술 ; 에스테르, 예를 들면 저급 알킬 에스테르[예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 헥실 에스테르, 등], 치환 또는 미치환된 아르(저급)알킬 에스테르[예, 벤질 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, p-클로로벤질 에스테르등], 치환 또는 미치환된 아릴 에스테르[예, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 나프틸 에스테르 등], 또는 N,N-디메틸히드록실아민, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 또는 1-히드록시-6-클로로-1H- 벤조트 리아졸 등과의 에스테르 등일 수 있다.
이 반응은 물, 아세톤, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 포름아미드, 에틸 아세테이트, N,N- 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매같은 통상적인 용매중에서 보통 수행된다. 이러한 용매중에서 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용될 수 있다.
본 반응에 화합물[Ij]를 유리산 형태로 사용하는 경우는, 이 반응을 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 저급 알콕시카르보닐 할라이드[예, 에틸 클로로포름에이트, 이소부틸 클로로포름에이트 등], 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로- 1H-벤조트리아졸 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 또한 트리에틸아민, 피리딘, 수산화 나트륨 등과 같은 통상적인 염기의 존재하에서 수행하는 것도 바람직하다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 반응을 수행할 수 있다.
[제법 7]
화합물(Im) 또는 그 염은, 화합물[I
Figure kpo00026
] 또는 그 염을 탈수제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적절한 탈수제는 인 화합물[예, 오산화 인, 오염화 인, 옥시염화 인 등], 티오닐 클로라이드, 산 무수물[예, 아세트산 무수물등], 포스겐, 아릴설포닐 클로라이드[예, 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 등], 메탄설포닐 클로라이드, 설팜산, 설팜산 암모늄, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드, 저급 알콕시카르보닐 할라이드[예, 클로로포름산 에틸 등] 등일 수 있다.
이 반응은 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매와 같은 통상적인 용매중에서 보통 수행된다.
또한, 전술된 탈수제가 액체중에 있는 경우, 그것을 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 가온 내지 가열하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
본 반응에 있어서, 메틸설포닐 클로라이드를 탈수제로서 사용하고 R1이 히드록시로 치환된 아릴 및/또는 R3가 아미노로 치환된 아릴인 화합물[I
Figure kpo00027
]을 출발 화합물로서 사용하는 경우, 반응 조건에 따라 R1이 메틸설포닐옥시로 치환된 아릴 및/또는 R3가 메틸설포닐아미노로 치환된 아릴인 화합물[Im]이 수득될 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 8]
화합물[Io]나 그 염은 화합물[In]이나 그 염을 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적절한 환원제는 디보란, 리튬 알루미늄 히드라이드 등일 수 있다.
이 반응은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매와 같은 통상적인 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 반응을 수행할 수 있다.
[제법 9]
화합물[Ip]는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 1) 화합물 [Ij]나 그 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 그 염을 1단계로 화합물[IV]와 반응시킨 다음, 2) 생성된 생성물을 가수분해 반응 처리한다
화합물 [Ij]나 카르복시기에서의 적절한 반응성 유도체는 산 할라이드[예, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등] 등일 수 있다.
1 단계에서, 알카리 금속[예, 리튬, 나트륨, 칼륨 등], 알카리 토금속 [예, 칼슘, 마그네슘 등], 수소화 알카리 금속[예, 수소화 나트륨 등], 수소화 알카리 토금속[예, 수소화 칼슘 등], 알카리 금속 알콕시드[예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등], 알카리 토금속 알콕시드[예, 마그네슘 메톡시드, 마그네슘 에톡시드 등] 등과 같은 염기의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 반응에 역효과를 끼치지 않는 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 반응을 수행할 수 있다.
이 반응으로, 하기 식[Iz]의 화합물 또는 그 염을 수득할 수 있다 :
Figure kpo00028
상기 식에서, R1, R3및 R4는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이후, 화합물 [Iz] 또는 그 염을 가수분해하여 화합물[Ip] 또는 그 염을 생성한다.
산의 존재하에서 가수분해하는 것이 바람직하다.
적절한 산은 전술한 제법 5에서 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이러한 가수분해 반응 양태와 반응 조건은 전술한 제법 5에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
[제법 10]
화합물[Iq]나 그 염은 화합물[Ip]이나 그 염을 화합물(V)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 탈륨(III)염[예, 질산 탈륨(III) 등] 등의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
이 반응은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매와 같은 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 주위 온도나 가온 내지 가열하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
[제법 11]
화합물[Ir]나 그 염은 화합물[VIa]나 그 염을 아질산염 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물[VIa]의 적절한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
적절한 아질산염 화합물은 아질산 알카리 금속[예, 아질산 나트륨, 아질산 칼륨 등], 알킬 아질산염[예, t-부틸 아질산염 등] 등일 수 있다.
본 반응은 염화 제2 구리, 하이포아인산(hypophosphorus acid) 등의 존재하에서 보통 수행된다.
이 반응은 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매와 같은 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 반응을 수행할 수 있다.
[제법 12]
화합물[It]나 그 염은 화합물[Is]나 그 염을 산화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제법 4와 거의 동일한 방식으로 수행될 수 있고, 따라서 이 반응의 반응 양태와 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 4에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
이 반응에 있어서, R2가 저급 알킬티오 및/또는 R3가 각각 저급 알킬티오로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭기인 화합물[Is]가 출발 화합물로 사용된 경우는, 반응 조건에 따라서 R2가 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐 및/또는 R3가 각각 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환된 아릴 또는 헤테로시클릭기를 가진 화합물[It]를 수득할 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 13]
화합물[Iv]나 그 염은 화합물[Iu]나 그 염을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 통상적인 방식으로 수행되는 화학적 환원과 촉매적 환원을 포함할 수 있다.
화학적 환원에 사용하기 적절한 환원제는 금속[예, 주석, 아연, 철 등], 상기 금속 및/또는 금속성 화합물[예, 염화 크롬, 아세트산 크롬 등]과 유기산 또는 무기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등]의 조합물, 상기 금속 및/또는 금속성 화합물과 염기[예, 암모니아, 염화 암모늄, 수산화 나트륨 등]의 조합물, 수소화 금속 화합물, 예를 들면 수소화 알루미늄 화합물[예, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 나트륨 알루미늄, 수소화 알루미늄, 수소화 리튬 트리메톡시알루미늄, 수소화 리튬 트리-t-부톡시알루미늄 등], 보로히드라이드 화합물[예, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 테트라메틸암모늄 보로히드라이드, 보란, 디보란 등], 인 화합물[예, 삼염화 인, 삼브롬화 인, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀 등] 등이다.
촉매적 환원에 사용하기 적절한 촉매는 백금 촉매[예, 백금판, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화 백금, 백금선 등], 팔라듐 촉매[예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 탄소상의 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산 바륨상의 팔라듐, 탄산 바륨상의 팔라듐 등], 니켈 촉매[예, 환원 니켈, 산화 니켈, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예, 환원 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예, 환원 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예, 환원 구리, 라니 구리, 울만 구리 등] 등과 같은 통상적인 것이다.
이 반응은 용매중에서 수행하는 것이 통상적이다. 사용하기 적절한 용매는 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], 아세토니트릴 또는 다른 통상적인 유기 용매, 예를 들면 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 가온 내지 가열하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
[제법 14]
화합물[Iw]나 그 염은 화합물[VIb]나 그 염을 아실화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물[VIb]의 적절한 염은 화합물[I]에 대해 예시한 것과 동일한 것일 수 있다.
아실화제는 식 R5-OH(R5는 전술한 바와 같은 아실)로 표시되는 유기산 또는 그 반응성 유도체를 포함할 수 있다.
적절한 유기산의 반응성 유도체는 산 할라이드[예, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등], 산 아지드, 산 무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르 등과 같은 통상적인 것일 수 있다.
유리산을 아실화제로서 사용하는 경우는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 아실화 반응을 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
이러한 반응은 물, 아세톤, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N- 디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매 또는 이의 혼합물같은 통상적인 용매중에서 보통 수행된다.
이 반응은 또한 트리에틸아민, 피리딘, 수산화 나트륨 등과 같은 통상적인 염기의존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 반응을 수행할 수 있다.
[제법 15]
화합물[Iy]나 그 염은 화합물[Ix]나 그 염을 알킬화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적절한 알킬화제는 저급 알킬 할라이드[예, 요오드화, 메틸, 브롬화 에틸 등], 카르보닐 화합물, 예를 들면 지방족 케톤[예, 아세톤, 에틸 메틸 케톤 등], 카르브알데히드[예, 포름할데히드, 에탄알 등], 오르토카르복실산 에스테르[예, 트리에틸 오르토포르메이트등] 등과 환원제, 예를 들면 화학 환원제 및 촉매적 환원제[예, 포름산, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 탄소상의 팔라듐 등]의 배합물일 수 있다.
저급 알킬 할라이드를 알킬화제로 사용하는 경우는, 염기, 예를 들면 알카리 금속[예, 나트륨, 칼륨, 등], 알카리 토금속[예, 마그네슘, 칼슘 등], 이들의 수소화물, 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 반응에 역효과를 기치지 않는 통상적인 용매, 예를 들면 물, 디옥산, 알콜[예, 메탄올, 에탄올 등], 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N- 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물중에서 보통 수행된다. 또한, 전술한 알킬화제가 액체중에 있는 경우, 이를 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 반응을 수행할 수 있다.
이 반응에 있어서, R2가 아미노메틸 및/또는 R3가 아미노나 아실아미노로 치환된 아릴인 화합물[Ix]를 출발 화합물로서 사용하는 경우는, 반응 조건에 따라 R2가 저급 알킬아미노메틸 및/또는 R3가 저급 알킬아미노나 저급 알킬(아실)아미노로 치환된 아릴인 화합물[Iy]가 수득될 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 16]
화합물[I-2]나 그 염은 화합물[I-1]이나 그 염을 아실화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제법 14와 거의 동일한 방식으로 수행될 수 있고, 따라서 반응 양태와 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 14에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
상기 반응에 있어서, R1이 아미노나 히드록시로 치환된 아릴 및/또는 R2가 아미노메틸인 화합물[I-1]을 출발 화합물로 사용하는 경우는, 반응 조건에 따라서 R1이 아실아미노나 아실옥시로 치환된 아릴 및/또는 R2가 아실아미노메틸인 화합물[1-2]를 수득할 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 17]
화합물[I-4]나 그 염은 화합물[I-3]이나 그 염을 아실화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이러한 반응은 제법 14와 거의 동일한 방식으로 수행될 수 있고, 따라서 반응 양태와 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 14에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
상기 반응에서, R3이 아미노나 히드록시로 치환된 아릴 및/또는 R2가 아미노메틸인 화합물[I-3]을 출발 화합물로 사용하는 경우는, 반응 조건에 따라서 R3이 아실아미노나 아실옥시로 치환된 아릴 및/또는 R2가 아실아미노메틸인 화합물[1-4]를 수득할 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 18]
화합물[I-6]나 그 염은 화합물[I-5]나 그 염을 알킬화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이러한 반응은 제법 15와 거의 동일한 방식으로 수행될 수 있고, 따라서 반응 양태와 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 15에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
상기 반응에서, R2가 아미노메틸 및/또는 R1이 아미노나 아실아미노로 치환된 아릴인 화합물[1-5]를 출발 화합물로 사용하는 경우, 반응 조건에 따라서 R2가 저급 알킬아미노메틸 및/또는 R1이 저급 알킬아미노 또는 저급 알킬(아실)아미노로 치환된 아릴인 화합물[1-6]을 수득할 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 19]
화합물[I-8]나 그 염은 화합물[I-7]나 그 염을 탈아실화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 무기산[예, 염산 브롬화수소산 등] 및 유기산[예, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 등]의 존재하에서 수행되는 것이 바람직할 수 있다.
이 반응은, 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올 등], 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 통상적인 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
상기 반응에서, R3이 아실아미노나 저급 알킬(아실)아미노로 치환된 아릴인 화합물[1-7]을 출발 화합물로 사용하는 경우는, 반응 조건에 따라서 R3이 아미노나 저급 알킬아미노로 치환된 아릴인 화합물[1-8]을 수득할 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 20]
화합물[I-10]나 그 염은 화합물[I-9]나 그 염을 탈아실화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
러한 반응은 제법 19와 거의 동일한 방식으로 수행될 수 있고, 따라서 반응 양태와 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 19에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
상기 반응에서, R1이 아실아미노나 저급 알킬(아실)아미노로 치환된 아릴인 화합물[1-9]를 출발 화합물로 사용하는 경우는, 반응 조건에 따라서 R1이 아미노나 저급 알킬아미노로 치환된 아릴인 화합물[1-8]을 수득할 수 있다. 이러한 경우도 본 반응의 범주내에 포함된다.
[제법 21]
화합물[I-11]나 그 염은 화합물[Im]나 그 염을 아지드 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적절한 아지드 화합물은 아지드화 알카리 금속[예, 아지드화 나트륨, 아지드화 칼륨 등], 아지드화 알카리 토금속[예, 아지드화 칼슘 등], 아지드화 수소 등일 수 있다.
이 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매와 같은 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 가온 내지 가열하에서 반응을 수행할 수 있다.
[제법 22]
화합물[I-12]는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 1) 화합물 [VI]나 그염을 1단계로 아질산염 화합물과 반응시킨 다음, 2) 결과된 생성물을 할라이드화 제1 구리와 반응시킨다.
화합물 [VI]의 적절한 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
적절한 아질산염 화합물은 아질산 알카리 금속[예, 아질산 나트륨, 아질산 칼륨 등], 알킬 아질산염[예, t-부틸 아질산염 등] 등일 수 있다.
적절한 할라이드화 제1 구리는 염화 제1 구리, 브롬화 제1 구리 등일 수 있다.
제1 단계에서는 산[예, 황산 등]의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 통상적인 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
제2 단계에서, 할라이드화 알카리 금속[예, 브롬화 나트륨 등] 및 무기산[예, 부롬화수소산 등]의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
이 반응은 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매와 같은 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 가온 내지 가온하에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제법 23]
화합물[Im]이나 그 염은 화합물[I-12]나 그 염을 시안화 제1 구리와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 유기 용매와 같은 통상적이 용매중에서 또는 용매없이 수행되는 것이 보통이다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 가온 내지 가온하에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제법 24]
화합물[I-12]나 그 염은 화합물[I-13]이나 그 염을 할로겐과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이러한 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소 또는 반응에 역효과를 끼치지 않는 다른 유기 용매와 같은 통상적인 용매중에서 보통 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 냉각 내지 가열하에서 상기 반응을 수행할 수 있다.
[제법 25]
화합물[Ia]나 그 염 및/또는 화합물[Ib]나 그 염은, 화합물[VII]나 그 염을 화합물[III]이나 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물[III] 또는 [VII]의 적절하 염은 화합물[I]에 대해 예시된 것과 동일 한 것일 수 있다.
이 반응은 제법 1과 거의 동일한 방식으로 수행될 수 있고, 따라서 반응 양태와 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 제법 1에서 설명된 것을 참조할 수 있다.
상기 제법들에 의해서 수득된 화합물은 분쇄(pulverization), 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 재침전 등과 같은 통상적인 방법으로 분리되고 정제될 수 있다.
목적 화합물[I]과 그 약학 허용염은 강한 항염증, 진통 및 항혈전 활성을 가지며, 사람 또는 동물에서의 염증성 질환, 각종 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환, 각종 면역 질환 혈전증의 치료 및/또는 예방에 유용하며, 좀더 구체적으로는 관절과 근육에서의 염증과 통증[예, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 등], 염증성 피부 질환[예, 태양광선 화상, 습진 등], 염증성 안질환[예, 결막염 등], 염증 관련 폐 질환[예, 천식, 기관지염, 구광 질환, 농부형 페질환 등], 염증 관련 위장관 질환[예, 아프타성 궤양, 크론 질환, 위축성 위염, 위염 변종, 궤양성 대장염, 복강병, 국한성 회장염, 과민성 대장 증상 등], 치은염, 수술이나 외상 후의 염증, 통증 및 종창, 발열증, 및 염증 관련 통증 및 기타 질환, 특히 이중에서도 리폭시게나제와 시클로옥시게나제 생성물이 요인인 것들, 전신성 낭창 홍반, 공피증, 다발성근염, 동맥주위염 결절증, 류머티스열, 쇼그렌 증후군, 버케트 질환, 갑상선염, 타입 I 당뇨병, 신장증, 재생불량성 빈혈, 중증 근무력증, 포도막염, 접촉성 피부염, 건선, 가와사키 질환, 유육종증, 호지킨 질환 등의 치료 및/또는 예방 방법에 유용하다. 추가로, 목적 화합물은 과혈당증과 과지방혈증에 의해 야기되는 질환인 심장혈과 질환 또는 대뇌혈관 질환에 대한 치료제 및/또는 예방제로서 유용할 것으로 기대된다.
[급성 독성 실험]
[일반식[I] 화합물의 독성]
실시예 6에 개시된 화합물[즉, 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐] 피라졸-3-카르복사미드]를 SD 랫트에 반복적으로 경구 투여하여 독성에 관한 시험을 수행했다. 1일 1회 100mg/kg의 투여량으로 14일간 연속 투여했을 때 어떠한 검출 가능한 독성(사망, 혈청학적 검증에 있어서 비정상적인 발견 등)이 관찰되지 않았다.
목적 화합물[I]의 유용성을 예시하기 위해, 화합물[I]의 약리 시험 데이터가 하기에 제시되어 있다.
[A] 항염증 활성 :
래트의 애쥬번트(adjuvant) 관절염에 대한 효과 :
(i) 시험 방법 :
그룹당 10 마리의 암컷 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트를 사용하였다. 0.05ml의 액체 파라핀에 현탁된 0.5 mg의 미코박테리움 투베르쿨로시스(균주 아오야마 B)를 오른쪽 뒷발에 피하 주사하였다. 미코박테리아 애쥬번트 주사로 국소적인 염증 병변(1차 병변)이 나타나고 약 10 일후 주사된 발과 미주사된 발 양쪽에서 2차 병변이 나타났다. 애쥬번트 주사 전후에 있어서 양발의 부피 차이가 관절염의 척도이다. 약물을 1일 1회씩 1일부터 23일 연속으로 경구 투여 하였다.
(ii) 시험 결과 :
Figure kpo00029
[B] 진통 활성 :
래트에서, 양조용 효모(yeast)에 의해 유도된 염증성 통각과민 :
(i) 시험 방법 :
그룹당 10 마리의 수컷 스프라그-다우리 래트를 사용하였다.
0.5% 메틸셀룰로즈에 현탁된 5% 양조용 효모 0.1ml를 오른쪽 뒷발에 주사하였다.
효모 주사 3시간후에 발에 압력을 가하여 래트가 발을 움추리는 압력을 판독하므로써 통증 역치를 측정하였다.
약물은 효모 주사 2시간 후에 경구 투여하였다. 약물 처리된 동물에서의 통증 역치를 대조군 동물의 통증 역치와 비교하였다.
(ii) 시험 결과 :
Figure kpo00030
[C] 항-류마티스 활성 :
마우스에서 콜라겐 유도 관절염에 대한 효과 :
(i) 시험 방법 :
그룹당 8 마리의 수컷 DBA/1 마우스를 사용하였다. 타입 II 소의 콜라겐을 0.1 M 아세트산에 용해시키고 완전 프로인트 보조제(CFA)내에서 에멀젼화하였다.
마우스에 CFA중의 타입 II 콜라겐 0.2mg을 꼬리 기부의 피부내로 프라임 처리하였다. 21 일후 동일 과정을 마우스에 반복 실시하여 감염시켰다. 감염시키고 10 일후부터, 약물을 1일 1 회씩 3 주간 경구 투여하고 매주 관절염의 가시적 징후에 대해 마우스를 관찰하였다. 관절염 지수를 이용하여 사지를 0-3의 등급으로 나누어서, 관절 팽윤 및 홍반(등급 1), 가시적 관절 질환(등급 2) 및 감지할 수 있는 관절 강직(등급 3)으로 표시하였다.
(ii) 시험 결과 :
Figure kpo00031
[D] 항혈전 활성 :
콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집에 대한 효과 :
(i) 시험 방법 :
3 x 108혈소판/ml를 함유하는 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)를 사람 혈액으로부터 준비하였다. PRP 245 μl에 약물 용액 5 μl를 첨가한 다음, 2분간 37℃에서 교반하였다. 이 용액에 콜라겐(0.5μg/ml) 5μg를 응집 유도제로서 첨가하였다. 응집 측정기(NKK HEMA-TRACER 1)을 이용하여 응집 상태를 측정하였다.
억제제(시험 화합물)의 활성율 IC50값, 즉 혈소판 응집 반응을 50% 억제하는데 필요한 투여량으로서 표시하였다.
약물 용액 …… 시험 화합물을 디메틸설폭시드에 용해.
(ii) 시험 결과 :
Figure kpo00032
[E] 소의 타입 II 콜라겐에 대한 지연형 과민(DTH) 반응에 대한 효과 :
(i) 시험 방법 :
이 시험에서 7 마리의 수컷 DBA/1 마우스를 사용하였다. 미코박테리움 투베르쿨로시스 균주 H37Rv를 함유하는 완전 프로인트 보조제(일본국 오사카 소재의 Waco Pure Chemical Industries Ltd.로부터 입수)에 에멀젼화된 타입 II 콜라켄 125 μg으로 마우스의 꼬리 기부를 감작시켰다. 2 주후, 인산염 완충 식염수(PBS)중의 타입 II 콜라겐 2.5 mg/ml 중에서 0.04 ml의 감염 투여량으로 오른쪽 뒷발의 발바닥에 주사하고 대조군으로 PBS 0.04 ml를 왼쪽 뒷발에 주입하였다. 감염 후 24시간이 경과한 다음 양 뒷발의 부피를 부피 측정기(Muromachi MR-550)로 측정하였다.
약물을 감작때부터 시작하여 휴일을 제외하고는 매일 계속 경구 투여하였다.
각각의 연구에서 데이터는 비이클 대조군과 비교한 억제율(%)로 표시하였다.
(ii) 시험 결과 :
Figure kpo00033
치료 목적을 위해서는, 본 발명의 일반식[I]의 화합물과 그 약학 허용염은 활성 성분으로 상기 화합물중 1 종을 경구, 비경구 또는 외부 투여에 적합한, 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약학 허용 담체와의 혼합물로 함유하는 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 상기 약학 제제로 캡슐, 정제, 당의정, 과립, 흡입제, 좌제, 용액, 현탁액, 에멀젼 등이 가능하다. 필요에 따라서는, 이러한 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 완충액 또는 기타 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함시킬 수도 있다.
화합물[I]의 투여량은 환자의 연령과 상태에 따라 달라지지만, 화합물[I]을 약 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg의 평균 단일이 투여량으로 하는 것이 전술한 질환 치료에 효과적이다. 일반적으로, 1 일에 1 개체에 대해 0.1 mg 내지 약 1,000 mg의 양을 투여할 수 있다.
하기 제조예와 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 제시된 것이다.
[제조예 1]
N,N-디메틸포름아미드(7 ml)중의 4-(메틸티오)아세토페논(1 g) 및 수소화 나트륨(60%, 288 mg)의 혼합물을 주위온도에서 30 분간 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 디에틸 옥살레이트(0.98 ml)를 적가하였다.
생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반하고, 빙수에 붓고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 엷은 갈색 분말의 에틸 4-[4-(메틸티오)페닐]-2,4-디옥소부타노에이트(1.6 g)을 생성하였다.
Figure kpo00034
하기 화합물들(제조예 2-1) 내지 (2-7)을 제조예 1과 유사한 방식으로 수득하였다.
[제조예 2]
1) 1-[4-(메틸티오)페닐]-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온.
Figure kpo00035
Figure kpo00036
[제조예 3]
디에틸 시아노메틸포스포네이트(5.3 ml)를 함유한 테트라히드로푸란(10 ml)용액을, 수소화 나트륨(60%, 1.3 g)을 함유한 테트라히드로푸란(40 ml)의 빙냉 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 15분간 교반하였다. 생성된 혼합물에 4-(메틸티오)벤즈알데히드(5 g)을 함유한 테트라히드로푸란(10 ml)용액을, 5 내지 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 건조, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 에테르로 세척하고 건조시켜 엷은 갈색 결정의 3-[4-(메틸티오)페닐]아크릴로니트릴(4.7 g)을 생성하였다.
Figure kpo00037
[제조예 4]
4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(4 g)을 나트륨(1.13 g)을 함유한 에탄올(50 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 환류시켰다. 냉각된 상기 혼합물에 3-[4-(메틸티오)페닐]아크릴로니트릴(4.3 g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 유기층을 분리, 건조 및 농축시켰다. 오일성 잔류물(7.6 g)을 톨루엔과 에틸 아세테이트(2:1)의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔(76 g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 갈생 결정의 4,5-디히드로-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐] 피라졸-3-아민(5 g)을 생성하였다.
Figure kpo00038
[제조예 5]
디클로로메탄(100 ml)중의 4,5-디히드로-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐] 피라졸-3-아민(1 g)과 산화 망간(IV)(1.16 g)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물(1 g)을 클로로포름과 에틸 아세테이트(5:1)의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔(16 g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 엷은 갈색 분말의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐] 피라졸-3-아민(0.64 g)을 생성하였다.
Figure kpo00039
[제조예 6]
아질산 나트륨(3.6 g)을 함유한 수(18 ml) 용액을 4-플루오로-2- 니트로아닐린(7 g)으 함유한 진한 염산(45 ml)의 얼음-염 저온 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반하였다. 이후, 이 혼합물에 염화 제1 주석 디히드레이트(28.6 g)를 함유한 진한 염산(24 ml) 용액을 5℃ 이하에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하여 결정의 4-플루오로-2-니트로페닐히드라진 히드로클로라이드(4.4 g)를 생성하였다.
Figure kpo00040
[제조예 7]
이황화 탄소(4.6 g)을 함유한 테트라히드로푸란(60 ml) 용액을 테트라히드로푸란(100 ml)중의 4-(메틸티오)아세토페논(10 g) 및 60% 수소화 나트륨(4.8 g)의 혼합물에 주위 온도에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 교반하고, 이 혼합물에 요오도메탄(17.1 g)을 함유한 테트라히드로푸란(60 ml) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 교반한 후 1시간 환류하였다.
물과 클로로포름을 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시킨후, 진공 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 결정의 1-[4-(메틸티오)페닐]-3,3-비스(메틸티오)-2-프로펜-1-온(10.5 g)을 생성하였다.
Figure kpo00041
[제조예 8]
디옥산(35 ml) 및 에탄올로(35 ml)중의 에틸 4-(4-톨릴)-2,4-디옥소부타노에이트(4.7 g)와 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(3.6 g)의 혼합물을 5시간 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켰다. 오일성 잔류물(8 g)을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔(130 g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 오일의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(4-톨릴) 피라졸-3-카르복실레이트(2.7 g)를 생성하였다.
Figure kpo00042
하기 화합물(제조예 9-1) 내지 (9-3)을 제조예 8과 유사한 방식으로 수득하였다.
[제조예 9]
Figure kpo00043
[제조예 10]
메탄올(40 ml)중의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-(4-톨릴)피라졸-3-카르복실레이트(2.7 g)과 수산화 칼륨(1.1 g)의 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 묽은 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 결정의 1-(4-플푸오로페닐)- 5-(4-톨릴)피라졸-3-카르복실산(2.1 g)을 생성하였다.
Figure kpo00044
[실시예 1]
에탄올(10 ml) 및 디옥산(10 ml)중의 4-[4-(메틸티오)페닐]-2,3-디옥소부타노에이트(1g)과 4- 플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(0.67 g)의 혼합물을 5시간 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물(1.6 g)을 톨루엔과 에틸 아세테이트(20:1)의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔(30 g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 에틸 1-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-5-카르복실레이트(0.11 g)를 생성하였다.
Figure kpo00045
또한, 동일 용매로 용출시킨 제2의 분획물을 진공 농축시켜 엷은 갈색 결정의 에틸1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트(1.1 g)를 생성하였다.
Figure kpo00046
[실시예 2]
에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트(0.95 g)와 30% 과산화수소 용액(0.79 ml)를 함유한 아세트산(9.5 ml) 용액을 70℃에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 빙수욕중에서 냉각시키고 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하여 무색 결정의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸섶포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트(0.94 g)를 생성하였다.
Figure kpo00047
Figure kpo00048
[실시예 3]
테트라히드로푸란(20 ml), 에탄올(10 ml) 및 디옥산(20 ml)중의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트(4.4 g)와 4N 수산화 나트륨(5.7 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 여기에 물(50 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 무색 결정의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐) 페닐]피라졸-3-카르복실산(4.1 g)을 생성하였다.
Figure kpo00049
[실시예 4]
톨루엔(16 ml) 및 테트라히드로푸란(9 ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실산(1.1 g)과 오염화 인(0.67 g)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과하고 여과액을 농축하여 오일의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보닐 클로라이드(1.37g)을 생성하였다.
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
[실시예 6]
피리딘(25 ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드(2.7 g)와 메탄설포닐 클로라이드(3.4 ml)의 혼합물을 50℃에서 6시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고 물과 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 분리하고, 유기층을 묽은 염산으로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물과 상기 침전물을 혼합하고 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정시켜 무색 결정의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르보니트릴(2.4 g)을 생성하였다.
Figure kpo00056
[실시예 7]
Figure kpo00057
Figure kpo00058
[실시예 8]
테트라히드로푸란(39 ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실산(3 g)과 1.1'-카르보닐디이미다졸(1.6 g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 여기에 디메틸아민 히드로클로라이드(1.04 g)와 탄산 칼륨(1.33 g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 교반하고 3시간 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 중탄산 나트륨 수용액, 묽은 염산 및 물로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시며 엷은 갈색 오일의 1-(4-플루오로페닐)-n,n-디메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드(2.6 g)를 생성하였다.
Figure kpo00059
[실시예 9]
디클로로메탄(17 ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드(1 g)와 m-클로로퍼벤조산(1.8 g)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시킨 후 농축 건조시켰다. 잔류 오일(1.4 g)을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(20:1)로 용출시키면서 실리카겔(30 g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하였다. 수득한 오일(1.0 g)을 에테르로 결정화하여 무색 결정의 N,N-디메틸-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드(0.69 g)을 생성하였다.
Figure kpo00060
[실시예 10]
에테르(8.5 ml) 및 벤젠(13 ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드(1.6 g)과 수소화 리튬 알루미늄(0.34 g)의 혼합물을 교반하고 2시간 환류시켰다. 4N 수산화 나트륨(10 ml)을 적가하고 이 혼합물에 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하였다. 불용물을 여과시키고 여과액을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물(1.2 g)을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(5:1)로 용출시키면서 실리카겔(30 g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 엷은 갈색 오일의 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐] 피라졸(0.69 g)을 생성하였다.
Figure kpo00061
Figure kpo00062
하기 화합물(실시예 11-1) 내지 (11-3)을 실시예 9와 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 11]
Figure kpo00063
Figure kpo00064
[실시예 12]
테트라히드로푸란(60 ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실산(6.4 g)과 티오닐 클로라이드(30 ml)의 혼합물을 1시간 환류시키고 감압하에서 농축시켜 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐) 페닐]피라졸-3-카르보닐 클로라이드를 생성하였다.
디에틸 말로네이트(3.46 g)과 에탄올(1.96 ml)을 함유한 에테르(19.6 ml)의 용액을 질소 대기하에서 에테르(19.6 ml)중의 마그네슘(518 mg), 에탄올 (0.785 ml) 및 사염화 탄소(1.18 ml)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 100 분간 교반하고 25분간 환류시켰다. 상기 산 클로라이드를 함유한 테트라히드로푸란(24 ml)의 용액을 상기 혼합물에 분할 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 85 분간 교반하고 70 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 10% 황산(160 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 3-비스(에톡시카르보닐)아세틸-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸을 생성하였다.
황산(3.9 ml), 아세트산(23.6 ml) 및 물(19.6 ml)의 혼합물을 3-비스(에톡시카르보닐)아세틸-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸에 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 환류시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해 시키고, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물(3:1)로 용출시키면서 실리카겔(150 g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 엷은 갈색 결정의 3-아세틸-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(4.2 g)을 생성하였다.
Figure kpo00065
[실시예 13]
메탄올(16 ml) 및 디옥산(8 ml)중의 3-아세틸-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸(1.1g), 탈륨(III) 니트레이트 트리히드레이트(1.6 g) 및 과염소산(70% ; 3.3 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액을 클로로포름으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다.
잔류물(1.6 g)을 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(100 g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 엷은 갈색 결정의 1-(4-플루오로페닐)-3-(메톡시아세틸)-5-[4-(메틸설포닐) 페닐] 피라졸(0.13 g)을 생성하였다.
Figure kpo00066
Figure kpo00067
하기 화합물(실시예 14-1) 내지 (14-26)을 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
[실시예 14]
1) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸.
Figure kpo00068
2) 에틸 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-4-피리딜)피라졸-3-카르복실레이트 히드로클로라이드.
Figure kpo00069
3) 에틸 1-(2-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00070
4) 에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00071
5) 에틸 1-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00072
6) 에틸 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-페틸피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00073
7) 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00074
8) 에틸 1-(4-메틸페닐)-5--[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00075
9) 에틸 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]-*피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00076
10) 에틸 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00077
11) 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[5-(메틸티오)-2-티에닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00078
12) 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(포밀아미노)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00079
13) 에틸 5-[5-(메틸티오)-2-티에닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00080
14) 에틸 1-(4-니트로페닐)-5-(4-톨릴)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00081
15) 에틸 5-[4-(메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00082
16) 에틸 5-[4-아세틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00083
17) 에틸 5-[3,5-디(t-부틸)-4-히드록시페닐]-1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00084
18) 에틸 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00085
Figure kpo00086
19) 에틸 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(2-니트로페닐)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00087
20) 에틸 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00088
21) 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(4-니트로페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸.
Figure kpo00089
22) 3-(플루오로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸.
Figure kpo00090
23) 3-(플루오로메틸)-5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸.
Figure kpo00091
24) 3-(디플루오로메틸)-1-(4-니트로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸.
Figure kpo00092
25) 3-(디플루오로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸.
Figure kpo00093
26) 에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00094
하기 화합물(실시예 15-1) 내지 (15-29)을 실시예 6과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 15]
1) 1-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-5-카보니트릴.
Figure kpo00095
2) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00096
3) 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(4-피리딜)피라졸-5-카보니트릴.
Figure kpo00097
4) 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(4-피리딜)피라졸-3-카보니트릴 히드로클로라이드.
Figure kpo00098
5) 1-(2-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00099
6) 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸3-카보니트릴.
Figure kpo00100
7) 1-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸3-카보니트릴.
Figure kpo00101
8) 5-(4-(메틸설포닐)페닐]-1-페닐피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00102
9) 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00103
10) 1-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00104
11) 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00105
12) 5-(4-(메틸티오)페닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00106
13) 1-(4-플루오로페닐)-5-[5-(메틸티오)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00107
14) 5-[5-(메틸티오)-2-티에닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00108
15) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00109
16) 5-[4-(아세트아미도)페닐]-1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00110
17) 1-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]-5-(4-톨릴)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00111
18) 1-(4-플루오로페닐)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00112
19) 5-(4-메톡시페닐)-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00113
Figure kpo00114
20) 1,5-비스(4-메톡시페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00115
21) 5-(4-시아노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00116
22) 5-[3,5-디(t-부틸)-4-히드록시페닐]-1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
23) 1-(2-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00118
24) 1-(2,4-디플루오로페닐)-5[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00119
25) 1-(2,5-디플루오로페닐)-5[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00120
26) 1-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00121
27) 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(2-니트로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00122
28) 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00123
29) 1-(2-클로로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00124
[실시예 16]
아세토니트릴(50ml) 및 디옥산(20ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-아민(3g), 염화 제2 구리(1.6g) 및 t-부틸 아질산염(1.14g)의 혼합물을 주위 온도에서 4시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 이 여과액에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 묽은 염산으로 세척하고 건조시키고 농축시켰다. 오일성 잔류물(3.8g)을 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물(10:1)로 용출시키면서 실리카겔(40g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 갈색 오일의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오) 페닐]피라졸(1.4g)을 생성하였다.
Figure kpo00125
하기 화합물(실시예 17-1) 내지 (17-30)을 실시예 2와 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 17]
1) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00126
2) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00127
3) 에틸 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(4-피리딜)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00128
4) 에틸 1-(2-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00129
5) 에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00130
6) 에틸 1-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00131
7) 에틸 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00132
8) 에틸 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00133
9) 에틸 1-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00134
10) 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00135
11) 1(4-플루오로페닐)-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00136
Figure kpo00137
12) 5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00138
13) 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00139
14) 1-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00140
15) 5-[4-(메틸설포닐)페닐)-1-(2-니트로페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00141
16) 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00142
17) 5-[4-(메틸설포닐)페닐)-1-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피라졸.
Figure kpo00143
18) 3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐)피라졸.
Figure kpo00144
19) N-시클로프로필-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐)피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00145
20) 에틸 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-[4-니트로페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00146
21) 3-(플루오로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00147
22) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피라졸릴메틸 아세테이트.
Figure kpo00148
23) 3-(클로로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00149
24) 3-(플루오로메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸.
Figure kpo00150
25) 3-(디플루오로메틸)-1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00151
Figure kpo00152
26) 3-(디플루오로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00153
27) 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00154
28) N-페닐-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00155
Figure kpo00156
29) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(1-피롤리디닐카르보닐)피라졸.
Figure kpo00157
30) 1-(2-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00158
[실시예 18]
메탄올(50ml)중의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실레이트(3.6g)과 수산화 칼륨(2g)의 혼합물을 30분간 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 클로로포름으로 세척하였다. 수성층을 묽은 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에탄올로 재결정화하여 결정의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실산(2g)을 생성하였다.
Figure kpo00159
하기 화합물(실시예 19-1) 내지 (19-11)를 실시예 18과 유산한 방식으로 수득하였다.
[실시예 19]
1) 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(4-피리딜)피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00160
2) 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(4-피리딜)피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00161
3) 1-(2-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00162
4) 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00163
5) 1-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00164
6) 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00165
7) 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00166
Figure kpo00167
8) 1-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00168
9) 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00169
10) 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00170
11) 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실산.
Figure kpo00171
[실시예 20]
아세트산(10ml)중의 에틸 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트(2g)와 요오드수소산(57%, 5ml)의 혼합물을 5시간 환류시켰다, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 나트륨 바이설파이트 수용액에서 연마하여 분말로 만들었다. 이러한 미정제 분말을 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용출시키면서 실리카겔(80g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 분말의 1-(4-히드록시페닐)-5-[4-(메틸섶로닐)페닐]피라졸-3-카르복실산(0.86g)을 생성하였다.
Figure kpo00172
[실시예 21]
디클로로에탄(30ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복실산(13.5g)과 티오닐 클로라이드(10ml)의 혼합물을 1시간 환류시켰다.
이 혼합물을 농축하여 오일의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오) 페닐]피라졸-3-카르보닐 클로라이드를 생성하였다.
Figure kpo00173
상기 염화물을 함유한 테트라히드로푸란(50ml)의 용액을 28% 암모니아수와 테트라히드로푸란(50ml)의 혼합물에 5 내지 10℃에서 적가햐였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물로 연마하여 결정의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드(11.2g)을 생성하였다.
Figure kpo00174
Figure kpo00175
하기 화합물(실시예 22-1) 내지 (22-13)을 실시예 21과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 22]
1) 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(4-피리딜)피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00176
2) 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(4-피리딜)피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00177
3) 1-(2-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00178
Figure kpo00179
4) 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00180
5) 1-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00181
6) 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-페닐피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00182
7) 1-(4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00183
8) 1-(4-히드록시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00184
9) 1-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00185
10) 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00186
11) 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-[4-(니트로페닐)피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00187
12) 1-(4-플루오로페닐)-5-(4-(톨릴)피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00188
13) 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00189
[실시예 23]
피리딘(20ml)중의 1-(4-히드록시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드(1.3g)와 메탄설포닐 클로라이드(2.5g)의 혼합물을 50℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 묽은 염산과 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(20:1)로 용출시키면서 실리가 겔(20g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 결정의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-[4-(메틸설포닐옥시)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.79g)을 생성하였다.
Figure kpo00190
[실시예 24]
과요오드화 나트륨(0.7g)을 함유한 수용액(5ml)를, 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.6g)을 함유한 메탄올(50ml)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 8시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고 여과액을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 아황산 수소 나트륨 수용액과 물로 세척하였다. 유기층을 건조 농축시켜 오일성의 잔류물(0.6g)을 생성하였다. 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(50:1)로 용출시키면서 실리카겔(13g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하였다. 정제된 생성물을 헥산과 에탄올의 혼합물로 결정화시켜 결정의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.45g)을 생성하였다.
Figure kpo00191
[실시예 25]
아세트산(10ml)중의 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.75g)과 30% 과산화 수소 용액(1.4ml)의 혼합물을 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 재결정화시켜 결정의 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.66g)을 생성하였다.
Figure kpo00192
[실시예 26]
에탄올(20ml) 및 물(7ml)중의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카보니트릴(1.1g), 철 분말(1.1g) 및 염화 암모늄(0.11g)의 혼합물을 1시간 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 여과한 후, 물로 세척하고 고온의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 결정의 1-(4-아미노페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.83g)을 생성하였다.
Figure kpo00193
[실시예 27]
디클로로메탄(15ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-메틸설포닐)페닐]피라졸-3-아민(0.7g)과 아세트산 무수물(0.2ml)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 에틸 아세테이트으 혼합물(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(15g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하였다. 목적 생성물(0.63g)을 에탄올로 재결정화시켜 엷은 갈색 결정의 N-{1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피라졸릴}아세트아미드(0.52g)를 생성하였다.
Figure kpo00194
[실시예 28]
메틸 클로로포름에이트(0.163ml)를 함유한 아세토니트릴(0.7ml)을, 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-아민(0.7g)과 피리딘(0.171ml)을 함유한 아세토니트릴(6ml)와 테트라히드로푸란(7ml)의 교반된 용액에 -20℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 1시간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물(0.9g)을 클로로포름과 에탄올의 혼합물로 재결정화하여 엷은 갈색 결정의 메틸 N-{1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설폰리)페닐]-3-피라졸릴}카바메이트(0.51g)을 생성하였다.
Figure kpo00195
[실시예 29]
피리딘(8ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-아민(0.8g)과 메탄설포닐클로라이드(0.224ml)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 묽은 염산으로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류 오일(1,1g)을 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(20g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제시켰다. 생성물(0.74g)을 에탄올로 재결정화하여 엷은 갈색 결정의 N-{1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피라졸릴}메탄설폰아미드(0.62g)을 생성하였다.
Figure kpo00196
[실시예 30]
포르말린(37% : 5ml)중의 1-(4-아미노페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.7g)과 포름산(1ml)의 혼합물을 30분간 환류시켰다. 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(40g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하였다. 수득한 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 결정의 1-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐] 피라졸-3-카보니트릴(0.46g)을 생성하였다.
Figure kpo00197
[실시예 31]
N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 1-(4-아미노페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐] 피라졸-3-카보니트릴(1g), 요오드화 메틸(0.42g) 및 탄산 칼륨(0.6g)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물(1.2g)을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔(20g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여, 결정의 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.31g)을 생성하였다.
Figure kpo00198
Figure kpo00199
하기 화합물(실시예 32)을 실시예 10과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 32]
1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일메틸아민.
Figure kpo00200
하기 화합물(실시예 33-1) 내지 (33-7)을 실시예 24와 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 33]
1) 1-(2-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00201
2) 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00202
Figure kpo00203
3) 1-(4-(N-포밀메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설피닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00204
4) 5-[4-(메틸설피닐)페닐]-1-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피라졸.
Figure kpo00205
5) 3-(플루오로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00206
6) 3-(클로로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00207
Figure kpo00208
7) 3-(디플루오로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00209
하기 화합물(실시예 34-1)내지 (34-13)을 실시예 26과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 34]
1) 1-(4-아미노페닐)-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00210
2) 에틸 1-(4-아미노페닐)-5-(4-톨릴)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00211
3) 1-(4-아미노페닐)-5-(4-메톡시페닐)피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00212
Figure kpo00213
4) 에틸 1-(4-아미노페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00214
5) 1-(2-아미노페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00215
6) 1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00216
7) 1-(4-아미노페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸.
Figure kpo00217
8) 1-(4-아미노페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸.
Figure kpo00218
Figure kpo00219
Figure kpo00220
하기 화합물(실시예 35-1) 및 (35-2)을 실시예 27과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 35]
1) 5-[4-(아세트아미도)페닐]-1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00221
2) 1-[4-(아세트아미도)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00222
하기 화합물(실시예 36)을 실시예 29와 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 36]
1-[4-(메틸설포닐아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00223
하기 화합물(실시예 37-1) 내지 (37-4)을 실시예 31과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 37]
1) 1-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00224
2) 1-[4-(에틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00225
Figure kpo00226
3) 1-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00227
4) 3-(플루오로메틸)-1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸.
Figure kpo00228
[실시예 38]
포름아미드(10ml)중의 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[5-(페틸티오)-2-티에닐]피라졸-3-카르복실레이트(2.1g)과 나트륨 메톡시드(895mg)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 침전물을 수집한 후 물로 세척하고 진공 건조시켜 결정의 1-(4-플루오로페닐)-5-[5-(메틸티오)-2-티에닐]피라졸-3-카르복사미드(1.6g)을 생성하였다.
Figure kpo00229
하기 화합물(실시예 39-1) 내지 (39-16)을 실시예 38과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 39]
1) 5-[5-(메틸티오)-2-티에닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00230
2) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00231
3) 5-(4-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00232
Figure kpo00233
Figure kpo00234
11) 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00235
12) 1-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00236
Figure kpo00237
13) 5-[4-(메틸티오)페닐]-1-(2-니트로페닐)-피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00238
14) 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00239
15) 1-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00240
[실시예 40]
1-(4-아미노페닐)-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴(1.1g)과 포름산(5ml)의 혼합물을 30분간 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 연마하여 결정의 1-[4-(포밀아미노)페닐]-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴(1.1g)을 생성하였다.
Figure kpo00241
하기 화합물(실시예 41-1) 내지 (41-11)을 실시예 40과 유사한 방법으로 수득하였다.
[실시예 41]
Figure kpo00242
Figure kpo00243
Figure kpo00244
[실시예 42]
1-[4-(포밀아미노)페닐]-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴(1.1g)을 함유한 N,N-디메틸포름아미드(3ml)의 용액을 수소화 나트륨(60%, 18ml)을 함유한 N,N-디메틸포름아미드(2ml)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간동안 교반했다. 이 혼합물에 요오도메탄(0.84g)을 함유한 N,N-디메틸포름아미드(2ml)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1분간동안 교반하고, 빙냉의 묽은 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 증발시겼다. 잔류물을 에탄올로 재결정화하여 결정의 1-[4-(N-포름메틸아미노) 페닐]-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴(1g)을 생성하였다.
Figure kpo00245
하기 화합물(실시예 43-1) 내지 (43-12)을 실시예 42와
유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 43]
1) 에틸 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00246
2) 에틸 1-[4-(N-포름메틸아미노) 페닐]-5-(4-톨릴)피라졸-3-카르복실레이트.
Figure kpo00247
Figure kpo00248
Figure kpo00249
[실시예 44]
메탄올(15ml)중의 1-[4-(N-포밀메틸아미노)페닐]-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴(1g)과 10% 염산(3ml)의 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하였다. 냉각후, 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 세척하여 결정의 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-[5-(메틸설포닐)-2-티에닐]피라졸-3-카보니트릴 히드로클로라이드(0.89g)을 수득하였다.
Figure kpo00250
하기 화합물(실시예 45-1) 내지 (45-14)을 실시예 44와 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 45]
1) 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸아미노)페닐]피라졸-3-카보니트릴 히드로클로라이드.
Figure kpo00251
2) 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-톨릴)피라졸-3-카보니트릴 히드로클로라이드.
Figure kpo00252
3) 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴 히드로클로라이드.
Figure kpo00253
4) 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-메틸티오)페닐]피라졸-3-카보니트릴 히드로클로라이드.
Figure kpo00254
5) 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-메틸설피닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴 히드로클로라이드.
Figure kpo00255
6) 1-[2-(메틸아미노)페닐]-5-(4-메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴.
Figure kpo00256
7) 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-메틸티오)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸.
Figure kpo00257
8) 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-메틸설포닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸 히드로클로라이드.
Figure kpo00258
9) 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-메틸설피닐)페닐]-3-(트리플루오로메틸)피라졸 히드로클로라이드.
Figure kpo00259
10) 1-[4-(메틸아미노)페닐]-3-(메틸설포닐)-5-(4-메틸설포닐)페닐]피라졸 히드로클로라이드.
Figure kpo00260
11) 3-(디플루오로메틸)-1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-(메틸티오)페닐]피라졸.
Figure kpo00261
12) N-메틸-1-[4-((메틸아미노)페닐]-5-(4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00262
13) N,N-디메틸-1-[4-((메틸아미노)페닐]-5-(4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00263
14) 1-[4-((메틸아미노)페닐]-5-(4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복사미드.
Figure kpo00264
[실시예 46]
실시예 44와 유사한 방식으로 수득한 에틸 1-[4-(메틸아미노)페닐]-5-(4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실레이트를 실시예 3과 유사한 방식으로 반응시켜 1-[4-((메틸아미노)페닐]-5-(4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카르복실산을 생성하였다.
Figure kpo00265
Figure kpo00266
[실시예 47]
N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(1g), 염화 암모늄(0.25g) 및 아지드화 나트륨(0.24g)의 혼합물을 105℃에서 10시간 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 침전물을 수집하여, 물로 세척하고, 에탄올과 테트라히드로푸란의 혼합물로 재결정화하여 결정의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(5-테트라졸릴)피라졸(0.71g)을 생성하였다.
Figure kpo00267
하기 화합물(실시예 48-1) 및 (48-2)을 실시예 47과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 48]
Figure kpo00268
[실시예 49]
아세트산(30ml)중의 에틸 4-[4-(포밀아미노)페닐]-2,4-디옥소부타노에이트(6g)과 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(4.1g)의 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 10% 염산(10ml)과 메탄올(40ml)로 60℃에서 2시간 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수득한 용액을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수세하고, 건조시키며, 진공 농축하였다. 잔류물을 에탄올로 세척하여 결정의 에틸 5-(4-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐) 피라졸-3-카르복실레이트(3.4g)을 생성하였다.
Figure kpo00269
Figure kpo00270
[실시예 50]
아질산 나트륨(0.26g)의 수용액(0.3ml)를, 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-메틸티오) 페닐]-3-피라졸아민(1g), 아세토니트릴(1ml), 황산(0.6ml) 및 물(1.6ml)의 빙냉-염 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 생성된 혼합물을 브롬화 제1 구리(645mg), 브롬화 나트륨(582mg), 브롬화 수소산(1.7ml) 및 물(3ml)의 혼합물에 80℃에서 조금씩 분할 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하고 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 수세하고 건조시키며 진공 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔(10g) 상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 결정의 3-브로모-1-(4-플루오로페닐) -5-[4-(메틸티오) 페닐]피라졸(0.35g)을 생성하였다.
Figure kpo00271
[실시예 51]
4-브로모-1-(4-플루오로페닐) -5-[4-(메틸티오) 페닐]피라졸(1.9g)과 시안화 제1 구리(0.7g)의 혼합물을 200℃에서 6시간 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 진공 농축시켰다. 잔류물(0.95g)을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카 겔(20g) 상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 결정의 1-[4-(플루오로페닐) -5-[4-(메틸티오) 페닐]피라졸-4-카보니트릴(0.95g)을 생성하였다.
Figure kpo00272
[실시예 52]
브롬(0.9g)을 함유한 디클로로메탄(2ml)의 용액을, 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(1.6g)을 함유한 디클로로메탄(10ml)의 빙냉 용액에 분할 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 교반하고, 나트륨 바이설파이트 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물(1.9g)을 에탄올로 재결정화시켜 결정의 4-브로모-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(1.3g)을 생성하였다.
Figure kpo00273
[실시예 53]
아세트산(15ml)중의 1-[4-(메틸티오)페닐]-3,3-비스(메틸티오)-2-프로펜-1-온(2.7g)과 4-플루오로페닐히드라진 수화물(1.8g)의 혼합물을 100℃에서 7시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올에 용해시켰다. 불용물을 여과시키고 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카 겔(25g) 상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 오일의 1-(4-플루오로페닐)-3-(메틸티오)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(0.73g)을 생성하였다.
Figure kpo00274
[실시예 54]
Figure kpo00275
[실시예 55]
피리딘(5ml)중의 5-(4-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피라졸-3-카르복사미드(0.27g)와 메탄설포닐 클로라이드(0.63g)의 혼합물을 60℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 수세하고 건조 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 결정화하여 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-메틸(설포닐아미노)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.19g)을 생성하였다.
Figure kpo00276
[실시예 56]
N,N-디메틸포름아미드(5ml)중의 1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.87g), 요오드화 메틸(0.69g) 및 탄산 칼륨(0.27g)의 혼합물을 45℃에서 19시간 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수세하고 건조 및 진공 농축시켰다. 잔류물(1g)을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔(15g) 상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하였다.
1-[2-(디메틸아미노)-4-플루오로페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.11g)을 첫번 용출물로부터 수득하였다.
Figure kpo00277
1-[4-플루오로-2-(메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-카보니트릴(0.44g)을 두번째 용출물로부터 수득하였다.
Figure kpo00278
[실시예 57]
아세트산(10ml)중의 1-(4-플루오로페닐)-3-(메틸티오)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(0.73g), 30% 과산화수소(1.5ml) 및 진한 황산(2 방울)의 혼합물을 60℃에서 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 용액을 중탄산 나트륨 수용액과, 물로 연속적으로 세척하고, 건조시킨후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물로 재결정화시켜 결정의 1-(4-플루오로페닐)-3-(메틸설포닐)-5-[4-(메틸설포닐) 페닐]피라졸(0.54g)을 생성하였다.
Figure kpo00279
하기 화합물(실시예 58)을 실시예 58과 유사한 방식으로 수득하였다.
[실시예 58]
3-(메틸설포닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(4-니트로페닐)피라졸.
Figure kpo00280
[실시예 59]
아세트산(10ml)중의 4-플루오로-1-[4-(메틸티오)페닐]부탄-1,3-디온(2g)과 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(1.6g)의 혼합물을 5시간 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 생성된 용액을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물(3g)을 클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔상에서 컬럼 그로마토그래피해서 정제하였다. 오일의 3-(클로로메틸)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸(1.3g)을 첫번 용출물로부터 수득하였다.
Figure kpo00281
오일의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3-피라졸릴메틸 아세테이트(0.6g)을 두 번째 용출물로부터 수득하였다.
Figure kpo00282
[실시예 60]
염화 아세틸(0.48g)을 함유한 에틸 아세테이트(10ml)의 용액을, 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일메틸아민(1.6g)과 트리에틸아민(1g)을 함유한 에틸 아세테이트(50ml)의 빙냉 용액에 적가하였다. 이 혼합물◎르 5℃에서 1시간 교반하고 묽은 염산, 중탄산 나트륨 용액 및 물로 연속 세척하고, 건조시키고, 진공 농축시켰다. 디클로로메탄(50ml)중의 N-{1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]피라졸-3-일메틸}아세트아미드를 함유한 상기 잔류물(2.5g)과 m-클로로퍼벤조산(2.8g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 진공 농축시켰다. N-{1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라졸-3-일메틸}아세트아미드를 함유하는 잔류 분말(2.1g)에 에탄올(40ml)와 진한 염산(15ml)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 환류시켜 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 수산화 나트륨으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 수세하고, 건조 및 진공 농축시켰다. 수득한 잔류물(1.4g)을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(10:1)로 용출시키면서 실리카겔(100g)상에서 컬럼 크로마토그래피해서 정제하여 결정의 1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐) 페닐]피라졸-3-일메틸아민(1.0g)을 생성하였다.
Figure kpo00283

Claims (6)

  1. 하기 일반식 [Ia] 또는 [Ib]의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
    Figure kpo00284
    상기 식에서, R1은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 히드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노 및 저급 알킬(아실)아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환제(들)로 치환될 수 있는 아릴이거나 ; 또는 피리딜이고 ; R2는 아미노, 저급 알킬아미노, 할로겐 또는 아실옥시로 치환된 메틸 ; 아실 ; 시아노 ; 할로겐 ; 저급 알킬티오 ; 저급 알킬설피닐 ; 또는 테트라졸릴이고 ; 및 R3는 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 저급 알킬(아실)아미노, 저급 알콕시, 시아노, 히드록시 또는 아실로 치환된 아릴 ; 또는 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환될 수 있는 티에닐인데, 단, R2가 카르복시, 에스테르화된 카르복시 또는 트리(할로)메틸인 경우에는, R3가 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 저급 알킬(아실)아미노, 히드록시 또는 아실로 치환된 아릴 ; 또는 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환된 티에닐이거나 ; 또는 R1이 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 히드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노 및 저급 알킬(아실)아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환제(들)로 치환된 아릴이거나 ; 또는 피리딜이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 아미노, 저급 알킬아미노 또는 아실옥시로 치환된 메틸 ; 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환제(들)로 치환될 수 있는 카바모일 ; 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알카노일 ; 피롤리디닐카르보닐 ; N-메틸피페라지닐카르보닐 ; 시아노 ; 할로겐 ; 저급 알킬티오 ; 저급 알킬설피닐 ; 저급 알킬설포닐 ; 또는 테트라졸릴인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3가 아릴 또는 티에닐이고, 상기 아릴 또는 티에닐 각각은 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환된 화합물.
  4. 제3항에 있어서 R3가 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환된 아릴인 화합물. 하기 일반식[IIa]의 화합물이나 그 염을 하기 일반식[III]의 화합물이나 그 염과 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식 [Ia] 또는 [Ib]의 화합물이나 그 약학적 허용염의 제조 방법.
    Figure kpo00285
    상기 식에서, R1은 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 히드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노 및 저급 알킬(아실)아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환제(들)로 치환될 수 있는 아릴이거나 ; 또는 피리딜이고 ; R2는 아미노, 저급 알킬아미노, 할로겐 또는 아실옥시로 치환된 메틸 ; 아실 ; 시아노 ; 할로겐 ; 저급 알킬티오 ; 저급 알킬설피닐 ; 또는 테트라졸릴이고 ; 및 R3는 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 저급 알킬(아실)아미노, 저급 알콕시, 시아노, 히드록시 또는 아실로 치환된 아릴 ; 또는 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환될 수 있는 티에닐인데, 단, R2가 카르복시, 에스테르화된 카르복시 또는 트리(할로)메틸인 경우에는, R3가 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 저급 알킬(아실)아미노, 히드록시 또는 아실로 치환된 아릴 ; 또는 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환된 티에닐이거나 ; 또는 R1이 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 히드록시, 저급 알킬설포닐옥시, 니트로. 저급 알킬아미노, 아실아미노, 저급 알킬(아실)아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체(들)로 치환된 아릴이거나 ; 또는 피리딜이다.
  5. 약학적으로 허용되는 거의 무독성의 담체나 부형제와 함께 활성 성분으로서 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 사람 또는 동물의 염증성 질환, 통증, 콜라겐 질환, 자가면역 질환 또는 면역 질환 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 저급 알킬, 할로겐 및 저급 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체(들)로 치환된 페닐이고, R2가 할로겐으로 치환된 메틸, 시아노 또는 할로겐이며, R3가 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐로 치환된 페닐인 화합물.
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