MXPA04002683A - Compuestos bencenosulfamida pirazolil sustituidos para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Compuestos bencenosulfamida pirazolil sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.

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MXPA04002683A
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados pirazolil sustituidos, composiciones que comprenden dichos intermediarios, metodos para producir los derivados pirazolil sustituidos y metodos para tratar el cancer, la inflamacion y las enfermedades asociadas con la inflamacion tal como la artritis.

Description

COMPUESTOS BENCENOSULFAMIDA PIRAZOLIL SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención en general está en el campo de los agentes farmacéuticos antiinflamatorios y se refiere específicamente a derivados bencenosulfamida pirazolil sustituidos, composiciones que comprenden tales y métodos para tratar el cáncer, la inflamación y las enfermedades asociadas con inflamación, tal como la artritis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se proporciona la siguiente descripción de los antecedentes de la invención para ayudar en el entendimiento de la invención, pero no se admite que sea o describa el arte previo de la invención.
El NF-?? es un factor de transcripción ubicuo que juega un rol prominente en la actividad del sistema inmune y en las respuestas al estrés mediante la regulación de la transcripción d e muchos genes inducibles próximos que incluyen citoquinas pro-inflamatorias, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, enzimas y receptores (Ghosh S., May, M. J. y Kopp. E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E. y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). La especificidad de la expresión del gen se determinó en un nivel celular por una serie diversa estímulos externos tales como productos bacteriales que incluyen LPS, así como citoquinas, el factor-a de necrosis tumoral más importante (TNFa) y la interleuquina-ß (1 ?1ß). Aunque la interacción sinérgica con otros factores de transcripción, además de la especificidad pueden lograrse mientras se mantiene el enorme potencial para inducir coordinadamente un gran número de genes funcionalmente relacionados. El NF-?? se compone de homo y heterodímeros de la familia de la proteína Reí y se secuencia en una forma inactiva en el citoplasma por los miembros de la familia ??? de las proteínas inhibidoras (Ghosh, S., May, M. J., y Kopp. E. (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). El IKBS enmascara la señal de localización nuclear en NF-??, previniendo la translocación nuclear y por lo tanto el enlace del ADN a las regiones promotoras de los genes respectivos. La estimulación de las células con un antagonista que activa el NF-?? conduce a una serie de señales bioquímicas, finalmente resultando en la fosforilación y la degradación de IKBS, por lo tanto liberando el NF-KB para la translocación nuclear (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260 ; Zaridi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 2 74, 27339-27342). Recientemente, dos cinasas ??? (IKK1 o IKKa e IKK2 ó ???ß), que fosforilan a los IKBS y por lo tanto inician su degradación, se han clonado y caracterizado por un número de laboratorios (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol., 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342). Las subunidades catalíticas, IKK1 y IKK2, son estructuralmente similares así como enzimáticamente y existen como un heterodímero en un complejo proteínico grande referido como el "IKK signalsome" (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D„ Cao, Z, y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; D ¡Donato, J .A., H ayakawa, M ., Rothwarf, D.M., Zandi, E y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu„ H., Murria, B. W. Shevchenko, A., Bennett, B.L. Li, J.W., Young D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M. Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z„ Rothe M., y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869). Una tercera proteína, NEMO (????, IKKAP1), es una proteína adaptadora reguladora necesaria para la activación IKK y la actividad cinasa (Yamaoka, S., Courtois, G., Bessia, C, Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R.J. e Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf, D. M., Zandi, E., Natoli, G. Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murria, B. W. Schevchenko, A., Bennet, B.L., Young D.B., Li, J. W., Pascual, G., Motiwala, A. Zhu, H., Mann, M y Manning, A. M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538). IKK1 e IKK2 se co-expresan en la mayoría de los tejidos de adultos humanos así como en las diferentes etapas de desarrollo de embriones de ratón (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M. Rothwarf, D.M., Zandi. E y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murria, B.W., Shevchenko A., Bennett, B.L., Li J.W., Young D.B. Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothward, D.M. Delhase, M., Hayadawa, M y K arin, . (1977) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. Y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; H u, M .C. T ., y W ang Y . ( 1998) G ene 222, 3 1 -40). E ste complejo cinasa aparece para representar un denominador común crítico en la activación de NF-?? en un número de rutas de transducción de señales estimuladas por una variedad de agonistas que incluyen citoquinas, tales como TNFa y IL1 ß, productos microbiales tales como LPS y proteínas virales tales como TAX, así como ésteres forbol, agentes de oxidación y fosfatasas serina/tirosina (Ghosh S., May, M. J., y Kopp. E (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260; Zandi, E. y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551 ; Karin, M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342).
El IKK1 (también llamado IKKa, Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J.A. Hayakawa, M., Rothwarf, D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F. Zhu, H., Murray, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L. Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A, (1997) Science 278, 860-866) se clonó simultáneamente mediante purificación bioquímica estándar de la actividad cinasa ??? de las células HeLa S3 estimuladas con TNFa y por su interacción con el MAP3K, NF-?? (NIK), en un tamiz híbrido de dos levaduras. El IKK1 se identificó como la cinasa serina-treonina previamente clonada, CHUCK (Connelly, M. y Marcu, K. (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41 , 537-549). El IKK1 (también llamado IKKa) es un 85 kDa, 745 aminoácidos de la proteína que contiene un dominio catalítico de la cinasa serina/treonina N-terminal, una hélice amfipática como cierre de leucina y un dominio de hélice de circuito terminal C. El IKK2 (también llamado ???ß) también se clonó mediante purificación bioquímica estándar, co-purificado con IKK1 de las células HeLa S3 estimuladas con TNFa así como mediante ser identificadas en la base de datos pública de un clon EST con homología de secuencia para IKK1 (Mercurio, F., Zhu, H., Murria, B.W., Schevchenko, A., Bennett, B. L., Li, J.W., Young, D.B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M., Delhase, M., Hayadawa M y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869). El IKK2 es un kDa 87, la proteína de 756 aminoácidos con la misma, sobre toda tipología como 1 KK1 excepto para la adición de una extensión de 11 aminoácidos en el término C. El IKK1 y el IKK2 son 52% idénticos del total con el 65% de la identidad en el dominio de la cinasa y el 44% de identidad en los dominios de interacción de la proteína en el término C. Los datos obtenidos usando el análisis de expresión en mamíferos transitorios, por los experimentos de traducción ¡n vitro y mediante la co-expresión en un sistema baculoviral revelan que el IKK1 y el IKK2 asociados de preferencia con un heterodímero a través de sus motivos de cierre de leucina. Aunque los homodímeros también se han descrito en estos sistemas, el heterodímero se piensa que es la forma fisiológica de la cinasa en las células de mamíferos (Zandi, E., Rothwarf, D.M., Delhase, M. Hayadawa, M y Karin, . (1997) Cell 91 , 243-252; Li, J„ Peet, G. W., Pullen, S.S., Schembri-King, J., Warren, T.C., Marcu, K.B., Kehry, M.R., Barton, R. y Jakes S. (1998) J. Biol. Chem. 273, 30736-30741 ). Finalmente, NEMO (también llamado ????) contiene tres regiones a-helicoidales incluyendo un cierre de leucina, interactúa de preferencia con el IKK2 y se requiere para la activación del complejo de cinasa heterodimérica tal vez mediante proporcionar otras proteínas en el complejo "signalsome" (Yamaoka, S., Courtois, G. Bessia, C. Whiteside, S. T., Weil, R., Agou, F., Kirk, H. E., Kay, R. J., e Ireal, A. (1998) Cell 93, 1231 -1240; Rothwarf, D.M. Zandi, E., Natoli, G., Karin, M. (1998) Nature 395, 297; Mercurio, F., Murria, B.W., Shevchenko, A., Bennet, B. L, Young, D.B., Li, J. W. Pascual, G., Motiwala, A., Zhu, H., Mann, M y Manning A.M. (1999) Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538).
Las a ctividades c inasa d e I K1 y I KK2 s e regulan m ediante fosforilación y requieren un cierre de leucina intacto (LZ) para la dimerización así como un dominio de hélice de circuito de hélice intacto (HCH), que puede ejercer un efecto regulador positivo en la actividad cinasa incluso cuando se expresa en trans con el resto de la proteína IKK (Regnier, C, Song, H., Gao, X., Goeddel, D., Cao, Z. y Rothe, M. (1997) Cell 90, 373-383; DiDonato, J. A., Hayakawa, M., Rothwarf D.M., Zandi, E. y Karin, M. (1997) Nature 388, 548-554; Mercurio, F., Zhu, H., Murria, B. W., Shevchenko, A., Bennett, B. L., Li., J. W., Young, D. B. Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D.M. Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J.D., Gao, X., Cao, Z., Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M„ Chen, Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). Ambas sub-unidades IKK contienen un motivo de circuito de la activación MAPKK canónica cerca del término N que es el blanco para la fosforilación y la activación de la actividad cinasa por MAP3Ks tal como NIK y MEKK1 , aunque la regulación fisiológica por estas dos cinasas ascendentes además espera la caracterización (Zandi, E., y Karin, M. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551 ; Karin M. (1999) J. Biol. Chem. 274, 27339-27342; Karin, M., y Del ase, M. (1998) Proc. Natl. A cad. S ci. U SA 95, 9067-9069). F inalmente, l a fosforilación d e serinas e n el término IKK2 resulta en una disminución en la actividad IKK y se postula para ser responsable para la actividad cinasa transitoria observada después de la estimulación de las células con un agonista (Dehase, M., Hayakawa, M., Chen. Y y Karin, . (1999) Sc/ence 284, 309-313).
El IKK2 demuestra una actividad cinasa más potente comparada con la IKK1 usando 1 ??a o ???ß como un sustrato (Mercurio, F., Zhu, H., Murria, B. W. Schevchenko, A., Bennett, B.L. Li, J.W., Young, D. B., Barbosa, M., Mann, M., Manning, A. y Roa, A. (1997) Science 278, 860-866; Zandi, E. Rothwarf, D. M., Delhase, M., Hayadawa, M y Karin, M. (1997) Cell 91 , 243-252; Woronicz, J. D., Gao, X., Cao, Z„ Rothe, M. y Goeddel, D.V. (1997) Science 278, 866-869; Dehase, M., Hayakawa, M., Chen. Y., y Karin, M. (1999) Science 284, 309-313). Las mutaciones de los residuos de serina fosfo-aceptores dentro del circuito de activación MAPKK altera la actividad cinasa IKK2; la serina para las sustituciones de alanina que resultan en actividad cinasa disminuida mientras que la serina para las sustituciones de ácido glutámico resultan en una cinasa constitutivamente activa. Las mutaciones de alanina similares en el IKK1 no resultan en una estimulación disminuida de la actividad IKK total en respuesta de TNFa o IL1 ß (Dehase, M. Hayakawa, M ., C hen, Y ., y K arin, M . ( 1999) Science 284, 309-313). E l I KK2 s iendo l a actividad cinasa dominante dentro del complejo IKK además se soporta por el análisis de los fibroblastos de ratones deficientes en IKK1 ó IKK2. Los fibroblastos que carecen de IKK1 retienen toda la actividad IKK e n respuesta a I as c itoquinas y podrían activar el NF- ?. En contraste, los fibroblastos que carecen de IKK2 no exhiben actividad IKK cuando se estimulan con las citoquinas no activan el NF-??. Además, los fenotipos de cada aniquilación de IKK es único con la deficiencia de IKK1 resultando en defectos de la piel y del esqueleto y la aniquilación de IKK2 siendo letal en embriones debido a la apoptosis de hepacitos (Li, Q., Antwerp, D., V., Mercurio, F., Lee, K., y Verma, I. M. (1999) Science 284, 321-325; Takeda, K., Tekeuchi, O., Tsujimura, T. Itami, S., Adac i, O., Kawai, T., Sanjo, H., Yoshikawa, K„ Terada, N y Akira, S. (1999) Science 284, 313-316; Hu, Y., Baud, V., Delhase, M., Zhang, P., Deerinck, T., Ellisman, M. Johnson, R. y Karin, M. (1999) Science 284, 315-320; Li, Q., Lu, Q., Hwang, J. Y., Buscher, D., Lee, K., Izpisua-Belmonte, J. C. y Verma, I. M. (1999) Gene and Development 13, 1322-1328; Tanaka, M., Fuentes, M. E. Yamaguchi, K„ Durnin, M. H., Dalrymple, S. A., Hardy K. L y Goeddel, D. V. (1999) Immunity 10, 421-429).
Es b ien c onocido q ue e I N F-KB j uega u n rol clave en la expresión regulada de un gran número de mediadores pro-inflamatorios que incluyen a las citoquinas tales como IL-6 y la IL-8, las moléculas de adhesión celular, tales como ICAM y VCAM y la sintasa del óxido nítrico inducible (¡NOS). Dichos mediadores son bien conocidos por jugar un rol en el reclutamiento de leucocitos en los sitios de inflamación y en el caso de ¡NOS, pueden conducir a la destrucción del órgano en algunas enfermedades auto-inmunes e inflamatorias. La importancia del NF-?? en las enfermedades inflamatorias además se refuerza por los estudios de la inflamación de las vías aéreas incluyendo el asma en los cuales el NF-?? ha demostrado estar activado. Esta activación puede servir de base para la producción de citoquina incrementada y la infiltración de leucocitos características de estas enfermedades. Además, los esteroides inhalados se conocen por reducir la hiper-sensibilidad de las vías aéreas y suprimir la respuesta inflamatoria en las vías aéreas asmáticas. A la luz de los hallazgos recientes con respecto a la inhibición glucocorticoidal del NF-KB, se puede especular que estos efectos se median a través de una inhibición de NF-KB. Evidencia adicional para un rol del NF- ? en las enfermedades inflamatorias llega de los estudios del sinovio reumatoide. Aunque el NF-?? está normalmente presente cono un complejo citoplásmico inactivo, estudios inmunohistoquímicos recientes han indicado que el NF-?? está presente en el núcleo y por lo tanto están activos en las células que comprenden el sinovio reumatoide. Además, el NF-?? ha demostrado estar activo en las células sinoviales humanas en respuesta a la estimulación con el TNF-a. Dicha distribución puede ser el mecanismo fundamental para la citoquina incrementada y la producción eicosanoide de este tejido. Ver Roshak, A. K., et al., J. Biol.. Chem., 271 , 31496-31501 (1996). El NF-KB/Rel y las proteínas ??? también es probable que desempeñen un rol clave en la transformación neoplásica. Los miembros de la familia se asocian con la transformación celular in vitro e in vivo debido a la sobre-expresión, la amplificación de genes, los reordenamientos de los genes o las translocaciones. Además, el reordenamiento y/o la amplificación de los genes que codifican estás proteínas se observan en 20-25% de ciertos tumores linfoides humanos. Además, se ha reportado un rol para el NF-?? en la regulación de la apoptosis fortaleciendo el rol de este factor de transcripción en el control de la proliferación celular.
Las proteínas NF-KB/Rel e ??? también juegan un rol clave en la transformación neoplásica. Los miembros de la familia se asocian con la transformación celular in vivo e in vitro de la sobreexpresión, la amplificación de genes, los reordenamientos de genes o las translocaciones (Gilmore TD, Trends Genet 7:318-322, 1991 ; Gillmore TD, Oncogene 18:6925-6937, 1999; Rayet B. et al., Oncogene 18:6938-6947, 1991 ). Además, el reordenamiento y/o la amplificación de los genes que codifican estás proteínas se observan en 20-25% de ciertos tumores linfoides humanos. Además, se ha reportado un rol para NF-?? en la regulación de la apoptosis, la progresión celular, la invasión y la metástasis (Bours V. Et al., Biochemical Pharmacology 60:1085-1090, 2000) reforzando el rol de este factor de transcripción en el control de la proliferación celular. La inhibición de NF-?? se ha demostrado que potencializa el TNF y la terapia para el cáncer a t ravés d e l a apoptosis incrementada (Wang C-Y et al., Science 274:784-787, 1996; Wang C-Y et al., Nat Med 5:412-417, 1999). También se ha observado que el virus de la leucemia de células T humana tipo 1 (HTLV1 ) infectó las células (el agente etiológico de una malformación agresiva de los linfocitos CD4+T activados), IKKa e ? ?ß se expresan constitutivamente, que funcionan normalmente en una manera transitoria (Chu Z-L et al., J of Biological Chemistry 273:15891-15894, 1998). La transformación HTLV1 y la proteína de transactivación (Tax) se han observado que se unen a MEKK1 e incrementan la actividad de ???ß para mejorar la fosforilación de los residuos serina en ???a que conduce a su degradación.
Se han descrito las pirazolas para usarse en el tratamiento de la inflamación. La Patente Norteamericana No. 5,134,142 de Matsuo et al describe las 1 ,5-diaril pirazolas y específicamente la 1-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-3-trifluorometil pirazola tal como teniendo actividad antiinflamatoria.
La Patente Norteamericana No. 3,940,418 de R. Hamilton describe 4,5-dihidrobenz[g]indazolas como agentes antiinflamatorios. Además, R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)]describe 4,5-dihidrobenz[g]indazolas como agentes antiinflamatorios. La Patente Norteamericana No. 5,134,155 describe pirazolas triclclicas fusionadas que tienen un anillo saturado haciendo puente en la pirazola y un radical fenilo como los inhibidores HMG-CoA reductasa. La publicación Europea EP 477,049 publicada el 25 de Marzo de 1992, describe [4,5-dihidro-1 -fenil-1 H-benz[g]indazol-3-il]amidas tal como teniendo actividad antipsicótica. La publicación E uropea E P 347,773 p ublicada e l 27 d e D iciembre de 1989, describe [4,5-dihidro-1-fenil-1 H-benz[g]indazol-3-il]propanamidas como inmuno-estimulantes. M. Hashem et al [J. Med. Chem. 19, 229 (1976)] describe pirazolas tricíclicas fusionadas que tienen un anillo saturado que hace puente con la pirazola y un radical fenilo como antibióticos.
Ciertas pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas se han descrito en la literatura como intermediarios sintéticos. Específicamente, se ha preparado 4-[5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-iljbencenosulfamida de un compuesto pirazolina como un intermediario para los compuestos que tienen actividad hipoglicémica [R. Solimán et al., J. Pharm. Sci. 76, 626 (1987)]. La 4-[5-[2-(4-Bromofenil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida se ha preparado de un compuesto pirazolina y se describió como teniendo potencialmente actividad hipoglicémica [H. Mokhtar, Park. J. Sci. Ind. Res., 31 , 762 (1988)]. Similarmente, se ha preparado la 4-[4-bromo-5-[2- (4-clorofenil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida [H. Mokhtar et al., Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991 )].
La rite-toxicidad de los derivados pirazola se describió [M. Coceo et al, //. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)] específicamente para el ácido 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1 H-pirazola-3,4-dicarboxílico.
Se describió el uso de esteres pirazola estirilo para las drogas anti-diabetes [H. Mokhtar et al, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Se describió el uso de ácidos carboxilicos pirazola estirilo para las drogas anti-diabetes [R. Solimán et al. Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. Se describió el uso de 4-[3,4,5-trisubstituidas-pirazol-1-il]bencenosulfonam¡das como intermediarios para los agentes antidiabetes sulfonilurea y específicamente ácido 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metil-5-fenil-1 H-pirazola-4-carboxílico [R. Solimán et al., J Pharm. Sci. 72, 1004 (1983)]. Una serie de 4-[3-metil sustituido-5-fenil-1 H-pirazol-1 -iljbencenosulfonamidas se ha preparado como intermediarios para los agentes anti-diabetes y más específicamente 4-[3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida [H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981 )]. Además, se ha preparado el ácido 1 -(4-[aminosulfonil]fenil)-5-fenilpirazola-3-carboxílico del compuesto 4-[3-metil-5-fenil-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida descrito anteriormente [R. Solimán et al, J. Pharm. Sci. 70, 602 (1981 )].
La P ublicación I nternacional W O 00/27822 d escribe d erivados p ¡razóla tricíclicos, la WO 00/59901 describe pirazolas dihidroindeno, la WO 95/15315 describe compuestos pirazola bifenilo, la WO 95/15317 describe compuestos pirazola trifenilo, la WO 95/15318 describe compuestos pirazola tri-substituidos y la WO 96/09293 describe derivados benz[g]indazolilo. La WO 95/15316 describe derivados bencenosulfamida pirazolilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una clase de compuestos, que son útiles en el tratamiento del cáncer, la inflamación y enfermedades relacionadas con la inflamación, se define mediante la Fórmula I: en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; X se selecciona del grupo que consiste de: N y C; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: N, C, CH, CR3, S y O; R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6 SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCFá, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros saturados o no saturados que contienen opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: N, O o S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1t), NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR8, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilaquilo, heteroarilo, heterociclialquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilalquilo o heteroarilalquilo se substituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R1 )R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltío, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonílo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalcoxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; 12 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R 3 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glicoles; R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R 4' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautomeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra clase de compuestos se define por la Fórmula II en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíciico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíciico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclíco de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6C0NHR7, NR6S02R7, NR6SOzNHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclíco de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros saturados o no saturados que contienen opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: N, O o S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR16, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R 0 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclialquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R14)R14 y glicoles; Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquílaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquilamino, alquílaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfínil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formíl, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, díalquilaminoacilo, tioalquilo, amínoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxícarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquílaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02 5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14' y glicoles; R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R 6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, esteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Definiciones La presente invención incluye el uso de todos los hidratos, solvatos, complejos y prodrogas de los compuestos de esta invención. Las prodrogas son cualquier compuesto covalentemente unido, que libera la droga origen activa de conformidad con la Fórmula I ó II in vivo. Si un centro quiral u otra forma de un centro isomérico está presente en un compuesto de la presente invención todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, se intenta que s e e ubran p or m edio d e e ste d ocumento. L os c ompuestos q ue c ontienen u n e entro quiral pueden usarse como una mezcla racémica, una mezcla enantioméricamente enriquecida u otra mezcla racémica pueden separarse usando técnicas bien conocidas y puede usarse solo un enantiómero individual. En los casos en los cuales los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono no saturados, ambos isómeros cis (Z) y trans (E) están dentro del alcance de esta invención. En los casos en donde los compuestos pueden existir e n formas t automéricas, tales como los ceto-enol tautómeros, cada forma tautomérica se contempla para ser incluida dentro de esta invención si existen en equilibrio o predominantemente en una forma.
El significado de cualquier sustituyente en cualquier ocurrencia en la Fórmula I y II o en cualquier sub-fórmula del mismo es independiente de su significado o de cualquier otro significado del sustituyente en cualquier otra ocurrencia, a menos que se especifique de otra manera.
El término "alquilo" se usa ya sea solo o con otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilsulfonil", abarca los radicales ramificados o lineales que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o de preferencia, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Más preferiblemente son radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Más preferiblemente son radicales alquilo inferior que tienen de uno a aproximadamente cinco átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo y los similares. El término "hídrido" significa un solo átomo de hidrógeno (H). Este radical hídrido puede unirse, por ejemplo a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hídrido que pueden unirse a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). El término "halo" comprende halógenos tales como flúor, cloro y bromo o átomos de yodo. El término "haloalquilo" comprende radicales en donde cualesquiera de uno o más átomos de carbono del alquilo se sustituyen con halo como se definió anteriormente. Están comprendidos específicamente el monohaloalquilo, el dihaloalquilo y los radicales polihaloalquilos. Un radical monohaloalquilo, por un ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales bi-halo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo y los radicales polihaloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. El término "hidroxialquilo" comprende radicales alquilo ramificados o lineales que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualesquiera de uno de los cuales puede sustituirse con uno o más radicales hidroxilo. Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" comprenden radicales que contienen radicales oxi ramificado o lineales, cada uno teniendo porciones de alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tales como el radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también comprende radicales alquilo que tienen dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" o "alcoxialquilo" además puede sustituirse con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo para proporcionar radicales "haloalcoxi" o " haloalcoxialquilo". Los ejemplos de los radicales "alcoxi" incluyen metoxi, butoxi y trifluorometoxi. El término "arilo" solo o en combinación significa un sistema carbocíclico aromático que contiene uno, dos o tres anillos en donde dichos anillos pueden unirse de manera conjunta en una manera pendiente o pueden fusionarse. El término "arilo" comprende radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El término "heterocíclico" comprende radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos no saturados y saturados parcialmente saturados, en donde los heteroátomos p ueden s eleccionarse d e n itrógeno, a zufre y o xígeno. Los ejemplos d e radicales heterocíclicos saturados incluyen pirrolidil y morfolinil. El término "heteroarilo" comprende radicales h eterocíclicos no saturados. Los ejemplos de los radicales heterocíclicos no saturados también llamados radicales "heteroarilos" incluyen tienil, pirrolil, furil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, tiazolil y tetrazolil. El término también comprende radicales en donde los radicales heterocíclicos se fusionan con los radicales arilo. Los ejemplos de dichos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y los similares. El término "alquilo heterocíclico" comprende alquilo unido al heterocíclico. El término "sulfonil", si se usa solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonil, representa respectivamente radicales bivalentes -S02-. "Alquilsulfonil" representa los radicales alquilo unidos a un radical sulfonil, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. El término "arilsulfonil" comprende los radicales sulfonilo sustituidos con un radical arilo. Los términos "sulfamil" o "sulfonamidil", si se usan solos o con los términos tales como "N-alquilsulfamil", "N-ar¡lsulfamil", "?,?-dialquilsulfamll" y "N-alquil-N-arilsulfamil" representan un radical sulfonilo sustituido con un radical amina que forma una sulfonamida (-S02-NH2). Los términos "N-alquilsulfamil" y "?,?-dialquilsulfamil" representan radicales s ulfamil r espectivamente s ustituidos, c on u n r adical a Iquilo, u n a nillo c icloalquilo o dos radicales alquilo. Los términos "N-arilsulfamil" y "N-alquil-N-arilsulfamil" representan radicales sulfamil sustituidos, respectivamente, con un radical arilo y un alquilo y un radical arilo. Los términos "carboxi" o "carboxilo" si se usan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo" representan -C02H. El término "carboxialquilo" comprende radicales que tienen un radical carboxi como se definió anteriormente unido a un radical alquilo. El término "carbonilo" si se usa solo o con otros términos, tales como "alquilcarbonilo" representa -(C=0)-. El término "alquilcarbonilo" comprende radicales que tienen un radical carbonilo sustituido con un radical alquilo. Un ejemplo de un radical "alquilcarbonilo" es CH3-(C=0)-. El término "alquilcarbonilalquilo" representa un radical alquilo sustituido con un radical "alquilcarbonilo". El término "alquilcarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se definió anteriormente, unido vía un átomo de oxígeno a un radical (C=0) carbonilo. Los ejemplos de dichos radicales "alcoxicarbonilo" incluyen (CH3)3CO-C=0)- y -(0=)C-OCH3. El término "alcoxicarbonilalquilo" comprende radicales que tienen "alcoxicarbonilo" como se definió anteriormente sustituidos por un radical alquilo. Los ejemplos de dichos radicales "alcoxicarbonilalquilos" incluyen (CH3)3COC(=0) (CH2)2- y -(CH2)2(0=)COCH3. El término "amido" cuando se usa por si mismo o con otros términos tales como "aminoalquilo", "N-monoalquilamido", "N-monoarilamido", "?,?-dialquilamido", "N-alquil-N-arilamido", "N-alquil-N-hidroxiamido" y "N-alquil-N-hidroxiamidoalquilo" comprende un radical carbonilo sustituido con un radical amino. Los términos "N-alquilamido" y "?,?-dialquilamido" representan los grupos amido que se han sustituido con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los términos "N-monoarilamido" y "N-alquil-N-arilamido" representan radicales amido sustituidos, respectivamente, con un radical arilo y un alquilo y un radical arilo. El término "N-alquil-N-hidroxiamido" comprende radicales amido sustituidos con un radical hidroxilo y con un radical alquilo. El término "N-alquil-N-hidroxiamidoalquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con un radical N-alquil-N-hidroxiamido. E l término " amidoalquilo" comprende radicales a lquilo s ustituidos con radicales amido. El término "aminoalquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con radicales amino. El término "alquilaminoalquilo" comprende radicales aminoalquilo que tienen el átomo de hidrógeno sustituido con un radical alquilo. El término "amidino" comprende un radical -C(=NH)-NH2. El término "cianoamidino" comprende un radical -C(=N-CN)-NH2. El término "heterocicloalquilo" comprende radicales alquilo heterocíclicos sustituidos tales como piridilmetil y tienilmetil. El término "aralquilo" comprende radicales alquilo aril sustituidos tales como bencilo, difenilmetil, trifenilmetil, fenetil y difenetil. Los términos bencilo y fenilmetil son intercambiables. El término "cicloalquilo" comprende radicales que tienen tres a diez átomos de carbono, tales como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil y cicloheptilo. El término "cicloalquenilo" comprende radicales no saturados que tienen tres a diez átomos de carbono, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "alquiltio" comprende radicales q ue contienen un radical alquilo ramificado o lineal de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre bivalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3-S-). El término "alquilsulfinil" comprende radicales que contienen u n radical a lquilo ramificado o l ineal d e u no a diez átomos de carbono, unidos a un átomo -S(=0) bivalente. Los términos "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" representan g rupos a mino q ue se h an sustituido con u n radical a lquilo y con d os radicales alquilo, respectivamente. El término "acilo" si se usa solo o dentro de un término tal como "acilamino" representa un radical proporcionado por el residuo después de la remoción del hidroxilo de un ácido orgánico. El término "acilamino" comprende un radical amino sustituido con un grupo acilo. Un ejemplo de un radical "acilamino" es acetilamino (CH3C(=0)-NH-).
Los compuestos de la Fórmula I y la Fórmula II serían útiles para, pero no se limitan al Iratamiento de la inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con la inflamación, tal como un analgésico en el tratamiento del dolor y los dolores de cabeza o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I y la Fórmula II serían útiles para tratar la artritis incluyendo pero no limitados a artritis reumatoide, artopatías de las articulaciones, artritis por gota, osteoartritis, lupus eritomatoso sistémico y artritis juvenil. Dichos compuestos de la Fórmula I y la Fórmula II serían útiles en el tratamiento del asma, la bronquitis, los calambres menstruales, tendinitis, bursitis y condiciones relacionadas con la piel, tales como la psoriasis, el eczema, las quemaduras y la dermatitis. Los compuestos de la Fórmula I y la Fórmula II también serían útiles para tratar las condiciones gastrointestinales tales como la enfermedad por inflamación del colon, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el síndrome del colon irritable y la colitis ulcerativa y para la prevención del cáncer colorectal. L os compuestos d é l a Fórmula I y l a F órmula 1 1 serían ú tiles e n e l tratamiento d e la inflamación en dichas enfermedades como enfermedades vasculares tales como la vasculitis, los dolores de cabeza por migraña, la periarteritis nudosa, la tiroiditis, la anemia aplástica, la enfermedad de Hodgkin, el escleroma, la fiebre reumática, la diabetes tipo I, la miastenia muscular gravis, la sarcoidosis, el síndrome nefrótico, el síndrome de Behcet, la polimiositis, la gingivitis, la hipersensibilidad, l a conjuntivitis, l a ocurrencia d e tumefacción d espués d e lesiones, isquemia al miocardio y los similares. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para el dolor. Los compuestos son útiles tales como agentes anti-inflamatorios tales como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos colaterales dañinos. Los compuestos de la Fórmula I ó II son útiles como agentes para tratar el cáncer o como agentes anticancerosos. Los compuestos de la Fórmula I ó II pueden ser proapoptóticos, antiapoptóticos, progresivos del ciclo anticelular, anti-invasores y antimetastáticos. Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen pero no se limitan a: carcinomas tal como de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, de esófago, de la vesícula biliar, del páncreas, del estómago, del cerviz, de la tiroides, de la próstata y de la piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas; los tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo la leucemia, la leucemia Iinfocitica aguda, el linfoma de célula B, el linfoma de célula T, el linfoma de Hodgkin, el linfoma de no Hodgkin, el linfoma de las células del cabello y el linfoma d e B urkett; t umores h ematopoyéticos d e I ¡naje m ieloide, i ncluyendo I eucemias m ieloides crónicas y agudas, síndrome mielodisplástico y la leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo el fibrosarcoma y el rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso periférico y central, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, ¡ncluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma d e Kaposi. D ebido a l rol c lave d e l as cinasas proteínas en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades proliferativas, tales como, por ejemplo, hiperplasia de próstata benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular lisa vascular asociada con arteriesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis post-quirúrgica. Los compuestos de la Fórmula I ó II pueden usarse como un agente antiviral. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de las cinasas proteínas. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de IKK1 y/o heterodímero IKK2, ???a/???ß, TBK o IKK/'. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como inhibidores de otras cinasas proteínas tales como, por ejemplo, la cinasa proteína C en sus diferentes isoformas, la cinasa dependiente del ciclin (cdk), Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLK, Chk1 , Chk2, HER2, rafl , EK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, P13K, cinasa weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek y además son e fectivos e n e 1 1 ratamiento d e I as e nfermedades a sodadas c on o tras cinasas p roteínas. La presente invención de preferencia incluye compuestos que selectivamente inhiben IKK2 sobre IKK1. De preferencia, los compuestos tienen un IKK2IC50 de menos de 1 µ? y tienen u na p roporción d e s electividad d e I a i nhibición d e I KK2 s obre I a i nhibición d e IKK1 de al menos 50 y más preferiblemente de al menos 100. Incluso más preferiblemente, los compuestos tienen un IKK1 IC50 de más de 10 µ? y más preferiblemente de más de 100 µ?. Los compuestos de la fórmula además pueden usarse para tratar la angiogénesis asociada con problemas cardiovasculares, enfermedades por osteoporosis y oftalmología. Los compuestos de la presente invención también pueden usares para tratar las lesiones de la rodilla tal como las lesiones en deportes.
Mientras es posible que un ingrediente activo se administre solo como el químico natural, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica. La p resente i nvención c omprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en asociación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o diluyente. La presente invención también comprende un método para tratar la i nflamación o I a i nflamación a sociada c on e nfermedades e n u n s ujeto, e I método comprende administrar al sujeto que tiene dicha inflamación o enfermedades una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. También incluidas en la familia de los compuestos de la presente invención están las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" comprenden sales comúnmente usadas para formar sales álcali metálicas y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, se proporciona para ser farmacéuticamente aceptable. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son clorhídrico, hidrobrómico, hidroyódico, nítrico, carbónico, sulfúrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, h eterocíclicos, c arboxílicos y c lases sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, salicíclico, fihidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicíclico, galactárico y ácido galacturónico. Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc u otras sales orgánicas hechas de ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la presente invención mediante reaccionar, por ejemplo, la base o ácido apropiado con el compuesto de la presente invención.
También dentro de esta invención se encuentran las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y/o adyuvantes y/o excipiente (colectivamente referidos en este documento como materiales "portadores") y si se desea, otros ingredientes activos. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención preparados como se describe anteriormente en este documento pueden formularse como soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse por la adición de un diluyente apropiado u otro portador farmacéuticamente aceptable antes de usarse. La formulación líquida puede ser una solución acuosa isotónica estabilizada. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier ruta apropiada, de preferencia en la forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta y en una dosis efectiva para el tratamiento intentado. Los compuestos y la composición pueden por ejemplo, administrarse intravascular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, ¡ntramedular, oral o tópicamente. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición en donde, por ejemplo, pueden usarse solución salina isotónica normal, con dextrosa 5% estándar en agua y solución de acetato de amonio o sodio estabilizado como un portador apropiado. Dicha formulación es especialmente apropiada para la administración parenteral, pero también puede usarse para la administración oral o contenida en un inhalador de dosis medida o nebulizador para insuflación. Puede ser deseable agregar excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxi-celulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de sodio. La composición farmacéutica de preferencia se hace en la forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de dichas dosis unitarias son tabletas o cápsulas. La cantidad de compuesto terapéuticamente activo que se administra y el régimen de dosis para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la severidad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado y además puede variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener el ingrediente activo en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg, de preferencia en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 mg y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 100 mg. Puede ser apropiada una dosis unitaria de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg del peso corporal y más preferiblemente entre aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administra oralmente, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sucrosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de calcio y sodio de ácidos sulfúricos, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y posteriormente entabletados o encapsulados para la administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada para poder p roporcionarse e n u na d ispersión del compuesto a ctivo e n u n material d e l iberación prolongada tales como monoestearato de glicerilo, distearato de glicerilo, hidroxipropilmetil celulosa sola o con una cera. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección estéril isotónica no acuosa o acuosa. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse de polvos estériles o gránulos que tienen uno o más portadores o diluyentes mencionados para usarse en las formulaciones para la administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolf, alcohol de bencilo, cloruro de sodio y/o varios estabilizadores. Las preparaciones farmacéuticas se hacen siguiendo las técnicas convencionales de farmacia involucrando la molienda, la mezcla, la granulación y la compresión, cuando sea necesario, para las formas de tableta o molienda, mezclado y llenado para las formas de cápsula de gelatina dura. Cuando se usa un portador líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, elíxir, emulsión o una suspensión no a cuosa o acuosa. D icha formulación I íquida puede administrarse oralmente o llenarse en una cápsula de gelatina suave. Para la administración rectal, los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con excipientes tales como mantequilla de cocoa, glicerina, gelatina o polietilenglicoles y moldeados en un supositorio. Los métodos de la presente invención incluyen la administración tópica de los compuestos de la presente invención. Por administración tópica se entiende la administración no sistémica, incluyendo la aplicación de un compuesto de la invención externamente a la epidermis, a la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el ojo, oído y la nariz, en donde el compuesto no ingresa significativamente en el flujo sanguíneo. Por administración sistémica se entiende administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. La cantidad de un compuesto de la p resente i nvención ( en e ste d ocumento referido como el ingrediente activo) requerida para el efecto terapéutico o profiláctico en la administración tópica, por supuesto, variará con el compuesto seleccionado, la naturaleza y la severidad de la condición que esta siendo tratada y el animal experimentando el tratamiento y por último según el criterio del médico.
Las formulaciones tópicas de la presente invención, ambas para uso veterinario y para uso médico en humanos, comprenden un ingrediente activo junto con uno o más portadores aceptables, por consiguiente y opcionalmente cualquier otro ingrediente terapéutico. El portador deberá ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos para el receptor del mismo. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica incluyen las preparaciones semi-líquidas o líquidas apropiadas para la penetración a través de la piel en el sitio en donde el tratamiento se requiere tales como: linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas y gotas apropiadas para la administración al ojo, el oído o la nariz. El ingrediente activo puede comprender para la administración tópica desde 0.01 a 5.0% en peso de la formulación.
Las gotas de conformidad con la presente invención pueden comprender suspensiones o soluciones aceitosas o acuosas estériles y pueden prepararse mediante la disolución del ingrediente activo en una solución acuosa apropiada de un agente funguicida y/o bacterial y/o cualquier otro preservativo apropiado y de preferencia incluyendo una superficie del agente activo. La solución resultante además puede clarificarse mediante filtración, transferirse a un contenedor apropiado, que posteriormente se sella y esteriliza por la auto-separación o manteniéndolo en 90-100° C por hora y media. Alternativamente, la solución puede esterilizarse mediante filtración y transferirse al contenedor mediante una técnica aséptica. Ejemplos de agentes funguicidas y bacteriales apropiados para la inclusión en las gotas son nitrato de fenilmercurio o acetato (0.00217c), cloruro de benzalconio (0.01 %) y acetato de clorhexidina (0.01 %). Los solventes apropiadas para la preparación de una solución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Las lociones de conformidad con la presente invención incluyen aquellas apropiadas para la aplicación a la piel o al ojo. Una loción para el ojo comprende una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse por métodos similares a aquellos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para la aplicación a la piel también pueden incluir un agente para el secado acelerado y para enfriarse en la piel, tal como un alcohol o acetona y/o un humectador tal como un glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuate. Las cremas, los ungüentos o pastas de conformidad con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para la aplicación externa. Ellos pueden hacerse mediante la mezcla del ingrediente activo en la forma de polvo o finamente dividida, solo o en suspensión en un fluido acuoso o no acuoso con la ayuda de maquinaria apropiada, con una base grasosa o no grasosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina líquida, suave o dura, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico, un mucílago; un aceite de origen natural tales como almendra, maíz, cacahuate, aceite de oliva o de ricino; lanolina o sus derivados, o un ácido graso tal como ácido oleico o esteárico junto con un alcohol tal como tal como propilenglicol o macrogoles. La formulación puede incorporar cualquier agente activo apropiado para la superficie tal como un agente activo en la superficie no iónico, aniónico o catiónico tales como ésteres de sorbitan o derivados polioxietileno del mismo. Los agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceos y también pueden incluirse otros ingredientes tal como lanolina. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Aunque esta invención se ha descrito con respecto a las modalidades específicas, los detalles de estas modalidades no se construyen como limitaciones.
Otro aspecto de la presente invención son los intermediarios químicos útiles en la síntesis de los compuestos de la Fórmula I y II.
Otro aspecto de la presente invención son los métodos de síntesis de los compuestos de la Fórmula I y II.
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los materiales iniciales usados en este documento están comercialmente disponibles o se preparan por métodos de rutina bien conocidos por aquellos expertos en la técnica y pueden encontrarse en libros de referencias estándares, tal como el COMPENDIO DE MÉTODOS SINTÉTICOS ORGÁNICOS. Vol. I-VI (publicado por Wiley Interscience).
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de conformidad con los siguientes procedimientos de las Síntesis l-X, en donde los sustituyentes R1-R16, el enlace A, son como se definió para la Fórmula I, anterior, excepto en donde además se anote. 1 2 3 La Síntesis I ilustra el procedimiento usado para preparar las pirazolas anti-inflamatorias de la presente invención. Los compuestos 1 ,3-Dicarbonilo tales como 1 o la forma enol mostrada que está en equilibrio con la 1 ,3-dicetona, se permite que reaccionen con un clorhidrato de hidracina sustituido 2 en metanol o etanol tibio o ácido acético para proporcionar las pirazolas 3 vía una reacción de condensación. Cuando A = -CH2CH2-, el anillo central puede ser aromatizado para proporcionar A = -CH=CH-, mediante usar un oxidante tal como DDQ, Pd o Pt en carbono con ciclooctadieno u otro aceptor H2 o azufre en un solvente apropiado.
SÍNTESIS II La Síntesis II ilustra el procedimiento para la preparación de dicetonas sustituidas 1. Una cetona apropiadamente sustituida 4, incluyendo pero no limitadas a: 1-indanonas, 1-tetralonas y 1-benzosuberonas, primero se tratan con una base, tal como metóxido de sodio, bistrimetilsililamida de litio o diisopropilamida de litio (LDA), seguida por la condensación con un agente de acilación apropiado tal como, dimetil u oxalato dietílico en un solvente apropiado, tales como metanol, éter dietílico o tetrahidrofurano, para proporcionar compuestos 1 ,3-dicarbonilo 1 que son útiles para la conversión de pirazolas anti-inflamatorias como se ilustra en la Síntesis I. Alternativamente, los compuestos dicarbonilo 1 pueden prepararse directamente de las cetonas cíclicas comercialmente disponibles 4.
SÍNTESIS III 8 La Síntesis III ilustra un procedimiento de tres etapas usado para la preparación de 1-tetralonas sustituidas. En una etapa, un benceno sustituido apropiado 5 se condesa con anhídrido succínico y un catalizador tal como cloruro de aluminio en los derivados del ácido 4-fenil-4-cetobutanoico 6 correspondientes. En la etapa dos, el grupo ceto de los ácidos 4-fenil-4-cetobutanoicos 6 se reduce usando la hidrogenación catalítica o las reducciones tipo Wolf-Kishner, además se proporcionan ácidos 4-fenilbutanoicos 7. Además, las reducciones de cetona pueden llevarse a cabo usando amalgamas metálicas. En la etapa tres, los ácidos 4-fenilbutanoicos se tratan con una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético para efectuar la acilación intramolecular Friedel-Crafts produciendo las tetralonas 8 seleccionadas. Alternativamente, la acilación Friedel-Crafts puede afectarse con otros ácidos fuertes tales como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico o cloruro de aluminio SÍNTESIS IV La Síntesis IV describe una ruta sintética alterna para las 1-tetralonas 8. En la etapa una, la adición de bromuro de alilmagnesio en un solvente apropiado, tal como THF o éter dietílico para un benzoato 9 apropiadamente sustituido produce las 1-fenilbut-3-eno-1-onas 10. En la etapa dos, las 1-fenilbut-3-eno-1-onas 10 pueden ciclizarse bajo las condiciones de alquilación Friedel-Crafts, se proporciona que R4 es un sustituyente que activa el anillo usando catalizadores tales como cloruro de aluminio para producir 1-tetralonas 8.
SÍNTESIS V 8 La Síntesis V describe la formulación directa de 1 -tetralona a tetralonas sustituidas. La 1-tetralona comercialmente disponible puede tratarse con una variedad de reactivos electrofílicos tales como bromo, nitrito de amonio o vinilsilanos, representados por E+, con o sin un catalizador para generar directamente una tetralona 8 sustituida, que contiene bromo, nitro o grupos vinilo. Dichas tetralonas 8 además pueden ornamentarse para proporcionar los diseños de substitución deseados. Las mezclas pueden separarse rápidamente usando técnicas cromatográficas.
SÍNTESIS VI 8 Una alternativa para la Síntesis V es la Síntesis VI en donde una decalina apropiadamente sustituida se somete a adición electrofílica para generar las decalinas sustituidas 11. Las decalinas sustituidas también pueden prepararse por la alquilación Friedel-Crafts de los bencenos sustituidos. Las decalinas sustituidas 11 posteriormente pueden oxidarse a las tetralonas 8 usando oxidantes tales como Kmn04 ó Se02.
SÍNTESIS VII La Síntesis VII describe la modificación de las tetralonas existentes en los análogos que contienen grupos funcionales diferidos que también pueden modificarse adicionalmente. Por ejemplo, la hidroxl tetralona (8a en donde R4 = OH) puede convertirse al triflato 8b mediante el tratamiento con anhídrido sulfónico trifluorometano. El triflato 8b puede someterse a una fosfina apropiada Pd(OAc)2 y CO en la presencia de metanol para generar tetralona 12 que contiene un grupo carboxi metilo. Los triflatos pueden usarse en una variedad de reacciones de acoplamiento de paladio para introducir los grupos funcionales adicionales.
SÍNTESIS VIII 1) Hj/W/C 2) NaOH La Síntesis VIII ilustra un procedimiento de tres etapas usado para la preparación de 1-indanonas sustituidas 16. En la etapa uno, un benzaldehído sustituido apropiado 13 se condensa con acetato metílico y un catalizador tal como trietilamina en los derivados cinamato metílico correspondientes 14. Adicionalmente, los cinamatos comercialmente disponibles pueden usarse en las siguientes etapas. En la etapa dos, el grupo olefina del cinamato 14 se reduce usando la hidrogenación catalítica y el éster hidrolizado con una base, tal como NaOH, además de proporcionar ácidos 3-fenilpropiónicos 15. En la etapa tres, los ácidos 3-fenilpropanoicos se tratan con una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético para efectuar la acilación intramolecular Friedel-Crafts produciendo las 1-indanonas seleccionadas 16. Alternativamente, la acilación Friedel-Crafts puede efectuarse con otros ácidos fuertes tales como el ácido sulfúrico o el cloruro de aluminio.
SINTESIS IX La Síntesis IX ilustra una ruta de dos etapas para la preparación de 1-indanonas sustituidas 16. Los benzoatos metílicos comercialmente disponibles 9 u otros ésteres alquflicos pueden tratarse con un reactivo de litio de vinilo para producir fenilvinil cetonas 17. Alternativamente, las dimetilamidas o las N-metil-O-metilhidroxiamidas pueden usarse en lugar de los ésteres. También, otros metales vinilo tal como bromuro de vinilmagnesio pueden usarse en lugar del reactivo de litio de vinilo. Las cetonas fenilvinil resultantes pueden ciclizarse usando los catalizadores de alquilación Friedel-Crafts, tal como cloruro de aluminio.
SÍNTESIS X La Síntesis X ilustra un procedimiento de tres etapas usado para la preparación de 1-benzosuberonas sustituidas 20. En una etapa, un benceno sustituido apropiado 5 se condensa con anhídrido glutárico y un catalizador tal como cloruro de aluminio en los derivados del ácido 5-fenil-cetopentanoico 18 correspondiente. En la etapa dos, el grupo ceto de los ácidos 5-fenil-5-cetopentanoico 18 se reduce usando la hidrogenación catalítica o las reducciones tipo Wolff- ishner, además proporcionando ácidos 5-fenilpentanoicos 19. Además, las reducciones cetona también pueden llevarse a cabo usando amalgamas metálicas. En la etapa tres, los ácidos 5-fenilpentanoicos se trataron con una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético para efectuar la acilación intramolecular Friedel-Crafts produciendo benzosuberonas seleccionadas 20. Alternativamente, la acilación Friedel-Crafts puede afectarse con otros ácidos fuertes tales como ácido polifosfórico, H2S04 o AICI3. Alternativamente, los ácidos 5-fenil-5-cetopentanoico 18, pueden prepararse de ácido glutámico y un fenilitio un reactivo fenilo Grignard apropiadamente sustituido y compatible con las condiciones de reacción.
SÍNTESIS XI La Síntesis XI describe la síntesis general de los análogos pirazolo[4,3-c]quinolina de esta presente invención. En la etapa 1 , la anilina se calienta con ácido acrílico en un solvente tal como tolueno para dar N-fenil- -anilina. En la etapa dos, el ácido se trata con PPA a 100° C para dar dihidroquinolinona. En la etapa tres, la cetona primero se trató con una base tal como LiHMDS, seguida por oxilato dietílico para producir el intermediario. Este intermediario posteriormente se reaccionó con una fenilhidrazina sustituida para formar la pirazola en la cuarta etapa; los sustituyentes pueden ser sulfonamida y sulfona (la aromatización ocurrió en esta reacción presumiblemente por la eliminación ß). En la etapa cinco, la pirazola aromatizada se convirtió a amida por usar amoniaco en etanol.
El contenido completo de todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en esta descripción se incorporan en este documento como referencia como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fueron específicamente e individualmente indicadas para incorporarse como referencia. Aunque la invención precedente se ha descrito en algún detalle por medio de ilustración y ejemplo para los propósitos de claridad para su entendimiento, será rápidamente aparente que un experto en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención puede hacer cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ejemplificación y no se intenta que limite el alcance de la invención, que se ha descrito en términos amplios anteriormente.
EJEMPLOS Ejemplo 1 A 7-nitro-1 -tetralona (4.6 g, 0.024 mol) y oxalato etílico (3.5 mi, 0.026 mol) en éter (100 mi), se agregó por goteo bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 26 mi). La suspensión se agitó durante la noche y se filtró para dar el producto como un sólido verde olivo, 6.2 g (87% de producción). 1H NMR (DMSO-de 300 MHz) 8.45 (d, 1 H); 8.05 (d de d, 1 H); 7.42 (d, 1 H), 4.08 (q, 2H); 2.82-2.72 (m, 2H); 2.51 -2.43 (m, 2H); 1.21 (t, 3H).
Ejemplo 2 Etil 1 -{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxilato El material del Ejemplo 1 (6.2 g, 0.021 mmol) y clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina (5.1 g, 0.023 mmol) se agitó en metanol (100 mi) durante la noche. Se agregó HCI conc. (2 mi) a una suspensión espesa y los contenidos se calentaron en un baño de vapor por 1 hora. Se permitió a los contenidos enfriarse para dar un sólido grisáceo, 6.9 g. La NMR y el análisis LC/MS mostró el sólido para contener dos componentes, el deseado y la pirazola hidratada. TFA (60 mi) y TFAA (20 mi) se agregaron al sólido y se calentó en un baño de vapor por 1 hora. Los contenidos se concentraron al vacío dejando el producto como un sólido, 6.4 g (69% de producción). FABHRMS m/z 443.1020 (M+H, C2oH19N406S requiere 443.1025). 1H NMR (DMSO-oí6 / 300 MHz) 8.10 (d de d, 1 H); 8.03 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.70 (d, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.50 (d, 1 H); 4.33 (q, 2H); 3.20-2.95 (m, 4H); 1.33 (t, 3H).
Anal. Cale, para C2oH18N406S: C, 54.29; H, 4.10; N, 12.66. Encontrado: C, 54.49; H, 4.00; N, 12.52.
Ejemplo 3 1 -{4-f(aminotio)peroxi]fenil}-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El material del ejemplo 2 (718 mg, 0.0016 mol), hidróxido de amonio concentrado (30 mi) y metanol (15 mi) se agitaron en un matraz detenido por 72 horas. Los contenidos se filtraron para dar un sólido ámbar claro (606 mg). El sólido se recristalizó de acetonitrilo para dar el producto como un sólido ámbar claro, 450 mg (68% de producción). FABHRMS m/z 414.0902 (M+H, Ci8H16N505S requiere 414.0872). 1H NMR (DMSO-d6 /300 MHz) 8.15-7.95 (m, 3H); 7.83 (d, 2H); 7.80-7.40 (m, 6H); 3.20-2.95 (m, 4H).
Anal. Cale, para deH^NsOsS: C, 52.30; H, 3.66; N, 16.94. Encontrado: C, 52.04; H, 3.64; N, 16.61.
Ejemplo 4a Etil 8-amino-1-{4-[(aminot¡o)peroxi]fen¡l}-4,5-d¡h¡dro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxilato El producto del Ejemplo 2 (2.0 g) y 10% de Pd/C (350 mg) en DMF (20 mi) se agitaron a 55 psi de hidrógeno por 3 horas. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío para producir una cera amarilla. La cera se trituró con metanol y el sólido ámbar resultante se colectó mediante filtración para producir el compuesto titular (1.6 g).
Ejemplo 4b 8-amino-1 -{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 4a (968 mg), hidróxido de amonio concentrado (10 mi) y metanol (5 mi) se calentaron a 95° C en una botella de presión sellada por 16 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara y se dejó permanecer por 3 horas. El sólido ámbar resultante se colectó mediante filtración para producir el compuesto titular (630 mg).
FABHRMS m/z 384.1136 ( M+H, C i8H18N503S requiere 384.1130). H N MR ( DMSO-0V3OO M Hz) 7.95 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.53 (br s, 1 H); 7.43 (br s, 1 H); Anal. Cale, para C18H17N503S: C, 56.38; H, 4.47; N, 18.27. Encontrado: C, 56.31 ; H, 4.42; N, 18.31.
Ejemplo 4c 8-am¡no-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El producto del Ejemplo 4b (1 g) y 5% Pd/C (300 mg) suspendido en eumeno (50 mi) y NMP (5 mi) se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla posteriormente se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con metanol (10 mi) y se agregó al agua, después de 1 h, el precipitado resultante se colectó mediante filtración y se secó para producir el compuesto titular (0.9 g).
Ejemplo 5 8-(acetilamino)-1-{4-[8aminotio)peroxi]fenil}-4,5-d¡hidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Al material del Ejemplo 4b (1.0 g, 0.0026 mol) en DMF (15 mi) se agregó por goteo una mezcla de anhídrido acético (0.283 mi, 0.003 mol) y piridina (0.243 mi, 0.003 mol) en DMF (5 mi). Los contenidos se agitaron durante la noche, se diluyeron con agua (75 mi) y se filtraron para dar el compuesto deseado como un sólido blanco, 1.0 g (90% de producción). FABHRMS m/z 426.1235 (M+H, C2oH20N504S requiere 426.1236). 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 9.80 (s, 1 H); 8.00 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.39 (s, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 2.90 (s, 4H); 1.92 (s, 3H).
Anal. Cale, para C20H19NsO,S (1 H20): C, 54.17; H, 4.77; N, 15.79. Encontrado: C, 54.20; H, 4.97; N, 15.77.
Ejemplo 6 1 -{4-[(am¡notio)peroxi]fenil]-8 [(met¡l¡to)peroxi]amino}-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida Al material del Ejemplo 4 (1.2 g, 0.003 mmol) y trietilamina (0.278 mi, 0.0035 mol) en DMF (10 mi) a 0o C, se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (0.278 mi, 0.0035 mol) en CH2CI2 (2 mi). Los contenidos se agitaron durante la noche, lentamente llegaron a temperatura ambiente. Los contenidos se diluyeron con agua (50 mi) y se filtraron para dar el producto como un sólido grisáceo, 524 mg (37% de producción). FABHRMS m/z 462.0917 (M+H, C^HzoNsC^ requiere 462.0906). 1H NMR (DMSO-de/300 MHz) 9.60 (s, 1 H); 7.98 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.60 (s, 1 H); 7.50 (s, 2H); 7.40 (s, 1 H); 7.37 (d, 1 H); 7.02 (s, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 2.93 (s, 4H); 2.75 (s, 3H).
Anal. Cale, para C19H19N505S2: C, 49.45; H, 4.15; N, 15.17. Encontrado: C, 49.19; H, 3.77; N, 15.53.
Ejemplos 7-34 Síntesis de la biblioteca sulfonamida/amida/urea SÍNTESIS XII Las sulfonamidas, amidas y la urea se sintetizaron en un formato de biblioteca mediante usar el bloque de reacción Bohdan. Los materiales iniciales son 8-amino-1 -{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-4.5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida (Ejemplo 4) y los cloruros de sulfonilo apropiados, cloruros de acilo e isocianatos. Las veintiocho reacciones se hicieron en esta biblioteca.
El procedimiento general es como sigue: 48 mg de 8-amino-1-{4-[(aminotio)peroxi]fenil}-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida en 1 mi de piridina se colocó en cada vaso de reacción, posteriormente 1.2 eq. de un cloruro de sulfonilo se agregó y la mezcla se agitó durante toda la noche. Posteriormente 3 mi de cloruro de metileno y 300 mg de resina PS-trisamina se agregaron y posteriormente se agitaron durante la noche. Después de la filtración y el lavado con 2 mi de metanol dos veces, los filtrados se combinaron y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en 2 mi de dimetilformamida y resina MS-TsOH (450 mg) se agregó y se agitó por 48 horas. Después de la filtración y el lavado con 2 mi de DMS, el filtrado combinado se analizó por LC-MS y LC. Posteriormente, el filtrado se evaporó en un SpeedVac y el residuo se suspendió en 2 mi de H20/tBuOH y se liofilizó por 2 días. Todos los compuestos se obtuvieron en forma sólida y la mayoría de los compuestos tuvieron aproximadamente 90% de pureza. La tabla 1 muestra la identificación del compuesto, la estructura, los valores de la prueba del heterodímero IKK (expresado como IC50) y el peso (determinado por Espectroscopia de Masa) para los compuestos de la biblioteca de sulfonamida.
La Tabla 1 muestra el compuesto, la identificación del compuesto, el compuesto, los valores de la prueba del heterodímero IKK expresados como IC50, el peso de la fórmula y la caracterización de la espectroscopia de masa para los compuestos de la biblioteca.
TABLA 1 TABLA 1 continuación TABLA 1 continuación Peso de Esp.
COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO HetD la Masa Fórmula 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-({[3- Ejemplo 10 = 100 (trifluorometil)fenil]sulfonil}a 589.57 590 19 µ? mino)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida 8-(acetilamino)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1 H-benzo[g]¡ndazola-3- Ejemplo < 1 µ? 423.45 424 carboxamida 20 1 -[4-(am¡nosulfon¡l)fen¡l]-8-[(metilsulfonil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3- Ejemplo = 1 µ 459.51 460 carboxamida 21 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8- » {[(3.4- Ejemplo diclorofenil)sulfonil]amino}- 1 = 10 590.47 591 22 µ? 1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[(2,4,5- Ejemplo triclorofenil)sulfonil]amino}- 1 < 10 624.91 625 23 µ? 1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-({[3,5- Ejemplo bis(trifluorometil)fenil]sulfonil} 1 < 10 657.57 658 24 µ? amino)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida TABLA 1 continuación Peso de Esp.
COMPUESTO ESTRUCTURA EJEMPLO HetD la Masa Fórmula 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-metoxibenzoil)amino]-1 H- Ejemplo 1 < 10 benzo[g]indazola-3- 515.55 516 25 µ? carboxamida 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[2- Ejemplo (triflluorometil)benzoil}amino} = 1 µ? 553.52 554 26 -1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-metilbenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3- Ejemplo = 1 µ? 499.55 500 carboxamida 27 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazo!a-3- Ejemplo = 1 µ? 554.41 555 carboxamida 28 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[2- (trifluorometoxi)benzoil]amin Ejemplo < 1 µ? 569.52 570 o}-1 H-benzo[g]indazola-3- 29 carboxamida 1 -[4-(am¡nosulfonil)fenil}-8-[(2,3-diclorobenzoil)am¡no]- Ejemplo 1 H-benzo[g]indazola-3- = 1 µ 554.41 555 30 carboxamida TABLA 1 continuación Ejemplo 35 1-[3-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-clorobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida SINTESIS XIII Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1 Etil 1-[3-(aminosulfonil)fenil]-8-nitro-4,5-clihidro-1 l-l-benzo[g]indazola-3-carboxilato Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento para el Etil 1-{4- [(aminotio)peroxi]fenil}-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxilato del Ejemplo 2, en donde 3-(aminosulfonamido)-fenilhidrazina se usó en lugar de 4-(aminosulfonamido)-fenilhidrazina. Su estructura se confirmó mediante 1H NMR y MS (443, +1 ). C2oH18N406S, Cale. C: 54.29, H: 4.10, N: 12.66; Encontrado C: 54.27, H: 4.09, N: 12.55.
Etapa 2 Una solución sellada de etil 1-[3-(aminosulfonil)fenil]-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol- 3-carboxilato de la etapa 1 (2.20 g, 4.98 mmol) en exceso se calentó a 110° C por 10 horas. La mezcla posteriormente se concentró a 10 mi, se enfrió a TA y el producto sólido se colectó mediante filtración. El sólido se disolvió en HOAC, se expuso a H2 (5 psi) a TA en la presencia de Pd-C (5%) por 2 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita se concentró, se tomó en MeOH, se filtró de nuevo a través de celita. La solución clara se concentró, se recristalizó en EtOH para dar un sólido gris (450 g). Su estructura se confirmó mediante 1H NMR y MS (382, M+1). Cale. C: 54.51 , H: 4.62, N: 16.91 ; Encontrado, C: 54.79, H: 4.06, N: 16.72.
Etapa 3 1-[3-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-clorobenzoil)amino]- H-benzo[g]indazola-3-carboxamida A una solución agitada de 8-amino-1-[3-(aminosulfonil)fenil]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida d e l a etapa 2 (76.2 mg, 0.20 mmol) en piridina (25 mi) a TA se agregó cloruro 2-clorobenzoico (53 mg, 0.3 mmol). Después de 14 h, se agregó trisamina y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice con EtOAc y se concentró. El producto titular resultante fue un sólido (42 mg, 40%). Su estructura se confirmó mediante 1H NMR y MS (521 , M+1 ). CaH^CIN- S, Cale. C: 57.75, H: 3.49, N: 13.47; Encontrado, C: 57.06, H: 3.65, N; 13.51.
Ejemplo 36 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida Etapa 1 Etil 1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxilato El material del Ejemplo 1 (1.88 g) se suspendió en 50 mi de EtOH en un matraz de fondo redondo y posteriormente se agregó 4-meteilsulfonilhidrazina (1.2 g). La mezcla se reflujo durante la noche, posteriormente el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato etílico/cloruro de metileno, 1/1) para producir el compuesto titular (0.9 g, caracterizado por NMR, MS y HPLC).
Etapa 2 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol-3-carboxamida El material de la etapa 1 (0.9 g) se sometió a aminolisis mediante el uso de EtOH como solvente y amoniaco a 110° C bajo 400 psi por 20 horas. Después de que el solvente se evaporó, el material crudo que fue impuro, se usó para la siguiente etapa sin purificación o análisis.
Etapa 3 8-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida El m aterial d e I a e tapa 2 ( 0.9 g ) s e sometió a hidrogenación mediante usar DMF-AcOH como solvente, 20% de Pd(OH)2/C como catalizador bajo presión de 5 psi por 1 hora. El solvente se evaporó y 1 m i de HCI concentrado y 30 mi de agua se agregaron y la solución se filtró. El filtrado se concentró a aproximadamente 10 mi, posteriormente se purificó mediante HPLC de fase inversa (5% de CH3CN para 95% de CH3CH en agua con TFA en 30 minutos) para dar el compuesto titular (180 mg) que se analizaron por NMR, MS y microanálisis confirmando la estructura.
Etapa 4 8-[(clorobenzoil)amino]-1-[4-(metilsulfon¡l)fenll]- H-benzo[g]indazola-3-carboxamida El material de al etapa 3 (102 g) se disolvió en 10 mi de piridina, posteriormente se agregó cloruro de 2-clorobenzoil (61 mg) en 2 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, posteriormente MeOH (3 mi) y se agregó resina de PS-trisamina (1g) y se agitó durante la noche. Después de la filtración y la evaporación del solvente, el residuo obtenido se resuspendió e n t BuOH y a gua y posteriormente se liofilizó. El compuesto titular (110 mg) se analizó por NMR, MS y se obtuvo por microanálisis.
Ejemplos 37-42 Los compuestos d e l os Ejemplos 37-42 m ostrados en la Tabla 2 se sintetizaron en una manera similar como se describió en los Ejemplos 35 y 36.
TABLA 2 Etapa 1 Etil 1 -{4-fluorofenil)-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxilato Este compuesto se sintetizó en una manera similar como se describió en el Ejemplo 36 etapa 1 usando 4-fluorofenilhidrazina y el material del Ejemplo 1.
Etapa 2 Etil 8-amino-1-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]¡ndazol-3-carboxilato Este compuesto se sintetizó en una manera similar como se describió en el Ejemplo 4a.
Etapa 3 8-amino-1-(4-fluorofen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxam¡da El compuesto se sintetizó en una manera similar como se describió en el Ejemplo 4b.
Etapa 4 8-amino-1-(4-fluorofenil)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida El producto de la etapa 3 (2g) se agitó en eumeno (150 mis) y se calentó a 75 grados para efectuar la solución. Se agregó Pd/C (5%; 1 g) y los contenidos se reflujaron durante la noche bajo Ar. La mezcla de reacción se filtró caliente a través de un filtro poroso y el Pd/C se lavó con acetato de etilo caliente. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con tolueno, se filtró y se secó al aire libre para dar 1.9 g (90%) del material titular. El LCMS y la NMR son consistentes para el material titular.
Etapa 5 8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofen¡l)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida Se disolvió ácido 3-cloro-4-piridilcarboxllico (125 mg, 0.00078 moles) en DMF (6 mis) y se agregaron diisopropiletilamina (110 mg, 1.2 equivalentes) y HATU (330 mg; 1.1 equivalentes) y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente bajo N2 por 30 minutos. El material de la etapa 4 del Ejemplo 43 (250 mg; 0.00078 moles) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los contenidos de la mezcla de reacción se vertieron sobre agua (30 mis) con agitación, el precipitado se filtró y se secó al aire. El producto crudo se recristalizó de EtOH/agua para dar el producto purificado (300 mg; 84%). LCMS y NMR fueron consistentes para el compuesto titular. C H^FCINsOz. V = 459.87. Cale. C: 62.68; H, 3.29; N, 15.23. Encontrado: C, 62.29; H, 3.51 ; N, 15.01.
Síntesis de los Ejemplos 44 y 45 Síntesis XIV Ejemplo 44 El compuesto titular del Ejemplo 44 (460 mg) se suspendió en 5 mi de D F, posteriormente se agregó bromuro (340 mg) en 15 mi de ácido acético en dos porciones y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Después de la evaporación del solvente, el residuo se suspendió en NaHC03 acuoso, posteriormente se filtró y se lavó con agua, éter, acetonitrilo. Después del secado bajo vacío, 0.37 g del compuesto deseado se obtuvieron y se caracterizaron por HPLC, LC-MS, 1 HMR. El estudio NOE confirmó la posición de sustitución.
Ejemplo 45 El compuesto titular del Ejemplo 44 (0.27 g) se suspendió en DME (5 mi) y agua (1 mi). Bajo N2, Pd(PPh3)4 (50 mg), Na2C03 (426 mg) y se agregó ácido 3-piridilborónico (130 mg). La mezcla de reacción se colocó en un reactor de microondas Discover CEM a 120° C por 60 minutos con una fuente de 150 W. Después que se completó la reacción y el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en 30 mi de MeOH y 5 gotas de HCI concentrado y se purificó mediante HPLC de fase inversa (20% de CH3CH para 80% de CH3CH en 30 minutos). Se obtuvieron 80 mg del compuesto deseado y se caracterizó por LC-MS, 1 H NMR, análisis CHN y análisis de pureza HPLC.
Ejemplos 46-53 Los compuestos de los Ejemplos 46-53 mostrados en la Tabla 3 se sintetizaron como en los Ejemplos 44 y 45 usando el arilo apropiado, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido o cicloalquilo.
La bloactividad en la prueba de resina IKK2 para los compuestos de los Ejemplos 43-53 se muestra en la Tabla 3.
TABLA 3 Mol. IKK2 No. de Compuesto, Estructura Nombre (s) del Compuesto LCMS (M+H) Ejemplo Peso Resina IC50 8-{[(2-cloropirid¡n-3- XX.» ¡l)carbonil]amíno}-1-(4- 459.87 fluorofenil)-1 H- = 1 µ? 460 51 benzo[g]indazola-3- carboxamida 8-{[(2-cloropiridin-3- Cr ¡l)carbonil]amino}-1-(2,4- 477.86 difluorofenil)-1 H- = 1 µ? 478 52 benzo[g]indazola-3- carboxamida 1-(4-fluorofenil)-8-{[(4- metilpiperazin-1- 446.49 il)carbonil]amino}-1 H- <20 447 53 benzo[g]indazola-3- carboxamida Ejemplo 54 1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-1H-benzo[g]indazola-3-carboxamida Etapa 1 Etil 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-nitro-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxilato Este compuesto se sintetizó en una manera similar como se describió en los Ejemplos 36, etapa 1 usando 3,4-metilenodioxifenilhidrazina y el material del Ejemplo 1.
Etapa 2 Etil 8-am¡no-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-d¡hidro-1H-benzo[g]indazola-3-carbox¡lato Este compuesto se sintetizó en una manera similar como se describió en el Ejemplo 4a.
Etapa 3 8-amino-1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó en una manera similar como se describió en el Ejemplo 4b.
Etapa 4 8-amino-1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó en una manera similar como se describió en el Ejemplo etapa 4.
Etapa 5 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida Este compuesto se sintetizó en una manera similar como se describió en el Ejemplo 36, etapa 5.
Los c ompuestos d e l os Ejemplos 54-58 m ostrados en la Tabla 4 se sintetizaron en una manera similar como se describió en los Ejemplos 35, 36 y 44.
EVALUACIÓN BIOLÓGICA Materiales Las placas de captura SAM2 ™ 96 Biotin fueron de Promega. La resina de afinidad anti-FLAG, el péptido FLAG, NP-40 (Nonidet P-40), BSA, ATP, ADP, AMP, LPS (serotipo E. coli 011 1 :B4) y ditiotreitol se obtuvieron de Sigma Chemicals. Los anticuerpos específicos para NEMO (IKKy) (FL-419), IKK1 (H-744), IKK2(H-470) e kBoc (C-21 ) se compraron en Santa Cruz Biotechnology. La resina Ni-NTA se compró en Oiagen. Los péptidos se compraron en American Peptide Company. Las tabletas del cóctel del inhibidor de proteasa fueron de Boehringer Mannheim. La columna Sefacril S-300 fue de Pharmacia LKB Biotechnology. Los concentradores Centriprep-10 con un corte de peso molecular de 10 kDa y las membranas con un corte de peso molecular de 30 kDa se obtuvieron de Amicon. [Y-33P] ATP (2500 Ci/mmol) y [Y-32P] ATP (6000 Ci/mmol) se compraron en Amersham. Los otros agentes usados fueron del grado más alto comercialmente disponibles.
Clonación y Expresión Los cADNs de IKK1 e IKK2 de humanos se amplificaron mediante reacción de cadena de transcriptasa-polimerasa del ARN de la placenta humana (Clonetech). El hlKK1 se subclonaron en pFastBac Hta (Life Technologies) y se expresaron como proteínas de fusión His6-blanco de la N-terminal. El cADN hlKK2 se amplificó usando un iniciador oligonucleótido inverso que incorporó la secuencia del péptido para una etiqueta del epítope FLAG en el término C de la región de codificación IKK2 (DYKDDDDKD). El cADN hlKK2:FLAG se subclonó en el vector de baculovirus FastBac. El muíante rhlKK2 (S177S, E177E) se construyó en el mismo vector usado para el tipo sin procesar rhlKK2 usando un equipo de mutagénesis QuickChange™ (Stratagene). Las existencias virales de cada construcción se usaron para infectar el crecimiento de las células de insectos en el cultivo de la suspensión 40L. Las células se lisaron en un tiempo en el cual la expresión máxima y la actividad rhIKK se demostraron. Los lisatos celulares se almacenaron en 80° C hasta que se emprendió la purificación de las proteínas recombinantes como se describió anteriormente.
Aislamiento de la Enzima Todos los procedimientos de purificación se llevaron a cabo en 4° C a menos que se estableciera de otra manera. Los estabilizadores usados fueron: estabilizador A: 20 mM Tris-HCI, pH 7.6, conteniendo 50 mM de NaCI, 20 mM de NaF, 20 mM de ß-Glicerofosfato, 500 µ? de vanadato de sodio mórfico, 2.5 mM de metabisulfito, 5 mM de benzamidina, 1 mM de EDTA, 0.5 EGTA, 1 0% d e g licerol, 1 m M de DTT, inhibidores de proteasa 1X Complete7"1; estabilizador B: mismo que el estabilizador A, excepto 150 mM de NaCI y el estabilizador C: mismo como el estabilizador A, excepto 500 mM de NaCI.
Aislamiento del homodímero rh1KK1 Las células de una fermentación de 8 litros de 1 KK1 expresado por el baculovirus blanqueado con el péptido His se centrifugaron y el gránulo célular (MOI 0.1 , I = 72 hr) se resuspendió en 100 mi del estabilizador C. Las células se microfluidizaron y se centrifugaron a 100,000 X g por 45 min. El sobrenadante se colectó, se agregó imidazola a la concentración final de 10 mM y se incubó con 25 mi de la resina Ni-NTA por 2 horas. La suspensión se vertió en una columna de 25 mi y se lavó con 250 mi del estabilizador C y posteriormente con 125 mi de 50 mM de imidazola en el estabilizador C. El homodímero rhIKKI se eluyó usando 300 mM en el estabilizador C. El BSA y el NO-40 se agregaron a las fracciones de la enzima para la concentración final de 0.1 %. La enzima se dializó en contra del estabilizador B, se alicuotaron y se almacenaron a -80° C.
Aislamiento del homodímero rhlKK2 La enzima del heterodímero se produjo mediante la co-infección en un sistema de baculovirus (FLAG IKK2/IKK1 His; MOI = 0.1 e I = 72 horas). Las células infectadas se centrifugaron y el gránulo celular (10.0 g) se suspendió en 50 mi del estabilizador A. La suspensión de la proteína se microfluídizó y se centrífugo a 100,000 X g por 45 minutos. La imidazola se agregó al sobrenadante a una concentración final de 10 mM. Se permitió que la proteína se uniera a 25 mi de la resina Ni-NTA mediante su mezclado por 2 horas. La suspensión de resina-proteína se vertió en una columna de 25 mi y se lavó con 250 mi del estabilizador A que contiene 10 mM de imidazola seguido por 125 mi del estabilizador A que contiene 50 mM de imidazola. El estabilizador A que contiene 300 mM de imidazola, posteriormente se usó para eluír la proteína. Un grupo de 75 mi se colectó y el NP-40 se agregó a la concentración final de 0.1 %. La solución de la proteína posteriormente se dializó en contra del estabilizador B. La enzima del heterodímero dializado posteriormente s e p ermitió e nlazarse a 25 m i d e a nti-FLAG M 2 d e a garosa c on afinidad d e g el durante la noche con mezclado constante. La suspensión de resina-proteína posteriormente se centrífugo por 5 min a 2,000 rpm. El sobrenadante se colectó y la resina se re-suspendió en 00 mi de estabilizador C conteniendo 0.1 % de NP-40. La resina se lavó con 375 mi del estabilizador C conteniendo 0.1 % de NP-40. La resina-proteína se vertió en una columna de 25 mi y la enzima se eluyó usando el estabilizador B conteniendo el péptido FLAG. Las fracciones de la enzima se colectaron y se concentraron a 20 mi usando una membrana Amicon con el corte del peso molecular de 30 kDa. La albúmina en suero de bovino se agregó a la enzima concentrada de la concentración final de 0.1 %. La enzima posteriormente se alicuotó y se almacenó a -80° C.
Cultivo Celular La línea celular pre-B humana de tipo sin p rocesar (wt), 70Z/3 y s u m utante, 1 .3E2, se proporcionaron generosamente por el Dr. Carol Sibley. Las células Wt 70Z/3 y 1.3E2 se cultivaron en RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 7% de suero de bovino definido (Hyclone) y 50 µ? de 2-mercaptoetanol. Las células THP-1 de leucemia monocíclica humana, obtenidas de ATCC, se cultivaron en RPMI 1640 suplementado con 10% de suero de bovino definido, 10 mM de HEPES, 1.0 mM de solución de piruvato y 50 µ? de 2-mercaptoetanol. Para los experimentos, las células se colocaron en placas en placas de 6 pozos en 106 células/ml en medio fresco. Las células pre-B se estimularon mediante la adición de 10 µ9/??! de LPS para variar las longitudes de t iempo oscilando de 0-4 horas. Las células THP-1 se estimularon mediante la adición de 1 µg/ml de LPS por 45 minutos. Las células se granularon, se lavaron con 50 mM de estabilizador de fosfato de sodio frío, pH 7.4, conteniendo 0.15 M de NaCI y se lisaron en 4o C en 20 mM de estabilizador Hepes, pH 7.6 conteniendo 50 mM de NaCI, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1 mM de ortovanadato de sodio, 10 mM de ß-glicerofosfato, 1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 mM de DTT y 0.5 % de NP40 (estabilizador lisis). Las fracciones citosólicas obtenidas siguiendo la centrifugación a 10,000 X g se almacenaron a -80° C hasta que se usaron.
Inmunoprecipitación e Hibridación Western La pasta de las células SF9 que contienen rhIKKs se centrifugaron (100,000 x g, 10 min) para remover los restos. Los rhIKKs se inmunopreclpltaron (100 µ$ de la pasta celular) del sobrenadante celular usando 3 µg del anticuerpo anti-NEMO (FL-419) seguido por el acoplamiento de los lechos de sefarosa de la proteína A. Los rhIKKs también se inmunoprecipitaron de las preparaciones de proteína purificada con cromatografía por afinidad (1 -4 µg) seguidos por el acoplamiento de sefarosa de la proteína A. El complejo IKK humano nativo se inmunoprecipltó de los homogenados de la célula THP-1 (300 µg/condición) usando el anticuerpo anti-NEMO. Los complejos inmunes se granularon y se lavaron 3 veces con 1 mi de estabilizador de lisis frío. Los rhIKKs inmunoprecipitados se cromatografiaron por SDS-PAGE (8% de Tris-glicina) y se transfirieron para las membranas de nitrocelulosa (Novex) y se detectaron mediante quimoluminiscencia (SuperSIgnal) usando los anticuerpos antl-IKK específicos (IKK2 H-470, IKK1 H-744). Las proteínas IKK2 nativa, kBcx y NEMO de los lisatos citosóllcos (20-80 µg) se separaron por SDS-PAGE y se visualizaron mediante quimoluminiscencia usando anticuerpos específicos.
Tratamiento de la Fosfatase Los rhIKKs inmunoprecipitados se lavaron 2 veces en 50 mM de HCI Tris, pH 8.2 conteniendo 0.1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF y 2 mM de MnCI2 y se resuspendieron en 50 µ?. La fosfatasa ( Ppase, 1000 U) se pre-diluyó en el mismo estabilizador y se agregó a las muestras IKK. Siguiendo una incubación a temperatura ambiente por 30 minutos con mezclado intermitente, el estabilizado lisis frío se agregó a los tubos para detener la reacción.
Después de varios lavados, 10% de los lechos se removieron para el análisis Western y el material restante se granuló y se resuspendió en 100 µ? del estabilizador usado para la prueba de la cinasa ¡n vitro.
Prueba de la Enzima IKKotSAM La actividad cinasa IKKoc se midió usando un péptido ???a biotinilado (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-H¡s-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36-Met-Lys-Asp-Glu-Glu), una placa de captura Biotin SAM2™ 96 y un sistema de vacío. La mezcla de reacción estándar contuvo 5 µ? del péptido IKBU biotinilado, 1 µ? [Y-33P] ATP (aproximadamente 1 x 105 cpm), 1 mM de DTT, 50 mM de KCI, 2 mM de MgCI2, 2 mM de MnCI2, 10 mM de NaF, 25 mM de estabilizador Hepes, pH 7.6 y solución de enzima (1-10 µ?) en un volumen final de 50 µ?). Después de la incubación a 25° C por 30 minutos, 25 µ? de la mezcla de reacción se retiró y se agregó a una placa de captura de 96 pozos SAM2 ™ 96 Biotin. Cada pozo posteriormente se lavó sucesivamente con 800 µ? de 2 M de NaCI, 1.2 mi de NaCI conteniendo 1 % de H3P04, 400 µ? de H20 y 200 µ? de 95% de etanol. Se permitió que se secara la placa en un gancho a 25° C por 1 hora y posteriormente se agregaron 25 µ? de fluido de centelleo (Microscint 20) a cada pozo. La i ncorporación d e [?-3 ?] ATP s e m idió usando un Top-Count NXT (Packard). Bajo cada condición de prueba, el grado de fosforilación del sustrato del péptido ???a fue lineal con el tiempo y la concentración para todas las enzimas purificadas. Los resultados de la prueba del péptido biotinilado se confirmaron mediante el análisis SDS-PAGE de la reacción cinasa usando un e [Y-32P] ATP. El sustrato radiomarcado resultante se cuantificó mediante un Fosforeflector (Molecular Dynamics). Una prueba de resina de intercambio de iones también se empleo usando [Y-33P] ATP y la proteína de fusión GST-kBa^ como los sustratos. Cada sistema de prueba produjo resultados consistentes con respecto a Km y los anticuerpos específicos para cada una de las isoformas de cinasa purificadas. Una unidad de la actividad enzimática se definió como la cantidad requerida para catalizar la transferencia de 1 nmol de fosfato de ATP para el péptido ? ?a por minuto. La actividad específica se expresó como unidades por mg de proteína. Para los experimentos relacionados con la determinación Km de enzimas purificadas, varias concentraciones de ATP o el péptido ? ?a se usaron en la prueba en una concentración de ATP o ??? fijada. Para el péptido ? ?a Km, las pruebas se llevaron a cabo con 0.1 µ9 de la enzima, 5 µ? de ATP y el péptido ??? de 0.5 a 20 µ?. Para ATP Km, las pruebas se llevaron a cabo con 0.1 g de la enzima, 10 µ? del péptido ? ?a y ATP de 0.1 a 10 µ?. Para la determinación de Km del homodímero rhIKKI , debido a su baja actividad y su Km mayor para el péptido ???a, el homodímero rhIKKI (0.3 µ?) se probaron con 125 µ? del péptido ???a y una actividad específica mayor de 5 veces de ATP (de 0.1 a 10 µ ) para los experimentos de ATP Km y una actividad específica mayor de 5 veces de 5 µ ATP y el péptido ???a (de 5 a 200 µ?) para los experimentos Km del péptido ? ?a.
Prueba de la Enzima de la Resina ???ß La actividad cinasa ???ß se midió usando un péptido ???a biotinilado (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36-Met-Lys-Asp-Glu-Glu) (American Peptide Co.) 20 ul de la mezcla de reacción estándar contuvo 5 µ? del péptido ? ? biotinilado, 0.1 µ??/Gßßs???? [Y-33P] ATP (Amersham) (aproximadamente 1 x 105 cpm), 1 µ? ATP (Sigma), 1 mM de DTT (Sigma), 2 mM de MgCI2 (Sigma), 2 mM de MnCI2 (Sigma), 10 mM NaF (Sigma), 25 mM de estabilizador Hepes (Sigma), pH 7.6 y 20 µ? de la solución de enzima y 10 µ? del inhibidor de un volumen final de 50 µ?. Después de la incubación a 25° C por 30 minutos, se agregaron 150 µ? de resina (resina de intercambio de aniones Dowex AG1X8 red de 200-400) en 900 mM del formato, pH 3.0, a cada pozo para detener la reacción. Se permitió que la resina se estableciera por una hora y se removieron 50 µ? de sobrenadante para una placa inferior de 2 pisos Micolite (Dynex). Se agregaron 150 µ? de fluido de destello (Microscint 40) (Packard) a cada pozo. La incorporación de G?-33?] ATP se midió usando un Top-Count NXT (Packard).
Prueba de Enzima de Resina del Heterodímero IKK La actividad cinasa del heterodímero IKK se midió usando un péptido ???a biotinilado (Gly-Leu-Lys-Lys-Glu-Arg-Leu-Leu-Asp-Asp-Arg-His-Asp-Ser32-Gly-Leu-Asp-Ser36-Met-Lys-Asp-Glu- Glu) (American Peptide Co.) 20 ul de la mezcla de reacción estándar contuvo 5 µ? del péptido ??? biotinilado, 0.1 µ????ße? ?? [?"-33?] ATP (Amersham) (aproximadamente 1 x 10s cpm), 1 µ? ATP (Sigma), 1 mM de DTT (Sigma), 2 mM de MgCI2 (Sigma), 2 mM de MnCI2 (Sigma), 10 mM NaF (Sigma), 25 mM de estabilizador Hepes (Sigma), pH 7.6 y 20 µ? de la solución de enzima y 10 µ? del inhibidor de un volumen final de 50 µ?. Después de la incubación a 25° C por 30 minutos, se agregaron 150 µ? de resina (resina de intercambio de aniones Dowex AG1 X8 red de 200-400) en 900 mM del formato, pH 3.0, a cada pozo para detener la reacción. Se permitió que la resina se estableciera por una hora y se removieron 50 µ? de sobrenadante para una placa inferior de 2 pisos Micolite (Dynex). Se agregaron 150 µ? de fluido de destello (Microscint 40) (Packard) a cada pozo. La incorporación de [Y-33P] ATP se midió usando un Top-Count NXT (Packard).

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES . Un compuesto de la Fórmula I en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R , R2 y R 2; X se selecciona del grupo que consiste de: N y C; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: N, C, CH, CR3, S y O; R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5 C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6C0R7, NR6C0NHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquílo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02l OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(Rs)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros saturados o no saturados que contienen opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: N, O o S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCORs¡ R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarílo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8\ NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R 0)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarílo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilaquilo, heteroarílo, heterocíclialquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arílalquilo, heteroarílo, heterociclalquilo o heteroarilalquilo se substituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R1 )R14 y glicoles; Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarílo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinílo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R* se selecciona independientemente del grupo que consiste de; hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquílsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalcoxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocfclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, ariio, ariialquiio, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde ariio, alquilo, ariialquiio, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glicoles; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, ariio, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalqulno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a Iquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquíltio, alquilsulfinil, alquiisulfonil; en donde ariio o ariialquiio se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, ariio, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquíno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquílo, n itro, c iano, a lquíltio, a lquilsulfinil, alquiisulfonil; en donde ariio o ariialquiio se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la Fórmula II en donde A es (CH2)ra-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6C0R7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR3, SR6, SOR6 S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros saturados o no saturados que contienen opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: N, O o S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR5; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclialquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R14)R14' y glicoles; Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquílo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxlalquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02 5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R1 )R14' y glicoles; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquílhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquílhidroxialquilo, n itro, ciano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de Fórmula II en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02Rs, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 es hídrido; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, COzR8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroatomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroatomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclialquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R1 )R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamlno, alquilaminoalquilo, dialqullaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arílalquilamino, alquilaminoalqullo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquínilo, heteroarílalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arílalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarílalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquílo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquílo; R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arílalquilamino, heteroarílalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arílalquilamino, heteroarílalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R13 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilaíquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilaíquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de ORu, N(R14)R14 y glicoles; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, aiquiitio, alquiisulfinil, alquiisulfonil; en donde arilo o arilaíquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a iquiitio, a lquiisulfinil, alquiisulfonil; en donde arilo o arilaíquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R 5 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ásteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la fórmula II en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros saturados o no saturados que contienen opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: N, O o S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R1°'. NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NRa en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclialquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R14)R14 y glicoles; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; 8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R* se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno" o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfoníl, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hídroxialquíloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxí, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenílamíno, alquínilamíno, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hídroxialquíloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 es hídrido; R12 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R 3 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glicoles; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxíalquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquiisulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxíalquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquiisulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautomeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la Fórmula II en donde A es (CH2)m-CR15 =CR 6-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquínilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6C0R7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíciico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5 OCOOR5, C02R7 CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6 NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíciico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros saturados o no saturados que contienen opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que sonsiste de: N, O o S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arílalquilo, heteroarilo, heterociclialquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arílalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R14)R14' y glícoles; Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquílamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquílamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquiisulfinil, alquiisulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxl, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalqullo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonllo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquiniiamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquílamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquílamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R 1 es hídrido; R12 es hídrido; R13 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glicoles; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquílo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhídroxi, amino, aminoalquilo, a lquílamino, a lquílaminoalquilo, a lquílhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquílo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhídroxi, amíno, aminoalquilo, alquilamino, alquílaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la Fórmula II en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)rn m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6 S02Rs, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 es hídrido; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NRS en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; Rs se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclialquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R14)R14 y glicoles; Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquílaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; Rr se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquílaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquílaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arílalquilamíno, alquílaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquílo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R 0' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 es hídrido; R12 es hídrido; R 3 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glicoles; R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R 5 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquílhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a Iquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquílhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, ciano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acílo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, esteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la Fórmula en donde B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y SOzN(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, hídrido, hidroxialquilo, alquilo, OR6, CN, N02, SR6, NHR6, CON(R6)R7, NHCONHR6, C02H y haloalquilo; R1 y R2 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 miembros saturados o no saturados que contienen opcionalmente 0 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: N, O o S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfoníl, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamíno, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10\ COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclíalquilo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R )R14 y glicoles; Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquílamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquílamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R 0 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroanlalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02 5, alquilo Inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R 3 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glícoles; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R1S pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterociclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R1 se selecciona del grupo que consiste de: SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6CONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde Re y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02> O y NRe; R2 es hídrido; R3 se selecciona del grupo que consiste de: amidina sustituida o no sustituida, alquilamino, aminoalquilo, CONHR7, NH2, NHCOR6 y CH2NHCOR6; R se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquiío, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acílamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)Re', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NRBCON(R 0)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arílalquilo, heteroarilo, heterociclialquilo y heteroarílalquilo, en donde el arilo, alquilo, arílalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarílalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R14)R14 y glicoles; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquínilo, hidroxialquiío, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquínilo, hidroxialquiío, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arílalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquínilo, heteroarílalquilo y heterociclicalquilo; R8' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arílalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquínilo, heteroarílalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arílalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroariio, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroariio, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroariio, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroariio, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroariio, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 es hídrido; R 3 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroariio, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroariio, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R1 )R14' y glicoles; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidrpxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, ciano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautomeros, portadores, ásteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; B es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilo, heterocíclico saturado o no saturado en donde dicho arilo, heteroarilo o heterocíclico se sustituyen opcionalmente con R1, R2 y R12; R1 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NR6C0NHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocfclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos no sustituidos o sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; en donde dicho alquenilo, alquinilo, alquilo, arilo, heteroarilo u OR5 se sustituyen opcionalmente con hídrido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, COCF3, CN, N02, OR5, OCOOR5, C02R7, CON(R6)R7, COR6, SR6, SOR6, S02R6, NR6R7, NR6COR7, NRsCONHR7, NR6S02R7, NR6S02NHR7 y S02N(R6)R7 en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R2 es hídrido; R3 es CONHR7; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfiníl, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8*, NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R1°, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, COzR8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclialquílo y heteroarilalquilo, en donde el arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: OR14, N(R14)R14 y glicoles; Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterociclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterociclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterociclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterociclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterociclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterociclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R11 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, haloalquilo, CN, C02R5, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi y CONH2; R12 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo y alcoxi; R 3 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarílalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarílalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glicoles; R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R 5 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, amínoalquilo, a lquílamino, a lquilaminoalquílo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, amínoalquilo, alquílamino, alquilaminoalquílo, alquilhidroxialquilo, n ¡tro, c iano, a Iquiltio, a Iquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R 5 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíciico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 de la Fórmula R se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocfclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico, en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquílo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquíno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquílo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquíno, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R 6 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 de la Fórmula Re se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico, en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, diaiquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquiio, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde 15 y R18 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ásteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 de la Fórmula R se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico, en donde R6 y R7 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de: S, SO, S02, O y NR6; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquílo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquílamino, amino, aminoalquilo, aminoacílo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquílo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, a Iquilaminoalquilo, a Iquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste de: 8-amino-1 -{4-[dialilamino)sulfonil]fenil}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(3-metoxibenzoil)amino]-1 H-benzo[gjindazola-3-carboxamida; 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(3-clorobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[3-(trifluorometil)benzoil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1 -[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(3-metilbenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(3-bromobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamid 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-clorobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[(3-bromofenil)sulfonil]amino}-1H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[(3-clorofenil)sulfonil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(3-cianobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 8-(acetilamino)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(metilsulfonil)amino]-1H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8 [(3,4-diclorofenil)sulfonil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[(2,4,5-tnclorofenil)sulfonil]amino}- H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)- H-ben 3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-benz[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[2-(trifluorometil)benzoil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-metilbenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[2-(trifluorometoxi)benzoil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2,3-diclorobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fenil]-8-{[(2-cloropirid¡n-3-il)carbonil]amino}-1 H-benzo[g]in carboxamida; 1-[4-{am¡nosulfonil)fenil]-8-{[(2-clorofen¡l)sulfonil]am¡no}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(aminosulfonil)fen¡l]-8-(¡sonicotinoilamino)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxam 1-[3-(am¡nosulfon¡l)fenil]-8-[(2-clorobenzo¡l)am¡no]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxam¡da; 8-[(2-clorobenzoil)am¡no]-1 -[4-(metilsulfonil)fen¡l]-1 H-benzo[g]¡ndazola-3-carboxamida; 8-[(2-met¡lbenzoil)amino]-1 -[4-(metilsulfon¡l)fenil]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-8-{[2-(tr¡fluorometil)benzo¡l]amino}-1 H-benzo[g]¡ndazola-3-carboxamida; 8-[(2,3-diclorobenzo¡l)am¡no]-1-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxam¡da; 8-{[(2-cloropirid¡n-3-il)carbonil]amino}-1-[4-(metilsufo^ carboxamida y 8-[(2-fluorobenzo¡l)am¡no]-1-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]-1 H-benzo[g]¡ndazola-3-carboxamida.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la Fórmula en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinii, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hidrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8', en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R10 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR8 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R® se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxí, alcoxialquilo, heterociclicalquilo y heterocíclico; R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R8' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azído y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, ¡sotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, cíano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico, R" se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glicoles; R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquílalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, amínoalquílo, a lquílamino, a lquilaminoalquilo, a Iquílhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltío, alquiisulfinil, alquiisulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquílalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquílamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltío, a lquiisulfinil, alquiisulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R ; o isómeros, tautómeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la Fórmula en donde A es (CH2)m-CR15 =CR16-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, 1 ó 2; se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxicarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxi y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; 15 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, 5 alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, a lquilamino, alquilaminoalquilo, a lquilhidroxialquilo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, 10 cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquilalqueno, alquilalquino, hidroxi, hidroxialquilo, alquilhidroxi, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxialquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, ^^ 5 dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R18 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautomeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del 20 mismo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, seleccionado del grupo que consiste de: 1-(1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-8-[(2-clorobenzoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 25 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3- carboxamida; 8-amino-1-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-N)-5-bromo-8-{[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida y 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la fórmula en donde A es (CH2)m-CR15 =CR 6-(CH2)m m se selecciona independientemente de 0, ó 2; R4 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, alquilsulfinil, alquilsulfonil, ciano, alcoxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, hídrido, hidroxialquilo, haloalcoxi, heterocíclico, nitro, acilamino, arilo, heteroarilo y alquenilo, OR13, SR8, S02N(R8)R8', NHR9, NHCOR9, NR9COR9, NCO(OR9), NR9CO(OR9), NR8S02R10, NHSO2N(R10)R10', NR6CON(R10)R10', COR9, C02R8, CON(R8)R8, en donde R8 y R8 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 y en donde R10 y R 0 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos sustituidos o no sustituidos seleccionados de S, SO, S02, O, N y NR6 en donde dicho arilo, heterocíclico, heteroarilo o alquenilo se sustituyen opcionalmente con R9; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, alquilo inferior, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, heterocíclicalquilo y heterocíclico; R se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, haloalquilo, arilaquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R* se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo, haloalquilo, arilalquilamino, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo y heterociclicalquilo; R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heterocíclico, cicloalquilo, heterociclicalquilo, haloalquilo, arilalquilamino, amino, aminoalquilo, aminoacilo, nitro, azido y heteroarilalquilo, en donde alquilo, arilo, heteroarilo, aminoalquilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de: alquilsulfonamida, sulfamil, alquilo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, alquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi, halógeno, aciloxi, oxi, formil, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, nitro, azido, benciloxi, dialquilaminoacilo, tioalquilo, aminoaciloxi, tiocianato, isotiocianato, alquildioxi, hidroxialquilo, alquilamino, alquiloxícarbonilo, alcoxialquilo, alquenilamino, alquinilamino, alquenilo, alquinilo, dialquilaminoalquiloxí y heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y alquilaminoalquilo; R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxí y heterocíclico, R10' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, alquilo inferior, heteroarilo, heterocíclico, haloalquilo, arilalquilamino, heteroarilalquilo, arilo y arilalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, heterocíclico o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados d e alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxí y heterocíclico, R13 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo y heteroarilalquilo en donde arilo, alquilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclicalquilo o heteroarilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste de OR14, N(R14)R14 y glicoles; R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R14' se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido y alquilo inferior; R 5 se selecciona del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquílalqueno, alquilalquino, hidroxi, hídroxíalquilo, alquilhídroxi, amíno, aminoalquilo, a lquilamino, a lquilaminoalquilo, a lquilhidroxialqullo, n itro, c iano, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, acilo, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benclloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hídrido, halógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, alquílalqueno, alquilalquino, hidroxi, hídroxíalquilo, alquilhídroxi, amíno, aminoalquilo, alquilamino, alquilaminoalquilo, alquilhidroxlalquilo, n itro, c iano, a lquiltio, a lquilsulfinil, alquilsulfonil; en donde arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, ciano, haloalcoxi, adío, carboxilo, hidroxi, hidroxialquiloxi, fenoxi, benciloxi, dialquilaminoalquiloxi, heterocíclico; en donde R15 y R16 pueden tomarse de manera conjunta para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o no saturado que contiene opcionalmente N, O ó S y en donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con R1; o isómeros, tautómeros, portadores, ésteres, prodrogas, sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 seleccionado del grupo que consiste de: 8-[(3-cloroisonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 5-bromo-8-[(3-cloro¡sonicotinoil)amino]-1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; dihiclorhidrato de 8-[(3-cloro¡son¡cot¡noil)amino]-1 -(4-fluorofenil)-5-pirid¡n-3-il-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 8-am¡no-1 -(4-fluorofenil)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 8-[(2-clorobenzo¡l)amino]-1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[g]¡ndazola-3-carboxamida; 8-amino-1-(3-fluorofen¡l)-1 H-benzo[g]¡ndazola-3-carboxamida; 8-[(2-clorobenzoil)amino]-1-(3-fluorofenil)-1H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 1-(4-fluorofen¡l)-8-[(metilsulfonil)amino]-1H-benzo[g]indazola-3-carboxamida; 8-{[(2-cloropiridin-3-¡l)carbon¡l]amino}-1-(4-fluorofenil)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxam 8-{t(2-cloropiridin-3-¡l)carbonil]amino}-1-(2,4-difluorofen¡l)-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida y 1-(4-fluorofen¡l)-8 [(4-metilp¡perazin-1-il)carbonil]amino}-1 H-benzo[g]indazola-3-carboxamida.
  19. 19. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. Un método para tratar el cáncer, la inflamación o una enfermedad asociada con la inflamación en un sujeto, dicho método comprendiendo administrar a un sujeto que tiene o es susceptible a dicho cáncer, inflamación o a la enfermedad asociada con la inflamación, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18.
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, para usarse en el tratamiento del cáncer.
  22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, para usarse en el tratamiento de la inflamación.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20, para usarse en el tratamiento de una enfermedad asociada con la inflamación.
  24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la enfermedad asociada con la inflamación es artritis.
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el enfermedad asociada con la inflamación es el dolor.
  26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde la enfermedad asociada con la inflamación es la fiebre.
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