HU208122B - Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU208122B HU208122B HU905970A HU597090A HU208122B HU 208122 B HU208122 B HU 208122B HU 905970 A HU905970 A HU 905970A HU 597090 A HU597090 A HU 597090A HU 208122 B HU208122 B HU 208122B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- compound
- salt
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új pirazol-származékok és sóik, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó, főleg gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombolitikus gyógyszerkészítmények előállítására.
A vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg;
R1 adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal, halogénatommal, alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, hidroxi-, alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-alkilamino-, alkanoilamino-, alkil-alkanoil-amino- és/vagy alkilszulfonilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;
R2 hidrogénatom, egy vagy két halogénatommal, egy amino-, mono- vagy dialkilamino- vagy alkanoiloxicsoporttal szubsztituált metilcsoport; adott esetben egy alkoxicsoporttal szubsztituált alkanoilcsoport; alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, alkilszulfonil-amino-, cianocsoport; halogénatom; alkiltio-, alkilszulfinil-, alkil-szulfonilcsoport; adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal, egy fenil-, hidroxi-, cikloalkil- vagy monokarboxi-alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; pirrolidino- vagy N-alkil-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport; vagy tetrazol-5-il-csoport; és
R3 egy, két vagy három alkil-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-alkanoil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy alkiltio-, alkilszulfinil- vagy alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; vagy
R1 adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal, halogénatommal, alkoxi-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, hidroxi-, alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-alkanoil-amino- vagy alkil-szulfonilamino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;
R2 karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport, és
R* (I)
A leírás terjedelme: 46 oldal (ezen belül 10 lap ábra)
HU 208 122 B
R3 egy, két vagy három alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, amino-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-szulfonil-, amino-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, és/vagy alkil-alkanoilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy alkiltio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonilcsoporttal monoszubsztituált tienilcsoport, vagy
R1 egy vagy két alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, hidroxi-, alkil-szulfonloxi, nitro-, amino-, mono- vagy dialkil-(alkanoil)-amino- vagy alkil-szulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;
R2 karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport; és
R3 egy, két, vagy három alkil-, alkiltio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, alkil-amino-, alkanoil-amino-, alkil-alkanoil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, alkoxi-, ciano-, hidroxiés/vagy alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy alkiltio-, alkilszulfinilvagy alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport.
A találmány tárgya eljárás új pirazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására.
Közelebbről a találmány olyan új pirazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására irányul, amelyek gyuladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek.
Az említett vegyületek és gyógyszerkészítmények terápiásán alkalmazhatók a következő betegségek kezelésében és/vagy megelőzésében.
gyulladásos állapotok, különböző eredetű fájdalmak, kollagénnel összefüggő betegségek, autoimmun betegségek, az immunrendszer különböző megbetegedései és trombózis emberben vagy állatban.
Közelebbről a találmány szerint elállított vegyületek a következő betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók:
az ízületek és izmok gyulladása és fájdalommal járó elváltozása (pl. reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csont-ízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás stb.), gyulladásos bőrbetegségek (pl. napon való leégés, ekcéma stb.), gyulladásos szembetegségek (pl. kötőhártyagyulladás stb.), a tüdő olyan megbetegedései, amelyekben a gyulladás szerepet játszik (pl. asztma, hörghurut, galambtenyésztő-betegség, „farmer-tüdő” stb.), a gyomor-bélrendszer gyulladással összefüggő betegségei (pl. aftás fekély, Chrohn-kór, sorvadásos gyomorhurut, gastritis varialoforme, fekélyes vastagbélgyulladás, genuin coeliakia, helyi csípőbélgyulladás, gyulladásra hajlamos bélrendszer tünetegyüttes stb.), ínygyulladás, műtét vagy sérülés utáni gyulladás, fájdalom és felfúvódás, a gyulladással öszszefüggő láz, fájdalom és más elváltozások (különösen azok, amelyekben szerepet játszik a lipoxigenáz és a ciklooxigenáz valamely terméke), szisztémás lupus erythematosus, bőrkeményedés, sokizomgyulladás, periarteritis nodosa, reumás láz, Sjögren-szindróma, Behcet-kór, pajzsmirigy-gyulladás, I típusú cukorbetegség, nefrotikus szindróma, apláziás vérszegénység, súlyos izomgyengeség, uveagyulladás, kontakt bőrgyulladás, pikkelysömör, Kawasaki-kór, szarkoidózis, Hodgkinkór stb.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek várhatóan hasznosan alkalmazhatók terápiásán és/vagy preventíve szív-érrendszeri vagy agy-érrendszeri betegségek, valamint a hiperglikémia és a hiperlipémia által okozott betegségek esetében.
A találmány egyik tárgya eljárás új és hasznos pirazol-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek.
A találmány egy további tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az említett pirazol-származékokat és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazzák.
Egyes, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkező pirazol-származékok ismertek. Ilyeneket ír le pl. az 1 130808 sz. kanadai szabadalmi leírás és a 272704, ill. 293220 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés.
A találmány szerinti pirazol-származékok újak és az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben
R1 adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, monovagy dí-(l—6 szénatomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos-alkil-1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport
R2 hidrogénatom, egy vagy két halogénatommal, egy amino-, mono- vagy di- (1-6 szénatomos alkil)amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált metilcsoport; adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, cianocsoport; halogénatom; 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egy fenil-, hidroxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy monokarboxi(1-6 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; pirrolidino- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport; vagy tetrazol-5-il-csoport; és
R3 egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkil-, 1-6
HU 208 122 Β szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos-alkil-(l6 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; vagy
R1 adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilhidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, monovagy di- (1-6 szénatomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;
R2 karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport, és
R3 egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal monoszubsztituált tienilcsoport, vagy
R1 egy vagy két 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfmil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-( 1—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;
R2 karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport; és
R3 egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l— 6 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport;
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból előállítható sóik előállíthatok az 1-25. eljárással oly módon, hogy
a) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti -, vagy
b) az (Ic) és/vagy (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ilb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti -, vagy
c) az (le) és/vagy (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti -, vagy/és
d) az (Ih) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti
R3 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált fenil- vagy tienilcsoport, és
R3b 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal, szubsztituált fenilvagy tienilcsoport vagy/és
e) az (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetjük alá, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, és R21-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy/és
f) az (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját valamely aminnal vagy formamiddal és egy alkálifémalkiláttal reagáltatunk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, és
R2b adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy hidroxicsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, vagy pirrolidino- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, vagy/és
g) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját dehidrálunk ahol R1 és R3 jelentése a fenti, vagy
h) az (Io) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (In) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti
R2 adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, és
Rb adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált amino-metilcsoport, vagy
i) az (Ip) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy annak a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti és
R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy/és
j) az (Iq) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ip) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti, vagy
k) az (ír) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitritvegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti, és
HU 208 122 B
R'a adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-aminol-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminovagy 1-6 szénatomos alkil(l-6 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport, vagy/és
l) az (It) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti
R’b 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
R*c 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
m) az (ív) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti
Rdnitro-feni lesöpört, és
R'e amino-fenilcsoport, vagy
n) az (Iw) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VIb) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R3 jelentése a fenti,
Rf adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-( 1—6 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport; és
R2 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport, vagy/és
o) az (Iy) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilezünk ahol R2 és R3 jelentése a fenti
Rg amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
Rj, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és
p) az (1-2) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-1) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R1 és R2 jelentése a fenti,
R3 amino-fenilcsoport, és
R3d 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és
q) az (1-4) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R2 és R3 jelentése a fenti
R- amino-fenilcsoport, és
Rj 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és
r) az (1-6) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilezünk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti
R3 amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
R3f 1-6 szénatomos alkil-aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-( 1—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
s) az (1-8) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezünk, ahol R2 és R3 jelentése a fenti
R'k 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil1-6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
R'iamino- vagy mono-(l-6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és
t) az (1-10) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-9) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezünk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti
R3g 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil(1-6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és
R3h amino- vagy 1-6 szén-atomos alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/és
u) az (1-11) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely aziddal reagáltatunk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, vagy
v) az (1-12) általános képletű vegyületek és sóik előálítására egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely nitrittel reagáltatunk, majd a kapott terméket réz(I)halogeniddel reagáltatjuk, ahol R 1 és R3 jelentése a fenti, és
X halogénatom, vagy/és
w) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-12) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely réz(I)cianiddal reagáltatjuk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti vagy
x) az (1-12) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-13) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnel reagáltatunk, ahol R1, R3 és X jelentése a fenti, vagy
y) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
R6 1-6 szénatomos alkilcsoport, továbbá
z) R1 jelentésében az 1-6 szénatomos alkoxi-fenilcsoportot hidroxi-fenil-csoporttá hidrolizáljuk, aa) R1 jelentésében a hidroxi-fenil-csoportot 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-fenilcsoporttá acilezzük, és/vagy ab) R2 jelentésében az 1-6 szénatomos alkil-tiocsoportot 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil csoporttá oxidáljuk.
Az 1 130808 sz. kanadai és 0178035 sz. európai
HU 208 122 Β szabadalmi leírások ismertetik a találmány szerinti vegyietekhez legközelebb álló hatóanyagokat, melyek azonban kevésbé aktívak mint a találmány szerintiek. Ezen irodalmak legközelebb álló vegyülete az l-(4metoxi-fenil)-3-trifluor-metil-5-klór-pirazol (a későbbi A tesztben A anyagként nevezve kontrollként használjuk), illetve az l-(4-fluor-fenil)-3-amino-5-(4-metilszulfonil-fenil)-pirazol (a későbbi B tesztben B anyagként nevezve kontrollként használjuk).
A találmány leírásának előbbi és következő részeiben szereplő különböző meghatározásokra - amelyeket a találmány oltalmi körébe kívánunk befoglalni - megfelelő példákat a továbbiakban fejtünk ki részletesebben.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó lehet, amilyen pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc.butil-, pentil-, hexil- stb. csoport, ezek közül előnyben részesítjük a metilcsoportot.
Megfelelő „1-6 szénatomos alkoxicsoport” lehet a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tercbutoxi- stb. csoport, ezek közül előnyben részesítjük a metoxicsoportot.
Megfelelő „3-7 szénatomos cikloalkilcsoport” lehet a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- stb. csoport, ezek közül kitüntetett a ciklopropilcsoport.
Megfelelő „halogénatom” lehet a fluor-, klór-, bróm- és a jódatom, ezek közül kitüntetett a fluoratom.
Megfelelő mono- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkilamino-csoport, amilyenek a következők: metil-amino, etil-amino, dimetil-amino, dietil-amino stb.
Az 1-6 szénatomos alkanoilcsoport lehet formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoilcsoport stb.
Megfelelő „1-6 szénatomos alkil-szulfonil”-csoport lehet a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil- stb. csoport, amelyek közül előnyben részesítjük a metil-szulfonil-csoportot.
Megfelelő „1-6 szénatomos alkil-szulfinil”-csoport lehet a metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, propil-szulfinilstb. csoport, amelyek közül kitüntetett a metil-szulfin ilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nemtoxikus sók. Ezek közé tartoznak a következők:
- savaddíciós sók, így a szervetlen savakkal (amilyen pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav stb.), illetve szerves savakkal (amilyen pl. a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borkősav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav stb.) képzett savaddíciós sók,
- az aminosavakkal képzett sók (pl. az arginin-só, aszpargin-só, aszparginsav-só, glutaminsav-só stb.),
- fémsók, pl. alkálifémsók (pl. nátriumsó, káliumsó stb.),
- ammóniumsó, szerves bázissal (pl. trimetilaminnal, trietil-aminnal stb.) képezett addíciós só és hasonlók.
A következőkben részletesen bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásokat.
1. eljárás
Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (Ha) és a (III) általános képletű vegyület megfelelő sói azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban bemutattunk.
Ezt a reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.,), dioxán, tetrahidrofurán, ecetsav vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hevítés közben hajtjuk végre.
2. eljárás
Az (le) általános képletű vegyületeket vagy sóikat és/vagy az (Id) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ilb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (Ilb) és a (III) általános képletű vegyületek megfelelő sói azok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban bemutattunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint az 1. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.
3. eljárás
Az (le) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (If) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (IIc) és a (III) általános képletű vegyület megfelelő sói azok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületek esetében példákat hoztunk fel.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az 1. eljárást, ezért a reakció végrehajtásának módja és a reakció körülmények (pl. oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre utalunk.
4. eljárás
Az (Ih) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálószerrel reagáltatunk.
Megfelelő oxidálószerek lehetnek a következők: hidrogénperoxid, Jones-reagens, persavak (perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav stb.), krómsav, kálium-permanganát, alkálifém-perjodát (pl. nátrium-perjodát stb.) és hasonlók.
Ezt a reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen pl. az ecetsav, diklór-metán, aceton, etil-acetát,
HU 208 122 B kloroform, víz, alkohol (pl. metanol, etanol stb.), ezek elegye stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (lg) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R1 helyén rövidszénláncú alkil-tiocsoporttal helyettesített fenil-csoportot és/vagy R2 helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoportot tartalmaz, a reakció körülményektől függően olyan (Ih) vegyületet kaphatunk, amely R1 helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenil-csoportot és/vagy R2 helyén rövidszénláncú alkil-szulfmil- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoportot tartalmaz. Ezek az esetek a találmány szerinti reakciónak megfelelő oltalmi körbe tartoznak.
5. eljárás
Az (Ij) általános képletű vegyületet és sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetünk alá.
A reakciót a szokásos módon hatjuk végre, pl. hidrolízissel, redukcióval stb.
A hidrolízist előnyösen bázis vagy sav jelenlétében hajtjuk végre, ideértve a Lewis-savakat. A megfelelő bázisok közé tartoznak a szervetlen bázisok és a szerves bázisok, amilyen egy alkálifém (pl. nátrium, kálium stb.), egy alkáliföldfém (pl. magnézium, kalcium stb). ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogénkarbonátjai, a trialkil-aminok (pl. trimetil-amin, trietil-amin stb.), pikolin, l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán, l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec7-én és hasonlók.
Megfelelő sav lehet egy szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb.), szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav stb.) és a Lewis-savak (pl. bór-tribromid stb.).
A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), metilén-klorid, tetrahidrofurán, ezek elegye vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Oldószerként alkalmazható folyékony bázis vagy sav is. A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérékleten végezzük.
Az eliminációs reakcióhoz alkalmazható redukciós módszer kémiai és katalitikus redukciót foglalhat magában.
A kémiai redukcióhoz használható megfelelő redukálószerek a következők: egy fém (pl. ón, cink, vas stb.) vagy fém-vegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogénbromid stb.) keverékei.
A katalitikus redukcióhoz megfelelő katalizátorok az e célra szokásosan alkalmazottak, így a platina-katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót stb.) palládium-katalizátorok (pl. palládium-szivacs, palládium-korom, palládium-oxid, palládium/szén, kolloid palládium, palládium/bárium-szulfát, palládium/bárium-karbonát stb.), nikkel-katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb.), kobalt-katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), vas-katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.), réz-katalizátorok (pl. redukált éréz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlók.
A redukciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyenek pl. a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol, propanol stb.), Ν,Ν-dimetil- formamid vagy ezek elegyek Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett, a kémiai redukcióhoz használandó savak folyékonyak, ugyancsak alkalmazhatók oldószerként. Továbbá: a katalitikus redukcióhoz használandó megfelelő oldószer és más szokásos oldószerek (pl. dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán stb.), ill. ezek elegyei szintén felhasználhatók.
A redukció reakció-hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
Ebben a reakcióban, ha kiindulási anyagként olyan (Ii) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R1 helyén rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (Ij) általános képletű vegyülethez juthatunk, amely R1 helyén hidroxil-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz. Ez az eset ugyancsak a találmány szerinti reakciónak megfelelő oltalmi kör részét képezi.
6. eljárás
Az (Ik) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy aminnal, vagy formamiddal és egy alkálifém-alkiláttal reagáltatunk.
Megfelelő „amin” lehet az ammónia, egy rövidszénláncú alkil-amin, fenil-amin, ciklo-(rövidszénláncú)-alkil-amin, hidroxil-amin, karboxil- rövidszénláncú alkil-amin, pírrólidin vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazin.
A rövidszénláncú alkil-amin lehet egy mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amin, így metil-amin, etilamin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, izobutil-amin, pentil-amin, hexil-amin, dimetil-amin, dietilamin, dipropil-amin, dibutil-amin, di-izopropil-amin, dipentil-amin, dihexil-amin stb.; ezek közül kitüntetett a metil-amin vagy a dimetil-amin.
Megfelelő „alkálifém-alkilát” lehet a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc.butilát stb.
Az (Ij) általános képletű vegyület megfelelő, a karboxil-csoporton kialakított reakcióképes származékai lehetnek az észterek, sav-halogenidek, savanhidridek stb. A reakcióképes származékra megfelelő példa lehet egy sav-halogenid (pl. sav-klorid, sav-bromid stb.),
HU 208 122 B egy szimmetrikus savanhidrid, egy l,l’-karbonil-diimidazollal vagy egy savval képezett vegyes savanhidrid; ilyen sav pl. egy alifás sav (így ecetsav, pivalinsav stb.), egy helyettesített foszforsav (pl. dialkil-foszforsav, difenil-foszforsav stb.), egy észter, mint egy rövidszénláncú alkil-észter (pl. metil-észter, etil-észter, propil-észter, hexil-észter stb.), helyettesített vagy nemhelyettesített aril-(rövidszénláncú)-alkil-észter (pl. benzil-észter, benzhidril-észter, p-klór-benzil-észter stb.), helyettesített vagy nemhelyettesített aril-észter (pl. fenil-észter, tolil-észter, 4-nitrofenil-észter, 2,4-dihitrofenil-észter, pentaklór-fenil-észter, naftil-észter stb.) vagy egy Ν,Ν-dimetil-hidroxil-aminnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy l-hidroxi-6klór-lH-benzotriazollal képezett észter stb.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, aceton, dioxán, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, formamid, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezen oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel elegyítve alkalmazhatók.
Ha a reakció során az (Ij) általános képletű vegyületet a szabad sav alakban alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében végezzük, amilyenek a következők:
Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’morfolino-etil-karbodiimid, N-etil-N’ -(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid, tionil-klorid, oxalil-klorid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-halogenid (pl. klórhangyasav-etilészter, klórhangyasav-izobutil-észter stb.), l-(p-klór-benzol-szulfonil-oxi)-6-klór-lHbenzotriazol stb.
Ugyancsak előnyösen a reakciót egy szokásos bázis jelenlétében végezzük, amilyen a trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
7. eljárás
Az (lm) általános képletű vegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy dehidratálószerrel reagáltatunk.
Megfelelő dehidratálószer lehet egy foszfor-vegyület (pl. a foszfor-pentoxid, foszfor-pentaklorid, foszforoxiklorid stb.), tionil-klorid, egy savanhidrid (pl. ecetsav-anhidrid stb.), a foszgén, egy aril-szulfonil-klorid (pl. benzol-szulfonil-klorid, p-toluol-szulfonil-klorid stb.), metán-szulfonil-klorid, szulfaminsav, ammónium-szulfamát, Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-hnalogenid (pl. klórhangyasav-etil-észter stb.) és hasonlók.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen az acetonitril, metilén-klorid, etilén-klorid, benzol, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett dehidratálószerek folyékonyak, ezek is alkalmazhatók oldószerként.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
Ebben a reakcióban, ha dehidratálószerként metilszulfonil-kloridot és kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R1 helyén hidroxil-csoporttal helyettesített fenil-csoportot és/vagy R3 helyén amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (lm) általános képletű vegyületet kapunk, amely R1 helyén metil-szulfonil-oxi-csoporttal és/vagy R3 helyén metil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített aril-csoportot tartalmaz. Ezek az esetek ugyancsak a reakciónak megfelelő eljárás oltalmi körébe tartoznak.
8. eljárás
Az (Io) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (In) általános képletű vegyületet vagy sóját egy redukálószerrel reagáltatunk.
Megfelelő redukálószer lehet a diborán, lítium-alumínium-hidrid stb.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő bármilyen hőmérsékleten végezhetjük.
9. eljárás
Az (Ip) általános képletű vegyület a következő eljárással állítható elő:
1. egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd
2. a kapott terméket hidrolízisnek vetjük alá.
Az Ij) általános képletű vegyületnek a karboxil-csoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai lehetnek a savhalogenidek (pl. sav-klorid, sav-bromid stb.) és hasonlók.
Az első lépésben a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük, amilyenek a következők:
- alkálifém (pl. lítium, nátrium, kálium stb.),
- alkáli-földfém (pl. kalcium, magnézium stb.),
- alkálifém-hidrid (pl. nátrium-hidrid stb.),
- alkáli-földfém-hidrid (pl. kalcium-hidrid stb.),
- alkálifém-alkilát (pl. nátrium-metilát, nátriumetilát, kálium-terc-butilát stb.),
- alkáli-földfém-alkilát (pl. magnézium-metilát, magnézium-etilát stb.) és hasonlók.
A reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót; ilyen a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán stb.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
HU 208 122 B
Ebben a reakcióban (íz) általános képletű vegyületek és sóik állíthatók elő; e képletben R1, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott.
Az (íz) általános képletű vegyület vagy sója a továbbiakban hidrolízisnek vethető alá az (Ip) általános képletű vegyület vagy sója előállítására.
A hidrolízist előnyösen egy sav jelenlétében végezzük.
Megfelelő savak lehetnek azok, amelyeket az előbbiekben az 5. eljárással kapcsolatban említettünk.
A hidrolitikus reakció menete és a reakció körülmények vonatkozásában az előbbiekben az 5. eljárással kapcsolatban mondottakra utalhatunk.
10. eljárás
Az (Iq) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ip) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
Ezt a reakciót előnyösen egy tallium(III)só - pl. tallium-(III)nitrát stb. - vagy hasonló vegyület jelenlétében végezhetjük el.
A reakciót rendszerint oldószerben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy bármely más olyan oldószerben) hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.
11. eljárás
Az (ír) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitrit-vegyülettel reagáltatjuk.
A (Via) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban szemléltettünk.
Megfelelő nitrit-vegyület lehet egy alkálifém-nitrit (pl. nátrium-nitrit, kálium-nitrit stb.), egy alkil-nitrit (pl. terc-butil-nitrit stb.) és hasonlók.
Ezt a reakciót rendszerint réz(II)-klorid, hipofoszforossav stb. jelenlétében végezzük.
A reakciót rendszerint oldószerben - így dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy bármely más szerves oldószerben - hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
12. eljárás
Az (It) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját egy oxidálószerrel reagáltatunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a 4. eljárást, ezért e reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében a 4. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (Is) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R2 helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoportot és/vagy R3 helyén rövidszénláncú alkil-tio-csoporttal helyettesített fenil- vagy tienil-csoportot tartalmaz, a reakció körülményeitől függően olyan (It) általános képletű vegyületet kaphatunk, amely R2 helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoportot és/vagy R3 helyén rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoporttal helyettesített fenil- vagy tienil-csoportot tartalmaz. Ezek az esetek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
13. eljárás
Az (Iv) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk.
Ez a reakció lehet kémiai vagy katalitikus redukció, amelyet a szokásos módon hajtunk végre.
A kémiai redukcióhoz használható megfelelő redukálószer lehet egy fém (pl. ón, cink, vas stb.), egy ilyen fém és/vagy fém-vegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid stb.) keveréke, egy ilyen fém és/vagy fém-vegyület és egy bázis (pl. ammónia, ammónium-klorid, nátrium-hidroxid stb.) keveréke, egy fémhidrid-vegyület, így egy alumínium-hidrid-vegyület) pl. lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alumínium-hidrid, alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alimínium-hidrid stb.), egy bórhidrid-vegyület (pl. nátrium-bórhidrid, lítium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, tetrametil-ammónium-bórhidrid, borán, diborán stb.), egy foszfor-vegyület (pl. foszfor-triklorid, foszfor-tribromid, trifenil-foszfin, trietil-foszfin stb.) és hasonlók.
A katalitikus redukcióhoz megfelelő katalizátorként a szokásos katalizátorokat használhatjuk, amilyenek pl. a következők:
- platina-katalizátorok (pl. platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platinaoxid, platina-drót stb.),
- palládium-katalizátorok (pl. palládium-szivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, palládium/szén, kolloid palládium, palládium/báriumszulfát, palládium/bárium-karbonát stb.),
- nikkel-katalizátorok (pl. redukált nikkel, níkkeloxid, Raney-nikkel stb.),
- kobalt-katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raneykobalt stb.)
- vas-katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.),
- réz-katalizátorok (pl. redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlók.
A redukciót rendszerint oldószerben végezzük. Megfelelő oldószerként alkalmazhatunk vizet, egy alkoholt (pl. metanolt, etanolt, propánok stb.), acetonitrilt vagy bármely más szokásos szerves oldószert, így dietil-étert, tetrahidrofuránt stb., vagy ezek elegyét.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót
HU 208 122 B előnyösen a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
14. eljárás
Az (Iw) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy acilezőszerrel reagáltatunk.
A (VIb) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban említettünk.
Acilezőszerként alkalmazhatunk egy R5-OH általános képletű szerves savat, amely képletben R5 jelentése az előbbiekben R2 jelentésében meghatározott aminohelyettesítő acil-csoport, vagy ennek egy reakcióképes származékát.
A szerves sav megfelelő reakcióképes származéka lehet egy szokásos vegyület, pl. egy sav-halogenid (így sav-klorid, sav-bromid stb.), egy sav-azid, egy sav-anhidrid, egy aktivált amid, egy aktív észtert stb.
Ha acilezőszerként egy szabad savat alkalmazunk, az acilezési reakciót előnyösen egy szokásos kondenzálószer jelenlétében végezzük, amilyen az N,N’-diciklohexil-karbodiimid stb.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, aceton, dioxán, kloroform, metilén-klorid, acetonitril, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy az előbbiek elegyei.
A reakciót ugyancsak előnyösen egy szokásos bázis jelenlétében végezzük, amilyen a trietil-amin, piridin, nátrium-hidroxid és hasonlók.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
75. eljárás
Az (Iy) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját egy alkilezőszerrel reagáltatunk.
Megfelelő alkilezőszerek lehetnek
- a rövidszénláncú alkil-halogenidek (pl. metil-jodid, etil-bromid stb.),
- egy karbonil-vegyület, így egy alifás keton (pl. aceton, etil-metil-keton stb.), karbaldehid (pl. formaldehid, etanol stb.), ortokarbonsav-észter (pl. ortohangyasav-trietil-észter stb.) vagy hasonló vegyület és egy redukálószer keveréke, ideértve a kémiai és a katalitikus redukálószereket (amilyenek pl. a hangyasav, nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, palládium/szén stb.).
Ha alkilezőszerként rövidszénláncú alkil-halogenidet alkalmazunk, a reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre, amilyen egy alkálifém (pl. nátrium, kálium stb.), alkáli-földfém (pl. magnézium, kalcium stb.) vagy ezek hidridje, hidroxidja, karbonátja vagy hidrogénkarbonátja.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen a víz, dioxán, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), acetonitril, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetilformamid vagy ezek elegyei.
Ezenkívül abban az esetben, ha az előbbiekben említett alkilezőszer folyékony, oldószerként ez is használható.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végre lehet hajtani.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R2 helyén amino-metil-csoportot és/vagy R3 helyén amino- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmazó (Ix) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakció körülményeitől függően olyan (Iy) általános képletű vegyületeket kaphatunk, amelyek R2 helyén rövidszénláncú alkil-amino-metil-csoportot és/vagy R3 helyén rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú alkilacil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak az oltalmi kör részét képezik.
76. eljárás
Az (1-2) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I-1) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagáltatunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a 14. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények (pl. oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) tekintetében a 14. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (1-1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R1 helyén amino- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz, a reakció körülményektől függően olyan (1-2) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyekben R1 jelentése acil-amino- vagy acil-oxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
77. eljárás
Az (1-4) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját egy acilezőszerrel reagáltatunk.
Ezt a reakciót légyegében ugyanolyan módon hajthatjuk végre, mint a 14. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) a 14. példával kapcsolatban leírtakra utalunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R3 helyén amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmazó (1-3) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakció körülményektől függően olyan (1-4) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyek R3 helyén acil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
18. eljárás
Az (1-6) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy
HU 208 122 Β állíthatjuk elő, hogy egy (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját egy alkilezöszerrel reagáltatunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint a 15. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) a 15. eljárással kapcsolatban kifejtettekre utalunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként olyan (1-5) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R2 helyén amino-metil-csoportot és/vagy R1 helyén amino- vagy acil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz, a reakció körülményektől függően olyan (1-6) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyek R2 helyén rövidszénláncú alkil-amino-metil-csoportot és/vagy R1 helyén rövidszénláncú alkil-amino- vagy rövidszénláncú alkilacil-amino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaznak. Ezek az esetek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
19. eljárás
Az (1-8) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezési reakciónak vetünk alá.
Ezt a reakciót előnyösen egy szervetlen sav (pl. sósav, hidrogénbromid stb.) és egy szerves sav (pl. trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, toluol-szulfonsav stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), tetrahidrofurán, dioxán vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, ill. alkalmazhatók az előbbiek elegyei is.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R3 helyén acil-amino- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1-7) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakció körülményeitől függően olyan (1-8) általános képletű vegyülethez juthatunk, amely R3 helyén amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz. Ez az eset ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
20. eljárás
Az (I-10) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-9) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezési reakciónak vetünk alá.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük, mint a 19. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények tekintetében (amilyen pl. az oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) a 19. eljárással kapcsolatban közöltekre kell hivatkoznunk.
Ebben a reakcióban, abban az esetben, ha kiindulási anyagként R1 helyén acil-amin- vagy rövidszénláncú alkil-acil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (1-9) általános képletű vegyületet használunk, a reakció körülményei függvényében olyan (1-10) általános képletű vegyületet kaphatunk, amely R1 helyén amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot tartalmaz. Ez az eset szintén a találmány oltalmi köre részét képezi.
27. eljárás
At. (1-11) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját egy azid-vegyülettel reagáltatunk.
Megfelelő azid-vegyületek lehetnek a következők:
- alkálifém-azidok (pl. nátrium-azid, kálium-azid stb.),
- alkáliföldfém-azid (pl. kalcium-azid stb.),
- hidrigén-azid stb.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben hajtjuk végre - amilyen pl. a tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy bármely más olyan szerves oldószer-, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezzük.
22. eljárás
Az (1-12) vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
1. egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitrit-vegyülettel reagáltatunk, majd
2. a kapott terméket réz(I)halogeniddel reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyekre az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban példákat hoztunk fel.
Megfelelő nitrit-vegyület lehet egy alkálifém-nitrit (pl. nátrium-nitrit, kálium-nitrit stb.), egy alkil-nitrit (pl. terc-butil-nitrit stb.) és hasonlók.
Megfelelő réz(I)halogenid lehet a réz(I)klorid, réz(I)bromid stb.
Az első lépésben a reakciót előnyösen egy sav (pl. kénsav stb.) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, amilyen a víz, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril vagy bármely más olyan szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, vagy ezek elegyei.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót végezhetjük a hűtéstől a melegítésig terjedő bármely hőmérsékleten.
A második lépésben a reakciót előnyösen egy alkálifém-halogenid (pl. nátrium-bromid stb.) és egy szervetlen sav (pl. hidrogén-bromid) jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót rendszerint oldószerben folytatjuk le, amilyen a víz, tetrahidrofurán, dioxán vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a
HU 208 122 Β melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
23. eljárás
Az (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-12) általános képletű vegyületet vagy sóját réz(I)cianiddal reagáltatunk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a piridin, kinolin, N,N-dimetilformamid, N-metil-pirrolidon vagy bármely más olyan szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Végezhető a reakció oldószer nélkül is.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakció a melegítéstől a hevítésig terjedő hőmérsékleten végrehajtható.
24. eljárás
Az (1-12) vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (1-13) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnel reagáltatunk.
A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyen a diklór-metán, kloroform, széntetraklorid vagy bármely más olyan oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót a hűtéstől a melegítésig terjedő hőmérsékleten végezhetjük el.
25. eljárás
Az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját és/vagy az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.
A (III) vagy a (VII) általános képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok lehetnek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban szemléltettünk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az 1. eljárást, ezért a reakció lefolytatásának módja és a reakció körülmények (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban kifejtettekre kell hivatkoznunk.
Az előbbi eljárásokkal kapott vegyületeket a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így pl. porlasztva szárítással, átkristályosítással, oszlopkromatográfiával, ismételt kicsapással stb.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik intenzív gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antitrombotikus aktivitással rendelkeznek, ezért felhasználhatók a következő betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére:
gyulladásos betegségek, különböző eredetű fájdalmak, kollagén betegségek, autoimmun betegségek, különböző immunitási betegségek és trombózis, emberben és állatban, közelebbről:
az ízületek és izmok gyulladása és fájdalommal járó elváltozása (pl. reumás ízületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csont-ízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás stb.), gyulladásos bőrbetegségek (pl. napon való leégés, ekcéma stb.), gyulladásos szembetegségek (pl. kötőhártyagyulladás stb.), a tüdő olyan megbetegedései, amelyekben a gyulladás szerepet játszik (pl. asztma, hörghurut, galambtenyésztó-betegség, „farmer-tüdő” stb.), a gyomor-bélrendszer gyulladással összefüggő betegségei (pl. aftás fekély, Chrohn-kór, sorvadásos gyomorhurut, gastritis, varialoforme, fekélyes vastagbélgyulladás, genuin coeliakia, helyi csípőbélgyulladás, gyulladásra hajlamos bélrendszer tünetegyüttes stb.), ínygyulladás, műtét vagy sérülés utáni gyulladás, fájdalom és felduzzadás, a gyulladással összefüggő láz, fájdalom és más elváltozások (különösen azok, amelyekben szerepet játszik a lipoxigenáz és a ciklooxlgenáz valamely terméke), szisztémás lupus erythematosus, bőrkeményedés, sokizomgyuladás, periarteritis nodosa, reumás láz, Sjögren-szindróma, Behcet-kór, pajzsmirigy-gyulladás, I típusú cukorbetegség, nefrotikus szindróma, apláziás vérszegénység, súlyos izomgyengeség, uveagyulladás, kontakt bőrgyulladás, pikkelysömör, Kawasaki-kór, szarkoidózis, Hodgkinkór stb.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek várhatóan hasznosan alkalmazhatók terápiásán és/vagy preventíve szív-érrendszeri vagy agy-érrendszeri betegségek, valamint a hiperglikémia és a hiperlipémia által okozott betegségek esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosságának szemléltetésére a következőkben mutatjuk be az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálati adatait.
(A) Gyulladásgátló aktivitás
Adjuváns artritiszre - patkányban - kifejtett hatás (i) Vizsgálati módszer
Csoportonként 10-10 nőnemű Sprague-Dawley patkányt veszünk. Jobb hátsó talpukba se. 0,05 ml folyékony parafinban szuszpendált 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (Aoyama B törzs) tenyészetet injektálunk. Mikobakteriális adjuváns injektálása helyi gyulladásos tünetek (primer sérülések) keletkezéséhez vezet, majd kb. 10 nap múlva szekunder károsodás figyelheő meg mind az injektált, mind a többi talp esetében. Az artritisz mértékének a talp adjuváns injekció előtti és utáni térfogatának különbségét tekintjük. A gyógyszert az 1-23. nap folyamán orálisan, naponta egyszer adagoljuk.
(ii) Vizsgálati eredmények
| Vizsgálandó vegyidet (a példa száma) | Dózis (mg/kg) | A szekunder károsodás gátlása (neminjektált talp) (%) |
| 6 | 10 | 95,6 |
| 11-3 | 10 | 100 |
| 15-6 | 3,2 | 94,3 |
| 17-1 | 3,2 | 80,6 |
| 24 | 3,2 | 87,4 |
HU 208 122 B
| Vizsgálandó vegyület (a példa száma) | Dózis (mg/kg) | A szekunder károsodás gátlása (neminjektált talp) (%) |
| 33-2 | 3,2 | 87,1 |
| 36 | 3,2 | 84,2 |
| 37-2 | 3,2 | 81,7 |
| 45-8 | 3,2 | 80,8 |
| Ibuprofen | 10 | 24,7 |
| A vegyület (kontroll) | 3,2 | 40,0 |
(B) Fájdalomcsillapító hatás
Pékélesztővel - patkányokon - indukált gyulladásos, fokozott fájdalom csillapítása (i) Vizsgálati módszer
Csoportonként 10-10 hím Sprague-Dawley patkányt veszünk. Jobb hátsó talpukba 0,1 ml, 0,5%-os metil-cellulóz oldatban szuszpendált pékélesztőt (koncentráció: 5%) injektálunk. A fájdalom-küszöböt 3 órával az élesztő bevitele után határozzuk meg oly módon, hogy nyomást alkalmazunk a lábra és leolvassuk azt az értéket, amelynél a patkány visszahúzza a lábát.
A gyógyszereket 2 órával az élesztő-injekció után orálisan adjuk be. A kezelt állatokban megfigyelt fájdalom-küszöböt a kontrollállatokéval hasonlítjuk össze:
(ii) Vizsgálati eredmények
| Vizsgálandó vegyület (a példa száma) | Dózis (mg/kg) | Relatív aktivitás (kontroll = 1,0) |
| 6 | 32 | 1,34 |
| 11-3 | 32 | 1,35 |
| 24 | 10 | 1,44 |
| (B) vegyület (kontroll) | 32 | 1,02 |
(C) Reumaellenes aktivitás
Hatás a kollagénnel indukált artritiszre egérben (i) Vizsgálati módszer
Csoportonként 8 hím DBA/1 egeret veszünk. II típusú szarvasmarha kollagént 0,1 M ecetsavban oldunk és teljes, Freund-f. adjuvánsban (CFA) emulgeálunk. Az egereket intradermálisan a farok-alapnál beadott primer injekcióval (0,2 mg II. típusú kollagén CFA-ban) érzékenyítjük, majd 21 nap múlva megismételjük ezt az eljárást. 10 nappal a második injekciót követően kezdjük meg a gyógyszer adagolást (naponta, egyszer, orálisan), amelyet 3 héten át folytatunk. Az egereket hetente vizsgáljuk az artritisz jeleinek szemmel való megállapítására. A végtagok értékelésére a 0-3 „artritisz indexet” használjuk, amelynek jelentése:
ízületi gyulladás duzzadással és bőrpírral: 1 fokozat, látható ízületi rendellenesség: 2 fokozat és kimutatható ízületmerevség: 3 fokozat.
(ii) Vizsgálati eredmények
| Vizsgálandó vegyület (a példa száma) | Dózis (mg/kg) | Az artritisz index csökkenése (%) |
| 6 | 10 | 78,6 |
| 11-3 | 10 | 91,7 |
| 15-6 | 10 | 98,9 |
| 24 | 10 | 90,5 |
| 33-2 | 10 | 92,4 |
| 45-8 | 10 | 83,5 |
(D) Antitrombitikus aktivitás
Kollagén által indukált vérlemezke-aggregációra kifejtett hatás (i) Vizsgálati módszer
Emberi vérből vérlemezkében dús plazmát (PRP) állítunk elő, amely 3xl08/ml vérlemezkét tartalmaz. 245 pl PRP-hez 5 pl dimetil-szulfoxidos gyógyszer oldatot adunk - amely a vizsgálandó vegyületet tartalmazza - és a szuszpenziót 2 percen át 37 °C-on kevertetjük. Aggregáció-induktorként az oldathoz 5 pl kollagént (0,5 pg/ml) adunk. Az aggregációt NKK HEMA-TRACER 1 aggregométer alkamazásával mérjük. Az inhibitorok (a vizsgálandó vegyületek) aktivitását IC50 értékekként fejezzük ki: ez az a dózis, amely a vérlemezke-aggregációs válaszreakciók 50%-os gátlásához szükséges.
(ii) Vizsgálati eredmény
| Vizsgálandó vegyület (a példa száma) | 1C5O(M) |
| 6 | 5,3xl0-6 |
(E) A késleltetett típusú túlérzékenységre (DTH) kifejtett hatás; a II. típusú szarvasmarha-kollagénre mutatkozó reakció (i) Vizsgálati módszer
Ehhez a vizsgálathoz 7, DBA/1 típusú hím egeret veszünk. Az egereket a farok-alapnál beadott injekcióval szenzibilizáljuk, amely 125 pg II. típusú kollagént tartalmaz Freund-f. teljes adjuvánsban emulgeálva, amely utóbbi a H37Rv Mycobacterium tuberculosis törzset tartalmazza (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japán). 2 hét múlva 0,04 ml térfogatú emlékeztető dózist (2,5 mg/ml II. típusú kollagén foszfátpufferes sóoldatban, PBS) injektálunk a jobb hátsó láb talpfelőli részébe és - kontrollként - 0,04 ml PBS-t a bal hátsó lábba. A második injekció után 24 órával Muromachi MK-550 térfogatmérővel meghatározzuk mindkét hátsó láb térfogatát.
A gyógyszert orálisan adjuk be, az érzékenyítéstől kezdve naponta, az ünnepnapok kivételével.
Az adatokat %-os gátlásként fejezzük ki, a vivőanyag-kontrollhoz viszonyítva
HU 208 122 Β (ii) Vizsgálati eredmények
| Vizsgálandó vegyület (a példa száma) | Dózis (mg/kg) | ||
| 0,32 | 1,0 | 3,2 | |
| 6 | 53,4 | 61,5 | 74,3 |
| 15-2 | 55,4 | 70,9 | 69,6 |
| 24 | 45,9 | 66,9 | 75,7 |
Terápiás célokra az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek aktív komponensként egy vagy több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt - amilyenek pl, a szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hígítók -, orális, parenterális vagy külső alkalmazásra megfelelő alakban.
A gyógyszerkészítmény lehet kapszula, tabletta, drazsé, granulátum, inhalálószer, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió stb. Ezek a készítmények kívánt esetben segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítő és emulgeáló szereket, puffereket és más, általában általánosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyület adagolása a beteg kora és állapota függvényében változik. Átlagosnak tekinthető azonban az egyszeri kb. 0,1 mg-os, 1 mg-os, 10 mg-os, 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os, 500 mg-os és 1000 mg-os dózis, és az ilyen mennyiségű (I) általános képletű vegyület hatásos lehet az előbbiekben említett betegségek kezelésére. Általában naponta kb. 0,1 mg/test és kb. 1000 mg/test közötti mennyiségeket adagolhatunk.
A következő preparatív példákat és példákat a találmány szerinti eljárás szemléltetése céljából mutatjuk be.
1. preparatív példa g 4-metil-tio-acetofenon és 288 mg nátrium-hidrid (60%-os) elegyét 7 ml Ν,Ν-dimetiI- formamidban szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és csepegtetve 0,98 ml dietil-oxalátot adunk az oldathoz. A kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, jeges vízbe öntjük, és híg sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk.
1,6 g 4-[4-(metil-tio)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilésztert kapunk, világosbarna por alakjában.
Op.: 91-97’C.
IR (nujol): 3420, 1735, 1620, 1595, 1515 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,54 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz, 6,87 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz) Tömegspektrum (m/z): 266 (M+), 193
A következő vegyületeket - 2-1-2-7 - az 1. preparatív példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.
2. preparatív példa
1. l-[4-(metil-tio)-fenil]-4,4,4-trifluor-bután-l,3-dion Op.: 79-83 ’C
IR (nujol): 1590 (széles), 1490 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,57 (3H, s), 7,0 (1H, s),
7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz) Tömegspektrum (m/z): 262 (M+)
2. 4-[5-(metil-tio)-2-tienil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter
Op.: 33-45 ’C
IR (nujol): 1730, 1620, 1560, 1510 cm’1
NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 6,84 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 4 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 272 (M+)
3. 4-[4-(formil-amino)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter
Op.: 171-174’C (bomlik)
IR (nujol): 3300, 1730, 1700, 1600, 1525 cmTömegspektrum (m/z): 263 (M+)
4. 4-(4-acetil-fenil)-2,4-dioxo-butánsav-etilészter Op.: 81-82’C
IR (nujol): 1725, 1690, 1600 cmNMR (CDC13, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,67 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 7,11 (1H, s), 8,0-8,2 (4H, m), 15,13 (lH,s)
Tömegspektrum (m/z): 262 (M+)
5. 4-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter
Op.: 128-131 ’C
IR (nujol): 3600, 1730, 1630,1595 cmNMR (DMSO-d6, delta): 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,43 (18H, s), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 6,99 (1H, s), 7,74 (2H, s)
6. 4-fluor-1 -[4-(metil-tio)-fenil]-bután-1,3-dion Op.: 64-68 ’C
IR (nujol): 1675, 1595, 1550 cmNMR (CDC13, delta): 2,49 (3H, s), 4,33 (1H, s), 5,11 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz)
7. 4,4-difluor-l-[4-(metil-tio)-fenil]-bután-l,3-dion IR (nujol): 1640, 1595 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 244 (M+)
3. preparatív példa
5,3 ml dietil-cianometil-foszfonátot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 1,3 g 60%-os nátrium-hidrid 40 ml tetrahidrofuránnal elkészített jéghideg elegyéhez. Az elegyet 15 percen át 5 °C-on kevertetjük. A kapott elegyhez 5-10 °C-on hozzáadjuk 5 g 4-(metil-tio)-benzaldehid 10 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát.
Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kis mennyiségű dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. Halványbarna kristályok alakjában 4,7 g 3-[4-metil-tio)-fenil]-akrilnitrilt kapunk.
IR (nujol): 2220, 1615, 1590, 1490 cm1
HU 208 122 B
NMR (DMSO-d6, delta): 2,51 (3H, s), 6,40 (1H, d, J =
16,7 Hz), 7,2-7,7 (5H, m)
Tömegspektrum (m/z): 175 (M+)
4. preparatív példa g 4-fluor-fenil-hidrazint hozzáadunk 1,13 g nátrium 50 ml etanollal elkészített oldatához, és a keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyhez hozzáadunk 4,3 g 3-[4-(metil-tio)-fenil]-akril-nitrilt, és a kapott elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Etil-acetátot és vizet adagolunk, és a szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk, és betöményítjük.
A 7,6 g tömegű olajos maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 76 g szilikagélen. Az eluálást 2 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. 5 g 4,5-dihidrol-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pírazol-3-amint kapunk, barna kristályok alakjában.
Op.: 100-110’C
Tömegspektrum (m/z): 301 (M+)
5. preparatív példa g 4,5-dihidro-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-amin és 1,16 g mangán(IV)oxid elegyét 100 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra bepároljuk. A kapott, 1 g tömegű maradékot 16 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 5 : 1 kloroform: etil-acetát elegygyel végezzük. 0,64 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-3-amint kapunk, világosbarna por alakjában.
IR (nujol): 3400, 1600, 1565, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,46 (3H, s), 4,97 (2H, s),
5,82 (1H, s), 7,0-7,3 (8H,m)
Tömegspektrum (m/z): 299 (M+)
6. preparatív példa
3.6 g nátrium-nitritet 18 ml vízben oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 30 perc alatt, 7 g 4-fluor-2-nitro-anilin 45 ml cc. sósavval elkészített oldatához, sós-jeges hűtés mellett. Az elegyet 30 percen át 0 °C-on kevertetjük. Ezután 5 °C alatt, 1 órán át csepegtetve hozzáadagoljuk 28,6 g ón(II)klorid-dihidrát 24 ml cc. sósavval elkészített oldatát. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és dietil-éterrel mossuk. 4,4 g 4-fluor-2-nitro-fenil-hidrazin-hidrokloridot kapunk. Op.: 260’C felett
Tömegspektrum (m/z): 171 (M+)
7. preparatív példa
4.6 g széndiszulfidot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 10 g 4-(metil-tio)-acetofenon és 4,8 g 60%-os nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal elkészített elegyéhez, 1 óra alatt, szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 órán át 40 °C-on kevertetjük és hozzáadjuk 17,1 g jód-metán 60 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát.
A kapott elegyet 1 órán át 40 ’C-on, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük. A keverékhez vizet és kloroformot adunk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanollal mossuk. 10,5 g l-[4-(metil-tio)fenil]-3,3-bisz(metil-tio)-2-propén-l-on kristályt kapunk.
Op.: 119-122’C
IR (nujol): 1620, 1590,1550, 1495 cm-1
NMR (CDClj, delta): 2,52 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,74 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 7 Hz), 7,83 (2H, d, J = 7 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 270 (M+)
8. preparatív példa
4.7 g 4-(4-tolil)-2,4-dioxo-butánsav-etilészter és 3,6 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid 35 ml dioxán és 35 ml etanol elegyével elkészített keverékét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott 8 g tömegű olajos maradékot 130 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást kloroformmal végezzük. 2,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olaj alakjában.
IR (film): 1720, 1610, 1510 cm-1
NMR (CDC13, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,31 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H, m)
A 9-1-9-3 preparátumot hasonló módon állítjuk elő, mint a 8. preparatív példában a 8. preparátumot.
9. preparatív példa
1. l-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
Op.: 91-93 ’C
IR (nujol): 1715, 1610, 1510 cm-1
NMR (CDC13, delta): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 3,81 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 340 (M+)
2. l,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1730, 1610, 1510 cm-1
3. 5-(4-ciano-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
Op.: 147-148 ’C
IR (nujol): 2230, 1735, 1610, 1510 cm-1
NMR (CDC13, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,8 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 335 (M+)
10. preparatív példa
2.7 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter és 1,1 g kálium-hidroxid keverékét 40 ml metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben, majd az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget híg sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 2,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavat kapunk, kristályos alakban.
Op.: 170-173 ’C
IR (nujol): 2750, 2600, 1690, 1600, 1510 cm-1 Tömegspektrum (m/z): 296 (M+)
HU 208 122 Β
1. példa g 4-[4-(metil-tio)-fenil]-2,4-dioxo-butánsav-etilészter és 0,67 g 4-fluor-fenil-hidrazin keverékét 10 ml etanol és 10 ml dioxán elegyében 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. Az 1,6 g tömegű maradékot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 20 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük, így 0,11 g l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-5-karbonsav-etilésztert kapunk.
Op.: 100-104°C
IR (nujol): 1730, 1600, 1515 cm-1
NMR (CDC13, delta): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 7,1-7,9 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
Ugyanezzel az oldószerrel eluálunk egy második frakciót. Ezt vákuumban betöményítve 1,1 g 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsavetilésztert kapunk, halványbarna kristályok alakjában. Op.: 100-102 °C
IR (nujol): 1710, 1600, 1510 cm’1
NMR (CDClj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,48 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
2. példa
0,95 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilésztert és 0,79 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldatot 9,5 ml ecetsavban 3 órán át 70 °C-on kevertetünk. A keveréket jeges vízfürdőben lehűtjük, és a csapadékot szűrjük, majd etanollal mossuk. Színtelen kristályok alakjában 0,94 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsavetilésztert kapunk.
Op.: 210-212 ’C
IR (nujol): 1715, 1600, 1515 cmNMR (DMSO-d6, delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 3,25 (3H, s), 4,35 (2H, q, J = 7 Hz), 7,3-7,6 (7H, m),
7,92 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
3. példa
4,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter és 5,7 ml 4N nátriumhidroxid keverékét 20 ml tetrahidrofurán, 10 ml etanol és 20 ml dioxán elegyében egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. 50 ml vizet adunk az elegyhez, majd sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. Színtelen kristályok alakjában 4,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbonsavat kapunk.
Op.: 232-234 °C
IR (nujol): 1695, 1600, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s) 7,2-7,6 (7H, m)
7,92 (2H, d J = 8,3 Hz), 13,1 (1H, s) Tömegspektrum (m/z): 360 (M+)
4. példa
1,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav és 0,67 g foszfor-pentaklorid keverékét 16 ml toluol és 9 ml tetrahidrofurán elegyében szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. Olaj alakjában 1,37 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk.
IR (film): 1760, 1605, 1510 cmEhhez a savkloridhoz hozzáadjuk 2 ml 25%-os vizes metil-amin oldat, 5 ml jeges víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyét. Az elegyet egy éjjelen át kevertetjük. A csapadékot szűrjük, és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot (0,21 g) és a csapadékot (0,83 g)egyesítjük és etil-acetát: etanol elegyből átkristályosítjuk.
Színtelen kristályok alakjában 1,0 g l-(4-fluor-fenil)-N-metil-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-karboxamidot kapunk.
Op.: 271-273 °C
IR (nujol): 3400, 1660,1605, 1550,1535,1510 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,78 (3H, d, J = 4,6 Hz),
3,25 (3H, s), 7,16 (1H, s, 7,3-7,6 (6H, m),7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, q, J = 4,6 Hz).
Tömegspektrum (m/z): 373 (M+)
Az 5-1-5-12 példa következő termékeit hasonló módon állíthatjuk elő, mint a 4. példa termékét.
5. példa
1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 215-217 °C
IR (nujol): 3470, 3200, 1680, 1600, 1515 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 7,16 (1H, s),
7.2- 7,6 (7H, m), 7,77 (1H, s), 1,91, (2H, d, J = 8,5
Hz)
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)> 341
2. l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karboxamid
Op.: 192-193 °C
IR (nujol): 1640, 1605,1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 2,95 (3H, s), 2,96 (3H, s),
3,27 (3H, s), 7,3-8,3 (9H,m)
Tömegspektrum (m/z): 387 (M+)
3. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5 -karboxamid
Op.: 270-271 °C
IR (nujol): 3380, 3200, 1670, 1625, 1605, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,26, (3H, s), 7,2-8,2 (11H,
m)
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
4. 5-[3,5 -di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-1 -(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karboxamid
Op.: 247-249 °C
IR (nujol): 3650, 3500, 3350, 1660, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 1,26, (18H, s), 6,96 (3H, s),
7.2- 7,7 (6H, m)
Tömegspektrum (m/z): 409 (M+)
5. N-fenil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 200-205 °C (bomlik)
HU 208 122 B
IR (nujol): 3400, 1680, 1595, 1530, 1510 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,46 (3H, s), 7,0-7,6 (12H,
m), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 10,19 (1H, s) Tömegspektrum (m/z): 409 (M+)
6. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-tio)-fenil]-3-(l-pirrolidinil-karbonil)-pirazol
Op.: 139-140°C
IR (nujol): 1615, 1515 cm1
NMR (CDC13, delta): 1,8-2,1 (4H, m), 2,48 (3H, s),
3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6 Hz), 6,97.4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 381 (M+)
7. N-ciklopropil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 147-148 °C
IR (nujol): 3360, 1675, 1600, 1510 cm1
NMR (CDCI3, delta): 0,6-0,9 (4H, m), 2,48 (3H, s),
2,8-3,0 (1H, m), 7,0-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 367 (M+)
8. l-(4-fluor-fenil)-3-(4-metil-l-piperazinil-karbonil)5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 170-173 °C
IR (nujol): 1620, 1520, 1500 cm1
NMR (CDClj, delta): 2,34 (3H, s), 2,4-2,6 (4H, m),
3,08 (3H, s), 3,8-4,2 (4H, m), 6,9-7,5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 442 (M+)
9. N-hidroxi-N-metil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 185-188 °C (bomlik)
IR (nujol): 1630, 1605, 1510 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 3,09 (3H, s), 3,86 (3H, s), 7,07.5 (7H, m), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 389 (M+)
10. N-/l-[4-fluor-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3pirazolil-karbonil/-glicin
Op.: 258-260 °C (bomlik)
IR (nujol): 3420, 1720, 1645, 1560, 1510 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 3,89 (2H, d, J =
Hz), 7,20 (1H, s), 7,3-7,6 (6H, m), 7,92 (2H, d,
J = 8 Hz), 8,50 (1H, t, J = 6 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 417 (M+)
11. N-metil-1 -[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
IR (nujol): 3350, 1660, 1605, 1550, 1515 αη1 Tömegspektrum (m/z): 412 (M+)
12. N,N-dimetil-l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Tömegspektrum (m/z): 426 (M+)
6. példa
2,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karboxamid és 3,4 ml metán-szulfonil-klorid elegyét 25 ml piridinben 6 órán át 50 °C-on kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz etilacetátot és vizet adunk. A csapadékot szűrjük, és vízzel, majd etil-acetáttal mossuk.
A szűrletet elkülönítjük, a szerves réteget híg sósavval mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot egyesítjük a korábbi csapadékkal és etanol/etilacetát elegyből átkristályosítjuk. 2,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, színtelen kristályok alakjában.
Op.: 194-196 °C
IR (nujol): 2240, 1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-7,6 (7H, m), 7,95 (2H, d, J = 6,7 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
Az alábbi vegyületeket - 7-1-7-3 példa - hasonló módon állítjuk elő, mint a 3. példa szerintit.
7. példa
1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav
IR (nujol): 3500, 1695, 1600, 1515 cm1
2. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karbonsav
Op.: 259-260 °C (bomlik)
IR (nujol): 1705, 1605, 1515 cm1
NMR (DMSO-ő6, delta): 3,26 (3H, s), 7,3-8,3 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 360 (M+)
3. 1 -[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
IR (nujol): 1720, 1665, 1605, 1520 cm1
8. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav és 1,6 g l,l’-karbonil-diimidazol keverékét 39 ml tetrahidrofuránban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 1,04 g dimetil-amin-hidrokloridot és 1,33 g kálium-karbonátot adagolunk, a kapott keveréket kevertetjük, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, híg sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, és betöményítjük. 2,6 g l-(4fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamidot kapunk, halványbama olaj alakjában. IR (film): 1620, 1510 cm1
9. példa g l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid és 1,8 g m-klkór-perbenzoesav elegyét 17 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagokat szűrjük, a szűrletet vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az 1,4 g tömegű visszamaradó olajat 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 20 : 1 kloroform-metanol eleggyel végezzük. A kapott, 1 g tömegű olajat dietil éterből kristályosítjuk. 0,69 g N,N-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfonil)-fenil]-pirazol3-karboxamidot kapunk, színtelen kristályok alakjában. Op,: 171-173’C
IR (nujol): 1620, 1510 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,02 (3H, s), 3,25 (3H, s),
3,32 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,2-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 387 (M+)
10. példa
1,6 g l-(4-fluor-fenil)-N,N-dimetil-5-[4-(metil-tio)16
HU 208 122 Β fenil]-pirazol-3-karboxamid és 0,34 g lítium-alumíniumhidrid elegyét 8,5 ml dietil-éter és 13 ml benzol elegyében 2 órán át kevertetjük, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keverékhez csepegtetve 10 ml 4N nátriumhidroxidot és 20 ml etil-acetátot adagolunk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet elkülönítjük. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott, 1,2 g tömegű maradékot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 5: 1 etilacetát : metanol eleggyel végezzük. Halványbama olaj alakjában 0,69 g 3-(N,N-dimetil-amino-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
IR (film): 2820, 2770,1600, 1560, 1510 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 341 (M+), 298
A 11-1-11-3 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 9. példa szerintit.
11. példa
1. 3-(N,N-dimetil-amino-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-hidroklorid
Op.: 157-160 °C (bomlik)
IR (nujol): 3350, 2580,1600, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 3,54 (6H, s),
4,99 (2H, s), 7,07 (IH, s), 7,2-8,0 (8H, m), 12,9 (IH, s)
Tömegspektrum (m/z): 373 (M+), 330
2. l-(4-fluor-fenil)-2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5 -karbonsav-etilészter
Op.: 203-205 °C
IR (nujol): 1725, 1605,1515 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,27 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,3-8,3 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 388 (M+)
3. l-(4-fluor-feníI)-5-[4-(metil-szulfonil)-feníl]-3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 210-212 °C
IR (nujol): 3150, 1605,1520, 1505 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,3-7,6 (7H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
12. példa
6,4 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav és 30 ml tionil-klorid elegyét 60 ml tetrahidrofuránban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. így l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonil-kloridot kapunk.
3,46 g dietil-malonátot és 1,96 ml etanolt 19,6 ml dietil éterben csepegtetve hozzáadunk egy kevertetett elegyhez, amely 518 mg magnéziumot, 0,785 ml etanolt és 1,18 ml széntetrakloridot tartalmaz 19,6 ml dietil éterben, nitrogén atmoszférában. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 100 percen át kevertetjük és 25 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az előbbi savklorid 24 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát részletekben hozzáadjuk az elegyhez, majd ezt 85 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, és 70 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet 160 ml 10%-os kénsavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 3[bisz(etoxi-karbonil)-acetil]-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk.
3,9 ml kénsav, 23,6 ml ecetsav és 19,6 ml víz elegyét hozzáadjuk a 3-[bisz(etoxi-karbonil)-acetil]-l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolhoz. Az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és betöményítjük. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 150 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 3: 1 kloroform: etil-acetát eleggyel végezzük. 4,2 g 3-acetil-l-(4-fluor-fenil)-5[4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk, halvány barna kristályok alakjában.
Op.: 207-209 °C
IR (nujol): 1690, 1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,57 (3H, s), 3,25 (3H, s),
7,2-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 358 (M+)
13. példa
1,1 g 3-acetil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol, 1,6 g tallium(III)nitrát-trihidrát és
3,3 ml 70%-os perklórsav keverékét 16 ml metanol és 8 ml dioxán elegyében egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük.
Az 1,6 g tömegű maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 2 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. 0,13 g l-(4-fluor-fenil)-3-(metoxi-acetíI)-5-[4-(metil-szuIfonil)-fenil]-pirazolt kapunk, halványbarna kristályok alakjában.
Op.: 151-154°C
IR (nujol): 1705, 1600, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 3,39 (3H, s),
4,81 (2H, s), 7,2-8,0 (9H, m)
A 14-1-14-26 példának megfelelő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint az 1. példa termékét.
14. példa
1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluormetil)-pirazol
IR (film): 1605, 1515, 1500 cm’1
NMR (CDC13, delta): 2,48 (3H, s), 6,72 (IH, s), 7,07,4 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 352 (M+)
2. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter-hidroklorid
Op.: 181-186’C
IR (nujol): 1720, 1630, 1600, 1510 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,51 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 7,21 (IH, s), 7,33 (4H, s), 7,72 (2H, d, J = 5 Hz), 8,85 (2H, d, J = 5 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 339 (M+)
3. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1725, 1600, 1510 cm17
HU 208 122 B
NMR (CDC13, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,6 (9H, m)
4. 1 -(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilészter
IR(film): 1720, 1605,1515 cmNMR (CDC13, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,7-7,8 (8H, m)
5. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-feniI]-pirazol-3karbonsav-észter
IR (film): 1720, 1605,1490 cmNMR (CDCI3, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (9H, m) [4-(metil-tio)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsavetilészter
IR (film): 1705, 1600, 1560, 1500 cmNMR (CDCI3, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (10H, m)
7. l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-észter
IR (film): 1720, 1605, 1510 cm-1
NMR (CDCIj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-7,4 (9H, m)
8. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1605, 1520 cmNMR (CDCI3, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,45 (2h, q, J = 7 Hz), 7,00 (1H, s), 7,0-7,4 (8H, m)
9. 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
Op.: 95-96,5 ’C
IR (nujol): 1710, 1610, 1545, 1495 cím1
NMR (CDCI3, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,49 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,3 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
10. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav-észter
Op.: 157-159 ’C
IR (nujol): 1695, 1655, 1590, 1510 cím1
Tömegspektrum (m/z): 383 (M+)
11. l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karbonsav-észter
IR (film): 1720, 1600, 1510 cm'
NMR (CDCIj, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,6-7,4 (7H, m)
12. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(formil-amino)-fenil]-pirazo 1-3-karbonsav -etilészter
Op.: 184-188 ’C
IR (nujol): 3300, 1730, 1720, 1690, 1600, 1510 cím1 Tömegspektrum (m/z): 353 (M+)
13. 5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol3 -karbonsav -etilészter
IR (film): 1725, 1600, 1525, 1500 cm’1
14. l-(4-nitro-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavetilészter
Op.: 147-149 °C
IR (nujol): 1715, 1595, 1525, 1500 cím1
NMR (CDCIj, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,39 (3H, s), 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-8,3 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 351 (M+)
15. 5-(4-metoxi-fenil)-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
Op.: 161-162’C
IR (nujol): 1710, 1615, 1595, 1525, 1500 cím1 Tömegspektrum (m/z): 367 (M+)
16. l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilészter
Op.: 81-84’C
IR (nujol): 1730, 1600,1510 cím1
NMR (CDCI3, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,4 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 374 (M+)
17. 5-[4-metil-tio)-fenil]-l-(2-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav-etilészter
Op.: 155-157 ’C
IR (nujol): 1715, 1605, 1535 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-8,1 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 383 (M+)
18. l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1725, 1590, 1545, 1510 cím1
NMR (CDCI3, delta): 1,41 (3H, t, J = 7 Hz), 2,46 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-8,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 401 (M+)
19. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-3-(trifluormetil)-pirazol
Op.: 163-164’C
IR (nujol): 1600, 1525 cm20. 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol
IR (film): 1600, 1515 cm1
NMR (CDCI3, delta): 2,44 (3H, s), 5,14 (1H, s), 5,67 (1H, s), 6,53 (1H, s), 6,8-7,3 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 316(M+)
21. 3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol
Op.: 165-167 ’C
IR (nujol): 1600, 1520, 1500 cm1
NMR (CDCI3, delta): 2,50 (3H, s), 5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,1-8,3 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 343 (M+)
22. 3-(difluor-metil)-l-(4-nitro-fenil)-5-[4-(metíl-tio)fenilj-pirazol
Op.: 124-129’C
IR (nujol): 1600, 1520 cm’1
NMR (CDCI3, delta): 2,50 (3H, s), 6,5-8,5 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 361 (M+)
23. 3-(difluor-metil)-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol
Op.: 70-71 ’C
IR (nujol): 1600, 1520 cm’1
NMR (CDCIj, delta): 2,48 (3H, s), 6,7-7,4 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 334 (M+)
24. l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
Op.: 119-120’C
IR (nujol): 1715, 1605 cm1
NMR (CDCIj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,6 (9H, m)
HU 208 122 Β
Tömegspektrum (m/z): 372 (M+), 344
A 15-1-15-29 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 6. példa szerintit.
75. példa
1. l-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-5-karbonitril
Op.: 200-202’C
IR (nujol): 2240, 1600, 1515 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,28 (3H, s), 7,4-8,3 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
2. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril
Op.: 106-107 ’C
IR (nujol): 2250, 1600,1510 cm1
NMR (CDC13, delta): 2,48 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,07,4 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+)
3. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karbonitril
Op.: 194-195 ’C
IR (nujol): 2250,1585,1500 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,27 (3H, s), 7,3-8,1 (7H, m), 8,70 (2H, d, J = 5 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 324 (M+)
4. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-4-karbonitril-hidroklorid
Op.: 185-188 ’C
IR (nujol): 2350,2250,2120, 2020, 1630, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 2,50 (3H, s), 7,1-7,6 (7H,
m), 8,75 (2H, d, J = 6 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 292 (M+)
5. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 147-148 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1500 cm’1
NMR (CDCI3, delta): 3,07 (3H, s), 7,00 (1H, s), 7,08,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
6. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril
Op.: 129-130’C
IR (nujol): 2250, 1610,1520 cmNMR (CDCI3, delta): 3,08 (3H, s), 6,8-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
7. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 167-168 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1495 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,2-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
8. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonitril
Op.: 179-180’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1500 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-8,0 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 323 (M+)
9. 1 -(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 153-154’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,0-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+)
10. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 210-211 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cm1
NMR (CDCI3, delta): 2,41 (3H, s), 3,08 (3H, s), 6,96 (1H, s), 7,1-8,0 (8H, m)
11. 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril
Op.: 82-83 ’C
IR (nujol): 2250, 1610,1545, 1500 cm1
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+)
12. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonitril
Op.: 165-166’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1520, 1480 cm’1
Tömegspektrum (m/z): 336 (M+)
13. l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karbonitril
IR (film): 2250, 1600, 1510 cnr1
14. 5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-1 -(4-nitro-fenil)-pirazol3-karbonitril
IR (film): 2250, 1600, 1525, 1500 cm1
15. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metíl-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 147-148 ’C
IR (nujol): 2250, 1675, 1615, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,19 (3H, s), 7,2-7,7 (9H, m), 8,64(1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 320 (M+)
16. 5-[4-(acetamido)-fenil]-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karbonitril
Op.: 96-98 ’C
IR (nujol): 3340, 2250, 1670, 1600, 1535, 1510 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,04 (3H, s), 7,1-7,6 (9H,
m), 10,10 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 320 (M+)
17. l-[4-(N-formil-metilamino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 2250, 1680, 1610, 1515 cm1
NMR (CDCI3, delta): 2,38 (3H, s), 3,33 (3H, s), 6,87,4 (9H, m),8,55(lH, s)
18. l-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril
Op.: 122-123 ’C
IR (nujol): 2250, 1610,1500 cm1
NMR (CDC13, delta): 3,82 (3H, s), 6,8-7,4 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 293 (M+)
19. 5-(4-metoxi-fenil)-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril
Op.: 125-126’C
IR (nujol): 2250, 1615, 1600, 1520, 1500 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 320 (M+)
20. l,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril Op.: 79-80’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1515 cnr1
HU 208 122 B
NMR (CDClj, delta): 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,77,3 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+)
21. 5-(4-ciano-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonitril
Op.: 154-156’C
IR (nujol): 2250,2230,1615, 1510 cm1
NMR (CDC13, delta): 6,96 (1H, s), 7,0-7,7 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 288 (M+)
22. 5-[3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil]-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3-karbonitril
Op.: 189-190 °C
IR (nujol): 3600, 2250, 1600, 1500 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,24 (18H, s), 6,96 (2H, s),
7,3-7,5 (5H, m)
Tömegspektrum (m/z): 391 (M+), 376
23. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazoU3karbonitril
Op.: 76-77 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1505 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,46 (3H, s), 6,87 (1H, s), 7,07,7 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+)
24. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonitril
Op.: 74-75 ’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1520 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 2,47 (3H, s), 6,8-7,6 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 327 (M+)
25. l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonitril
IR (film): 2250, 1625, 1600, 1510 cm1
26. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 132-134’C
IR (nujol): 2250, 1670, 1600, 1515 αη’1
Tömegspektrum (m/z): 348 (M+)
27. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-1 -(2-nitro-fenil)-pirazol-3karbonitril
IR (film): 2250, 1605, 1535 cm'1
28. l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-feniI]-pirazol-3-karbon itril
IR (film): 2250, 1590, 1550, 1510 cm'1
29. l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonitril
Op.: 124-125 ’C
IR (nujol): 2250, 1600 cm-1
NMR (CDClj, delta): 2,45 (3H, s), 6,88 (1H, s), 7,07,5 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+)
16. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3amin, 1,6 g réz(II)klorid és 1,14 g terc-butil-nitril elegyét 50 ml acetonitril és 20 ml dioxán elegyében szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrlethez etil-acetátot és vizet adagolunk.
A szerves réteget elkülönítjük, híg sósavval mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A 3,8 g tömegű olajos maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 10 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. Barna olaj alakjában 1,4 g l-(4-fluor-fenil)5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
IR(film): 1600, 1510 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 2,48 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,9-7,4 (8H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 284 (M+)
A 17-1-17-30 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 2. példa szerintit.
17. példa
1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 110-112’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,2-8,0 (9H,m)
Tömegspektrum (m/z): 316 (M+)
2. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 197’C
IR (nujol): 2240, 1600, 1515 cm-1
3. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karbonsav-etilészter
Op.: 195-199 ’C
IR (nujol): 1715, 1585, 1500 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 3,28 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,68 (2H, széles s)
Tömegspektrum (m/z): 371 (M+)
4. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3 -karbonsav-etilészter
Op.: 165-167 ’C
IR (nujol): 1725, 1600, 1500 cm'1
NMR (CDClj, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,06 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,9 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 388 (M+), 316
5. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szuIfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter
Op.: 184-185 ’C
IR (nujol): 1730, 1605, 1520 cm1
NMR (CDCI3, delta): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-8,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 406 (M+)
6. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3 -karbonsav-etilészter
Op.: 110-112’C
IR (nujol): 1720, 1605, 1490 cm1
NMR (CDCI3, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,09 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-8,1 (1H, m)
Tömegspektrum (m/z): 388 (M+)
7. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1600, 1500 cm'1
8. l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav -etilészter
Op.: 122-125 ’C
IR (nujol): 1715, 1610, 1590, 1515 cm'1
Tömegspektrum (m/z): 400 (M+)
HU 208 122 B
9. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav -etilészter
Op.: 149-151’C
IR (nujol): 1720, 1600, 1520 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
10. 5-[4-(metil-szulfoníl)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril
Op.: 199-200’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1530, 1500 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 368 (M+)
11. l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil)pirazol-3-karbonitril
Op.: 131-132’C
IR (nujol): 2250, 1510 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,35 (3H, s), 7,3-7,8 (7H, m)
Tömegspektrum (m/z): 347 (M+)
12. 5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-l-(4-nitro-fenil)pirazol-3-karbonitril
Op.: 98-106’C
IR (nujol): 2250, 1615, 1595, 1530 cm-'
Tömegspektrum (m/z): 374 (M+)
13. l-(2,5-dífluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-feniljpirazol-3-karbonitril
Op.: 139-140’C
IR (nujol): 2250, 1620, 1605, 1505 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,4-8,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
14. l-[4-(N-formil-metilamino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 170-173 ’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1520 cm-*
NMR (DMSO-d6, delta): 3,23 (3H, s), 3,26 (3H, s),
7,4-8,0 (9H, m), 8,68(1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 380 (M+)
15. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(2-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonitril
Op.: 123-125 ’C
IR (nujol): 2250, 1605,1535 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 368 (M+)
16. l-(4-fluor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 191-193’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1545, 1510 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 386 (M+)
17. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 164-163 ’C
IR (nujol): 1600, 1535 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 411 (M+)
18. 3-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 185-186’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,24 (3H, s), 7,03 (1H, s),
7,2-8,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 396, 394
19. N-ciklopropil-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 185-186 ’C
IR (nujol): 3350, 1660, 1605,1545, 1535, 1510 cm-1 NMR (CDC13, delta): 0,6-1,0 (4H, m), 2,8-3,0 (1H,
m), 3,08 (3H, s), 7,0-7,5 (8H, m), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 399 (M+)
20. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etilészter
Op.: 209-210’C
IR (nujol): 1710, 1600, 1525 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 3,26 (3H, s), 4,37 (2H, q, J = 7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,5-8,4 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 415 (M+)
21. 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 166-167 ’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 5,35 (1H, s), 5,59 (1H, s), 6,9-8,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 348
22. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazolil-metil-acetát
Op.: 102-103 ’C
IR (nujol): 1740, 1720, 1600, 1515 cm1
NMR (CDCI3, delta): 2,14 (3H, s), 3,07 (3H, s), 5,10 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,0-8,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 388 (M+), 345
23. 3-(klór-metil)- l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 155-156’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,91 (lH,s), 7,2-8,0 (8H,m)
Tömegspektrum (m/z): 364 (M+)
24. 3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-(4-nitro-fenil)-pirazol
Op.: 152-153 ’C
IR (nujol): 1600, 1525 cm'1
Tömegspektrum (m/z): 375 (M+)
25. 3-(difIuor-metil)-l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 175-176 ’C
IR (nujol): 3430, 1615, 1540 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 2,72 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,97 (1H, s), 6,5-8,1 (10H, m)
Tömegspektrum (m/z): 377 (M+)
26. 3-(difluor-metiI)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 190-191 ’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 3,08 (3H, s), 6,5-8,0 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 366 (M+)
27. 4-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 169-170’C
IR (nujol): 1600, 1510 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 3,10 (3H, s), 7,0-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 396, 394
HU 208 122 B
28. N-fenil-1-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-feniI]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 232-233 “C
IR (nujol): 3350,1680,1595, 1535,1505 cm-1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,0-8,0 (14H,
m), 10,26 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 435 (M+)
29. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(lpirrolidinil-karbonil)-pirazol
Op.: 229-230°C
IR (nujol): 1615, 1515, 1500 cm-1
NMR (CDCI3, delta): 1,77-2,07 (4H, m), 3,00 (3H, s),
3,67 (2H, t, J = 6 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6 Hz), 6,97.5 (7H, m), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 413 (M+)
30. l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 151-152°C
IR (nujol): 2250, 1610, 1545, 1490 cm-1
NMR (CDC13, delta): 3,05 (3H, s), 7,02 (1H, s), 7,38,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 357 (M+)
18. példa
3.6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav-etilésztert és 2 g kálium-hidroxidot 50 ml metanolban 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes réteget híg sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 2 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonsavat kapunk, kristályok alakjában. Op.: 199-200 °C
IR (nujol): 3550,3300,2500,1710,1680,1600,1515 cmTömegspektrum (m/z): 328 (M+)
A 19-1-19-11 vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 18. példa szerintit.
19. példa
1. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karbonsav
Op.: 270-271 ’C (bomlik)
IR (nujol): 1690, 1610, 1510 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,28 (3H, s), 7,2-8,0 (7H, m), 8,66 (2H, széles s), 13,25 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 343 (M+)
2. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3-karbonsav
Op.: 225-227 °C
ÍR (nujol): 3400, 2400, 1700, 1600, 1510 cm-1 Tömegspektrum (m/z): 311 (M+)
3. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
Op.: 228-229 °C (bomlik)
IR (nujol): 2600, 1700, 1600, 1500 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 7,22 (1H, s),
7,3-8,0 (8H,m), 13,17 (lH,s)
Tömegspektrum (m/z): 360 (M+)
4. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav
Op.: 231-233 °C (bomlik)
IR (nujol): 2600, 1700,1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 7,3-8,0 (8H, m), 13,20 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 378 (M+)
5. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
IR (nujol): 2630, 1705, 1600, 1490 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s) 7,1-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 360 (M+)
6. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3-karbonsav
Op.: 203-205 °C
IR (nujol): 2625, 1700, 1600, 1495 cm’1
Tömegspektrum (m/z): 342 (M+)
7. l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
Op.: 197-199 °C
IR (nujol): 1700, 1600, 1515 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 372 (M+)
8. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav
Op.: 185-187 °C
IR (nujol): 2600, 1700, 1600, 1510 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
9. 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav
Op.: 176-178 °C
IR (nujol): 3560, 1680, 1610, 1490 cm1
Tömegspektrum (m/z): 328 (M+)
10. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karbonsav
Op.: 188-189 °C
IR (nujol): 1690, 1595, 1520 cm’1
Tömegspektrum (m/z): 355 (M+)
11. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karbonsav
Op.: 188-190 °C
IR (nujol): 3300, 2500, 1705, 1680,1600, 1520 cm1 Tömegspektrum (m/z): 346 (M+)
20. példa g I-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter és 5 ml 57%-os hidrogén-jodid keverékét 10 ml ecetsavban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal dörzsöljük el; így port kapunk. Ezt a nyers port 80 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást kloroform : metanol eleggyel végezzük. Por alakjában 0,86 g l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsavat kapunk. Op.: 233-236 °C (bomlik)
IR (nujol): 3550, 3250, 1700, 1600, 1515 cm-1 Tömegspektrum (m/z): 358 (M+)
21. példa
13,5 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pir22
HU 208 122 B azol-3-karbonsav és 10 ml tionil-klorid keverékét 30 ml diklór-etánban 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket betöményítjük, így olaj alakjában l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonil-kloridot kapunk.
IR(film): 1760, 1605,1510 cm'1
Ezt a kloridot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk, 5-10 °C-on, egy keverékhez, amely 28% ammóniát, vizet és 50 ml tetrahidrofuránt tartalmaz. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel dörzsöljük el. Kristályok alakjában 11,2 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamidot kapunk.
Op.: 180-181 °C
IR (nujol): 3500, 3425, 1670, 1600, 1510 cm'1 NMR (CDClj, delta): 2,48 (3H, s), 5,70 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,0-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 327 (M+)
A 22-1-22-13 példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 21. példa szerintit.
22. példa
1. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 286-288 °C
IR (nujol): 3550, 3300, 3200, 1690, 1595, 1500 cm'1 NMR (DMSO-<16, delta): 3,28 (3H, s), 7,18 (1H, s),
7,3-8,0 (8H, m), 8,66 (2H, d, J = 5 Hz) Tömegspektrum (m/z): 342 (M+)
2. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-piridil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 213-215 °C
IR (nujol): 3360, 3150, 1680, 1595 cm'1
3. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 198-199 °C
IR (nujol): 3500, 3150, 1690, 1600,1510 cm1 NMR (CDC13, delta): 3,06 (3H, s), 5,68 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,1-7,9 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
4. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karboxamid
Op.: 213-214 °C
IR (nujol): 3440, 3150, 1685, 1610, 1520 cnr1 NMR (CDCI3, delta): 3,25 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,38,0 (7H, m)
Tömegspektrum (m/z): 377 (M+)
5. l-(3-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 217-218 °C
IR (nujol): 3460, 3220, 1680, 1600, 1490 cm’1 NMR (DMSO-dé, delta): 3,26 (3H, s), 7,1-8,0 (11H,
m)
Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
6. 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-fenil-pirazol-3karboxamid
Op.: 265-266 °C
IR (nujol): 3475, 3200, 1680, 1600, 1495 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,24 (3H, s), 7,16 (1H, s),
7,3-8,0 (UH, m)
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
7. l-(4-metoxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 178-179 °C
IR (nujol): 3480, 3310,3230, 1675,1590, 1515 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 3,24 (3H,s), 3,79 (3H, s),
6,9-8,0 (llH,m)
Tömegspektrum (m/z): 371 (M+)
8. l-(4-hidroxi-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 269-271 °C
IR (nujol): 3550, 3460,3200, 1680,1600, 1520 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 357 (M+)
9. l-(4-metil-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 125-130 °C
IR (nujol): 3470, 3200,1680, 1600,1515 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,35 (3H, s), 3,24 (3H, s),
7,1-8,0 (11H, m)
Tömegspektrum (m/z): 355 (M+)
10. 5-(4-fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid
Op.: 157-159 °C
IR (nujol): 3460, 3270, 1670, 1610, 1595, 1545, 1495 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 327 (M+)
11.5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 192-194 °C
IR (nujol): 3480, 3150,1690, 1610,1595,1520 cm1 Tömegspektrum (m/z): 354 (M+)
12. l-(4-fluor-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karboxamid Op.: 183-186°C
IR (nujol): 3500, 3350, 3300, 1685, 1610, 1510 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,29 (3H, s), 6,8-7,5 (9H,
m), 7,68 (2H, s)
Tömegspektrum (m/z): 295 (M+)
13. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamid
Op.: 171-173 °C
IR (nujol): 3440, 3200, 1665, 1600, 1515 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 345 (M+)
23. példa
1,3 g l-(4-hidroxiTénil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamidot és 2,5 g metán-szulfonilkloridot 20 ml piridinben 5 órán át 50 °C-on kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz híg sósavat és etil-acetátot adunk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 20 : 1 kloroform : metanol eleggyel végezzük. 0,79 g 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-[4-(metil-szulfoniI-oxi)-feníl]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.
Op.: 195-196 °C
IR (nujol): 2250, 1600, 1510 cm23
HU 208 122 Β
NMR (DMSO-d6, delta): 3,10 (3H, s), 3,45 (3H, s),
7,4-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 417 (M+)
24. példa
0,7 g nátrium-perjodátot 5 ml vízben oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 0,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonitril 50 ml metanollal elkészített oldatához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 8 órán át kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet betöményítjük.
A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, és vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és betöményítjük; így 0,6 g olajos maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk 13 g szilikagélen. Az eluálást 50: 1 kloroform : metanol eleggyel végezzük. A tisztított terméket hexán/etanol elegyből kristályosítjuk. 0,45 g l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.
Op.: 104-105 °C
IR (nujol): 2250, 1600, 1515 cmNMR (CDC13, delta): 2,76 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,07,7 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+), 310
25. példa
0,75 g 5-(4-(fluor-fenil)-l-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt és 1,4 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldatot 10 ml ecetsavban 50 ’C-on 4 órán át kevertetünk. A reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,66 g 5-(4-fluor-fenil)-l[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.
Op.: 162-163 ’C
IR (nujol): 3140, 2250, 1610, 1595, 1500 cmNMR (CDCI3, delta): 3,09 (3H, s), 6,89 (1H, s), 7,08,0 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 341 (M+)
26. példa
1,1 g 5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)pirazol-3-karbonitril, 1,1 g vaspor és 0,11 g ammónium-klorid keverékét 20 ml etanolban és 7 ml vízben 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szűrjük, vízzel mossuk, és forró etil-acetátban oldjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A kapott maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,83 g l-(4-amino-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályok alakjában.
Op.: 228-229’C
IR (nujol): 3480, 3400, 3150, 2250, 1645, 1605, 1520 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,25 (3H, s), 5,57 (2H, s),
6,5-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
27. példa
0,7 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-amin és 0,22 ml ecetsavanhidrid elegyét 15 ml diklór-metánban szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd betöményítjük. A maradékot 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 2 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. A keresett terméket (0,63 g) etanolból átkristályosítjuk. 0,52 g N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazolil/-acetamidot kapunk, halványbama kristályok alakjában.
Op.: 203-205 ’C
IR (nujol): 3350, 1690, 1580, 1510 cm-’
NMR (DMSO-d6, delta): 2,05 (3H, s), 3,21 (3H, s),
6,98 (1H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,89 (2H, d, J = 8
Hz), 10,72 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 373 (M+), 331
28. példa
0,163 ml klórhangyasav-metilésztert 0,7 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk -20 °C-on egy kevertetett oldathoz, amely 0,7 g l-(4fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-amint és 0,171 ml piridint tartalmaz 6 ml acetonitril és 7 ml tetrahidrofurán elegyében.
Az elegyet 5 °C-on 1 órán át kevertetjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot (0,9 g) kloroform/etanol elegyből átkristályosítjuk. 0,51 g metil-N-/l-(4-fluor-fenil)-5[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-pirazolil/-karbamátot kapunk, halványbarna kristályok alakjában.
Op.: 225-227 ’C
IR (nujol): 3320, 1730, 1585, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,16 (3H, s), 3,62 (3H, s),
6,73 (1H, s), 7,1-7,5 (6H, m), 7,84 (2H, d, J = 8
Hz), 10,22 (lH.s)
Tömegspektrum (m/z): 389 (M+), 357
29. példa
0,8 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-amin és 0,224 ml metán-szulfonil-klorid elegyét 8 ml piridinben 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A piridint ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel és híg sósavval mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradék olajat (1,1 g) 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 2 : 1 toluol: etil-acetát eleggyel végezzük. A terméket (0,74 g) etanolból átkristályosítjuk. 0,62 g N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonilfenil]-3-pirazolil/-metán-szulfonamidot kapunk halványbama kristályok alkajában.
Op.: 186-187 ’C
IR (nujol): 3150, 1555, 1520 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,17 (3H, s), 3,24 (3H, s),
6,55 (1H, s), 7,2-7,6 (6H, m), 7,91 (2H, d, J = 8,5
Hz), 10,37 (lH,s)
Tömegspektrum (m/z): 409 (M+)
30. példa
0,7 g l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril és 1 ml hangyasav keverékét 5 ml 37%-os formaiinban 30 percen át visszafolyató
HU 208 122 B hűtő alatt forraljuk. Kloroformot adunk hozzá, és a keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradék olajat oszlopkromatográfiával, szilikagélen tisztítjuk; az eluálást 2 : 1 etil-acetát: toluol eleggyel végezzük. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,46 g l-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályos alakban.
Op.; 171-172’C
IR (nujol): 2240, 1610, 1530 cmTömegspektrum (m/z): 366 (M+)
31. példa g l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril, 0,42 g metil-jodid és 0,6 g kálium-karbonát elegyét 10 ml N,N-dimetil-formamidban 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot (1,2 g) 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Kristályos alakban 0,31 g l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk. Op.: 166-168’C
IR (nujol): 3450, 2240, 1610, 1530 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,51 (3H, d, J = 5 Hz), 3,25 (3H, s), 6,17 (1H, q, J = 5 Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
A következő, 32. példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 10. példa szerintit.
32. példa l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-ilmetil-amin
IR (film): 3400, 3300, 1600, 1500 cmNMR (CDC13, delta): 1,85 (2H, s), 2,47 (3H, s), 3,96 (2H, s), 6,43 (1H, s), 7,0-7,4 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 313(M+)
A 33-1-33-7 vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 24. példa szerintit.
33. példa
l.l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 139-140’C
IR (nujol): 2250, 1600, 1500 cm’1
NMR (CDCI3, delta): 2,73 (3H, s), 6,96 (1H, s), 7,07,7 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+), 310
2. l-(2,4-difluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]pirazol-3-karbonitril
Op.: 136-137 ’C
IR (nujol): 2260, 1615, 1520 cnr1
NMR (CDCI3, delta): 2,74 (3H, s), 6,8-7,7 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 343 (M+), 328
3. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 2250, 1680, 1610, 1515 cm’1
4. 5-[4-metil-szulfinil)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-3-(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 167-168 °C
IR (nujol): 1600, 1530, 1495 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 395 (M+)
5. 3-(fluor-metiI)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfínil)-fenil]-pirazol
Op.: 130-131 ’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (CDClj, delta): 2,75 (3H, s), 5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,69 (1H, s), 7,0-7,7 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 332 (M+)
6. 3-(klór-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol
Op.: 96-97 ’C
IR (nujol): 1600, 1515 cmNMR (CDC13, delta): 2,75 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,65 (lH,s), 7,0-7,7 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 348 (M+)
7. 3-(difluor-metil)-l-(4-flour-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol
Op.: 165-166’C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,75 (3H, s), 6,5-7,7 (10, m) Tömegspektrum (m/z): 350 (M+), 335
A 34-1-34-13 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 26. példa szerintit.
34. példa
1. l-(4-amino-fenil)-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]pirazol-3-karbonitril
Op.: 200-203 ’C
IR (nujol): 3500, 3420,2250, 1620, 1520 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 344 (M+)
2. l-(4-amino-fenil)-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonsavetilészter
Op.: 174-175 ’C
IR (nujol): 3460, 3380, 1730, 1700, 1635, 1520 cm1 Tömegspektrum (m/z): 321 (M+)
3. l-(4-amino-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril
Op.: 175-177 ’C
IR (nujol): 3420, 3350,2250, 1640,1610, 1520 cm1 Tömegspektrum (m/z): 290 (M+)
4. l-(4-amino-fenil)-5-[4-metil-tio)-fenil]-pirazol-3karbonsav-etilészter
Op.: 153-155 ’C
IR (nujol): 3450, 3350, 3230, 1715, 1635, 1610, 1520 cm'1
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+)
5. l-(2-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazoI-3-karbonitril
Op.: 191-192’C
IR (nujol): 3500, 3400, 2250, 1635, 1600, 1500 cnr1 Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
6. 1 -(2-amino-4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 206-208’C
IR (nujol): 3500, 3400,2250, 1630,1510 cm1 Tömegspektrum (m/z): 356 (M+)
7. l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(trifluormetil)-pirazol
Op.: 112-113’C
HU 208 122 B
IR (nujol): 3500, 3400, 1625, 1600, 1520, 1500 cmTömegspektrum (m/z): 349 (M+)
8. l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 250-251 ’C
IR (nujol): 3500, 3400,1640, 1600,1520, 1500 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 381 (M+)
9. l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3(trifluor-metil)-pirazol
Op.: 213-214’C
IR (nujol): 3500, 3380, 3250, 1645, 1610, 1525, 1505 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 365 (M+)
10. l-(4-amino-fenil)-3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 208-210’C
IR (nujol): 3500, 3400, 1635, 1605, 1520 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 391 (M+)
11. l-(4-amino-fenil)-3-(fluor-metil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 112-116 ’C
IR (nujol): 3420, 3240, 1610, 1520 cnr1
12. l-(4-amino-fenil)-3-(difluor-metil)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol
IR (film): 3500, 3380,1625, 1520 cnT1
13. l-(4-amino-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3 -karbonsav-etilészter
Op.: 245-247’C
IR (nujol): 3450, 3350, 1740, 1645, 1605, 1520 cm’1 NMR (DMSO-d6, delta): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 3,24 (3H, s), 4,33 (2H, q, J = 7 Hz), 5,51 (2H, s), 6,5-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 385 (M+)
A 35-1 és a 35-2 vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 27. példa szerintit.
35. példa
1. 5-[4-(acetamido)-fenil]-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 273-275 ’C
IR (nujol): 3500, 3200, 1670, 1600, 1550, 1510 cm1 Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
2. l-[4-(acetamido)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 206-207 ’C
IR (nujol): 3270, 2250, 1690, 1670, 1605, 1555, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,07 (3H, s), 3,25 (3H, s),
7,3-8,0 (9H, m), 10,21 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 380 (M+)> 338
A következő, 36. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 29. példa szerintit.
36. példa l-[4-(metiI-szulfonil-amino)-feniI]-5-[4-metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril Op.: 232-233 ’C
IR (nujol): 3240, 2250, 1600, 1515 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,09 (3H, s), 3,26 (3H, s),
7,2-8,0 (9H,m), 10,17 (lH,s)
Tömegspektrum (m/z): 416 (M+)
A 37-1-37-4 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 31. példa szerintit.
37. példa
1. l-[4-(dimetil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)2-tien il] -p irazol-3 -karbon itril
Op.: 168-169 ’C
IR (nujol): 2250, 1610, 1525 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,01 (6H, s), 3,33 (3H, s),
6,7-7,8 (7H, m)
Tömegspektrum (m/z): 372 (M+)
2. l-[4-(etil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 167-168 ’C
IR (nujol): 3400, 2240, 1610, 1525 cnr1
NMR (CDC13, delta): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7 Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+), 351
3. l-[4-(dietil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 155-156 ’C
IR (nujol): 2240, 1610, 1520 cnr1
NMR (CDC13, delta): 1,18 (6H, t, J = 7 Hz), 3,07 (3H, s), 3,37 (4H, q, J = 7 Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 394 (M+), 379
4. 3-(fluor-metil)-l-[4-(metiI-amino)-feniI]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 151-153’C
IR (nujol): 3425, 1615, 1535 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,85 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,94 (1H, s), 5,36 (1H, s), 5,60 (1H, s), 6,5-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
38. példa
2,1 g l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tieníl]-pirazol-3-karbonsav-etilésztert és 895 mg nátrium-metilátot 10 ml formamidban 1 órán át 100 ’C-on kevertetünk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.
1,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[5-(metil-tio)-2-tienil]-pirazol3-karboxamidot kapunk, kristályos alakban.
Op.: 132-140’C
IR (nujol): 3500, 3300, 3200, 1700, 1665, 1600, 1510 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 333 (M+)
A 39-1-39-16 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, minta 38. példa szerintit.
39. példa
1. 5-[5-(metil-tio)-2-tieni 1]-1 -(4-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid
IR (nujol): 3350, 3180, 1675, 1595, 1520 cm1
2. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metil-amino)-fenilj-pirazol-3-karboxamid
Op.: 222-224’C
IR (nujol): 3500, 3430, 3200, 1660,1615, 1510 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
HU 208 122 B
3. 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 195-199 ’C
IR (nujol): 3500, 3360, 3200, 1675, 1630, 1610, 1510 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 296 (M+)
4. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karboxamid
Op.: 202-206’C
IR (nujol): 3400, 3200,1665, 1610, 1520 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 334 (M+)
5. l-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 136-142’C
IR (nujol): 3500, 3350, 3200, 1705, 1690, 1665, 1610, 1510 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 311 (M+)
6. 5-(4-metoxi-fenil)-l-(4-nitro-fenil)-pirazol-4karboxamid
Op.: 200-202 ’C
IR (nujol): 3400, 3170, 1680, 1610, 1595, 1520 cm1 Tömegspektrum (m/z): 338 (M+)
7. l,5-bisz(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karboxamid Op.: 130-131’C
IR (nujol): 3450, 3300, 3250, 1675, 1660, 1610, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s),
6,7-7,6 (11H, m)
Tömegspektrum (m/z): 323 (M+)
8. 5-(4-acetil-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 300 ’C fölött
IR (nujol): 3500, 3420, 1675, 1590, 1510 cm'
9. 5-(4-ciano-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 181-185 °C
IR (nujol): 3500, 3350,2240, 1660,1600, 1510 cm1 Tömegspektrum (m/z): 306 (M+)
10. l-(2-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid
Op.: 140-146’C
IR (nujol): 3400, 3300, 1670, 1600, 1500 cm1 Tömegspektrum (m/z): 327 (M+)
11. l-(2,5-difluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol3-karboxamid
Op.: 185-187 ’C
IR (nujol): 3450, 3300, 3150, 1690, 1610, 1510 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,46 (3H, s), 7,0-7,8 (10H,
m)
Tömegspektrum (m/z): 345 (M+)
12. l-[4-(N-formil-metil-amino)~fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-4-karboxamid
Op.: 183-189 ’C
IR (nujol): 3350, 3200, 1670, 1655, 1605, 1520 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,47 (3H, s), 3,23 (3H, s),
6,9-7,7 (11H, m),8,65(lH, s)
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+)
13. 5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(2-nitro-fenil)-pirazol-3karboxamid
Op.: 196-199’C (bomlik)
IR (nujol): 3500, 3160, 1690, 1610,1530 cm1 Tömegspektrum (m/z): 354 (M+)
14. l-(4-fIuor-2-nitro-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
IR (nujol): 3430, 3200, 1670, 1590,1540, 1510 cm1
15. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 278-283 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3350, 1665,1600, 1520 cm1
Tömegspektrum (m/z): 398 (M+)
16. l-(2-klór-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3karboxamid
Op.: 195-201 ’C
IR (nujol): 3450, 3150, 1690, 1610, 1590 cm1 Tömegspektrum (m/z): 343 (M+)
40. példa
1,1 g l-(4-amino-fenil)-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitril és 5 ml hangyasav keverékét 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet betöményítjük és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Kristályos alakban 1,1 g l-[4-(formil-amino)-fenil]-5[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk,
Op.: 152-158 ’C
Tömegspektrum (m/z): 372 (M+)
A 41-1-41-11 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 40. példa szerintit.
41. példa
1. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3karbonsav-etilészter
Op.: 201-203 ’C
IR (nujol): 3260, 1730, 1690, 1600,1530 cm1
2. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 3300, 2250, 1690, 1610, 1515 cm1
3. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]pirazol-3-karbonsav-etilészter
Op.: 190-192’C
IR (nujol): 3250, 1730, 1690, 1605, 1520 cm1
4. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 195-197 ’C
IR (nujol): 3270, 2240, 1690, 1670, 1605, 1550, 1515 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 7,2-8,0 (9H, m),8,32(lH, s), 10,48 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 366 (M+)
5. l-[2-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 109-118’C
IR (nujol): 3330, 2250, 1700, 1600, 1520 cm1 Tömegspektrum (m/z): 366 (M+), 338
6. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5~[4-(metil-tio)-fenil]-3trifluor-metil-pirazol
Op.: 134-135 ’C
IR (nujol): 3370, 1700,1605, 1530 cm1
Tömegspektrum (m/z): 377 (M+)
HU 208 122 Β
7. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
Op.: 163-166’C
IR (nujol): 3270,1680,1610, 1550,1520, 1500 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 409 (M+)
8. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
IR (film): 3270,1690,1610, 1525,1500 cm9. l-[4-(formil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 193-195 ’C
IR (nujol): 3380, 1700, 1670, 1605, 1535 cm’1 Tömegspektrum (m/z): 419 (M+)
10. 3-difluor-metil-l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4(metil-tio)-fenil]-pirazol
Op.: 127-131 °C
IR (nujol): 3300, 1680, 1670, 1610, 1520 cm’' Tömegspektrum (m/z): 359 (M+)
11. l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
Op.: 214-216’C
IR (nujol): 3270, 1740, 1670, 1605, 1555, 1510 cm-’ Tömegspektrum (m/z): 413 (M+)
42. példa
1,1 g l-[4-(formil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitrilt 3 ml N,N-dimetilformamidban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 118 mg 60%-os nátrium-hidridet tartalmaz 2 ml N,N-dimetil-formamidban. Az elegyet 30 percen át 0 ’C-on kevertetjük.
Az elegyhez csepegtetve hozzáadunk - 0 °C-on jód-metán oldatot (0,84 g 2 ml N,N-dimetil-formamidban). A kapott elegyet 1 órán át 0 ’C-on kevertetjük, jéggel hűtött híg sósavba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk át. 1 g l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]pirazol-3-karbonitrilt kapunk, kristályos alakban.
Op.: 170-173 °C
IR (nujol): 2250, 1675, 1600, 1520 cmTömegspektrum (m/z): 386 (M+)
A 43-1-43-12 példa szerinti vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 42. példa szerintit.
43. példa
1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
Op.: 118-120’C
IR (nujol): 1715, 1680, 1610, 1515 cm-1
NMR (CDClj, delta): 1,43 (3H, t, J = 7 Hz), 3,32 (3H, s), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,5 (9H, m), 8,55 (lH,s)
Tömegspektrum (m/z): 367 (M+)
2. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3 -karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1675, 1610, 1515 cmNMR (CDClj, delta): 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H,
s), 3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,5 (9H, m),8,42(lH, s)
3. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(4-metoxi-fenil)-pirazol-3-karbonitril
IR (film): 2250, 1680, 1610, 1515 cm'1
4. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (film): 1720, 1680,1605, 1520 cm’1
NMR (CDClj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,47 (3H, s), 3,28 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-7,4 (9H, m), 8,37 (1H, s)
5. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Tömegspektrum (m/z): 380 (M+)
6. l-[2-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 172-173 ’C
IR (nujol): 2250, 1670, 1600, 1500 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 380 (M+), 352
7. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metiltio)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
Op.: 142-144’C
IR (nujol): 1680, 1610, 1520, 1500 cm’1
Tömegspektrum (m/z): 391
8. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
Op.: 118-120’C
IR (nujol): 1660, 1610, 1520, 1500 cm1
Tömegspektrum (m/z): 423 (M+)
9. l-[4-(N-formiI-metil-amino)-feniI]-5-[4-(metilszulfínil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol
IR (film): 1675, 1610, 1520, 1500 cm1
10. 1 -[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol
Op.: 146-150’C
IR (nujol): 1675, 1605, 1520 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 433 (M+)
11. 3-difluor-metil-l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol
Op.: 109-115’C
IR (nujol): 1680, 1605, 1520 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 373 (M+)
12. l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etilészter
IR (nujol): 1745, 1725, 1680, 1600, 1520 cm'1 Tömegspektrum (m/z): 427 (M+)
44. példa g l-[4-(N-formil-metil-amino)-fenil]-5-[5-(metilszulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitrilt és 3 ml 10%os sósavat 15 ml metanolban 3 órán át 60 °C-on kevertetünk. Lehűlés után a keveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal mossuk; így 0,89 g l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[5-(metil-szulfonil)-2-tienil]-pirazol-3-karbonitril-hidrokloridot kapunk kristályok alakjában.
Op.: 205-207 ’C
IR (nujol): 2600,2450,2250, 1510 cm1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,76 (3H, s), 3,33 (3H, s),
6,77 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,43
HU 208 122 B (1H, d, J = 3 Hz), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 3 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 358 (M+)
A 45-1-45-14 példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 44. példa szerintit.
45. példa
1. l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-amino)-fenil]-pirazol3-karbonitril-hidroklorid
Op.: 189-191’C
IR (nujol): 2650, 2450, 2250, 1510 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,73 (3H, s), 6,8-7,5 (9H,
m)
Tömegspektrum (m/z): 292 (M+)
2. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-(4-tolil)-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid
Op.: 199-201 ’C
IR (nujol): 2600,2450,2250, 1610, 1520 cmNMR (DMSO-d6, delta): 2,29 (3H, s), 2,76 (3H, s),
6,9-7,4 (9H, m), 7,62 (2H, s)
Tömegspektrum (m/z): 288 (M+)
3. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid
Op.: 218-221 ’C
IR (nujol): 3450, 2650,2460, 2250, 1600, 1510 cm NMR (DMSO-d6, delta): 2,70 (3H, s), 3,25 (3H, s),
5,46 (2H, s), 6,5-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 352 (M+)
4. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]pirazol-3-karbonitril-hidroklorid
Op.: 113-120’C
IR (nujol): 3400, 2650,2450, 2250, 1600, 1515 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,46 (3H, s), 2,74 (3H, s),
6,57 (2H, s), 6,5-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 320 (M+)
5. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril-hidroklorid
Op.: 175-177 ’C (bomlik)
IR (nujol): 2630, 2450,2250, 1600, 1515 cm'1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,74 (3H, s), 2,76 (3H, s),
6,53 (2H, s), 6,7-7,8 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 336 (M+), 319
6. l-[2-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfoniI)-fenil]-pirazol-3-karbonitril
Op.: 192-193 ’C
IR (nujol): 3450, 2250, 1610, 1520 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,66 (3H, d, J = 5 Hz), 3,22 (3H, s), 5,33 (1H, q, J = 5 Hz), 6,5-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 352 (M+)
7. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3trifluor-metil-pirazol
Op.: 168-169 ’C
IR (nujol): 3400, 1610, 1535, 1500 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,47 (3H, s), 2,84 (3H, s), 6,57,3 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 363 (M+)
8. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol-hidroklorid
Op.: 200-202’C
IR (nujol): 2725, 2600,2450, 1600, 1520, 1500 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,75 (3H, s), 3,26 (3H, s),
6,8-8,0 (9H, m), 8,42 (2H, s)
Tömegspektrum (m/z): 395 (M+)
9. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-3-trifluor-metil-pirazol-hidroklorid
Op.: 171-172’C
IR (nujol): 2625,2450,1500 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,76 (6H, s), 6,8-7,8 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 379 (M+)
10. l-[4-(metil-amino)-fenil]-3-(metil-szulfonil)-5-[4(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-hidroklorid
Op.: 209-211 ’C
IR (nujol): 2650, 2450,1600, 1515 cm’1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,74 (3H, s), 3,26 (3H, s),
3,35 (3H, s), 6,7-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 405 (M+)
11. 3-(difluor-metil)-1 -[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4(metil-tio)-fenil]-pirazol
Op.: 128-129’C
IR (nujol): 3360, 1610, 1530 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,47 (3H, s), 2,84 (3H, s), 6,47,2 (10H, m)
Tömegspektrum (m/z): 345 (M+)
12. N-metil-l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 187-188 ’C
IR (nujol): 3400, 1670, 1650, 1610,1560, 1525 cm'1 NMR (CDC13, delta): 2,86 (3H, s), 2,92 (3H, d, J = 5
Hz), 3,06 (3H, s), 4,03 (1H, s), 6,5-8,0 (10H, m) Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
13. N,N-dimetil-l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 204-205 ’C
IR (nujol): 3420, 1620,1530 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,86 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,44 (3H, s), 4,00 (1H, s), 6,4-8,0 (9H, m) Tömegspektrum (m/z): 398 (M+)
14. l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karboxamid
Op.: 215-216’C
IR (nujol): 3470, 3370, 3160, 1675, 1610, 1530 cm1 NMR (DMSO-d6, delta): 2,69 (3H, d, J = 5 Hz), 3,24 (3H, s), 6,07 (1H, q, J = 5 Hz), 6,55 (2H, d, J = 9
Hz), 7,0-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 370 (M+)
46. példa l-[4-(metil-amino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonsav-etílésztert - amelyet a 44. példa szerintihez hasonló módon állítunk elő - a 3. példában leírthoz hasonlóan reagáltatunk; így l-[4-(metilamino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbonsavat kapunk.
Op.: 235-240 ’C (bomlik)
IR (nujol): 3400, 1715, 1610, 1530 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,69 (3H, s), 3,24 (3H, s),
6,09 (1H, s), 6,55 (2H, d, J = 9 Hz), 7,05 (2H, d, J =
Hz), 7,17 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 371 (M+)
HU 208 122 B
47. példa g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]pirazol-3-karbonitril, 0,25 g ammónium-klorid és 0,24 g nátrium-azid elegyét 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 105 °C-on 10 órán át kevertetjük. A keveréket jeges vízbe öntjük, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanol/tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítjuk. 0,71 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-3-(5-tetrazo!il)-pirazolt kapunk, kristályos alakban.
Op.: 278-279’C (bomlik)
IR (nujol): 3150, 1655, 1620, 1600, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,27 (3H, s), 7,3-7,6 (7H,
m), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
A 48-1-48-2 vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 47. példa szerintit.
48. példa
1. l-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-(5-tetrazolil)-pirazol
Op.: 242-243 ’C (bomlik)
IR (nujol): 1605, 1510 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,48 (3H, s), 7,1-7,6 (9H, s) Tömegspektrum (m/z): 352 (M+)
2. 1 -(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfinil)-fenil]-3-(5tetrazolil)-pirazol
Op.: 272-273 ’C (bomlik)
IR (nujol): 1615, 1510 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,79 (3H, s), 7,3-7,8 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 368 (M+)
49. példa g 4-[4-(formil-amino)-fenil]-2,4-dioxo-butánsavetilészter és 4,1 g 4-fluor-fenil-hidrazin elegyét 30 ml ecetsavban 100 ’C-on 2 órán át kevertetjük. Az elegyet betöményítjük, és a maradékot 10 ml 10%-os sósav és 40 ml metanol elegyével kezeljük 60 ’C-on 2 órán át. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A kapott oldatot semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk. Akivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot etanollal mossuk. 3,4 g 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fIuor-fenil)-pirazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, kristályos alakban.
Op.: 158-160’C
IR (nujol): 3450, 3350, 3250, 1720, 1640, 1610, 1510 cm-1
NMR (CDClj, delta): 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 6,5-7,4 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+)
50. példa
0,26 g nátrium-nitritet 0,3 ml vízben oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy sós jéggel lehűtött keverékhez, amely 1 g l-(4-fIuor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3pirazol-amint, 1 ml acetonitrilt, 0,6 ml kénsavat és
1,6 ml vizet tartalmaz. Az elegyet 30 percen át 0 ’C-on kevertetjük. A kapott elegyet részletekben hozzáadjuk
- 80 ’C-on - egy keverékhez, amely 645 mg réz(I)bromidot, 582 mg nátrium-bromidot, 1,7 ml hidrogén-bromidot és 3 ml vizet tartalmaz. Az elegyet 30 percen át 80 ’C-on kevertetjük, majd toluollal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk 10 g szilikagélen. Kristályos alakban 0,35 g
3- bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk.
Op.: 98-99 ’C
IR (nujol): 1600, 1510, 1480 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,48 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,97,3 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 364 (M+)
51. példa
1,9 g 4-bróm-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol és 0,7 g réz(I)cianid keverékét 6 órán át 200 ’C-on tartjuk. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, és a kivonatot vákuumban betöményítjük. A 0,95 g tömegű maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. 0,95 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol4- karbonitrilt kapunk, kristályos alakban.
Op.: 122-123 ’C
IR (nujol): 2230, 1600, 1505 cm-1
NMR (CDClj, delta): 2,50 (3H, s), 7,0-7,8 (8H, m),
8,00 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+)
52. példa
0,9 g brómot 2 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy jéggel hűtött oldathoz, amely 1,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt tartalmaz 10 ml diklór-metánban. Az elegyet 1 órán át 5 ’C-on kevertetjük, nátrium-hidrogén-szulfit oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Az 1,9 g tömegű maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kristályos alakban 1,3 g 4-bróm-l-(4-fluorfenil)-5-[4-(metil-tio-fenil]-pirazolt kapunk.
Op.: 85-87 ’C
IR (nujol): 1600,1510 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 364, 362
53. példa
2,7 g l-[4-(metil-tio)-fenil]-3,3-bisz(metil-tio)-2-propén-l-on és 1,8 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidrát elegyét 15 ml ecetsavban 7 órán át 100 ’C-on kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot 25 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. Olaj alakjában 0,73 g l-(4-fluor-fenil)-3(metil-tio)-5-[4-(metil-tio-fenil]-pirazolt kapunk.
IR (nujol): 1590, 1510 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,48 (3H, s), 2,59 (3H, s), 6,40 (1H, s), 6,9-7,4 (8H, m)
A következő 54. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 53. példa szerintit.
HU 208 122 B
54. példa
3-(metil-tio)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-l-(4-nitro-fenil)-pirazol
Op.: 71-73 °C
IR (nujol): 1595, 1515, 1500 cm-1
Tömegspektrum (m/z): 357 (M+)
55. példa
0,27 g 5-(4-amino-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol3-karboxamidot és 0,63 metán-szulfonil-kloridot 5 ml piridinben 5 órán át 60 °C-on kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát/víz elegyben oldjuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolból kristályosítjuk, 0,19 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-metil-szulfonil-amino)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.
Op.: 202-205 °C
IR (nujol): 3160, 2250, 1615, 1510 cmNMR (DMSO-d6, delta): 3,05 (3H, s), 7,1-7,5 (9H, m), 10,06 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 356 (M+), 2ΊΊ
56. példa
0,87 g l-(2-amino-4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt, 0,69 g metil-jodidot és 0,27 g kálium-karbonátot 5 ml Ν,Ν-dimetil- formamidban 19 órán át 45 °C-on kevertetjük. Az elegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot (1 g) 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük.
Az első eluátumból 0,11 g l-[2-(dimetil-amino)-4fluor-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitrilt kapunk.
Op.: 200-202°C
IR (nujol): 2250, 1620, 1500 cmNMR (DMSO-d6, delta): 2,11 (6H, s), 3,21 (3H, s),
6,7-7,9 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 384 (M+)
A második eluátumból 0,44 g l-[4-fluor-2-(metilamino)-fenil]-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3karbonitrilt kapunk.
Op.: 192-193 °C
IR (nujol): 3450, 2250, 1620, 1530 cm'1
NMR (DMSO-d6, delta): 2,65 (3H, d, J = 3 Hz), 3,23 (3H, s), 5,68 (1H, q, J = 3 Hz), 6,3-8,0 (8H, m) Tömegspektrum (m/z): 370 (M+)
57. példa
0,73 g l-(4-fluor-fenil)-3-(metil-tio)-5-[4-(metiltio)-fenil]-pirazolt, 1,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot és 2 csepp cc. kénsavat 10 ml ecetsavban 60 °C-on 4 órán át kevertetünk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot egymás után vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és betöményítjük, A maradékot etilacetát/etanol elegyböl átkristályosítjuk. 0,54 g kristályos l-(4-fluor-fenil)-3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metilszulfonil)-fenil]-pirazolt kapunk.
Op.: 209-210 °C
IR (nujol): 1600, 1515 cm-1
NMR (DMSO-d6, delta): 3,26 (3H, s), 3,38 (3H, s),
7,3-8,0 (9H, m)
Tömegspektrum (m/z): 394 (M+)
Az 58. példa szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint az 57. példa szerintit.
58. példa
3-(metil-szulfonil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-l(4-nitro-fenil)-pirazol Op.: 187-189°C IR (nujol): 1600, 1530,1500 cm-1 Tömegspektrum (m/z): 421
59. példa g 4-fluor-l-[4-(metil-tio)-fenil]-bután-l,3-dion és 1,6 g 4-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid keverékét 10 ml ecetsavban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot (3 g) oszlopkromatográfíával, szilikagélen tisztítjuk: az eluálást kloroformmal végezzük. Olaj alakjában 1,3 g 3-(fluor-metil)-l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazolt kapunk az első eluátumból.
IR (film): 1600, 1510 cm-1
NMR (CDC13, delta): 2,44 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,49 (lH,s), 6,8-7,3 (8H, m)
Tömegspektrum (m/z): 332 (M+)
A második eluátumból olaj alakjában 0,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-3-pirazolil-metil-acetátot kapunk.
IR(film): 1740, 1600, 1515 cm1
NMR (CDC13) delta): 2,11 (3H, s), 2,44 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,8-7,3 (8H, m)
60. példa
0,48 g acetil-kloridot 10 ml etil-acetátban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy jéggel hűtött oldathoz, amely 1,6 g l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)fenil]-3-(amino-metil)-pirazolt és 1 g trietil-amint tartalmaz 50 ml etil-acetátban. Az elegyet 1 órán át 5 ’Con kevertetjük, egymás után híg sósavval, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. 2,5 g ilyen maradékot, amely N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-tio)-fenil]-pirazol-3-il-metil/-acetamidot tartalmaz, és 2,8 g m-klórperbenzoesavat 50 ml diklór-metánban egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, és vákuumban betöményítjük. A 2,1 g tömegű maradék porhoz, amely N-/l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol3-il-metil/-acetamidot tartalmaz, 40 ml etanolt és 15 ml cc. sósavat adunk.
Az elegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk,
HU 208 .122 Β szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot (1,4 g) 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk; az eluálást 10 : 1 kloroform : metanol eleggyel végezzük. 1,0 g kristályos l-(4-fluor-fenil)-5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-(amino-metil-pirazolt kapunk.
Op.: 150-152°C
IR (nujol): 3380, 3300,1600, 1510 cmNMR (CDC13, delta): 1,85 (2H, s), 3,07 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,57 (1H, s), 7,0-7,5 (6H, m), 7,87 (2H, d,
J = 8 Hz)
Tömegspektrum (m/z): 345 (M+)
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, aholR1 adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;R2 hidrogénatom, egy vagy két halogénatommal, egy amino-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált metilcsoport; adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; 1-6 szénatornos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, cianocsoport; halogénatom; 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatoinos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egy fenil-, hidroxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy monokarboxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; pirrolidino- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport; vagy tetrazol-5-il-csoport; ésR3 egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l— 6 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; vagyR1 adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, monovagy di-(l — 6 szénaíomos)-alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1—6 szénatomos alkil-(l— 6 szénatomos alkanoil)-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;R2 karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport, ésR3 egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos a5knnoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy li—6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szaffinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal monoszubsztituált tienilcsoport, vagyR1 egy vagy két 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfmil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l-6 szénatomos alkanoil)-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;R2 karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy trihalogén-metilcsoport; ésR3 egy, két, vagy három 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal, halogénatommal, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-(l— 6 szénatomos alkanoil)-amino-, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, hidroxi- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy adott esetben egy 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport azzal jellemezve, hogya) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti -, vagyb) az (Ic) és/vagy (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ilb) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti -, vagyc) az (le) és/vagy (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (IIc) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk - e képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti -, vagy/ésd) az (Ih) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk ahol R1 és R2 jelentése a fentiR3 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált fenil- vagy tienilcsoport, ésHU 208 122 ΒRj 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenilvagy tienil-csoport vagy/ése) az (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ii) általános képletű vegyületet vagy sóját dezészterezési reakciónak vetjük alá, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, és R2 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy/ésf) az (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját valamely aminnal vagy formamiddal és egy alkálifémalkiláttal reagáltatunk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, ésRj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal egy fenil-, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy hidroxicsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, vagy pirrolidino- vagy N-(l-6 szénatomos alkil)-piperazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport, vagy/ésg) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját dehidrálunk ahol R1 és R3 jelentése a fenti, vagyh) az (Io) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (In) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk ahol R1 és R3 jelentése a fentiRj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, ésRj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált amino-metilcsoport, vagyi) az (Ip) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ij) általános képletű vegyületet vagy annak a karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti ésR4 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy/ésj) az (Iq) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ip) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R3 és R4 jelentése a fenti, vagyk) az (ír) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (Via) általános képletű vegyületet vagy sóját egy nitritvegyülettel reagáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti, és Rj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, mono- vagy di-( 1—6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport, vagy/ésl) az (It) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Is) általános képletű vegyületet vagy sóját oxidálunk, aholR2 és R3 jelentése a fenti,Rj 1-6 szénatomos alkiltiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ésRj. 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagym) az (ív) általános képletű vegyületek és sóik előllítására valamely (Iu) általános képletű vegyületet vagy sóját redukálunk, ahol R2 és R3 jelentése a fentiRj nitro-fenilcsoport, ésRj amino-fenilcsoport, vagyn) az (Iw) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (V Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R3 jelentése a fenti,Rj adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-, nitro-, 1-6 szénatomos alkanoilamino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-(l-6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport; ésRj 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport, vagy/éso) az (Iy) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilezünk ahol R2 és R3 jelentése a fentiRj amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ésR}, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/ésp) az (1-2) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-1) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R1 és R2 jelentése a fenti,R3 amino-fenilcsoport, ésRj 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/ésq) az (1-4) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-3) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezünk ahol R2 és R3 jelentése a fentiR· amino-fenilcsoport, ésR- 1-6 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/ésr) az (1-6) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-5) általános képletű vegyületet vagy sóját alkilezünk, ahol R1 és R2 jelentése a fentiR3 amino- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ésR3 1-6 szénatomos alkil-aminocsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkil-(l—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/éss) az (1-8) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (1-7) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezünk, ahol R2 és R3 jelentése a fentiRj 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil(l—6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ésRj amino- vagy mono-(l-6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/ésHU 208 122 Bt) az (1-10) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-9) általános képletű vegyületet vagy sóját dezacilezünk, ahol R1 és R2 jelentése a fentiR3 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil(1-6 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy/ésu) az (1-11) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (lm) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely aziddal reagáltatunk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, vagyv) az (1-12) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely nitrittel reagáltatunk, majd a kapott terméket réz(I)halogeniddel reagáltatjuk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, ésX halogénatom, vagy/ésw) az (lm) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-12) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely réz(I)cianiddal reagáltatjuk, ahol R1 és R3 jelentése a fenti vagyx) az (1-12) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (1-13) általános képletű vegyületet vagy sóját halogénnel reagáltatunk, ahol R1, R3 és X jelentése a fenti, vagyy) az (la) és/vagy (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, ésR6 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, vagy/ész) R1 jelentésében hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek vagy sóik előállítására egy R' jelentésében 1-6 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületet vagy sóját hidrolizálunk, vagy/és aa) R1 jelentésében 1-6 szénatomos alkil-szulfoniloxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületek vagy sóik előállítására egy R1 jelentésében hidroxi-fenil-csoport tartalmazó vegyületet vagy sóját acileziink, vagy/és ab) R1 jelentésében 1-6 szénatomos alkil-szulfinil vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek vagy sóik előállítására egy R2 jelentésében 1-6 szénatomos alkiltio-csoportot tartalmazó vegyületet vagy sóját oxidáljuk.(Elsőbbsége: 1990. 09. 19.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti a)-k) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, aholR1 adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált fenilcsoportR2 hidrogénatom, egy, két vagy három halogénatommal vagy mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)aminocsoporttal szubsztituált metilcsoport; karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport vagy cianocsoport, ésR3 egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltioés/vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989. 09. 22.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti a)-o) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, aholR1 adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, hidroxi-, Ιό szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos)-alkil-aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy piridilcsoport;R2 hidrogénatom, egy vagy két halogénatommal, egy mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált metilcsoport; karboxicsoport; 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport; adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport; adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport; cianocsoport; 1-6 szénatomos alkanoil-aminocsoport; Ιό szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoport; vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport; ésR3 egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkilszulfonilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;azzal a feltétellel, hogyi) ha R1 adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, akkor R2 jelentése 1-6 szénatomos alkanoil-amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-aminovagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoport, vagy R3 egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkilszulfinilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és ii) ha R2 karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, vagy egy vagy két, halogénatommal szubsztituált metilcsoport, R3 jelentése egy, két vagy három 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil- és/vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1990. 04. 12.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, aholR1 egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport,R2 cianocsoport, ésR3 jelentése 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1990. 04. 12.)HU 208 122 B
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 1 -(4-fluor-fenil)5-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1989. 09. 22.)
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás 1 -(4-fluor-fenil)5-[4-(metil-szulfinil)-fenil]-pirazol-3-karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1990.04.12.)
- 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet - amelynek (I) általános képletében R1, R2 és R3 az 1. igénypontban5 megadott - vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy hígítószerrel együtt szokásos dózisformává alakítunk.(Elsőbbsége: 1990. 09. 19.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898921466A GB8921466D0 (en) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB909008399A GB9008399D0 (en) | 1990-04-12 | 1990-04-12 | Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905970D0 HU905970D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT57733A HUT57733A (en) | 1991-12-30 |
| HU208122B true HU208122B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=26295958
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905970A HU208122B (en) | 1989-09-22 | 1990-09-19 | Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00344P HU211532A9 (en) | 1989-09-22 | 1995-06-22 | Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00344P HU211532A9 (en) | 1989-09-22 | 1995-06-22 | Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5134142A (hu) |
| EP (1) | EP0418845B1 (hu) |
| JP (1) | JP2586713B2 (hu) |
| KR (1) | KR0182798B1 (hu) |
| CN (1) | CN1046506C (hu) |
| AT (1) | ATE126216T1 (hu) |
| AU (1) | AU637142B2 (hu) |
| CA (1) | CA2025599C (hu) |
| DE (1) | DE69021472T2 (hu) |
| DK (1) | DK0418845T3 (hu) |
| ES (1) | ES2088933T3 (hu) |
| FI (1) | FI102535B (hu) |
| GR (1) | GR3017100T3 (hu) |
| HU (2) | HU208122B (hu) |
| IE (1) | IE68857B1 (hu) |
| IL (1) | IL95675A (hu) |
| NO (1) | NO301006B1 (hu) |
| PH (1) | PH27357A (hu) |
| PT (1) | PT95389B (hu) |
| RU (2) | RU2021990C1 (hu) |
Families Citing this family (210)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU616564B2 (en) * | 1988-09-29 | 1991-10-31 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof |
| DE4039733A1 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-17 | Basf Ag | Substituierte 5-aminopyrazole |
| NO179282C (no) * | 1991-01-18 | 1996-09-11 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter |
| AU1988692A (en) * | 1991-04-24 | 1992-12-21 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrazoles, pyrazolines and tetrahydropyridazines |
| FR2682379B1 (fr) * | 1991-10-09 | 1994-02-11 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux phenylpyrazoles fongicides. |
| US5550147A (en) * | 1992-02-05 | 1996-08-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| IL104311A (en) * | 1992-02-05 | 1997-07-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2690440B1 (fr) * | 1992-04-27 | 1995-05-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Arylpyrazoles fongicides. |
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| US6492413B2 (en) | 1993-01-15 | 2002-12-10 | G.D. Searle & Co. | 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| GB9420616D0 (en) * | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Merck Sharp & Dohme | Method, compositions and use |
| US5380738A (en) * | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
| US5840746A (en) * | 1993-06-24 | 1998-11-24 | Merck Frosst Canada, Inc. | Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5387602A (en) * | 1993-08-30 | 1995-02-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1.5-diphenyl-3-(N-hydroxycarbamoyloxyalkyl)pyrazoles |
| FR2711140B1 (fr) * | 1993-10-12 | 1996-01-05 | Sanofi Sa | 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US6492411B1 (en) | 1993-11-30 | 2002-12-10 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| US5475018A (en) | 1993-11-30 | 1995-12-12 | G. D. Searle & Co. | 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation |
| US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
| US5434178A (en) | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
| US5401765A (en) * | 1993-11-30 | 1995-03-28 | G. D. Searle | 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders |
| NZ336428A (en) * | 1993-11-30 | 2005-02-25 | G | use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation |
| US6716991B1 (en) | 1993-11-30 | 2004-04-06 | G. D. Searle & Co. | Process for preparing a substituted pyrazolyl benzenesulfonamide for the treatment of inflammation |
| US5500439A (en) * | 1993-12-09 | 1996-03-19 | Alteon Inc. | Aminopyrazoles |
| US5486534A (en) * | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
| US5908852A (en) * | 1994-11-14 | 1999-06-01 | G. D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
| JP2636819B2 (ja) | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
| RU2169143C2 (ru) * | 1995-05-25 | 2001-06-20 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов |
| WO1996038418A1 (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6512121B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-01-28 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US6515014B2 (en) | 1995-06-02 | 2003-02-04 | G. D. Searle & Co. | Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5756529A (en) * | 1995-09-29 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies |
| GB9520584D0 (en) * | 1995-10-09 | 1995-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5908858A (en) * | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
| US6677364B2 (en) | 1998-04-20 | 2004-01-13 | G.D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
| IL130286A0 (en) * | 1996-12-23 | 2000-06-01 | Du Pont Pharm Co | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
| JPH10324639A (ja) | 1997-03-21 | 1998-12-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する感作ｔ細胞関与疾患の予防・治療剤 |
| US6979686B1 (en) | 2001-12-07 | 2005-12-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| EP0983260A2 (en) * | 1997-05-22 | 2000-03-08 | G.D. Searle & Co. | 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS |
| US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| AU7726898A (en) * | 1997-05-22 | 1998-12-11 | G.D. Searle & Co. | Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors |
| US6087496A (en) * | 1998-05-22 | 2000-07-11 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors |
| US5998424A (en) | 1997-06-19 | 1999-12-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group |
| WO1998057937A2 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-23 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group |
| AUPO941497A0 (en) * | 1997-09-24 | 1997-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compounds |
| AU750356B2 (en) * | 1997-09-24 | 2002-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,5-diphenylpyrazole derivatives |
| AU751139B2 (en) | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
| AUPP042397A0 (en) * | 1997-11-18 | 1997-12-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-arylpyrazole compounds |
| US6306891B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-10-23 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
| WO1999062520A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Merck & Co., Inc. | Hiv integrase inhibitors |
| US6262055B1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-07-17 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
| US6380249B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
| US6506747B1 (en) * | 1998-06-05 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents |
| US6294558B1 (en) | 1999-05-31 | 2001-09-25 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| TNSN99111A1 (fr) * | 1998-06-11 | 2005-11-10 | Pfizer | Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6727238B2 (en) | 1998-06-11 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| DE19831656A1 (de) * | 1998-07-15 | 2000-01-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen |
| DE69925918T2 (de) | 1998-07-27 | 2006-05-11 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen |
| GB9816358D0 (en) * | 1998-07-27 | 1998-09-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Enzyme inhibitors |
| USRE39708E1 (en) | 1998-08-07 | 2007-06-26 | Chiron Corporation | Estrogen receptor modulators |
| US6291190B1 (en) * | 1998-08-25 | 2001-09-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Molecular differences between species of the M. tuberculosis complex |
| US6191147B1 (en) * | 1998-12-24 | 2001-02-20 | Ppd Discovery, Inc. | Pyrazole compounds and uses thereof |
| CZ20012160A3 (cs) | 1998-12-25 | 2001-10-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Heteroaromatické deriváty s inhibiční aktivitou proti HIV integráze |
| DE19904397A1 (de) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Verwendung von Pyrazol-Carbonsäureamiden |
| CN1353605A (zh) * | 1999-03-26 | 2002-06-12 | 欧洲凯尔特股份有限公司 | 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用 |
| CA2379421A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Abbott Laboratories | Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as cox-2 inhibitors |
| ES2193921T3 (es) | 1999-12-03 | 2003-11-16 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos. |
| EP1104759B1 (en) | 1999-12-03 | 2003-10-22 | Pfizer Products Inc. | Heteroaryl phenyl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents |
| EP1104758B1 (en) | 1999-12-03 | 2003-07-23 | Pfizer Products Inc. | Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
| BR0016031A (pt) * | 1999-12-03 | 2002-07-23 | Pfizer Prod Inc | Derivados de heterociclo-alquilsulfonil pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos |
| US6569885B1 (en) * | 1999-12-23 | 2003-05-27 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| US6372752B1 (en) * | 2000-02-07 | 2002-04-16 | Genzyme Corporation | Inha inhibitors and methods of use thereof |
| AU3217501A (en) * | 2000-03-03 | 2001-09-12 | Pfizer Prod Inc | Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
| CZ303632B6 (cs) | 2000-03-24 | 2013-01-23 | Euro-Celtique S.A. | Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití |
| CA2433623A1 (en) * | 2001-01-02 | 2002-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor |
| US20030105144A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-06-05 | Ping Gao | Stabilized oral pharmaceutical composition |
| US6673818B2 (en) * | 2001-04-20 | 2004-01-06 | Pharmacia Corporation | Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation |
| CA2449544A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Cytovia, Inc. | Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs |
| EP1273582B1 (en) | 2001-07-05 | 2005-06-29 | Pfizer Products Inc. | Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazoles as anti-inflammatory/analgesic agents |
| US7076539B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Network connectivity establishment at user log-in |
| EP1438293A2 (en) * | 2001-09-19 | 2004-07-21 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolyl benzenesulfamide compounds for the treatment of inflammation |
| JP2005506983A (ja) * | 2001-09-19 | 2005-03-10 | ファルマシア・コーポレーション | 炎症の治療のための置換ピラゾリル化合物 |
| US7057049B2 (en) * | 2001-09-25 | 2006-06-06 | Pharmacia Corporation | Process for making substituted pyrazoles |
| US6897318B2 (en) | 2001-09-25 | 2005-05-24 | Pharmacia Corporation | Process for making substituted pyrazoles |
| GT200200183A (es) | 2001-09-28 | 2003-05-23 | Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol | |
| WO2003037336A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Pfizer Products Inc. | 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer |
| CA2468266A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors |
| ES2288597T3 (es) * | 2002-03-05 | 2008-01-16 | Syngenta Participations Ag | O-ciclopropil-carboxanilidas y su uso como fungicidas. |
| DE60329990D1 (de) * | 2002-03-08 | 2009-12-24 | Merck & Co Inc | Mitotische kinesin-hemmer |
| AR038967A1 (es) * | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina |
| US7329401B2 (en) * | 2002-04-15 | 2008-02-12 | The Regents Of The University Of California | Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods |
| MXPA04011654A (es) | 2002-05-24 | 2005-03-07 | Pharmacia Corp | Sintesis de diarilpirazoles. |
| KR20050010515A (ko) | 2002-06-14 | 2005-01-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 유사분열 키네신 억제제 |
| AU2003279622A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Nitromed, Inc. | Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2004016741A2 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors containing dimethyl-cyclobutane and methods of their synthesis and use |
| WO2004016592A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
| US6649638B1 (en) | 2002-08-14 | 2003-11-18 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
| CA2502511A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-29 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
| JP4419078B2 (ja) * | 2002-12-02 | 2010-02-24 | アステラス製薬株式会社 | ピラゾール誘導体 |
| US7247628B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CN100364531C (zh) * | 2002-12-18 | 2008-01-30 | 西托维亚公司 | 3,5－二取代－[1,2,4]－二唑及类似物和其用途 |
| US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| PL377848A1 (pl) * | 2003-02-07 | 2006-02-20 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pochodne pirazoli |
| CN100436445C (zh) * | 2003-02-07 | 2008-11-26 | 第一制药株式会社 | 吡唑衍生物 |
| US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7145012B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| EP1622876A1 (en) * | 2003-05-07 | 2006-02-08 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2005017190A2 (en) | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| JP2007502773A (ja) | 2003-08-15 | 2007-02-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害薬 |
| US20060079566A1 (en) * | 2003-10-03 | 2006-04-13 | Ching-Shih Chen | PDK-1/Akt signaling inhibitors |
| JP2007084437A (ja) * | 2003-12-26 | 2007-04-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | アミノアルキルピラゾール誘導体 |
| TW200526641A (en) * | 2003-12-26 | 2005-08-16 | Daiichi Seiyaku Co | Amidopyrazole derivatives |
| JP2008505094A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
| CA2571821A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of mitotic kinesin inhibitors |
| CA2571572A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| CA2571807A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| JPWO2006014005A1 (ja) * | 2004-08-06 | 2008-05-01 | 第一製薬株式会社 | ピラゾール誘導体 |
| CN101072769A (zh) * | 2004-08-06 | 2007-11-14 | 第一制药株式会社 | 抗血小板药及其制造方法 |
| WO2006110390A1 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| WO2006133926A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Carex Sa | Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators |
| ES2525217T3 (es) | 2005-06-27 | 2014-12-19 | Exelixis Patent Company Llc | Moduladores de LXR basados en imidazol |
| PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| EP1978964A4 (en) | 2006-01-24 | 2009-12-09 | Merck & Co Inc | JAK2 tyrosine kinase Inhibition |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| TW200813039A (en) | 2006-04-19 | 2008-03-16 | Novartis Ag | 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| CN101528740B (zh) * | 2006-09-29 | 2012-09-19 | 株式会社绿十字 | 作为大麻素cb1受体拮抗剂的杂芳基-吡唑衍生物 |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| PL2109608T3 (pl) | 2007-01-10 | 2011-08-31 | Msd Italia Srl | Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP) |
| US20100111858A1 (en) * | 2007-01-19 | 2010-05-06 | Howard Carol P | Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands |
| US20080207704A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-08-28 | The Green Cross Corporation | Heteroaryl-imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonists |
| WO2008106692A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| CA2684701A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Biolipox Ab | Pyrazoles useful in the treatment of inflammation |
| KR20100017866A (ko) | 2007-05-21 | 2010-02-16 | 노파르티스 아게 | Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법 |
| AU2008255284B9 (en) * | 2007-05-31 | 2013-01-24 | Syngenta Limited | Process for the production of pyrazoles |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US8039502B2 (en) | 2007-07-24 | 2011-10-18 | The Ohio State University Research Foundation | Anti-infective agents against intracellular pathogens |
| US7977358B2 (en) * | 2007-07-26 | 2011-07-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazol derivatives |
| US8263641B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-09-11 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| WO2009051772A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Duke University | Geranylgeranyl transferase inhibitors and methods of making and using the same |
| WO2009078498A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Green Cross Corporation | Biarylpyrazole 4-carboxamides as cannabinoid cb1 receptor ligands |
| US9029411B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-05-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiophenes and uses thereof |
| KR20100126467A (ko) | 2008-03-03 | 2010-12-01 | 타이거 파마테크 | 티로신 키나아제 억제제 |
| DE102008015032A1 (de) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung |
| DE102008015033A1 (de) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
| RU2531915C2 (ru) * | 2008-06-09 | 2014-10-27 | Людвиг-Максимилианс-Универзитет Мюнхен | Новые лекарственные средства для ингибирования агрегации белков, вовлеченных в заболевания, связанные с агрегацией белков, и нейродегенеративные заболевания |
| CA2727242A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazole derivatives useful as inhibitors of faah |
| CN102256969A (zh) | 2008-08-27 | 2011-11-23 | 钙医学公司 | 调节胞内钙的化合物 |
| DE102008062863A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102008062878A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung |
| US8796314B2 (en) | 2009-01-30 | 2014-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
| US9090601B2 (en) | 2009-01-30 | 2015-07-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole derivatives |
| CN102395585A (zh) | 2009-01-30 | 2012-03-28 | 米伦纽姆医药公司 | 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途 |
| US20120108823A1 (en) | 2009-04-22 | 2012-05-03 | The Ohio State University Research Foundation | Anti-francisella agents |
| DE102009036604A1 (de) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung |
| BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| ES2591004T3 (es) | 2010-04-27 | 2016-11-24 | Calcimedica, Inc. | Compuestos moduladores del calcio intracelular |
| US8754219B2 (en) | 2010-04-27 | 2014-06-17 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| CN103068980B (zh) | 2010-08-02 | 2017-04-05 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制 |
| JP2013533318A (ja) | 2010-08-11 | 2013-08-22 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ヘテロアリールおよびその使用 |
| US9062038B2 (en) | 2010-08-11 | 2015-06-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
| EA201390214A1 (ru) | 2010-08-11 | 2013-07-30 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Гетероарилы и их применение |
| SI2606134T1 (sl) | 2010-08-17 | 2019-08-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| CA2809830C (en) | 2010-08-27 | 2019-09-10 | Calcimedica, Inc. | Compounds comprising n-acyl-2-amino-1,3-thiazole for modulating intracellular calcium |
| US8580805B2 (en) * | 2010-08-31 | 2013-11-12 | Hubert Maehr | Pyrimidine carboxamide derivatives |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| KR20140091462A (ko) | 2010-10-13 | 2014-07-21 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 헤테로아릴 및 그의 용도 |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| IN2013MN02170A (hu) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP2773207B1 (en) | 2011-10-31 | 2018-03-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors |
| DE102011055815A1 (de) | 2011-11-29 | 2013-05-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
| EP2793879A4 (en) * | 2011-12-23 | 2015-07-01 | Millennium Pharm Inc | HETEROARYLE AND USES THEREOF |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| JP6151358B2 (ja) * | 2012-07-30 | 2017-06-21 | ザ オハイオ ステイト ユニバーシティ | 抗菌性プロテインキナーゼインヒビター |
| DE102012016908A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| CN103265537B (zh) * | 2013-05-14 | 2015-05-27 | 浙江医药高等专科学校 | 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途 |
| US20160166576A1 (en) | 2013-07-11 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4) |
| AU2014297912A1 (en) | 2013-07-31 | 2016-02-25 | Council Of Scientific & Industrial Research | Novel indazole compounds and a process for the preparation thereof |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015054283A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| KR101650476B1 (ko) * | 2015-02-06 | 2016-08-23 | 한국건설기술연구원 | 중공슬래브를 위한 중공체의 부력방지장치 |
| EP3268367B8 (en) | 2015-03-12 | 2022-11-16 | Merck Sharp & Dohme LLC | Carboxamide inhibitors of irak4 activity |
| EP3267996B1 (en) | 2015-03-12 | 2020-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity |
| US10040802B2 (en) | 2015-03-12 | 2018-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| AR112900A1 (es) * | 2017-09-13 | 2019-12-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Compuesto derivado de pirazol y uso de este |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| BR112022012032A2 (pt) | 2019-12-17 | 2022-09-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inibidores de prmt5 |
| CN112961109B (zh) * | 2021-01-27 | 2022-05-17 | 台州学院 | 一种1，4-双磺酰化的全取代吡唑类化合物及其制备和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146721A (en) * | 1969-09-12 | 1979-03-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrazol-4-acetic acid compounds |
| DE2536003C2 (de) * | 1975-08-08 | 1985-11-14 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Derivate |
| DE2906252A1 (de) * | 1979-02-19 | 1980-08-28 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1130808A (en) * | 1979-10-05 | 1982-08-31 | Ronald G. Micetich | 3-(or 5-) trifluoromethyl-1-aryl pyrazoles |
| JPS58177977A (ja) * | 1982-04-09 | 1983-10-18 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | ４−フエニルピラゾ−ル類 |
| DE3575130D1 (de) * | 1984-05-12 | 1990-02-08 | Fisons Plc | Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung. |
| JPS6140266A (ja) * | 1984-08-01 | 1986-02-26 | Morishita Seiyaku Kk | ピラゾ−ル誘導体 |
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| DE3775527D1 (de) * | 1986-10-22 | 1992-02-06 | Ciba Geigy Ag | 1,5-diphenylpyrazol-3-carbonsaeurederivate zum schuetzen von kulturpflanzen. |
| EP0272704A3 (en) * | 1986-12-26 | 1990-11-22 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Use of pyrazole derivatives in the treatment of immunity diseases and nephropathy |
| JPS6425763A (en) * | 1987-04-24 | 1989-01-27 | Mitsubishi Chem Ind | Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient |
| AU611437B2 (en) * | 1987-05-29 | 1991-06-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same |
| JPH089541B2 (ja) * | 1988-03-07 | 1996-01-31 | 三井東圧化学株式会社 | ピラゾール類を主成分とする脳浮腫抑制剤 |
-
1990
- 1990-09-11 PH PH41179A patent/PH27357A/en unknown
- 1990-09-13 IL IL9567590A patent/IL95675A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 US US07/582,358 patent/US5134142A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-18 CA CA002025599A patent/CA2025599C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-18 IE IE337990A patent/IE68857B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 DE DE69021472T patent/DE69021472T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-19 AT AT90117983T patent/ATE126216T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 FI FI904602A patent/FI102535B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 HU HU905970A patent/HU208122B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-19 DK DK90117983.8T patent/DK0418845T3/da active
- 1990-09-19 EP EP90117983A patent/EP0418845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-19 ES ES90117983T patent/ES2088933T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-20 JP JP2252319A patent/JP2586713B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 KR KR1019900015110A patent/KR0182798B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 NO NO904134A patent/NO301006B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 PT PT95389A patent/PT95389B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 RU SU4831230/04A patent/RU2021990C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 CN CN90107130A patent/CN1046506C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 AU AU63072/90A patent/AU637142B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-12-02 RU SU915010250A patent/RU2059622C1/ru active
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00344P patent/HU211532A9/hu unknown
- 1995-08-10 GR GR950402078T patent/GR3017100T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU208122B (en) | Process for producing pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| ES2393950T3 (es) | Inhibidores de la quinasa P38 con base en heterociclos de 5 miembros | |
| RU2142946C1 (ru) | Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
| EP1902034B1 (en) | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
| KR101715190B1 (ko) | 제약 화합물 | |
| US6005109A (en) | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| JP7446316B2 (ja) | 置換ピロリジンアミドｉｉｉ | |
| CA2234511A1 (en) | 1,3,5-trisubstituted pyrazoles for treatment of inflammation | |
| US5550147A (en) | Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US7923465B2 (en) | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
| CA2520281A1 (en) | Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa recept or complex | |
| WO1999025695A1 (en) | 5-arylpyrazole compounds | |
| US6103900A (en) | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity | |
| ES2369541T3 (es) | Inhibidores de quinasa p38 basados en heterociclos de 5 miembros. | |
| BRPI0613309A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método para a fabricação de uma composição farmacêutica, método para evitar, melhorar ou tratar uma doença, distúrbio ou sìndrome mediada por receptor de canabinóide, agonista seletivo de cb2, uso de um composto e processo para preparar um composto |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |