KR20050010515A - 유사분열 키네신 억제제 - Google Patents

유사분열 키네신 억제제 Download PDF

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하트만조지디
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Abstract

본 발명은 세포 증식 질환을 치료하고, KSP 키네신 활성과 연관된 장애를 치료하고 KSP 키네신을 억제하는데 유용한 디하이드로피롤 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 당해 화합물을 포함하는 조성물 및 이들을 사용하여 포유동물의 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

유사분열 키네신 억제제{Mitotic kinesin inhibitors}
본 발명은 유사분열 키네신, 특히, 유사분열 키네신인 KSP의 억제제이고 세포 증식 질환, 예를 들어, 암, 과다형성증, 재발협착증, 심장 비대증, 면역 장애 및 염증을 치료하는데 유용한 디하이드로피롤 유도체에 관한 것이다.
암을 치료하는데 사용되는 치료제중에서 탁산 및 빈카 알칼로이드가 있다. 탁산 및 빈카 알칼로이드는 다양한 세포 구조에 존재하는 미세관에 작용한다. 미세관은 유사분열 방추사의 주요 구조적 성분이다. 유사분열 방추사는 복제된 게놈 복제물을 세포 분열에 의한 2개의 딸 세포로 분배하는데 관여한다. 당해 약물에 의한 유사분열 방추사의 붕괴는 암 세포 분열을 억제하고 암 세포 사멸을 유도하는 것으로 추정된다. 그러나 미세관은 신경 전달에서 세포내 수송을 위한 관을 포함하는 다양한 유형의 세포 구조를 형성한다. 이들 제제는 유사분열 방추사를 특정 표적물로 하지 않기때문에 이의 용도를 제한하는 부작용을 갖는다.
암을 치료하는데 사용되는 제제의 특이성 개선은 당해 제제의 투여와 관련된 부작용이 감소될 수 있는 치료학적 이득이 실현될 수 있기 때문에 상당히 흥미롭다. 통상적으로, 암의 치료에서 급격한 개선은 신규 기작을 통해 작용하는 치료제를 동정하는 것과 연관되어 있다. 이러한 예는 탁산 뿐만아니라 캄프토테신 계열의 토포이소머라제 I 억제제를 포함한다. 이들 2개의 전망으로부터 유사분열 키네신은 신규 항암제를 위해 흥미로운 표적물이다.
유사분열 키네신은 유사분열 방추사의 어셈블리 및 기능에 필수적인 효소이지만 예를 들어, 신경 전달에서 일반적으로 기타 미세관 구조의 일부가 아니다. 유사분열 키네신은 유사분열 모든 단계에서 필수적인 역할을 수행한다. 이들 효소는 aPT를 가수분해시켜 방출되는 에너지를, 미세관을 따라 세포 적하물의 특정 방향으로의 이동을 구동시키는 기계적 에너지로 전환시키는 "분자 모터"이다. 당해 작업을 위해 충분한 촉매 도메인은 대략 340개의 아미노산으로 이루어진 컴팩트 구조이다. 유사분열동안에, 키네신은 유사분열 방추사인 양극 구조로 미세관을 구성한다. 키네신은 방추사 미세관을 따라 염색체의 이동을 매개할 뿐만아니라 유사분열의 특정 단계와 관련된 유사분열 방추사에서의 구조적 변화를 매개한다. 유사분열 키네신 기능의 실험적 방해는 유사분열 방추사의 기형 또는 기능부전을 유도하여 흔히 세포 주기를 정지시키고 세포를 사멸시킨다.
동정된 유사분열 키네신중에는 KSP가 있다. KSP는 진화적으로 역평행 병렬의 동종 이량체로 이루어진 양극 동종사량체를 형성하는 플러스 말단 지시된 미세관 모터의 보존된 키네신 아계열에 속한다. 유사분열동안에, KSP는 유사분열 방추사의 미세관과 연합한다. KSP에 대해 유도된 항체의 사람 세포로의 미세주입은 전중기동안에 극방추사(spindle pole)의 분리를 방해하여 단극 방추사를 생성시키고 유사분열을 정지시키며 프로그램된 세포 사멸을 유도한다. 기타 사람외 유기체에서 KSP 및 관련 키네신은 역평형 병렬 미세관을 다발로 만들고 이들이 서로에 대해 이동하도록 함에 따라서 2개의 극방추사를 강제로 격리시킨다. KSP는 또한 후기 B에서 방추사 신장을 매개하고 극방추사에 미소관을 집중시킨다.
사람 KSP(또한 HsEg5로서 명명됨)은 문헌[참조: Blangy, et al., Cell, 83: 1159-69 (1995); Whitehead, et aL., arthritis Rheum. , 39: 1635-42 (1996); Galgio et al. , J. Cell Biol. , 135: 339-414 (1996); Blangy, et al. , J Biol. Chem., 272: 19418-24 (1997); Blangy, et aL., Cell Motil Cytoskeleton, 40: 174-82 (1998); Whitehead and Rattner, J. Cell Sci. , 111: 2551-61 (1998); Kaiser, et al. , JBC 274: 18925-31 (1999); GenBank 승인 번호: X85137, NM004523 and U37426]에 기재되어 있고 KSP 유전자 (TRIP5)의 단편은 문헌 [참조: Lee, et al., Mol Endocrinol. , 9: 243-54 (1995); GenBank 승인 번호 L40372]에 기재되어 있다. 제노푸스 KSP 동족체(Eg5) 뿐만아니라 초파리 K-LP61 F/KRP 130이 보고되었다.
특정 퀴나졸리논은 최근에 KSP의 억제제인 것으로서 보고되었다[문헌참조: PCT 공개공보 제WO 01/30768호, 2001년 5월 3일].
유사분열 키네신은 신규 유사분열 화학치료제의 발견 및 개발을 위해 흥미로운 표적이다. 따라서, 본 발명의 목적은 유사분열 키네신인 KSP의 억제에 유용한 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 세포 증식 질환, KSP 키네신 활성과 연관된 장애를 치료하고 KSP키네신을 억제하는데 유용한 디하이드로피롤 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물이다:
본 발명의 화합물은 유사분열 키네신의 억제에 유용하고 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체이다.
화학식 I
상기식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 O 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0 또는 1이고,
r은 0 또는 1이고,
s는 0 또는 1이고,
u는 2, 3, 4 또는 5이고,
점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
R1은,
1) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C1-C10알킬,
2) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)아릴,
3) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알케닐,
4) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알키닐,
5) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C3-C8사이클로알킬,
6) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)헤테로사이클릴,
7) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)NRCRC',
8) (C1-C6-알킬렌)nSO2NRCRC',
9) (C1-C6-알킬렌)nSO2C1-C10알킬,
10) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알케닐,
11) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알키닐,
12) (C1-C6-알킬렌)nSO2-아릴,
13) (C1-C6-알킬렌)nSO2-헤테로사이클릴,
14) (C1-C6-알킬렌)nSO2-C3-C8사이클로알킬,
15) (C1-C6-알킬렌)nP(=O)RdRd',
16) 아릴,
17) 헤테로사이클릴 및
18) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R2및 R6은 독립적으로,
1) 아릴,
2) C1-C6아르알킬,
3) C3-C8사이클로알킬 및
4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3, R4, R5, R7, R8및 R9는 독립적으로,
1) H,
2) C1-C10알킬,
3) 아릴,
4) C2-C10알케닐,
5) C2-C10알키닐,
6) C1-C6퍼플루오로알킬,
7) C1-C6아르알킬,
8) C3-C8사이클로알킬 및
9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
동일한 탄소 원자에 결합된 R4및 R5, 또는 R8및 R9는 서로 조합하여 -(CH2)u-(여기서, 탄소 원자들중 하나는 임의로 O, S(O)m, -N(Ra)C(O)-, -N(Rb)- 및 -N(CORa)-로부터 선택되는 잔기에 의해 치환된다)를 형성하고,
R10은 독립적으로,
1) (C=O)aObC1-C10알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10알케닐,
4) C2-C10알키닐,
5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR12R13,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR12R13,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R12R13또는
17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R11은,
1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa,
4) 옥소,
5) OH,
6) 할로,
7) CN,
8) (C=O)rOs(C2-C10)알케닐,
9) (C=O)rOs(C2-C10)알키닐,
10) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
13) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
14) C(O)Ra,
15) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
16) C(O)H,
17) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
18) C(O)N(Rb)2,
19) S(O)mRa및
20) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
R12및 R13은 독립적으로,
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10알킬,
3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)Ob아릴,
5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
6) C1-C10알킬,
7) 아릴,
8) C2-C10알케닐,
9) C2-C10알키닐,
10) 헤테로사이클릴,
11) C3-C8사이클로알킬,
12) SO2Ra및
13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환에 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R14는 독립적으로,
1) (C=O)aObC1-C10알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10알케닐,
4) C2-C10알키닐,
5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR12R13,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR12R13,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R12R13및
17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로, R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
Ra는 R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, (C1-C6)알킬, (C3-C6) 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
Rb는 R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
Rc및 Rc'는 독립적으로 H, 임의로 R10으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
X는 O, NRe및 S로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성질체이다.
화학식 I
상기식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 O 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0 또는 1이고,
r은 0 또는 1이고,
s는 0 또는 1이고,
u는 2, 3, 4 또는 5이고,
점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
R1은,
1) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C1-C10알킬,
2) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)아릴,
3) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알케닐,
4) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알키닐,
5) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C3-C8사이클로알킬,
6) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)헤테로사이클릴,
7) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)NRCRC',
8) (C1-C6-알킬렌)nSO2NRCRC',
9) (C1-C6-알킬렌)nSO2C1-C10알킬,
10) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알케닐,
11) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알키닐,
12) (C1-C6-알킬렌)nSO2-아릴,
13) (C1-C6-알킬렌)nSO2-헤테로사이클릴,
14) (C1-C6-알킬렌)nSO2-C3-C8사이클로알킬,
15) (C1-C6-알킬렌)nP(=O)RdRd',
16) 아릴,
17) 헤테로사이클릴 및
18) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐,사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R2및 R6은 독립적으로,
1) 아릴,
2) C1-C6아르알킬,
3) C3-C8사이클로알킬 및
4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3, R4, R5, R7, R8및 R9는 독립적으로,
1) H,
2) C1-C10알킬,
3) 아릴,
4) C2-C10알케닐,
5) C2-C10알키닐,
6) C1-C6퍼플루오로알킬,
7) C1-C6아르알킬,
8) C3-C8사이클로알킬 및
9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
동일한 탄소 원자에 결합된 R4및 R5, 또는 R8및 R9는 서로 조합하여 -(CH2)u-(여기서, 탄소 원자들중 하나는 임의로 O, S(O)m, -N(Ra)C(O)-, -N(Rb)- 및 -N(CORa)-로부터 선택되는 잔기에 의해 치환된다)를 형성하고,
R10은 독립적으로,
1) (C=O)aObC1-C10알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10알케닐,
4) C2-C10알키닐,
5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR12R13,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR12R13,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R12R13및
17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R11은,
1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa,
4) 옥소,
5) OH,
6) 할로,
7) CN,
8) (C=O)rOs(C2-C10)알케닐,
9) (C=O)rOs(C2-C10)알키닐,
10) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
13) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
14) C(O)Ra,
15) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
16) C(O)H,
17) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
18) C(O)N(Rb)2,
19) S(O)mRa및
20) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
R12및 R13은 독립적으로,
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10알킬,
3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)Ob아릴,
5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
6) C1-C10알킬,
7) 아릴,
8) C2-C10알케닐,
9) C2-C10알키닐,
10) 헤테로사이클릴,
11) C3-C8사이클로알킬,
12) SO2Ra및
13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
Rc및 Rc'는 R10로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로 부터 선택되고,
Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
X는 O, NRe및 S로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 당해 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성질체이다.
화학식 I
상기식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 O 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 0 또는 1이고,
r은 0 또는 1이고,
s는 0 또는 1이고,
u는 2, 3, 4 또는 5이고,
점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
R1은,
1) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C1-C10알킬,
2) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)아릴,
3) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알케닐,
4) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알키닐,
5) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C3-C8사이클로알킬,
6) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)헤테로사이클릴,
7) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)NRCRC',
8) (C1-C6-알킬렌)nSO2NRCRC',
9) (C1-C6-알킬렌)nSO2C1-C10알킬,
10) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알케닐,
11) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알키닐,
12) (C1-C6-알킬렌)nSO2-아릴,
13) (C1-C6-알킬렌)nSO2-헤테로사이클릴,
14) (C1-C6-알킬렌)nSO2-C3-C8사이클로알킬,
15) (C1-C6-알킬렌)nP(=O)RdRd',
16) 아릴,
17) 헤테로사이클릴 및
18) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R2및 R6은 독립적으로,
1) 아릴,
2) C1-C6아르알킬,
3) C3-C8사이클로알킬 및
4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3, R4, R5, R7, R8및 R9는 독립적으로,
1) H,
2) C1-C10알킬,
3) 아릴,
4) C2-C10알케닐,
5) C2-C10알키닐,
6) C1-C6퍼플루오로알킬,
7) C1-C6아르알킬,
8) C3-C8사이클로알킬 및
9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
동일한 탄소 원자에 결합된 R4및 R5, 또는 R8및 R9는 서로 조합하여 -(CH2)u-(여기서, 탄소 원자들중 하나는 임의로 O, S(O)m, -N(Ra)C(O)-, -N(Rb)- 및 -N(CORa)-로부터 선택되는 잔기에 의해 치환된다)를 형성하고,
R10은 독립적으로,
1) (C=O)aObC1-C10알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10알케닐,
4) C2-C10알키닐,
5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR12R13,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR12R13,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R12R13및
17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R11은,
1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa,
4) 옥소,
5) OH,
6) 할로,
7) CN,
8) (C=O)rOs(C2-C10)알케닐,
9) (C=O)rOs(C2-C10)알키닐,
10) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
13) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
14) C(O)Ra,
15) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
16) C(O)H,
17) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
18) C(O)N(Rb)2,
19) S(O)mRa및
20) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
R12및 R13은 독립적으로,
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10알킬,
3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)Ob아릴,
5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
6) C1-C10알킬,
7) 아릴,
8) C2-C10알케닐,
9) C2-C10알키닐,
10) 헤테로사이클릴,
11) C3-C8사이클로알킬,
12) SO2Ra및
13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
Rc및 Rc'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고
X는 O, NRe및 S로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체이다.
상기식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 O 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
r은 0 또는 1이고,
s는 0 또는 1이고,
점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
R1은,
1) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)C1-C10알킬,
2) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)아릴,
3) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)C2-C10알케닐,
4) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)C2-C10알키닐,
5) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)C3-C8사이클로알킬,
6) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)헤테로사이클릴,
7) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)NRCRC',
8) (C1-C6-알킬렌)nSO2NRCRC',
9) (C1-C6-알킬렌)nSO2C1-C10알킬,
10) (C1-C6-알킬렌)nSO2-아릴,
11) (C1-C6-알킬렌)nSO2-헤테로사이클릴,
12) (C1-C6-알킬렌)nSO2-C3-C8사이클로알킬,
13) (C1-C6-알킬렌)nP(=O)RdRd',
14) 아릴,
15) 헤테로사이클릴 및
16) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐,사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R2및 R6은 독립적으로,
1) 아릴,
2) C1-C6아르알킬,
3) C3-C8사이클로알킬 및
4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3, R4및 R8는 독립적으로,
1) H,
2) C1-C10알킬,
3) 아릴,
4) C2-C10알케닐,
5) C2-C10알키닐,
6) C1-C6퍼플루오로알킬,
7) C1-C6아르알킬,
8) C3-C8사이클로알킬 및
9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R10은 독립적으로,
1) (C=O)aObC1-C10알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10알케닐,
4) C2-C10알키닐,
5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR12R13,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR12R13,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R12R13및
17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R11은,
1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) 옥소,
4) OH,
5) 할로,
6) CN,
7) (C2-C10)알케닐,
8) (C2-C10)알키닐,
9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
13) C(O)Ra,
14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
15) C(O)H,
16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
17) C(O)N(Rb)2,
18) S(O)mRa및
19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
R12및 R13은 독립적으로,
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10알킬,
3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)Ob아릴,
5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
6) C1-C10알킬,
7) 아릴,
8) C2-C10알케닐,
9) C2-C10알키닐,
10) 헤테로사이클릴,
11) C3-C8사이클로알킬,
12) SO2Ra및
13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나,
R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
Rc및 Rc'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체이다.
상기식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 O 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
r은 0 또는 1이고,
s는 0 또는 1이고,
점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
R1은,
1) (C=O)C1-C10알킬,
2) (C=O)아릴,
3) (C=O)C2-C10알케닐,
4) (C=O)C2-C10알키닐,
5) (C=O)C3-C8사이클로알킬,
6) (C=O)헤테로사이클릴,
7) (C=O)NRCRC',
8) SO2NRCRC',
9) SO2C1-C10알킬,
10) SO2-아릴,
11) SO2-헤테로사이클릴,
12) SO2-C3-C8사이클로알킬 및
13) P(=O)RdRd'로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R2는,
1) 아릴,
2) C1-C6아르알킬,
3) C3-C8사이클로알킬 및
4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3, R4및 R8는 독립적으로,
1) H,
2) C1-C10알킬,
3) 아릴,
4) C2-C10알케닐,
5) C2-C10알키닐,
6) C1-C6퍼플루오로알킬,
7) C1-C6아르알킬,
8) C3-C8사이클로알킬 및
9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R10은 독립적으로,
1) (C=O)aObC1-C10알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10알케닐,
4) C2-C10알키닐,
5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR12R13,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR12R13,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R12R13및
17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R10'는 할로겐이고,
R11은,
1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) 옥소,
4) OH,
5) 할로,
6) CN,
7) (C2-C10)알케닐,
8) (C2-C10)알키닐,
9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
13) C(O)Ra,
14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
15) C(O)H,
16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
17) C(O)N(Rb)2,
18) S(O)mRa및
19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
R12및 R13은 독립적으로,
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10알킬,
3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)Ob아릴,
5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
6) C1-C10알킬,
7) 아릴,
8) C2-C10알케닐,
9) C2-C10알키닐,
10) 헤테로사이클릴,
11) C3-C8사이클로알킬,
12) SO2Ra및
13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나,
R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
Rc및 Rc'는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체이다.
상기식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 O 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
r은 0 또는 1이고,
s는 0 또는 1이고,
R1은,
1) (C=O)C1-C10알킬,
2) (C=O)아릴,
3) (C=O)C3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)헤테로사이클릴,
5) (C=O)NRCRC',
6) (C=S)NRCRC',
7) SO2NRcRc',
8)SO2C1-C10알킬,
9) SO2-아릴 및
10) SO2-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
R2는,
1) 아릴,
2) C1-C6아르알킬,
3) C3-C8사이클로알킬 및
4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3, R4및 R8은 독립적으로,
1) H,
2) C1-C10알킬 및
3) C1-C6퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R6은,
1) 아릴,
2) C1-C6아르알킬,
3) C3-C8사이클로알킬 및
4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R10은 독립적으로,
1) (C=O)aObC1-C10알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10알케닐,
4) C2-C10알키닐,
5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR12R13,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR12R13,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R12R13및
17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R11은,
1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) 옥소,
4) OH,
5) 할로,
6) CN,
7) (C2-C10)알케닐,
8) (C2-C10)알키닐,
9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
13) C(O)Ra,
14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
15) C(O)H,
16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
17) C(O)N(Rb)2,
18) S(O)mRa및
19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
R12및 R13은 독립적으로,
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10알킬,
3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)Ob아릴,
5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
6) C1-C10알킬,
7) 아릴,
8) C2-C10알케닐,
9) C2-C10알키닐,
10) 헤테로사이클릴,
11) C3-C8사이클로알킬,
12) SO2Ra및
13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나,
R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Ra는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
Rb는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
Rc및 Rc'는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태는,
R1이,
1) (C=O)NRcRc',
2) SO2NRcRc'및
3) SO2C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬은 임의로 R10으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R2가,
1) 아릴 및
2) 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴 및 헤테로아릴은 임의로R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3, R4및 R8이 독립적으로,
1) H 및
2) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로부터 치환되고,
R6이,
1) 아릴 및
2) 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R10, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc및 Rc'가 바로 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체이다.
상기 화학식 IV의 화합물의 또 다른 양태에서, R2및 R6은 독립적으로, 임의로, R10으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는 페닐 또는 피리딜로부터 선택된다.
또 다른 양태는 R2가 임의로 R10으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 상기된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체이다.
상기식에서,
a는 0 또는 1이고,
b는 O 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
r은 0 또는 1이고,
s는 0 또는 1이고,
R1은,
1) (C=O)C1-C10알킬,
2) (C=O)아릴,
3) (C=O)C3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)헤테로사이클릴,
5) (C=O)NRCRC',
6) (C=S)NRCRC',
7) SO2NRcRc',
8) SO2C1-C10알킬,
9) SO2-아릴 및
10) SO2-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R2는,
1) 아릴,
2) C1-C6아르알킬,
3) C3-C8사이클로알킬 및
4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R3, R4및 R8은 독립적으로,
1) H,
2) C1-C10알킬 및
3) C1-C6퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
R10은 독립적으로,
1) (C=O)aObC1-C10알킬,
2) (C=O)aOb아릴,
3) C2-C10알케닐,
4) C2-C10알키닐,
5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
6) CO2H,
7) 할로,
8) CN,
9) OH,
10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
11) Oa(C=O)bNR12R13,
12) S(O)mRa,
13) S(O)2NR12R13,
14) 옥소,
15) CHO,
16) (N=O)R12R13및
17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
R10'는 할로겐이고,
R11은,
1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
3) 옥소,
4) OH,
5) 할로,
6) CN,
7) (C2-C10)알케닐,
8) (C2-C10)알키닐,
9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
13) C(O)Ra,
14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
15) C(O)H,
16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
17) C(O)N(Rb)2,
18) S(O)mRa및
19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
R12및 R13은 독립적으로,
1) H,
2) (C=O)ObC1-C10알킬,
3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
4) (C=O)Ob아릴,
5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
6) C1-C10알킬,
7) 아릴,
8) C2-C10알케닐,
9) C2-C10알키닐,
10) 헤테로사이클릴,
11) C3-C8사이클로알킬,
12) SO2Ra및
13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나,
R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
Rb는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra로부터 선택되고,
Rc및 Rc'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 예는 하기의 화합물을 포함한다:
4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(+)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(-)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}모르폴린;
4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}모르폴린;
N,N-디메틸-2,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
2-(3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
2-(3-브로모페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
2-(3-아미노페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-메틸페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(에틸설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(프로필설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(이소프로필설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(이소프로필설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-(이소프로필설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐} 에탄아민;
2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}-N,N-디메틸에탄아민;
1-아세틸-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-피발로일-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-이소부티릴-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
1-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
4-(2-플루오로-5-이소시아노페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(트리플루오로아세틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-1-(트리플루오로아세틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
(1R)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-L-프롤릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-D-프롤릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(4R)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,3-티아졸리딘;
메틸 (3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부타노에이트;
(4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜탄아미드;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-(메틸티오)프로필아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-(메틸설포닐)프로필아민;
(2S)-2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 피페리딘;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 펜틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(티엔-2-일메틸)에틸아민;
4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일아민;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 프로필아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-페닐에탄아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-페닐에탄아민;
(4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜탄아미드;
3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-아민;
(1S,2S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 부틸아민;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로프로판아민;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-옥소프로판-2-아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)에틸아민;
(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(4-요오도벤질)-2-옥소에틸아민;
(1S)-1-벤질-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
4-{(2S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로필}페놀;
(3S)-3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-페닐프로필아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-메틸부틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)에틸아민;
1-[(2S)-아제티딘-2-일카보닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부탄아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일카보닐]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2-메틸아제티딘-2-일)카보닐]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
메틸 (4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜타노에이트;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-{[(2S,3S)-2-페닐피롤리딘-3-일]카보닐}-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(5-페닐피롤리딘-3-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-올;
(2R,3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부탄-2-올;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(메톡시메틸)-2-옥소에틸아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(피롤리딘-3-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(3-페닐피롤리딘-3-일)아세틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디플루오로프로필아민;
(1S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소-1-페닐프로판-1-아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(4S)-4-페닐-L-프롤릴]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
1-{2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸} 사이클로헥산아민;
2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}피페리딘-4-아민;
(1S,3R)-3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜탄아민;
(1R,4S)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜트-2-엔-1-아민;
(1S,4R)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로펜트-2-엔-1-아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-이닐아민;
(1R)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소-1-페닐프로판-1-아민;
3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-페닐피페리딘;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
(2S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-(메틸아미노)-3-옥소프로판-1-올;
(3R,5S)-5-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 피롤리딘-3-올;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)에틸아민;
(1R)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소에틸아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(N~6~-포밀-L-리실)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S,3S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소펜탄-2-아민;
(1S)-1-(사이클로헥실메틸)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(이소시아노메틸)-2-옥소에틸아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디메틸부틸아민;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}
사이클로헥산아민;
1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}
사이클로펜탄아민;
(1S)-3-(벤질옥시)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}프로필아민;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로펜트-3-엔-1-아민;
(1S)-1-사이클로펜틸-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프롤릴)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
1-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
(1S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
(1S)-2-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-사이클로프로필-2-옥소에탄아민;
(1S,2S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
(1S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}펜틸아민;
(1S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디메틸부틸아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-이닐아민;
(1S)-1-벤질-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]
카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}펜틸아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-메틸부틸아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디메틸부틸아민;
1-사이클로프로필-3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-아민;
(1S)-2-[(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-사이클로프로필-2-옥소에탄아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
(1S,2S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
3-[1-[(2S)-2-아미노-2-사이클로프로필에타노일]-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-이소류실-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-노르류실-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(3-메틸-L-발릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피롤리딘-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-테트라하이드로푸란-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-N-(1-알릴피페리딘-4-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
알릴 4-[{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
알릴 4-{[{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일] 카보닐}(메틸)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
N-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-이소부틸-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(2-피리딘-2-일에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2,3-디하이드록시프로필)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(2-페닐에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-N-프로필-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
1-아세틸-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N,2-트리메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N,2-트리메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-에틸-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올;
(2S)-1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-올;
(2S,3S)-1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-올;
1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-옥소헥산-2-올;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-옥소-3-페닐프로판-2-올;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-올;
(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄올;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-메틸글리신아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}글리신아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸알라닌아미드;
N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}글리신아미드;
N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드;
N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드, N-옥사이드;
N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸알라닌아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-,N-2-디메틸글리신아미드 n-옥사이드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페라진-1-일아세트아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드;
N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페리딘-1-일아세트아미드;
N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-(2-하이드록시에틸)글리신아미드;
N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-이소프로필글리신아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드;
N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-에틸글리신아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-하이드록시아세트아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복스아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-피페리딘-4-일우레아;
4-아미노-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-1-카복스아미드;
N-(2-아미노에틸)-N'-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}우레아;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아;
2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(이소프로필아미노)에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페라진-1-일에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄설폰아미드;
N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필아세트아미드;
(2S)-1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}
모르폴린;
1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}
피페라진;
1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}-4-메틸피페라진;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필부탄아미드;
4-{2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부타노일}모르폴린;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸아세트아미드;
N-사이클로부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸프로판아미드;
N-사이클로부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로판아미드;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필프로판아미드;
N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로판아미드;
4-{2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일} 모르폴린;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소-N-피페리딘-4-일부탄아미드;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2,2-테트라메틸-4-옥소부탄아미드;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일프로필아민;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,2,2-트리메틸-4-옥소부탄아미드;
(3R)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2,2-테트라메틸-4-옥소부탄아미드;
(3R)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산;
(1R)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일프로필아민;
2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸아세트아미드;
2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-메틸아세트아미드;
2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-메틸-N-에틸아세트아미드
2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-메틸아세트아미드;
2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸아세트아미드;
2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-이소프로필아세트아미드;
2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N,N-디에틸아세트아미드;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-N-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)에탄아민;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-옥소에탄아민;
1-[({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)아세틸]피페리딘-4-올;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2-옥소에탄아민;
(1S)-N-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2-옥소에탄아민;
(1S)-N-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-옥소에탄아민;
(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-N-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)에탄아민;
2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-이소프로필아세트아미드;
2-(디메틸아미노)에틸 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트;
1-메틸피페리딘-4-일 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트;
(2S)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 2-모르폴린-4-일에틸카바메이트;
N-[({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)-카보닐]글리신;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 1-메틸피페리딘-4-일카바메이트;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸-4-디메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 (2S)-4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
(2S)-4-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(4-클로로-5-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(6-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-N,N-디메틸-4-(4-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-N,N-디메틸-2-페닐-4-(1,3-티아졸-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-N,N-디메틸-2-페닐-4-(1,3-티아졸-4-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-N,N-디메틸-2-페닐-4-(1,2-티아졸-5-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
N-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-N-메틸-베타-알라닌;
메틸 N-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-N-메틸-베타-알라니네이트;
4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}모르폴린-4-이움;
3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-설폰아미드;
3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(모르폴린-4-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(메틸설포닐)아세틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(페닐설포닐)아세틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
3-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에타노일]-4-(2,5-디플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
3-{(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부타노일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄올;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-테트라하이드로푸란-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피페리딘-1-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
3-{4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 모르폴린-4-카복실레이트;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(이속사졸-5-일메틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 디메틸아미노카복실레이트;
2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 피페리딘-1-카복실레이트;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-{[5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(이속사졸-3-일메틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(1-이속사졸-3-일에틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에탄설폰산;
2-하이드록시에틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
3-하이드록시프로필 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
2-하이드록시에틸 {(1S)-1-이소프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}카바메이트;
2-하이드록시에틸 {(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}카바메이트;
4-하이드록시부틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]펜탄-3-온;
4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부탄-2-온;
4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸부탄-2-온;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N-디메틸에탄설폰아미드;
3-{(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노에이트;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)프로필]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N-디메틸프로판아미드;
3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2-트리메틸프로판아미드;
4-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}모르폴린;
1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}-4-(메틸설포닐)피페라진;
1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}피페리딘-4-올;
메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노에이트;
2-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)-N-에틸아세트아미드;
4-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)모르폴린;
2-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)-4-메틸피페라진;
1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)피페라진;
2-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}-N-피페리딘-4-일아세트아미드;
1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)피페리딘-4-아민;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로판-1-아민;
N3-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N1,N1-디메틸-β-알라닌아미드;
((1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아민; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
본 발명의 화합물의 특정 예는 다음과 같다:
(-)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(이소프로필설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 특정 예는 다음과 같다:
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸아세트아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
본 발명의 화합물의 추가의 예는 다음 화합물의 TFa 염이다:
2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}-N,N-디메틸에탄아민;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-1-(트리플루오로아세틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
(1R)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-L-프롤릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-D-프롤릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(4R)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,3-티아졸리딘;
메틸 (3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부타노에이트;
(4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜탄아미드;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-(메틸티오)프로필아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-(메틸설포닐)프로필아민;
(2S)-2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}피페리딘;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}펜틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(티엔-2-일메틸)에틸아민;
4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일아민;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}프로필아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-페닐에탄아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-페닐에탄아민;
(4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜탄아미드;
3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-아민;
(1S,2S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 부틸아민;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로프로판아민;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-옥소프로판-2-아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)에틸아민;
(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(4-요오도벤질)-2-옥소에틸아민;
(1S)-1-벤질-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
4-{(2S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로필}페놀;
(3S)-3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-페닐프로필아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-메틸부틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)에틸아민;
1-[(2S)-아제티딘-2-일카보닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부탄아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2-메틸아제티딘-2-일)카보닐]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
메틸 (4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜타노에이트;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-{[(2S,3S)-2-페닐피롤리딘-3-일]카보닐}-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(5-페닐피롤리딘-3-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-올;
(2R,3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부탄-2-올;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(메톡시메틸)-2-옥소에틸아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(피롤리딘-3-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(3-페닐피롤리딘-3-일)아세틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디플루오로프로필아민;
(1S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소-1-페닐프로판-1-아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(4S)-4-페닐-L-프롤릴]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
1-{2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸} 사이클로헥산아민;
2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}피페리딘-4-아민;
(1S,3R)-3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜탄아민;
(1R,4S)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜트-2-엔-1-아민;
(1S,4R)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜트-2-엔-1-아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-이닐아민;
(1R)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소-1-페닐프로판-1-아민;
3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-페닐피페리딘;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
(2S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-(메틸아미노)-3-옥소프로판-1-올;
(3R,5S)-5-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 피롤리딘-3-올;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)에틸아민;
(1R)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소에틸아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(N~6~-포밀-L-리실)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S,3S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소펜탄-2-아민;
(1S)-1-(사이클로헥실메틸)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸아민;
(1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(이소시아노메틸)-2-옥소에틸아민;
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디메틸부틸아민;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로헥산아민;
1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜탄아민;
(1S)-3-(벤질옥시)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}프로필아민;
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로펜트-3-엔-1-아민;
(1S)-1-사이클로펜틸-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프롤릴)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(1S)-2-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-사이클로프로필-2-옥소에탄아민;
(1S,2S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-이닐아민;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
1-사이클로프로필-3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-아민;
(1S,2S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
3-[1-[(2S)-2-아미노-2-사이클로프로필에타노일]-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-이소류실-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피롤리딘-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-N-(1-알릴피페리딘-4-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(2-피리딘-2-일에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
(2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-메틸글리신아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}글리신아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸알라닌아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페라진-1-일아세트아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-이소프로필글리신아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복스아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-피페리딘-4-일우레아;
4-아미노-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-1-카복스아미드;
N-(2-아미노에틸)-N'-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}우레아;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아;
2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(이소프로필아미노)에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페라진-1-일에탄설폰아미드;
N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄설폰아미드;
N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필아세트아미드;
(2S)-1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
4-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸} 모르폴린;
1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸} 피페라진;
1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}-4-메틸피페라진;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필부탄아미드;
4-{2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부타노일}모르폴린;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸아세트아미드;
N-사이클로부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸프로판아미드;
N-사이클로부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로판아미드;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필프로판아미드;
N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로판아미드;
4-{2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}모르폴린;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소-N-피페리딘-4-일부탄아미드;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2,2-테트라메틸-4-옥소부탄아미드;
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일프로필아민;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드;
(3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,2,2-트리메틸-4-옥소부탄아미드;
(3R)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2,2-테트라메틸-4-옥소부탄아미드;
(3R)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산;
(1R)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일프로필아민;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 1-메틸피페리딘-4-일카바메이트;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸-4-디메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트;
(2S)-N,N-디메틸-4-(4-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸} 모르폴린-4-이움;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일] 카보닐}(메틸)아미노]에틸-4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
3-{4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로-페닐)-2,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-1-피페라진yl)-2-옥소에틸]-H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-{[5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부탄-2-온;
4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸부탄-2-온;
3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N-디메틸프로판아미드;
3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2-트리메틸프로판아미드;
4-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}모르폴린;
1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}-4-(메틸설포닐)피페라진;
1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일} 피페리딘-4-올; 및
메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일] 프로파노에이트.
본 발명의 화합물은 문헌[참조: E.L. Eliel and S.H. Wilen,Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190]에 기재된 바와 같은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 평판을 가질 수 있어 라세미체, 라세믹 혼합물 및 각각의 부분 입체이성질체로서 존재하고 광학 이성체를 포함하는 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물과 같은 입체이성질체는 본 발명에 포함된다. 추가로, 본원에 기재된 화합물은 토토머로서 존재할 수 있고 단지 하나의 토토머 구조가 도시된다 하더라도 2개의 토토머가 본 발명의 범위에 포함된다.
임의의 구성에 있어서, 임의의 변수(예를 들어, R10, R11, R12등)이 존재하는 경우, 각 위치에서의 이의 정의는 모든 다른 위치에서의 정의와는 무관하다. 또한, 단지 조합이 안정한 화합물을 수득하게 하는 경우, 치환체 및 변수의 조합이 허용된다. 치환체로부터 환 시스템으로 그어진 선은 지적된 결합이 치환 가능한 환 원자의 어느 것에도 부착될 수 있음을 나타낸다. 환 시스템이 폴리사이클릭인 경우, 결합은 단지 인접한 환상의 적합한 탄소원자중 어느 하나에 부착되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물상의 치환체 및 치환 패턴은 당업자에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기에 제시된 방법에 의해, 입수가 용이한 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 치환체 자체가 하나 이상의 그룹으로 치환되는 경우, 이들 다수 그룹은 구조가 안정하다면 동일한 탄소 또는 상이한 탄소상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. "임의로 하나 이상의 치환체로 치환된"이란 문구는 "임의로 적어도 하나의 치환체로 치환된"이란 문구와 동등한 것으로 취급되어야만 하고 당해 경우에, 바람직한 양태는 0 내지 3개의 치환체를 갖는 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 측정수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 및 직쇄 둘다의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-C10알킬"에서와 같이 C1-C10은 직쇄 또는 측쇄 배열에서 1 내지 10개의 탄소를 갖는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C1-C10알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실등을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 특정수의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어, "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸 및 사이클로헥실등을 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 용어 "사이클로알킬"은 바로 상기된 그룹을 포함하고 추가로 모노사이클릭 불포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 예를 들어, 당해 양태에서 정의된 바와 같은 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 및 사이클로부테닐등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 특정수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 디라디칼 그룹을 의미한다. 예를 들어, "알킬렌"은 -CH2- 및 -CH2CH2-등을 포함한다.
문구 "C1-C6아르알킬" 및 "C1-C6헤테로아르알킬"에 사용되는 경우, 용어 "C1-C6"은 잔기의 알킬 부분을 언급하고 잔기의 아릴 및 헤테로아릴 부분에서의 원자수를 기재하지 않는다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합되는 지적된 탄소 원자수의 사이클릭 또는 비사이클릭 알킬 그룹을 나타낸다. 따라서 "알콕시"는 상기 알킬 및 사이클로알킬의 정의를 포괄한다.
탄소원자 수가 특정되지 않는 경우. 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소원자 및 1개 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 포함하는 비방향족 탄화수소 라디칼, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭을 언급한다. 바람직하게, 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합이 존재하고 4개 이하의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6알케닐"은 탄소원자수 2 내지 6의 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 포함할 수 있고 치환된 알케닐 그룹이 지적된 경우 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 포함하는, 탄화수소 라디칼 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭을 언급한다. 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-C6알키닐"은 탄소원자수 2 내지 6의 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3-메틸부티닐등을 포함한다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고 치환된 알키닐 그룹이 지적된 경우 치환될 수 있다.
특정 경우에, 치환체는 (C0-C6)알킬렌-아릴과 같은 0을 포함하는 탄소 범위로 정의될 수 있다. 아릴이 페닐로 언급되는 경우, 당해 정의는 -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph등 뿐만 아니라 페닐 자체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"은 각각의 환중에 7개 이하의 원자로 이루어진 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소 환을 의미하는 것으로 의도되고 여기서, 하나 이상의 환은 방향족이다. 당해 아릴 성분의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 바이페닐을 포함한다. 아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나의 환이 비방향족인 경우, 결합은 방향족 환을 통해 이루어지는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 헤테로아릴은 각각의 환중에 7개 이하의 원자로 이루어진 안정한 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 나타내고 여기서, 하나 이상의 환은 방향족이고 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 당해 정의된 범위내의 헤테로아릴 그룹은 아크리디닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소 함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나의 환이 비방향족 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 결합은 각각 방향족 환 또는 환을 함유하는 헤테로원자를 통해 이루어지는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하고 바이사이클릭 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, "헤테로사이클릴"은 상기 언급된 헤테로아릴 뿐만 아니라 이의 디하이드로 및 테트라하이드로 유사체를 포함한다. "헤테로사이클릴"의 추가의 예는 하기에 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아제티디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 시놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐 및 이의 N-옥사이드. 헤테로사이클릴 치환체의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다.
한 양태에서, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 당해 양태에서 "헤테로사이클릴"은 상기 언급된 헤테로아릴 뿐만 아니라 이의 디하이드로 및 테트라하이드로 유사체를 포함한다. "헤테로사이클릴"의 추가의 예는 하기에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 시놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤졸릴, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐 및 N-옥사이드. 헤테로사이클릴 치환체의 결합은 탄소원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다.
또 다른 양태에서, 헤테로사이클은 2-아제피논, 벤즈이미다졸릴, 2-디아자피논, 이미다졸릴, 2-이미다졸리디논, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피롤리디닐, 2-피페리디논, 2-피리미디논, 2-피롤리디논, 퀴놀리닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 티에닐로부터 선택된다.
당업자에 의해 평가되는 바와 같이, 본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함하는 것으로 의도된다.
특정 다른 언급이 없는 경우, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환체가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, (C1-C6)알킬은 OH, 옥소, 할로겐, 알콕시, 디알킬아미노 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 모르폴리닐, 피페리디닐등)로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 이 경우에, 하나의 치환체가 옥소이고 다른 하나가 OH인 경우, 하기의 치환체가 당해 정의에 포함된다: -(C=O)CH2CH(OH)CH3, -(C=O)OH, -CH2(OH)CH2CH(O) 등.
R4및 R5및 R8및 R9의 정의에서 동일한 탄소 원자상에 형성되는 잔기가 조합하여 -(CH2)u-를 형성하는 경우는 다음과 같다:
및.
추가로, 당해 사이클릭 잔기는 임의로 헤테로원자를 함유할 수 있다. 당해 헤테로원자 함유 사이클릭 잔기의 예는 하기의 잔기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
.
특정 경우에, R12및 R13및 Rc및 Rc'는 이들이 결합된 질소와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원으로 구성되고 임의로 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있도록 정의되고 여기서, 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 따라서 형성될 수 있는 헤테로사이클의 예는 하기에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않고 당해 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상(및 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개)의 치환체로 치환됨을 주지한다:
특정 경우에, Rd및 Rd'는 이들이 결합된 인과 함께 환중에 5 내지 7원으로 구성되고 임의로 질소 이외에 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있도록 정의되고 여기서, 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 따라서 형성될 수 있는 헤테로사이클의 예는 하기에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않고 당해 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상(및 바람직하게는 1개 또는 2개)의 치환체로 치환됨을 주지한다:
특정 양태에서, R1은 임의로 R10으로부터 선택되는 1내지 3개의 치환체로 치환되는 (C=O)NRcRc'및 -SO2C1-C6알킬로부터 선택된다. 당해 양태의 또 다른 측면에서, R1은 아미노카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
또 다른 양태에서, R1은 임의로 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 (C=O)NRcRc'및 -(C=O)C1-C6알킬이다. 당해 양태의 또 다른 측면에서, R1은,
a) 1-사이클로프로필-2-옥소에탄아민 또는 1-t-부틸-2-옥소에탄아민(여기서, 아민 질소는 임의로 R12및 R13으로 치환된다),
b) N,N-디메틸카복스아미드 및
c) N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)카복스아미드로부터 선택된다.
특정 양태에서, R2는 임의로 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 아릴로부터 선택된다. 당해 양태의 또 다른 측면에서, R2는 임의로, 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 페닐이다.
또 다른 양태에서, R2는 임의로 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 아릴이다. 당해 양태의 또 다른 측면에서, R2는 임의로 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 페닐 및 3-하이드로페닐이다.
특정 양태에서, R4, R5, R7, R8및 R9는 H이다.
특정 양태에서, R3은 임의로 R10으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는 H 및 C1-C6알킬로부터 선택된다. 당해 양태의 또 다른 측면에서, R3은 H 및 메틸로부터 선택된다.
특정 양태에서, R6은 임의로 R10으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 아릴로부터 선택된다. 보다 바람직하게, R6은 임의로, 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 유리 형태, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 입체이성질체는 본 발명에 포함된다. 본원에 예시된 몇몇 특정 화합물은 아민 화합물의 양성자화된 염이다. 용어 "유리 형태"는 비염 형태의 아민 화합물을 언급한다.포함되는 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 제시된 특정 화합물에 대해 예시된 염 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 유리 형태의 모든 전형적인 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 기재된 특정 염 화합물의 유리 형태는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 유리 형태는 염을 적합한 희석된 염기 수용액, 예를 들어, 희석된 수성 NaOH, 탄산칼륨, 중탄산암모니아 및 중탄산나트륨으로 처리하여 재생될 수 있다. 당해 유리 형태는 극성 용매중에서의 용해도와 같은 특정 물성에 있어서 각각의 염 형태마다 약간 차이가 있지만 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 이들의 각각의 유리 형태와 약제학적으로 동일하다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피 또는 적합한 용매 또는 다양한 당해 용매의 혼합물중에서 유리 염기를 화학양론적인 양 또는 과량의 목적하는 염 형성 무기 또는 유기산과 반응시킴에 의해 제조된다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적당한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 형성된다.
따라서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성의 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시킴에 의해 형성되는 바와 같이 본 발명의 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비독성 염은 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 및 트리플루오로아세트산등과 같은 유기산으로부터 제조된 염 뿐만 아니라 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산등과 같은 무기산으로부터 유래된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 언급한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 망간, 칼륨, 나트륨 및 아연등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연적으로 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인 카페인, 콜린, N,N1-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민 트리프로필아민 및 트로메타민등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 용어 "유리 형태"는 비염 형태의 화합물을 언급하고 산성 작용기는 여전히 양성자화되어 있다.
상기된 약제학적으로 허용되는 염 및 기타 전형적인 약제학적으로 허용되는염의 제조는 문헌[참조: Berget al., "Pharmaceutical Salts,"J. Pharm. Sci.,1977:66:1-19]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 생리학적 조건하에서 화합물내 탈양성화자화된 산성 잔기(예를 들어, 카복실 그룹)가 음이온일 수 있고 당해 음전하는 양성자화된 염기성 잔기(예를 들어, 4급 질소 원자)의 양전하에 대한 내부적 균형을 벗어날 수 있기 때문에 능히 내부염 또는 쯔비터이온일 수 있음을 주지한다. 내부적으로 균일 전하를 갖고 있어서 분자 상호 반대이온과 연합되지 않는 분리된 화합물은 또한 화합물의 "유리 형태"로서 간주될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식에 나타낸 바와 같은 반응 뿐만 아니라 문헌에 공지되어 있거나 실험 과정에서 예시된 기타 표준 제법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서 하기 도해 반응식은 설명을 목적으로 열거된 화합물 또는 사용되는 임의의 특정 치환체에 의해 제한되지 않는다. 반응식에 나타낸 바와 같은 치환체의 번호매김은 근본적으로 청구항에 사용된 것과는 관련이 없고 흔히 명백하게 하기 위해, 단일 치환체는 다중 치환체가 상기 화학식 I의 정의하에 허용되는 화합물에 부착되어 있는 것으로 나타낸다.
반응식
반응식 A에 나타낸 바와 같이, 주요 디하이드로피롤 중간체 A-4는 입수 용이한 적합하게 치환된 아닐린 및 N-보호된 디하이드로피롤로부터 수득될 수 있다. 환 질소에 대한 후속적 탈보호는 본 발명의 화합물 A-6을 수득하기 위해 사용되는 디알킬카바모일 클로라이드와 같은 적당히 치환된 친전자체와 함께 작용화를 유도한다. 반응식 A-1은 A-4 중간체의 또 다른 합성법을 보여준다.
반응식 B에 나타낸 바와 같이, 적합하게 위치한 하이드록실 잔기를 갖는 단일 페닐 피롤 에난티오머의 사용으로 에난티오머적으로 순수한 중간체 B-5를 제조할 수 있고 이는 이어서 반응식 A에 나타낸 것과 유사한 방법으로 탈보호되고 작용화될 수 있다.
반응식 C는 적합하게 치환된 아미노산의 중간체 A-5로의 결합을 도시한다. 그룹 RSC는 치환체 측쇄, 바람직하게는 아미노산의 측쇄를 나타낸다.
반응식 D 및 F에 도시된 바와 같이, 아미노 카보닐 잔기의 디하이드로피롤 환 질소로의 결합은 또한 2단계 합성법에 의해 성취될 수 있고 이로써 광범위의 다양하게 치환된 아민을 본 발명의 화합물로 도입할 수 있다.
반응식 E는 페닐잔기 및 알킬 잔기 둘다를 디하이드로피롤 환의 2-위치상에 도입하는 본 발명의 화합물의 합성법을 도시한다.
반응식 G에 도시된 바와 같이, 적합하게 치환된 하이드록시알킬아미드가 또한 제조될 수 있다.
기타 R6치환체는 반응식 H에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물에 도입될 수 있다. 따라서, 적합한 그리나드 시약은 반응식 B에 사용되는 아릴 보론산을 대체할 수 있다.
스즈키 커플링을 또한 사용하여 반응식 I에 도시된 바와 같은 R6헤테로아릴치환체를 도입할 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 다양한 분야에 응용된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 유사분열은 다양한 방식으로 변형될 수 있는데, 즉, 유사분열 경로중의 성분 활성을 증가시키거나 감소시킴에 의해 유사 분열에 영향을 줄 수 있다. 다르게 언급하면, 평형 상태를 방해하거나 특정 성분을 억제하거나 활성화시킴에 의해 유사분열은 영향받을 수 있다(예를 들어, 붕괴). 유사한 방법을 사용하여 유사분열을 변화시킬 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 유사분열 방추사 형성을 조절함에 따라서 유사분열에서 세포 주기를 정지시켜 연장시키는데 사용된다. 본원에서, "조절한다"함은 방추사 형성을 증가시키고 감소시킴을 포함하는, 유사분열 방추사 형성을 변화시킴을 의미한다. 본원에서, "유사분열 방추사 형성"은 유사분열 키네신에 의해 미세관이 양극 구조로 구성됨을 의미한다. 본원에서, "유사분열 방추사 기능부전"이라 함은 유사분열 정지 및 단일 극성 방추사 형성을 의미한다.
본 발명의 화합물은 유사분열 키네신에 결합하고/하거나 키네신의 활성을 조절하는데 유용하다. 바람직한 양태에서, 유사분열 키네신은 유사분열 키네신 bimC 아부류의 구성원이다[문헌참조: 미국 특허 제6,284,480호(칼럼 5)]. 추가의 바람직한 양태에서, 유사분열 키네신은 사람 KSP이지만 다른 유기체 기원의 유사분열 키네신의 활성은 또한 본 발명의 화합물에 의해 조절될 수 있다. 본원에서, 조절이란 극방추사 분리를 증가시키거나 감소시켜 유사분열 극방추사의 기형, 즉 탈구시키거나 유사분열 방추사를 형태적으로 변화시킴을 의미한다. 또한, 이들 목적을 위해 KSP의 변형체 및/또는 단편이 KSP의 정의내에 포함된다. 본원에 전반적으로 참조로서 인용되는 PCT 국제공개공보 제WO 01/31335호["Methods of Screening for Modulators of Cell Proliferation and Methods of Diagnosing Cell Proliferation States", filed Oct. 27, 1999]를 참조한다. 추가로, 기타 유사분열 키네신은 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 세포 증식 질환을 치료한다. 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 질환 상태는 암(추가로 하기에서 논의됨),자가 면역 질환, 관절염, 이식 거부, 장염 질환, 의료 행위(수술, 혈관성형술등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)후 유도된 증식을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 몇몇 경우에, 세포는 과증식 또는 저증식 상태(비정상적인 상태)로 존재하지 않을 수 있지만 여전히 치료가 요구되는 것으로 평가된다. 예를 들어, 상처 치유동안에, 세포는 정상적으로 증식할 수 있지만 증식이 요구될 수 있다. 유사하게, 상기 논의된 바와 같이 농업 분야에서 세포는 정상적인 상태로 존재할 수 있지만 농작물의 증식을 직접 증진시키거나 농작물에 역효과를 발생시키는 식물 또는 유기체의 증식을 억제함에 의해 농작물을 증대시키기 위한 증식 조절이 요구될 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본원 발명은 이들 장애 또는 상태중 어느 하나를 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 세포 또는 개체에 적용함을 포함한다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 특히 피부, 유방, 뇌, 경부암, 고환암등과 같은 고형 종양을 포함하는 암의 치료에 유용한 것으로 사료된다. 보다 특히, 암본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 하기의 암들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:심장: 육종(혈관 육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종;폐:기관지 암(편평 세포, 미분화된 소형 세포, 미분화된 대형 세포, 선암종), 치조(세기관지)암, 세기관지 선종, 육종, 임파종, 연골 과오종, 중피종;위장관: 식도(편평 세포암, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 장펩티드 종), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종,섬유종), 대장(선암종, 관 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종);위장관:신장(선암종, 윌름 종양[콩팥모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 전이 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 장 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선모양 종양, 지방종);간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종;골: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 에윙 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다중 골수종, 악성 대형 세포 종양 척삭종, 골크론종(연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모종, 연골근섬유종, 유골골종 및 대형 세포 종양;신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종[송과체종], 아교모세포종 다형태, 핍지교종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종);부인과진:자궁(자궁속 암종), 자궁목(자궁목 암종, 전구 종양 자궁목 형성이상), 난소(난소암[장액낭선암종, 점액낭선암종, 미분류 암종], 과립막 힘줄 세포 종양, 버팀 세포 종양, 난소생식세포종, 악성 기형종), 음문(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질내(청명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도 육종(배아 횡문근육종), 자궁관(암종);혈액:혈액(골수형 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다중 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨 질환, 비호지킨 림프종[악성 림프종];피부:악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 형성이상 nevi, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및부신선:신경모종. 따라서, 본원에 제공된 바와 같은 용어 " 암세포"는 당해 동정된 증상중 하나를 앓는 세포를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 미국 특허 제6,284,480호에 기재된 바와 같이 bimC 키네신 아그룹의 진균류 구성원의 활성을 조절함에 의해 항진균 제제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표준 약제 관행에 따라 단독 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 약제학적 조성물중에 배합하여 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여될 수 있다. 당해 화합물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하내, 직장내 및 국소 투여경로를 포함하는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 제품 뿐만 아니라 직간접적으로 특정 양의 특정 성분의 배합물로부터 유래하는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 입제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀젤 또는 시럽 또는 엘릭시르제일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 있어서 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 당해 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 정교하고 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 입제 및 붕해제; 예를 들어, 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 제피되지 않을 수 있거나 이들은 약물의 불쾌한 맛을 차단하고 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간동안 작용을 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 제피될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 수용성 맛 차단 물질 또는 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 경질 젤라틴 캅셀제(여기서, 활성 성분은 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고형 희석제와 혼합된다)로서 또는 연질 젤라틴 캅셀제(여기서, 활성 성분은 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 또는 유성 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 수용성 담체와 혼합된다)로서 제공될 수 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 당해 부형제는 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁화제이고 분산제 또는 습윤제는 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들어, 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르와 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어, 슈크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁제는 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀중에 활성 성분을 현탁시켜 제형화할 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 제시된 바와 같은 감미제 및 방향제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 당해 조성물은 부틸화된 하이드록시아니졸 또는 알파-토코페롤과 같은 산화방지제를 첨가하여 방부 처리될 수 있다.
물을 첨가함에 의한 수성 현탁제의 제조에 적합한 분산성 산제 및 입제는 분산제 또는 습윤화제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기 언급된 것들로서 예시되었다. 추가의 부형제, 예를 들어, 감미제, 방향제 및 착색제가 또한 존재할 수있다. 당해 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 방부 처리될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유제 형태로 존재할 수 있다. 유성상은 식물성유, 예를 들어, 올리브유 또는 아카리스 오일 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들어, 대두 레시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 및 당해 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제, 방향제, 방부제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로스와 제형화될 수 있다. 당해 제제는 또한 진통제, 방부제, 방향제 및 착색제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
당해 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수용액 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.
멸균 주사용 제제는 또한 활성 성분이 오일상에 용해되는 멸균 주사용 수중유 미세유제일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두 오일 및 레시틴의 혼합물에 용해될 수 있다. 이어서 유액을 물과 글리세롤 혼합물에 도입하고 미세유제를 형성하도록 가공한다.
주사 용액 또는 미세유제는 국부 협측 주사에 의해 환자의 혈류로 도입될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 일정한 혈류 농도를 유지하는 방식으로 용액 또는 미세유제를 투여하는 것이 이로울 수 있다. 당해 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치를 사용할 수 있다. 당해 장치의 예는 Deltec CaDD-PLUSTM모델 5400 정맥내 펌프이다.
약제학적 조성물은 근육내 및 피하 주사용 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제 형태로 존재할 수 있다. 당해 현탁제는 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄 디올중의 용액으로서 멸균 주사용 용액 또는 현탁제일 수 있다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 당해 목적을 위해, 임의의 브랜드 비휘발성 오일이 사용될 수 있고 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함한다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 온도에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장내에서 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극 부형제와 약물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 당해 물질은 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
국부적인 사용을 위해, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용제 또는 현탁제등이 사용된다. 이러한 응용을 위해, 국부 적용은 구강 세척제 및 치약을 포함한다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국부 사용을 통해 또는 당업자에게 널리 공지된 경피 피부 패취 형태를 사용한 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는 투여 섭생 전반에 걸쳐서 간헐적 투여 보다는 연속 투여이어야만 한다. 본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 같은 기제를 사용하는 좌제로서 전달될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 사람 대상체에 투여되는 경우, 하루 투여량은 일반적으로 담당 의사에 의해 결정되고 일반적으로 투여량은 연령, 체중, 성별 및 환자 각각의 반응 뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 다양하다.
하나의 예시적인 응용에서, 적합한 양의 화합물은 암 치료를 받고 있는 포유동물에게 투여된다. 투여량은 하루 약 0.1mg/kg 체중 내지 약 60mg/kg 체중, 바람직하게는 하루 0.5mg/kg 체중 내지 약 40mg/kg 체중이다.
공지된 치료제 및 항암제와 배합된 본 발명의 화합물이 또한 유용하다. 예를 들어, 공지된 치료제 및 항암제와 배합된 본 발명의 화합물이 유용하다. 기타 항암제 또는 화학치료제와 현재 기재된 화합물의 배합은 본 발명의 범위내에 있다. 당해 제제의 예는 문헌[참조:Cancer Principles and Practice of OncologybyV.T. Devita and S. Hellman (editors), 6thedition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에 기재되어 있다. 당업자는 약물 및 관련된 암의 특성을 기준으로 제제의 배합물이 유용할 수 있을지를 식별할 수 있다. 당해 항암제는 하기의 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 에스트로겐 수용체 조절제. 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성/세포성장억제제, 증식 억제제, 페닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-Coa 리덕타제 억제제 및 기타 혈관형성 억제제, 세포 증식 및 생존 시그날 전달 억제제 및 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제. 본 발명의 화합물은 특히 방사선 치료와 함께 투여되는 경우 유용하다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 하기의 제제를 포함하는 공지된 항암제와 배합되었을때 유용하다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성 제제, 증식 억제제, 페닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-Coa 리덕타제 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사 효소 억제제 및 기타 혈관형성 억제제.
"에스트로겐 수용체 조절제"는 기작에 상관없이 에스트로겐의 수용체로의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 언급한다.
에스트로겐 수용체 조절제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 요오독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-하이드라존, 및 SH646을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"안드로겐 수용체 조절제" 는 기작에 상관없이 안드로겐의 수용체로의 결합을 방해거나 억제하는 화합물을 언급한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예는 피나스테라이드 및 기타 5a-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 조절제" 는 기작에 상관없이 레티노이드의 수용체로의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 언급한다. 당해 레티노이드 수용체 조절제의 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, a-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-하이드록시페닐)레티나미드 및 N-4-카복실페닐 레티나미드를 포함한다.
"세포독성/세포성장억제제"는 주로 직접 세포의 기능을 방해하거나 세포 유사분열을 방해하거나 억제함에 의해 세포사를 유도하거나 세포 증식을 억제하는 화합물을 언급하고 알킬화제, 종양 괴사 인자, 삽입제, 저산소증 활성화 화합물, 미세관 억제제/미세관 안정화제, 유사분열 키네신의 억제제, 유사분열 진행과 관련된 키나제의 억제제, 항대사물질, 생물학적 반응개질제; 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈 성장 인자, 모노클로날 항체 표적화 치료제, 토포이소머라제 억제제, 프로테오좀 억제제 및 유비퀴틴 리가제 억제제를 포함한다.
세포 독성 제제의 예는 세르테네프, 카섹틴, 이포스파미드, 티소네르민, 로니다민, 카보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모듈시톨, 라니무스틴,포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸-피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스, 트랜스, 트랜스)-비스-mu-(헥산-1,6-디아민)-mu-[디아민-플라티늄(II)]비스[디아민(클로로)플라티늄 (II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스퍼민, 아르세닉 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸산틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피드, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피드, MEN10755, 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐-다우노루비신(문헌참조: WO 00/50032)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
저산소증 활성화 화합물의 예는 티라파자민이다.
프로테오좀 억제제의 예는 락타시스틴 및 MLN-341(Velcade)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
미세관 억제제/미세관 안정화제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 벤젠 설폰아미드, 언하이드로빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258, 에포틸론 (문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 번호 제6,284,781호 및 제6,288,237호) 및 BMS188797을 포함한다. 한 양태에서, 에포틸론은 미세관 억제제/미세관 안정화제에 포함되지 않는다.
토포이소머라제 억제제의 몇몇 예는 토포테칸, 하이캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오일-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트레우신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H) 프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]-인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토폭사이드 포스페이트, 테니포사이드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시-에토폭사이드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-하이드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카바졸-1-카복스아미드, 아술라크린, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-하이드로옥시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소하이드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-하이드록시-8-메톡시벤조[c]-페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소귀놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카복스아미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c] 귀놀린-7-온, 및 디메스나이다.
유사분열 키네신 및 특히, 사람 유사분열 키네신 KSP의 예는 국제 공개 공보 제WO 01/30768호 및 제WO 01/98278호, 및 계류중인 미국 특허원 제60/338,779호 (2001년 12월 6일자로 출원됨), 제60/338,344호 (2001년 12월 6일자로 출원됨), 제60/338,383호 (2001년 12월 6일자로 출원됨), 제60/338,380호 (2001년 12월 6일자로 출원됨), 제60/338,379호 (2001년 12월 6일자로 출원됨) 및 제60/344,453호 (2001년 11월 7일자로 출원됨)에 기재되어 있다. 한 양태에서, 유사분열 키네신의 억제제는 KSP의 억제제, MKLP1의 억제제, CENP-E의 억제제, MCaK의 억제제 및 Rab6-KIFL의 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"유사분열 진행에 관여하는 키나제의 억제제"는 아우로라 키나제의 억제제, Polo-형 키나제(PLK)의 억제제 (특히, PLK-1의 억제제), bub-1의 억제제 및 bub-R1의 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"증식 억제제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오타이드(예를 들어,G3139, ODN698, RVaSKRaS, GEM231 및 INX3001), 및 항대사물질(예를 들어, 엔도시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카페시타빈, 갈로시타빈, 시스타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로-벤조푸릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테이나스시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카바모일옥시메틸)-4-포밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일 아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오니나제, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노 푸라노실 시스토신, 3-아미노피리딘-2-카복스알데하이드 티오세미카바존 및 트라스투주마브)을 포함한다.
모노클로날 항체 표적화된 치료제의 예는 암 세포 특이적 또는 표적 세포 특이적 모노클로날 항체에 부착된 세포독성 제제 또는 방사선동위원소를 갖는 치료제를 포함한다. 당해 예는 벡스사르(Bexxar)를 포함한다.
"HMG-Coa 리덕타제 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-Coa 리덕타제를 언급한다. HMG-Coa 리덕타제에 대해 억제 활성을 갖는 화합물은 당업계에 널리 공지된 분석을 사용하여 용이하게 동정될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,231,938호, 칼럼 6 및 공개공보 제WO 84/02131호, 30 내지 33페이지에 기재되어 있거나 인용된 분석을 참조한다. 용어 "HMG-Coa 리덕타제 억제제" 및 HMG-Coa 리덕타제의 억제제"는 본원에서 사용되는 경우 동일한 의미를 갖는다.
사용될 수 있는 HMG-Coa 리덕타제 억제제의 예는 로바스타틴 (MEVaCOR®; 문헌참조: 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039호), 심바스타틴(ZOCOR®; 문헌참조: 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호), 프라바스타틴 (PRaVaCHOL®; 문헌참조: 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호), 플루바스타틴 (LESCOL®; 문헌참조: 미국 특허 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호), 아토르바스타틴 (LIPITOR®; 문헌참조: 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호) 및 세리바스타틴 (또한 리바스타틴 및 BaYCHOL®으로서 공지됨; 문헌참조: 미국 특허 제5,177,080호)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당해 기재된 것 및 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 추가의 HMG-Coa 리덕타제 억제제의 구조식은 문헌[참조: M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs",Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)의 87페이지 및 미국 특허 제4,782,084호 및 제4,885,314호]에 기재되어 있다. 본원에 사용되는 용어 HMG-Coa 리덕타제 억제제는 HMG-Coa 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 염 및 에스테르 형태 뿐만 아니라 모든 약제학적으로 허용되는 락톤 및 개방 산 형태(즉, 락톤 환이 개방되어 유리산을 형성한다)를 포함하고 당해 염, 에스테르, 개방산 및 락톤 형태의 용도는 본 발명의 범위내에 포함된다. 락톤 부분 및 이의 상응하는 개방-산 형태의 도해는 하기 구조식I 및 II에 나타낸다.
개방-산 형태가 존재할 수 있는 HMG-Coa 리덕타제 억제제에서, 염 및 에스테르 형태는 개방-산으로부터 형성될 수 있고 모든 당해 형태는 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "HMG-Coa 리덕타제 억제제"의 의미내에 포함된다. 한 양태에서, HMG-Coa 리덕타제 억제제는 로바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택되고 추가의 양태에서는 심바스타틴이다. 여기에서, HMG-Coa 리덕타제 억제제에 대한 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연 및 테트라메틸암모늄과 같은 양이온으로부터 형성되는 염 뿐만 아니라 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-p-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일-메틸벤즈-이미다졸, 디에틸아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 같은 아민으로부터 형성된 염과 같은 적합한 유기 및 무기 염기와 유리산을 반응시켜 일반적으로 제조되는, 본 발명에 사용되는 화합물의 비독성 염을 의미한다. HMG-Coa 리덕타제 억제제의 추가의 예는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라브아민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파마오테, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디데 및 발레레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
기재된 HMG-CoA 리덕타제 억제제 화합물의 에스테르 유도체는 온혈 동물의 혈류로 흡수되는 경우 프로드럭으로서 작용할 수 있고 이는 당해 방식으로 절단되어 약물을 방출시키고 약물에 개선된 치료 효능을 부여할 수 있다.
"프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제"는, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 (FPTase), 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 I형 (GGPTase-I), 및 게라닐게라닐-단백질 트랜스퍼라제 II형 (GGPTase-II, 또한 Rab GGPTase로서 호칭됨)을 포함하는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 효소중 하나 또는 이의 배합물을 억제하는 화합물을 언급한다. 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제 화합물의 예는 (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일) 메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 5(S)-n-부틸-1-(2,3-디메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, (S)-1-(3-클로로페닐) -4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-5-[2-(에탄설포닐) 메틸)-2-피페라지논, 5(S)-n-부틸-1-(2-메틸페닐)-4-[1-(4-시아노벤질)-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라지논, 1-(3-클로로페닐) -4-[1-(4-사이노벤질)-2-메틸-5-이미다졸릴메틸]-2-피페라진지논, 1-(2,2-디페닐에틸)-3-[N-(1-(4-시아노벤질)-1H-이미다졸-5-일에틸)카바모일]피페리딘, 4-{5-[4-하이드록시메틸-4-(4-클로로피리딘-2-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸} 벤조니트릴, 4-{5-[4-하이드록시메틸-4-(3-클로로벤질)-피페리딘-1-일메틸]-2-메틸이미다졸-1-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)벤질]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(5-클로로-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-{3-[4-(2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘-5'-일메틸]-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 4-[3-(2-옥소-1-페닐-1,2-디하이드로피리딘-4-일메틸)-3H-이미다졸-4-일메틸}벤조니트릴, 18,19-디하이드로-19-옥소-5H,17H-6,10:12,16-디메테노-1H-이미다조[4,3-c][1,11,4]디옥사아자사이클로-노나데신-9-카보니트릴, (±)-19,20-디하이드로-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에타노-6,10-메테노-22H-벤조[d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사트리아자-사이클로옥타데신-9-카보니트릴, 19,20-디하이드로-19-옥소-5H,17H-18,21-에타노-6,10:12,16-디메테노-22H-이미다조[3,4-h][1,8,11,14]옥사트리아자사이클로에이코신-9-카보니트릴 및 (±)-19,20-디하이드로-3-메틸-19-옥소-5H-18,21-에타노-12,14-에테노-6,10-메테노-22H-벤조 [d]이미다조[4,3-k][1,6,9,12]옥사-트리아자사이클로옥타데신-9-카보니트릴을 포함한다.
프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 또 다른 예는 하기의 간행물 및 특허문헌에서 찾을 수 있다: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, 미국 특허 제5,420,245호, 미국 특허 제5,523,430호, 미국 특허 제5,532,359호, 미국 특허 제5,510,510호, 미국 특허 제5,589,485호, 미국 특허 제5,602,098호, 유럽 특허 공보 제0 618 221호, 유럽 특허 공보 제0 675 112호, 유럽 특허 공보 제0 604 181호, 유럽 특허 공보 제0 696 593호, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, 미국 특허 제5,661,152호, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, 미국 특허 제5,571,792호, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, 및 미국 특허 제5,532,359호.
혈관형성에 대한 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제의 역할에 대한 예는 문헌[참조: European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)]을 참조한다.
"혈관형성 억제제"는 기작에 상관없이 혈관 신생을 억제하는 화합물을 언급한다. 혈관형성 억제제의 예는, 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비스테로이드 소염제(NSaID) 뿐만 아니라 셀레콕시브 및 로베콕시브와 같은 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제(문헌참조: PNaS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), 스테로이드 소염제(예를 들어, 코르티코스테로이드, 미네랄로코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드, 베타메타손), 카복시아미도트리아졸 , 콤브레타스타틴 a-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸-카보닐)-부마길롤, 탈리도미드, 앤지오스타틴, 트로포닌-1, 앤지오텐신 II 길항제(문헌참조: Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)) 및 VEGF에 대한 항체(문헌참조: Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature,362, 841-844 (1993); WO 00/44777; and WO 00/61186)를 포함하는, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 티로신 키나제 수용체 Flt-1 (VEGFR1) 및 Flk-1/KDR (VEGFR2)의 억제제, 상피 유래, 섬유아세포 유래, 또는 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP (매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-a, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나제 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
혈관형성을 조절하거나 억제하고 또한 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 또 다른 치료제는 응집 및 섬유소용해 시스템을 조절하거나 억제하는 제제를 포함한다(문헌참조:Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). 응집 및 섬유소용해 경로를 조절하거나 억제하는 당해 제제의 예는 헤파린(문헌참조:Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), 저분자량의 헤파린, GPIIb/IIIa 길항제(예: 티로피반), 와파린, 트롬빈 억제제 및 카복시펩티다제 U 억제제 (또한 활성 트롬빈 활성화 섬유소용해 억제제[TAFIa]로서 공지됨) (문헌참조:Thrombosis Res. 101:329-354 (2001))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. TAFIa 억제제는 미국 특허원 제60/310,927호 (2001년 8월 8일자로 출원됨) 및 제60/349,925호 (2002년 1월 18일자로 출원됨)에 기재되어 있다.
"세포 주기 주요지점을 방해하는 제제"는 세포 주기 주요지점 시그날을 전달하는 단백질 키나제를 억제하여 암 세포가 DNA 손상 제제에 민감해지도록 하는 화합물을 언급한다. 당해 제제는 ATR, ATM, Chk1 및 Chk2 키나제의 억제제 및 cdk 및 cdc 키나제 억제제를 포함하고 구체적으로 7-하이드록시스타우로스포린, 플라보피리돌, CYC202(사이클라셀) 및 BMS-387032로 예시된다.
"세포 증식 및 생존 시그날 전달 경로의 억제제"는 세포 표면 수용체의 시그날 전달 연속 반응 다운스트림을 억제하는 화합물을 언급한다. 당해 제제는 세린/트레오닌 키나제의 억제제(WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 및 WO02/083138에 기재된 바와 같은 akt의 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않음), Raf 키나제의 억제제 (예를 들어, BaY-43-9006 ), MEK의 억제제 (예를 들어, CI-1040 및 PD-098059), mTOR의 억제제 (예를 들어, 와이어쓰 CCI-779), 및 PI3K의 억제제 (예를 들어, LY294002)을 언급한다.
NSAID와의 배합은 강력한 COX-2 억제제인 NSAID의 용도에 대한 것이다. 당해 목적에 대해, 세포 또는 마이크로좀 분석에 측정된 바와 같이, COX-2 억제에 대한 IC50이 1μM이하인 경우 강력하다.
본 발명은 선택적 COX-2 억제제인 NSaID와의 배합물을 포함한다. 당해 세부적인 목적을 위해, COX-2의 선택적 억제제인 NSaID는 세포 또는 마이크로좀 분석에 의해 평가되는 COX-1에 대한 IC50과 COX-2에 대한 IC50의 비율에 의해 측정되는 바와 같이 COX-1 보다 COX-2를 100배 이상 억제하는 특이성을 갖는 것들로서 정의된다. 당해 화합물은 본원에 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제5,474,995호(1995년 12월 12일자로 허여됨), 미국 특허 제5,861,419호(1999년 1월 19일자로 허여됨), 미국 특허 제6,001,843호(1999년 12월 15일자로 허여됨), 미국 특허 제6,020,343호(2000년 2월 1일자로 허여됨), 미국 특허 제5,409,944호(1995년 4월 25일자로 허여됨), 미국 특허 제5,436,265호(1995년 7월 25일자로 허여됨), 미국 특허 제 5,536,752호(1996년 7월 16일자로 허여됨), 미국 특허 제5,550,142호(1996년 8월 27일자로 허여됨), 미국 특허 제5,604,260호(1997년 2월 18일자로 허여됨), 미국 특허 제5,698,584호(1997년 12월 16일자로 허여됨), 미국 특허 제5,710,140호(1998년 1월 20일자로 허여됨),1994년 7월 21일자로 공개된 제WO 94/15932호, 미국 특허 제5,344,991호(1994년 6월 6일자로 허여됨), 미국 특허 제5,134,142호(1992년 7월 28일자로 허여됨), 미국 특허 제5,380,738호(1995년 1월 10일자로 허여됨), 미국 특허 제5,393,790호(1995년 2월 20일자로 허여됨), 미국 특허 제5,466,823호(1995년 11월 14일자로 허여됨), 미국 특허 제5,633,272호(1997년 5월 27일자로 허여됨) , 및 미국 특허 제5,932,598호(1999년 8월 3일자로 허여됨)에 기재된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료 방법에 특히 유용한 COX-2의 억제제는 3-페닐-4-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-(5H)-푸라논;
및
5-클로로-3-(4-메틸설포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기된 COX-2 억제제의 제조를 위한 일반적이고 특이적인 합성 방법은 본원에 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제5,474,995호(1995년 12월 12일자로 허여됨), 미국 특허 제5,861,419호(1999년 1월 19일자로 허여됨) 및 미국 특허 제6,001,843호(1999년 12월 14일자로 허여됨)에 보고되어 있다.
따라서, COX-2의 특이적 억제제로서 기재되었고 따라서 본 발명에서 유용한 화합물의 예는 다음과 같다:
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
COX-2의 특이적 억제제로서 기재되었고 따라서 본 발명에서 유용한 화합물 및 이의 합성 방법은 본원에 참조문헌으로서 인용되는 하기의 특허문헌, 계류중인출원 및 공보에 기재되어 있다: 1994년 7월 21일자로 공개된 제WO 94/15932호, 미국 특허 제5,344,991호(1994년 6월 6일자로 허여됨), 미국 특허 제5,134,142호(1992년 7월 28일자로 허여됨), 미국 특허 제5,380,738호(1995년 1월 10일자로 허여됨), 미국 특허 제5,393,790호(1995년 2월 20일자로 허여됨), 미국 특허 제5,466,823호(1995년 11월 14일자로 허여됨), 미국 특허 제5,633,272호(1997년 5월 27일자로 허여됨) 및 미국 특허 제5,932,598호(1999년 8월 3일자로 허여됨).
COX-2의 특이적 억제제이고 따라서 본 발명에 유용한 화합물 및 이의 합성 방법은 본원에 참조문헌으로서 인용되는 하기의 특허문헌, 계류중인 출원 및 공보에 기재되어 있다: 미국 특허 제5,474,995호(1995년 12월 12일자로 허여됨), 미국 특허 제5,861,419호(1999년 1월 19일자로 허여됨), 미국 특허 제6,001,843호(1999년 12월 14일자로 허여됨), 미국 특허 제6,020,343호(2000년 2월 1일자로 허여됨), 미국 특허 제5,409,944호(1995년 4월 25일자로 허여됨), 미국 특허 제5,436,265호(1995년 7월 25일자로 허여됨), 미국 특허 제5,536,752호(1996년 7월 16일자로 허여됨), 미국 특허 제5,550,142호(1996년 8월 27일자로 허여됨), 미국 특허 제5,604,260호(1997년 2월 18일자로 허여됨), 미국 특허 제5,698,584호(1997년 12월 16일자로 허여됨), 및 미국 특허 제5,710,140호(1998년 1월 20일자로 허여됨).
혈관형성 억제제의 또 다른 예는 엔도스타틴, 우크라인, 란피르나제, IM862, 5-메톡시-4-[2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2,5]옥트-6-일(클로로아세틸)카바메이트, 아세틸디나날린, 5-아미노-1-[[3,5-디클로로-4-(4-클로로벤조일)페닐]메틸]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복스아미드,CM101, 스쿠알라민, 콤브레타스타틴, RPI4610, NX31838, 설페이티드 만노펜타오스 포스페이트, 7,7-(카보닐-비스[이미노-N-메틸-4,2-피롤로카보닐이미노[N-메틸-4,2-피롤]-카보닐이미노]-비스-(1,3-나프탈렌 디설포네이트), 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸렌]-2-인돌리논 (SU5416)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 사용된 바와 같이, "인테그린 차단제"는 생리학적 리간드의 avβ3인그린으로의 결합을 선택적으로 길항하거나 억제하거나 방해하는 화합물, 생리학적 리간드의 avβ5인테그린으로의 결합을 선택적으로 길항하거나 억제하거나 방해하는 화합물, 생리학적 리간드의 avβ3인테그린 및 avβ5인테그린 둘다로의; 결합을 선택적으로 길항하거나 억제하거나 방해하는 화합물 및 모세관 내피 세포상에 발현된 특정 인테그린의 활성을 길항하거나 억제하거나 방해하는 화합물을 언급한다. 당해 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1및 α6β4인테그린의 길항제를 언급한다. 당해 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1및 α6β4인테그린의 임의의 배합물의 길항제를 언급한다.
티로신 키나제 억제제의 몇몇 특정 예는 N-(트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐)인돌린-2-온, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로폭실]퀴나졸린, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸리나민, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-헥사하이드로-10-(하이드록시메틸)-10-하이드록시-9-메틸-9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조신-1-온, SH268, 게니스테인, STI571, CEP2563, 4-(3-클로로페닐아미노)-5,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘메탄 설포네이트, 4-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(4'-하이드록시페닐)아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린, SU6668, STI571A, N-4-클로로페닐-4-(4-피리딜메틸)-1-프탈라진아민, 및 EMD121974을 포함한다.
항암 화합물 이외의 화합물과의 배합은 또한 본 발명의 방법에 포함된다. 예를 들어, 본 발명에 청구된 화합물과 PPAR-γ(즉, PPAR-감마) 효능제와의 배합 및 PPAR-δ(즉, PPAR-델타) 효능제와의 배합은 특정 악성 암을 치료하는데 유용하다. PPAR-γ및 PPAR-δ는 핵 퍼옥시좀 증식인자 활성화된 수용체 γ및 δ이다. 내피 세포상의 PPAR-γ의 발현 및 혈관형성에서의 이의 연관성이 문헌[참조:J. Cardiovasc. Pharmacol.1998; 31:909-913;J. Biol. Chem.1999;274:9116-9121;Invest. Ophthalmol Vis. Sci.2000; 41:2309-2317]에 보고되었다. 보다 최근에, PPAR-γ효능제는 시험관내에서 VEGF에 대한 혈관형성 반응을 억제하는 것으로 나타났다. 트로글리타존 및 로시글리타존 말레에이트는 쥐에서 망막 혈관 신생의 발달을 억제한다[문헌참조:Arch. Ophthamol.2001; 119:709-717]. PPAR-γ효능제 및 PPAR-γ/α효능제는 티아졸리딘디온(예를 들어, DRF2725, CS-011, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-디프로필-3-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸-6-일)옥시]-2-메틸프로피온산 (USSN 09/782,856에 기재됨), 및 2(R)-7-(3-(2-클로로-4-(4-플루오로페녹시) 페녹시)프로폭시)-2-에틸크로만-2-카복실산 (USSN 60/235,708 및 60/244,697에 기재됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 암 치료를 위한 유전자 치료법과 조합된 본원에 기재된 화합물의 용도이다. 암을 치료하기 위한 유전학적 전략에 대한 개요는 문헌[참조: Hall et al (Am J Hum Genet61:785-789, 1997) and Kufe et al (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000]을 참조한다. 유전자 치료법을 사용하여 임의의 종양 억제 유전자를 전달할 수 있다. 당해 유전자의 예는 재조합 바이러스 매개 유전자 전달을 통해 전달될 수 있는 p53(문헌참조: 미국 특허 제6,069,134호), uPA/uPAR 길항제(문헌참조: "Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice,"Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13) 및 인터페론 감마(문헌참조: J Immunol 2000; 164:217-222)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 고유 다중약물 내성(MDR), 특히, 고수준의 수송 단백질 발현과 연관된 MDR의 억제제와 배합하여 투여될 수 있다. 당해 MDR 억제제는 p-당단백질(P-gp)의 억제제, 예를 들어, LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833(valspodar)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 방사선 치료와 병행하여 본 발명의 화합물을 사용하여 비롯될 수 있는 메스꺼움 또는 급성 지연형 후기 및 예상 구토를 포함하는 구토를 치료하기 위해 항구토제와 연계하여 사용될 수 있다. 구토를 예방하거나 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 기타 항구토제, 특히, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제, 예를 들어, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론 및 자티세트론, GABAB 수용체 효능제, 예를 들어, 박클로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 데카드론(덱사메타손), 케날로그, 아리스토코르트, 나살리데, 프레페리드, 베네코르텐 또는 미국 특허 제2,789,118호, 제2,990,401호, 제3,048,581호, 제3,126,375호, 제3,929,768호, 제3,996,359호, 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 기재된 바와 같은 기타, 항도파민성 제제, 예를 들어, 페노티아진(예를 들어, 프로클로르페라진, 플루페나진, 티오리다진 및 메소리다진), 메토클로프라미드 또는 드론아비놀와 배합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여로부터 비롯되는 구토의 치료 또는 예방을 위해, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제로부터 선택되는 항구토제와 배합하여 투여하고 코르티코스테로이드가 바람직하다.
본 발명의 화합물과 배합하여 사용되는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예를 들어, 미국 특허 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,496,833호, 제5,637,699호, 제5,719,147호; 유럽 특허 공보 제EP 0 360 390호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제
0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 제0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호; PCT 국제 특허 공개 공보 제WO 90/05525호, 제90/05729호, 제91/09844호, 제91/18899호, 제92/01688호, 제92/06079호, 제92/12151호, 제92/15585호, 제92/17449호, 제92/20661호, 제92/20676호, 제92/21677호, 제92/22569호, 제93/00330호, 제93/00331호, 제93/01159호, 제93/01165호, 제93/01169호, 제93/01170호, 제93/06099호, 제93/09116호, 제93/10073호, 제93/14084호, 제93/14113호, 제93/18023호, 제93/19064호, 제93/21155호, 제93/21181호, 제93/23380호, 제93/24465호, 제94/00440호, 제94/01402호, 제94/02461호, 제94/02595호, 제94/03429호, 제94/03445호, 제 94/04494호, 제94/04496호, 제94/05625호, 제94/07843호, 제94/08997호, 제94/10165호, 제94/10167호, 제94/10168호, 제94/10170호, 제94/11368호, 제94/13639호, 제94/13663호, 제94/14767호, 제94/15903호, 제94/19320호, 제94/19323호, 제94/20500호, 제94/26735호, 제94/26740호, 제94/29309호, 제95/02595호, 제95/04040호, 제95/04042호, 제95/06645호, 제95/07886호, 제95/07908호, 제95/08549호, 제95/11880호, 제95/14017호, 제95/15311호,제95/16679호, 제95/17382호, 제95/18124호, 제95/18129호, 제95/19344호, 제95/20575호, 제95/21819호, 제95/22525호, 제95/23798호, 제95/26338호, 제95/28418호, 제95/30674호, 제95/30687호, 제95/33744호, 제96/05181호, 제96/05193호, 제96/05203호, 제96/06094호, 제96/07649호, 제96/10562호, 제96/16939호, 제96/18643호, 제96/20197호, 제96/21661호, 제96/29304호, 제96/29317호, 제96/29326호, 제96/29328호, 제96/31214호, 제96/32385호, 제96/37489호, 제97/01553호, 제97/01554호, 제97/03066호, 제97/08144호, 제97/14671호, 제97/17362호, 제97/18206호, 제97/19084호, 제97/19942호 및 제97/21702호 및 영국 특허 공보 제2 266 529호, 제2 268 931호, 제2 269 170호, 제2 269 590호, 제2 271 774호, 제2 292 144호, 제2 293 168호, 제2 293 169호, 및 제2 302 689호에 완전히 기재되어 있다. 당해 화합물의 제조는 본원에 참조문헌으로서 인용되는 상기 특허 문헌 및 공보에 완전히 기재되어 있다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물과 배합하여 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 2-(R)-(1-(R)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)-3-(S)-(4-플루오로페닐)-4-(3-(5-옥소-1H,4H-1,2,4-트리아졸로)메틸)모르폴린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다[문헌참조: 미국 특허 제5,719,147호].
본 발명의 화합물은 또한 빈혈 치료에 유용한 제제와 함께 투여될 수 있다. 당해 빈혈 치료제는 예를 들어, 연속 적혈구조혈 수용체 활성화제(예를 들어, 에포에틴 알파)이다.
본 발명의 화합물은 또한 호중성백혈구감소증의 치료에 유용한 제제와 함께투여될 수 있다. 당해 호중성백혈구감소증 치료제는 예를 들어, 사람 과립구집락 자극 인자, (G-CSF)와 같은 호중구의 생산 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자이다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 면역 증진 약물, 예를 들어, 레바미졸, 이소프리노신 및 자닥신과 같은 면역 증진 약물과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 범위는,
1) 에스트로겐 수용체 조절제,
2) 안드로겐 수용체 조절제,
3) 레티노이드 수용체 조절제,
4) 세포독성/세포성장억제제,
5) 증식 억제제,
6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제,
7) HMG-CoA 리덕타제 억제제,
8) HIV 프로테아제 억제제,
9) 역전사효소 억제제,
10) 혈관형성 억제제,
11) PPAR-γ효능제,
12) PPAR-δ효능제,
13) 고유 다중약물 내성의 억제제,
14) 항구토제,
15) 빈혈 치료에 유용한 제제,
16) 호중성백혈구감소증의 치료에 유용한 제제,
17) 면역학적 증진 약물,
18) 세포 증식 및 생존 시그날 전달의 억제제 및
19) 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제로부터 선택되는 제2 화합물과 배합된 본원에 청구된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물에 대한 용어 "투여" 및 이의 변형체(예를 들어, 화합물을 "투여하는")는 당해 화합물 또는 화합물의 프로드럭을 치료를 필요로 하는 동물계에 도입함을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 기타 활성 제제(예를 들어, 세포 독성제등)와 배합되어 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형체는 각각 화합물 또는 이의 프로드럭 및 기타 제제의 동시 및 연속 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분을 배합하여 직간접적으로 배합된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "암을 치료하는" 또는 "암의 치료"는 암 증상이 있는 포유동물에게 투여함을 언급하고 암 세포를 사멸시킴에 의해 암 증상을 약화시키는 효과를 언급하고 또한 암의 성장 및/또는 전이를 억제시키는 효과를 언급한다.
한 양태에서, 제2 화합물로서 사용될 혈관형성 억제제는 티로신 키나제 억제제, 상피 유래 성장 인자의 억제제, 섬유아세포 유래 성장 인자의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP(매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나제 억제제, 카복시아미도트리아졸, 콤브레스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-클로로아세틸카보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1 또는 VEGF에 대한 항체로부터 선택된다.
방사선 치료와 배합하고/하거나 하기의 화합물로부터 선택되는 화합물과 배합된 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 암의 치료 방법이 청구의 범위에 포함된다:
1) 에스트로겐 수용체 조절제,
2) 안드로겐 수용체 조절제,
3) 레티노이드 수용체 조절제,
4) 세포독성/세포성장억제제,
5) 증식 억제제,
6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제,
7) HMG-CoA 리덕타제 억제제,
8) HIV 프로테아제 억제제,
9) 역전사효소 억제제,
10) 혈관형성 억제제,
11) PPAR-γ효능제,
12) PPAR-δ효능제,
13) 고유 다중약물 내성의 억제제,
14) 항구토제,
15) 빈혈 치료에 유용한 제제,
16) 호중성백혈구감소증의 치료에 유용한 제제,
17) 면역학적 증진 약물,
18) 세포 증식 및 생존 시그날 전달의 억제제 및
19) 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제.
본 발명의 또 다른 양태는 파클리탁셀 또는 트라스투주마브과 배합된 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 암 치료 방법이다.
본 발명은 추가로 COX-2 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 암 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하기의 화합물로부터 선택되는 화합물을 포함하는 암 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물을 포함한다:
1) 에스트로겐 수용체 조절제,
2) 안드로겐 수용체 조절제,
3) 레티노이드 수용체 조절제,
4) 세포독성/세포성장 억제제,
5) 증식 억제제,
6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제,
7) HMG-CoA 리덕타제 억제제,
8) HIV 프로테아제 억제제,
9) 역전사효소 억제제,
10) 혈관형성 억제제 및
11) PPAR-γ효능제,
12) PPAR-δ효능제,
13) 세포 증식 및 생존 시그날 전달의 억제제 및
14) 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제.
본 발명은 추가로 KSP에 결합하는 기타 화합물을 검색하기 위한 방법에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물을 KSP 키메신에 결합하는 화합물을 검색하는데 사용하기 위해, KSP는 지지체에 결합되고 본 발명의 화합물(이는 유사분열 제제)을 분석물에 첨가한다. 또한, 본 발명의 화합물은 지지체에 결합되고 KSP가 첨가된다. 신규 결합 제제가 모색될 수 있는 부류의 화합물은 특이적 항체, 화학적 라이브러리의 검색에서 동정된 비천연 결합 제제, 펩타이드 동족체등을 포함한다. 그중에서 특히 사람 세포에 대해 독성이 낮은 후보 제제를 검색하는 분석법이 흥미롭다. 다양한 분석법이 당해 목적을 위해 사용될 수 있고 표지된 시험관내 단백질-단백질 결합 분석법, 전기영동 변화 분석법, 단백질 결합에 대한 면역분석법 및 기능적 분석법(인산화 분석법등)등을 포함한다.
유사분열 제제가 KSP의 결합하는지의 결정은 다수의 방법으로 수행될 수 있다. 바람직한 양태에서, 유사분열 제제(본 발명의 화합물)은 예를 들어, 형광 똔느 방사능 잔기로 표지되고 결합은 직접 측정된다. 예를 들어, KSP의 전체 또는 일부를 고형 지지체에 부착시키고 표지된 유사분열 제제(예를 들어, 본 발명의 화합물(여기서, 하나 이상의 원자는 검출가능한 동위원소로 대체된다))를 첨가하고 과량의 시약을 세척하고 표지의 양이 고형 지지체상에 존재하는지를 결정하여 수행될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 다양한 차단 및 세척 단계가 사용될 수 있다.
본원에서 "표지된"이란 당해 화합물이 직간접적으로 검출 가능한 시그날을 제공하는 표지, 예를 들어, 방사선동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자기 입자와 같은 입자, 화학발광 태그 또는 특이적 결합 분자등으로 직간접적으로 표지됨을 의미한다. 특정 결합 분자는 비오틴과 스트렙타비딘, 디곡신과 항디곡신등과 같이 쌍으로 포함된다. 특이적 결합 구성원에 대해, 상기 명시된 바와 같이 공지된 과정에 따라 상보적인 구성원은 일반적으로 검출을 제공하는 분자로 표지된다. 당해 표지는 직간접적으로 검출 가능한 시그날을 제공할 수 있다.
몇몇 양태에서, 성분중 단지 하나가 표지된다. 예를 들어, 키네신 단백질은125I 또는 형광단을 사용하여 티로신 위치에서 표지될 수 있다. 또한, 하나 이상의 성분이 상이한 표지로, 예를 들어, 단백질에 있어서는125I를 사용하고 유사분열 제제에 대해서는 형광단을 사용하여 표지될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 약물 후보를 검색하기 위한 경쟁자로서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "후보 생활성 제제" 또는 "약물 후보" 또는 문법적 동의어는 , 예를 들어, 단백질, 올리고펩타이드, 소형 유기 분자, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드등 생활성에 대해 시험될 임의의 분자를 의미한다. 이들은 세포 증식 표현형 또는 핵산 서열 및 단백질 서열 둘다를 포함하는 세포 증식 서열을 직간접적으로 변형시킬 수 있다. 또 다른 경우에, 세포 증식 단백질 결합 및/또는 활성의 변형이 검색된다. 당해 종류의 검색은 미세관의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 단백질 결합 또는 활성 검색되는 경우에, 바람직한 양태는 당해 특정 단백질, 예를 들어, 미세관과 같은 중합체 구조 및 ATP와 같은 에너지원에 결합하는 것으로 이미 공지된 분자를 제외한다. 본원의 바람직한 분석 양태는 본원에서 "외인성" 제제로서 언급되는, 내인성 천연 상태의 세포 증식 단백질과는 결합하지 않는 후보 제제를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 외인성 제제는 추가로 KSP에 대한 항체를 제외한다.
후보 제제는 다수의 화학적 부류를 포함하지만 이들은 전형적으로 유기 분자, 바람직하게는 분자량이 100 돌턴 이상이고 약 2,500 돌턴 미만인 소형 유기 분자이다. 후보 제제는 단백질과의 구조적 상호작용, 특히, 수소 결합 및 친지성 결합에 필요한 기능성 그룹을 포함하고 전형적으로 하나 이상의 아민, 카보닐, 하이드록실, 에테르 또는 카복실 그룹, 바람직하게는 2개 이상의 기능성 화학적 그룹을 포함한다. 후보 제제는 또한 흔히 하나 이상의 기능성 그룹으로 치환된 사이클릭 탄소 또는 헤테로사이클릭 구조를 포함한다. 후보 제제는 또한 펩타이드, 사카라이드, 지방산, 스테로이드, 퓨린, 피리미딘, 유도체, 구조 유사체 또는 이의 배합물을 포함하는 생분자중에서 모색된다. 특히, 펩타이드가 바람직하다.
후보 제제는 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리를 포함하는 다양한 공급원으로부터 수득된다. 예를 들어, 무작위 올리고뉴클레오타이드의 발현을 포함하는, 다양한 유기 화합물 및 생분자의 무작위 및 직접적인 합성을 위해 다수의 수단이 유용하다. 또한, 세균, 진균류, 식물 및 동물 추출물 형태의 천연 화합물의 라이브러리가 유용하거나 용이하게 제조된다. 추가로, 천연 또는 합성적으로 제조된 라이브러리 및 화합물은 통상적인 화학적, 물리적 및 생화학적 수단을 통해 용이하게 변형된다. 공지된 약리학적 제제는 지시된 또는 무작위 화학적 변형, 예를 들어, 아실화, 알킬화, 에스테르화, 아미드화에 적용되어 구조적 유사체가 제조될 수 있다.
경쟁 검색 분석법은 제1 샘플에서 KSP와 약제 후보물을 배합하여 수행될 수 있다. 제2 샘플은 유사분열 제제, KSP 및 약물 후보물을 포함한다. 이것은 미세관의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 약물 후보물의 결합은 2개의 샘플에서 결정되고 2개의 샘플 사이의 결합에서의 변화 또는 차이는 KSP와 결합하고 잠재적으로 이의 활성을 조절할 수 있는 제제가 존재함을 시사한다. 즉, 약물 후보물의 결합이 제1 샘플에 상대적으로 제2 샘플에서 상이한 경우, 약물 후보물은 KSP에 결합할 수 있다.
바람직한 양태에서, 후보물 제제의 결합은 경쟁 결합 분석을 사용하여 결정된다. 이러한 양태에서, 경쟁자는 KSP에 결합하는 것으로 공지된 항체, 펩타이드, 결합 파트너 및 리간등과 같은 결합 잔기이다. 특정 상황하에서, 후보 제제와 결합 잔기간에 결합 경쟁이 일어나 결합 잔기가 후보 제제르 대체할 수 있다.
한 양태에서, 후보 제제는 표지된다. 후보 제제 또는 경쟁 인자 또는 이들 둘다는 먼저 경우에 따라 결합을 허용하기에 충분한 시간동안 KSP에 첨가된다. 최적의 활성을 촉진하는 임의의 온도, 전형적으로 약 4 내지 약 40℃에서 항온처리를 수행할 수 있다.
항온처리 기간은 최적 활성을 위해 선정되지만 또한 신속한 고속 검색을 촉진하기 위해 최적화될 수 있다. 전형적으로 0.1 내지 1시간이면 충분할 것이다. 과량의 시약은 일반적으로 제거되거나 세척된다. 이어서 제2 성분이 첨가되고 표지된 성분의 존재 또는 부재에 따라 결합 되었는지를 지적한다.
바람직한 양태에서, 경쟁자는 먼저 첨가되고 이어서 후보 제제가 첨가된다. 경쟁인자의 대체는 후보 제제가 KSP에 결합함에 따라서 KSP에 결합할 수 있고 잠재적으로 이의 활성을 조절할 수 있음을 지적한다. 당해 양태에서, 어느 한 성분이 표지될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 경쟁자가 표지되는 경우, 세척용액에서의 표지 존재는 제제로 대체되었음을 지적한다. 또한, 후보 제제가 표지되는 경우, 지지체상의 표지의 존재는 이들로 대체되었음을 지적한다.
또 다른 양태에서, 후보 제제는 항온처리와 함께 먼저 첨가되고 세척되고 이어서 경쟁인자가 첨가된다. 경쟁자에 의한 결합의 부재는 후부 제제가 고친화성을 KSP와 결합되어 있음을 지적할 수 있다. 따라서, 후보 제제가 표지되는 경우, 결핍된 경쟁자 결합과 커플링된 지지체상의 표지의 존재는 후보 제제가 KSP와 결합할 수 있음을 지적한다.
KSP의 결합 부위를 동정할 가치가 있을 수 있다. 이것은 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 한 양태에서, 하나의 KSP가 유사분열 제제와 결합하는 것으로서 동정되는 경우, KSP는 단편화되거나 변형되고 분석을 반복하여 결합을 위해 필요한 성분을 동정한다.
조절 상태는 상기된 바와 같은 후보 제제와 KSP를 배합하는 단계 및 KSP의 변형된 생물학적 활성을 측정하는 단계를 포함하는, KSP의 활성을 조절할 수 있는 후보 제제에 대한 검색으로 시험된다. 따라서, 당해 양태에서, 후보 제제는 둘다 KSP(이것은 불필요할 수 있다)에 결합하여 본원에 정의된 바와 같은 생물학적 또는 생화학적 활성을 변화시켜야만 한다. 당해 방법들은 둘다 일반적으로 상기된 바와 같이 세포 주기 분포, 세포 생존력 또는 존재, 형태, 활성, 분포 또는 유사분열 방추사의 양이 변화된 세포에 대한 활성 시험관내 검색 방법 및 생체내 검색 방법을 포함한다.
또한, 차등 검색 과정을 사용하여 천연 KSP에 결합하지만 변형된 KSP에는 결합할 수 없는 약물 후보를 동정할 수 있다.
포지티브 대조군 및 넥가티브 대조군이 분석에 사용될 수 있다. 바람직하게, 모든 대조군 및 시험 샘플은 3회 이상 수행되어 통계학적으로 유의적인 결과를 수득한다. 모든 샘플은 제제가 당해 단백질에 결합하기에 충분한 시간동안 항온처리한다. 항온처리 후, 모든 샘플에 비특이적으로 결합된 물질을 세척해내고 결합된 양, 일반적으로 표지된 제제를 측정한다. 예를 들어, 방사선표지가 사용되는 경우, 샘플은 섬광 계수기로 계수될 수 있고 결합된 화합물의 양을 측정한다.
다수의 다른 시약이 검색 분석에 포함될 수 있다. 이들은 최적의 단백질-단백질 결합을 촉진시키고/시키거나 비특이적 또는 배경 상호작용을 촉진시키기 위해 사용될 수 있는 염, 천연 단백질, 예를 들어, 알부민, 세제등을 포함한다. 또한 프로테아제 억제제, 뉴클레아제 억제제, 항-미생물 제제와 같은 분석의 효율을 개선시키는 시약이 사용될 수 있다. 성분의 혼합물은 요구되는 결합을 제공하는 임의의 순서로 첨가될 수 있다.
본 발명의 당해 측면 및 기타 측면은 본원에 포함된 교시로부터 명백할 것이다.
분석
본원 실시예에 기재된 본 발명의 화합물은 하기에 기재된 분석법으로 시험하여 키네신 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 기타 분석법은 문헌에 공지되어 있고 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다(문헌참조: PCT 국제 공개 번호 제WO 01/30768호(2001년 5월 3일), 페이지 18 내지 22).
I. 키네신 ATPase 시험관내 분석
사람 폴리 히스티딘 태그된 KSP 모터 도메인(KSP(367H))의 클로닝 및 발현
사람 KSP 모터 도메인 작제물의 발현용 플라스미드는 주형으로서 pBluescript 전장 사람 KSP 작제물을 사용하여 PCR에 의해 클로닝하였다(문헌참조: Blangy et al.,Cell, vol. 83, pp1159-1169, 1995). N 말단 프라이머 5'GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (서열 1) 및 C-말단 프라이머 5'GCAACGCTCGAGTCAGTGAT GATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT (서열 2)을 사용하여 모터 모메인 및 넥 링커 영역을 증폭시켰다. PCR 생성물을 AseI 및 XhoI로 분해하고 pRSETa(Invitrogen)의 NdeI/XhoI 분해 생성물에 연결하고 이. 콜리 BL21(DE3)을 형질전환시켰다.
세포를 37℃에서 OD600이 0.5가 될때까지 성장시켰다. 배양물을 실온으로 냉각시킨 후 100μM의 IPTG을 사용하여 KSP의 발현을 유도하였고 밤새 배양을 계속하였다. 세포를 원심분리하여 펠렛화하고 빙냉 PBS로 1회 세척하였다. 펠렛을 신속 동결시키고 -60℃에서 저장하였다.
단백질 정제
세포 펠렛을 빙상에서 해동시키고 용해 완충액(50mM K-HEPES, pH 8.0, 250mM KCl, 0.1% 트윈, 10mM 이미다졸, 0.5mM Mg-ATP, 1mM PMSF, 2mM 벤즈이미딘, 1x 완전한 프로테아제 억제제 칵테일(Roche))속에 현탁시켰다. 세포 현탁액을 10분동안 빙상에서 1mg/ml의 리소자임 및 5mM b-머캅토에탄올로 10분동안 항온처리한 후 초음파(3x 30초)처리하였다. 모든 후속 과정을 4℃에서 수행하였다. 용해물을 40분동안 40,000x g에서 원심분리하였다. 상등액을 희석하고 완충액 A (50mM K-HEPES, pH 6.8, 1mM MgCl2, 1mM EGTA, 10mM Mg-ATP, 1mM DTT)의 SP 세파로스 칼럼(Phamacia, 5ml 카트릿지)로 로딩하고 완충액 A의 0 내지 750mM KCl 농도구배로 용출시켰다. KSP를 함유하는 분획물을 모으고 1시간동안 Ni-NTA 수지(Qiagen)로 항온처리하였다. 수지를 완충액 B(PMSF 및 프로테아제 억제제 칵테일을 제외한 용해 완충액)으로 3회 세척함에 이어서 3회 15분동안 항온처리하고 완충액 B로 세척하였다. 최종적으로, 수지를 항온처리하고 15분동안 3회 완충액 C(pH 6.0인 것을 제외하고는 완충액 B와 동일함)으로 세척하고 칼럼에 충전시켰다. KSP를 용출 완충액(150mM의 KCl 및 250mM의 이미다졸을 제외하고는 완충액 B와 동일함)으로 용출시켰다. KSP 함유 분획물을 모으고 슈크로스중에 10%로 만들었고 -80℃에서 저장하였다.
소 뇌로부터 분리된 튜블린으로부터 미세관을 제조하였다. 정제된 튜블린(> 97% MAP 부재)을 1mg/ml에서 BRB80 완충액(80mM K-PIPES, 1mM EGTA, 1mM MgCl2, pH 6.8)중의 10μM 파클리탁셀, 1mM DTT, 1mM GTP의 존재하에 37℃에서 중합시켰다. 수득한 미세관을 초원심분리하여 상등액을 제거함에 의해 비중합 튜블린으로부터 분리하였다. 미세관을 함유하는 펠렛을 BRB80중의 10μM 파클리탁셀, 1mM DTT, 50㎍/ml 앰피실린 및 5㎍/ml의 클로람페니콜에서 약하게 현탁시켰다.
키네신 모터 도메인을 80 mM K-HEPES (pH 7.0), 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 1 mM MgCl2, 및 50 mM KCl을 함유하는 완충액중에서 23℃에서 미세관, 1mM ATP(1:1 MgCl2:Na-ATP) 및 화합물로 항온처리한다. 80mM HEPES 및 50mM EDTA(또는, 완충액(1.8M KCl 및 50mM EDTA)를 종료하기 위해 1:1의 반응 용적 첨가와 번갈아가면서)의 최종 완충액 조성으로 2 내지 10배 희석하여 반응을 종결시킨다. ATP 가수분해 반응으로부터 유리된 포스페이트를, 1.5배 용량의 켄치 C(예를 들어, 이어서 40㎕ 반응 용량 + 40㎕의 종료 완충액에 120㎕의 켄치 C를 첨가한다)를 첨가하여 퀴날딘 레드/망간암모늄 분석을 통해 측정한다. 켄치 A는 0.1mg/ml의 퀴날딘 레드 및 0.14%의 폴리비닐 알콜을 함유하고 켄치 B는 1.15M 황산중의 12.3mM의 망간암모늄 4수화물을 함유한다. 켄치 C는 켄치 A:켄치 B의 비율이 2:1이다. 당해 반응물을 23℃에서 5 내지 10분동안 항온처리하고 인-망간 착물의 흡광도를 540nm에서 측정한다.
실시예에서 화합물 1-6, 2-6 to 2-14, 3-2, 4-2 to 4-7, 5-4, 6-1 to 6-7, 7-2, 8-2, 9-1, 10-1 to 10-3, 11-1, 12-1, 13-1, 14-1 to 14-2, 15-1 to 15-86, 16-1 to 16-16, 17-5 to 17-13, 18-4, 18a-6, 18b-8, 18-5 to 18-16, 19-2 to 19-15, 20-10 to 20-11, 21-4 to 21-7, 22-1 to 22-8, 24-1 to 24-9, 25-2 to 25-16, 26-2 to 26-7, 27-2 to 27-7, 28-2 to 28-18, 29-5 to 29-14, 30-2 to 30-21, 31-2 to 31-3, 32-3 to 32-3, 33-1 to 33-6, 334-2 to 34-11, 35-2 to 35-11, 36-2 to 36-6, 37-1 to 37-8, 38-1, 39-2 to 39-8, 40-2 to 40-8 and 41-2 to 41-4을 당해 분석법에서 시험하여 IC50이 50μM 이하임을 밝혔다.
II. 세포 증식 분석
세포를 96웰 조직 배양 접시에 24, 28 및 72시간동안 대수 증식을 허용하는 밀도로 분주하고 부착하도록 밤새 방치하였다. 다음 날, 화합물을 모든 플레이트에 10-포인트 절반 로그 적정으로 첨가한다. 각각의 적정을 3회 연속 수행하고 분석 전반에 걸쳐 DMSO 농도를 0.1%로 일정하게 유지시킨다. 단독의 0.1%의 DMSO 대조군을 또한 포함시켰다. 각각의 연속 화합물 희석물을 무혈청 배지로 만들었다. 분석물중의 혈청의 최종 농도는 200μL 용적의 배지에서 5%이다. 20㎕의 알라마르 블루 염색 시약을 24, 48 또는 72시간째에 적정 플레이트상의 각각의 샘플 및 대조군 웰에 가한 후, 약물을 첨가하고 37℃에서 항온처리한다. 알라마르 블루 형광을, 530 내지 560 nm 파장 여기, 590nm 발광을 사용하여 CytoFluor II 플레이트 판독기상에서 6 내지 12시간 후에 분석한다.
X 축에 대해 화합물 농도를 플롯팅하고 Y 축 상에 각각의 적정점에 대한 세포 성장의 평균 % 억제를 플롯팅하여 세포독성 EC50을 유도한다. 단독의 비히클로 처리된 대조군 웰에서의 세포 성장은 분석물에 대해 100% 성장으로서 정의하고 화합물로 처리된 세포 성장은 당해 수치와 비교한다. 가정용 소프트웨어를 사용하고 대수 4-파라미터 곡선 적정을 사용하여 % 세포독성 값 및 굴곡점을 계산한다. % 세포독성은 다음과 같이 정의한다: % 세포독성:(형광대조군)-(형광샘플) x 100x(형광대조군)-1. 굴곡점은 세포독성 EC50으로서 보고한다.
III. FACS에 의한 유사분열 억제 및 아폽토시스의 평가
FACS 분석을 사용하여 처리된 세포 집단에서 DNA 함량을 측정하여 세포의 유사분열을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 화합물의 능력을 평가한다. 세포를 6cm2조직 배양 접시당 1.4 x 106의 세포 밀도로 분주하고 밤새 부착하도록 방치한다.이어서 세포를 비히클(0.1% DMSO) 또는 적정된 일련의 화합물로 8 내지 16시간동안 처리한다. 처리후 세포를 지적된 시간에서 트립신 처리하여 수거하고 원심분리하여 펠렛화한다. 세포 펠렛을 PBS로 세정하고 70% 에탄올로 고정시키고 밤새 또는 그 이상동안 4℃에서 저장한다.
FACS 분석에 대해, 500,000 이상의 고정된 세포를 펠렛화하고 흡입에 의해 70% 에탄올을 제거한다. 이어서 세포를 RNase A(50Kunitz 유니트/ml) 및 프로피듐 요오다이드(50㎍/ml)로 4℃에서 30분동안 항온처리하고 벡톤 디킨슨 FACSCaliber를 사용하여 분석한다. 데이타(10,000개의 세포로부터)는 모드핏 세포 사이클 분석 모델링 소프트웨어(Verity Inc)를 사용하여 분석한다.
유사분열 억제에 대한 EC50은 x-축상에 화합물 농도를 플롯팅하고 y-축상에 각각의 적정점(프로피듐 요오다이드 형광에 의해 측정된 바와 같음)에 대한 세포 주기의 G2/M 상의 세포 비율을 플롯팅함에 의해 유도한다. 데이타 분석은 논리적 4-파라미터 곡선 피팅을 사용한 굴곡점을 계산하기 위해 시그마플롯 프로그램을 사용하여 수행한다. 굴곡점은 유사분열 억제에 대한 EC50으로서 나타낸다. 유사한 방법을 사용하여 아폽토시스에 대한 EC50을 측정한다. 여기서, 각각의 적정점(프로피듐 요오다이드 형광에 의해 측정된 바와 같음)에서 아폽토시스 세포의 %는 y-축상에 플롯팅하고 상기된 바와 같이 유사한 분석을 수행한다.
VI. 단극 방추사를 검출하기 위한 면역형광 현미경
DNA, 튜블린 및 페리센트린을 면역형광 염색시키는 방법은 근본적으로 문헌[참조: Kapooret al. (2000) J. Cell Biol.150: 975-988]에 기재되어 있다. 세포 배양 연구를 위해, 세포는 조직 배양 처리된 유리 챔버 슬라이드상에 분주하고 부착하도록 밤새 방치한다. 이어서 세포를 4 내지 16시간동안 목적하는 화합물로 항온처리한다. 항온처리가 완결된 후, 배지 및 약물을 흡입제거하고 챔버 및 개스킷을 유리 슬라이드로부터 제거한다. 이어서 세포를 표준 프로토콜에 따라 침투성이되도록 하고 고정화하고 세척하고 비특이적 항체로 차단한다. 파라핀 침지된 종양 부분의 파라핀을 크실렌으로 제거하고 차단하기 전에 에탄올 연속물을 통해 재수화시킨다. 슬라이드를 1차 항체(1:500으로 희석된 시그마로부터 구입된 마우스 모노클로날 항-α-튜블린 항체, 클론 DM1A; 1:2000으로 희석된 코방스로부터 구입한 래빗 폴리클로날 항-페리센트린 항체)로 4℃에서 밤새 항온처리한다. 세척 후, 슬라이드를 15㎍/ml로 희석된 접합된 제2 항체(튜블린에 대한 FITC 접합된 당나귀 항-마우스 IgG; 페리센트린에 대한 텍사스 레드-접합된 당나귀 항-래빗 IgG)로 실온에서 1시간동안 항온처리한다. 이어서, 슬라이드를 세척하고 훽스트 33342를 사용하여 대비염색시켜 DNA를 가시화한다. 면역염색된 샘플을 Metamorph 탈나선 및 영상 소프트웨어를 사용하는 니콘 형광 현미경사에서 100x 오일 침지 대상과 함께 영상화한다.
하기에 제공된 실시예는 본 발명을 추가로 이해하는데 도움을 주고자 하는 것이다. 사용된 특정 재료, 종 및 조건은 본 발명을 설명하기 위한 것이지 이의정당한 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
단계 1: 2-클로로-5-플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(1-1)
니트로소늄 테트라플루오로보레이트(802mg, 6.87mmol)을 0℃에서 아세토니트릴(50ml)중의 2-클로로-5-플루오로아닐린(1.00g, 6.87mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간동안 교반시킴에 이어서 에틸 에테르(150ml)로 희석하였다. 침전물을 여과하고 통기건조시켜 회색 고체로서 2-클로로-5-플루오로벤젠디아조늄테트라플루오로보레이트(1-1)을 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.66 (ddd, 1H,J= 6.7, 2.1, 1.0 Hz), 8.16 (m, 2H).
단계 2: 3급-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (1-2)
팔라듐(II) 아세테이트(24 mg, 0.11 mmol, 0.020 당량)를 물 및 사염화탄소(1:1, 50ml)중에서 23℃에서 3급-부틸 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (900 mg, 5.32 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트 (1-1, 1.30 g, 5.32 mmol)의 왕성하게 교반된 탈산소화된 혼합물에 첨가하고 수득한 혼합물을 20시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 수용액(150 mL)과 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)사이에서 분배시켰다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(100ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 진공 농축시켜 잔류 물의 공비 제거를 촉진시켰다. 2,6-루티딘 (1.24 mL, 10.6 mmol, 2.00 당량) 및 무수 트리플루오로아세트산 (0.558 mL, 2.66 mmol, 0.500 당량)을 이어서 0℃에서 톨루엔(100ml)중의 잔사 용액에 연속적으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 8시간동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 23℃로 가온시키고 추가로 8시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1시간동안 가열하여 환류시킴에 이어서 23℃로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)과 포화된 중탄산나트륨 수용액(100ml)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 헥산, 점차적으로 헥산중에 EtOAc를 60%까지)로 정제하여 오렌지 오일로서 3급-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (1-2)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H-CH3) 283.0 실측치, 283.1 요구됨.
단계 3: 3급-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (1-4)
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (20 mg, 022 mmol, 0.020 당량)을 23℃에서 아세토니트릴(20ml)중의 3급-부틸 3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (1-2, 330 mg, 1.11 mmol, 1 당량), 벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트 (1-3, 1-1, 213 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량에 대해 기재된 방법에 의해 아닐린으로부터 제조됨), 및 나트륨 아세테이트 3수화물 (459 mg, 3.32 mmol, 3.00 당량)의 탈산소 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반시킴에 이어서 포화된 중탄산나트륨 수용액(50ml)과 에틸 아세테이트(2 x 70ml) 사이에서 분배하였다. 배합된유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 헥산, 점차적으로 헥산중에 EtOAc를 40%까지)로 정제하여 암오렌지 오일로서 3급-부틸 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (1-4)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H-CH3) 359.0 실측치, 359.1 요구됨.
단계 4: 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (1-5)
트리플루오로아세트산(10 mL)을 23℃에서 디클로로메탄(40ml)중의 3급-부틸4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (1-4, 320 mg, 0.856 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 30분동안 교반시킴에 이어서 농축시켜 TFA 염(갈색 오일)로서 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (1-5)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 274.1 실측치, 274.1 요구됨.
단계 5: 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (1-6)
트리에틸아민 (0.600 mL, 4.28 mmol, 5.00 당량) 및 디메틸카바모일 클로라이드 (0.080 mL, 0.86 mmol, 1.00 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(50ml)중의 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (1-5, TFA 염, 0.856 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 2시간동안 교반함에 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액 (75 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 에틸 에테르 (2 mL)에 현탁시키고 침전물을 여과하여 회색 고체로서 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (1-6)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H,J= 9.0, 2.9 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.86 (ddd, 1H,J= 13.9, 5.6, 2.2 Hz), 4.49 (dt, 1H,J= 13.9, 2.0 Hz), 2.86 (s, 6H). LRMSm/z(M+H) 345.0 실측치, 345.1 요구됨.
단계 1: 2,5-디플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(2-1)
니트로소늄 테트라플루오로보레이트(905 mg, 7.75 mmol, 1.00 당량)을 0℃에서 아세토니트릴(50ml)중의 2,5-디플루오로아닐린 (0.780 mL, 7.75 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간동안 교반시킴에 이어서 에틸 에테르로(150 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고 통기 건조시켜 갈색 고체로서2,5-디플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(2-1)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.54 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.95 (m, 1H).
단계 2:3급-부틸 3-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2-2)
팔라듐(II) 아세테이트(67 mg, 0.30 mmol, 0.020 당량)을 23℃에서 물과 사염화탄소(1:1, 150ml)중의 3급-부틸 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2.59 mL, 15.0 mmol, 1 당량) 및 2,5-디플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트 (2-1, 3.42 g, 15.0 mmol, 1.00 당량)의 왕성하게 교반된 탈산소 혼합물에 첨가하고 수득한 혼합물을 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(300ml)과 포화된 중탄산나트륨 수용액(75ml)사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척함에 이어서 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(20ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 진공 농축시켜 잔류 물의 공비 제거를 촉진시켰다. 2,6-루티딘 (3.50 mL, 30.0 mmol, 2.00 당량) 및 무수 트리플루오로아세트산 (1.48 mL, 10.5 mmol, 0.700 당량)을 이어서 -10℃에서 톨루엔(100ml)의 잔류 용액에 연속적으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16시간에 걸쳐 방치하여 가온시킴에 이어서 1시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 23℃에서 냉각시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(30ml)과 포화된 중탄산나트륨 수용액(150ml)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 (초기에 헥산,점차적으로 헥산중의 EtOAc를 20% 까지)하여 정제하고 적색 오일로서 3급-부틸 3-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2-2)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.03-6.84 (m, 3H), 6.70 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 3: 3급-부틸 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2-3)
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (59 mg, 064 mmol, 0.020 당량)을 23℃에서 아세토니트릴(70ml)중의 3급-부틸 3-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2-2, 900 mg, 3.20 mmol, 1 당량), 벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트 (1-3, 상기 1-1에 기재된 방법에 의해 제조됨, 614 mg, 3.20 mmol, 1.00 당량), 및 나트륨 아세테이트 3수화물 (1.32 g, 9.60 mmol, 3.00 당량)의 탈산소화된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반시킴에 이어서 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트(2 x 70ml)사이에서 분배하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 (초기에 헥산, 점차적으로 EtOAc중의 헥산을 40%까지)로 정제하여 오렌지 오일로서 3급-부틸 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2-3)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H-CH3) 343.0 실측치, 343.1 요구됨.
단계 4: 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4)
트리플루오로아세트산 (20 mL)을 23℃에서 디클로로메탄(50ml)중의 3급-부틸 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2-3, 700 mg, 1.96 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 30분동안 교반시킴에 이어서 농축시켜 TAF 염(갈색 오일)로서 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 258.1 실측치, 258.1 요구됨.
단계 5: 4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (2-5)
트리에틸아민 (1.37 mL, 9.79 mmol, 5.00 당량) 및 디메틸카바모일 클로라이드 (0.180 mL, 1.96 mmol, 1.00 당량)를 23℃에서 디클로로메탄(50ml)중의 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4, 1.96 mmol)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 2시간동안 교밤시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액(75ml)과 에틸 아세테이트(100ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 회색 고체로서 4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (2-5)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.88 (ddd, 1H,J= 13.7, 5.6, 2.0 Hz), 4.52 (d, 1H,J= 13.7 Hz), 2.88 (s, 6H). LRMSm/z(M+H) 329.1 실측치, 329.1 요구됨.
단계 6: 4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드의 에난티오머 (2-6 및 2-7)
키랄 정상 HPLC(Chiralcel OD 칼럼: 헥산중의 40% 에탄올중 0.1% 디에틸아민)에 의해 라세믹 4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (2-5)의 에난티오머를 분리하여 용출 2-6(-) 및 2-7(+)의 순서로 수득하였다.
하기의 화합물들은 단계 1에서 2,5-디플루오로아닐린 대신에 적절히 치환된 아닐린을 사용하고 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (3-1)
DMF(8.0ml)중의 3급-부틸 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (3.38 g, 20.0 mmol, 10.0 당량), 2-브로모-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (486 mg, 2.00 mmol, 1 당량),N,N-디이소프로필에틸아민 (1.39 mL, 8.00 mmol, 4.00 당량), 트리-o-톨릴포스핀 (67 mg, 0.22 mmol, 0.11 당량), 팔라듐(II) 아세테이트(22 mg, 0.10 mmol, 0.050 당량), 및 실버 카보네이트 (386 mg, 1.40 mmol, 0.700 당량)의 탈산소화된 용액을 20시간동안 100℃에서 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(50ml) 및 에틸 아세테이트(50ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(헥산중의 20% CH2Cl2, 점차적으로 헥산중의 CH2Cl2를 50%까지)로 정제하여 무색 검으로서 3급-부틸 3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-/디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(3-1)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.51 (m, 2H), 7.15 (t, 1H,J= 9.1 Hz), 6.74 (br s, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 2: 3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (3-2)
3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(3-2)를 반응식 1의 방법에 따라 3급-부틸 3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(3-1)로부터 제조하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H,J= 10.7, 8.8 Hz), 6.46 (br s, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.93 (ddd, 1H,J= 13.7, 5.6, 2.0 Hz), 4.58 (d, 1H,J= 13.7 Hz), 2.89 (s, 6H). LRMSm/z(M+H) 379.0 실측치, 379.1 요구됨.
단계 1: 3급-부틸 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (4-1)
교반 막대를 장착한 화염 건조된 플라스크에 3급-부틸 3-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (2-2, 0.088 g, 0.31 mmol), 3-플루오로-1-요오도벤젠 (0.070 g, 0.31 mmol), 트리페닐아르신 (0.038 g, 0.13 mmol), 트리부틸아민 (0.15 mL, 0.62 mmol) 및 무수 DMF (2.0 mL)를 첨가하였다. 수득한 용액을 세정하고 질소 대기로 충전시켰다. 팔라듐 아세테이트 (0.014 g, 0.06 mmol) 을 1분획으로 첨가하였고 반응물을 주의깊게 질소 대기로 복원시켰다. 반응물을 65℃에서 24시간동안 질소하에 교반시켰다. 이어서 반응물을 EtOAc(10ml)로 희석시키고 분리 깔때기에서 5% 수성 NaHCO3에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 유기층을 이어서 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-20% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 3급-부틸 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (4-1)을 수득하였다. LRMS m/z (M+H) 361.0 실측치, 361.1 요구됨 (M - 15). 추가의 전환은 반응식 1에 기재된 것을 따른다.
단계 2: 2-(3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)- N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (4-2)
반응식 1의 단계 4 및 5에 기재된 과정을 사용하지만 중간체 1-4 대신에 중간체 4-1로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 1H), 7.14-6.90 (m, 6H), 6.37 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.86 (ddd,J= 13.7, 5.5, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (d,J= 13.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H). LRMSm/z(M+H) 347.0 실측치, 347.1 요구됨.
하기의 화합물들은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
단계 1: (2S,4S)-3급-부틸 4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-2)
교반 막대를 장착한 화염 건조된 플라스크에 문헌(참조: Maeda,et al Synlett 2001, 1808-1810)의 방법에 의해 (S)-(-)-4-클로로-3-하이드록시부티로노트릴로부터 제조된 3급-부틸 (2S,4S)-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-1, 7.8g, 20.7mmol) 및 무수 아세토니트릴(20.0ml)을 첨가하였다. 수득한 용액을 N2하에 교반시키면서 트리에틸아민 트리하이드로플루오리드(10.1 mL, 62.0 mmol)로 처리하였다. 반응물을 40℃에서 12시간동안 교반시켰다. 용액을 40℃에서 12시간동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 EtOAc(100 mL)로 희석하고 5% 수성 NaHCO3에 부었다. 가스 발생이 종료된 후, 유기층을 3회 5% 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정 고체로서 (2S,4S)-3급-부틸 4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-2)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 로타머 δ 7.38-7.18 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.56 (dd,J= 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.50 and 1.20 (br s, 9H); MS 208.0 실측치, 208.1 (M - C(CH3)3) 요구됨.
단계 2: (2S)-3급-부틸 4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5 - 3)
교반 막대를 장착한 화염 건조 플라스크에 -78℃로 냉각된 150ml의 무수 디클로로메탄을 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드(3.8 mL, 44 mmol) 및 DMSO (4.8 mL, 61 mmol)을 연속적으로 첨가하고 반응물을 10분동안 교반시켰다. 10ml의 무수 디클로로메탄중의 (2S,4S)-3급-부틸 4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-2, 2.28 g, 8.73 mmol)을 적가하고 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 트리에틸아민 (12 mL, 87mmol)을 첨가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 종료한 즉시, 반응물을 5% NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 조 (2S)-3급-부틸 4-옥소-2-페닐피폴리딘-1-카복실레이트 (5-3)를 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.08 (d,J= 19.5 Hz, 1H), 3.90 (d,J= 19.3 Hz, 1H), 3.13 (dd,J= 18.8, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (dd,J= 18.6, 2.4 Hz, 1H), 1.40 (br s, 9H); MS 206.0 실측치, 206.1 (M - C(CH3)3) 요구됨.
단계 3: (2S)-3급-부틸 2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-4)
교반 막대를 장착한 화염 건조된 플라스크에 케톤 (2S)-3급-부틸 4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-3, 0.16 g, 0.62 mmol) 및 무수 THF (2 mL)를 첨가하였다. 수득한 용액을 -78℃로 냉각시키고 리튬 헥사메틸디실릴아미드(LHMDS, 0.68 mL, 1M in THF, 0.68 mmoL)로 적가 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간동안 교반시키고 N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]메탄설폰아미드 (0.27 g, 068 mmol)을 1분획으로 첨가하였다. 반응물을 방치하여 0℃로 가온시키고 전체 4시간동안 교반하였다. 반응물을 Et2O (10mL)로 희석하고 H2O (10mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산 농도구배, 15 분)으로 정제하여 (2S)-3급-부틸2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-4)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.30 (m, 5H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); MS 379.0 found 379.1 (M - CH3) 요구됨.
단계 4: (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (2-6)
교반 막대를 장착한 화염 건조된 플라스크에 (2S)-3급-부틸 2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-4, 0.250 g, 0.636 mmol), 2,5-디플루오로페닐보론산(0.251 g, 1.59 mmol), Na2CO3(0.202 g, 1.91 mmol), 및 LiCl (0.081 g, 1.91 mmol)을 첨가하였다. 고체를 20 mL 4:1 DME/H2O중에 용해시키고 질소로 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.037 g, 0.032 mmol)을 첨가하고 반응물을 질소하에 밀봉시키고 2시간동안 90℃로 가열하였다. 종결한 즉시, 반응물을 5% 수성 NaHCO3과 EtOAc (3 x 50 mL)사이에서 분배하였고 배합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과한 후, 유기층을 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-20% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 (2S)-3급-부틸 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-5)를 수득하였다. 추가의 전환은 반응식 1에 기재된 바에 따라 수행하여 화합물 2-6을 수득하였다.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다..
4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (6-1)
메탄설포닐 클로라이드 (40 μL, 0.51 mmol, 1.00 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(30ml)중의 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4, 130 mg, 0.505 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (350 μL, 2.52 mmol, 5.00 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(50 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 역상 LC (H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 갈색 고체로서 4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (6-1)을 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 7.09 (td, 1H,J= 9.8, 4.6 Hz), 7.01 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.84 (br d, 1H,J= 13.2 Hz), 4.64 (ddd, 1H,J= 13.2, 5.6, 2.0 Hz), 2.55 (s, 3H). LRMSm/z(M+H) 336.0 실측치, 336.1 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}에탄아민 (7-2)
에탄올(5ml)중의 히드라진 수화물(20 μL, 0.35 mmol, 4.0 당량) 및 2-(2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (7-1, 상응하는 설포닐 클로라이드로부터 반응식 6의 방법에 의해 제조됨, 43 mg, 0.087 mmol, 1 당량)의 용액을 5시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(50 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 TFA 염(백색 고체)으로서 2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}에탄아민 (7-2)을 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42 (m, 5H), 7.30-7.05 (br m, 3H), 6.42 (br s, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 3.35-3.02 (br m, 4H). LRMSm/z(M+H) 365.0 실측치, 365.1 요구됨.
단계 1: 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(비닐설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤 (8-1)
트리에틸아민 (122 μL, 0.874 mmol, 5.00 당량) 및 2-클로로에탄설포닐 클로라이드 (29 mg, 0.175 mmol, 1.00 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(10ml)중의 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4, 45 mg, 0.175 mmol, 1 당량)의 용액에 연속적으로 첨가하고 수득한 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(50ml)과 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일로서 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(비닐설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤 (8-1)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 348.0 실측치, 348.1 요구됨.
단계 2: 2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}-N,N-디메틸에탄아민 (8-2)
디메틸아민 하이드로클로라이드 (7.0 mg, 0.086 mmol, 1.0 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(5ml)중의 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(비닐설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤 (8-1, 30 mg, 0.086 mmol, 1 당량) 및N,N-디이소프로필에틸아민 (75 μL, 0.43 mmol, 5.0 당량)의 용액에 연속적으로 첨가하고 수득한 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 추가의 디메틸아민 하이드로클로라이드 (21 mg, 0.26 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간동안 교반시킴에 이어서 포화된 중탄산나트륨 수용액(50ml)과 에틸 아세테이트(3 x 50ml)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 TFA 염(백색 고체)으로서 2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}-N,N-디메틸에탄아민 (8-2)을 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (m, 5H), 7.30-7.10 (br m, 3H), 6.42 (br s, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.94-4.74 (br m, 2H), 3.46-3.14 (br m, 4H), 2.78 (s, 6H). LRMSm/z(M+H) 393.0 실측치, 393.1 요구됨.
1-아세틸-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (9-1)
무수 아세트산 (44 μL, 0.47 mmol, 2.0 당량) 및 트리에틸아민 (163 μL, 1.17 mmol, 5.00 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(10ml)중의 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4, 60 mg, 0.233 mmol, 1 당량)의 용액에 연속적으로 첨가하고 수득한 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 무색 오일로서 1-아세틸-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤(9-1)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.40-7.24 (m, 5H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.38 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.91 (d, 1H,J= 15.9 Hz), 4.79 (dd, 1H,J= 15.9, 4.4 Hz), 1.89 (s, 3H). LRMSm/z(M+H) 300.0실측치, 300.1 요구됨.
4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-피발로일-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (10-1)
트리에틸아민 (149 μL, 1.07 mmol, 10.00 당량) 및 피발로일 클로라이드 (26 μL, 0.214 mmol, 2.00 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(10ml)중의 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (1-5, 0.107 mmol, 1 당량)의 용액에 연속적으로 첨가하고 수득한 혼합물을 20분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 갈색 고체로서 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (10-1)을 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, 1H,J= 8.8, 5.2 Hz), 7.33 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H,J= 9.2, 3.1 Hz), 6.99 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 1.28 (s, 9H). LRMSm/z(M+H) 358.0 실측치, 358.1 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-올 (11-1)
N,N-디이소프로필에틸아민(200 μL, 1.2 mmol, 5.0 당량) 및 2-클로로-1,1-디메틸-2-옥소에틸 아세테이트(50 μL, 0.35 mmol, 1.5 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(12ml)중의 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤(2-4, 60mg, 0.23 mmol, 1 당량)의 용액에 연속적으로 첨가하고 수득한 혼합물을 35분동안 교반시켰다. 수득한 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(40 mL)과 디클로로메탄(2 x 35 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 수산화칼륨 (65 mg, 1.2 mmol, 5.0 당량)을 메탄올 및 물의 4:1 혼합물(20ml)의 잔류 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 20시간동안 23℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 절반 포화된 염화나트륨 수용액(55 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 회색 고체로서 1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-올 (11-1)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.27 (d, 1H,J= 14.9 Hz), 5.19 (br d, 1H,J= 14.9 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). LRMSm/z(M+H) 344.1 실측치, 344.1 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민 (12-1)
DMF(15ml)중의 N-(3급-부톡시카보닐)-2-메틸알라닌 (65 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량), 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4, 55 mg, 0.21 mmol, 1 당량), 트리에틸아민 (75 μL, 0.54 mmol, 2.5 당량) 및 PYBOP (145 mg, 0.279 mmol, 1.30 당량)의 용액을 20시간동안 23℃에서 교반시켰다. 추가의 트리에틸아민 (75 mL, 0.54 mmol, 2.5 당량), 및 PYBOP (145 mg, 0.279 mmol, 1.30 당량)을 첨가하고 수득한 혼합물을 5시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50ml)과 디클로로메탄(2 x 50 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. TFA와 디클로로메탄의 1:1 혼합물(10ml)의 용액을 1.5시간동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 TFA 염(담황색 오일)으로서 1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민 (12-1)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28-6.98 (m, 8H), 6.33 (br s, 1H), 5.90 (m, 1H), 4.89 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H). LRMSm/z(M+H) 343.1 실측치, 343.15 요구됨.
4-(2-플루오로-5-이소시아노페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (13-1)
DMF(3ml)중의 4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (2-11, 50 mg, 0.13 mmol, 1 당량), 시안화아연 (10 mg, 0.85 mmol, 0.66 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (12 mg, 0.013 mmol, 0.10 당량), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 (17 mg, 0.031 mmol, 0.24 당량)의 탈산소화된 용액을 3시간동안 110℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 염수(50ml)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 CH2Cl2, 점차적으로 10% EtOAc CH2Cl2중의 EtOAc를 10%까지)로 정제하여 담황색 고체로서 4-(2-플루오로-5-이소시아노페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(13-1)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, 1H,j= 6.8,2.0 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H,J= 10.7, 8.8 Hz), 6.49 (br s, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.89 (ddd, 1H,J= 13.7, 5.6, 2.0 Hz), 4.55 (d, 1H,J= 13.7 Hz), 2.89 (s, 6H). LRMSm/z(M+H) 336.05 실측치, 336.14 요구됨.
4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(트리플루오로아세틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤(14-1)
N,N-디이소프로필에틸아민(190 μL, 1.1 mmol, 5.0 당량) 및 디메틸포스핀 클로라이드 (36 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(10ml)중의 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4, 55 mg, 0.21 mmol, 1 당량)의 TFA 염의 용액에 연속적으로 첨가하고 수득한 혼합물을 20시간동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(40 mL) 및 디클로로메탄 (2 x 35 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 회색 고체로서 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(트리플루오로아세틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤(14-1)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CD3OD) 주요 로타머: δ 7.33 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.14 (br d, 1H,J= 14.9 Hz), 5.05 (br d, 1H,J= 14.9 Hz). LRMSm/z(M+H) 354.0 실측치, 354.1 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
(1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민(15-1)
N-(3급-부톡시카보닐)-L-발린 (101 mg, 0.464 mmol, 2.00 당량), PYBOP (243 mg, 0.467 mmol, 2.00 당량), 및 트리에틸아민 (0.163 mL, 1.17 mmol, 5.00 당량) 을 23℃에서 DMF(10ml)중의 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (2-4, 0.233 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 20시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 염수의 3:1 혼합물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 1:1 혼합물(10 mL)에 용해시키고 수득한 용액을 45분동안 방치시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 역상 LC (H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 부분입체이성질체(갈색 검)의 1:1의 혼합물(TFA로서 분리됨)로서 (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민(15-1)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 357.2 실측치, 357.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 또 다른 언급이 없는 경우 표의 화합물은 TFA 염으로서 분리되었다.
(1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민(16-1)
디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 4:1 혼합물(20ml)중의 3급-부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-5, 400 mg, 1.12 mmol, 1 당량)의 용액을 30분동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 이어서 톨루엔 공비(2 x 10ml)를 통해 건조시킴에 이어서 DMF(5 mL)중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.780 mL, 5.60 mmol, 5.00 당량), N-(3급-부톡시카보닐)-3-메틸-L-발린 (388 mg, 1.68 mmol, 1.50 당량), 및 PYBOP (874 mg, 1.68 mmol, 1.50 당량)을 첨가하고 수득한 혼합물을 23℃에서 24시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)사이에서 분배시켰다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 (초기에 헥산, 점차적으로 헥산중의 에틸 아세테이트를 40%까지)로 정제하여 목적하는 커플된 N-Boc-보호된 중간체를 수득하고 이를 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산 2:1의 혼합물중에 용해시켰다. 수득한 용액을 30분동안 방치함에 이어서 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트(2 x 50 mL) 사이에서 분배함에 이어서 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민 (16-1)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.40 (t, 2H,J= 7.6 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, 2H,J= 7.8 Hz), 7.11-6.93 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 1.00 (s, 9H). LRMSm/z(M+H) 371.0 실측치, 371.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 또 다른 언급이없는 경우, 표의 화합물은 유리 염기로서 분리되었다.
단계 1: 3급-부틸 3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (17-1)
팔라듐(II) 아세테이트 (106 mg, 0.473 mmol, 0.020 당량)을 23℃에서 물과 사염화탄소(1:1, 150ml)중의 4급-부틸 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (4.00 g, 23.6 mmol, 1 당량) 및 5-클로로-2-플루오로벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(10.4 g, 42.5 mmol, 1.80 당량)의 왕성하게 교반된 탈산소화된 혼합물에첨가하고 수득한 혼합물을 20시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(200 mL)과 디클로로메탄(2 x 200 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(200ml)중에 용해시키고 수득한 용액을 진공 농축시켜 잔류 물의 공비 제거를 촉진시켰다. 2,6-루티딘 (5.51 mL, 47.3 mmol, 2.00 당량) 및 무수 트리플루오로아세트산 (1.67 mL, 11.8 mmol, 0.500 당량)을 이어서 -20℃에서 톨루엔(150ml)중의 잔류 용액에 연속적으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5시간동안 -20℃에서 유지시켜 서서히 23℃로 가온시켰다. 23℃에서 16시간 후에 , 반응 혼합물을 30분동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 방치하여 23℃로 냉각시킴에 이어서 에틸 아세테이트(100ml)과 포화된 중탄산나트륨 수용액(100ml)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 헥산, 점차적으로 헥산중의 EtOAc을 30%까지)로 정제하여 오렌지 오일로서 3급-부틸 3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(17-1)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H-CH3) 283.0 실측치, 283.1 요구됨.
단계 2: 3급-부틸 2-(3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(17-2)
DMF(10ml)중의 3급-부틸 3-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(17-1, 1.100 g, 3.69 mmol, 1 당량), 3급-부틸(3-요오도페녹시)디메틸실란 (1.85 g, 5.54 mmol, 1.50 당량), 트리부틸아민(1.76 mL, 7.39 mmol,2.00 당량), 트리페닐아르신 (0.453 g, 1.48 mmol, 0.400 당량), 및 팔라듐 아세테이트 (0.166 g, 0.739 mmol, 0.200 당량)의 탈산소화된 혼합물을 20시간동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100ml)과 에틸 아세테이트((2 x 85 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔삭를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 100% 헥산, 점차적으로 헥산중의 에틸 아세테이트를 50%까지)로 정제하여 오렌지 오일로서 3급-부틸 2-(3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(17-2)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.11-6.53 (m, 7H), 6.11 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LRMSm/z(M+H) 504.1 실측치, 504.2 요구됨.
단계 3: 3급-부틸 2-[2-(3{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소에틸카바메이트(17-3)
DMF(10ml)중의 3급-부틸 2-(3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(17-2, 276 mg, 0.683 mmol, 1 당량), 트리에틸아민 (277 mg, 2.73 mmol, 4 당량), PYBOP (711 mg, 1.37 mmol, 2 당량) 및 2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-2-메틸프로파노산(278 mg, 1.37 mmol, 2 당량)의 용액을 18시간동안 60℃로 가온시켰다. 용액을 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 수용액사이에서 분배하였다. 유기층을염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마ㅌ토그래피로 정제하였다. 10% 에틸 아세테이트/헥산에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 담황색 검으로서 3급-부틸 2-[2-(3{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소에틸카바메이트(17-3)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 588.9 실측치, 589.0 요구됨.
단계 4: 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤(17-4)
디클로로메탄(10ml)중의 3급-부틸 2-[2-(3{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소에틸카바메이트 (17-3, 247 mg, 0.419 mmol, 1 당량) 및 트리플루오로아세트산(4 mL)의 용액을 주위 조건하에서 1시간동안 교반시켰다. 반응물을 23℃에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 황색 검을 수득하였다. 메탄올(5ml)중의 검의 용액을 탄산칼륨(290 mg, 2.10 mmol, 5.00 당량) 및 물 (1 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 조건하에서 2시간동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 수용액을 1N HCl로 pH 8로 산성화시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 크림 색 고체로서 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤 (17-4)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (dd, 1H,J= 6.6, 2.7 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.18 (t, 1H,J= 7.8 Hz), 7.05 (t, 1H,J= 9.2 Hz), 6.83 (br d, 1H,J= 7.6 Hz), 6.78 (br s, 1H), 6.70 (dd, 1H,J= 8.1, 1.8 Hz), 6.38 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 1.46 (s, 6H). LRMSm/z(M+H) 375.0 실측치, 375.0 요구됨.
단계 5: (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤(17-5)
키랄 정상 HPLC(Chiralcel OD 칼럼: 초기에 헥산중의 에탄올 10%중의 0.1% 디에틸아민, 점차적으로 헥산중의 에탄올 30%까지)로 정제하여 라세믹 4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤(17-4)을 분리하여 먼저 용출하는 마이너스 (-) 에난티오머로서 (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤(17-5)을 수득하였다.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 다른 언급이 없는 경우, 표의 화합물은 유리 염기로서 분리되었다.
단계 1: 1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-메틸-1H-이미다졸-3-이움 (18-2)
질소하에 교반 막대를 장착한 화염 건조 플라스크에 화합물 5-5(0.63 g, 1.75 mmol) 및 무수 CH2CL2(10 mL)를 첨가하였다. 수득한 용액을 트리플루오로아세트산(5ml)로 처리하였고 25℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 종료한 즉시, 반응물을 농축시키고 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고 5% NaHCO3(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 감압 농축시켰다. 수득한 유리 아민을 무수 THF (10 mL)중에 용해시키고 카보닐 디이미다졸(0.31 g, 1.93 mmol)로처리하였다. 수득한 용액을 종료할때까지 4시간동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 in EtOAc (50 mL)중에 용해시키고 H2O 및 염수로 세척하였다. 배합된 유기층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 조 아실 이미다졸을 무수 CH3CN에 용해시키고 MeI (2.2 mL, 36 mmol)로 처리하였다. 수득한 용액을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 용액을 농축시켜 오렌지 고체로서 화합물 18-2를 수득하였다: LRMSm/z(M+H) 365.9 실측치, 366.1 요구됨.
단계 2: 3급-부틸 4-({[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}아미노)피페리딘-1-카복실레이트(18-3)
조 화합물18-2(115 mg, 0.24 mmol)을 무수 CH2CL2(3 mL)에 현탁시키고 4-아미노-1-3급-부틸옥시카보닐-피페리딘 (235 mg, 1.17 mmol) 및 Et3N (0.1 mL, 0.7 mmol)로 연속적으로 처리하였다. 현탁액을 6시간동안 교반시키고 완전히 용해되었음이 관찰되었다. 종결한 즉시, 반응물을 추가로 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 1N HCl로 세척하여 모든 비결합된 아민 및 Et3N을 제거하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서 조 화합물을 수득하였다: LRMSm/z(M-C(CH3)3+H) 427.9 실측치, 428.1 요구됨.
단계 3: (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(18-4)
조 화합물18-3(100 mg, 0.2 mmol)을 무수 DMF (3 mL)에 용해시키고 N2하에0℃로 냉각시켰다. NaH (28 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분동안 교반시켰다. H2방출이 정지한 후, MeI (0.15 mL, 2.4 mmol)를 첨가하고 반응물을 25℃에서 12시간 교반시켰다. 완결한 즉시, 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 유기층을 5% NH4Cl (1 x 10 mL), H2O (3 x 5 mL) 및 염수 (1 x 10 mL)로 연속적으로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 오일을 무수 CH2Cl2(10 mL)중에 용해시켰다. 수득한 용액을 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리하고 1시간동안 25℃에서 교반시켰다. 완결된 즉시, 반응물을 농축시키고 직접 역상 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물 18-4를 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.00 (t,J= 2.7 Hz, 1H), 5.07 (ddd,J= 14.0, 5.6, 1.7 Hz, 1H), 4.55 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.03 (dt,J= 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (dt,J= 13.1, 2.9 Hz, 1H), 1.90 (m, 4H) ; LRMSm/z(M+H) 398.0 실측치, 398.2 요구됨.
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(18a-6)
교반 막대를 장착한 화염 건조된 N2세정 플라스크에 무수 THF(1ml)중의 화합물18a-5(반응식 18에 나타낸 바와 동일한 방식으로 제조되지만 N-메틸-N-(1-알릴옥시카보닐-4-피페리디닐메틸)-아민을 사용한다) (22 mg, .044 mmol)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(1 mg, .001 mmol)을 첨가함에 이어서 NaBH4(3 mg, .088 mmol)을 첨가하고 반응물을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 완결된 즉시, 피페리딘 (10 mL)을 첨가하고 반응물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 5% 수성 NaHCO3(10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 감압하에 여과 및 농축시킨 후에, 조 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 TFA 염으로서 순수한 화합물18a-6을 수득하였다: LRMSm/z(M+H) 412.0 실측치, 412.2 요구됨.
(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (18b-8)
교반 막대를 장착한 화염 건조된 N2세정 플라스크에 CH2Cl2(3 mL)중의 화합물18b-7(반응식 18에 나타낸 바와 동일한 방식으로 제조하지만 N-메틸-N-(3-피롤릴)-아민을 사용한다) (14 mg, 0.026 mmol)을 첨가하였다. BBr3(0.10 mL, 0.10 mmol)을 첨가하기 전에 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 0℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 완결된 즉시, 피페리딘 (10 mL)을 첨가하고 반응물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석시키고 5% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시키고 여과하고 감압 농축시켰다. 역상 크로마토그래피하여 백색 고체(TFA 염으로서 분리됨)로서 화합물 18b-8을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.30 (m, 7H), 7.08 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.94 (dd, J=5.4,13.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J=14.1, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.36 ( s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.77 (m, 1 H). LRMSm/z(M+H) 400.0 실측치, 400.1 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 달리 언급되지 않는 경우, 표의 화합물은 유리 염기로서 분리되었다.
단계 1: 4-니트로페닐 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(19-1)
질소하의 교반 막대를 장착한 화염 건조 플라스크에 화합물2-3(0.71 g, 1.98 mmol) 및 무수 CH2Cl2(50 mL)를 첨가하였다. 수득한 용액을 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리하고 25℃에서 1시간동안 교반시켰다. 완결된 즉시, 반응물을 농축시키고 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고 5% NaHCO3(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득한 유리 아민을 무수 CH2Cl2(50 mL)중에 용해시키고 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.44 g, 2.17 mmol)로 처리하였다. 수득한 용액을 완결될때까지 4시간동안 교반시켰다. 반응물을 농축시켜 황색 오일로서 화합물19-1을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d,J= 9.4 Hz, 1H), (d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.02 (m, 5H), 6.43 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.90 (m, 2H) ; LRMSm/z(M+H) 422.9 실측치, 423.1 요구됨.
단계 2: 4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (19-2)
화합물19-1(20 mg, 0.05 mmol)을 마이크로웨이브 반응 튜브에서 무수 DMF (1.0 mL)중에 용해시켰다. 수득한 용액을 4-아미노메틸-N,N'-디메틸-피페리딘(13mg, 0.09 mmol)으로 처리하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사하에 250℃에서 6분동안 교반시켰다. 암갈색 반응물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 19-2를 수득하였다(TFA 염으로서 분리됨): LRMSm/z(M+H) 426.2 실측치, 426.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 달리 언급되지 않는 경우, 표의 화합물은 유리 염기로서 분리되었다.
단계 1: 2,2,2-트리클로로-N-(1-메틸-1-페닐프로프-2-에닐)-N-(2-메틸프로프-2-에닐)아세트아미드(20-2)
질소하의 교반 막대를 장착한 화염 건조 플라스크에Z-3-페닐-부텐-1-올 (3.1 g, 21.0 mmol) 및 무수 Et2O (100 mL)을 첨가하였다. 수득한 용액을 NaH (0.05 g, 2.1 mmol)로 처리하고 0℃에서 30분동안 교반하였다. 트리클로로아세토니트릴 (4.12 mL, 41.1 mmol)을 냉각 용액에 첨가하고 추가로 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 이어서 0.1당량의 메탄올을 함유하는 펜탄(100 mL)을 잔사에 첨가하고 1시간동안 왕성하게 교반시켰다. 수득한 용액을 농축시키고 펜탄(3 x 20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 2-(E)-3-페닐불-2-에닐 2,2,2-트리클로로에탄이미도에이트를 수득하였다. 크실렌 (80 mL)을 조 잔사에 첨가하고 용액을 150℃에서 3시간동안 가열하였다. 가온된 용액을감압하에 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-20% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 2,2,2-트리클로로-N-(1-메틸-1-페닐프로프-2-에닐)-N-(2-메틸프로프-2-에닐)아세트아미드20-2를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.29 (dd,J=17.4, 10.6 Hz, 1H), 5.30 (d,J=10.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J=17.4 Hz, 1H) 1.89 (s, 3H); LRMSm/z(M+H) 294.2 실측치, 294.6 요구됨.
단계 2: 3급-부틸 알릴(1-메틸-1-페닐프로프-2-에닐)카바메이트(20-3)
트리클로로아세트아미드 (20-2) (0.98 g, 3.9 mmol)를 6M NaOH/EtOH (100 mL)의 1:1 용액중에서 7.2시간동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-20% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하였다. 정제된 아민을 CH2Cl2(100ml)중에 BOC2O (3.81 g, 17.4 mmol) 및 Et3N (1.76 g, 17.4 mmol)과 배합하였다. 이어서 용액을 24시간동안 35℃에서 가열하였다. 5% 수성 NaHCO3(150 mL)과 EtOAc (3 x 75 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 감압 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-20% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 3급-부틸-1-메틸-1-페닐프로프-2-에닐카바메이트를 수득하였다. BOC-보호된 아민을 0℃에서 N2하에 무수 DMF(100ml)중에 용해시켰다. NaH (0.19 g, 7.9 mmol)을 첨가하고 용액을 30분동안 0℃에서 교반시켰다. 알릴 브로마이드 (1.37 mL, 15.8 mmol)를 첨가하고 반응물을 24시간동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5 % 수성 NaHCO3(150 mL)와 Et2O (3 x 75 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 감압 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-20% EtOAc/헥산 농도 구배)로 정제하여 3급-부틸 알릴(1-메틸-1-페닐프로프-2-에닐)카바메이트 20-3를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 5H), 6.34 (dd, J=10.6, 17.4 Hz, 1H), 6.00 (ddt, J=5.8, 11.3, 21.7 Hz, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.09 (d, J=20.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.19 (s, 9H); LRMSm/z(M+H-C(CH3)3) 232.1 실측치, 232.2 요구됨.
단계 3: 3급-부틸 2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (20-4)
CH2Cl2(500 mL)중의 화합물20-3(0.78 g, 2.7 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디하이드로이미다졸-2-일리덴] [베닐리딘]루테늄 (IV)디클로라이드 (0.04 g, 0.05 mmol)를 1시간동안 N2하에서 40℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-30% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 3급-부틸 2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트20-4를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.25 (m, 5H), 5.79 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.8 (s, 3H), 1.5 (s, 9 H); LRMSm/z(M+H) 260.1 실측치, 260.2 요구됨.
단계 4: 3급-부틸 4-하이드록시-2-메틸-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (20-5)
0℃에서 무수 THF(80ml) 중의 화합물20-4(0.50 g, 1.9 mmol)의 용액을 BH3:THF (1.93 mL, 1.9 mmol)로 처리함에 이어서 1시간동안 25℃에서 교반하였다. 물 (0.35 mL, 19.2 mmol)을 첨가함에 이어서 3 N NaOH (0.23 mL, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 수득한 용액을 30% H2O2(0.22 mL, 1.9 mmol)을 첨가하기 전에 0℃로 냉각하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(100 mL)과 EtOAc (2 x 100 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼(SiO2, 0-100% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 3급-부틸 4-하이드록시-2-메틸-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트20-5을 수득하였다: LRMSm/z(M+H) 278.2 실측치, 278.1 요구됨.
단계 5: 3급-부틸 2-메틸-4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(20-6)
질소하의 교반 막대를 장착한 화염 건조 플라스크에 무수 CH2Cl2(5 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 -78℃의 냉욕조에 침지시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.24 mL, 2.7 mmol)를 첨가함에 이어서 DMSO (0.29 mL, 4.1 mmol)를 적가하였다. 반응물을 최소 CH2Cl2중에서 알콜20-5(0.19 g, 0.7 mmol)을 첨가하기 전에 -78℃에서10분동안 교반시켰다. 수득한 용액을 Et3N (0.76 mL, 5.4 mmol)를 적가하기 전에 -78℃에서 추가로 1시간동안 교반시켰다. 반응물을 2시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 완결된 즉시, 반응 용액을 5% 수성 NaHCO3으로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과하고 농축시켰다. 잔사가 비닐 트리플레이트가 되도록 하였다: LRMSm/z(M-C(CH3)3+ H) 220.1 실측치, 220.2 요구됨.
단계 6: 3급-부틸 2-메틸-2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(20-7)
-78℃에서 무수 THF중의 케톤20-6(70 mg, 25 μmoL)의 용액에 LiHMDS (254 mL, 25 μmoL)을 첨가하고 수득한 황색 용액을 1시간동안 교반시켰다. 코민스 시약 (110 mg, 28 μmoL)을 첨가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 5% NH4Cl을 함유하는 분리 깔때기에 붓고 이어서 CH2CL2(2 x 10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과하고 농축시켜 스즈키 커플링으로 적접 옮겨 조 트리플레이트20-7를 수득하였다: LRMSm/z(M-CH3+ H) 393.0 실측치, 393.2 요구됨.
단계 7: 3급-부틸 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(20-9)
탈기된 4:1 DME/H2O (2 mL) 중에 조 중간체20-7(100 mg, 25 μmoL)를 2,5-디플루오로페닐 보론산 (20-8, 100 mg, 61 μmoL), 탄산나트륨 (78 mg, 74 μmoL),LiCl (31 mg, 74 μmoL) 및 Pd(PPh3)4(13 mg, 12 μmoL)로 처리하였다. 반응물을 N2하에 유지시키고 1시간동안 90℃로 가열하였다. 완결된 즉시, 반응물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고 포화된 수성NaHCO3(10 mL) 및 염수 (10mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-30% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 투명 오일로서 순수한 화합물20-9을 수득하였다: LRMSm/z(M+H) 408.0 실측치, 408.2 요구됨.
단계 9: 1-아세틸-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤(20-10)
질소하의 교반 막대를 장착한 화염 건조 플라스크에 화합물20-9(14 mg, 38 μmol) 및 무수 CH2CL2(1 mL)을 첨가하였다. 수득한 용액을 트리플루오로아세트산(0.2 mL)으로 처리하고 25℃에서 1시간동안 교반시켰다. 완결된 즉시, 반응물을 농축시키고 톨루엔(5 mL)으로 희석하고 다시 농축시켰다. TFA 염을 이어서 25℃에서 CH2CL2중에 현탁시키고 Et3N (50 μL, 380 μmol) 및 무수 아세트산 (25 μL, 20 μmol)으로 연속적으로 처리하였다. 1시간 후, 반응물을 종결시켰다. 반응물을 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 0-50% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 투명 오일로서 화합물20-10을 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 5H), 7.03 (m, 3H), 6.22 (m, 1H), 4.82 (m,2H), 2.15 and 2.05 (s, 3H, 로타머), 1.98 및 1.74 (s, 3H, 로타머); LRMSm/z(M+H) 314.0 실측치, 314.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였고 TFA 염으로서 분리하였다.
단계 1: 3급-부틸 (2S,4S)-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(21-1)
사이클로헥산 (1.4 M, 2.65 mL, 3.71 mmol, 1.40 당량)중의 2급-BuLi의 용액을 -78℃에서 THF(150ml)중의 테트라메틸에틸렌디아민(0.880 mL, 5.83 mmol, 2.20 당량) 및 3급부틸 (2S,4S)-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-1, 1.00 g, 2.65 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 수득한 담황색 혼합물을 1시간동안 교반시킴에 이어서 메틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.20 mL, 10.6 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고 30분동안 교반시킴에 이어서 포화된 염화나트륨 수용액(100ml)과 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(헥산, 점차적으로 헥산중의 에틸 아세테이트를 50%까지)로 정제하여 무색 오일로서 3급-부틸 (2S,4S)-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸-2-페닐피롤리돈-1-카복실레이트 (21-1)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.18 (m, 5H), 4.39 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H,J= 10.8, 5.1 Hz), 3.65 (br d, 1H,J= 10.8 Hz), 2.28 (dd, 1H,J= 13.0, 4.5 Hz), 2.13 (br d, 1H,J= 12.8 Hz), 1.92 (s, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). LRMSm/z(M+H-Boc) 292.2 실측치, 292.2 요구됨.
단계 2: 3급-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (21-2)
아세토니트릴(10ml)중의 (2S,4S)-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (21-1, 250 mg, 0.638 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(0.310 mL, 1.91 mmol, 3.00 당량)의 용액을 16시간동안 23℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 헥산, 점차적으로 헥산중의 에틸 아세테이트를 50%까지)하여 무색 오일로서 3급-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (21-2)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H-Boc) 278.2 실측치, 278.2 요구됨.
단계 3: (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N,2-트리메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(21-4)
트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(10ml)의 1:1 혼합물중에 3급 -부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (21-3, 반응식 20의 과정에 의해 3급-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (21-2)로부터 제조됨, 24 mg, 0.065 mmol, 1 당량)의 용액을 20분동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 공비(2 x 10 mL)를 통해 건조시킴에 이어서 디클로로메탄(10 mL)중에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.090 mL, 0.65 mmol, 10 당량) 및 디메틸카바모일 클로라이드 (0.030 mL, 0.33 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고 수득한 혼합물을 40℃에서 6시간동안 교반시킴에 이어서 23℃에서 2일동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(30 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 (초기에 헥산, 점차적으로 헥산중의 에틸 아세테이트를 40%까지)로 정제하여 회색 고체로서 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N,2-트리메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드(21-4)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (br d, 2H,J= 7.7 Hz), 7.32 (br t, 2H,J= 7.8 Hz), 7.22 (t, 1H,J= 7.5 Hz), 7.08-6.91 (m, 3H), 6.24 (m, 1H), 4.82 (dd, 1H,J= 13.9, 1.5 Hz), 4.77 (dd, 1H,J= 13.9, 1.5 Hz), 2.77 (s, 6H), 2.02 (s, 3H). LRMSm/z(M+H) 343.0 실측치, 343.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
(2S)-1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올(22-1)
디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물(20ml)중의 3급-부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-5, 113 mg, 0.316 mmol, 1 당량)의 용액을 30분동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔 공비(1 x 10 mL)를 통해 건조시킴에 이어서 DMF (4 mL)중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.176 mL, 1.27 mmol, 4.00 당량), (2S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부타노산 (84 mg, 0.632 mmol, 2.00 당량), 및 PYBOP (329 mg, 0.632 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였고 수득한 혼합물을 23℃에서 24시간동안 교반시켰다. 추가의 트리에틸아민 (0.176 mL, 1.27 mmol, 4.00 당량), (2S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부타노산(84 mg, 0.632 mmol, 2.00 당량) 및 PYBOP (329 mg, 0.632 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고 수득한 혼합물을 20시간동안 23℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(70 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 55 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 백색 고체로서 (2S)-1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올 (22-1)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) 로타머: δ 7.43-7.02 (m, 8H), 6.42 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.16 (주요 로타머, s, 1H), 3.85 (소수 로타머, s, 1H), 1.00 (소수, s, 9H), 0.92 (주요, s, 9H). LRMSm/z(M+H) 372.0 실측치, 372.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(2S,4S)-4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-2)
교반 막대를 장착한 화염 건조된 플라스크에 3급-부틸 (2S,4S)-4-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(5-1, 마에다(문헌참조: Maeda,et al Synlett 2001, 1808-1810)의 방법에 의해 (S)-(-)-4-클로로-3-하이드록시부티로노트릴로부터 제조됨, 7.8 g, 20.7 mmol) 및 무수 아세토니트릴(20.0 mL)을 첨가하였다. 수득한 용액을 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (10.1 mL, 62.0 mmol)로 처리하고 N2하에 교반시킨다. 반응물을 40℃에서 12시간동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 5% 수성 NaHCO3에 부었다. 가스 방출이 정지한 후, 유기층을 3회 5% 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정 고체로서 3급-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-2)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 로타머 δ 7.38-7.18 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.56 (dd,J= 11.5, 4.0 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.50 and 1.20 (br s, 9H); MS 208.0 실측치, 208.1 (M - C(CH3)3) 요구됨.
단계 2: 3급-부틸 (2S)-4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트(5-3)
교반 막대를 장착한 화염 건조 플라스크에 150ml의 무수 디클로로메탄을 첨가하고 -78℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (3.8 mL, 44 mmol) 및 DMSO (4.8 mL, 61 mmol)을 연속적으로 첨가하고 반응물을 10분동안 교반시켰다. 10ml의 무수 디클로로메탄중에 3급-부틸 (2S,4S)-4-하이드록시-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-2, 2.28 g, 8.73 mmol)를 적가하고 -78℃에서 1시간동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (12 mL, 87mmol)을 첨가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 완결된 즉시, 반응물을 5% NaHCO3, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 조 3급-부틸(2S)-4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-3)을 수득하였다. EtOAc/헥산으로 재결정화하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.08 (d,J= 19.5 Hz, 1H), 3.90 (d,J= 19.3 Hz, 1H), 3.13 (dd,J= 18.8, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (dd,J= 18.6, 2.4 Hz, 1H), 1.40 (br s, 9H); MS 206.0 실측치, 206.1 (M -C(CH3)3) 요구됨.
단계 3: 3급-부틸 (2S)-2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(5-4)
교반 막대가 장착된 화염 건조된 플라스크에 케톤 3급-부틸 (2S)-4-옥소-2-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (5-3, 2.00 g, 7.65 mmol) 및 무수 THF (100 mL)을 첨가하였다. 수득한 용액을 -78℃로 냉각시키고 나트륨 헥사메틸디실릴아미드를 적가 처리하였다(NaHMDS, 8.42 mL, THF중의 1M, 8.42 mmoL). 반응물을 -78℃에서 1시간동안 교반시키고 THF(30ml)중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]메탄설폰아미드 (3.01 g, 8.42 mmol)를 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 염수(200 mL)와 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물(200 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 오렌지 오일로서 조 3급-부틸 (2S)-2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-4)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.30 (m,5H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); MS 379.0 실측치, 379.1 (M - CH3) 요구됨.
단계 4: 3급-부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(5-5)
디옥산(100ml)중의 조 3급-부틸 (2S)-2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-4, 7.65 mmol), 2,5-디플루오로페닐 보론산(1.81 g, 11.5 mmol), Na2CO3수용액 (2 M, 11.5 mL, 23.0 mmol), 및 Pd(PPh3)4(0.442 g, 0.383 mmol)의 탈산소화된 혼합물을 90℃에서 45분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킴에 이어서 염수(200 mL)와 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물(200 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% EtOAc/헥산 농도구배)로 정제하여 백색 고체로서 3급-부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-5)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H-CH3) 358.0 실측치, 358.2 요구됨.
단계 5: (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민 (16-7)
디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 4:1 혼합물(20ml)중의 3급-부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(5-5, 1.00 g, 2.80 mmol, 1 당량)의 용액을 30분동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 벤젠 공비(1 x 50 mL)를 통해 건조시킴에 이어서 DMF (30 mL)중에 용해시켰다. (2S)-[(3급-부톡시카보닐)아미노](사이클로프로필)에타노산 (0.903 g, 4.20 mmol, 1.50 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 0.805 g, 4.20 mmol, 1.50 당량), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.571, 4.20 mmol, 1.50 당량) 및 트리에틸아민 (1.95 mL, 14.0 mmol, 5.00 당량)을 첨가하고 수득한 혼합물을 5일동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 4:1 혼합물중에 용해시켰다. 수득한 용액을 25분동안 방치함에 이어서 농축시켰다. 잔사를 역상 LC (H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)사이에서 분배하였고 배합된 유기층을 중탄산나트륨 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척함에 이어서 염수(100 mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민 (16-7)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CD3OD) 주요 로타머: δ 7.41 (t, 2H,J= 7.6 Hz), 7.33 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.02 (d, 2H,J= 13.9 Hz), 4.96 (ddd, 1H,J= 13.9, 4.4, 1.7 Hz), 3.08 (d,1H,J= 7.6 Hz), 1.04 (m, 1H), 0.52 (m, 3H), 0.37 (m, 1H). LRMSm/z(M+H) 355.0 실측치, 355.2 요구됨.
N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드(24-1)
DMF(1ml)중의 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민 (16-7, 30 mg, 0.085 mmol, 1 당량), N,N-디메틸글리신 (17 mg, 0.17 mmol, 2.0 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 32 mg, 0.17 mmol, 2.0 당량), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (23 mg, 0.17 mmol, 2.0 당량) 및 트리에틸아민 (35 mL, 0.25 mmol, 3.0 당량)의 용액을 20시간동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 무색 검(TFA 염)으로서 N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드 (24-1)를 수득하였다..1H NMR (500 MHz, CD3OD) 주요 로타머: δ 7.33 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.23 (d, 2H,J= 13.9 Hz), 5.02 (ddd, 1H,J= 13.9, 4.4, 1.7 Hz), 4.19 (d, 1H,J= 9.0 Hz), 4.01 (d, 1H,J= 15.6 Hz), 3.94 (d, 1H,J= 15.4 Hz), 2.92 (s, 6H), 1.14 (m, 1H), 0.62 (m, 3H), 0.40 (m, 1H). LRMSm/z(M+H) 440.5 실측치, 440.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 하기의 많은 실시예에서 Boc 보호된 아미노산이 사용되었다. 이들 경우에, 커플링 생성물은 기재된 최종 생성물을 수득하기 위해서는 탈보호 단계(TFA/디클로로메탄)를 필요로 한다. 또 다른 언급이 없는 경우, 화합물은 유리 염기로서 분리된다. 추가로, 하기 아민 n-옥사이드는 23℃에서 이소프로판올중의 과산화수소로 상응하는 아민을 처리함에 의해 제조되었다.
단계 1: 2-브로모-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드(25-1)
브로모아세틸 브로마이드 (49 μL, 0.56 mmol, 1.1 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(10ml)중의 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민 (16-7, 181 mg, 0.511 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (107 μL, 0.613 mmol, 1.20 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(70 mL)과 디클로로메탄(2 x 60 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 분홍 발포체로서 2-브로모-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드 (25-1)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 477.3 실측치, 477.1 요구됨.
단계 2: N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드(25-2)
디옥산 및 이소프로판올의 1:1 혼합물(4ml)중의 2-브로모-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드 (25-1, 40 mg, 0.084 mmol, 1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (19 μL, 0.11 mmol, 1.30 당량), 및 피롤리딘 (8 μL, 0.093 mmol, 1.1 당량)의 용액을 20시간동안 23℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 무색 오일(TFA 염)로서 N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드 (25-2)를 수득하였다.. LRMSm/z(M+H) 466.2 실측치, 466.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 다른 언급이 없는 경우, 당해 화합물은 유리 염기로서 분리되었다.
단계 1: 4-니트로페닐 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트(26-1)
4-니트로페닐 클로로포르메이트(171 mg, 0.85 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(5ml)중의 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민 (16-7, 200 mg, 0.564 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (172 μL, 0.988 mmol, 1.75 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 15분동안 교반시킴에 이어서 23℃로 가온시키고 추가로 30분동안 교반시켰다. 추가의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 2.5시간동안 교반시킴에 이어서 물(55 mL)과 디클로로메탄(2 x 45 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 담황색 오일로서 4-니트로페닐 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트 (26-1)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 520.4 실측치, 520.2 요구됨.
단계 2: N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복스아미드(26-2)
디옥산(5ml)중의 4-니트로페닐 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트 (26-1, 40 mg, 0.077 mmol, 1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (27 μL, 0.15 mmol, 2.0 당량), 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (22 mg, 0.11 mmol, 1.5 당량)의 용액을 70℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 절반 포화된 염화나트륨 수용액(75ml)과 에틸 아세테이트(55 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. TFA 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물(3ml)중의 잔사 용액을 1시간동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 무색오일(TFA 염)로서 N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-1-카복스아미드(26-2)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 467.4 실측치, 467.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 하기의 표의 모든 화합물은 TFA 염으로서 분리되었다.
단계 1: 2-클로로-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드(27-1)
2-클로로에탄설포닐 클로라이드 (81 μL, 0.78 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(5ml)중의 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민(16-7, 250 mg, 0.705 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μL, 0.917 mmol, 1.30 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 15분동안 교반시킴에 이어서 23℃로 가온시키고 추가로 15분동안 교반시켰다. 추가로 2-클로로에탄설포닐 클로라이드 (1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3 당량)을 첨가하고 혼합물을 30분동안 교반시킴에 이어서 물(75ml)과 디클로로메탄(2 x 60 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨상엣서 건조시키고 농축시켜 무색 오일로서 2-클로로-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드 (27-1)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H-Cl) 445.4 실측치, 445.1 요구됨.
단계 2: 2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드(27-2)
디옥산(2ml)중의 2-클로로-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드 (27-1, 55 mg, 0.11 mmol, 1 당량), N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.46mmol, 4.0 당량), 및 아제티딘 (15 μL, 0.23 mmol, 2.0 당량)의 용액을 20시간동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)과 에틸 아세테이트(40 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 담황색 오일(TFA 염)으로서 2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드(27-2)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 502.4 실측치, 502.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 하기의 표에 모든 화합물은 TFA 염으로서 분리되었다.
단계 1: [(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트산(28-1)
디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 1:1 혼합물(10ml)중의 3급-부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-5, 50 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액을 30분동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액(60 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. DMF(5ml)중의 잔사, 에틸 브로모아세테이트(16 μL, 0.14 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (29 μL, 0.17 mmol, 1.2 당량)의 용액을 3시간동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(125 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상으로 건조시키고 농축시켰다. 3급-부탄올(10ml)중의 잔사 및 수산화나트륨 (1N, 280 μL, 0.28 mmol, 2.0 당량)의 용액을 20시간동안 45℃에서 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 물과 에틸 에테르사이에서 분배하였다. HCl 수용액을 사용하여 수성층을 pH 4로 산성화시킴에 이어서 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 무색 오일로서 [(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트산 (28-1)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 316.3 실측치, 316.1 요구됨.
단계 2: N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드 (28-2)
DMF(2ml)중의 [(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트산 (28-1, 16 mg, 0.051 mmol, 1 당량), 3급-부틸아민 (6 μL, 0.06 mmol, 1.2 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 12 mg, 0.061 mmol, 1.2 당량), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (8 mg, 0.06 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (18 μL, 0.13 mmol, 2.5 당량)의 용액을 20시간동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 무색 오일(TFA 염)으로서 N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드 (28-2)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 371.4 실측치, 371.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 하기의 표의 모든 화합물은 TFA 염으로서 분리되었다.
단계 1: 메틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(29-1)
DMSO (22.0 mL, 303 mmol, 4.00 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(40ml)중의 예비 냉각된 옥살릴 클로라이드 (13.7 mL, 151 mmol, 2.00 당량)의 용액에 첨가하고 수득한 혼합물을 15분동안 교반시킨 후 디클로로메탄(100ml)중의 메틸 3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (10.0 g, 75.7 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시킴에 이어서 트리에틸아민 (52.7 mL, 378 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고 30분동안 유지시킴에 이어서 50ml의 용적으로 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨수용액(200 mL)과 에틸 아세테이트(200 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 가열하지 않고(생성물이 휘발성임) 회전 증발기상에 농축시켜 무색 오일로서 메틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(29-1)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
단계 2: 메틸 3-아미노-3-시아노-2,2-디메틸프로파노에이트(29-2)
물(200ml)중의 메틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(29-1, 6.50 g, 49.9 mmol, 1 당량), 아황산나트륨 (10.4 g, 99.9 mmol, 2.00 당량), 및 진한 수산화암모늄 (15 M, 33.3 mL, 499 mmol, 10.0 당량)의 용액을 20분동안 23℃에서 교반시킴에 이어서 시안화칼륨 (6.51 g, 99.9 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 20시간동안 23℃에서 교반시킴에 이어서 에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척함에 이어서 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 무색오일로서 메틸 3-아미노-3-시아노-2,2-디메틸프로파노에이트 (29-2)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (br m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.76 (br s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
단계 3: N-(3급-부톡시카보닐)-3,3-디메틸아스파르트산(29-3)
3N HCl 수용액(100ml)중의 메틸 3-아미노-3-시아노-2,2-디메틸프로파노에이트(29-2, 6.5 g, 41.6 mmol, 1 당량)의 용액을 6시간동안 가열하여 환류시킴에 이어서 농축시켰다. 디-3급-부틸 디카보네이트 (13.6 g, 62.4 mmol, 1.50 당량)을23℃에서 1N NaOH 수용액 (125 mL, 125 mmol, 3.00 당량) 및 디옥산 (125 mL)의 혼합물중의 잔사 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5시간동안 교반시킴에 이어서 에틸 에테르로 추출하였다(2 x 100 mL, 제거됨). 수성층을 수성 HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화시킴에 이어서 에틸 에테르(3 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 무색오일로서 N-(3급-부톡시카보닐)-3,3-디메틸아스파르트산 (29-3)을 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.43 (d, 1H,J= 9.8 Hz), 4.57 (d, 1H,J= 10.1 Hz), 1.76 (br s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
단계 4: (3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산(29-4)
디클로로메탄과 트리플루오로아세트산의 4:1 혼합물(20ml)중의 3급-부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-5, 1.00 g, 2.80 mmol, 1 당량)의 용액을 30분동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 벤젠 공비(1 x 50 mL)를 통해 건조시킴에 이어서 DMF (30 mL)중에 용해시켰다. N-(3급-부톡시카보닐)-3,3-디메틸아스파르트산(29-3, 1.08 g, 4.20 mmol, 1.50 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 0.805 g, 4.20 mmol, 1.50 당량), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.571 g, 4.20 mmol, 1.50 당량) 및 트리에틸아민 (2.73 mL, 19.6 mmol, 7.00 당량)을 첨가하고 수득한 혼합물을 20시간동안 23℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 pH 2로 산성화된 물과 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 통한 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 헥산, 점차적으로 EtOAc 100%까지)에 이어서 역상 LC (H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 백색 발포체로서 (3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산(29-4)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.28 (m, 5H), 7.05 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.74 (d, 1H,J= 10.2 Hz), 5.17 (d, 1H,J= 14.2 Hz), 4.93 (ddd, 1H,J= 13.9, 4.4, 1.7 Hz), 4.62 (d, 1H,J= 10.2 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). LRMSm/z(M+H) 501.5 실측치, 501.2 요구됨.
단계 5: (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드 (29-5)
DMF(4ml)중의 (3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산(29-4, 50 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량), 에틸아민 하이드로클로라이드 (81 mg, 1.0 mmol, 10 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 29 mg, 0.15 mmol, 1.5 당량), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (20 mg, 0.15 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (209 μL, 1.5 mmol, 15 당량)의 용액을 20시간동안 23℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 헥산, 점차적으로 EtOAc 100%까지)로 정제하였다. 생성물 용액을 1시간동안 TFA와 디클로로메탄(2ml)의 1:1 혼합물중에서 교반시킴에 이어서 농축시켜 백색 발포체(TFA 염)로서 (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드(29-5)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 428.5 실측치, 428.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 하기 표의 모든화합물은 TFA 염으로서 분리되었다.
단계 1: 에틸 ({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)아세테이트(30-1)
n-BuOH(4.0ml)중의 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민 (16-1, 325 mg, 0.877 mmol, 1 당량), 에틸 브로모아세테이트(0.195 mL, 1.76 mmol, 2.00 당량), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.613 mL, 3.51 mmol, 4.00 당량)의 용액을 15분동안 150℃에서 미이크로웨이브 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)와 포화된 중탄산나트륨 수용액과 염수의 1:1의 혼합물(100 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 이어서 포화된 중탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 세척함에 이어서 염수(100 mL)로 세척하고 이어서 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 회색 고체로서 에틸 ({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)아세테이트(30-1)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 457.5 실측치, 457.2 요구됨.
단계 2: 2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸아세트아미드 (30-2)
THF(2M, 2ml)중의 에틸아민 용액중의 에틸 ({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)아세테이트 (30-1, 50 mg, 0.11 mmol)를 16시간동안 100℃에서 밀봉 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸} 아미노)-N-에틸아세트아미드 (30-2).1H NMR (500 MHz, CDCl3)는 로타머의 1:1 혼합물을 나타내었다; 하나의 로타머: δ 7.43-7.22 (m, 5H), 7.11-6.96 (m, 3H), 6.89 (br m, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.92 (ddd, 1H,J= 14.9, 4.4, 1.7 Hz), 4.87 (br d, 1H,J= 15.3 Hz), 3.42 (d, 1H,J= 16.8 Hz), 3.35 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.88 (d, 1H,J= 16.8 Hz), 2.34 (br s, 1H), 1.18 (t, 3H,J= 7.3 Hz), 1.06 (s, 9H). LRMSm/z(M+H) 456.5 실측치, 456.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
단계 1: 4-니트로페닐 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트(31-1)
디클로로메탄(5ml)중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (188 mg, 0.931 mmol, 1.10 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(10ml)중의 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민 (16-7, 300 mg, 0.847 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (0.354 mL, 2.54 mmol, 3.00 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃로 가온시키고 20시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 포화된 중탄산나트륨 수용액(50 mL)과 에틸 아세테이트 (75 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 담황색 고체로서 4-니트로페닐 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트 (31-1)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 520.5 실측치, 520.2 요구됨.
단계 2: 2-(디메틸아미노)에틸 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트(31-2)
2-(디메틸아미노)에탄올(1ml)중의 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트 (31-1, 50 mg, 0.096 mmol)의 용액을 1시간동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킴에 이어서 에틸 아세테이트(40 mL)와 염수(3 x 40 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 EtOAc, 점차적으로 에탄올중에 포화된 NH3/에탄올을 10%까지)로 정제하여 담황색 고체로서 2-(디메틸아미노)에틸 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트 (31-2)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) 는 로타머의 2:1 혼합물을 나타내었다; 주요 로타머: δ 7.42-7.24 (m, 5H), 7.11-6.95 (m, 3H), 6.41 (br s, 1H), 5.93 (m, 1H), 5.58 (d, 1H,J= 7.6 Hz), 5.04 (br d, 1H,J= 13.9 Hz), 4.91 (ddd, 1H,J= 14.7, 4.4, 1.7 Hz), 4.30 (t, 1H,J= 7.8 Hz), 4.15 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.14 (m, 1H), 0.57-0.33 (m, 4H). LRMSm/z(M+H) 470.5 실측치, 470.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
3급-부틸 (2S)-2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-4 ,100 mg, 0.254 mmol, 1당량)을 -10℃에서 요오드화 구리(5 mg, 0.025 mmol, 0.2 당량)를 함유하는 무수 THF(5ml)의 용액에 첨가하였다. 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (0.508 mL, 0.508 mmol, 2당량)을 적가하고 수득한 용액을 15분동안 -10℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액(15 mL)과 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)사이에서 분배하였다. 이어서 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 3급-부틸 (2S)-4-사이클로프로필-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (32-1)를 수득하고 이는 상기 언급된 실험에서 (2S)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 (32-2)로 전환된다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 5H), 5.82 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.43 (dd,J= 14.5, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (d,J= 14.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 6H), 1.40 (m, 1H), 0.76 (m, 2H), 0.54 (m, 2H). LRMSm/z(M+H) 257.2 실측치, 257.3 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
0℃에서 디클로로메탄중의 1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄올 (22-9)의 용액에 DMAP (1.0 mg. 0.006 mmol, 0.1 당량), 트리에틸아민(16 μL, 0.113 mmol, 2 당량), 및 파라-니트로페닐 클로로포르메이트 (23 mg, 0.113 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 23℃로 가온시키고 2시간동안 교반하였다. N-메틸 피페라진 (23 mg, 0.225 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고 수득한 용액을 23℃에서 다른 시간동안 교반시켰다. 반응을 완결시킨 즉시, 반응 혼합물을 농축시키고 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 TFA 염으로서 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트 (33-1)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 7.05 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.17 (d,J =13.4 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H,), 4.62 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 2.83 (s, 3H),2.82 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.60 (m, 4H)
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 또 다른 언급이 없는 경우, 화합물의 트리플루오로아세테이트 염이 분되었다.
3급-부틸 (2S)-2-페닐-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(5-4, 1.6 g, 4.05 mmol)을 무수 디옥산(5 mL)중에 용해시키고 디옥산(50ml)중의 탈기된 N2세정된, 피나콜 디보란 (1.13 g, 4.46 mmol), 칼륨 아세테이트(1.19 g, 12.2 mmol), 비스디페닐포스핀 페로센(0.11 g, 0.2 mmol) 및 Pd(Cl)2(dppf) (0.15g, 0.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 12시간동안 80℃에서 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 3급-부틸 (2S)-2-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(34-1)를 수득하고 이는 후속 스즈키 커플링에 사용한다.
조 생성물 34-1 (0.364 g, 0.98 mmol)을 무수 DMF(10ml)중에 용해시키고 탈기시키고 N2대기를 충전시켰다. 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(0.25 g, 1.47 mmol), 탄산칼륨 (0.40 g, 2.94 mmol) 및 PdCl2(dppf) (36 mg, 0.05 mmol)을 당해 용액에 첨가하고 당해 혼합물을 2.5시간동안 80℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (3 x 100 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL)사이에서 분배하였다. 이어서 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 오일을 역상 HPLC (CH3CN/H2O/TFA 0-90% 농도구배)로 정제하여 3급-부틸 (2S)-4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(34-2)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 6.96 (m, 1H), 5.82 and 5.66 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 1.50 and 1.22 (s, 9H). LRMS:m/z(M-CH3) 361.3 실측치, 361.3 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 또 다른 언급이없는 경우 당해 화합물은 유리 염기로서 분리되었다.
3급-부틸 2-(3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (35-1) [화합물 17-6의 제법에서 중간체],1.48 g, 3.82 mmol)를 무수CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고 1시간동안 TFA (5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(100 mL)와 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)사이에서 분해하였다. 배합된 유기층을 이어서 포화된 수성 NaCl로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 아민을 이어서 CH2Cl2중에 용해시키고 Et3N (1.6 mL, 11.5 mmol) 및 디메틸카바모일 클로라이드 (0.37 mL, 4.01 mmol)로 연속적으로 처리하고 수득한 용액을 25℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 질량 분광계에 의해 판단되는 바와 같이 완결 즉시, 반응물을 농축시키고 CH2Cl2(30 mL)에 재용해시키고 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 착물 (0.6 mL, 3.82 mmol)을 첨가하고 반응물을 25℃에서 12시간동안 추가로 교반하였다. 완결되는 즉시, 반응물을 NH4Cl (10 mL)와 CH2Cl2(3 x 10 mL)사이에서 분배하고 배합된 유기층을 농축시켰다. 목적하는 화합물을 CH2Cl2로부터 재결정화하고 여과하여 백색 고체로서 4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 35-1a를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.00 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 6.74 (dd,J =7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.90 (dd,J= 13.4, 3.7 Hz, 1H), 4.50 (d,J= 13.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 6H). LRMS:m/z(M-CH3) 345.3 실측치, 345.4 요구됨.
라세믹 35-1a를 키랄 칼럼 크로마토그래피(ChiralPak AD column, 4.6 mm x 265 mm, 10 마이크론, 85% 헥산/ 10% MeOH/ 5% EtOH, 60 mL/분)에 적용하여 에난티오머를 분리하여 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 35-2를 수득하였다.
화합물 2-2 (0.5 g, 1.78 mmol)을 마이크로웨이브 용기에 첨가하고 3급-부틸디메틸실릴-3-요오도페놀(1.78 g, 5.33 mmol, 3.0 당량), 트리부틸아민 (1.0g, 5.33 mmol, 3.0 당량), 트리페닐아르신(0.22 g, 0.71 mmol, 0.4 당량), 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.08 g, 0.35 mmol, 0.2 당량)과 배합하였다. 용기를 밀봉하고 배출하고 N2로 충전시켰다. 무수 1,4-디옥산 (1.5 mL)을 첨가하고 비균질의 혼합물을 다시 탈기시키고 N2로 충전시켰다. 용기를 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브에 놓고 15분동안 150℃에서 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 포화된 수성 NH4Cl (50mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50mL)로 연속적으로 세척하였다. 배합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축시키고 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 100g, 0-15% EtOAc/헥산 농도구배)에 적용시켜 투명 오일로서 3급-부틸 2-(3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 35-1를 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) 주요 로타머 δ 7.17 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.83 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.66 (d, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.18 (s, 6H). LRMS:m/z(M+H+) 488.5 실측치, 488.7 요구됨.
3급-부틸 2-(3-{[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 35-1 (1.48 g, 3.82 mmol)을 반응식 35에 기재된 바와 같이 반응시켜 라세믹 35-1a를 수득하고 이를 키랄 칼럼 크로마토그래피 (ChiralPak AD 칼럼, 4.6 mm x 265 mm, 10 마이크론, 85% 헥산/ 10% MeOH/ 5% EtOH, 60 mL/분)에 적용하여 에난티오머를 분리하고 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드 35-2를 수득하였다.
하기 화합물은 상기 과정 또는 보다 선행된 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 또 다른 언급이 없는 경우, 표의 화합물은 유리 염기로서 분리되었다.
단계 1: 4-니트로페닐 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트(36-1)
THF(10ml)중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(300 mg, 1.49 mmol, 1.2 당량)의 용액을 23℃에서 THF(10ml)중의 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-카보닐}-2,2-디메틸프로필아민 (16-1, 460 mg, 1.24 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(151 mg, 1.49 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 1시간 후 반응물을 여과하고 여액을 담황색 검으로 농축시키고 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 디클로로메탄 내지 3%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하여 무색 발포체로서 2-하이드록시에틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트(36-1)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 536.5 실측치, 535.2 요구됨.
단계 2: 2-하이드록시에틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트 (36-2)
4-니트로페닐 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트 (36-1, 500 mg, 0.93 mmol, 1.0 당량) 및 에틸렌 글리콜 (3 mL, 과량)의 혼합물을 1시간동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물사이에서 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 20 % 에틸 아세테이트/디클로로메탄 내지 50 % 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하여 무색 발포체로서 2-하이드록시에틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트(36-2)를 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ 7.38-7.21 (m, 5H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.07 (d, 1H,J= 13 Hz), 4.91 (m, 1H), 4.37 (d, 1H,J= 10 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.81 (t, 2H,J= 4.5 Hz), 3.64 (t, 1H,J= 4 Hz), ) 0.91 (s, 9H). LRMSm/z(M+H) 459.3 실측치, 459.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (37-1)
디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산의 4:1 혼합물(20ml)중의 3급-부틸 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트 (5-5, 100 mg, 0.280 mmol, 1 당량)의 용액을 30분동안 교반시킴에 이어서 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 디옥산 및 에탄올의 1:1 혼합물(50ml)중의 잔사 및 메틸 비닐 설폰(0.025 mL, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 용액을 16시간동안 23℃에서 교반하였다. 추가로 메틸 비닐 설폰 (0.025 mL, 0.28 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 4시간동안 연속으로 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 헥산, 점차적으로 헥산중의 EtOAc를 50%까지)로 정제하여 백색 고체로서 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤(37-1)을 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 7.09-6.89 (m, 3H), 6.28 (br s, 1H), 4.69 (td, 1H,J= 4.9, 1.8 Hz), 4.34 (dd, 1H,J= 12.5, 4.9 Hz), 3.84 (ddd, 1H,J= 13.0, 4.8, 1.7 Hz), 3.36-3.02 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). LRMSm/z(M+H) 364.3 실측치, 364.1 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제한 후 화합물 37-4 및 37-5을TFA 염으로서 분리하였다.
(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)프로필]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (38-1)
THF중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(1.0 M, 0.74 mL, 0.74 mmol, 4.0 당량)을 -78℃에서 THF(5ml)중의 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (70 mg, 0.185 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고 이어서 1시간동안 교반시켰다. 요오도메탄(0.035 mL, 0.56 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고 수득한 혼합물을 0℃로 가온시키고 30분동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 포화된 아황산칼륨 용액과 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(초기에 CH2Cl2, 점차적으로 CH2Cl2중의 EtOAc를 4%까지)로 정제하여 단일 부분입체이성질체(무색 오일)로서 (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)피롤]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤 (38-1)을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 7.08-6.92 (m, 3H), 6.29 (br s, 1H), 4.66 (br s), 4.37 (dd, 1H,J= 12.5, 4.9 Hz), 3.84 (br d, 1H,J= 13.0 Hz), 3.36 (dd, 1H,J= 13.7, 7.1 Hz), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H,J= 13.9, 7.3 Hz), 1.31 (d, 3H,J= 7.1 Hz), 1.19 (t, 3H,J= 7.6 Hz). LRMSm/z(M+H) 392.4 실측치, 392.1 요구됨.
단계 1: 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노산(39-1)
t-BuOH(5ml)중의 메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노에이트 (37-8, 200 mg, 0.582 mmol, 1 당량) 및 수산화나트륨 (1N, 1.16 mL, 1.16 mmol, 2.00 당량)의 용액을 2시간동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를, 1N HCl 수용액(1.2ml)로 산성화된 염수와 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 백색 발포체로서 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노산 (39-1)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 330.1 실측치, 330.3 요구됨.
단계 2: 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드(39-2)
DMF(3ml)중의 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노산 (39-1, 50 mg, 0.15 mmol, 1 당량), 메틸아민 (2M, 1.0 mL, 2.0 mmol, 13 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 90 mg, 0.47 mmol, 3.0 당량), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (62 mg, 0.47 mmol, 3.0 당량) 및 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.3 mmol, 15 당량)을 20시간동안 60℃에서 밀봉 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄사나트륨 수용액 (50 mL)과 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하여 무색 오일(TFA 염)로서 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드 (39-2)를 수득하였다.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.52 (m, 5H), 7.44-7.18 (m, 3H), 6.60 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.86 (br m, 1H), 4.64 (br m), 3.70 (br m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.68 (s, 3H). LRMSm/z(M+H) 343.3 실측치, 343.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 모든 화합물은TFA 염으로서 분리하였다.
단계 1: 에틸 ({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)아세테이트 (40-1)
DMF(1ml)중의 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄올(22-9, 150mg, 0.422mmol, 1당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고 DMF(0.5ml)중의 NaH(12mg, 0.506mmol, 1.2당량)의 용액으로 처리함에 이어서 10분동안 교반시켰다. 에틸 브로모아세테이트(0.078ml, 0.46mmol, 1.1당량)을 마룬 색 반응 혼합물에 첨가하고 수득한 혼합물을 5분동안 0℃에서 교반시킴에 이어서 23℃로 가온시키고 30분동안 교반시켰다. 황색 반응 혼합물을 물(65ml)과 EtOAc(2 x 60ml) 사이에서 분배하고 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 액체 크로마토그래피(0.1% TFA 존재하의 아세토니트릴/H2O)로 정제하여 담황색 오일로서 에틸 ({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)아세테이트 (40-1)를 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3) 주요 로타머: δ7.22-7.39(m, 5H), 6.93-7.12(m, 3H), 6.42(br s), 5.87(d, 1H, J=2.4Hz), 4.93(br s, 2H), 4.29(m, 2H), 3.92(d, 1H, J=7.6), 3.66(d, 1H, J=8.8Hz), 3.41(d, 1H, J=8.8Hz), 1.18(t, 3H, J=7.3Hz), 0.61(m, 4H), LRMS m/z(M+H) 442.4 실측치, 442.5 요구됨.
단계 2: 2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)-N-에틸아세트아미드 (40-2)
메탄올(1ml)중의 에틸({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)아세테이트(40-1, 16mg, 0.036mmol) 및 에틸아민(10당량의 용액을 20시간동안 75℃에서 밀봉 튜브내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킴에 이어서 역상 액체 크로마토그래피(0.1% TFA 존재하의 아세토니트릴/H2O)로 정제하여 담황색 오일로서 2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)-N-에틸아세트아미드(40-2)를 수득하였다. LRMS m/z(M+H) 441.5 실측치, 441.5 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다. 모든 화합물은TFA 염으로서 분리되었다.
단계 1: 메틸N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-β-알라니네이트(41-1)
에탄올 및 디옥산의 1:1 혼합물(10ml)중의 {(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아민 (16-7, 100 mg, 0.282 mmol, 1 당량) 및 메틸 아크릴레이트(0.076 mL, 0.85 mmol, 3.0 당량)의 용액을 20시간동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 시간이 경과함에 따라 백색 고체로 고화되는 무색 오일로서 메틸N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-β-알라니네이트 (41-1)를 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 441.4 실측치, 441.2 요구됨.
단계 2:N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로판-1-아민(41-2)
t-BuOH(4ml)중의 메틸N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-β-알라니네이트 (40-1, 84 mg, 0.19 mmol, 1 당량) 및 수산화나트륨 (1N, 0.57 mL, 0.57 mmol, 3.00 당량)의 용액을 4시간동안 23℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 1N HCl 수용액으로 pH 4로 조정된 염수와 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. DMF(2ml)중의 잔사, 모르폴린 (0.083 mL, 0.95 mmol, 5.0 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 73 mg, 0.38 mmol, 2.0 당량), 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (52 mg, 0.38 mmol, 2.0 당량)의 용액을 20시간동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)사이에서 분배하였다. 배합된 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 역상 LC(H2O/CH3CN 농도구배 w/ 0.1 % TFA 존재)로 정제하고 목적하는 분획물을 포화된 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트사이에서 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축하여 백색 발포체로서N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로판-1-아민 (41-2)을 수득하였다. LRMSm/z(M+H) 496.5 실측치, 496.2 요구됨.
하기의 화합물은 상기 과정을 단순히 변형시켜 제조하였다.
<110> Merck & Co., Inc. <120> MITOTIC KINESIN INHIBITORS <130> 5-1998-065508-9 <150> 60/388,621 <151> 2002-06-14 <150> 60/403,830 <151> 2002-08-15 <150> 60/426,940 <151> 2002-11-15 <150> 60/458,318 <151> 2003-03-28 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Completely Synthetic Oligonucleotide <400> 1 gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag 42 <210> 2 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Completely Synthetic Oligonucleotide <400> 2 gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat 60

Claims (42)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체.
    화학식 I
    상기식에서,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0 또는 1이고,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 0 또는 1이고,
    u는 2, 3, 4 또는 5이고,
    점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
    R1은,
    1) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C1-C10알킬,
    2) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)아릴,
    3) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알케닐,
    4) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알키닐,
    5) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C3-C8사이클로알킬,
    6) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)헤테로사이클릴,
    7) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)NRCRC',
    8) (C1-C6-알킬렌)nSO2NRCRC',
    9) (C1-C6-알킬렌)nSO2C1-C10알킬,
    10) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알케닐,
    11) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알키닐,
    12) (C1-C6-알킬렌)nSO2-아릴,
    13) (C1-C6-알킬렌)nSO2-헤테로사이클릴,
    14) (C1-C6-알킬렌)nSO2-C3-C8사이클로알킬,
    15) (C1-C6-알킬렌)nP(=O)RdRd',
    16) 아릴,
    17) 헤테로사이클릴 및
    18) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R2및 R6은 독립적으로,
    1) 아릴,
    2) C1-C6아르알킬,
    3) C3-C8사이클로알킬 및
    4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R3, R4, R5, R7, R8및 R9는 독립적으로,
    1) H,
    2) C1-C10알킬,
    3) 아릴,
    4) C2-C10알케닐,
    5) C2-C10알키닐,
    6) C1-C6퍼플루오로알킬,
    7) C1-C6아르알킬,
    8) C3-C8사이클로알킬 및
    9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
    동일한 탄소 원자에 결합된 R4및 R5, 또는 R8및 R9는 서로 조합하여 -(CH2)u-(여기서, 탄소 원자들중 하나는 임의로 O, S(O)m, -N(Ra)C(O)-, -N(Rb)- 및 -N(CORa)-로부터 선택되는 잔기에 의해 치환된다)를 형성하고,
    R10은 독립적으로,
    1) (C=O)aObC1-C10알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10알케닐,
    4) C2-C10알키닐,
    5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
    6) CO2H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR12R13,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR12R13,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R12R13또는
    17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R11은,
    1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa,
    4) 옥소,
    5) OH,
    6) 할로,
    7) CN,
    8) (C=O)rOs(C2-C10)알케닐,
    9) (C=O)rOs(C2-C10)알키닐,
    10) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    13) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    14) C(O)Ra,
    15) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    16) C(O)H,
    17) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    18) C(O)N(Rb)2,
    19) S(O)mRa및
    20) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
    R12및 R13은 독립적으로,
    1) H,
    2) (C=O)ObC1-C10알킬,
    3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)Ob아릴,
    5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
    6) C1-C10알킬,
    7) 아릴,
    8) C2-C10알케닐,
    9) C2-C10알키닐,
    10) 헤테로사이클릴,
    11) C3-C8사이클로알킬,
    12) SO2Ra및
    13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
    R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환에 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R14는 독립적으로,
    1) (C=O)aObC1-C10알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10알케닐,
    4) C2-C10알키닐,
    5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
    6) CO2H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR12R13,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR12R13,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R12R13또는
    17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 당해 알킬, 아릴, 알케닐,알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로, R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    Ra는 R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, (C1-C6)알킬, (C3-C6) 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    Rb는 R14로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
    Rc및 Rc'는 독립적으로 H, 임의로 R10으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되는, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
    Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 3 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
    Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X는 O, NRe및 S로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성질체.
    화학식 I
    상기식에서,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0 또는 1이고,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 0 또는 1이고,
    u는 2, 3, 4 또는 5이고,
    점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
    R1은,
    1) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C1-C10알킬,
    2) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)아릴,
    3) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알케닐,
    4) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알키닐,
    5) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C3-C8사이클로알킬,
    6) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)헤테로사이클릴,
    7) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)NRCRC',
    8) (C1-C6-알킬렌)nSO2NRCRC',
    9) (C1-C6-알킬렌)nSO2C1-C10알킬,
    10) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알케닐,
    11) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알키닐,
    12) (C1-C6-알킬렌)nSO2-아릴,
    13) (C1-C6-알킬렌)nSO2-헤테로사이클릴,
    14) (C1-C6-알킬렌)nSO2-C3-C8사이클로알킬,
    15) (C1-C6-알킬렌)nP(=O)RdRd',
    16) 아릴,
    17) 헤테로사이클릴 및
    18) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R2및 R6은 독립적으로,
    1) 아릴,
    2) C1-C6아르알킬,
    3) C3-C8사이클로알킬 및
    4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R3, R4, R5, R7, R8및 R9는 독립적으로,
    1) H,
    2) C1-C10알킬,
    3) 아릴,
    4) C2-C10알케닐,
    5) C2-C10알키닐,
    6) C1-C6퍼플루오로알킬,
    7) C1-C6아르알킬,
    8) C3-C8사이클로알킬 및
    9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
    동일한 탄소 원자에 결합된 R4및 R5, 또는 R8및 R9는 서로 조합하여 -(CH2)u-(여기서, 탄소 원자들중 하나는 임의로 O, S(O)m, -N(Ra)C(O)-, -N(Rb)- 및 -N(CORa)-로부터 선택되는 잔기에 의해 치환된다)를 형성하고,
    R10은 독립적으로,
    1) (C=O)aObC1-C10알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10알케닐,
    4) C2-C10알키닐,
    5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
    6) CO2H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR12R13,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR12R13,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R12R13또는
    17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R11은,
    1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa,
    4) 옥소,
    5) OH,
    6) 할로,
    7) CN,
    8) (C=O)rOs(C2-C10)알케닐,
    9) (C=O)rOs(C2-C10)알키닐,
    10) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    13) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    14) C(O)Ra,
    15) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    16) C(O)H,
    17) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    18) C(O)N(Rb)2,
    19) S(O)mRa및
    20) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
    R12및 R13은 독립적으로,
    1) H,
    2) (C=O)ObC1-C10알킬,
    3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)Ob아릴,
    5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
    6) C1-C10알킬,
    7) 아릴,
    8) C2-C10알케닐,
    9) C2-C10알키닐,
    10) 헤테로사이클릴,
    11) C3-C8사이클로알킬,
    12) SO2Ra및
    13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
    R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
    Rc및 Rc'는 R10로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고,
    Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
    Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X는 O, NRe및 S로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 입체이성질체.
    화학식 I
    상기식에서,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 0 또는 1이고,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 0 또는 1이고,
    u는 2, 3, 4 또는 5이고,
    점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
    R1은,
    1) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C1-C10알킬,
    2) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)아릴,
    3) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알케닐,
    4) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C2-C10알키닐,
    5) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)C3-C8사이클로알킬,
    6) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)헤테로사이클릴,
    7) (C1-C6-알킬렌)n(C=X)NRCRC',
    8) (C1-C6-알킬렌)nSO2NRCRC',
    9) (C1-C6-알킬렌)nSO2C1-C10알킬,
    10) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알케닐,
    11) (C1-C6-알킬렌)nSO2C2-C10알키닐,
    12) (C1-C6-알킬렌)nSO2-아릴,
    13) (C1-C6-알킬렌)nSO2-헤테로사이클릴,
    14) (C1-C6-알킬렌)nSO2-C3-C8사이클로알킬,
    15) (C1-C6-알킬렌)nP(=O)RdRd',
    16) 아릴,
    17) 헤테로사이클릴 및
    18) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐,사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R2및 R6은 독립적으로,
    1) 아릴,
    2) C1-C6아르알킬,
    3) C3-C8사이클로알킬 및
    4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R3, R4, R5, R7, R8및 R9는 독립적으로,
    1) H,
    2) C1-C10알킬,
    3) 아릴,
    4) C2-C10알케닐,
    5) C2-C10알키닐,
    6) C1-C6퍼플루오로알킬,
    7) C1-C6아르알킬,
    8) C3-C8사이클로알킬 및
    9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
    동일한 탄소 원자에 결합된 R4및 R5, 또는 R8및 R9는 서로 조합하여 -(CH2)u-(여기서, 탄소 원자들중 하나는 임의로 O, S(O)m, -N(Ra)C(O)-, -N(Rb)- 및 -N(CORa)-로부터 선택되는 잔기에 의해 치환된다)를 형성하고,
    R10은 독립적으로,
    1) (C=O)aObC1-C10알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10알케닐,
    4) C2-C10알키닐,
    5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
    6) CO2H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR12R13,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR12R13,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R12R13또는
    17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R11은,
    1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) (C0-C6)알킬렌-S(O)mRa,
    4) 옥소,
    5) OH,
    6) 할로,
    7) CN,
    8) (C=O)rOs(C2-C10)알케닐,
    9) (C=O)rOs(C2-C10)알키닐,
    10) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    13) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    14) C(O)Ra,
    15) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    16) C(O)H,
    17) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    18) C(O)N(Rb)2,
    19) S(O)mRa및
    20) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
    R12및 R13은 독립적으로,
    1) H,
    2) (C=O)ObC1-C10알킬,
    3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)Ob아릴,
    5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
    6) C1-C10알킬,
    7) 아릴,
    8) C2-C10알케닐,
    9) C2-C10알키닐,
    10) 헤테로사이클릴,
    11) C3-C8사이클로알킬,
    12) SO2Ra및
    13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
    R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
    Rc및 Rc'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
    Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
    Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고
    X는 O, NRe및 S로부터 선택된다.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체.
    화학식 II
    상기식에서,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 0 또는 1이고,
    점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
    R1은,
    1) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)C1-C10알킬,
    2) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)아릴,
    3) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)C2-C10알케닐,
    4) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)C2-C10알키닐,
    5) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)C3-C8사이클로알킬,
    6) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)헤테로사이클릴,
    7) (C1-C6-알킬렌)n(C=O)NRCRC',
    8) (C1-C6-알킬렌)nSO2NRCRC',
    9) (C1-C6-알킬렌)nSO2C1-C10알킬,
    10) (C1-C6-알킬렌)nSO2-아릴,
    11) (C1-C6-알킬렌)nSO2-헤테로사이클릴,
    12) (C1-C6-알킬렌)nSO2-C3-C8사이클로알킬,
    13) (C1-C6-알킬렌)nP(=O)RdRd',
    14) 아릴,
    15) 헤테로사이클릴 및
    16) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R2및 R6은 독립적으로,
    1) 아릴,
    2) C1-C6아르알킬,
    3) C3-C8사이클로알킬 및
    4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R3, R4및 R8는 독립적으로,
    1) H,
    2) C1-C10알킬,
    3) 아릴,
    4) C2-C10알케닐,
    5) C2-C10알키닐,
    6) C1-C6퍼플루오로알킬,
    7) C1-C6아르알킬,
    8) C3-C8사이클로알킬 및
    9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R10은 독립적으로,
    1) (C=O)aObC1-C10알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10알케닐,
    4) C2-C10알키닐,
    5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
    6) CO2H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR12R13,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR12R13,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R12R13또는
    17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R11은,
    1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) 옥소,
    4) OH,
    5) 할로,
    6) CN,
    7) (C2-C10)알케닐,
    8) (C2-C10)알키닐,
    9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    13) C(O)Ra,
    14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    15) C(O)H,
    16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    17) C(O)N(Rb)2,
    18) S(O)mRa및
    19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
    R12및 R13은 독립적으로,
    1) H,
    2) (C=O)ObC1-C10알킬,
    3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)Ob아릴,
    5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
    6) C1-C10알킬,
    7) 아릴,
    8) C2-C10알케닐,
    9) C2-C10알키닐,
    10) 헤테로사이클릴,
    11) C3-C8사이클로알킬,
    12) SO2Ra및
    13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나,
    R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
    Rc및 Rc'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
    Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
    Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
  5. 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체.
    화학식 III
    상기식에서,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 0 또는 1이고,
    점선은 임의의 이중결합이고(단, 하나의 이중결합 및 유일하게 하나의 이중결합이 환내에 존재하는 경우),
    R1은,
    1) (C=O)C1-C10알킬,
    2) (C=O)아릴,
    3) (C=O)C2-C10알케닐,
    4) (C=O)C2-C10알키닐,
    5) (C=O)C3-C8사이클로알킬,
    6) (C=O)헤테로사이클릴,
    7) (C=O)NRCRC',
    8) SO2NRCRC',
    9) SO2C1-C10알킬,
    10) SO2-아릴,
    11) SO2-헤테로사이클릴,
    12) SO2-C3-C8사이클로알킬 및
    13) P(=O)RdRd'로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R2는,
    1) 아릴,
    2) C1-C6아르알킬,
    3) C3-C8사이클로알킬 및
    4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R3, R4및 R8는 독립적으로,
    1) H,
    2) C1-C10알킬,
    3) 아릴,
    4) C2-C10알케닐,
    5) C2-C10알키닐,
    6) C1-C6퍼플루오로알킬,
    7) C1-C6아르알킬,
    8) C3-C8사이클로알킬 및
    9) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R10은 독립적으로,
    1) (C=O)aObC1-C10알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10알케닐,
    4) C2-C10알키닐,
    5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
    6) CO2H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR12R13,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR12R13,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R12R13또는
    17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R10'는 할로겐이고,
    R11은,
    1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) 옥소,
    4) OH,
    5) 할로,
    6) CN,
    7) (C2-C10)알케닐,
    8) (C2-C10)알키닐,
    9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    13) C(O)Ra,
    14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    15) C(O)H,
    16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    17) C(O)N(Rb)2,
    18) S(O)mRa및
    19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
    R12및 R13은 독립적으로,
    1) H,
    2) (C=O)ObC1-C10알킬,
    3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)Ob아릴,
    5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
    6) C1-C10알킬,
    7) 아릴,
    8) C2-C10알케닐,
    9) C2-C10알키닐,
    10) 헤테로사이클릴,
    11) C3-C8사이클로알킬,
    12) SO2Ra및
    13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나,
    R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    Rb는 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
    Rc및 Rc'는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
    Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    Rd및 Rd'는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 NRb 2로부터 선택되거나,
    Rd및 Rd'는 이들이 결합한 인과 함께 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 인뿐만 아니라 NRe, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 포함하며 당해 모노사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Re는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
  6. 제4항에 있어서, 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체.
    화학식 IV
    상기식에서,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 0 또는 1이고,
    R1은,
    1) (C=O)C1-C10알킬,
    2) (C=O)아릴,
    3) (C=O)C3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)헤테로사이클릴,
    5) (C=O)NRCRC',
    6) (C=S)NRCRC',
    7) SO2NRcRc',
    8)SO2C1-C10알킬,
    9) SO2-아릴 및
    10) SO2-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나,
    R2는,
    1) 아릴,
    2) C1-C6아르알킬,
    3) C3-C8사이클로알킬 및
    4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R3, R4및 R8은 독립적으로,
    1) H,
    2) C1-C10알킬 및
    3) C1-C6퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R6은,
    1) 아릴,
    2) C1-C6아르알킬,
    3) C3-C8사이클로알킬 및
    4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R10은 독립적으로,
    1) (C=O)aObC1-C10알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10알케닐,
    4) C2-C10알키닐,
    5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
    6) CO2H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR12R13,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR12R13,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R12R13또는
    17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R11은,
    1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) 옥소,
    4) OH,
    5) 할로,
    6) CN,
    7) (C2-C10)알케닐,
    8) (C2-C10)알키닐,
    9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    13) C(O)Ra,
    14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    15) C(O)H,
    16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    17) C(O)N(Rb)2,
    18) S(O)mRa및
    19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
    R12및 R13은 독립적으로,
    1) H,
    2) (C=O)ObC1-C10알킬,
    3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)Ob아릴,
    5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
    6) C1-C10알킬,
    7) 아릴,
    8) C2-C10알케닐,
    9) C2-C10알키닐,
    10) 헤테로사이클릴,
    11) C3-C8사이클로알킬,
    12) SO2Ra및
    13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나,
    R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Ra는 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    Rb는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra이고,
    Rc및 Rc'는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
    Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  7. 제6항에 있어서,
    R1이,
    1) (C=O)NRcRc',
    2) SO2NRcRc'및
    3) SO2C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬은 임의로 R10으로부터선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R2가,
    1) 아릴 및
    2) 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R3, R4및 R8이 독립적으로,
    1) H 및
    2) C1-C10알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로부터 치환되고,
    R6이,
    1) 아릴 및
    2) 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴은 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R10, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc및 Rc'가 바로 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체.
  8. 제7항에 있어서, R2및 R6이 독립적으로, 임의로 R10으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고,
    R1, R3, R4및 R8이 제7항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체.
  9. 제7항에 있어서, R2가 임의로 R10으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고,
    R1, R3, R4및 R8이 제7항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체.
  10. 제5항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 입체이성질체.
    화학식 V
    상기식에서,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    r은 0 또는 1이고,
    s는 0 또는 1이고,
    R1은,
    1) (C=O)C1-C10알킬,
    2) (C=O)아릴,
    3) (C=O)C3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)헤테로사이클릴,
    5) (C=O)NRCRC',
    6) (C=S)NRCRC',
    7) SO2NRcRc',
    8) SO2C1-C10알킬,
    9) SO2-아릴 및
    10) SO2-헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로 R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R2는,
    1) 아릴,
    2) C1-C6아르알킬,
    3) C3-C8사이클로알킬 및
    4) 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 당해 아릴, 사이클로알킬, 아르알킬 및 헤테로사이클릴은 임의로, R10으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R3, R4및 R8은 독립적으로,
    1) H,
    2) C1-C10알킬 및
    3) C1-C6퍼플루오로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬은 임의로 R10으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    R10은 독립적으로,
    1) (C=O)aObC1-C10알킬,
    2) (C=O)aOb아릴,
    3) C2-C10알케닐,
    4) C2-C10알키닐,
    5) (C=O)aOb헤테로사이클릴,
    6) CO2H,
    7) 할로,
    8) CN,
    9) OH,
    10) ObC1-C6퍼플루오로알킬,
    11) Oa(C=O)bNR12R13,
    12) S(O)mRa,
    13) S(O)2NR12R13,
    14) 옥소,
    15) CHO,
    16) (N=O)R12R13및
    17) (C=O)aObC3-C8사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 아릴,알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되고,
    R10'는 할로겐이고,
    R11은,
    1)(C=O)rOs(C1-C10)알킬,
    2) Or(C1-C3)퍼플루오로알킬,
    3) 옥소,
    4) OH,
    5) 할로,
    6) CN,
    7) (C2-C10)알케닐,
    8) (C2-C10)알키닐,
    9) (C=O)rOs(C3-C6)사이클로알킬,
    10) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-아릴,
    11) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-헤테로사이클릴,
    12) (C=O)rOs(C0-C6)알킬렌-N(Rb)2,
    13) C(O)Ra,
    14) (C0-C6)알킬렌-CO2Ra,
    15) C(O)H,
    16) (C0-C6)알킬렌-CO2H,
    17) C(O)N(Rb)2,
    18) S(O)mRa및
    19) S(O)2N(Rb)2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 임의로 Rb, OH, (C1-C6)알콕시, 할로겐, CO2H, CN, O(C=O)C1-C6알킬, 옥소 및 N(Rb)2로부터 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되고,
    R12및 R13은 독립적으로,
    1) H,
    2) (C=O)ObC1-C10알킬,
    3) (C=O)ObC3-C8사이클로알킬,
    4) (C=O)Ob아릴,
    5) (C=O)Ob헤테로사이클릴,
    6) C1-C10알킬,
    7) 아릴,
    8) C2-C10알케닐,
    9) C2-C10알키닐,
    10) 헤테로사이클릴,
    11) C3-C8사이클로알킬,
    12) SO2Ra및
    13) (C=O)NRb 2로부터 선택되고, 여기서, 당해 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알케닐 및 알키닐은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환되거나,
    R12및 R13은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로, 질소 뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 임의로 R11로부터 선택된 1개, 2개또는 3개의 치환체로 치환되고,
    Ra는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    Rb는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C=O)OC1-C6알킬, (C=O)C1-C6알킬 또는 S(O)2Ra로부터 선택되고,
    Rc및 Rc'는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나,
    Rc및 Rc'는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 각각의 환중에 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고 임의로 질소뿐만 아니라 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 당해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 R11로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  11. 4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (+)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (-)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}모르폴린;
    4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}모르폴린;
    N,N-디메틸-2,4-디페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N,N-디메틸-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    2-(3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    2-(3-브로모페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    2-(3-아미노페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-메틸페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(에틸설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(프로필설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(이소프로필설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-1-(이소프로필설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-(이소프로필설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐} 에탄아민;
    2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}-N,N-디메틸에탄아민;
    1-아세틸-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-피발로일-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-이소부티릴-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
    1-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
    4-(2-플루오로-5-이소시아노페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(트리플루오로아세틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-1-(트리플루오로아세틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
    (1R)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-L-프롤릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-D-프롤릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (4R)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,3-티아졸리딘;
    메틸 (3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부타노에이트;
    (4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜탄아미드;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-(메틸티오)프로필아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-(메틸설포닐)프로필아민;
    (2S)-2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 피페리딘;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 펜틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(티엔-2-일메틸)에틸아민;
    4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일아민;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 프로필아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-페닐에탄아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-페닐에탄아민;
    (4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜탄아미드;
    3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-아민;
    (1S,2S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 부틸아민;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로프로판아민;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-옥소프로판-2-아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)에틸아민;
    (1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(4-요오도벤질)-2-옥소에틸아민;
    (1S)-1-벤질-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
    4-{(2S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로필}페놀;
    (3S)-3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-페닐프로필아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-메틸부틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)에틸아민;
    1-[(2S)-아제티딘-2-일카보닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부탄아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일카보닐]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2-메틸아제티딘-2-일)카보닐]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
    메틸 (4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜타노에이트;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-{[(2S,3S)-2-페닐피롤리딘-3-일]카보닐}-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(5-페닐피롤리딘-3-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-올;
    (2R,3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부탄-2-올;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(메톡시메틸)-2-옥소에틸아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(피롤리딘-3-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(3-페닐피롤리딘-3-일)아세틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디플루오로프로필아민;
    (1S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소-1-페닐프로판-1-아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(4S)-4-페닐-L-프롤릴]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    1-{2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸} 사이클로헥산아민;
    2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}피페리딘-4-아민;
    (1S,3R)-3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜탄아민;
    (1R,4S)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜트-2-엔-1-아민;
    (1S,4R)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로펜트-2-엔-1-아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-이닐아민;
    (1R)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소-1-페닐프로판-1-아민;
    3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-페닐피페리딘;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
    (2S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-(메틸아미노)-3-옥소프로판-1-올;
    (3R,5S)-5-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 피롤리딘-3-올;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)에틸아민;
    (1R)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소에틸아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(N~6~-포밀-L-리실)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S,3S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소펜탄-2-아민;
    (1S)-1-(사이클로헥실메틸)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(이소시아노메틸)-2-옥소에틸아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디메틸부틸아민;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}
    사이클로헥산아민;
    1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}
    사이클로펜탄아민;
    (1S)-3-(벤질옥시)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}프로필아민;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로펜트-3-엔-1-아민;
    (1S)-1-사이클로펜틸-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프롤릴)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    1-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
    (1S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
    (1S)-2-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-사이클로프로필-2-옥소에탄아민;
    (1S,2S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
    (1S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}펜틸아민;
    (1S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디메틸부틸아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
    (1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-이닐아민;
    (1S)-1-벤질-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}펜틸아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-메틸부틸아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디메틸부틸아민;
    1-사이클로프로필-3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-아민;
    (1S)-2-[(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-사이클로프로필-2-옥소에탄아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
    (1S,2S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    3-[1-[(2S)-2-아미노-2-사이클로프로필에타노일]-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-이소류실-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-노르류실-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(3-메틸-L-발릴)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피롤리딘-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-테트라하이드로푸란-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-N-(1-알릴피페리딘-4-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    알릴 4-[{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-카복실레이트;
    알릴 4-{[{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일] 카보닐}(메틸)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    N-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-이소부틸-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(2-피리딘-2-일에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2,3-디하이드록시프로필)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(2-페닐에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-N-프로필-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    1-아세틸-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N,2-트리메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N,2-트리메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-에틸-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올;
    (2S)-1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-올;
    (2S,3S)-1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-올;
    1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-옥소헥산-2-올;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-옥소-3-페닐프로판-2-올;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-올;
    (1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄올;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-올;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-메틸글리신아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}글리신아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸알라닌아미드;
    N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}글리신아미드;
    N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드;
    N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드, N-옥사이드;
    N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸알라닌아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-,N-2-디메틸글리신아미드 n-옥사이드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
    2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페라진-1-일아세트아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드;
    N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
    N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페리딘-1-일아세트아미드;
    N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
    N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-(2-하이드록시에틸)글리신아미드;
    N-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-이소프로필글리신아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드;
    N-1-{(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-에틸글리신아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-하이드록시아세트아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복스아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-피페리딘-4-일우레아;
    4-아미노-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-1-카복스아미드;
    N-(2-아미노에틸)-N'-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}우레아;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아;
    2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(이소프로필아미노)에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페라진-1-일에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄설폰아미드;
    N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    (2S)-1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}모르폴린;
    1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}피페라진;
    1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}-4-메틸피페라진;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필부탄아미드;
    4-{2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부타노일}모르폴린;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸아세트아미드;
    N-사이클로부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸프로판아미드;
    N-사이클로부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로판아미드;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필프로판아미드;
    N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로판아미드;
    4-{2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일} 모르폴린;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소-N-피페리딘-4-일부탄아미드;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2,2-테트라메틸-4-옥소부탄아미드;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일프로필아민;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,2,2-트리메틸-4-옥소부탄아미드;
    (3R)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2,2-테트라메틸-4-옥소부탄아미드;
    (3R)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산;
    (1R)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일프로필아민;
    2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸아세트아미드;
    2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-메틸아세트아미드;
    2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드
    2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-메틸-N-에틸아세트아미드
    2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-메틸아세트아미드;
    2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸아세트아미드;
    2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-이소프로필아세트아미드;
    2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
    2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N,N-디에틸아세트아미드;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-N-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)에탄아민;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-옥소에탄아민;
    1-[({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)아세틸]피페리딘-4-올;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2-옥소에탄아민;
    (1S)-N-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2-옥소에탄아민;
    (1S)-N-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    (1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-옥소에탄아민;
    (1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-N-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)에탄아민;
    2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-이소프로필아세트아미드;
    2-(디메틸아미노)에틸 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트;
    1-메틸피페리딘-4-일 (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸카바메이트;
    (2S)-4-사이클로프로필-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸-2-모르폴린-4-일에틸카바메이트;
    N-[({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)-카보닐]글리신;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 1-메틸피페리딘-4-일카바메이트;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸-4-디메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 (2S)-4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트;
    (2S)-4-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(4-클로로-5-메틸피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(6-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-N,N-디메틸-4-(4-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-N,N-디메틸-2-페닐-4-(1,3-티아졸-2-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-N,N-디메틸-2-페닐-4-(1,3-티아졸-4-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-N,N-디메틸-2-페닐-4-(1,2-티아졸-5-일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    N-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-N-메틸-베타-알라닌;
    메틸 N-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-N-메틸-베타-알라니네이트;
    4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}모르폴린-4-이움;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-설폰아미드;
    3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(메틸설포닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(모르폴린-4-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2,2-디메틸프로파노일)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(메틸설포닐)아세틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(페닐설포닐)아세틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    3-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에타노일]-4-(2,5-디플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    3-{(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부타노일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄올;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-테트라하이드로푸란-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피페리딘-1-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    3-{4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 모르폴린-4-카복실레이트;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(이속사졸-5-일메틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 디메틸아미노카복실레이트;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 피페리딘-1-카복실레이트;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-{[5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(이속사졸-3-일메틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(1-이속사졸-3-일에틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에탄설폰산;
    2-하이드록시에틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
    3-하이드록시프로필 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
    2-하이드록시에틸 {(1S)-1-이소프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}카바메이트;
    2-하이드록시에틸 {(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}카바메이트;
    4-하이드록시부틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]펜탄-3-온;
    4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부탄-2-온;
    4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸부탄-2-온;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N-디메틸에탄설폰아미드;
    3-{(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
    메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노에이트;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)프로필]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2-트리메틸프로판아미드;
    4-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}모르폴린;
    1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}-4-(메틸설포닐)피페라진;
    1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}피페리딘-4-올;
    메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노에이트;
    2-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)-N-에틸아세트아미드,
    4-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)모르폴린;
    2-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)-4-메틸피페라진;
    1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)피페라진;
    2-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}-N-피페리딘-4-일아세트아미드;
    1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)피페리딘-4-아민;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로판-1-아민;
    N3-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N1,N1-디메틸-β-알라닌아미드; 및
    ((1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아민으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  12. 제11항에 있어서,
    (-)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N,N-디메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(이소프로필설포닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-올;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민; 및
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  13. 제11항에 있어서,
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
    2-({(1S)-1-3급-부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-N-에틸아세트아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드; 및
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤로 부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  14. (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(메틸설포닐)아세틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(페닐설포닐)아세틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    3-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로프로필-2-하이드록시에타노일]-4-(2,5-디플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    3-{(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부타노일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄올;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-테트라하이드로푸란-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-테트라하이드로-2H-피란-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(피페리딘-1-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]피페리디늄 트리플루오로아세테이트;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    3-{4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 모르폴린-4-카복실레이트;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(이속사졸-5-일메틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 디메틸아미노카복실레이트;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에틸 피페리딘-1-카복실레이트;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-{[5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(이속사졸-3-일메틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-(1-이속사졸-3-일에틸)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-(1,4-디옥산-2-일메틸)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}(메틸)아미노]에탄설폰산;
    2-하이드록시에틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
    3-하이드록시프로필 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
    2-하이드록시에틸 {(1S)-1-이소프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}카바메이트;
    2-하이드록시에틸 {(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}카바메이트;
    4-하이드록시부틸 (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필카바메이트;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)에틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    1-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]펜탄-3-온;
    4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부탄-2-온;
    4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸부탄-2-온;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N-디메틸에탄설폰아미드;
    3-{(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(메틸설포닐)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
    메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노에이트;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[2-(에틸설포닐)프로필]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2-트리메틸프로판아미드;
    4-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}모르폴린;
    1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}-4-(메틸설포닐)피페라진;
    1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}피페리딘-4-올;
    메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노에이트;
    2-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}옥시)-N-에틸아세트아미드,
    4-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)모르폴린;
    2-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
    1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)-4-메틸피페라진;
    1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)피페라진;
    2-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}-N-피페리딘-4-일아세트아미드;
    1-({(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에톡시}아세틸)피페리딘-4-아민;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로판-1-아민;
    N 3-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N 1,N 1-디메틸-β-알라닌아미드; 또는
    ((1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필)(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제12항에 있어서,
    2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]설포닐}-N,N-디메틸에탄아민;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-1-(트리플루오로아세틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
    (1R)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸프로필아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-L-프롤릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-D-프롤릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (4R)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,3-티아졸리딘;
    메틸 (3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부타노에이트;
    (4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜탄아미드;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-(메틸티오)프로필아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-(메틸설포닐)프로필아민;
    (2S)-2-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}피페리딘;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}펜틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(티엔-2-일메틸)에틸아민;
    4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일아민;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸-1-옥소프로판-2-아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}프로필아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-페닐에탄아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-페닐에탄아민;
    (4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜탄아미드;
    3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-아민;
    (1S,2S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 부틸아민;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로프로판아민;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-옥소프로판-2-아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-메틸-2-옥소에틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)에틸아민;
    (1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(4-요오도벤질)-2-옥소에틸아민;
    (1S)-1-벤질-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
    4-{(2S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로필}페놀;
    (3S)-3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-페닐프로필아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3-메틸부틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)에틸아민;
    1-[(2S)-아제티딘-2-일카보닐]-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부탄아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(2-메틸아제티딘-2-일)카보닐]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸프로필아민;
    메틸 (4S)-4-아미노-5-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-5-옥소펜타노에이트;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-{[(2S,3S)-2-페닐피롤리딘-3-일]카보닐}-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(5-페닐피롤리딘-3-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-2-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-올;
    (2R,3S)-3-아미노-4-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-4-옥소부탄-2-올;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(메톡시메틸)-2-옥소에틸아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-(피롤리딘-3-일카보닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(3-페닐피롤리딘-3-일)아세틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디플루오로프로필아민;
    (1S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소-1-페닐프로판-1-아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-1-[(4S)-4-페닐-L-프롤릴]-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    1-{2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸} 사이클로헥산아민;
    2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}피페리딘-4-아민;
    (1S,3R)-3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜탄아민;
    (1R,4S)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜트-2-엔-1-아민;
    (1S,4R)-4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜트-2-엔-1-아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-이닐아민;
    (1R)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소-1-페닐프로판-1-아민;
    3-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-페닐피페리딘;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
    (2S)-3-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-(메틸아미노)-3-옥소프로판-1-올;
    (3R,5S)-5-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 피롤리딘-3-올;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소-1-(1,3-티아졸-4-일메틸)에틸아민;
    (1R)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-옥소에틸아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(N~6~-포밀-L-리실)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S,3S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,3-디메틸-1-옥소펜탄-2-아민;
    (1S)-1-(사이클로헥실메틸)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소에틸아민;
    (1S)-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-(이소시아노메틸)-2-옥소에틸아민;
    (1S)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-3,3-디메틸부틸아민;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로헥산아민;
    1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐} 사이클로펜탄아민;
    (1S)-3-(벤질옥시)-1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}프로필아민;
    1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,3-디메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    1-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}사이클로펜트-3-엔-1-아민;
    (1S)-1-사이클로펜틸-2-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-메틸프롤릴)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (1S)-2-[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-1-사이클로프로필-2-옥소에탄아민;
    (1S,2S)-1-{[4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-에닐아민;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}부트-3-이닐아민;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에탄아민;
    1-사이클로프로필-3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-옥소프로판-1-아민;
    (1S,2S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2-메틸부틸아민;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-발릴-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-(2-메틸알라닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    3-[1-[(2S)-2-아미노-2-사이클로프로필에타노일]-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일]페놀;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-1-L-이소류실-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피페리딘-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-피롤리딘-3-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-N-(1-알릴피페리딘-4-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(피리딘-3-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-2-페닐-N-(2-피리딘-2-일에틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    (2S)-1-[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-아민;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2,N-2-디메틸글리신아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-메틸글리신아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}글리신아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-메틸알라닌아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일아세트아미드;
    2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}아세트아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일아세트아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페라진-1-일아세트아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드;
    N-1-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N-2-이소프로필글리신아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-카복스아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-피페리딘-4-일우레아;
    4-아미노-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}피페리딘-1-카복스아미드;
    N-(2-아미노에틸)-N'-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}우레아;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아;
    2-아제티딘-1-일-N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(이소프로필아미노)에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피롤리딘-1-일에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-모르폴린-4-일에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-피페라진-1-일에탄설폰아미드;
    N-{(1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸}-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄설폰아미드;
    N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필아세트아미드;
    (2S)-1-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    (2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤;
    4-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸} 모르폴린;
    1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸} 피페라진;
    1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸}-4-메틸피페라진;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필부탄아미드;
    4-{2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부타노일}모르폴린;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸아세트아미드;
    N-사이클로부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸프로판아미드;
    N-사이클로부틸-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로판아미드;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
    2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필프로판아미드;
    N-(3급-부틸)-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로판아미드;
    4-{2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}모르폴린;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-에틸-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소-N-피페리딘-4-일부탄아미드;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2,2-테트라메틸-4-옥소부탄아미드;
    (1S)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일프로필아민;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-이소프로필-2,2-디메틸-4-옥소부탄아미드;
    (3S)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,2,2-트리메틸-4-옥소부탄아미드;
    (3R)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2,2-테트라메틸-4-옥소부탄아미드;
    (3R)-3-아미노-4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2,2-디메틸-4-옥소부타노산;
    (1R)-1-{[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]카보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-3-피페라진-1-일프로필아민;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸 1-메틸피페리딘-4-일카바메이트;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카바메이트;
    (1S)-1-사이클로프로필-2-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-2-옥소에틸-4-디메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트;
    (2S)-N,N-디메틸-4-(4-메틸피리딘-3-일)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]아세틸} 모르폴린-4-이움;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-피페리딘-4-일-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    2-[{[4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일] 카보닐}(메틸)아미노]에틸-4-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    3-{4-(2,5-디플루오로페닐)-1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일}페놀;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로-페닐)-2,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-1-피페라진yl)-2-옥소에틸]-H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-{[5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]메틸}-N-메틸-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-4-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-(2,5-디플루오로페닐)-2-(3-하이드록시페닐)-N-메틸-N-[2-(1H-피라졸-1-일)에틸]-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복스아미드;
    4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]부탄-2-온;
    4-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-3-메틸부탄-2-온;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N-메틸프로판아미드;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N-디메틸프로판아미드;
    3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]-N,N,2-트리메틸프로판아미드;
    4-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}모르폴린;
    1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일}-4-(메틸설포닐)피페라진;
    1-{3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일]프로파노일} 피페리딘-4-올; 및
    메틸 3-[(2S)-4-(2,5-디플루오로페닐)-2-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일] 프로파노에이트로 부터 선택되는 화합물의 TFA 염인 화합물.
  16. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 당해 치료를 필요로 하는 포유동물의 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 암이 뇌암, 비뇨생식기암, 림프계 암, 위암, 후두암 및 폐암으로부터 선택되는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 암이 조직구 림프종, 폐 선암종, 소형 세포 폐암, 췌장암, 교아세포종 및 유방암으로부터 선택되는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  20. 약제학적으로 허용되는 담체와 제1항에 따른 화합물을 배합함을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
  21. 제16항에 있어서,
    1) 에스트로겐 수용체 조절제,
    2) 안드로겐 수용체 조절제,
    3) 레티노이드 수용체 조절제,
    4) 세포독성/세포성장억제제,
    5) 증식 억제제,
    6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제,
    7) HMG-CoA 리덕타제 억제제,
    8) HIV 프로테아제 억제제,
    9) 역전사효소 억제제,
    10) 혈관형성 억제제,
    11) PPAR-γ효능제,
    12) PPAR-δ효능제,
    13) 세포 증식 및 생존 시그날 전달의 억제제 및
    14) 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제로부터 선택되는 제2 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 제2 화합물이 티로신 키나제 억제제, 상피 유래 성장 인자의 억제제, 섬유아세포 유래 성장 인자의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자의 억제제, MMP(매트릭스 메탈로프로테아제) 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터류킨-12, 펜토산 폴리설페이트, 사이클로옥시게나제 억제제, 카복시아미도트리아졸, 콤브레스타틴 A-4, 스쿠알라민, 6-O-(클로로아세틸-카보닐)-푸마길롤, 탈리도미드, 안지오스타틴, 트로포닌-1 및 VEGF에 대한 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 혈관형성 억제제인 조성물.
  23. 제16항에 있어서, 프로테오좀 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  24. 제16항에 있어서, 아우로라 키나제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  25. 제16항에 있어서, Raf 키나제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  26. 제16항에 있어서, 세린/트레오닌 키나제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  27. 제16항에 있어서, KSP가 아닌 또 다른 유사분열 키네신의 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 제2 화합물이 타목시펜 및 랄록시펜으로부터 선택되는 에스트로겐 수용체 조절제인 조성물.
  29. 방사선 치료와 병행하여 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는 암의 치료 방법.
  30. 1) 에스트로겐 수용체 조절제,
    2) 안드로겐 수용체 조절제,
    3) 레티노이드 수용체 조절제,
    4) 세포독성/세포성장억제제,
    5) 증식 억제제,
    6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제,
    7) HMG-CoA 리덕타제 억제제,
    8) HIV 프로테아제 억제제,
    9) 역전사효소 억제제,
    10) 혈관형성 억제제,
    11) PPAR-γ효능제,
    12) PPAR-δ효능제,
    13) 고유 다중약물 내성의 억제제,
    14) 항구토제,
    15) 빈혈 치료에 유용한 제제,
    16) 호중성백혈구감소증의 치료에 유용한 제제,
    17) 면역학적 증진 약물,
    18) 세포 증식 및 생존 시그날 전달의 억제제 및
    19) 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제로부터 선택되는 화합물과 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  31. 방사선 치료를 병행하고,
    1) 에스트로겐 수용체 조절제,
    2) 안드로겐 수용체 조절제,
    3) 레티노이드 수용체 조절제,
    4) 세포독성/세포성장억제제,
    5) 증식 억제제,
    6) 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제,
    7) HMG-CoA 리덕타제 억제제,
    8) HIV 프로테아제 억제제,
    9) 역전사효소 억제제,
    10) 혈관형성 억제제,
    11) PPAR-γ효능제,
    12) PPAR-δ효능제,
    13) 고유 다중약물 내성의 억제제,
    14) 항구토제,
    15) 빈혈 치료에 유용한 제제,
    16) 호중성백혈구감소증의 치료에 유용한 제제,
    17) 면역학적 증진 약물,
    18) 세포 증식 및 생존 시그날 전달의 억제제 및
    19) 세포 주기 주요지점을 방해하는 제제로부터 선택되는 화합물과 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법.
  32. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 파클리탁셀 또는 트라스투주마브를 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  33. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 GPIIb/IIIa 길항제를 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, GPIIb/IIIa 길항제가 티로피반인 방법.
  35. COX-2 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  36. 프로테오좀 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  37. 아우로라 키나제 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  38. Raf 키나제 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  39. 세린/트레오닌 키나제 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  40. KSP가 아닌 유사분열 키네신의 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  41. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 유사분열 방추사 형성을 조절하는 방법.
  42. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 유사분열 키네신 KSP를 억제하는 방법.
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