CZ303632B6 - Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití - Google Patents

Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ303632B6
CZ303632B6 CZ20023486A CZ20023486A CZ303632B6 CZ 303632 B6 CZ303632 B6 CZ 303632B6 CZ 20023486 A CZ20023486 A CZ 20023486A CZ 20023486 A CZ20023486 A CZ 20023486A CZ 303632 B6 CZ303632 B6 CZ 303632B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
groups
preventing
treating
Prior art date
Application number
CZ20023486A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023486A3 (cs
Inventor
J. Hogenkamp@Derk
Nguyen@Phong
Yang@Ji
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of CZ20023486A3 publication Critical patent/CZ20023486A3/cs
Publication of CZ303632B6 publication Critical patent/CZ303632B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Predlozené resení se týká sloucenin majících obecný vzorec I nebo jejich farmaceuticky prijatelných solí nebo solvátu, ve kterých Het a substituenty R.sub.5.n.-R.sub.8.n. jsou uvedeny v popisné cásti. Dále se také týká pouzití sloucenin obecného vzorce I pro osetrení nebo prevenci neuronálního poskození po globální a fokální ischémii, pro osetrení nebo prevenci neurodegenerativních stavu, napr. amyotrofní laterální sklerózy (ALS) a pro osetrení, prevenci nebo zlepsení akutní i chronické bolesti, jako antitinita, antikonvulziva a jako antimanického depresiva, jako lokálního anestetika, jako antiarytmika a pro osetrení nebo prevenci diabetické neuropatie.

Description

Aryiem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich použití
Oblast techniky
S
Předložený vynález se týká farmaceutické chemie. Zejména se pak vynález týká aryiem substituovaných pyrazolů, triazolů a tetrazolů a zjištění, že tyto sloučeniny jsou antikonvulziva a působí jako blokátory sodíkových (Na) kanálů.
io
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že několik skupin terapeuticky použitelných léčiv, včetně lokálních anestetik, např. lidokain a bupivakain, antiarytmik, např. propafenon a amioklaron, a antikonvulziv, např. lamo15 trigin, fenytoin a karbamazepin, chrání běžný mechanismus účinku pomocí blokace nebo modulace aktivity sodíkového kanálu (Catterall, W. A., Trends PharmacoL Sci. 8:57 až 65 (1987)). Předpokládá se, že každý z těchto agens účinkuje interferencí s rychlým vstupem sodíkových iontů.
V poslední době byly publikovány jiné blokátory sodíkových kanálů, např. BW619C89 a lifarizin, které mají být neurochránicími prostředky na zvířecích modelech globální a fokální ischémie a v současné době jsou ve stádiu klinických zkoušek (Graham et al, J. PharmacoL Exp. Ther. 269:854 až 859 (1994); Brown et al., BritishJ. PharmacoL 115:1425 až 1432 (1995)).
Neuroochranná aktivita blokátorů sodíkových kanálů spočívá v jejich účinnosti při snižování extracelu lamí koncentrace glutamátu během ischémie inhibicí uvolňování tohoto excitotoxického aminokyselinového neurotransmiteru. Studie ukazují, že na rozdíl od antagonistů receptoru glutamátu, zabraňují blokátory sodíkových kanálů hypoxickému poškození savčí bílé hmoty (Stys et al., J. Neurosci. 12: 430 až 439 (1992)). Tudíž mohou být výhodné pro ošetření určitých typů záchvatů nebo neuronového traumatu, kde je markantní poškození traktu bílé hmoty.
Dalším příkladem klinického používání blokátorů sodíkových kanálů je riluzol. Toto léčivo prodlužuje přežití podskupiny pacientů s ALS (Bensím et al., New Engl. J. Med. 330: 585 až 591 (1994)) a bylo dodatečně schváleno FDA pro ošetření ALS. Kromě výše uvedených klinických použití, jsou karbamazepin, lidokain a fenytoin někdy používány k ošetření neuropatické bolesti, např. trigeminální neurologie, diabetické neuropatie ajiných forem nervového poškození (Taylor and Meldrum, Trends PharmacoL Sci. 16:309 až 316 (1995)) a karbamazepin a lamotrigin byly používány pro ošetření manické deprese (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70 až 76 (1994)). Dále na základě mnoha podobných znaků mezi chronickou bolestí a tinitusem (Moller, A. R.,
Am. J. OtoL 18: 577 až 585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 25: 271 až 275 (1987)) se předpokládá, že tinitus by měl být chápán jako forma chronické senzitivity k bolesti (Simpson, J. J. and Davies, E. W. Tip. 20:12 až 18 (1999)). Vskutku, ukázalo se, že lignokain a karbamazepin jsou účinné při ošetření tinitu (Majumdar, B. et al. Clin. OtolaryngoL 8: 175 až 180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. OtoL 95: 947 až 951 (1981)).
Bylo potvrzeno, že existuje alespoň šest míst na napěťově senzitivních sodíkových kanálech, které specificky vážou neurotoxiny (Catterall, W. A., Science 242: 50 až 61 (1988)). Studie dále odhalily, že terapeutická antiarytmika, antikonvulziva a lokální anestetika, jejichž účinky jsou zprostředkovány sodíkovými kanály, působí interakcí s intracelulámím místem sodíkového kanálu a alostericky inhibují interakci s neurotoxinovým receptářovým místem 2 (Catterall, W. A., Ann. Rev. PharmacoL ToxicoL 10: 15 až 43 (1980)).
Cocco, Μ. T.; Mace ion i, A.; Pl umítali o, A.; Farmaco Ed. Sci.: 1985: 272 až 284 popisuje dvě následující sloučeniny:
- 1 CZ 303632 B6
Další arylem substituované heterocykly jsou popsány v Stefancich, G. et al. Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 323: 273 až 280 (1990) jako antimykotika. Tyto sloučeniny jsou popsány v dodatku A.
Sloučeniny obecného vzorce (1) dosud nebyly používány pro ošetření poruch reagujících na blokování sodíkových kanálů u savce.
Patentový dokument US 5 563 163 se týká třídy sloučenin pyrazolylbenzensulfonamidů, používající se při léčení nemocí týkajících se zánětů. Uvedené sloučeniny lze použít jako analgetikum pří léčení bolestí a bolestí hlavy, nebo jako antipyretikum při léčení teploty a pro ošetření artritidy, včetně avšak nikoliv výlučně, revmatické artritidy.
Dokument DE 43 258 22 se týká sloučenin benzoylguanidinů nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a způsobu přípravy uvedených sloučenin. Tyto sloučeniny představují účinné inhibitory buněčného sodík/proton výměnného mechanismu (Na7H+ měnič).
Dokument WO 1996/040 628 předkládá semikarbazony, které jsou užitečné jako antikonvulzanty pro poruchy centrálního nervového systému.
Databáze STN Accession No. 69:1557 CAPLUS, CAS (1968) popisuje pyrazol a 50 jeho derivátů, které byly testovány na bílých myších na toxicitu a na antagonismu k strychninu a corazolu. Deriváty zahrnují 3-fe nyl pyrazol.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká zjištění, že arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly reprezentované obecným vzorcem I účinkují jako blokátory sodíkových (Na+) kanálů.
Předložený vynález se také týká ošetření poruch reagujících na blokování sodíkových kanálů u savců, kteří trpí nadbytkem aktivity uvedených kanálů, zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce uvedené výše.
Další aspekt předloženého vynálezu poskytuje způsob ošetření, prevence nebo zlepšení úbytku neuronů po globální a fokální ischémii; ošetření, prevence nebo zlepšení úbytku neuronů po globální a fokální ischémii; ošetření, prevence nebo zlepšení bolesti, včetně akutní a chronické bolesti, a neuropatické bolesti; ošetření, prevence nebo zlepšení konvulze a neurodegenerativních stavů; ošetřeni, prevence nebo zlepšení manické deprese; použití jako lokálního anestetika, antiarytmika a ošetření tinitu zahrnující podání sloučeniny obecného vzorce l savci při potřebě takového ošetření.
Další aspekt předloženého vynálezu se týká použití sloučenin obecného vzorce I jako blokátorů sodíkových kanálů.
Předložený vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce l pro ošetření neuronového poškození po globální a fokální ischémii a ošetření nebo prevence neurodegenerativních stavů, např. amyotrofní laterální sklerózy (ALS), ošetření tinitu, jako antimanického depresiva, jako
lokálního anestetika, jako antiarytmika, jako antikonvulziva, a ošetření nebo prevence diabetické neuropatie a ošetření bolesti, včetně akutní i chronické bolesti a migrény.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice použitelná pro ošetření 5 poruch reagujících na blokování kanálů sodíkových iontů, obsahujících účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve směru s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředicími roztoky.
Velký počet sloučenin použitelných v předloženém vynálezu nebyl dosud publikován. Tudíž io předložený vynález se také týká nových arylem substituovaných pyrazolů, triazolů a tetrazolů obecného vzorce I.
Další provedení a výhody vynálezu budou uvedeny v následujícím krátkém popisu a částečně budou zřejmá z popisu nebo mohou být pochopena při provádění vynálezu. Provedení a výhody vynálezu budou uskutečněny a dosaženy prostředky a kombinacemi zejména popsanými v připojených patentových nárocích.
Je samozřejmé, že výše uvedený obecný popis a následující detailní popis mají pouze názorný charakter a nikterak nemají omezovat vynález, který je definován v přiložených patentových nárocích.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález vzniká na základě zjištění, že arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly obecného vzorce I účinkují jako blokátory sodíkových kanálů. Vzhledem k tomuto zjištění jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné při ošetření poruch reagujících na blokování kanálů sodíkových iontů.
Sloučeniny použitelné v tomto aspektu předloženého vynálezu jsou arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly reprezentované obecným vzorcem I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jejich solvát, kde
X je O nebo S;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z 40
substítuent R] je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, C]-C6alkylové skupiny, C(O)Ri0 a SO2Ri0;
- j CZ 303632 B6 substituenty R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, C|-C6alkylové skupiny, C(-C6alkoxy skupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, C|-C6alkylthio skupiny a aminokarbonylové skupiny;
substituenty Rs, R/„ R7 a R8jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, halogenu, halogen(C|-C6)alkylové skupiny, (Ci-C6)alkylové skupiny, hydroxy(C]-C6)aIkylové skupiny, amino(C|-C6)alkylové skupiny, karboxy(Ci-Có)alkylové skupiny, alkoxy(C]-jC6)alkylové skupiny, nitro skupiny, amínoskupiny, Ci-C6acylaminoskupiny, amidu, hydroxy skupiny, thíolu, C,-C6acyloxy skupiny, azido skupiny, Ci-C6alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a Ci-C6alkylthiolové skupiny;
substituent R10 je amino skupina nebo Ci~C6alkylová skupina, za předpokladu, že pokud Het je (ii) a X je O, pak substituent Rí0 není alkylová skupina.
Tudíž předložený vynález poskytuje způsob ošetření, prevence nebo zlepšení úbytku neuronů po globální a fokální ischémíi; ošetření, prevence nebo zlepšení bolesti, včetně akutní a chronické bolesti, a neuropatické bolesti; ošetření, prevence nebo zlepšení konvulze a neurodegenerativních stavů; ošetření, prevence nebo zlepšení manické deprese; použití jako lokálního anestetika, antiarytmika a ošetření tinitu zahrnující podání sloučeniny obecného vzorce I savci, při potřebě takového ošetření.
Předložený vynález také poskytuje nové sloučeniny mající výše uvedený obecný vzorec I s výhodou spočívající v tom, že pokud Het je (ii) a X je O, pak substituent Ri0 není alkylová skupina.
Substituenty R5-R8 každý zaujímá místo atomu vodíku, který by jinak byl přítomen v jakékoliv poloze na ary lovem kruhu, ke kterému je substituent R připojen.
Výhodně jsou substituenty R5, R$, R7 a R8 nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu (výhodně chloru nebo fluoru), halogen(C|-C6)alkylové skupiny, Ci-C6alkylové skupiny, hydroxy(Ci-C6)alkylové skupiny, amino(C|-C6)alkylové skupiny, karboxy(C]-C6)alkylové skupiny, alkoxy(C|~C6)alkylové skupiny, nitroskupiny, amínoskupiny, C1-C6acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, C]C(,acyloxyskupiny, C]-C6alkoxyskupiny, karboxy skupiny, karbony lam i doskupiny a Ct-C6alkylthiolu.
Jedna skupina výhodných sloučenin spadající do rozsahu obecného vzorce (1) zahrnuje sloučeniny, ve kterých substituent R] je C(O)R]0 nebo SO2R)0, kde substituent R10 je definován výše, a je výhodněji aminoskupina nebo C| 6alkylová skupina. V této skupině sloučenin je X výhodněji O nebo S, nejvýhodněji O.
Zejména výhodné v této skupině jsou sloučeniny, ve kterých substituent R5 a R^ jsou každý atom vodíku; substituenty R2 a R3 jsou oba H; a substituenty R7 a R8 jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-C6)alkylové skupiny, C|-Cňalkylové skupiny, hydroxy(Ci-Cf,)alkylové skupiny, amino(Ci-C6)alkylové skupiny, karboxy(Ci~C6)alkylové skupiny, alkoxy(C]-Cf,)alkylové skupiny, nitroskupiny, amínoskupiny, Ci-C6acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, Cj-C6acyloxyskupiny, C| C„alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a C|-C6alkylthiolu.
Další skupina výhodných sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I
-4CZ 303632 B6
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva nebo jejich solváty, ve kterých 5 X je O nebo S, výhodně O;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z
výhodně (i) nebo (iii);
substituent Ri je C(0)Rio nebo SCbRio, kde substituent Rio je amino skupina nebo Ci-CĎalkylová skupina, výhodněji aminoskupina;
substituent Rj je C(0)Rio, kde substituent R,o je amino skupina nebo Ci-C6alkylová skupina; substituenty R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo C|^CĎalkylová skupina, výhodně R2 a R3 jsou atom vodíku;
substituenty R5, jak jsou definovány výše a výhodně jsou atom vodíku;
a R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ct-C6)alkylové skupiny, Ct-C6alkylové skupiny, hydroxy(C|-C6)alkylové skupiny, amino(CiC6)alkylové skupiny, karboxy(C(-C6)alkylové skupiny, Ci-C6alkoxy(Ci-C6)alkylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, C[-C6acylaminoskupiny, amidu, hydroxyskupiny, thiolu, C]C6acyloxyskupiny, Ci-C6alkoxyskupiny, karboxyskupiny, karbonylamidoskupiny a C[-C6alkylthio skupiny; s výhodou spočívající v tom, že: pokud Het je (i i) a Xje O, pak substituent R|0 není alkylová skupina.
Názorné výhodné sloučeniny, které mohou být používány při tomto způsobu podle vynálezu zahrnují, ale není to nikterak limitováno:
l-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-l//-[1,2,4]triazol; l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-3-methyl-pyrazol;
3-methyl-l-(4-fenoxyfenyl)pyrazol;
l-(4-fenoxyfenyÍ)-1//-pyrazol-3-karboxamid;
l-(4-fenoxyfenyl)-l //-pyrazol-5-karboxamid; l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-1 tf-pyrazol-3-karboxamid;
l-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-l//-[l,2,4]triazol-3-karboxamid; a l-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)ťenyl]-I//-pyrazol-3-karboxamid.
- 5 CZ 303632 B6
Další skupinou názorných výhodných sloučenin, které mohou být používány v tomto vynálezu zahrnují 1 —[4—(4—fluorfenoxy)fenyl]-5-methylpyrazol, 1 -(4-fenoxy fenyl)-1//-pyrazo 1^4— karboxamid a 4-(4-fluorfenoxy)fenylpyrazol.
Použitelné arylové skupiny jsou C6_)4arylové skupiny, zejména pak C6-ioarylové skupiny. Typicky C6_|4arylové skupiny zahrnují fenyl, nafty 1, fenanthryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, bifenyl, b i feny lény I a fluore nyl.
Použitelné cykloalkylové skupiny jsou C3_8cykloalkylové skupiny. Typické cykloalkylové skupilo ny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Termín „heteroaiylové skupiny“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupiny mající 5 až 14 atomů v kruhu; 6, 10 nebo 14 π elektronů sdílených v cyklickém seskupení; a obsahující atomy uhlíku a 1, 2 nebo 3 kyslíkové, dusíkové nebo sírové heteroatomy (kde příklady heteroary lových skupin zahrnují: thienyl, benzo[6]thienyl, nafto[2,3_Z>]thienyl, thianthrenyl, furyl, benzofuryl, pyranyl, izobenzofuranyl, benzoxazonyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxathinyl, 27/-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolyl, 3/í-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4//-chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinazolinyl, cinnolinyi, pteridinyl, 4a//-karba20 zolyl, karbazolyl, β-karbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, thiazolyl, izothiazolyl, fenothiazinyl, izoxazolyl, furazanyl a fenoxazinyl).
Použitelný halogen nebo halogenové skupiny zahrnují fluor, chlor, brom nebo jod.
Použitelné alkylové skupiny zahrnují Ci_i0alkylové skupiny s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, výhodně C] ^alkylové skupiny. Typické Ci_|0alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, terc-butyl, 3-pentyl, hexyl a oktyl. Do této skupiny také spadá trimethylenová skupina substituovaná na dvou sousedních pozicích na benzenovém kruhu sloučeniny podle vynálezu.
Použitelné alkenylové skupiny jsou C2^alkenylové skupiny, výhodně C2 lalkenylové skupiny. Typické C2.) alkeny lové skupiny zahrnují ethenyl, propeny 1, izopropenyl, butenyl, a sec-butenyl.
Použitelné alkynylové skupiny jsou C2_óalkynylové skupiny, výhodně C^alkynylové skupiny.
Typické C2-ialkynylové skupiny zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl a 2-butynyl.
Použitelné arylalkylové skupiny zahrnují jakoukoliv výše uvedenou Ci_ioalkylovou skupinu substituovanou jakoukoliv výše uvedenou C6_!4arylovou skupinou. Použitelné skupiny zahrnují benzyl, fenethyl a naftylmethyl.
Použitelné arylalkenylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C2 )alkenylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými C6_i4arylovými skupinami.
Použitelné arylalkynylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C6 4alkynylové skupiny sub45 stituované jakýmikoliv výše uvedenými C6_14arylovými skupinami. Použitelné skupiny zahrnují fenylethynyl a fenylpropynyl.
Použitelné heteroarylalkylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Cj.joalkylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými heteroarylovými skupinami.
Použitelné heteroary lalkeny lové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C2 4alkenylové skupiny substituované jakýmikoliv výše uvedenými heteroarylovými skupinami.
Použitelné heteroarylalkynylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C2 4alkynylové skupi55 ny substituované jakýmikoliv výše uvedenými heteroarylovými skupinami.
-6CZ 303632 B6
Použitelné cykloalkylalkylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Ct_ioalkylové skupiny substituované jakýmikolív výše uvedenými cykloalkylovými skupinami.
Použitelné halogenalky lové skupiny zahrnují Ci_i0alkylové skupiny substituované jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, např. fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 1,1-difluorethyl a trichlormethyl.
Použitelné hydroxya Iky lové skupiny zahrnují Ci loalkylové skupiny substituované hydroxy10 skupinou, např. hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl.
Použitelné alkoxyskupiny zahrnují kyslík substituovaný jednou z C|„|0alkylových skupin uvedených výše.
Použitelné alkylthioskupiny zahrnují síru substituovanou jednou z C|_|0alkylových skupin uvedených výše.
Použitelné acylaminoskupiny jsou jakékoliv C| 6acyl (alkanoylová skupina) připojená k dusíku aminoskupiny, např. acetamtdo, propionamido, butanoylamido, pentanoylamido, hexanoylamido, jakož i aiyl—substituované C2^substituované acylové skupiny.
Použitelné acyloxyskupiny jsou jakákoliv Ci 6acyl (alkanoylová skupina) připojená k oxyskupině (-O-), např. acetoxyskupina, propiony loxy skupina, butanoyloxyskupina, pentanoy loxy skupina, hexanoyloxy, atd.
Termín heterocykl je používán v předloženém vynálezu v souvislosti s nasyceným nebo Částečně nasyceným 3 až 7 členným monocyklickým nebo 7 až 10 členným bicyklickým kruhovým systémem, který se sestává z atomů uhlíku a jednoho až čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávající se z O, N a S, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případně oxido30 vány, dusík může být případně kvartemizován a včetně jakékoliv bicykl ické skupiny, ve které jakýkoliv zvýše definovaných heterocyklických kruhů je kondenzován kbenzenovému kruhu, a kde heterocyklický kruh může být substituován na atomu uhlíku nebo dusíku za předpokladu, že výsledná sloučenina je stabilní. Příklady zahrnují, ale není to nikterak limitováno, pyrrolidin, piperazin, morfolin, imidazolin, pyrazolidin, benzodiazepiny, atd.
Použitelné heterocykloalkylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Cnoalkvlové skupiny substituované jakýmikolív výše uvedenými heterocy klový mi skupinami.
Použitelné alkylaminoskupiny a dialkylaminoskupiny jsou -NHR2o a -NR2OR2t, kde substituenty
R20 a R2t jsou Ci ioalkylové skupiny.
Aminokarbonylová skupina je -C(O)NH2.
Použitelné alkylaminokarbonylové skupiny jsou karbonylové skupiny substituované skupinou
-NHR2o a —NR20R2i, kde substituenty R20 a R2l jsou Ci_i0alkylové skupiny definovány výše.
Použitelné alkylthiolové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Ci_ioalkylové skupiny substituované skupinou -SH.
Použitelné alkylsulfinylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené Ci_|0alkylové skupiny připojené k sulfínylu (-SO-).
Použitelné alkylsulfonylové skupiny zahrnují jakékoliv výše uvedené C|_ioalkylové skupiny připojené k sulfonylu (-SO?-).
- 7 ·
Karbamoyloxyskupina je -O-A2(O)-NH2.
Karboxy skup i na je -COOH.
Azidoskupina je -N3.
Ureidoskupina je -NH-CfOj-NH?.
Amidoskupína je -NH2.
Am i došku p i na je organický radikál mající -NHC(O)- jako funkční skupinu.
Popisovaný vynález zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné soli popisovaných sloučenin, Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, soli kovů, napr. sodné soli, draselné soli, česné soli, atd.; soli kovů alkalických zemin, např. vápenaté soli, horečnaté soli, atd.; soli organického aminu, např. triethylaminové soli, pyridinové soli, pikolinové soli, ethanolaminové soli, triethanolaminové soli, dicyklohexylaminové soli, N,N-dibenzylethylendiaminové soli, atd.; soli anorganických kyselin, hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, atd.; soli organických kyselin, např. formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartrát, atd.; sulfonáty, např. methansulfonáty, benzen sulfonáty, p-toluensulfonáty, atd.; soli aminokyselin, napr. arginát, asparginát, glutamát, atd.
Proléčiva popisovaných sloučenin jsou jakékoliv kovalentně vázané nosiče, které uvolňují aktivní mateřské léčivo in vivo. Příklady proléčiv zahrnují estery nebo amidy obecného vzorce (I) se substituentem R2-Ri 1 jako hydroxyaikylovou nebo aminoalkylovou skupinou a tyto skupiny mohou být připraveny reakcí např. sloučeniny s anhydridy, např. anhydridem kyseliny sukcinové.
Popisovaný vynález také zahrnuje in vivo metabolické produkty popisovaných sloučenin. Tyto produkty mohou vznikat napr. při oxidaci, redukci, hydrolýze, amidaci, esterifikaci, atd. podávané sloučeniny, primárně v důsledku enzymatických procesů. Proto vynález zahrnuje sloučeniny připravené způsobem zahrnujícím kontakt sloučeniny podle předloženého vynálezu se savcem po dobu, která je dostatečná ke vzniku, jejich metabolických produktů. Tyto produkty jsou typicky identifikovány připravením sloučenin podle předloženého vynálezu značených radioaktivním izotopem, jejím parenterálním podáním v detegovatelné dávce savci, např. potkanům, myším, morčatům, opicím nebo lidem, ponecháním dostatečného času k metabolizaci a izolace produktů jejich konverzace z moče, krve nebo jiných biologických vzorků.
Popisovaný vynález také zahrnuje sloučeniny, které jsou izotopicky značené majících jeden nebo více atomů nahrazených atomem s rozdílnou atomovou hmotností nebo hmotovým Číslem. Příklady izotopů, které mohou být inkorporovány do popisovaných sloučenin zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, např. 2H, 3H, ,3C, 14C, l5N, 18O, 170,3tP, 32P, 35S, l8F a 36C1.
Některé z popisovaných sloučenin mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center, a tudíž umožňuje vznik enantiomeru, diastereoizomerů a jiných stereoizomemích forem. Předložený vynález se také týká racemických směsí, směsí jejich rozlišených forem, jakož i jednotlivých enantiomeru, které mohou být separovány podle standardních způsobů. Pokud popisované sloučeniny obsahují olefinické dvojné vazby nebo jiná centra geometrické asymetrie, a pokud není uvedeno jinak, zahrnují také E i Z geometrické izomery, Do předloženého vynálezu spadají rovněž všechny tautomery.
Jak je uvedeno v předloženém vynálezu, termín „stereoizomer^ je obecný termín pro všechny izomery jednotlivých molekul, které se od sebe odlišují v orientaci svých atomů v prostoru. Zahrnují enantiomery a izomery sloučenin svíce než jedním chirálním centrem, které nejsou navzájem zrcadlovými obrazy (diastereoizomery).
-8CZ 303632 B6
Termín „chirální centrum“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na atom uhlíku, ke kterému jsou připojeny čtyři rozdílné skupiny.
Termín „enantiomer“ nebo „enantiomerní“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na molekulu, která je neslučitelná se svým zrcadlovým obrazem, a tudíž optický aktivní, kde enantiomer stačí rovinu polarizovaného světla jedním směrem a jeho zrcadlový obrazem stačí rovinu polarizovaného světla opačným směrem.
Termín „racemický“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na separaci nebo koncentraci nebo depleci jednoho ze dvou enantiomemích forem molekuly. Fráze „enantiomerní přebytek“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na směs, ve kterém má jeden enantiomer větší koncentraci než molekula jeho zrcadlového obrazu.
Poněvadž sloučeniny obecného vzorce 1 jsou blokátory sodíkových (Na*) kanálů, může být ošetřeno mnoho onemocnění a stavů zprostředkovaných vstupem sodíkového iontu použitím zmiňovaných sloučenin. Proto se vynález týká použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva pro ošetření, prevenci nebo zlepšení úbytku neuronů spojených se záchvatem, globální a fokální ischémií, traumatem CNS, hypoglykémií a chirurgií, traumatem míchy; jakož i ošetření, prevenci nebo zlepšení neurodegenerativních onemocnění, včetně Alzheimerovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, ošetření nebo zlepšení úzkosti, konvulze, glaukomu, migrény a svalového spazmu. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou také použitelné jako antitinitové agens, antimanická depresiva, jako lokální anestetika a jako antiarytmikum; jakož i léčiva pro ošetření, prevenci nebo zlepšení bolesti včetně chirurgické, chronické a neuropatické bolesti. V každém případě se vyžaduje použití účinného množství blokátoru sodíkového kanálu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu takového léčiva.
Vynález se také týká použití těchto sloučenin pro výrobu léčiva pro ošetření poruch reagujících na blokování sodíkových kanálů u nemocných savců, pro zmírnění nebo prevenci aktivity záchvatu u savců.
Zejména výhodná provedení arylem substituovaných heteroarylů určených pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu jsou reprezentována výše definovanou sloučeninou obecného vzorce I.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny standardními způsoby.
Syntéza pyrazolů obecného vzorce I může být připravena podle schématu 1 a 2. Kondenzace borité kyseliny byla provedena podle Lam, Y. S. et al. Tetrahedron Lett. 39: 2941 až 2944 (1998).
Schéma 1
-9CZ 303632 B6
Schéma 2
1. NaNOj
F
H
O OMe
Triazoly obecného vzorce I mohou být připraveny podle schématu 3 použitím komerčně dostupného 4-(l,2,4-triazol-l-yl)fenolu (Lancasterová syntéza).
Schéma 3 N DMF
Sloučeniny obecného vzorce I značené radioaktivním izotopem 3H a l4C mohou být použity jako radioligandy pro vazbu na místa v sodíkovém kanálu. Například lze použít značené sloučeniny k charakterizaci specifické receptorové vazby. Další použití značených sloučenin je alternativou ke zkoumání vztahu struktury a aktivity při testování na zvířatech. Testy s receptory jsou prováděny pri fixní koncentraci značené sloučeniny obecného vzorce I a pri zvyšujících se koncentracích testované sloučeniny při kompetitivních testech.
Tritiované sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny zavedením tritia do sloučeniny obecného vzorce 1 např. katalytickou dehalogenací tritiem. Tento způsob zahrnuje reakci vhodně halogenem substituovaného prekurzoru sloučeniny obecného vzorce I s plynným tritiem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. Pd/C, v přítomnosti nebo absenci báze. Další vhodné způsoby přípravy tritiovaných sloučenin mohou být nalezeny v Filer, Isotopes in the Physical and Bivmedical Sciences, Vol. 1, Labe led Compounds (Part A), Chapter 6. Sloučeniny značené l4C mohou být připraveny použitím výchozích látek majících !4C uhlík.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být zkoumány elektrofyziologickými testy v disociovaných hippocampálních neuronech na aktivitu blokátorů sodíkových kanálů. Tyto sloučeniny mohou být také zkoumány z hlediska vazby na neuronální napětově závislý sodíkový kanál pomocí membrán z předního mozku potkana a [3H]BTX-B.
Sodíkové kanály jsou velké transmembránové proteiny, kteréjsou exprimovány v různých tkáních. Jsou to napětově senzitivní kanály odpovědné za rychlé zvýšení Na' permeability pri odpovědích na de polarizaci související s akčním potenciálem v mnoha excitovatelných buňkách, včetně svalových, nervových a srdečních buněk.
Jeden aspekt předloženého vynálezu zahrnuje popis mechanizmu působení sloučenin popisovaných v předloženém vynálezu využívajících specifických blokátorů sodíkových kanálů. Na zák- 10CZ 303632 B6 ladě objevu tohoto mechanizmu jsou příslušné sloučeniny použitelné při ošetření nebo prevenci úbytku neuronů v důsledku fokální nebo globální ischémie a pří ošetření nebo prevenci neurodegenerativních poruch, včetně ALS, úzkosti a epilepsie. Také se předpokládá, že by mohly být účinné při ošetření, prevenci nebo zlepšení neuropatícké bolesti, chirurgické bolesti, chronické bolesti nebo tinitu. Předpokládá se také, že sloučeniny jsou použitelné jako antiarytmika, anestetika a antimanická depresiva.
Předložený vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, které jsou blokátory napětově senzitivních sodíkových kanálů. Podle předloženého vynálezu vykazují tyto sloučeniny, mající výhodné vlastnosti k blokování sodíkových kanálů při elektrofyziologických testech popisovaných v předloženém vynálezu hodnotu IC50 kolem 100 μΜ nebo menší. Výhodně vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu, hodnotu 1C5O kolem 1,0 μΜ nebo menší. Substituované heteroarylové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být testovány na aktivitu k blokování sodíkových kanálů elektrofyziologickými a vazebnými testy.
Elektrofyziologické testy:
Příprava buněk
Buněčné linie HEK-293 (NalIA—B2) stabilně exprimující rBHA izoformu sodíkových kanálů jsou produkovány interně. Buňky jsou kultivovány popsanými standardními technikami (Verdoom, T. A., et al., Neuron 4: 919 až 928 (1990)). Pro elektrofyziologii jsou buňky umístněny do Petři ho misek předem potažených Cellware 35 mm na poly-D-lysin (BIOCOAT, Becton Díckinson) v hustotě ~104 buněk na misku v den přesazování souvislých kultur. Naše zkušenost byla, že buňky jsou vhodné pro záznamy po dobu 2 až 3 dnů po nanesení.
„Patch-clamp“ testy napětově senzitivních sodíkových proudů „Whole-cell voltage-clamp“ testy se provedou pomocí standardních „patch-clam“ technik (Halmill et al., Pluegers Arch. 391: 85 až 100 (1981)) s amplifikátorem Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). Záznamová komora je kontinuálně sycena externím roztokem (150 mM NaCl, 5,4 mM KC1, 1,8 mM CaCE, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glukosy, pH 7,4 upraveny pomocí NaOH, osmolalita ~320 mmol/kg) při rychlosti asi 1 ml/minutu. Záznamové pipety se vytáhnou z tlustostěnných kapilár (WPI, Sarasota, Fl) a žíhají ohněm. Rezistence pipet se pohybuje v rozmezí 1 až 3 ΜΩ, za předpokladu, že jsou pipety plněny interním roztokem obsahujícím (v mM): 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCE, 10 EGTA, 10 HEPES, pH upravené na 7,4 pomocí CsOH, osmolalita ~310 mmol/kg. Léčiva a promývání jsou přiváděna v lineární řadě hadičkou (Drummond Microcaps, 2 μΙ, 64 mm délka). Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO), čímž se připraví 30 mM zásobní roztok, který se následně ředí na externí roztok o finální koncentraci 0,1-100 μΜ. Při nejvyšší (1 %) koncentraci inhibuje DMSO velikost sodíkového proudu pouze mírně. Proud je zaznamenáván při pokojové teplotě (22 až 25 °C), filtrován při 3kHz s aktivním 8 polovým filtrem Bessel (Frequency Devices, Haverhill, MA), digitalizován při 10 až 50 ps intervalech a zaznamenáván pomocí Digidata 1200 analogového/digitálního interface softwarem Pclampó/Clampex (Axon Instruments). Pokud je třeba, jsou sériové rezistence anulovány z -75 %.
Ke stanovení účinnosti a kinetik inhibice sodíkových kanálů sloučeninami (Obr. l)jsou uvedeny následující postupy aplikace napěťového pulzu.
-IICZ 303632 B6
v
mezera
- v - —u—
C D
V Λ « vc mezer*
-If-- | ) // > |
Obr. 1 Postupy aplikace napětí. A. IV-křivky. C. ustálený stav inaktivace B. reiniciaění kinetiky.
D. průběh vazby
Vztah mezi proudem a napětím (IV-křivka), protokol A, je používán k ohlášení napětí, při kterém je dosaženo maximálního vnitřního sodíkového proudu. Toto napětí je používáno v celém experimentu jako testovací napětí, V,. Křivka stacionárního stavu inaktivace (nebo, dostupnost), protokol C, je používána k vytvoření napětí, při kterém se dosahuje téměř úplné (>95%) inaktivace sodíkových kanálů; což slouží jako napětí pro úpravu prepulzu, Vc, v průběhu experimentu. Protokol B uvádí jak rychle se regenerují kanály z inaktivace při hyperpolarizovaném napětí, což umožňuje nastavit dobu hyperpolarizační mezery, které je používána při měření kinetik vazby sloučenin na inaktivované sodíkové kanály (protokol D), Reaktivace kanálu za regulovaných podmínek je rychlejší (> 90% regenerace během prvních 5 až 10 ms). Pokud léčivo podstatně brzdí reaktivaění proces, pak je možné (protokol D) přesně měřit kinetiky vazby inhibitoru na inaktivované kanály, jakož i stacionární afinitu (k+ a Kj). Ke stanovení hodnot k+ je redukce píku elektrického proudu při úspěšných pokusech s měnící se délkou prepulzu zaznamenána jako funkce délky prepulzu a časové konstanty (τ) měřené monoexponenciálním fitem. Grafické znázornění l/τ jako funkce koncentrace antagonisty pak umožňuje vypočtení makroskopické míry vazby antagonistů. Ke stanovení hodnot Ks jsou křivky parciální inhibice měřené dílčími odpověďmi ve stacionárním stavu sestaveny logaritmickou rovnicí:
l/lC0ntr0Řl/(l+([antagonista]/K1)p), rovnice 2, kde Icontroi je maximální sodíkový Na+ elektrický proud v přítomnosti antagonisty, [antagonista] je koncentrace léčiva, K, je koncentrace antagonisty, který produkuje polovinu z maximální inhibice a p je faktor sklonu.
Vazebné testy in vitro
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu modulovat buď místo 1, nebo místo 2 sodíkového kanálu je stanovena podle postupu, který je plně popsán v Yasushi, J. Biol. Chem, 261: 6149 až 6152 (1986) a Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350 až 358 (1983). Membrány z potkanních předních mozků byly používány jako zdroje proteinů sodíkových kanálů. Vazebné testy byly prováděny při 130 μΜ chlorinchloridu při teplotě 37 °C po dobu 60 minut inkubace s ['H]saxitoxinem a [3H] batrachotoxinem jako radioligandem pro místo 1, respektive místo 2.
In vivo farmakologie
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být testovány z hlediska in vivo antikonvulzivní aktivity po i.v., p.o. nebo i.p. injekci pomocí mnoha antikonvulzivních testů na myších, včetně testu maximálního elektrošokem indukovaného záchvatu (MES). Maximální elektrošokem indukované záchvaty jsou vyvolány na samcích myší NSA vážících 15 až 20 g a samcích potkanů
- 12 CZ 303632 B6
Sprague-Dawley vážících 200 až 225 g aplikací elektrického proudu (20 mA, 60 pulzů za sekundu, 0,8 msec šířka impulzu, délka 1 sekundu, D.C., myši; 99 mA, 125 pulzů za sekundu, 0,8 msec šířka impulzu, délka 2 sekundy, D.C., potkani) na přístroji Ugo Basile ECT (Model 7801). Myši byly zpomalovány uchycením volné kůže na svém dorzálním povrchu a komeální elektrody potažené fyziologickým roztokem byly upevněny lehce proti dvěma rohovkám. Potkanům byl umožněn volný pohyb na desce laboratorního stolu a byly používány ušní svorky. Byl aplikován proud a zvířata byla sledována po dobu 30 sekund na tonickou odezvu natahovače zadní končetiny. Tonický záchvat byl definován jako prodloužení zadních končetin o více než 90 stupňů od roviny těla. Výsledky jsou upraveny kvantálním způsobem.
Sloučeniny mohou být testovány na svojí ant i noc i cept i vní aktivitu ve formalinovém modelu podle publikovaného způsobu, Hunskaar, S., O. B. Fasmer, a K Hole, J. Neurosci. Methods 14:69 až 76 (1985). Ve všech experimentech byly používány samčí Swiss Webster N1H myši (20 až 30 g; Harlan, San Diego, CA). V den experimentu se přestala podávat potrava. Myši byly umístněny do komory z plexiskla alespoň 1 hodinu k přizpůsobení se prostředí. Po akomodulaci byly myši zváženy a byla jim podána buď příslušná sloučenina i.p. dávce a 30 minut po p.o. dávce byl myším injektován formalin (20 μΙ 5% formaldehydového roztoku ve fyziologickém roztoku) do dorzálního povrchu pravé zadní tlapky. Myši byly přemístěny do komor z plexiskla a byl sledován čas, který stráví lízáním nebo kousáním ošetřované tlapky. Doby, které myši strávily lízáním a kousáním ošetřované tlapky, byly zaznamenávány v 5 minutových intervalech po dobu 1 hodiny po injekci formalinu. Všechny experimenty byly provedeny za světla během světelného cyklu. Ranná fáze formalinové odpovědi byla měřena jako rozměr lízání/kousání v rozmezí 0 až 5 minut a pozdní fáze byla měřena v rozmezí 15 až 50 minut. Rozdíly mezi skupinami, které byly ošetřovány léčivem nebo nosičem, byly analyzovány jednostrannou analýzou rozptylu (ANOVA). Jako významná je brána v úvahu hodnota P < 0,05. Z testů vyplývá, že sloučeniny jsou účinné při akutní a chronické bolesti v důsledku své aktivity při blokování akutní a druhé fáze formalinem indukované aktivity v lízání tlapky.
Sloučeniny mohou být testovány na svůj potenciál pro ošetření chronické bolesti (antialodynické a hyperalgetické aktivity) na „Chung“ modelu periferní neuropatie. Samčí potkani SpragueDawley vážící 200 až 225 g byly anestezovány halotanem 1 až 3 % ve směsi 70 % vzduchu a 30 % kyslíku) ajejich tělesná teplota byla během anestézie kontrolována pomocí homeotermního blanketu. Poté je vytvořena 2 cm dorzální incize vedená středem v hladině L5 a L6 a vertibrální svalové skupiny byly retrahovány bilaterálně. Míšní nervy L5 a L6 pak byly exponovány, izolovány a lehce ligo vány 6-0 hedvábnou suturou. Jako negativní regulace byla provedena zdánlivá operace spočívající v expozici kontralaterálních míšních nervů L5 a L6.
Taktilní alodynie:
Kvůli aklimatizaci byly potkani přeneseni do vyvýšené testovací klece s podlahou z drátěného pletiva na dobu 5 až 10 minut. Ke stanovení obranného prahu zvířat byla používána série Semmes-Weinstein monofílament (monovlákno). První používané vlákno mělo hmotnost ve vzpěru 9,1 g (0,96 log hodnota) a bylo 5x aplikováno, aby bylo testováno, zda bude pozorován obranný práh. Pokud má zvíře obranný práh, pak by měla další nejlehčí filamenta v sérii být 5x používána ke stanovení, zda by mohla vykazovat odezvu. Tato procedura byla opakována s každou následující menší filamentou, dokud byla pozorována odpověď a nejlehčí filamenta, která vykazovala odpověď byla zaznamenána. Pokud zvíře nevykazuje obrannou odpověď při počátečních 9,1 g filamenty, pak byly používány následující filamenty o zvýšené hmotnosti, dokud filamenta nevykazovala odpověď a tato filamenta pak byla zaznamenána. U každého zvířete byla v každou uvedenou dobu provedena tri měření pro stanovení průměrné hodnoty obranného prahu. Testy byly prováděny před a v 1, 2, 4 a 24 hodinu po podání léčiva. Testy na taktilní alodynii a na mechanickou hyperalgézii byly prováděny paralelně.
- 13CZ 303632 B6
Mechanická hyperalgězie:
Kvůli aklimatizaci byly potkani přeneseni do vyvýšené testovací klece s podlahou z drátěného pletiva na dobu 5 až 10 minut. Lehce tupá jehla byla připnuta k plantárnímu povrchu zadní tlapky, čímž vytvořila jamky na kůži bez její penetrace. Zavedení jehly do kontrolních tlapiček bylo typicky provázeno rychlým cuknutím, které bylo tak rychlé, že se nedalo zaznamenat stopkami. Subjektivně posouzeno to trvalo 0,5 sekundy. Operovaná jedna z tlapiček neuropatických zvířat vykazovala přehnaný obranný práh na tupou jehlu. Jako mezní doba byla používána maximálního obranná doba. Obranné časy pro obě tlapičky zvířat byly měřeny třikrát v každém časovém bodě s 5 minutovou dobou mezi aplikacemi na zotavení. U každého zvířete byla v každou uvedenou dobu provedena tri měření pro stanovení průměrné hodnoty obranného prahu. Testy na taktilní alodynii a na mechanickou hyperalgézii byly prováděny paralelně.
Sloučeniny mohou být testovány na svoji neuroochrannou aktivitu po fokální a globální ischémií produkovanou potkany nebo gerbily podle postupů popsaných v Buchán et al. (Stro ke.. Suppl. 148 až 152 (1993)) a Sheardown et al. (Eur. J. Pharmacol. 236: 347 až 353 (1993)) a Graham et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276: 1 až 4 (1996)).
Sloučeniny mohou být testovány na svoji neuroochrannou aktivitu po traumatickém poranění míchy podle postupů popsaných v Wrathall et al. (Exp. Neurology 137:119 až 126 (1996)) a Iwasaki et. al. (J. Neuro. Sci. 134:21 až 25 (1995)).
Kompozice spadající do rozsahu předloženého vynálezu zahrnují veškeré kompozice, ve kterých jsou obsaženy sloučeniny podle předloženého vynálezu v množství, jenž je účinné k dosažení zamýšleného záměru. Zatím co u jedinců může být množství různé, stanovení optimálních rozmezí účinných množství každé složky spadá do standardní techniky. Typicky mohou být sloučeniny podávány savcům, např. lidem, perorálně v dávkách 0,0025 až 50 mg/kg denně nebo ekvivalentní množství její farmaceuticky přijatelné soli savci, který je léčen na epilepsii, neurodegenerativní onemocnění, anestézii, arytmii, manickou depresi a bolest. Pro intramuskulámí injekci se dávka obecně pohybuje kolem polovičního množství perorální dávky.
Ve způsobu ošetření nebo prevenci úbytku neuronů při glogální nebo fokální ischémie, bolesti a traumatu míchy, hypoxii, hypoglykemii, stavu epilepsie a chirurgickém stavu může být sloučenina podávána intravenózní injekcí v dávce asi 0,025 až asi 10 mg/kg.
Jednotková perorální dávka může zahrnovat asi 0,01 až asi 50 mg, výhodně 0,1 až asi 10 mg sloučeniny. Jednotková dávka může být podávána jednou nebo vícekrát denně jako jedna nebo více tablet, kde každá obsahuje asi 0,1 až asi 10, vhodně asi 0,25 až 50 mg sloučeniny nebo jejího solvátu.
Kromě podání sloučeniny jako surové chemické látky, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány jako část farmaceutického preparátu obsahujícího vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnující excipienty a pomocné látky, které usnadňují zavedení sloučenin do preparátů, které mohou být používány farmaceuticky. Výhodně mohou být preparáty, zejména pak ty preparáty, které mohou být podávány perorálně, a které mohou být používány pro výhodný typ podání, např. tablety, dražé a kapsle, a také preparáty, které mohou být podávány rektálně, např. čípky, jakož i vhodné roztoky pro injekční podání nebo perorální podání, obsahují asi 0,01 až 99 %. výhodně asi 0,25 až 75 % aktivní sloučenin(y) společně s excipientem.
Do rozsahu předloženého vynálezu také spadají netoxické farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Adiční soli s kyselinou jsou vytvořeny smíchání roztoku příslušné heteroarylové sloučeniny podle předloženého vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné netoxické sloučeniny, např. kyseliny chlorovodíkové, fumarové, maleinové, sukcinové, octové, citrónové, vinné, uhličité, fosforečné, oxalové, dichloroctové kyseliny, atd. Bazické soli se vytvoří smícháním roztoku heteroarylové sloučeniny podle předloženého vynálezu s roztokem farma- 14CZ 303632 B6 ceuticky přijatelné netoxické báze, např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, cholinhydroxidu, uhličitanu sodného, atd.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány jakémukoliv zvířeti, na kterém mohou být pozorovány prospěšné účinky sloučenin podle předloženého vynálezu. Především sem patří savci, např. lidé, ačkoliv vynález není nikterak limitován.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být k dosažení zamýšleného záměru podávány jakýmikoliv způsoby. Podání může být například parenterálním i, subkutánními, intravenózními, intramuskulámími, intraperitoneálními, transdermálními nebo bukálními způsoby. Nebo paralelně může být podání perorálním způsobem. Podávaná dávka bude záviset na věku, zdraví a hmotnosti recipienta, druhu ošetřovaného onemocnění, na intenzitě ošetření a charakteru požadovaného účinku.
Farmaceutické preparáty podle předloženého vynálezu jsou vyráběny standardním způsobem např. standardním mícháním, granulací, výrobou dražé, rozpuštění nebo lyofílizací. Tudíž farmaceutické preparáty pro perorální použití mohou být získány smícháním aktivních sloučenin s pevnými excipienty, případně rozemletí výsledné směsi a zpracování směsi granulí, pokud je třeba po přidání vhodných pomocných látek, nebo příprava tablet nebo jádra dražé.
Vhodné excipienty jsou zejména plniva, např. sacharidy, např. laktóza nebo sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulózové preparáty a/nebo fosforečnan vápenatý, např. normální fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, jakož i pojivá, např. škrobový maz, pomocí např. kukuřičného Škrobu, pšeničného škrobu, rýžového Škrobu, bramborového škrobu, želatiny, tragantu, methylcelulózy, hydroxypropyl methyl celulózy, karboxymethylcelulózy sodné a/nebo polyvinylpyrrolidonu. Pokud je třeba mohou být přidány dezintegrační činidla, např. výše uvedené škroby a také škrob na bázi karboxy methylu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její soli, např. alginát sodný. Pomocné látky jsou všechny výše uvedené, agens k regulaci tekutiny a lubrikans, např. silikagel, talek, kyselina stearová nebo její soli, např. stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé jsou opatřena vhodnými potahy, které, pokud je třeba, jsou odolné vůči žaludečním šťávám. Pro tento účel mohou být používány koncentrované roztoky sacharidů, které mohou případně obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakovací roztoky a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Kvůli výrobě potahů odolným žaludečním šťávám jsou používány roztoky vhodných celulózových preparátů, např. ftalát acety(celulózy nebo ftalát hydroxy propyl methy l-celulózy. Do potaho vacích látek pro tablety nebo dražé mohou být přidána barviva nebo pigmenty, např. pro identifikaci nebo kvůli charakterizaci kombinací dávek aktivní sloučeniny.
Další farmaceutické preparáty, které mohou být používány perorálně, zahrnují zasunovací kapsle vyrobené ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle vyrobené ze želatiny a zvláčňovacího prostředku, např. glycerol nebo sorbitol. Zasunovací kapsle mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které mohou být smíchány s plnidly, např. laktózou, pojivý, např. škroby, a/nebo lubrikans, např. talek nebo stearát hořečnatý, a případně stabilizátory. V měkkých kapslích jsou výhodně aktivní sloučeniny rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných tekutinách, např. mastné oleje nebo minerální olej. Navíc mohou být přidány stabilizátory.
Vhodné farmaceutické preparáty, které mohou být používány rektálně, zahrnují např. čípky, které se sestávají z jedné nebo více aktivní sloučenin sčípkovou bází. Vhodné čípkové základy jsou např. přírodní nebo syntetické triglyceridy nebo parafínové uhlovodíky. Navíc je také možné použít želatinové rektální kapsle, které se sestávají z kombinace aktivních sloučenin s bází. Vhodné základní látky zahrnují např. tekuté triglyceridy, polyethylengiykoly nebo parafínové uhlovodíky.
- 15CZ 303632 B6
Vhodné formulace pro parenterální podání zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve formě rozpustné ve vodě, např. soli rozpustné ve vodě a alkalické roztoky. Navíc mohou být podávány suspenze aktivních sloučenin jako patřičné olejovité suspenze. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosiče zahrnují mastné oleje, např. sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, např. ethyl-oleát nebo triglyceridy nebo polyethylenglykoly-400 (sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze a zahrnují např. karboxymethylcelulózu sodnou, sorbitol a/nebo dextran. Případně mohou také suspenze obsahovat stabilizátory.
Následující příklady mají ilustrativní charakter a nemají nikterak limitovat způsob a kompozice podle předloženého vynálezu. Další vhodné modifikace a úpravy různých podmínek a parametrů běžně prováděnými v klinické terapii a které jsou zřejmé odborné veřejnosti také spadají do charakteru a rozsahu předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
-[4-(4-F 1 uorfenoxy )feny I ]-3-methy 1 py razo 1
a) 4-(4-Fluorfenoxy)fenylhydrazin-hydrochlorid
Suspenze jemně rozemletého 4-fluor-4'-aminodifenyletheru (2,00 g, 9,84 mmol) v 10 ml vody se ochladí v lázni z ledu a vody a po kapkách přes přídavnou nálevku se přidá 19,4 ml koncentrované HCI. Výsledná směs se ochladí na teplotu -5 °C v lázni z acetonu a vody a po kapkách se do reakční směsi přidá nitrit sodný (krystalický; 0,714 g, 10,3 mmol) v 8 ml studené vody a takovým způsobem, aby se teplota udržela mezi -5 a 0 °C. Po částech se do reakční směsi přidá roztok SnCl2-2H2O (6,66 g, 29,5 mmol) v 20 ml koncentrované HCI při teplotě -20 °C, Ihned se vytvoří šedý precipitát a výsledná směs se míchá pri teplotě -20 °C po dobu 90 minut. Pevná látka se izoluje filtrací a promyje studeným roztokem EtOH (2x10 ml). Surový hydrazin, 2,36 g, se dále používá bez čištění.
b) 1—[4—(4—Fluorfenoxy)fenyl]-3-methylpyrazol
Suspenze hydrazinu (500 mg, 2,05 mmol) v 5,5 ml směsi vody a EtOH (1:1) se nechá reagovat s 300 μΐ (299 mg, 2,03 mmol) 90% acetylacetaldehyd-d i methyl acetalu a výsledná směs se ohřívá teplometem po dobu 2 minut. Reakce se nechá vychladnout a extrahuje hexanem (4 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a koncentrují. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, 10% EtOAc/hexany), čímž se získá 134 mg (24 %) požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 80 až 81 °C. lH NMR (CDC13): δ 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 - 6,95 (m, 6H), 6,23 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).
1(4- Fen oxy fenyl )-l //-py razo 1-3-karboxam i d a 1 -(4-fenoxyfenyl)-l //-pyrazol-5-karboxamid
a) 3-Ethoxykarbonyl-l“(4-fenoxyfenyl)-l//-pyrazol a 5-ethoxykarbonyl-l-(4-fenoxyfenyl)l//-pyrazol. Do suspenze 4-fenoxyfenylborité kyseliny (1,70 g, 7,85 mmol), et hy 1-3-py razo 1karboxylátu (0,55 g, 3,92 mmol), octanu měďnatého (1,1 g, 5,89 mmol) a 4Á, 4.10“l° m, molekulových sít (prášková a 2 hodiny před použitím žíhána při teplotě 200 °C) v 30 ml bezvodého THF se přidá 0,6 ml pyridinu. Reakce se míchá za volného styku se vzdušnou vlhkostí pri pokojové teplotě po dobu 2 dnů a pak filtruje a filtrát se koncentruje za sucha. Surový produkt se čistí zrychlenou chromatografií ve směsi 15% EtOAc v hexanech jako mobilní fázi, čímž se získá 5ethoxykarbonyl-1<4-lěnoxyfenyl)-1//-pyrazol (Rf = 0,6, 55 mg, 4,6 %) a 3-ethoxykarbonyll-(4-fenoxyfenyl)-l//-pyrazol (Rf= 0,5, 125 mg, 10,3 %).
- 16CZ 303632 B6
b) l-(4~Fenoxy feny 1)-l//-pyrazoI-3-karboxamid
Roztok 3-ethoxykarbonyl-l-(4-fenoxyfenyl)-l//-pyrazolu (120 mg, 0,39 mmol) v 5 ml 2N roztoku amoniaku v MeOH se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Pokud podle TLC reakce kompletně neproběhne, převede se roztok do uzavřené baňky a zahřívá se při teplotě 70 °C přes noc. Reakce se koncentruje a Čistí preparativní TLC ve směsi 50% EtOAc v hexanech jako mobilní fázi, čímž se získá l -(4-fenoxyfenyl)-l//-pyrazol-3-karboxamid (Rf = 0,26, 56 mg, 52 %). Teplota tání 165 až 167 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO—dó) δ 8,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H, io pyrazol), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,71 (br, IH, NH2), 7,43 (m, 2H, fenoxy), 7,39 (br, IH, NH2), 7,18 (m, IH, fenoxy), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,07 (m, 2H, fenoxy), 6,87 (d, J =
2,7 Hz, 1H, pyrazol).
Jako výchozí látka slouží 5—ethoxykarbonyl-l-(4—fenoxyfenyl)-!//-pyrazol (50 mg, 0,16 mmol) a postupuje se podle výše uvedeného způsobu l-(4-fenoxyfenyl)-Í//-pyrazol-5-karboxamid (25 mg, 55%). Teplota tání 142 až 144 °C. lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (br s, IH, NH2), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, IH, pyrazol), 7,54 (br s, IH, NH2), 7,42 (m, 2H, fenoxy), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H, fenyl), 7,20 (m, IH, fenoxy), 7,08 (m, 2H, fenoxy), 7,06 (d, J =9,0 Hz,2H, fenyl), 6,90 (d, J = 1,8 Hz, IH, pyrazol).
-[4-(4-N itrofenoxy)feny 1]-1 H-[ 1,2,4]triazol
Směs l-fluor-4-nitrobenzenu (0,17 ml, 1,6 mmol), 4-{(l,2,4]triazol-l-yl}fenolu (0,26 g, 1,58 mmol) a uhličitanu draselného (1,69 g, 12,2 mmol) v DMF se refluxuje přes noc. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu, pak se směs rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem hydroxidu sodného (2N), vodou (2x), suší síranem sodným, filtrují a odpařují za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá pevná látka. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, 1:1 hexany/ethylacetát) a rekrystalizací ze směsi chloroformu a hexanů se získá 16 mg (37 %) požadované sloučeniny ve formě žluté pevné látky. Teplota tání 131 až 132 °C. 'H-NMR (CDCh): δ 8,55 (s, IH), 8,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, IH), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H).
Aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu jako antikonvulziv
Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu blokovat maximální elektrošokem indukované záchvaty (MES) je stanovena výše uvedeným způsobem.
Sloučenina podle předloženého vynálezu je podávána p.o. myším 30 minut před testem. Slouče40 nina chrání proti MES s hodnotou ED50 (dávka chránící 50 % zvířat) výhodně pod 10 mg/kg.
Aktivita 1—(4-fenoxyfenyl)-l//-pyrazol-3-karboxamidu jako antikonvulziva, MES i.v. hodnota ED50 u myší 0,7 mg/kg. l-[4-(4-Nitrofenoxy)fenyl]-lH-[l,2,4]triazol, MES p.o. ED50
6,6 mg/kg. 1-(4-Fenoxyfenyl)-l//-pyrazol-5-karboxamid, MES i.v. ED50 10,0 mg/kg.
Aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu jako blokátorů sodíkových kanálů
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou testovány výše uvedenými elektrofyziologickými a vazebnými testy a dále jsou testovány na produkci na dávce závislé inhibice napětově řízených sodíkových proudů v buňkách HEK-293 stabilně exprimujících rBHA izoformu sodíkových kanálů. Účinek výhodných sloučenin k blokování sodíkových proudů je vysoce napětově senzitivní, což indikuje, že se sloučeniny vážou na napětově senzitivní sodíkové kanály ve svých inaktivovaných stavech a mají slabou účinnost k sodíkovým kanálům ve svých klidových stavech (Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40: 756 až 765 (1991); Kuo and Beán, Mol. Pharmacol. 46:
716 až 725 (1994)). Skutečná disociační konstanta antagonisty (Kd) výhodných sloučenin pro
- 17CZ 303632 B6
Ínaktivované sodíkové kanály je méně než 400 nM. 1—(4— Fenoxyfenyl)-l//-pyrazol-3-karboxamid byl testován na rBIIA izoformě sodíkového kanálu a měl Kj 0,35 μΜ.
Nyní po plném popsání předloženého vynálezu bude srozumitelně odborné veřejnosti, že stejné výsledky mohou být dosaženy různými způsoby, včetně podmínek, formulací a dalších parametrů, a přitom se nevzdálit od rozsahu vynálezu nebo kteréhokoliv provedení. Všechny citované patenty a publikace jsou zde uvedeny jako celek.

Claims (21)

1. Sloučenina mající obecný vzorec I:
O) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde X je O nebo S;
Het je heteroarylová skupina vybraná ze skupiny sestávající se z substituent R| je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, C [-Cbalkylové skupiny, C(O)R)0 a S02R,o skupiny;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, Ci-CĎalkylové, Cj-Cóalkoxy skupiny, amino(C]-C6)alkylové skupiny, Ci -C<,alkylthio skupiny a aminokarbonylové skupiny;
substituenty R5, R6, R7 a R8jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, halogenu, halogen(C| CJalkylove skupiny, (Ci-Cójalkylové skupiny, hydroxy(Ci-CĎ)alkylové skupiny, amino(C|-C6)alkylové skupiny, karboxy (C|-C6)alky lové skupiny, C i-C6a Ikoxy (C]Cň)alkylové skupiny, nitro skupiny, amino skupiny, Ci-C6acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, C|-C6acyloxy skupiny, azidoskupiny, C[-C6alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a C |-CflalkyIthio skupiny;
substituent R10 je amino skupina nebo C[-C6alkylová skupina;
za předpokladu, že
1) pokud Het je (ii) a Xje O, pak substituent RH) není alkylová skupina.
- 18 CZ 303632 B6
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které substituent R| nebo R2je C(O)R]0 nebo SO2R)0 skupina.
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které substituenty Rs a Ró jsou každý atom vodíku;
substituenty R3 a R2 jsou oba H.
4. Sloučenina podle nároku 3, ve které Het je (i).
5. Sloučenina podle nároku 3, ve které Het je (ii).
6. Sloučenina podle nároku 3, ve které Het je (iii).
7. Sloučenina podle nároku 3, ve které Het je (iv).
8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I:
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její sol vát, kde
X je O nebo S;
Het je heteroarylové skupina vybraná ze skupiny sestávající z substituent Ri je C(O)Ri0 skupina, přičemž substituent Rjo je amino skupina;
substituenty R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku nebo C|-C6alkylová skupina;
substituenty R5, Ré, R7 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, halogenu, halogen(C|-Cf,)alkylové skupiny, (C|-C6)alkylové skupiny, hydroxy(CrC6)alkylové skupiny, amino(C|-C6)alkylové skupiny, karboxy(Ci~C6)alkylové skupiny, C'| -C6alkoxy(C|Cfi)alkylové skupiny, nitro skupiny, amino skupiny, Ci-Céacylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, Ci-C(íacyloxy skupiny, C]-C6alkoxyskupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a C|—C6alkylthio skupiny.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde R2 a R3 jsou vodík.
10. Sloučenina podle nároku 8 nebo 9, kde R5 a R6 jsou vodík.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde X je O.
- 19 CZ 303632 B6
12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-3-methyl-pyrazol;
1 -(4-fenoxyfenyl)-l //-pyrazol-3-karboxamid;
l-(4-fenoxyfenyl)-1H-pyrazol-5-karboxamid;
1 -[4~(4-nitrofenoxy)feny I]-1 H-[ 1,2,4]triazol;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředicí roztok.
14. Použití sloučeniny definované v kterémkoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiva pro použití k léčení poruchy reagující na blokování sodíkových kanálů u savce.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I definované v kterémkoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiva pro léčení, prevenci nebo zlepšení úbytku neuronů po globální a fokální ischémii; ošetření, prevenci nebo zlepšení neurodegenerativních stavů; ošetření, prevenci nebo zlepšení bolesti nebo tinitu; ošetření, prevenci nebo zlepšení manické deprese; podání jako lokální anestézie; nebo ošetření arytmie nebo ošetření konvulze.
16. Použití podle nároku 15, kde léčivo je pro ošetření, prevenci nebo zlepšení bolesti a uvedená bolest je vybrána z neuropatické bolesti, chirurgické bolesti nebo chronické bolesti.
17. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, pro výrobu léčiva pro zmírnění nebo prevenci aktivity záchvatu u savce.
18. Sloučenina jak je definována podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití k léčení poruchy reagující na blokování sodíkových kanálů u savce.
19. Sloučenina jak je definována podle kteréhokoliv z nároků l až 12 pro použití k ošetření, prevenci nebo zlepšení úbytku neuronů po globální a fokální ischémii; ošetření, prevenci nebo zlepšení neurodegenerativních stavů; ošetření, prevenci nebo zlepšení bolestí nebo tinitu; ošetření, prevenci nebo zlepšení manické deprese; podání jako lokální anestézie; nebo ošetření arytmie nebo ošetření konvulze.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde tato sloučenina je pro použití pro ošetření, prevenci nebo zlepšení bolesti a uvedená bolest je vybrána z neuropatické bolesti, chirurgické bolesti nebo chronické bolesti.
21. Sloučenina jak je definována podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití pro zmírnění nebo prevenci aktivity záchvatu u savce.
CZ20023486A 2000-03-24 2001-03-22 Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití CZ303632B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19175700P 2000-03-24 2000-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023486A3 CZ20023486A3 (cs) 2003-04-16
CZ303632B6 true CZ303632B6 (cs) 2013-01-23

Family

ID=22706817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023486A CZ303632B6 (cs) 2000-03-24 2001-03-22 Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7078426B2 (cs)
EP (1) EP1292577B1 (cs)
JP (2) JP5132861B2 (cs)
KR (1) KR100776934B1 (cs)
CN (1) CN1321112C (cs)
AU (2) AU2001245897B2 (cs)
BR (1) BR0108819A (cs)
CA (1) CA2400778C (cs)
CZ (1) CZ303632B6 (cs)
ES (1) ES2398093T3 (cs)
HK (1) HK1056164B (cs)
HU (1) HU229371B1 (cs)
IL (2) IL151418A0 (cs)
MX (1) MXPA02009279A (cs)
NO (1) NO324054B1 (cs)
NZ (1) NZ520875A (cs)
PL (1) PL214230B1 (cs)
RU (1) RU2276141C9 (cs)
UA (1) UA75883C2 (cs)
WO (1) WO2001072714A2 (cs)
ZA (1) ZA200206534B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004538285A (ja) * 2001-07-16 2004-12-24 ユーロ−セルティック エス． ア． アリール置換チアゾリジノンおよびその使用
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AR036873A1 (es) * 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
WO2003037900A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines
KR20040099324A (ko) * 2002-03-13 2004-11-26 유로-셀티큐 에스.에이. 아릴 치환된 피리미딘 및 이것의 용도
EA200500289A1 (ru) * 2002-07-31 2005-06-30 Еуро-Селтик С. А. Арилзамещенные бензимидазолы и их использование в качестве блокаторов натриевых каналов
US20040152696A1 (en) * 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
DE602004031667D1 (de) * 2003-11-10 2011-04-14 Merck & Co Inc Substituierte trialzole als blocker des natriumkanals
EP1593671A1 (en) * 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
WO2009102893A2 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
RU2368613C1 (ru) * 2008-02-19 2009-09-27 Институт молекулярной генетики Российской Академии наук (ИМГ РАН) (Статус Государственного учреждения) Равномерно меченный тритием 4,4-дифтор-n-{(1s)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4н-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклогексан карбодиимид
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
ES2640257T3 (es) * 2009-05-07 2017-11-02 Medifron Dbt Inc. Fenilureas y fenilamidas sustituidas como ligandos del receptor vanilloide
WO2011158108A2 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Purdue Pharma L.P. Aryl substituted indoles and the use thereof
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
JP2013538227A (ja) 2010-09-17 2013-10-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン化合物およびその使用
AR083339A1 (es) 2010-10-05 2013-02-21 Purdue Pharma Lp Compuestos de quinazolina como bloqueadores de los canales de sodio
WO2012085650A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
RS56342B1 (sr) 2011-09-02 2017-12-29 Purdue Pharma Lp Pirimidini kao blokatori natrijumskog kanala
AU2012321111A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
JP6110516B2 (ja) 2013-03-04 2017-04-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジンカルボキサミド
EP2968307A4 (en) 2013-03-15 2017-01-04 Purdue Pharma LP Carboxamide derivatives and use thereof
CA2922567A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5]decane derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
WO2015094443A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
WO2015099841A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
WO2015102682A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
WO2015112801A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
AU2015217185B2 (en) 2014-02-12 2018-04-05 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161014A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
US9975854B2 (en) 2014-05-06 2018-05-22 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
MA40171A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés d'azamophinan et leur utilisation
US10131666B2 (en) 2014-06-13 2018-11-20 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
CN107613965A (zh) 2015-02-19 2018-01-19 普渡制药公司 用于减少胃排空的方法和组合物
EP3774738A1 (en) 2018-04-06 2021-02-17 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Indene derivatives useful in treating pain and inflammation
CN109369617B (zh) * 2018-12-13 2020-07-31 中国科学院福建物质结构研究所 一种1-(2-吡啶基)-吡唑-3-甲酸及其衍生物的合成方法
US12398110B2 (en) 2019-07-24 2025-08-26 Oregon Health & Science University Second generation inhibitors of mitochondrial permeability transition pore with improved plasma stability

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1996040628A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 The University Of Saskatchewan Semicarbazones having cns activity and pharmaceutical preparations containing same
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049438A (en) 1957-11-26 1962-08-14 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
US3058989A (en) 1957-11-26 1962-10-16 American Cyanamid Co Pyridotriazole brighteners
CH498902A (de) * 1968-07-19 1970-11-15 Geigy Ag J R Verwendung von Triazolylcumarinen als optische Aufheller in nicht textilen Materialien
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
DE2910330A1 (de) 1979-03-16 1980-10-02 Hoechst Ag 1-phenyl-3-amino-5-hydroxy-1,2,4-triazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4394514A (en) 1981-04-30 1983-07-19 Smithkline Beckman Corporation Processes for preparing 4-substituted indoles
US4454337A (en) 1981-06-29 1984-06-12 Smithkline Beckman Corporation Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
GB2105327A (en) * 1981-08-17 1983-03-23 Ciba Geigy Ag Novel 2-phenyl-2H-1,2,3-triazoles and their use in the preparation of fluorescent whitening agents
DE3215967A1 (de) * 1982-04-29 1983-11-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Elektrographische aufzeichnungsmaterialien mit speziellen ladungstraeger transportierenden verbindungen
US4618681A (en) * 1983-03-18 1986-10-21 The University Of Kentucky Research Foundation Aryl substituted 1H-4,5-dihydro-1,2,3-triazoles as anticonvulsants
DE3525205A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
FR2607503B1 (fr) * 1986-12-02 1989-02-24 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3643403A1 (de) 1986-12-19 1988-06-30 Shell Agrar Gmbh & Co Kg Benzophenone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3717038A1 (de) 1987-05-21 1988-12-08 Basf Ag Photopolymerisierbare aufzeichnungsmaterialien sowie photoresistschichten und flachdruckplatten auf basis dieser aufzeichnungsmaterialien
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0488959A3 (en) 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5550147A (en) 1992-02-05 1996-08-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SE9302332D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
SK281577B6 (sk) * 1994-10-18 2001-05-10 Pfizer Inc. Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH11199566A (ja) * 1997-04-03 1999-07-27 Mitsubishi Chemical Corp １−置換−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
CN1279669A (zh) * 1997-11-14 2001-01-10 G·D·瑟尔公司 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
PT1173169E (pt) 1999-03-26 2010-08-19 Euro Celtique Sa Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles e pirroles substituídos com arilo
US6344563B1 (en) * 1999-08-31 2002-02-05 Timothy Norris Process for making 5-lipoxygenase inhibitors having varied heterocyclic ring systems

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1996040628A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 The University Of Saskatchewan Semicarbazones having cns activity and pharmaceutical preparations containing same
WO1999062885A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Polevoi, L.G., et al., "Relation of aminopyrazole structures to their neurotropic activity," retrieved from STN, Database Accession No. 69:1557 CAPLUS, Chemical Abstracts Service (1968). *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5132861B2 (ja) 2013-01-30
HK1056164A1 (en) 2004-02-06
EP1292577A2 (en) 2003-03-19
HK1055430A1 (en) 2004-01-09
PL360534A1 (en) 2004-09-06
HUP0300867A3 (en) 2004-11-29
ES2398093T3 (es) 2013-03-13
HU229371B1 (en) 2013-11-28
NZ520875A (en) 2005-04-29
NO20024426L (no) 2002-09-16
WO2001072714A3 (en) 2002-05-30
US7078426B2 (en) 2006-07-18
UA75883C2 (en) 2006-06-15
KR20020081588A (ko) 2002-10-28
CA2400778C (en) 2011-05-03
CZ20023486A3 (cs) 2003-04-16
CA2400778A1 (en) 2001-10-04
BR0108819A (pt) 2002-12-10
CN1422257A (zh) 2003-06-04
PL214230B1 (pl) 2013-07-31
JP2003528859A (ja) 2003-09-30
AU4589701A (en) 2001-10-08
IL151418A0 (en) 2003-04-10
US20040002523A1 (en) 2004-01-01
WO2001072714A2 (en) 2001-10-04
RU2276141C9 (ru) 2006-08-27
RU2002128916A (ru) 2004-02-20
US6919363B2 (en) 2005-07-19
CN1321112C (zh) 2007-06-13
US20020006947A1 (en) 2002-01-17
JP2012193194A (ja) 2012-10-11
MXPA02009279A (es) 2004-09-10
RU2276141C2 (ru) 2006-05-10
HUP0300867A2 (hu) 2003-07-28
NO324054B1 (no) 2007-08-06
NO20024426D0 (no) 2002-09-16
AU2001245897B2 (en) 2006-07-06
EP1292577B1 (en) 2012-10-24
HK1056164B (en) 2013-06-21
ZA200206534B (en) 2003-08-15
IL151418A (en) 2008-11-03
KR100776934B1 (ko) 2007-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303632B6 (cs) Arylem substituované pyrazoly, triazoly a tetrazoly a jejich pouzití
EP1173169B1 (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
AU2001245897A1 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker
KR20020084278A (ko) 항경련제 및 나트륨 통로 차단제로서의 아미노피리딘과이의 용도
AU2006225221B2 (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
HK1055430B (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190322