JP5132861B2 - ナトリウムチャネル遮断薬としてのアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、アリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールに関し、また、これらの化合物が抗痙攣薬であってナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬として作用するという発見に関する。
【０００２】
（関連した背景技術）
数種類の治療上有用な薬剤は、局所麻酔薬（例えば、リドカインおよびブピバカイン）、抗不整脈薬（例えば、プロパフェノンおよびアミオクラロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ））、および抗痙攣薬（例えば、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェニトインおよびカルバマゼピン）を含めて、Ｎａ＋チャネル活性を遮断または調節することにより、一般的な作用機構を共有することが明らかになっている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７〜６５（１９８７年））。これらの薬剤の各々は、Ｎａ＋イオンの急速な流入を妨害することにより作用すると考えられている。
【０００３】
最近では、他のＮａ＋チャネル遮断薬（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ））が、包括的（ｇｌｏｂａｌ）および限局的（ｆｏｃａｌ）虚血の動物モデルにおいて、神経保護性であることが明らかになっており、現在、臨床試験中である（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４〜８５９（１９９４年）；Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５〜１４３２（１９９５年））。
【０００４】
Ｎａ＋チャネル遮断薬の神経保護活性は、興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することにより虚血中に細胞外のグルタミン酸塩の濃度を低くする際のそれらの有効性に帰因している。研究により、グルタミン酸レセプタアンタゴニストとは異なり、Ｎａ＋チャネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素性損傷を防止することが明らかとなる（Ｓｔｙｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４３０〜４３９（１９９２年））。それゆえ、これらは、ある種の脳卒中または神経細胞外傷（この場合、白質路に対する損傷が目立っている）を処置するのに有利であり得る。
【０００５】
Ｎａ＋チャネル遮断薬の臨床用途の他の例には、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）がある。この薬剤は、ＡＬＳに罹った患者のサブセットにおいて、生存を長くすることが明らかとなっており（Ｂｅｎｓｉｍら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５〜５９１（１９９４年））、引き続いて、ＡＬＳの処置について、ＦＤＡに認可された。上述の臨床用途に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、時には、例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害および他の形態の神経損傷に由来の神経障害性の痛みを処置するのに使用され（Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９〜３１６（１９９５年））、また、カルバマゼピンおよびラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）は、躁うつ病の処置に使用されている（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５：７０〜７６（１９９４年））。さらに、慢性の痛みと耳鳴りとの間の多くの類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７〜５８５（１９９７年）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｊ．Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１〜２７５（１９８７年））、耳鳴りは、慢性の痛みの感覚の１形態と見なされるべきであることが提案されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ Ｄａｖｉｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｔｉｐ．２０；１２〜１８（１９９９年））。実際、リグノカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを処置するのに有効であることが明らかとなっている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５〜１８０（１９８３年）；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｉ．Ｌａｒｙｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７〜９５１（１９８１年））。
【０００６】
神経毒を特異的に結合する電位感受性Ｎａ＋チャネルには、少なくとも５個〜６個の部位が存在することが立証されている（Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：５０〜６１（１９８８年））。研究により、さらに、作用がＮａ＋チャネルで媒介される治療上の抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬は、そのＮａ＋チャネルの細胞内側と相互作用することにより、また、神経毒レセプタ部位２との相互作用をアロステリックに阻害することにより、それらの作用を働かせる（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１５〜４３（１９８０年））。
【０００７】
Ｃｏｃｃｏ，Ｍ．Ｔ．；Ｍａｃｃｉｏｎｉ，Ａ．；Ｐｌｕｍｉｔａｌｌｏ，Ａ．；Ｆａｒｍａｃｏ編、Ｓｃｉ．；４０：１９８５年；２７２〜２８４は、以下の２種の化合物を記述している：
【０００８】
【化１１】
他のアリール置換複素環は、抗真菌剤として、Ｓｔｅｆａｎｃｉｃｈ，Ｇ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ Ｇｅｒ．）３２３：２７３〜２８０（１９９０年）で記述されている。これらの化合物は、Ａｐｐｅｎｄｉｘ Ａで記述されている。
【０００９】
式Ｉの化合物は、従来、哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置するのには使用されていない。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉにより表わされるアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールが、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネル遮断薬として作用するという発見に関する。
【００１１】
本発明は、本明細書中で記述した式Ｉの化合物の有効量を投与することにより、ナトリウムチャネルの過剰な活性を罹っている哺乳動物においてこのナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置することに関する。
【００１２】
本発明のさらなる局面は、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法；痛み（急性および慢性の痛み、および神経障害性の痛みを含めて）を処置し、予防しまたは改善する方法；痙攣および神経変性状態を処置し、予防しまたは改善する方法；躁うつ病を処置し、予防しまたは改善する方法；局所麻酔薬、抗不整脈薬として使用する方法；および耳鳴りを処置する方法を、このような処置を必要としている哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することにより提供することにある。
【００１３】
本発明の別の局面は、ナトリウムチャネルの遮断薬として、式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００１４】
本発明はまた、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失の処置に、および神経変性状態（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の処置または予防に、耳鳴りの処置に、抗躁うつ剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、抗痙攣薬として、糖尿病性神経障害の処置または予防に、および痛み（急性および慢性の痛みの両方および偏頭痛を含めて）の処置に、式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００１５】
本発明のさらなる局面は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の疾患を処置するのに有用な薬学的組成物を提供することにあり、この組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物中にて、式Ｉの化合物の有効量を含有する。
【００１６】
本発明で有用な化合物の多くは、従来、報告されていなかった。それゆえ、本発明はまた、式Ｉの新規なアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールに関する。
【００１７】
さらに、本発明は、式Ｉの３Ｈおよび１４Ｃ放射標識化合物およびナトリウムチャネル上のそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。
【００１８】
本発明の追加実施形態および利点は、以下の詳細な説明で述べられており、また、一部は、この説明から明らかとなるか、または本発明を実施することにより、習得され得る。本発明の実施形態および利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって、実現され達成される。
【００１９】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、代表的かつ説明的なものにすぎず、特許請求された本発明を限定するものではないことが理解できるはずである。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉのアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールがＮａ＋チャネルの遮断薬として作用するという発見から生じる。この発見を考慮して、式Ｉの化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断薬に応答性の疾患を処置するのに有用である。
【００２１】
本発明のこの局面で有用な化合物は、式Ｉで表わされるアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である：
【００２２】
【化１２】
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、ＣＨ２、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ９の１種であり、ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールである：
【００２３】
【化１３】
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０およびＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１１、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される。
【００２４】
それゆえ、本発明は、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法；痛み（急性および慢性の痛み、および神経障害性の痛みを含めて）を処置し、予防しまたは改善する方法；痙攣および神経変性状態を処置し、予防しまたは改善する方法；躁鬱病を処置し、予防しまたは改善する方法；局所麻酔薬、抗不整脈薬として使用する方法；および耳鳴りを処置する方法を、このような処置を必要としている哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することにより提供することに関する。
【００２５】
本発明はまた、上記式Ｉを有する新規化合物に関するが、但し：
１）Ｈｅｔが（ｉｉ）でありＸがＯのとき、Ｒ１０は、アルキルでも、アラルキルでも、アリールでもＯＲ１１でもない；
２）Ｈｅｔが（ｉ）または（ｉｉ）のとき、Ｘは、ＮＲ９ではない；
３）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）のとき、Ｘは、ＣＨ２ではない；
４）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）でありＸがＯのとき、Ｒ１０は、ＯＲ１１ではない。
【００２６】
必要に応じて置換された基上の任意の置換基には、他に定義されていなければ、得られる化合物が安定である限り、上で言及したハロ基、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル基、アリール基、ピリミジン基、シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、アリール（Ｃ１〜６）アルキル基、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル基、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル基、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ウレイド基、シアノ基、Ｃ１〜６アシルアミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ１〜６アシルオキシ基、アジド基、Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、カルバモイルオキシ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜６アシル基およびＣ１〜６アルキルチオール基が挙げられる。好ましい任意の置換基には、以下が挙げられる：ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アシルおよびアミノ。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１は、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリール、好ましくは、フェニル、またはアミノカルボニルによって置換されたアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；あるいはＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＲ１１、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、複素環およびモノ−およびジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアルケニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、上で定義したとおりである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＲ１１、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−ピペラジニルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、置換され得、ここで、Ｒ１１は、上で定義したとおりである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニルアミノおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）カルボニルアミノ、より好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオおよびアミノカルボニルからなる群から選択される。
【００３０】
Ｒ５〜Ｒ８基は、それぞれ、Ｒ基が結合するアリール環上に任意の位置で存在するであろう水素原子に位置をとる。
【００３１】
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびＣ１〜Ｃ６アルキルチオールからなる群から選択される。
【００３２】
式Ｉの範囲内に入る好ましい化合物の一群には、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が上で定義されたとおりである化合物、より好ましくは、アミノまたはＣ１〜６アルキルである化合物が挙げられる。この群の化合物では、Ｘは、より好ましくは、ＯまたはＳ、最も好ましくは、Ｏである。
【００３３】
この群では、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ３が共にＨであり、そしてＲ７およびＲ８が、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびＣ１〜Ｃ６アルキルチオールからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。
【００３４】
他の群の好ましい化合物には、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物が挙げられる：
【００３５】
【化１４】
ここで、
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｏである；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリール、好ましくは、（ｉ）または（ｉｉｉ）である：
【００３６】
【化１５】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、アミノ、アルキル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−ピペラジニル（より好ましくは、アミノ）であり、それらの全ては、必要に応じて、置換できる。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または複素環（例えば、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−ピペラジニル）である。
【００３７】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルであり、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、水素である；Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりであり、好ましくは、水素である；そしてＲ７およびＲ８は、別個に、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびＣ１〜Ｃ６アルキルチオールからなる群から選択される；
ただし、
１）Ｈｅｔが（ｉｉ）でありＸがＯのとき、Ｒ１０は、アルキル、アラルキル、アリールまたはＯＲ１１ではない；そして
２）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）でありＸがＯのとき、Ｒ１０は、ＯＲ１１ではない。
【００３８】
本発明のこの方法で使用され得る代表的な好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール；
３−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキサミド；および
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００３９】
本発明で使用され得る代表的な好ましい化合物の他の群には、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−５−メチルピラゾール、１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、および４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルピラゾールが挙げられる。
【００４０】
有用なアリール基には、Ｃ６〜１４アリール、特に、Ｃ６〜１０アリールがある。典型的なＣ６〜１４アリール基には、フェニル基、ナフチル基、フェナンスリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００４１】
有用なシクロアルキル基には、Ｃ３〜８シクロアルキルがある。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１４個の環原子を有し；環状アレイに共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有し、炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を含有する基を意味する（ここで、ヘテロアリール基の例には、以下がある：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアンスレニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基）。
【００４３】
有用なハロ基またはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００４４】
有用なアルキル基には、直鎖および分枝Ｃ１〜１０アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基が挙げられる。典型的なＣ１〜１０アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。また、本発明の化合物のベンゼン環上の２個の隣接位置で置換されたトリメチレン基も、考慮される。
【００４５】
有用なアルケニル基には、Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくは、Ｃ２〜４アルケニルがある。典型的なＣ２〜４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルおよび第二級ブテニルが挙げられる。
【００４６】
有用なアルキニル基には、Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくは、Ｃ２〜４アルキニルがある。典型的なＣ２〜４アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基および２−ブチニル基が挙げられる。
【００４７】
有用なアリールアルキル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。有用な値には、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００４８】
有用なアリールアルケニル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００４９】
有用なアリールアルキニル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルキニル基のいずれかが挙げられる。有用な値には、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【００５０】
有用なヘテロアリールアルキル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００５１】
有用なヘテロアリールアルケニル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００５２】
有用なヘテロアリールアルキニル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルキニル基のいずれかが挙げられる。
【００５３】
有用なシクロアルキルアルキル基には、上記シクロアルキル基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００５４】
有用なハロアルキル基には、１個またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【００５５】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシで置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基およびヒドロキシブチル基）が挙げられる。
【００５６】
有用なアルコキシ基には、上記Ｃ１〜１０アルキル基の１個で置換された酸素が挙げられる。
【００５７】
有用なアルキルチオ基には、上記Ｃ１〜１０アルキル基の１個で置換されたイオウが挙げられる。
【００５８】
有用なアシルアミノ基には、アミノ窒素に結合した任意のＣ１〜６アシル（アルカノイル）（例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブタノイルアミド基、ペンタノイルアミド基、ヘキサノイルアミド基だけでなく、アリール置換Ｃ２〜６置換アシル基）がある。
【００５９】
有用なアシルオキシ基には、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ１〜６アシル（アルカノイル）（例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）がある。
【００６０】
複素環との用語は、本明細書中にて、飽和または部分飽和で３〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の環系を意味するように使用され、これは、炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（これは、別個に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される）からなり、ここで、この窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化でき、この窒素は、必要に応じて、四級化でき、これには、上で定義した任意の複素環がベンゼン環に縮合した任意に二環式基が含まれ、ここで、この複素環は、得られる化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上で置換できる。例には、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
有用なヘテロシクロアルキル基には、上記複素環基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６２】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基には、−ＮＨＲ２０および−ＮＲ２０Ｒ２１があり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、Ｃ１〜１０アルキル基である。
【００６３】
アミノカルボニル基には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２がある。
【００６４】
有用なアルキルアミノカルボニル基には、−ＮＨＲ２０および−ＮＲ２０Ｒ２１で置換されたカルボニル基があり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、上で定義したＣ１〜１０アルキル基である。
【００６５】
有用なアルキルチオール基には、−ＳＨ基で置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６６】
有用なアルキルスルフィニル基には、スルフィニル（−ＳＯ−）に結合された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６７】
有用なアルキルスルホニル基には、スルホニル（−ＳＯ２−）に結合された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６８】
カルバモイルオキシ基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００６９】
カルボキシ基は、−ＣＯＯＨである。
【００７０】
アジド基は、−Ｎ３である。
【００７１】
ウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００７２】
アミノ基は、−ＮＨ２である。
【００７３】
アミド基は、官能基として−ＮＨＣ（Ｏ）−を有する有機ラジカルである。
【００７４】
本明細書中で開示された発明は、開示化合物の全ての薬学的に受容可能な塩を包含することを意味している。これらの薬学的に受容可能な塩には、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピロリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；アミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書中で開示された発明はまた、開示化合物のプロドラッグを包含することを意味している。プロドラッグは、インビボで活性親薬剤を放出する任意の共有結合担体であると考えられている。プロドラッグの例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとしてＲ２〜Ｒ１１を有する式Ｉのエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような化合物を無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることにより、調製され得る。
【００７６】
本明細書中で開示された発明はまた、開示化合物のインビボ代謝生成物を包含することを意味している。このような生成物は、例えば、主に酵素プロセスに起因する、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得られ得る。従って、本発明は、その代謝生成物を生じるのに十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより生成される化合物を含む。このような生成物は、典型的には、本発明の放射標識化合物を調製すること、それを、検出可能な用量で、非経口的に、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に投与すること、代謝が起こるのに十分な時間にわたって放置すること、および尿、血液または他の生物試料から、その転化生成物を単離することにより、同定される。
【００７７】
本明細書中で開示された発明はまた、１個またはそれ以上の原子を異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることにより、同位体標識した開示化合物を包含することを意味している。これらの開示化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。
【００７８】
本明細書で開示された化合物の一部は、１個またはそれ以上の非対称中心を含有し得、それゆえ、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形状を生じ得る。本発明はまた、それらのラセミ混合物、混合物の分割形状だけでなく、当業者に周知の方法に従って分離され得る個々の鏡像異性体を包含することを意味している。本明細書中で記述された化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的対称中心を含むとき、他に特定されていなければ、それは、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むと解釈される。全ての互変異性体もまた、本発明に包含されると解釈される。
【００７９】
本明細書中で使用する「立体異性体」との用語は、それらの原子の配向のみが空間的に異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。それは、鏡像異性体、および１個より多いキラル中心を有するが互いに鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００８０】
「キラル中心」との用語は、４個の異なる基が結合した炭素原子を意味する。
【００８１】
「鏡像異性体」または「鏡像異性」との用語は、その鏡像で重ね合わせることができない（それゆえ、光学的に活性な）分子を意味し、ここで、この鏡像異性体は、偏光の平面を一方向で回転し、また、その鏡像は、偏光の平面を反対方向で回転する。
【００８２】
「ラセミ」との用語とは、同じ部の鏡像異性体の混合物であり、これは、光学的に不活性である。
【００８３】
「分割」との用語は、分子の２つの鏡像異性形状のうちの１つの分離または濃縮または枯渇を意味する。「鏡像異性過剰」との語句は、存在している１つの鏡像異性体がその鏡像分子よりも高い濃度である混合物を意味する。
【００８４】
式Ｉの化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬であるので、ナトリウムイオンの流入で媒介される多くの疾患および病気は、これらの化合物を使用して、処置できる。従って、本発明は、発作、包括的および限局的虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症および手術、脊髄の外傷に付随した神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法だけでなく、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を含めた神経変性疾患を処置しまたは改善する方法、不安、痙攣、緑内障、偏頭痛および筋痙攣を処置しまたは改善する方法に関する。式Ｉの化合物はまた、抗耳鳴り薬として、抗躁うつ薬として、局所麻酔薬として、および抗不整脈薬としてだけでなく、痛み（手術の痛み、慢性の痛みおよび神経障害性の痛みを含めて）を予防または改善するのに有用である。各場合において、本発明の方法には、このような処置を必要としている動物に、本発明のナトリウム遮断薬またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与する必要がある。
【００８５】
本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答性の疾患に罹っている動物において、その疾患を処置する方法に関する。本発明の方法で使用するアリール置換ヘテロアリール化合物の特に好ましい実施形態は、先に定義した式Ｉにより、表わされる。
【００８６】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、調製され得る。
【００８７】
式Ｉのピラゾールの合成は、スキーム１および２で示したようにして、調製できる。そのボロン酸カップリングは、Ｌａｍ，Ｙ．Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：２９４１〜２９４４（１９９８年）の手順を使用して、達成した。
【００８８】
【化１６】
式Ｉのトリアゾールは、市販の４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノールを使用して、スキーム３で示したようにして、調製できる（ランカスター合成）。
【００８９】
（スキーム３）
【００９０】
【化１７】
本発明はまた、式Ｉの３Ｈおよび１４Ｃ放射標識化合物、およびナトリウムチャネルでのそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてそれらを使用することに関する。例えば、本発明の標識化合物の１つの用途には、特異的レセプタ結合の特性付けがある。本発明の標識化合物の他の用途には、構造−活性の関係を評価するための動物試験の代替物がある。このレセプタアッセイは、式Ｉの標識化合物の固定濃度および競合アッセイにおける試験化合物の増加濃度で、実行される。
【００９１】
式Ｉのトリチウム化化合物は、例えば、トリチウムを使った触媒脱ハロゲン化により、式Ｉの化合物にトリチウムを導入することにより、調製できる。この方法は、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、塩基の存在下または非存在下にて、式Ｉの化合物の適切にハロゲン置換した前駆体をトリチウムガスと反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物を調製する他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６に見出される。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することにより、調製できる。
【００９２】
本発明の化合物は、解離した海馬神経細胞におけるナトリウムチャネル遮断薬活性についての電気生理学的アッセイにより、評価できる。これらの化合物はまた、ラットの前脳膜および［３Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用して、神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルに結合することについて、アッセイできる。
【００９３】
ナトリウムチャネルは、種々の組織で発現される大きい膜貫通タンパク質である。それらは、電位感受性チャネルであり、多くの興奮性細胞（筋肉細胞、神経細胞および心細胞を含む）において、活動電位に付随した分極に応答するＮａ＋透過性の急速な増加の原因となっている。
【００９４】
本発明の１局面は、特定のＮａ＋チャネル遮断薬として本明細書中で記述された化合物の作用機構の発見にある。この機構の発見に基づいて、これらの化合物は、限局的または包括的虚血による神経細胞の損失を処置しまたは予防する際に、また、ＡＬＳ、不安および癲癇を含めた神経変性疾患を処置または予防する際に有用であると考えられている。それらはまた、神経障害性の痛み、手術の痛み、慢性の痛みおよび耳鳴りを処置し、予防しまたは改善する際に、有効であると予想されている。これらの化合物はまた、抗不整脈薬、麻酔薬および抗躁うつ薬として有用であると予想されている。
【００９５】
本発明は、電位感受性ナトリウムチャネルの遮断薬である式Ｉの化合物に関する。本発明によれば、好ましいナトリウムチャネル遮断特性を有する化合物は、本明細書で記述した電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下のＩＣ５０を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ５０を示す。本発明の置換ヘテロアリール化合物は、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのＮａ＋チャネル遮断活性について、試験され得る。
【００９６】
（電気生理学的アッセイ）
細胞の調製：Ｎａ＋チャネルのｒＢＩＩＡイソ型を安定に発現するＨＥＫ−２９３（ＮａＩＩＡ−Ｂ２）細胞株を、室内で確立する。これらの細胞を、以前に記述されたように、標準技術を使用して培養する（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａら、Ｎｅｕｒｏｎ ４：９１９〜９２８（１９９０））。電気生理学のために、細胞を、集密培養物からの再播種の日に、約１０４細胞／皿の密度で、ポリ−Ｄ−リシンを予め被覆したＣｅｌｌｗａｒｅ ３５ｍｍペトリ皿（ＢＩＯＣＯＡＴ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上にプレートする。本発明者の経験から、平板培養の２〜３日後、記録に適切であることが分かっている。
【００９７】
電位感受性Ｎａ＋電流のパッチ−クランプ記録：Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使って、通常のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．３９１：８５〜１００（１９８１））を使用して、全細胞電位−クランプ記録を行う。この記録チャンバを、約１ｍＬ／分の速度で、その外液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０Ｍｍグルコース、ＮａＯＨでｐＨ ７．４に調節した、約３２０ｍｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度）を使って、継続的に灌流する。厚壁毛細管（ＷＰＩ，Ｓａｒａｓｏｔａ，Ｆｌ）から、記録ピペットを引き出し、先端熱加工した。これらのピペットの抵抗は、以下（ｍＭ）を含有する内液で満たしたとき、１〜３ＭΩの範囲である：１３０のＣｓＦ、２０のＮａＣｌ、２のＭｇＣｌ２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ（ＣｓＯＨでｐＨを７．４に調節した、約３１０ｍｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度）。流れパイプの直線アレイを通って、薬剤および介在洗い流し（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ ｗａｓｈ−ｏｕｔｓ）を適用する（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ，２μＬ、６４ｍｍ長）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭストック溶液を作製し、これを、引き続いて、この外液に希釈して、０．１〜１００μＭの最終濃度を得る。最高濃度（１％）では、ＤＭＳＯは、Ｎａ＋電流のサイズを僅かに阻害するにすぎない。電流を、室温（２２〜２５℃）で記録し、活性８−ポールＢｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，ＭＡ）を使って、３ｋＨｚで濾過し、１０〜５０μｓの間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えたＤｉｇｉｄａｔａ １２００アナログ／デジタルインターフェースを使用して、保存する。直列抵抗は、必要なとき、約７５％だけキャンセルする。
【００９８】
これらの化合物のＮａ＋チャネルの阻害の効力および動力学を評価するために、以下の電位パルスプロトコルを使用する（図１）。
【００９９】
【化１８】
図１．電位パルスプロトコル。Ａ．ＩＶ−曲線。Ｃ．定常状態不活性化。Ｂ．リプライミング動力学。Ｄ．結合の時間経過。
【０１００】
電流−電位関係（ＩＶ曲線）であるプロトコルＡは、最大内向きＮａ＋電流が達成される電位を記録するのに使用する。この電位は、この試験全体にわたって、試験電位Ｖｔとして使用する。その定常状態不活性化（またはアベイラビリティ）曲線であるプロトコルＣは、Ｎａ＋チャネルのほぼ完全な（９５％以上）不活性化が起こる電位になるように、使用される；それは、この実験全体にわたって、コンディショニング前パルス用電位Ｖｃとして、働く。プロトコルＢは、これらのチャネルが過分極電位で不活性化からどれだけ速く回復するかを記録する。これにより、化合物が不活性化Ｎａ＋チャネルに結合する動力学の測定で使用される過分極ギャップの持続時間を調整することが可能となる（プロトコルＤ）。制御条件下にてリプライムするチャネルは、速い（最初の５〜１０ｍｓで、９０％以上の回復）。薬剤が、このリプライムプロセスを実質的に遅延する場合、このインヒビターが不活性化チャネルに結合する動力学、ならびにその定常状態親和性（ｋ＋およびＫｉ）を正確に測定することが可能となる（プロトコルＤ）。ｋ＋値を概算するために、前パルス持続時間を変えつつ、連続試行におけるピーク電流の低下を、前パルス持続時間の関数としてプロットし、その時定数（τ）は、単一指数適合（ｍｏｎｏ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｆｉｔ）で測定する。次いで、アンタゴニスト濃度の関数として１／τをプロットすることにより、これらのアンタゴニストの巨視的な結合速度を計算することが可能となる。Ｋｉ値を決定するために、定常状態で部分応答（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）により測定された部分阻害曲線は、ロジスティック等式にフィッティングされる：
Ｉ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝１／（１＋（［アンタゴニスト］／Ｋ１）ｐ） 式２ここで、Ｉｃｏｎｔｒｏｌは、アンタゴニストが存在しないときの最大Ｎａ＋電流であり、［アンタゴニスト］は、その薬剤濃度であり、Ｋｉは、最大半減阻害を生じるアンタゴニストの濃度であり、そしてｐは、傾き因子である。
【０１０１】
（インビトロ結合アッセイ）
このＮａ＋チャネルの部位１または部位２のいずれかを変調する本発明の化合物の能力は、それぞれ、Ｙａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９〜６１５２（１９８６）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０〜３５８（１９８３）で詳細に記述された手順に従って、決定する。Ｎａ＋チャネルタンパク質の原料として、ラットの前脳膜を使用する。これらの結合アッセイは、それぞれ、部位１および部位２に対する放射性リガンドとして、［３Ｈ］サキシトキシンおよび［３Ｈ］バトラコトキシンを使って、３７℃で、６０分間にわたって、１３０μＭコリンクロライド中で行う。
【０１０２】
（インビボ薬理学）
本発明の化合物は、マウスにおける多数の抗痙攣試験（最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含む）を使用して、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．注射の後、インビボ抗痙攣活性について試験し得る。最大電気ショック発作は、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ ７８０１）を使用して、電流（５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒の持続時間、Ｄ．Ｃ．マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒の持続時間、Ｄ．Ｃ．ラット）を適用することにより、１５〜２０ｇの間の重量のＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの間の重量のＳＤラットで、誘発する。マウスを、それらの背面の緩んだ皮膚を握ることにより拘束し、２個の核膜に対して、生理食塩水で被覆した角膜電極を軽く当てる。ラットは、ベンチトップ上で自由に運動させ、イヤクリップ電極を使用する。電流を適用し、強直性の後肢伸筋応答の発生について、３０秒までの期間にわたって、観察する。強直性の発作は、身体の平面から９０度を超える後肢の伸長として、定義される。結果は、計数的様式で処理する。
【０１０３】
これらの化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．，Ｏ．Ｂ．ＦａｓｍｅｒおよびＫ．Ｈｏｌｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４：６９〜７６（１９８５）で記述されたホルマリンモデルで、抗侵害受容活性について試験され得る。全ての実験では、オスＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用する。実験日には、食物を取り除く。その環境に適応させるために、マウスを、少なくとも１時間にわたって、プレキシガラス瓶に入れる。この適応期間に続いて、マウスを計量し、ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．で投与した対象化合物または適切な容量のビヒクル（１０％のＴｗｅｅｎ−８０）のいずれかを与える。このｉ．ｐ．投薬の１５分後、およびｐ．ｏ．投薬の３０分後、マウスの右後足の背面に、ホルマリン（生理食塩水中の５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスを、このプレキシガラス瓶に移し、そして注射した足を舐めるか咬むのに費やした時間量をモニターする。舐め咬む期間は、このホルマリンの注射後、１時間にわたって、５分間隔で記録する。全て実験は、日光が照っている間、日除けを付けた様式で行う。そのホルマリン応答の初期段階は、０〜５分間の間の舐め／咬みとして測定し、また、その後期段階は、１５〜５０分間で測定する。ビヒクル群と薬剤処理群との間の差は、分散の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）により、分析する。≦０．５のＰ値が有意であると考えられている。ホルマリンで誘発した足舐め行動の急性第二段階を阻止する活動があると、これらの化合物は、急性の痛みおよび慢性の痛みに対して有効であると考えられる。
【０１０４】
これらの化合物は、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおいて、慢性の痛みを処置する可能性（抗異痛活性および抗痛覚過敏活性）について、試験され得る。２００〜２２５ｇの間の重量のオスＳＤラットに、ハロタン（空気７０％および酸素３０％の混合物中で１〜３％）で麻酔し、それらの体温を、麻酔中にて、恒温ブランケットを使用することにより、制御する。次いで、そのＬ５およびＬ６レベルで、２ｃｍの背部正中切開部を付け、その脊椎傍筋群を、両側に後退させる。次いで、Ｌ５およびＬ６神経を露出させ、単離し、そして６−０絹縫合で固く結紮する。ネガティブコントロールとして、対側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出して、擬装手術を実行する。
【０１０５】
触覚異痛症：ラットを、ワイヤメッシュ床付きの高架試験カゴに移し、５〜１０分間にわたって、順応させる。その後足の足底面に、一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメントを適用して、この動物の退行閾値を決定する。使用した第一フィラメントは、９．１グラムの湾曲重量（０．９６ ｌｏｇ値）を有し、それが退行応答を誘発するかどうかを調べるために、５回まで適用する。この動物が退行応答を有する場合、一連のフィラメント中の次に計量のフィラメントを５回まで適用して、それが応答を誘発できるか否かを決定する。応答がなくなるまで、次の軽量フィラメントを使って、この手順を繰り返し、応答を誘発した最軽量フィラメントを記録する。この動物が最初の９．１ｇｍｓフィラメントで退行応答を有さない場合、フィラメントが応答を誘発するまで、重量を増した次のフィラメントを適用し、次いで、このフィラメントを記録する。各動物について、各時間点で、３回の測定を行い、平均退行閾値の定量を得る。試験は、薬剤投与前、および薬剤投与の１、２、４および２４時間後に、実行する。触覚異痛症および機械的触覚過敏試験は、同時に行う。
【０１０６】
機械的触覚過敏：ラットを、ワイヤメッシュ床付きの高架試験カゴに移し、５〜１０分間にわたって、順応させる。その後足の背面に、僅かに鈍い針を触れさせて、皮膚に突き通すことなく、皮膚に陥凹を形成させる。この針をコントロールの足に適用すると、典型的には、迅速な尻込み反応が生じ、これは、ストップウォッチで時間を計るには短すぎるが、大体、０．５秒の退行時間である。神経障害性の動物の手術した側の足は、鈍い針に対して、過大な退行応答を示す。カットオフ時間として、１０秒の最大退行時間を使用する。これらの動物の両足に対する退行時間は、適用の間の５分間の回復時間と共に、各時点で、３回測定する。この３つの尺度は、各時点に対する平均退行時間を生じるのに使用する。触覚異痛症および機械的触覚過敏試験は、同時に行う。
【０１０７】
これらの化合物は、Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ，Ｓｕｐｐｌ．１４８〜１５２（１９９３））およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７〜３５３（１９９３））およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１〜４（１９９６））で記述された手順に従って、ラットまたはスナネズミで生じた限局的および包括的虚血後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【０１０８】
これらの化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３７：１１９〜１２６（１９９６））およびＩｗａｓａｋｉ ら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ Ｓｃｉ．１３４：２１〜２５（１９９５））で記述された手順に従って、外傷性の脊髄傷害後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【０１０９】
本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物がその意図した目的を達成するのに効果的な量が含有されている全ての組成物が挙げられる。個々の必要性は変わるものの、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者の範囲内である。典型的には、これらの化合物は、０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、または癲癇、神経変性疾患、知覚麻痺、不整脈、躁うつ病および痛みを処置する哺乳動物の体重のうち、１日あたり、それらの薬学的に受容可能な塩の有効量で、経口的に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得る。筋肉内注射には、この用量は、一般に、その経口用量の約半分である。
【０１１０】
包括的および限局的虚血、脳および脊髄の外傷、低酸素症、低血糖症、癲癇重積（ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）および手術におけるニューロン損失を処置または予防する方法では、この化合物は、約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈注射により、投与できる。
【０１１１】
その単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇのこの化合物を含有し得る。この単位用量は、１個またはそれ以上の錠剤（各々は、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には、約０．２５〜５０ｍｇのこの化合物またはその溶媒和物を含有する）として、毎日、１回またはそれ以上、投与され得る。
【０１１２】
この化合物を粗化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、適当な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得、このキャリアは、賦形剤および補助剤（これらは、これらの化合物の製薬的に使用できる製剤への加工を促進する）を含有する。好ましくは、これらの製剤（特に、経口的に投与でき、好ましい投与型に使用できる製剤、例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル）、また、直腸投与できる製剤（例えば、座薬）だけでなく、注射または経口的に投与するのに適当な溶液は、その賦形剤と共に、約０．０１〜９９％、好ましくは、約０．２５〜７５％の活性化合物を含有する。
【０１１３】
また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のヘテロアリール化合物の溶液を薬学的に受容可能な非毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することにより、形成される。塩基性塩は、本発明のヘテロアリール化合物を薬学的に受容可能な非毒性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することにより、形成される。
【０１１４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受し得る任意の動物に投与され得る。このような動物のうち、第一のものには、哺乳動物（例えば、ヒト）があるが、本発明は、そのように限定するとは解釈されない。
【０１１５】
本発明の薬学的組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段により、投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路または舌下経路により、なされ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により、なされ得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、併用する処置の種類（もしあれば）、処置の頻度、および望ましい効果の性質に依存している。
【０１１６】
本発明の薬学的調製物は、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解または凍結乾燥プロセスによって、それ自体公知の様式で、製造される。それゆえ、経口用途のための薬学的調製物は、これらの活性化合物を固体賦形剤と配合すること、必要に応じて、得られた混合物を粉砕すること、および適当な補助剤（もし望ましいか必要なら）を添加した後、その顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。
【０１１７】
適当な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））だけでなく、結合剤（例えば、デンプンのり（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを使用して））がある。もし望ましいなら、崩壊剤（例えば、上記デンプン、また、カルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤には、特に、流動調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）がある。糖衣錠コアは、適当な被覆を備えており、これは、もし望ましいなら、胃液に耐性がある。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性がある被覆を作成するために、適当なセルロース製剤（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組合せを特性付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料または顔料が添加され得る。
【０１１８】
経口的に使用できる他の薬学的調製物には、ゼラチンから製造したプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造した軟質密封カプセルが挙げられる。このプッシュ−フィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形状で、これらの活性化合物を含有できる。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）に溶解または懸濁される。それに加えて、安定剤が添加され得る。
【０１１９】
直腸使用できる可能性がある薬学的調製物には、例えば、座薬が挙げられ、これは、座薬ベースと１種またはそれ以上の活性化合物との組合せからなる。適当な座薬ベースには、例えば、天然または合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素がある。それに加えて、直腸カプセル（これは、この活性化合物とベースとの組合せからなる）中で、ゼラチンを使用することも可能である。可能性があるベース材料には、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０１２０】
非経口投与に適当な処方物には、これらの活性化合物の水溶性形状での水溶液、例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液が挙げられる。それに加えて、適当な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が、投与され得る。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（本発明の化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性である））が挙げられる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質を含有し得、これらには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示するが、限定しない。臨床療法で通常遭遇する種々の条件およびパラメータの他の適当な改良および適合のうち、当業者に明らかなものは、本発明の精神および範囲内である。
【０１２２】
（１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール）
ａ）．４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩。微粉状４−フルオロ−４’−アミノジフェニルエーテル（２．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ懸濁液を、氷浴中で冷却し、そして添加漏斗を経由して、１９．４ｍＬの濃塩酸を滴下した。得られた混合物を、アセトン−氷浴中にて、−５℃まで冷却し、この反応系に、その温度を−５℃と０℃の間に留めるような速度で、亜硝酸ナトリウム（結晶性；０．７１４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の冷水８ｍＬ溶液を添加した。ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（６．６６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液を、−２０℃で、その温度を−１０℃より低く維持しつつ、この反応混合物を少しずつ添加して処理した。直ちに、灰色のｐｐｔが形成され、得られた混合物を、−２０℃で、９０分間攪拌した。その固形分を濾過により単離し、そして冷ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した、その粗ヒドラジン（２．３６ｇ）を、精製することなく、引き続いて使用した。
【０１２３】
ｂ）．１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール。ヒドラジン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の１：１ ＥｔＯＨ／水５．５ｍＬ懸濁液を、９０％アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール３００μＬ（２９９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、ヒートガンで、２分間暖めた。この反応系を冷却させ、そしてヘキサン（４×１０ｍＬ）で抽出した。プールした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（融点８０〜８１℃）として、表題化合物１３４ｍｇ（２４％）が得られた。
【０１２４】
【数１】
（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドおよび１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）
ａ）．３−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。４−フェノキシフェニルボロン酸（１．７０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、３−ピラゾールカルボン酸エチル（０．５５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（使用前に、粉末化し、２００℃で２時間加熱した）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン０．６ｍＬを添加した。この反応系を、室温で、２日間にわたって、空気に晒して攪拌し、次いで、濾過し、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、５−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｒｆ＝０．６、５５ｍｇ、４．６％）および３−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｒｆ＝０．５、１２５ｍｇ、１０．３％）を得た。
【０１２５】
ｂ）．１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。アンモニアの２Ｎ ＭｅＯＨ溶液５ｍＬ中の３−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、室温で、４日間攪拌した。ＴＬＣにより、反応が不完全であることが明らかとなり、その溶液を封管に移し、７０℃で一晩加熱した。この反応系を濃縮し、そして分取ＴＬＣ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｒｆ＝０．２６、５６ｍｇ、５２％）（融点１６５〜１６７℃）を得た。
【０１２６】
【数２】
５−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使って出発して、上記方法により、１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｍｇ、５５％）（融点１４２〜１４４℃）を得た。
【０１２７】
【数３】
（１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール）
ＤＭＦ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、４−｛［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝フェノール（０．２６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。この反応系を室温まで冷却し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）、水（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、黄色固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製し、クロロホルム／ヘキサンから再結晶すると、黄色固形物（融点１３１〜１３２℃）として、表題化合物１６５ｍｇ（３７％）を得た。
【０１２８】
【数４】
（本発明の化合物の抗痙攣活性）
本発明の化合物が最大電気ショック誘発発作（ＭＥＳ）を阻止する性能を、先に記述したように決定する。
【０１２９】
本発明の化合物を、試験手順の３０分前に、マウスに、ｐ．ｏ．投与する。この化合物は、好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇより低いＥＤ５０（動物５０％の保護を与える用量）で、ＭＥＳに対して保護を示す。
【０１３０】
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの抗痙攣薬としての活性、ＭＥＳ、ｉ．ｖ．、０．７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０。１−［−４（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、ＭＥＳ、ｐ．ｏ．、６．６ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０。１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、ＭＥＳ、ｉ．ｖ．、１０．０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０。
【０１３１】
（ナトリウムチャネル遮断薬としての本発明の化合物の活性）
本発明の化合物を、上記電気生理学的アッセイおよび結合アッセイで試験すると、Ｎａ＋チャネルのｒＢＩＩＡイソ型を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞で記録した電位ゲートナトリウム電流の用量依存性阻害を生じる。Ｎａ＋電流に対する好ましい化合物の遮断効果は、その保持電流に非常に敏感であり、このことは、これらの化合物が、それらの不活性化状態にて、電位感受性Ｎａ＋チャネルに結合し、それらの静止状態にて、Ｎａ＋チャネルに向かう弱い効力を有することを示している（Ｒａｇｓｄａｌｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：７５６〜７６５（１９９１）；Ｋｕｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：７１６〜７２５（１９９４））。不活性化したナトリウムチャネルに好ましい化合物の見かけアンタゴニスト解離定数（Ｋｄ）は、４００ｎＭ未満である。１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドをナトリウムチャネルのｒＢＩＩＡイソ型で試験したところ、０．３５μＭのＫｉを有していた。
【０１３２】
今ここで、本発明を詳細に記述したが、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、広範かつ等価な範囲の条件、処方および他のパラメータ内で、同じことが実行できることは、当業者に理解できる。本明細書中で引用された全ての特許および刊行物の内容は、それらの全体が、本明細書中で参考として完全に援用されている。
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、アリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールに関し、また、これらの化合物が抗痙攣薬であってナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬として作用するという発見に関する。
【０００２】
（関連した背景技術）
数種類の治療上有用な薬剤は、局所麻酔薬（例えば、リドカインおよびブピバカイン）、抗不整脈薬（例えば、プロパフェノンおよびアミオクラロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ））、および抗痙攣薬（例えば、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェニトインおよびカルバマゼピン）を含めて、Ｎａ＋チャネル活性を遮断または調節することにより、一般的な作用機構を共有することが明らかになっている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７〜６５（１９８７年））。これらの薬剤の各々は、Ｎａ＋イオンの急速な流入を妨害することにより作用すると考えられている。
【０００３】
最近では、他のＮａ＋チャネル遮断薬（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ））が、包括的（ｇｌｏｂａｌ）および限局的（ｆｏｃａｌ）虚血の動物モデルにおいて、神経保護性であることが明らかになっており、現在、臨床試験中である（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４〜８５９（１９９４年）；Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５〜１４３２（１９９５年））。
【０００４】
Ｎａ＋チャネル遮断薬の神経保護活性は、興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することにより虚血中に細胞外のグルタミン酸塩の濃度を低くする際のそれらの有効性に帰因している。研究により、グルタミン酸レセプタアンタゴニストとは異なり、Ｎａ＋チャネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素性損傷を防止することが明らかとなる（Ｓｔｙｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４３０〜４３９（１９９２年））。それゆえ、これらは、ある種の脳卒中または神経細胞外傷（この場合、白質路に対する損傷が目立っている）を処置するのに有利であり得る。
【０００５】
Ｎａ＋チャネル遮断薬の臨床用途の他の例には、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）がある。この薬剤は、ＡＬＳに罹った患者のサブセットにおいて、生存を長くすることが明らかとなっており（Ｂｅｎｓｉｍら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５〜５９１（１９９４年））、引き続いて、ＡＬＳの処置について、ＦＤＡに認可された。上述の臨床用途に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、時には、例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害および他の形態の神経損傷に由来の神経障害性の痛みを処置するのに使用され（Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９〜３１６（１９９５年））、また、カルバマゼピンおよびラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）は、躁うつ病の処置に使用されている（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５：７０〜７６（１９９４年））。さらに、慢性の痛みと耳鳴りとの間の多くの類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７〜５８５（１９９７年）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｊ．Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１〜２７５（１９８７年））、耳鳴りは、慢性の痛みの感覚の１形態と見なされるべきであることが提案されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ Ｄａｖｉｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｔｉｐ．２０；１２〜１８（１９９９年））。実際、リグノカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを処置するのに有効であることが明らかとなっている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５〜１８０（１９８３年）；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｉ．Ｌａｒｙｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７〜９５１（１９８１年））。
【０００６】
神経毒を特異的に結合する電位感受性Ｎａ＋チャネルには、少なくとも５個〜６個の部位が存在することが立証されている（Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：５０〜６１（１９８８年））。研究により、さらに、作用がＮａ＋チャネルで媒介される治療上の抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬は、そのＮａ＋チャネルの細胞内側と相互作用することにより、また、神経毒レセプタ部位２との相互作用をアロステリックに阻害することにより、それらの作用を働かせる（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１５〜４３（１９８０年））。
【０００７】
Ｃｏｃｃｏ，Ｍ．Ｔ．；Ｍａｃｃｉｏｎｉ，Ａ．；Ｐｌｕｍｉｔａｌｌｏ，Ａ．；Ｆａｒｍａｃｏ編、Ｓｃｉ．；４０：１９８５年；２７２〜２８４は、以下の２種の化合物を記述している：
【０００８】
【化１１】
他のアリール置換複素環は、抗真菌剤として、Ｓｔｅｆａｎｃｉｃｈ，Ｇ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ Ｇｅｒ．）３２３：２７３〜２８０（１９９０年）で記述されている。これらの化合物は、Ａｐｐｅｎｄｉｘ Ａで記述されている。
【０００９】
式Ｉの化合物は、従来、哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置するのには使用されていない。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉにより表わされるアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールが、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネル遮断薬として作用するという発見に関する。
【００１１】
本発明は、本明細書中で記述した式Ｉの化合物の有効量を投与することにより、ナトリウムチャネルの過剰な活性を罹っている哺乳動物においてこのナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置することに関する。
【００１２】
本発明のさらなる局面は、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法；痛み（急性および慢性の痛み、および神経障害性の痛みを含めて）を処置し、予防しまたは改善する方法；痙攣および神経変性状態を処置し、予防しまたは改善する方法；躁うつ病を処置し、予防しまたは改善する方法；局所麻酔薬、抗不整脈薬として使用する方法；および耳鳴りを処置する方法を、このような処置を必要としている哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することにより提供することにある。
【００１３】
本発明の別の局面は、ナトリウムチャネルの遮断薬として、式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００１４】
本発明はまた、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失の処置に、および神経変性状態（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の処置または予防に、耳鳴りの処置に、抗躁うつ剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、抗痙攣薬として、糖尿病性神経障害の処置または予防に、および痛み（急性および慢性の痛みの両方および偏頭痛を含めて）の処置に、式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００１５】
本発明のさらなる局面は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答性の疾患を処置するのに有用な薬学的組成物を提供することにあり、この組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物中にて、式Ｉの化合物の有効量を含有する。
【００１６】
本発明で有用な化合物の多くは、従来、報告されていなかった。それゆえ、本発明はまた、式Ｉの新規なアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールに関する。
【００１７】
さらに、本発明は、式Ｉの３Ｈおよび１４Ｃ放射標識化合物およびナトリウムチャネル上のそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。
【００１８】
本発明の追加実施形態および利点は、以下の詳細な説明で述べられており、また、一部は、この説明から明らかとなるか、または本発明を実施することにより、習得され得る。本発明の実施形態および利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって、実現され達成される。
【００１９】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、代表的かつ説明的なものにすぎず、特許請求された本発明を限定するものではないことが理解できるはずである。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉのアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールがＮａ＋チャネルの遮断薬として作用するという発見から生じる。この発見を考慮して、式Ｉの化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断薬に応答性の疾患を処置するのに有用である。
【００２１】
本発明のこの局面で有用な化合物は、式Ｉで表わされるアリール置換ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールまたはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である：
【００２２】
【化１２】
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、ＣＨ２、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲ９の１種であり、ここで、Ｒ９は、水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキルである；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールである：
【００２３】
【化１３】
Ｒ１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０およびＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１１、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびシクロアルキルアルキルアミノからなる群から選択される；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される。
【００２４】
それゆえ、本発明は、包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法；痛み（急性および慢性の痛み、および神経障害性の痛みを含めて）を処置し、予防しまたは改善する方法；痙攣および神経変性状態を処置し、予防しまたは改善する方法；躁鬱病を処置し、予防しまたは改善する方法；局所麻酔薬、抗不整脈薬として使用する方法；および耳鳴りを処置する方法を、このような処置を必要としている哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することにより提供することに関する。
【００２５】
本発明はまた、上記式Ｉを有する新規化合物に関するが、但し：
１）Ｈｅｔが（ｉｉ）でありＸがＯのとき、Ｒ１０は、アルキルでも、アラルキルでも、アリールでもＯＲ１１でもない；
２）Ｈｅｔが（ｉ）または（ｉｉ）のとき、Ｘは、ＮＲ９ではない；
３）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）のとき、Ｘは、ＣＨ２ではない；
４）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）でありＸがＯのとき、Ｒ１０は、ＯＲ１１ではない。
【００２６】
必要に応じて置換された基上の任意の置換基には、他に定義されていなければ、得られる化合物が安定である限り、上で言及したハロ基、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル基、アリール基、ピリミジン基、シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、アリール（Ｃ１〜６）アルキル基、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル基、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル基、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル基、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ウレイド基、シアノ基、Ｃ１〜６アシルアミノ基、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ１〜６アシルオキシ基、アジド基、Ｃ１〜６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノカルボニル基、カルバモイルオキシ基、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１〜６アシル基およびＣ１〜６アルキルチオール基が挙げられる。好ましい任意の置換基には、以下が挙げられる：ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アシルおよびアミノ。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１は、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリール、好ましくは、フェニル、またはアミノカルボニルによって置換されたアルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；あるいはＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＲ１１、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、複素環およびモノ−およびジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアルケニルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、上で定義したとおりである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＯＲ１１、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルケニル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−ピペラジニルからなる群から選択され、これらの全ては、必要に応じて、置換され得、ここで、Ｒ１１は、上で定義したとおりである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニルアミノおよびＣ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）カルボニルアミノ、より好ましくは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオおよびアミノカルボニルからなる群から選択される。
【００３０】
Ｒ５〜Ｒ８基は、それぞれ、Ｒ基が結合するアリール環上に任意の位置で存在するであろう水素原子に位置をとる。
【００３１】
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびＣ１〜Ｃ６アルキルチオールからなる群から選択される。
【００３２】
式Ｉの範囲内に入る好ましい化合物の一群には、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が上で定義されたとおりである化合物、より好ましくは、アミノまたはＣ１〜６アルキルである化合物が挙げられる。この群の化合物では、Ｘは、より好ましくは、ＯまたはＳ、最も好ましくは、Ｏである。
【００３３】
この群では、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ２およびＲ３が共にＨであり、そしてＲ７およびＲ８が、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびＣ１〜Ｃ６アルキルチオールからなる群から選択される化合物が、特に好ましい。
【００３４】
他の群の好ましい化合物には、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物が挙げられる：
【００３５】
【化１４】
ここで、
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくは、Ｏである；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリール、好ましくは、（ｉ）または（ｉｉｉ）である：
【００３６】
【化１５】
Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０またはＳＯ２Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、アミノ、アルキル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルまたはＮ−ピペラジニル（より好ましくは、アミノ）であり、それらの全ては、必要に応じて、置換できる。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または複素環（例えば、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−ピペラジニル）である。
【００３７】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルであり、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、水素である；Ｒ５およびＲ６は、上で定義したとおりであり、好ましくは、水素である；そしてＲ７およびＲ８は、別個に、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、アミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびＣ１〜Ｃ６アルキルチオールからなる群から選択される；
ただし、
１）Ｈｅｔが（ｉｉ）でありＸがＯのとき、Ｒ１０は、アルキル、アラルキル、アリールまたはＯＲ１１ではない；そして
２）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）でありＸがＯのとき、Ｒ１０は、ＯＲ１１ではない。
【００３８】
本発明のこの方法で使用され得る代表的な好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール；
３−メチル−１−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボキサミド；および
１−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【００３９】
本発明で使用され得る代表的な好ましい化合物の他の群には、１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−５−メチルピラゾール、１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、および４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルピラゾールが挙げられる。
【００４０】
有用なアリール基には、Ｃ６〜１４アリール、特に、Ｃ６〜１０アリールがある。典型的なＣ６〜１４アリール基には、フェニル基、ナフチル基、フェナンスリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００４１】
有用なシクロアルキル基には、Ｃ３〜８シクロアルキルがある。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４２】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１４個の環原子を有し；環状アレイに共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有し、炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を含有する基を意味する（ここで、ヘテロアリール基の例には、以下がある：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアンスレニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ピリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基およびフェノキサジニル基）。
【００４３】
有用なハロ基またはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００４４】
有用なアルキル基には、直鎖および分枝Ｃ１〜１０アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基が挙げられる。典型的なＣ１〜１０アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。また、本発明の化合物のベンゼン環上の２個の隣接位置で置換されたトリメチレン基も、考慮される。
【００４５】
有用なアルケニル基には、Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくは、Ｃ２〜４アルケニルがある。典型的なＣ２〜４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルおよび第二級ブテニルが挙げられる。
【００４６】
有用なアルキニル基には、Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくは、Ｃ２〜４アルキニルがある。典型的なＣ２〜４アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基および２−ブチニル基が挙げられる。
【００４７】
有用なアリールアルキル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。有用な値には、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００４８】
有用なアリールアルケニル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００４９】
有用なアリールアルキニル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルキニル基のいずれかが挙げられる。有用な値には、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【００５０】
有用なヘテロアリールアルキル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００５１】
有用なヘテロアリールアルケニル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００５２】
有用なヘテロアリールアルキニル基には、上記ヘテロアリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルキニル基のいずれかが挙げられる。
【００５３】
有用なシクロアルキルアルキル基には、上記シクロアルキル基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００５４】
有用なハロアルキル基には、１個またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【００５５】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシで置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基およびヒドロキシブチル基）が挙げられる。
【００５６】
有用なアルコキシ基には、上記Ｃ１〜１０アルキル基の１個で置換された酸素が挙げられる。
【００５７】
有用なアルキルチオ基には、上記Ｃ１〜１０アルキル基の１個で置換されたイオウが挙げられる。
【００５８】
有用なアシルアミノ基には、アミノ窒素に結合した任意のＣ１〜６アシル（アルカノイル）（例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブタノイルアミド基、ペンタノイルアミド基、ヘキサノイルアミド基だけでなく、アリール置換Ｃ２〜６置換アシル基）がある。
【００５９】
有用なアシルオキシ基には、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ１〜６アシル（アルカノイル）（例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）がある。
【００６０】
複素環との用語は、本明細書中にて、飽和または部分飽和で３〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の環系を意味するように使用され、これは、炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（これは、別個に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される）からなり、ここで、この窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化でき、この窒素は、必要に応じて、四級化でき、これには、上で定義した任意の複素環がベンゼン環に縮合した任意に二環式基が含まれ、ここで、この複素環は、得られる化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上で置換できる。例には、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
有用なヘテロシクロアルキル基には、上記複素環基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６２】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基には、−ＮＨＲ２０および−ＮＲ２０Ｒ２１があり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、Ｃ１〜１０アルキル基である。
【００６３】
アミノカルボニル基には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２がある。
【００６４】
有用なアルキルアミノカルボニル基には、−ＮＨＲ２０および−ＮＲ２０Ｒ２１で置換されたカルボニル基があり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、上で定義したＣ１〜１０アルキル基である。
【００６５】
有用なアルキルチオール基には、−ＳＨ基で置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６６】
有用なアルキルスルフィニル基には、スルフィニル（−ＳＯ−）に結合された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６７】
有用なアルキルスルホニル基には、スルホニル（−ＳＯ２−）に結合された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６８】
カルバモイルオキシ基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００６９】
カルボキシ基は、−ＣＯＯＨである。
【００７０】
アジド基は、−Ｎ３である。
【００７１】
ウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００７２】
アミノ基は、−ＮＨ２である。
【００７３】
アミド基は、官能基として−ＮＨＣ（Ｏ）−を有する有機ラジカルである。
【００７４】
本明細書中で開示された発明は、開示化合物の全ての薬学的に受容可能な塩を包含することを意味している。これらの薬学的に受容可能な塩には、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピロリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；アミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書中で開示された発明はまた、開示化合物のプロドラッグを包含することを意味している。プロドラッグは、インビボで活性親薬剤を放出する任意の共有結合担体であると考えられている。プロドラッグの例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとしてＲ２〜Ｒ１１を有する式Ｉのエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような化合物を無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることにより、調製され得る。
【００７６】
本明細書中で開示された発明はまた、開示化合物のインビボ代謝生成物を包含することを意味している。このような生成物は、例えば、主に酵素プロセスに起因する、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから得られ得る。従って、本発明は、その代謝生成物を生じるのに十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより生成される化合物を含む。このような生成物は、典型的には、本発明の放射標識化合物を調製すること、それを、検出可能な用量で、非経口的に、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に投与すること、代謝が起こるのに十分な時間にわたって放置すること、および尿、血液または他の生物試料から、その転化生成物を単離することにより、同定される。
【００７７】
本明細書中で開示された発明はまた、１個またはそれ以上の原子を異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることにより、同位体標識した開示化合物を包含することを意味している。これらの開示化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。
【００７８】
本明細書で開示された化合物の一部は、１個またはそれ以上の非対称中心を含有し得、それゆえ、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形状を生じ得る。本発明はまた、それらのラセミ混合物、混合物の分割形状だけでなく、当業者に周知の方法に従って分離され得る個々の鏡像異性体を包含することを意味している。本明細書中で記述された化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的対称中心を含むとき、他に特定されていなければ、それは、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むと解釈される。全ての互変異性体もまた、本発明に包含されると解釈される。
【００７９】
本明細書中で使用する「立体異性体」との用語は、それらの原子の配向のみが空間的に異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。それは、鏡像異性体、および１個より多いキラル中心を有するが互いに鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００８０】
「キラル中心」との用語は、４個の異なる基が結合した炭素原子を意味する。
【００８１】
「鏡像異性体」または「鏡像異性」との用語は、その鏡像で重ね合わせることができない（それゆえ、光学的に活性な）分子を意味し、ここで、この鏡像異性体は、偏光の平面を一方向で回転し、また、その鏡像は、偏光の平面を反対方向で回転する。
【００８２】
「ラセミ」との用語とは、同じ部の鏡像異性体の混合物であり、これは、光学的に不活性である。
【００８３】
「分割」との用語は、分子の２つの鏡像異性形状のうちの１つの分離または濃縮または枯渇を意味する。「鏡像異性過剰」との語句は、存在している１つの鏡像異性体がその鏡像分子よりも高い濃度である混合物を意味する。
【００８４】
式Ｉの化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬であるので、ナトリウムイオンの流入で媒介される多くの疾患および病気は、これらの化合物を使用して、処置できる。従って、本発明は、発作、包括的および限局的虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症および手術、脊髄の外傷に付随した神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法だけでなく、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を含めた神経変性疾患を処置しまたは改善する方法、不安、痙攣、緑内障、偏頭痛および筋痙攣を処置しまたは改善する方法に関する。式Ｉの化合物はまた、抗耳鳴り薬として、抗躁うつ薬として、局所麻酔薬として、および抗不整脈薬としてだけでなく、痛み（手術の痛み、慢性の痛みおよび神経障害性の痛みを含めて）を予防または改善するのに有用である。各場合において、本発明の方法には、このような処置を必要としている動物に、本発明のナトリウム遮断薬またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与する必要がある。
【００８５】
本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答性の疾患に罹っている動物において、その疾患を処置する方法に関する。本発明の方法で使用するアリール置換ヘテロアリール化合物の特に好ましい実施形態は、先に定義した式Ｉにより、表わされる。
【００８６】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、調製され得る。
【００８７】
式Ｉのピラゾールの合成は、スキーム１および２で示したようにして、調製できる。そのボロン酸カップリングは、Ｌａｍ，Ｙ．Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：２９４１〜２９４４（１９９８年）の手順を使用して、達成した。
【００８８】
【化１６】
式Ｉのトリアゾールは、市販の４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノールを使用して、スキーム３で示したようにして、調製できる（ランカスター合成）。
【００８９】
（スキーム３）
【００９０】
【化１７】
本発明はまた、式Ｉの３Ｈおよび１４Ｃ放射標識化合物、およびナトリウムチャネルでのそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてそれらを使用することに関する。例えば、本発明の標識化合物の１つの用途には、特異的レセプタ結合の特性付けがある。本発明の標識化合物の他の用途には、構造−活性の関係を評価するための動物試験の代替物がある。このレセプタアッセイは、式Ｉの標識化合物の固定濃度および競合アッセイにおける試験化合物の増加濃度で、実行される。
【００９１】
式Ｉのトリチウム化化合物は、例えば、トリチウムを使った触媒脱ハロゲン化により、式Ｉの化合物にトリチウムを導入することにより、調製できる。この方法は、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、塩基の存在下または非存在下にて、式Ｉの化合物の適切にハロゲン置換した前駆体をトリチウムガスと反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物を調製する他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６に見出される。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することにより、調製できる。
【００９２】
本発明の化合物は、解離した海馬神経細胞におけるナトリウムチャネル遮断薬活性についての電気生理学的アッセイにより、評価できる。これらの化合物はまた、ラットの前脳膜および［３Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用して、神経細胞の電位依存性ナトリウムチャネルに結合することについて、アッセイできる。
【００９３】
ナトリウムチャネルは、種々の組織で発現される大きい膜貫通タンパク質である。それらは、電位感受性チャネルであり、多くの興奮性細胞（筋肉細胞、神経細胞および心細胞を含む）において、活動電位に付随した分極に応答するＮａ＋透過性の急速な増加の原因となっている。
【００９４】
本発明の１局面は、特定のＮａ＋チャネル遮断薬として本明細書中で記述された化合物の作用機構の発見にある。この機構の発見に基づいて、これらの化合物は、限局的または包括的虚血による神経細胞の損失を処置しまたは予防する際に、また、ＡＬＳ、不安および癲癇を含めた神経変性疾患を処置または予防する際に有用であると考えられている。それらはまた、神経障害性の痛み、手術の痛み、慢性の痛みおよび耳鳴りを処置し、予防しまたは改善する際に、有効であると予想されている。これらの化合物はまた、抗不整脈薬、麻酔薬および抗躁うつ薬として有用であると予想されている。
【００９５】
本発明は、電位感受性ナトリウムチャネルの遮断薬である式Ｉの化合物に関する。本発明によれば、好ましいナトリウムチャネル遮断特性を有する化合物は、本明細書で記述した電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下のＩＣ５０を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ５０を示す。本発明の置換ヘテロアリール化合物は、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのＮａ＋チャネル遮断活性について、試験され得る。
【００９６】
（電気生理学的アッセイ）
細胞の調製：Ｎａ＋チャネルのｒＢＩＩＡイソ型を安定に発現するＨＥＫ−２９３（ＮａＩＩＡ−Ｂ２）細胞株を、室内で確立する。これらの細胞を、以前に記述されたように、標準技術を使用して培養する（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ，Ｔ．Ａら、Ｎｅｕｒｏｎ ４：９１９〜９２８（１９９０））。電気生理学のために、細胞を、集密培養物からの再播種の日に、約１０４細胞／皿の密度で、ポリ−Ｄ−リシンを予め被覆したＣｅｌｌｗａｒｅ ３５ｍｍペトリ皿（ＢＩＯＣＯＡＴ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上にプレートする。本発明者の経験から、平板培養の２〜３日後、記録に適切であることが分かっている。
【００９７】
電位感受性Ｎａ＋電流のパッチ−クランプ記録：Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使って、通常のパッチ−クランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．３９１：８５〜１００（１９８１））を使用して、全細胞電位−クランプ記録を行う。この記録チャンバを、約１ｍＬ／分の速度で、その外液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０Ｍｍグルコース、ＮａＯＨでｐＨ ７．４に調節した、約３２０ｍｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度）を使って、継続的に灌流する。厚壁毛細管（ＷＰＩ，Ｓａｒａｓｏｔａ，Ｆｌ）から、記録ピペットを引き出し、先端熱加工した。これらのピペットの抵抗は、以下（ｍＭ）を含有する内液で満たしたとき、１〜３ＭΩの範囲である：１３０のＣｓＦ、２０のＮａＣｌ、２のＭｇＣｌ２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ（ＣｓＯＨでｐＨを７．４に調節した、約３１０ｍｍｏｌ／ｋｇの重量モル浸透圧濃度）。流れパイプの直線アレイを通って、薬剤および介在洗い流し（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ ｗａｓｈ−ｏｕｔｓ）を適用する（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ，２μＬ、６４ｍｍ長）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、３０ｍＭストック溶液を作製し、これを、引き続いて、この外液に希釈して、０．１〜１００μＭの最終濃度を得る。最高濃度（１％）では、ＤＭＳＯは、Ｎａ＋電流のサイズを僅かに阻害するにすぎない。電流を、室温（２２〜２５℃）で記録し、活性８−ポールＢｅｓｓｅｌフィルター（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ，ＭＡ）を使って、３ｋＨｚで濾過し、１０〜５０μｓの間隔でデジタル化し、そしてＰｃｌａｍｐ６／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えたＤｉｇｉｄａｔａ １２００アナログ／デジタルインターフェースを使用して、保存する。直列抵抗は、必要なとき、約７５％だけキャンセルする。
【００９８】
これらの化合物のＮａ＋チャネルの阻害の効力および動力学を評価するために、以下の電位パルスプロトコルを使用する（図１）。
【００９９】
【化１８】
図１．電位パルスプロトコル。Ａ．ＩＶ−曲線。Ｃ．定常状態不活性化。Ｂ．リプライミング動力学。Ｄ．結合の時間経過。
【０１００】
電流−電位関係（ＩＶ曲線）であるプロトコルＡは、最大内向きＮａ＋電流が達成される電位を記録するのに使用する。この電位は、この試験全体にわたって、試験電位Ｖｔとして使用する。その定常状態不活性化（またはアベイラビリティ）曲線であるプロトコルＣは、Ｎａ＋チャネルのほぼ完全な（９５％以上）不活性化が起こる電位になるように、使用される；それは、この実験全体にわたって、コンディショニング前パルス用電位Ｖｃとして、働く。プロトコルＢは、これらのチャネルが過分極電位で不活性化からどれだけ速く回復するかを記録する。これにより、化合物が不活性化Ｎａ＋チャネルに結合する動力学の測定で使用される過分極ギャップの持続時間を調整することが可能となる（プロトコルＤ）。制御条件下にてリプライムするチャネルは、速い（最初の５〜１０ｍｓで、９０％以上の回復）。薬剤が、このリプライムプロセスを実質的に遅延する場合、このインヒビターが不活性化チャネルに結合する動力学、ならびにその定常状態親和性（ｋ＋およびＫｉ）を正確に測定することが可能となる（プロトコルＤ）。ｋ＋値を概算するために、前パルス持続時間を変えつつ、連続試行におけるピーク電流の低下を、前パルス持続時間の関数としてプロットし、その時定数（τ）は、単一指数適合（ｍｏｎｏ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｆｉｔ）で測定する。次いで、アンタゴニスト濃度の関数として１／τをプロットすることにより、これらのアンタゴニストの巨視的な結合速度を計算することが可能となる。Ｋｉ値を決定するために、定常状態で部分応答（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）により測定された部分阻害曲線は、ロジスティック等式にフィッティングされる：
Ｉ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ＝１／（１＋（［アンタゴニスト］／Ｋ１）ｐ） 式２ここで、Ｉｃｏｎｔｒｏｌは、アンタゴニストが存在しないときの最大Ｎａ＋電流であり、［アンタゴニスト］は、その薬剤濃度であり、Ｋｉは、最大半減阻害を生じるアンタゴニストの濃度であり、そしてｐは、傾き因子である。
【０１０１】
（インビトロ結合アッセイ）
このＮａ＋チャネルの部位１または部位２のいずれかを変調する本発明の化合物の能力は、それぞれ、Ｙａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９〜６１５２（１９８６）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０〜３５８（１９８３）で詳細に記述された手順に従って、決定する。Ｎａ＋チャネルタンパク質の原料として、ラットの前脳膜を使用する。これらの結合アッセイは、それぞれ、部位１および部位２に対する放射性リガンドとして、［３Ｈ］サキシトキシンおよび［３Ｈ］バトラコトキシンを使って、３７℃で、６０分間にわたって、１３０μＭコリンクロライド中で行う。
【０１０２】
（インビボ薬理学）
本発明の化合物は、マウスにおける多数の抗痙攣試験（最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含む）を使用して、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．注射の後、インビボ抗痙攣活性について試験し得る。最大電気ショック発作は、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ ７８０１）を使用して、電流（５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒の持続時間、Ｄ．Ｃ．マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒の持続時間、Ｄ．Ｃ．ラット）を適用することにより、１５〜２０ｇの間の重量のＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの間の重量のＳＤラットで、誘発する。マウスを、それらの背面の緩んだ皮膚を握ることにより拘束し、２個の核膜に対して、生理食塩水で被覆した角膜電極を軽く当てる。ラットは、ベンチトップ上で自由に運動させ、イヤクリップ電極を使用する。電流を適用し、強直性の後肢伸筋応答の発生について、３０秒までの期間にわたって、観察する。強直性の発作は、身体の平面から９０度を超える後肢の伸長として、定義される。結果は、計数的様式で処理する。
【０１０３】
これらの化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．，Ｏ．Ｂ．ＦａｓｍｅｒおよびＫ．Ｈｏｌｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １４：６９〜７６（１９８５）で記述されたホルマリンモデルで、抗侵害受容活性について試験され得る。全ての実験では、オスＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用する。実験日には、食物を取り除く。その環境に適応させるために、マウスを、少なくとも１時間にわたって、プレキシガラス瓶に入れる。この適応期間に続いて、マウスを計量し、ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．で投与した対象化合物または適切な容量のビヒクル（１０％のＴｗｅｅｎ−８０）のいずれかを与える。このｉ．ｐ．投薬の１５分後、およびｐ．ｏ．投薬の３０分後、マウスの右後足の背面に、ホルマリン（生理食塩水中の５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射する。マウスを、このプレキシガラス瓶に移し、そして注射した足を舐めるか咬むのに費やした時間量をモニターする。舐め咬む期間は、このホルマリンの注射後、１時間にわたって、５分間隔で記録する。全て実験は、日光が照っている間、日除けを付けた様式で行う。そのホルマリン応答の初期段階は、０〜５分間の間の舐め／咬みとして測定し、また、その後期段階は、１５〜５０分間で測定する。ビヒクル群と薬剤処理群との間の差は、分散の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）により、分析する。≦０．５のＰ値が有意であると考えられている。ホルマリンで誘発した足舐め行動の急性第二段階を阻止する活動があると、これらの化合物は、急性の痛みおよび慢性の痛みに対して有効であると考えられる。
【０１０４】
これらの化合物は、末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルにおいて、慢性の痛みを処置する可能性（抗異痛活性および抗痛覚過敏活性）について、試験され得る。２００〜２２５ｇの間の重量のオスＳＤラットに、ハロタン（空気７０％および酸素３０％の混合物中で１〜３％）で麻酔し、それらの体温を、麻酔中にて、恒温ブランケットを使用することにより、制御する。次いで、そのＬ５およびＬ６レベルで、２ｃｍの背部正中切開部を付け、その脊椎傍筋群を、両側に後退させる。次いで、Ｌ５およびＬ６神経を露出させ、単離し、そして６−０絹縫合で固く結紮する。ネガティブコントロールとして、対側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出して、擬装手術を実行する。
【０１０５】
触覚異痛症：ラットを、ワイヤメッシュ床付きの高架試験カゴに移し、５〜１０分間にわたって、順応させる。その後足の足底面に、一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメントを適用して、この動物の退行閾値を決定する。使用した第一フィラメントは、９．１グラムの湾曲重量（０．９６ ｌｏｇ値）を有し、それが退行応答を誘発するかどうかを調べるために、５回まで適用する。この動物が退行応答を有する場合、一連のフィラメント中の次に計量のフィラメントを５回まで適用して、それが応答を誘発できるか否かを決定する。応答がなくなるまで、次の軽量フィラメントを使って、この手順を繰り返し、応答を誘発した最軽量フィラメントを記録する。この動物が最初の９．１ｇｍｓフィラメントで退行応答を有さない場合、フィラメントが応答を誘発するまで、重量を増した次のフィラメントを適用し、次いで、このフィラメントを記録する。各動物について、各時間点で、３回の測定を行い、平均退行閾値の定量を得る。試験は、薬剤投与前、および薬剤投与の１、２、４および２４時間後に、実行する。触覚異痛症および機械的触覚過敏試験は、同時に行う。
【０１０６】
機械的触覚過敏：ラットを、ワイヤメッシュ床付きの高架試験カゴに移し、５〜１０分間にわたって、順応させる。その後足の背面に、僅かに鈍い針を触れさせて、皮膚に突き通すことなく、皮膚に陥凹を形成させる。この針をコントロールの足に適用すると、典型的には、迅速な尻込み反応が生じ、これは、ストップウォッチで時間を計るには短すぎるが、大体、０．５秒の退行時間である。神経障害性の動物の手術した側の足は、鈍い針に対して、過大な退行応答を示す。カットオフ時間として、１０秒の最大退行時間を使用する。これらの動物の両足に対する退行時間は、適用の間の５分間の回復時間と共に、各時点で、３回測定する。この３つの尺度は、各時点に対する平均退行時間を生じるのに使用する。触覚異痛症および機械的触覚過敏試験は、同時に行う。
【０１０７】
これらの化合物は、Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ，Ｓｕｐｐｌ．１４８〜１５２（１９９３））およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７〜３５３（１９９３））およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１〜４（１９９６））で記述された手順に従って、ラットまたはスナネズミで生じた限局的および包括的虚血後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【０１０８】
これらの化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３７：１１９〜１２６（１９９６））およびＩｗａｓａｋｉ ら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ Ｓｃｉ．１３４：２１〜２５（１９９５））で記述された手順に従って、外傷性の脊髄傷害後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【０１０９】
本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物がその意図した目的を達成するのに効果的な量が含有されている全ての組成物が挙げられる。個々の必要性は変わるものの、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者の範囲内である。典型的には、これらの化合物は、０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、または癲癇、神経変性疾患、知覚麻痺、不整脈、躁うつ病および痛みを処置する哺乳動物の体重のうち、１日あたり、それらの薬学的に受容可能な塩の有効量で、経口的に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得る。筋肉内注射には、この用量は、一般に、その経口用量の約半分である。
【０１１０】
包括的および限局的虚血、脳および脊髄の外傷、低酸素症、低血糖症、癲癇重積（ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｓｙ）および手術におけるニューロン損失を処置または予防する方法では、この化合物は、約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈注射により、投与できる。
【０１１１】
その単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇのこの化合物を含有し得る。この単位用量は、１個またはそれ以上の錠剤（各々は、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には、約０．２５〜５０ｍｇのこの化合物またはその溶媒和物を含有する）として、毎日、１回またはそれ以上、投与され得る。
【０１１２】
この化合物を粗化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、適当な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得、このキャリアは、賦形剤および補助剤（これらは、これらの化合物の製薬的に使用できる製剤への加工を促進する）を含有する。好ましくは、これらの製剤（特に、経口的に投与でき、好ましい投与型に使用できる製剤、例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル）、また、直腸投与できる製剤（例えば、座薬）だけでなく、注射または経口的に投与するのに適当な溶液は、その賦形剤と共に、約０．０１〜９９％、好ましくは、約０．２５〜７５％の活性化合物を含有する。
【０１１３】
また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のヘテロアリール化合物の溶液を薬学的に受容可能な非毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することにより、形成される。塩基性塩は、本発明のヘテロアリール化合物を薬学的に受容可能な非毒性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することにより、形成される。
【０１１４】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受し得る任意の動物に投与され得る。このような動物のうち、第一のものには、哺乳動物（例えば、ヒト）があるが、本発明は、そのように限定するとは解釈されない。
【０１１５】
本発明の薬学的組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段により、投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路または舌下経路により、なされ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により、なされ得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、併用する処置の種類（もしあれば）、処置の頻度、および望ましい効果の性質に依存している。
【０１１６】
本発明の薬学的調製物は、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解または凍結乾燥プロセスによって、それ自体公知の様式で、製造される。それゆえ、経口用途のための薬学的調製物は、これらの活性化合物を固体賦形剤と配合すること、必要に応じて、得られた混合物を粉砕すること、および適当な補助剤（もし望ましいか必要なら）を添加した後、その顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。
【０１１７】
適当な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））だけでなく、結合剤（例えば、デンプンのり（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを使用して））がある。もし望ましいなら、崩壊剤（例えば、上記デンプン、また、カルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤には、特に、流動調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）がある。糖衣錠コアは、適当な被覆を備えており、これは、もし望ましいなら、胃液に耐性がある。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性がある被覆を作成するために、適当なセルロース製剤（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組合せを特性付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料または顔料が添加され得る。
【０１１８】
経口的に使用できる他の薬学的調製物には、ゼラチンから製造したプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造した軟質密封カプセルが挙げられる。このプッシュ−フィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形状で、これらの活性化合物を含有できる。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）に溶解または懸濁される。それに加えて、安定剤が添加され得る。
【０１１９】
直腸使用できる可能性がある薬学的調製物には、例えば、座薬が挙げられ、これは、座薬ベースと１種またはそれ以上の活性化合物との組合せからなる。適当な座薬ベースには、例えば、天然または合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素がある。それに加えて、直腸カプセル（これは、この活性化合物とベースとの組合せからなる）中で、ゼラチンを使用することも可能である。可能性があるベース材料には、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０１２０】
非経口投与に適当な処方物には、これらの活性化合物の水溶性形状での水溶液、例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液が挙げられる。それに加えて、適当な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が、投与され得る。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（本発明の化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性である））が挙げられる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質を含有し得、これらには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示するが、限定しない。臨床療法で通常遭遇する種々の条件およびパラメータの他の適当な改良および適合のうち、当業者に明らかなものは、本発明の精神および範囲内である。
【０１２２】
（１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール）
ａ）．４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩。微粉状４−フルオロ−４’−アミノジフェニルエーテル（２．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の水１０ｍｌ懸濁液を、氷浴中で冷却し、そして添加漏斗を経由して、１９．４ｍＬの濃塩酸を滴下した。得られた混合物を、アセトン−氷浴中にて、−５℃まで冷却し、この反応系に、その温度を−５℃と０℃の間に留めるような速度で、亜硝酸ナトリウム（結晶性；０．７１４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の冷水８ｍＬ溶液を添加した。ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（６．６６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液を、−２０℃で、その温度を−１０℃より低く維持しつつ、この反応混合物を少しずつ添加して処理した。直ちに、灰色のｐｐｔが形成され、得られた混合物を、−２０℃で、９０分間攪拌した。その固形分を濾過により単離し、そして冷ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した、その粗ヒドラジン（２．３６ｇ）を、精製することなく、引き続いて使用した。
【０１２３】
ｂ）．１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール。ヒドラジン（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の１：１ ＥｔＯＨ／水５．５ｍＬ懸濁液を、９０％アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール３００μＬ（２９９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、ヒートガンで、２分間暖めた。この反応系を冷却させ、そしてヘキサン（４×１０ｍＬ）で抽出した。プールした有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、白色固形物（融点８０〜８１℃）として、表題化合物１３４ｍｇ（２４％）が得られた。
【０１２４】
【数１】
（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドおよび１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）
ａ）．３−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。４−フェノキシフェニルボロン酸（１．７０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、３−ピラゾールカルボン酸エチル（０．５５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（使用前に、粉末化し、２００℃で２時間加熱した）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン０．６ｍＬを添加した。この反応系を、室温で、２日間にわたって、空気に晒して攪拌し、次いで、濾過し、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）により精製して、５−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｒｆ＝０．６、５５ｍｇ、４．６％）および３−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｒｆ＝０．５、１２５ｍｇ、１０．３％）を得た。
【０１２５】
ｂ）．１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。アンモニアの２Ｎ ＭｅＯＨ溶液５ｍＬ中の３−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、室温で、４日間攪拌した。ＴＬＣにより、反応が不完全であることが明らかとなり、その溶液を封管に移し、７０℃で一晩加熱した。この反応系を濃縮し、そして分取ＴＬＣ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（Ｒｆ＝０．２６、５６ｍｇ、５２％）（融点１６５〜１６７℃）を得た。
【０１２６】
【数２】
５−エトキシカルボニル−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使って出発して、上記方法により、１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｍｇ、５５％）（融点１４２〜１４４℃）を得た。
【０１２７】
【数３】
（１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール）
ＤＭＦ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、４−｛［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝フェノール（０．２６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。この反応系を室温まで冷却し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）、水（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、黄色固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製し、クロロホルム／ヘキサンから再結晶すると、黄色固形物（融点１３１〜１３２℃）として、表題化合物１６５ｍｇ（３７％）を得た。
【０１２８】
【数４】
（本発明の化合物の抗痙攣活性）
本発明の化合物が最大電気ショック誘発発作（ＭＥＳ）を阻止する性能を、先に記述したように決定する。
【０１２９】
本発明の化合物を、試験手順の３０分前に、マウスに、ｐ．ｏ．投与する。この化合物は、好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇより低いＥＤ５０（動物５０％の保護を与える用量）で、ＭＥＳに対して保護を示す。
【０１３０】
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの抗痙攣薬としての活性、ＭＥＳ、ｉ．ｖ．、０．７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０。１−［−４（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、ＭＥＳ、ｐ．ｏ．、６．６ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０。１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、ＭＥＳ、ｉ．ｖ．、１０．０ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０。
【０１３１】
（ナトリウムチャネル遮断薬としての本発明の化合物の活性）
本発明の化合物を、上記電気生理学的アッセイおよび結合アッセイで試験すると、Ｎａ＋チャネルのｒＢＩＩＡイソ型を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞で記録した電位ゲートナトリウム電流の用量依存性阻害を生じる。Ｎａ＋電流に対する好ましい化合物の遮断効果は、その保持電流に非常に敏感であり、このことは、これらの化合物が、それらの不活性化状態にて、電位感受性Ｎａ＋チャネルに結合し、それらの静止状態にて、Ｎａ＋チャネルに向かう弱い効力を有することを示している（Ｒａｇｓｄａｌｅら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：７５６〜７６５（１９９１）；Ｋｕｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４６：７１６〜７２５（１９９４））。不活性化したナトリウムチャネルに好ましい化合物の見かけアンタゴニスト解離定数（Ｋｄ）は、４００ｎＭ未満である。１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドをナトリウムチャネルのｒＢＩＩＡイソ型で試験したところ、０．３５μＭのＫｉを有していた。
【０１３２】
今ここで、本発明を詳細に記述したが、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、広範かつ等価な範囲の条件、処方および他のパラメータ内で、同じことが実行できることは、当業者に理解できる。本明細書中で引用された全ての特許および刊行物の内容は、それらの全体が、本明細書中で参考として完全に援用されている。
Claims (30)
- 式Ｉを有する化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物であって：
Ｘは、Ｏであり；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、アミノカルボニル、Ｃ １〜６ アルキルアミノカルボニル、Ｃ １〜６ アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ １〜６ アルキルアミノスルホニルおよびＣ １〜６ アルキルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ １〜６ ）アルキル、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、ニトロ、アミノ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ１０は、アミノ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、およびＯＲ１１ からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択され；
ただし、
１）Ｈｅｔが（ｉｉｉ）でありかつＸがＯの場合、Ｒ１０は、ＯＲ１１ではない、
化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - Ｒ１が、Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；またはＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＯＲ１１ からなる群から選択され、そしてＲ１１が、水素、Ｃ １〜６ アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１ が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０またはＳＯ２Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１０が、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
- Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であり；
Ｒ３およびＲ２が、共にＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８が、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。 - Ｈｅｔが、（ｉ）である、請求項８に記載の化合物。
- Ｈｅｔが、（ｉｉｉ）である、請求項８に記載の化合物。
- Ｈｅｔが、（ｉ）または（ｉｉｉ）であり；
Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ またはＳＯ２Ｒ１０であり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ１０が、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、請求項１で定義したとおりであり；そして
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノ、およびヒドロキシからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。 - 式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物であって：
Ｘは、Ｏであり；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される、
化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - 式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物であって：
Ｘは、Ｏであり；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される、
化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物。 - Ｒ５とＲ６との両方が水素である、請求項１１に記載の化合物。
- １−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール；または
これらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。 - 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
- ナトリウムチャネルの遮断に応答性の疾患に罹っている哺乳動物において該疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物を含有し：
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ニトロ、アミノ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ１０は、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される、
組成物。 - 前記化合物が、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１７に記載の組成物。
- 包括的および限局的虚血に続く神経細胞の損失を処置、予防、または改善；神経変性状態の処置、予防または改善；痛みまたは耳鳴りの処置、予防または改善；躁うつ病の処置、予防または改善；局所麻酔の提供；または不整脈の処置、あるいは痙攣の処置のための組成物であって、該組成物は、有効量の式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物を含有し：
Ｘは、Ｏであり；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ニトロ、アミノ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ１０は、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される、
組成物。 - 前記組成物が、痛みを処置、予防または改善するための組成物であり、該痛みが、神経障害性の痛み、手術の痛みまたは慢性の痛みのうちの１つである、請求項１９に記載の組成物。
- 前記化合物が、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１９に記載の組成物。
- 動物被験体における発作活動を改善または予防するための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
- ナトリウムチャネルの遮断に応答性の疾患を処置するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物は、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物であり：
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ニトロ、アミノ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ１０は、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される、
使用。 - 前記化合物が、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項２３に記載の使用。
- 包括的および限局的虚血に続く神経細胞の損失の処置、予防、または改善；神経変性状態の処置、予防または改善；痛みまたは耳鳴りの処置、予防または改善；躁うつ病の処置、予防または改善；局所麻酔の提供；不整脈の処置；あるいは痙攣の処置のための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物は、式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物であり：
Ｘは、Ｏであり；
Ｈｅｔは、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり：
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルおよびＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ニトロ、アミノ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
Ｒ１０は、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＯＲ１１からなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびアルカリ金属からなる群から選択される、
使用。 - 前記医薬が、痛みを処置、予防または改善するための医薬であり、該痛みが、神経障害性の痛み、手術の痛みまたは慢性の痛みのうちの１つである、請求項２５に記載の使用。
- 前記化合物が、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項２５に記載の使用。
- 動物被験体における発作活動を改善または予防するための医薬の製造のための化合物の使用であって、該化合物は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、使用。
- 請求項１７、１９または２２のいずれか１項に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が以下である、組成物：
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール；または
それらの薬学的に受容可能な塩。 - 請求項２３、２５または２８のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記化合物が以下である、使用：
１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−メチルピラゾール；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール；または
それらの薬学的に受容可能な塩。
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